CN104910192B - 一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法 - Google Patents
一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104910192B CN104910192B CN201510245193.1A CN201510245193A CN104910192B CN 104910192 B CN104910192 B CN 104910192B CN 201510245193 A CN201510245193 A CN 201510245193A CN 104910192 B CN104910192 B CN 104910192B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- impurity
- cefotetan
- preparation
- cefotetan disodium
- identification method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 80
- ZQQALMSFFARWPK-ZTQQJVKJSA-L cefotetan disodium Chemical compound [Na+].[Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C([O-])=O)S1 ZQQALMSFFARWPK-ZTQQJVKJSA-L 0.000 title claims abstract description 29
- 229960004445 cefotetan disodium Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 claims description 16
- -1 cefotetan sulfoxide Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 10
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical group N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 claims description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000013076 target substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 abstract description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 abstract description 3
- 238000009795 derivation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005220 pharmaceutical analysis Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YEUPTMGGYZBDMF-UHFFFAOYSA-L disodium 2-methyloct-2-enoate Chemical class [Na+].[Na+].CCCCCC=C(C)C([O-])=O.CCCCCC=C(C)C([O-])=O YEUPTMGGYZBDMF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
本发明公开了一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，属于药物分析技术领域，原有文献报道，采用HPLC‑MS方法对样品中的杂质进行结构推导，但针对较小含量的杂质，液质联用很难获得满意结果，也未见有该杂质的文献和专利报道。本发明针对以上问题，采用制备柱分离，富集目标杂质，并进一步分离纯化，最终获得杂质单体，进行确证得出该杂质化学结构，方法简单，结果准确，可用于头孢类样品的杂质分析控制。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法。
背景技术
头孢替坦二钠化学名称：(6R,7S)-7-[4-(2-氨基-1-羧基-2-氧代亚乙基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-甲酰氨基]-7-甲氧基-3-[1-甲基-1H-四氮唑-5-硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐。
化学结构式：
头孢替坦二钠(Cefotetan Disodium)为注射用第二代头孢菌素类抗生素，具有第三代头孢菌类药物抗菌谱广的特性，于1993年在日本首先上市销售，美国阿斯利康公司的同名产品于2003年被FDA批准在美国上市，我国尚未进口该品。按照我国的药品注册管理办法化学药品注册分类的规定，头孢替坦二钠的研制属于三类新药的开发。目前，仅查见美国药典收载该品种，但无有关物质检查项，也未列出杂质；日本药典收载了头孢替坦,其已知杂质中未列本发明的化合物，也未见其他文献对该杂质的制备与确证报道。
头孢替坦二钠收载标准中，无该杂质的制备与结构报道，《LC/MS法分析头孢替坦二钠原料中的杂质》中报道采用HPLC-MS联用技术分析头孢替坦二钠原料中存在的杂质，对其中的4个杂质进行了快速鉴定，但未实现对本发明的杂质的制备与结构确认方法。
头孢替坦二钠为注射用原料，其含有的杂质，将影响产品使用的安全性，特别是头孢类药物的临床副反应较多，更应对样品中的杂质进行彻底研究，严格限制。现有方法和文献对其中的有些杂质进行了归属，但仍有一个较大杂质属未知杂质。
发明内容
本发明提供了一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，本发明对该未知杂质进行了分离制备，获得了杂质单体，进行了结构确证，以此基础制订了严格的杂质限度，为本药品的安全使用提供了理论依据。
本发明采用如下技术方案：
本发明的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法的具体步骤如下：
(1)取头孢替坦二钠样品，以水溶解，配制为1.0g/ml杂质制备供试液，加入高效液相色谱仪，进样量100μl，流速3.0ml/min，检测波长254nm，柱温30℃，在该色谱条件下，杂质约在7分钟出峰，头孢替坦二钠约20分钟出峰，杂质经紫外检测器检测出峰后，在峰顶位置开始柱后收集馏分，富集样品；
(2)取收集的馏分，经旋转蒸发仪减压浓缩，取该浓缩液经HPLC检测，馏分的出峰时间约5.6分钟，与样品中杂质的出峰时间一致，即获得的馏分为目标物质；
(3)经过反复的富集，得到的制备浓缩液先经旋转蒸发仪去除有机溶剂，将剩余溶液经冻干处理，得到的冻干粉末以五氧化二磷减压干燥，得杂质单体；
(4)将步骤(3)得到的杂质单体进行质谱解析，将杂质样品用水溶解，直接注入质谱检测器，由杂质一级质谱图可知，其分子离子峰[M+H]+应为592，则m/z 614为[M+Na]+，m/z 630为[M+K]+，即该杂质的分子量为591，比头孢替坦酸分子量多了16，初步推断为头孢替坦的加氧化合物，并结合合成路线可能产生的杂质推断和相关文献报道，确定该杂质为头孢替坦氧化物，即头孢替坦亚砜。
将杂质进行二级质谱测定，为与文献报道的头孢替坦的碎片离子进行对比，选用ESI负模式进行测定，该杂质经二级质谱的碎片解析归属，特别是m/z 473.7，m/z 441.8，m/z 275.6碎片离子的存在，较充分的证明了其结构为头孢替坦亚砜。
本发明所制备的头孢替坦二钠中杂质为头孢替坦亚砜,化学结构为
步骤(1)中，色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的半制备柱(10mm×250mm，10μm)，以0.1％三氟乙酸水溶液-甲醇-乙腈为流动相，三者体积比为70-90:5-15:5-15，优选比例为80:10:10。
步骤(2)中，旋转蒸发仪减压浓缩温度为5℃-40℃，优选温度为15℃，时间为3-6小时，优选4小时。
步骤(3)中，冻干处理中，冻干时间为24小时。
步骤(3)中，五氧化二磷减压干燥时间为48小时。
步骤(3)中，质谱解析中采用ESI正离子检测；扫描范围：100～1000。
相对于现有技术，本发明的积极效果如下：
原有文献报道，采用HPLC-MS方法对样品中的杂质进行结构推导，但针对较小含量的杂质，液质联用很难获得满意结果，也未见有该杂质的文献和专利报道。本发明针对以上问题，采用制备柱分离，富集目标杂质，并进一步分离纯化，最终获得杂质单体，进行确证得出该杂质化学结构，方法简单，结果准确，可用于头孢类样品的杂质分析控制。
附图说明
图1是杂质一级质谱图。
图2是杂质二级质谱图。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。
实施例1
1、杂质的制备
色谱条件如下：Agilent 1200高效液相色谱仪，Unitary C18100A(10mm×250mm，10μm)半制备柱，以0.1％三氟乙酸水溶液-甲醇-乙腈(80∶10∶10)为流动相，取样品适量，以水溶解，配制为1.0g/ml杂质制备供试液，进样量100μl，流速3.0ml/min，检测波长254nm，柱温30℃。在该色谱条件下，杂质约在7分钟出峰，头孢替坦二钠约20分钟出峰，杂质经紫外检测器检测出峰后，在峰顶位置开始柱后收集馏分，富集样品。
取收集的馏分，经旋转蒸发仪减压浓缩(15℃)约4小时，取该浓缩液经HPLC检测，馏分的出峰时间约5.6分钟，与样品中杂质的出峰时间一致，即获得的馏分为目标物质。
经过反复的富集，得到的制备浓缩液先经旋转蒸发仪去除有机溶剂，将剩余溶液经冻干处理(冻干时间为24小时)，得到的冻干粉末以五氧化二磷减压干燥约48小时，得杂质单体。
取该杂质单体适量，以稀释剂配制为0.5mg/ml的溶液，按头孢替坦二钠有关物质检查方法测定，以面积归一化法计算主峰的纯度为98.2％。为进一步验证该样品即为目标杂质，将供试液添加到头孢替坦二钠样品溶液中作为混合溶液进行HPLC测定，色谱图中该杂质主峰与头孢替坦二钠样品溶液中目标杂质峰重合，且峰面积明显增大，证明获得的杂质样品即为头孢替坦二钠样品中的杂质。
2、质谱解析
测试方法：ESI正离子检测；扫描范围：100～1000。
取上述获得的杂质样品适量，用水溶解，直接注入质谱检测器。由杂质一级质谱图(图1)可知，其分子离子峰[M+H]+应为592，则m/z 614为[M+Na]+，m/z 630为[M+K]+，即该杂质的分子量为591，比头孢替坦酸分子量多了16，初步推断为头孢替坦的加氧化合物。并结合合成路线可能产生的杂质推断和相关文献报道，确定该杂质为头孢替坦氧化物，即头孢替坦亚砜。
为进一步确证该杂质的结构，将杂质进行二级质谱测定。为与文献报道的头孢替坦的碎片离子进行对比，选用ESI负模式进行测定，二级质谱图如图2所示。
通过二级质谱将各碎片峰进行归属，确定头孢替坦亚砜在负离子模式下的质谱裂解途径如下。
小结：上述研究表明，该杂质经二级质谱的碎片解析归属，特别是m/z 473.7，m/z441.8，m/z 275.6等碎片离子的存在，较充分的证明了其结构为头孢替坦亚砜。
3、核磁共振氢谱(1H-NMR)
为进一步验证该杂质的结构，用上述得到的该杂质单体测定1H-NMR。
仪器型号：Braker DR x 300型核磁共振仪；
测试条件：溶剂DMSO；
测试结果如下：
表1 杂质核磁共振1H-NMR数据列表
氢谱解析：
(1)结构中有二个甲基，即氮甲基和甲氧基，单峰。
(2)结构中的4位和17位的二个亚甲基均表现为不等价，亦显示为AB型。
(3)结构中有二个次甲基，10位质子和β-内酰胺6位质子均显示单峰。以重水为溶剂，活泼氢未观测到。
小结：MS一级谱给出了杂质准确的分子量信息；MS二级谱给出了杂质在负离子模式下主要的碎片离子峰，通过对裂解途径的分析，m/z 473.7，m/z 441.8，m/z 275.6，m/z239.2，m/z 216.0等碎片离子的存在，与头孢替坦亚砜的主要骨架片段相符；1H-NMR谱给出的质子信息与其结构信息基本相符；与头孢替坦二钠的1H-NMR谱比较4位氢的化学位移(4-Ha 3.25→3.65、4-Hb 3.58→3.76)向低场移动，说明其邻位连接有较强的吸电子基团。综上所述，可确证样品中的杂质为头孢替坦亚砜。化学结构如下：
杂质：头孢替坦亚砜。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下：
(1)取头孢替坦二钠样品，以水溶解，配制为1.0g/ml杂质制备供试液，加入高效液相色谱仪，进样量100μl，流速3.0ml/min，检测波长254nm，柱温30℃，在该色谱条件下，杂质约在7分钟出峰，头孢替坦二钠约20分钟出峰，杂质经紫外检测器检测出峰后，在峰顶位置开始柱后收集馏分，富集样品；
其中，色谱条件流动相为0.1％三氟乙酸水溶液-甲醇-乙腈，三者体积比为70-90:5-15:5-15；
(2)取收集的馏分，经旋转蒸发仪减压浓缩，取该浓缩液经HPLC检测，馏分的出峰时间约5.6分钟，与样品中杂质的出峰时间一致，即获得的馏分为目标物质；
(3)经过反复的富集，得到的制备浓缩液先经旋转蒸发仪去除有机溶剂，将剩余溶液经冻干处理，得到的冻干粉末以五氧化二磷减压干燥，得杂质单体；
(4)将步骤(3)得到的杂质单体进行质谱解析，将杂质样品用水溶解，直接注入质谱检测器检测，确定该杂质为头孢替坦氧化物，即头孢替坦亚砜；
所述头孢替坦亚砜的化学结构为
2.如权利要求1所述的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：步骤(2)中，旋转蒸发仪减压浓缩温度为5℃-40℃，时间为3-6小时。
3.如权利要求1所述的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：步骤(3)中，冻干处理中，冻干时间为24小时。
4.如权利要求1所述的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：步骤(3)中，五氧化二磷减压干燥时间为48小时。
5.如权利要求1所述的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：步骤(3)中，质谱解析中采用ESI正离子检测；扫描范围：100～1000。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510245193.1A CN104910192B (zh) | 2015-05-13 | 2015-05-13 | 一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510245193.1A CN104910192B (zh) | 2015-05-13 | 2015-05-13 | 一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104910192A CN104910192A (zh) | 2015-09-16 |
| CN104910192B true CN104910192B (zh) | 2018-09-28 |
Family
ID=54079682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510245193.1A Expired - Fee Related CN104910192B (zh) | 2015-05-13 | 2015-05-13 | 一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104910192B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102161669A (zh) * | 2011-02-21 | 2011-08-24 | 江苏济川制药有限公司 | 一种除去头孢替坦二钠中杂质△2-isomer的方法 |
| CN102247375A (zh) * | 2011-05-20 | 2011-11-23 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种注射用头孢替坦二钠及其制备方法 |
-
2015
- 2015-05-13 CN CN201510245193.1A patent/CN104910192B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102161669A (zh) * | 2011-02-21 | 2011-08-24 | 江苏济川制药有限公司 | 一种除去头孢替坦二钠中杂质△2-isomer的方法 |
| CN102247375A (zh) * | 2011-05-20 | 2011-11-23 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种注射用头孢替坦二钠及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| LC/MS法分析头孢替坦二钠原料中的杂质;李进，等;《中国科学：化学》;20101231;第40卷(第6期);第775页第2.3节-第783页第4节 * |
| 注射用头孢替坦二钠及有关物质的HPLC法测定;吕琦，等;《中国医药工业杂志》;20111231;第42卷(第8期);第628-630页 * |
| 高效液相色谱法测定头孢替坦二钠中的有关物质;林波，等;《中国抗生素杂志》;20101130;第35卷(第11期);第S1-3、6页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104910192A (zh) | 2015-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Xue et al. | Identification of the potential active components of Abelmoschus manihot in rat blood and kidney tissue by microdialysis combined with ultra-performance liquid chromatography/quadrupole time-of-flight mass spectrometry | |
| Zou et al. | Determination of indican, isatin, indirubin and indigotin in Isatis indigotica by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry | |
| Cheng et al. | Pharmacokinetic comparisons of typical constituents in white peony root and sulfur fumigated white peony root after oral administration to mice | |
| Wang et al. | Simultaneous determination of neochlorogenic acid, chlorogenic acid, cryptochlorogenic acid and geniposide in rat plasma by UPLC‐MS/MS and its application to a pharmacokinetic study after administration of Reduning injection | |
| CN103454360A (zh) | 超滤联合uplc-ms/ms法测定人血浆中游离多西他赛浓度 | |
| CN105699554B (zh) | 高纯度达托霉素内酯水解物及其应用 | |
| CN102190711A (zh) | 多黏菌素e组合物及其制备方法和用途 | |
| Xu et al. | Pharmacokinetic comparisons of naringenin and naringenin‐nicotinamide cocrystal in rats by LC‐MS/MS | |
| CN105085570A (zh) | 一种磷酸特地唑胺化合物及其制备方法 | |
| CN106153798B (zh) | 一种用于分析依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质的hplc方法以及这些杂质做参比标准的用途 | |
| CN105334301B (zh) | 一种吡咯并喹啉醌pqq二钠盐杂质的分离纯化方法 | |
| CN107315059A (zh) | 一种利福平胶囊中利福平及其杂质的含量测定方法 | |
| Geng et al. | Determination of armepavine in mouse blood by UPLC‐MS/MS and its application to pharmacokinetic study | |
| CN102539573B (zh) | Uplc-tqd联用技术同时测定组织引流液中万古霉素与妥布霉素含量的方法 | |
| CN104483405A (zh) | 植物药提取物灯盏花乙素中的相关物质的检测方法 | |
| Yun et al. | A rapid and sensitive LC‐MS/MS method for the determination of osthole in rat plasma: application to pharmacokinetic study | |
| CN106153797B (zh) | 一种依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质分析方法 | |
| CN104910192B (zh) | 一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法 | |
| CN101816715B (zh) | 使用hplc法测定肾衰宁胶囊中丹参素含量的方法 | |
| Li et al. | Pretreatment of plasma samples by a novel hollow fiber centrifugal ultrafiltration technique for the determination of plasma protein binding of three coumarins using acetone as protein binding releasing agent | |
| Zhao et al. | Determination of glycyrrhetic acid in human plasma by HPLC‐MS method and investigation of its pharmacokinetics | |
| CN103145775B (zh) | 高纯度棒柄花苷a的制备及其质量控制方法 | |
| CN111983091A (zh) | 一种复方利多卡因乳膏中丙胺卡因氧化杂质的分离纯化方法 | |
| Wang et al. | NACE‐ESI‐MS combined with on‐line concentration for high‐sensitivity analysis of quinolizidine alkaloids | |
| Tao et al. | Simultaneous determination of the bioactive components in rat plasma by UPLC‐MS/MS and application in pharmacokinetic studies after oral administration of radix Scutellariae extract |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210415 Address after: 610100 waidong Shiling Town, Longquanyi District, Chengdu City, Sichuan Province Patentee after: CHENGDU University Address before: No.168, Huaguan Road, Longtan Industrial Park, Chengdu, Sichuan 610000 Patentee before: SICHUAN INDUSTRIAL INSTITUTE OF ANTIBIOTICS, CHINA NATIONAL PHARMACEUTICAL Group Corp. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180928 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |