MX2008007076A - Combinaciones utiles de antibioticos de monobactama con inhibidores de beta-lactamasa - Google Patents

Abstract

Se describe una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto antibióticamente efectivo de la fórmula (I):(ver formula I) con un inhibidor de (-lactamasa de una de las fórmulas (II) a (XIII) que son activos contra bacterias Gram-negativa, en particular aquellas bacterias que se han vuelto resistentes a antibióticos tales como aztreonam, carumonam y tigemonam. Las composiciones pueden comprender opcionalmente otro inhibidor de (-lactamasa de una de las fórmulas (II) a (XIII), particularmente de la fórmula (V) o fórmula (VI).

Description

COMBINACIONES ÚTILES DE ANTIBIÓTICOS DE MONOBACTAMA CON INHIBIDORES DE BETA- ACTAMASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con composiciones farmacéuticas y métodos para tratar infecciones causadas por bacterias Gram-negativas patógenas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los antibióticos de ß-lactama se han usado ampliamente para el tratamiento de infecciones bacterianas tanto en hospitales como en el público en general. Existen varias clases de antibióticos de ß-lactama que han encontrado aplicación clínica, estos incluyen las penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbacefemas, oxacefemas, carbapenemas y monobactamas . La eficacia de todas estas clases para curar infecciones bacterianas ha sido deteriorada por la aparición de bacterias que son resistentes a los antibióticos. La causa prevalente de esta resistencia en bacterias Gram-negativas es la expresión por la bacteria de enzimas conocidas como ß-lactamasas que son capaces de hidrolizar los antibióticos de ß-lactama haciéndolos inactivos. Las bacterias son capaces de producir una variedad de ß-lactamasas, incluyendo penicilinasas, cefalospopnasas, cefamicinasas, carbapenemasas, monobactamasas, ß-lactamasas de amplio espectro y ß-lactamasas de espectro extendido. REF. : 192814 La posibilidad de rescatar antibióticos de ß-lactama individuales mediante la combinación con un inhibidor de ß-lactamasa que inactive la ß-lactamasa antes de que pueda hidrolizar al antibiótico de ß-lactama ha sido demostrada con combinaciones clínicamente útiles entre penicilinas tales como amoxicilina, ampicilina y ticarcilina e inhibidores de ß-lactamasa tales como ácido clavulánico, sulbactama y tazobactama. Además, las combinaciones potenciales han sido descritas que incluyen cefalospopnas e inhibidores de ß-lactamasas recién desarrollados incluyendo monobactamas, penam sulfonas, esteres fosfonato, exometilen penamas y derivados de diazabiciclooctano . Las monobactamas han sido consideradas estables hacia muchas ß-lactamasas. Sin embargo, existen ahora muchas cepas de bacterias Gram-negativas que exhiben resistencia mediada por ß-lactama hacia los antibióticos de monobactama (aztreonam, carumonam y tiogemonam) . La presente invención se enfoca en proporcionar medicamentos mejorados con antibióticos de monobactama nuevos y combinaciones de antibióticos de monobactama con inhibidores de ß-lactamasa que son activos contra bacterias Gram-negativas aerobicas que son resistes a tratamientos con antibióticos de monobactama . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo establecido es resuelto por una composición farmacéutica que comprende una combinación de a) un compuesto antibióticamente activo de la siguiente fórmula I: en la cual Rl significa S03H, 0S03H, CRaRa'COOH, OCRaRa'COOH, -tetra-zolil, S02NHRb o CONHRc, en donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; alilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquilo y un anillo heteroaromático de 5-6 miembros el cual puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; en donde Rb es hidrógeno; alquilo; alcoxicarbonilo; alquilamino-carbonilo; bencilaminocarbonilo en el cual el bencilo puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o fenilaminocarbonilo en el cual el fenilo puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; en donde Rc es hidrógeno; alquilo; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alcoxicarbonilo; S02fenilo; S02NHalquilo o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R2 y R3 significan independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; azido; halógeno; dihalogenometilo; trihalogenometilo; alcoxicarbonilo; carboxilo; sulfonilo o CH2X1, en donde XI es azido; amino; halógeno; hidroxilo; ciano, carboxilo; aminosulfonilo; alcoxicarbonilo; alcanoilamino; fenil-aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo; aminocarbonilo; carbamoiloxi ; alquilaminosulfonilo; fenilaminosulfonilo en el cual el fenilo puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R4 significa hidrógeno; alquilo; C(Rx) (Ry) z, En donde Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; alilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; fenilo el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alqueno de (C2-C7) y alquino de (C2-C7) ; o Rx y Ry tomados juntos pueden formar un puente alquileno XCH2)n- con n siendo un número entero de 2 a 6; y Z es COOH; CH2N (OH) COR' en donde R' es hidrógeno, alquilo, alquilamino, alcoxi, bencilo el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Z es uno de los siguientes seis grupos grupos en los cuales Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; amino; monoalquilamino; carboxilaminoalquilo; alcoxi-carbonilo; bencilo el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; difenil-metilo; trifilo y ORg en donde Rg es hidrógeno; alquilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o, cuando Re y Rf son sustituyentes vecinales, Re y Rf tomados juntos también pueden ser -0-CH=CH-CH2-, -0-CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- o -CH=C(0H)-C(0H)=CH-; Ri es hidrógeno; alquilo; alquilamino; alcoxi; bencilo el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo e hidroxilo; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R5 significa hidrógeno, alquilo, halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, alcoxi, formilamino o 1quklcarbonilamino; R6 significa fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más inhibidores de ß-lactamasa seleccionados de los siguientes grupos bl) a bll) : bl) un derivado de monobactama puenteado de la siguiente fórmula II: en la cual R7 significa S03H, 0S03H u OCRjRj, COOH, en donde Rj y Rj ' se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R8 es alcoxicrbonilamino, el residuo acilo de un a o ß-aminoácido o un residuo de la fórmula Q-(X)r-Y-, en donde Q es un anillo de 3-6 miembros que contiene opcionalmente nitrógeno, azufre y/u oxígeno y el cual es fusionado opcionalmente a un anillo fenilo o a un anillo heterocíclico de 5-6 miembros y el cual es sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilo, alilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxamida la cual puede ser sustituida, ácido carboxílico, carbonilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, halógeno, halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, sulfamida, sulfamida sustituida con sustituyentes seleccionados de alquilo, alilo, fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino y halógeno y bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, halógeno y bencilo, urea que puede ser sustituida con alquilo, aminoalquilo o alcoxi y carbamato que puede ser sustituido con alquilo, aminoalquilo o alcoxi, X significa un separador lineal de 1 a 6 átomos de largo y que contiene átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser átomos de nitrógeno y 1 átomos puede ser oxígeno o azufre, r es un entero de 0 a 1 ; y Y se selecciona de -CO-, -CS-, -NHCO-, -NHCONH- y -S02-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o b2) un derivado de monobactama de la fórmula general III en la cual R4' significa hidrógeno, alquilo o CH(Rx')Z', en donde Rx' se selecciona de hidrógeno; alquilo de (Ci-Ce) ; alilo; fenilo y cicloalquilo de (C3-C6) ; y Z' significa COOH o un grupo de una de las siguientes dos fórmulas: en las cuales Rd' es hidrógeno o hidroxi y R6 es como se definió para la fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o b3) un derivado de penam sulfona de las fórmulas generales IV o V: R9 q- .o XX o?XXF IV HO ° V HO en las cuales R9 significa COOH o un grupo heteroaromático monocíclico o policíclico de 5-6 miembros; RIO significa hidrógeno o halógeno; Rll significa CH2R12; CH=CHR12 en donde R12 es hidrógeno, halógeno, ciano, ácido carboxílico, acilo tal como acetilo, carboxamida que puede ser sustituida, alcoxicarbonilo o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que es sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o que es opcionalmente fusionado con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros; CH=NR12' en donde R12' es amino, alquilamino, dialalquilamino, aminocarbonilo, acilamino tal como acetilamino, hidroxi, alcoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b4) un derivado de oxapenam de la fórmula general vi en la cual R13 significa OR14; S(0)nR14 o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; con lo cual n = 0, 1 ó 2, y R14 es hidrógeno, alquilo, alqueno de (C2-C7) , alquino de (C2-C7) o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b5) un derivado de penema de la fórmula general VII en la cual R15 significa un anillo heteroaromático de 5-6 miembros el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o el cual es opcionalmente fusionado con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros y/o el cual es unido opcionalmente al grupo oxo-metileno sobre un separador -CH=CH- que está de preferencia en la configuración (E) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b6) un derivado de cefem sulfona de la fórmula general VIII: en la cual R16 significa COOR17, con lo cual R17 significa hidrógeno o alquilo; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros el cual es fusionado opcionalmente con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que es sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno; y/o que está unido opcionalmente al grupo exo-metileno sobre un separador -CH=CH- que está de preferencia en la configuración (E) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b7) un derivado de carbapenem de la fórmula general IX: en la cual R18 significa -S-alquilo, -S- (CH2) 2-NH-CH=NH o un grupo de las siguientes dos fórmulas en donde Rk y Rl se seleccionan individualmente de hidrógeno, alquilo, 2-, 3-, 4-carboxifenilo y sulfamoilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o 1 b8) un derivado de boronato de la fórmula general X: en donde R19 significa un anillo heteroaromático de -6 miembros que puede ser sustituido con amino, alquilamino, dialquilamino o alquilsulfóxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b9) un derivado de boronato de la fórmula general XI: en donde R20 y 21 se seleccionan independientemente de un anillo heteroaromático de 5-6 miembros o fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamono, dialquilamino y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o blO) un derivado de fosfonato de la fórmula general XII en donde R22 se selecciona de un anillo heteroaromático de 5-6 miembros el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y el cual es fusionado opcionalmente con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros, fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; y bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionado de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o bll) un derivado de diazabiciclooctano de la fórmula general XIII: en la cual R23 significa hidrógeno, ácido carboxílico, alcoxicarbonilo o carboxamida que puede ser sustituida, y R24 significa S03H, OS03H u OCRjRj'COOH, en donde Rj y Rj ' son como se definió para la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como una modalidad preferida de la invención, las composiciones farmacéuticas pueden comprender dos o más compuestos seleccionados de una e las fórmulas II a XIII de bl) a bll), estos dos o más compuestos siendo diferentes unos de otros. El objetivo establecido también es resuelto por los nuevos antibióticos de monobactama de fórmula la como la descrita anteriormente aquí, los cuales pueden usarse en las mismas combinaciones que las descritas arriba. Objetivos adicionales de la invención son visibles a partir de la siguiente descripción y de las reivindicaciones anexas . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado sorprendentemente que la eficacia de antibióticos de monobactama de la fórmula I contra bacterias Gram-negativas aeróbicas puede ser potenciada al cousar un inhibidor de ß-lactamasa de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II a XIII. En la fórmula I, cuando el anillo de oxoazetidina se encuentra en el plano del papel, de preferencia R3 apunta hacia abajo del plano, y R2 apunta hacia arriba del plano. Para los propósitos de la presente invención, los compuestos de la fórmula III anterior no se consideran como compuestos "antibióticamente activos" en el sentido de la reivindicación 1. Los compuestos de la fórmula I tienen al grupo oximino predominantemente en la configuración "syn" mostrada en la fórmula I, mientras que los compuestos III tienen al grupo oximino específicamente en la configuración "anti" mostrada en la fórmula III. El término "alquilo", según se usa en la presente solicitud, significa de preferencia alquilo de (C?-C7) de cadena recta o ramificado tal como en particular metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo o neopentilo. El término "alcoxi", según se usa en la presente solicitud, significa de preferencia alcoxi de (C?-C7) de cadena recta o ramificada, tal como en particular metoxi, etoxi, propoxi, 1- o 2-butoxi, 1-, 2- o 3-pentiloxi, 1-, 2- o 3-hexiloxi, 1-, 2-, 3- o 4-heptiloxi o ter-butoxi. El término "alquilhidroxilo" según se usa también, se debe considerar sinónimo de "alcoxi", en particular para el alquilo en "alquilhidroxilo" aplicará la misma definición que la dada arriba para "alquilo". El término "carboxamida que puede ser sustituida" tiene de preferencia significado que tiene la carboxamida 0 a 2 átomos de hidrógeno unidos en la porción amino, en donde el resto de los sustituyentes en la porción amino son alquilo o fenilo que pueden ser sustituidos. El término "imina que puede ser sustituida" significa de preferencia que la imina porta en el nitrógeno de imina hidrógeno, alquilo, fenilo que puede ser sustituido o bencilo que puede ser sustituido. Los términos "fenilo sustituido opcionalmente" y "bencilo sustituido opcionalmente", si se dan sin indicar específicamente los sustituyentes, deberán significar de preferencia que el fenilo o bencilo es sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, dialquilamino y halógeno, en donde el propio "alquilo" y el alquilo en dialquilamino y alcoxi tienen significado indicado arriba. El término "separador lineal", según se usa en la presente solicitud, significa de preferencia un grupo divalente lineal seleccionado de -0-, -S-, -NH-, -NH-NH-, CH2-, -CO-, -CH20-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, -S-CH2-, -S02-, -CH2-, -0-CH2-, -S-CH2CH2-, -CH2CH2-NH-, -CH2-NH-C0-CH2CH2-, -CH2-NH-C0-0-CH2-CH2, -CH2-NH-C0-NH-CH2CH2, -CH2-0-C0-NH-CH2CH2-, -CH[CH(CH3)2]-. Algunos compuestos de la fórmula I pueden, cuando contienen un grupo ácido (tal como cuando Rl es S03H, 0S03H, CRaRa'COOH, OCRaRa'COOH o S02NHRb) estar presentes como una sal con una base inorgánica farmacéuticamente aceptable (por ejemplo NaOH, KOH, NH3, HNiPr2, trietanolamina, TRIS o aminoácidos básicos tales como arginina y lisina) . El uso de estas sales de compuestos de la fórmula I es abarcado por la invención. Asimismo, algunos de los compuestos de la fórmula I, cuando contienen tanto un grupo ácido (tal como cuando Rl es S03H, OSO3H, CRaRa'COOH, OCRaRa'COOH o S02NHRb) como un grupo básico (tal como cuando R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo, 5-amino-1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 5-amino-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-aminoisoxazol-5-ilo, 5-amino-l-metilpirazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo, 6-amino-2-piridilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-carbonilamino-l, 3-tiazol-4-ilo o 2-amino-5-cloro-l, 3-tiazol-4-ilo) pueden formar una sal interior y zwitteriónica; estas sales interiores también se intenta que sean abarcadas por las reivindicaciones. Cuando R4 contiene una porción 4-piridona, en donde Rd se selecciona de hidrógeno e hidroxi, existe la posibilidad de tautomerismo : La invención intenta abarcar el uso de cualquiera de estos tautómeros.

Un primer grupo de ejemplos preferidos de compuestos de la fórmula I para las combinaciones de la invención son aztreonam, carumonam, tigemonam y compuestos de acuerdo con la siguiente tabla 1 (R5 es en estos compuestos siempre H) : Tabla 1 La numeración de los compuestos dada en la tabla 1 arriba se usa a continuación por motivos de precisión . Los compuestos de la tabla 1 anterior son, cuando sus números de compuesto están subrayados y en negritas, parte de la presente invención. Entre los compuestos de la fórmula I que se prefieren más en las combinaciones de la invención y los cuales son nuevos p er s e están aquellos de la siguiente fórmula la en donde Rz es S03H o CRaRa'COOH, en donde Ra y Ra' son como se definió para la fórmula I; R2, R3, R5 y R6 son como se definió para la fórmula i; R4 es CH2Z; en donde Z es un grupo de una de las fórmulas en donde Rd, Re y Rf son como se definió para los compuestos de la fórmula I; y las sales o sales interiores farmacéuticamente aceptables de los mismos. Este primer grupo de compuestos forma parte de la invención. Cuando Raz es SO3H, entonces de preferencia tanto R2 como R3 son metilo. Cuando Raz es CRaRa'COOH, entonces R2 se selecciona de preferencia de hidrógeno, metilo, fluorometilo y carbamoiloximetilo; y R3 se selecciona de preferencia de hidrógeno y metilo; y muy preferiblemente aquí, la configuración absoluta en el átomo de cabono que porta R2 y R3 es (S) . De preferencia, Ra y Ra' son cada uno hidrógeno. De preferencia para todos los compuestos de la fórmula la, el Rd, Re y Rf se seleccionan individualmente de hidrógeno e hidroxi, con la condición de que al menos dos de Rd, Re y Rf sean hidroxi (muy preferiblemente Rd y Re sean hidroxi y Rf sea hidrógeno) . R5 es de preferencia hidrógeno. R6 es de preferencia un anillo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente amino-sustituido y opcionalmente cloro-sustituido, este anillo siendo seleccionado muy preferiblemente de 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo, 5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 5-amino-l, 2, -oxadiazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo, 6-amino-2-piridilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-carbon-ilamino-l , 3-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-cloro-l , 3-tiazol-4-ilo y 2-tienilo. Más ejemplos preferidos de la fórmula la son los compuestos (12), (22), (23), (24), (25), (26), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47) y (48) de la tabla 1 anterior. Los compuestos de la fórmula la que más se prefieren son los compuestos (22), (23), (26) y (31). Los compuestos de la fórmula la, si Rz es S03H, pueden hacerse mediante una metodología como la descrita en el esquema de reacción 4 abajo, hasta el hidroxisulfonato de 3-amino-2-oxoazetidina R2 , R3-disustituido, y haciendo reaccionar esto más de una manera conocida per se para conectar los sustituyentes 3-amino. Los compuestos de la fórmula la, si Raz es CRaRa'COOH, se pueden preparar siguiendo el esquema de síntesis de los compuestos II a X como se describe en US-A-4,939,253 (columna 15, renglón 26 a columna 17, renglón 25) y haciendo reaccionar la oxoazetidina X más de acuerdo con el esquema de reacción 1 descrito más adelante en la presente. Un segundo grupo de compuestos de la fórmula I que se prefiere en las combinaciones de la invención y es nuevo son aquellos de la siguiente fórmula Ib: Ib y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los residuos Rl, R2 , R3, R4 y R5 son como se definió para la fórmula I . Este segundo grupo de compuestos también forma parte de la invención. De preferencia, en estos compuestos Rl es S03H, R2 es H, R3 es metilo y R4 es C(Rx) (Ry)Z; en donde Rx = Ry = H, y z es un grupo de una de las fórmulas en donde Rd, Re y Rf se seleccionan individualmene de hidrógeno e hidroxi, con la condición de que al menos dos de Rd, Re y Rf sean hidroxi (muy preferiblemente Rd y Re sean hidroxi y Rf sea hidrógeno) . Las monobactamas antibióticamente activas de la fórmula I pueden combinarse primero con bl) inhibidores de ß-lactamasa de la fórmula general II anterior. En la fórmula II, Ri es de preferencia de la fórmula Q-(X)r-C0-. Los siguientes subgrupos son más preferibles dentro de esta fórmula: a) Con X = -CH2- y r = 1; en donde Q es un grupo piridinio el cual puede ser sustituido con uno a tres sustituyentes, de preferencia uno a dos sustituyentes, seleccionados de alquilo; perfluoroalquilo, en particular trifluorometilo; fenilo; bencilo, RURVN-, en donde Ru y Rv se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, pirrolidinilo, carbamoilo y N- (carbamoilalquil) carbamoilo, o en donde Ru y Rv tomados juntos forman un puente alquileno - (CH2) -w, con w siendo un número entero de 3 a 6; alquilcarbonilo; RuRvNCO-, en donde Ru y Rv son como se definió arriba; (alcoxicarbonil) alquilo; tiocarbamoilo y alcoxicarbonilo; o en donde Q es un grupo piridinio el cual es fusionado a un carbociclo de 5-6 miembros; y tioamida. Ejemplos de entre subgrupo son piridinio, 2-, 3- ó 4-aminopiridinio, 3-N-metilaminopiridinio, 3-N, N-di-metilaminopiridinio, 4- (N-metilamino) piridinio, 4-(N, N-dimetilamino) piridinio, 4- (N-metilamino) piridinio, 4-(N, N-dimetilamino) piridinio, 3-carbamoilpiridinio, 3- (N-metil-carbamoil) piridinio, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) piridinio, 4-carbamoilpiridinio, 4- (N-metilcarbamoil ) piridinio, 4-(N,N-dimetilcarbamoil ) piridinio, 3- (N-ciclopropilc rbamoil ) piridinio, 4- (N-ciclopropilcarbamoil) piridinio, 4- (N-metilcarbamoil ) piridinio, 3- (metoxicarbonil ) piridinio, 3- (etoxicarbonil ) piridinio, 4-(metoxicarbonil) piridinio, 4- (etoxicarbonil ) piridinio, 3-tiocarbamoilpiridinio, 3- (N-metiltiocarbamoil ) piridinio, 3-(N, N-dimetiltiocarbamoil) piridinio, 4-tiocarbamoilpiridinio, 4- (N-metil-tiocarbamoil) piridinio, 4- (N, N-dimetiltiocarbamoil ) piridinio, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 3, 6-dimetilpiridinio, 3- o 4-isopropilpiridinio, 3- o 4- (trifluorometil) piridinio, 3- o 4-fenilpiridinio, 3- o 4-bencilpiridinio, quinolinio, isoquinolinio, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinio y 5, 6, 7 , 8-tetrahidroisoquinolinio . En este subgrupo, R7 es de preferencia -S03- o -0S03-, para formar una sal interior farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de este subgrupo a) son ellos mismos per se también parte de la invención, pero el compuesto 102 de la tabla 2 abajo se conoce de J. Med. Chem. 1998, 41(21), 3961, y per se no forma parte de la invención. b) Con X = SCH2- y r = 1; en donde Q es 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, el cual puede ser sustituido en su posición 1 con un sustituyente seleccionado de alquilo, aminoalquilo o alcoxialquilo. Ejemplos de este sustituyente son metilo, etilo, propilo, butilo, 2-aminoetilo, 2- (N-metilamino) etilo, 2- (N, N-dimetilamino) etilo, 3-aminopropilo, 3- (N-metilamino) propilo, 3- (N, N-dimetilamino) propilo, 2- (N-etilamino) etilo, 2- (N, N-dietilamino) etilo, 3- (N-etilamino) propilo y 3- (N, N-di-etilamino) propilo . En este compuesto, R7 es de preferencia -S03H u 0S03H, con lo cual la posibilidad de formación de una sal de adición con ácido en su interior puede permitirse, para formar una sal interior farmacéuticamente aceptable. c) Con X = -CH2NH2- y r = 1; en donde Q es fenilo que puede ser sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de hidroxi o alcoxi, o un heterociclo de 5-6 miembros que es de preferencia seleccionado de oxazol-2-ilo, -3-ilo o -4-ilo, furan-2-ilo o 3-ilo, tiofen-2-ilo o -3-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo o -5-ilo y el cual opcionalmente puede ser sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo y alcoxi. d) Con X = -NH2- y r = 1, en donde Q es fenilo el cual puede ser sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de hidroxi; alcoxi y una urea sustituida de la fórmula H2N [ (CH2) m0] n (CH2) 0HNCONH- o un carbamato sustituido de la fórmula H2N [ (CH2) mO] n (CH2) 0HNCOO-, en donde m y o son independientemente números enteros de 2 a 3 y n es un número entero de 0 a 1. ejemplos de Q son fenilo, 2-, 3- y 4-hidroxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4-, 3,5- y 3, 6-di-hidroxifenilo, 2-, 3- y 4-metoxifenilo, 3- [N' - (2- (2-amino-etoxi) etil) carbamoilamino] fenilo, 3- [N'-{2-(3-aminopropoxi ) etil } carbamoilamino] fenilo, 3- [N'-{3-(2-aminoetoxi) propil} carbamoilamino] fenilo, 3- [N'-{3-(3-aminopropoxi) propil } carbamoilamino] fenilo, 4- [N'-{2-(2-aminoetoxi) etil } carbamoilamino] fenilo, 4-[N'-{2-( 3-aminopro poxi)etil} carbamoilamino] fenilo, 4- [N' -{3- (2-aminoetoxi ) propil } carbamoilamino] fenilo, 4- [N' -{3- (3-aminopropoxi) propil } carbamoilamino] fenilo, 3- [N' -{2- (2-aminoetoxi ) etil } carbamoiloxi] fenilo, 3- [N' -{2- (3-aminopropoxi) etil } carbamoiloxi] fenilo, 3- [N' -{3- •(2-aminoetoxi) propil } carbamoiloxi ] fenilo, 3- [N' -{3- -(3-aminopropoxi ) propil } carbamoiloxi ] fenilo, 4- [N' -(2- •(2-aminoetoxi ) etil } carbamoiloxi] fenilo, 4- [N' -{2- (3-aminopropoxi ) etil } carbamoiloxi] fenilo, 4- [N' -{3- (2-aminoetoxi) propil } carbamoiloxi] fenilo y 4- [N' -{3- -(3-aminopropoxi ) propil } carbamoiloxi] fenilo . Los ejemplos particularmente preferidos de los compuestos de la fórmula II son de acuerdo a la siguiente tabla 2.

Tabla 2 La numeración de los compuestos de la fórmula II que se prefieren como la dada arriba en la tabla 2 se usa en lo siguiente por motivos de precisión. Los compuestos de la tabla 2 anterior son, cuando sus números de compuesto son subrayados y en negrita, parte de la presente invención. De otra manera se describen en EP-A-0-508 234, US-B-6, 566, 355 y J. Med. Chem. 1998, 3961. Estas publicaciones se incorporan en la presente a manera de referencia . Los compuestos de la fórmula I también pueden combinarse con otros inhibidores de ß-lactamasa. Estos inhibidores adicionales son: b2) derivados de monobactama de la fórmula general III anterior. Ejemplos de estos compuestos se describen en WO-A-99/10324 y O-A-98/47895, incorporadas en la presente a manera de referencia. Un ejemplo preferido de estos compuestos es ácido 3-( (2E) -3- [ (l,5-dihidroxi-4-oxo(2-hidroxipiridil) ) metoxi] -2- (2-tienil) -3-azaprop-2-enoilamino} (3S, 4S) -4-metil-2-oxoazetidinsulfónico descrito en WO-A-98/47895. b3) derivados de penam sulfona de las fórmulas generales IV y V arriba. Aquí, ejemplos preferidos del anillo heteroaromático de 5-6 miembros como R12 son 1, 3-tiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo y 1, 2 , 3-triazol-l-ilo . Ejemplos particularmente preferidos de los compuestos de la fórmula V son sulbactama, tazobactama y los compuestos de la siguiente tabla (entre paréntesis la fuente) : Los números usados en la columna más a la derecha de esta tabla también se usan en las pruebas de actividad biológica (véase abajo). b4 ) derivados de oxapenam de la siguiente fórmula general VI. Un compuesto de la fórmula VI que se prefiere es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable común del mismo (es decir, un clavulanato) . b5) derivados de penema de la fórmula general VII anterior . Aquí, los ejemplos preferidos del anillo heteroaromático de 5-6 miembros el cual puede ser unido en un separador -CH=CH- como R15 son 1 , 2 , 3-triazol-4-ilo, 2H, 3H-imidazo [2 , l-b] 1 , 3-tiazolidin-6-ilo y 2' - [1-metil-l, 2, 3-triazolin-4-il] inilideno. Ejemplos preferidos de inhibidores de la fórmula VII son, por ejemplo, ácido 6- [ ( 1-metil ( 1 , 2 , 3-triazol-4-il) ) mutilen] -5-oxo-6aH-azetidino [2, l-b] l,3-tiazolin-3-carboxílico y ácido 6- (2H, 3H-imidazo [2 , l-b] 1 , 3-tiazolidin-6-ilmetilen) -5-oxo-6aH-azetidino[2, l-b] l,3-tiazolin-3-carboxílico (como se describe en Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 1580 y Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 1748), y ácido 6- [ (2E) -3- ( 1-metil (l,2,3-traizolin-4-il) ) prop-2-eniliden]-5-oxo-6aH-azetidino[2, l-b] 1, 3-tiazolin-3-carboxílico (como se describe en J. Antibiotic 1997 , 50, 350) . b6) derivados de cefem sulfona de la fórmula general VIII anterior. Aquí, un ejemplo preferido del anillo heteroaromático de 5-6 miembros como R16 es 2-tienilo. Ejemplos preferidos aquí son ácido 3-(acetiloximetil ) -1,1, 6-trioxo-7- (2-piridilmetilen) -2H, 7aH-azetidino [2, l-b] 1 , 3-tiazin-4-carboxílico (Biorg. Med. Chem. Lett. 2000, 853 y Biorg. Med. Chem. Lett. 2000, 847) y ácido 3- (acetiloximetil) -7- { [ ( er-butil) oxicarbonil ]metilen}-l, 1, 6-trioxo-2H, 7aH-azetidino [2 , l-b] 1 , 3-tiazin-4-carboxílico (J. Med. Chem. 1995, 38, 1022). b7) derivados de carbapenema de la fórmula general IX anterior. Aquí, combinaciones preferidas para Rk y Rl son: Rk = hidrógeno y Rl = sulfamoilo o 3-carboxifenilo (o viceversa) ; y Rk = Rl = metilo. Ejemplos preferidos de estos compuestos son imipenema, meropenem, ertapenem y doripenem. b8) derivados de boronato de la fórmula general X arriba . b9) derivados de boronato de la fórmula general XI arriba . Ejemplos de estos compuestos son ácido 3- [(4-4-fenilsulfonil-2-tienilslfonil) amino] fenil] borónico (Chem. Biol. 2001, 8, 593) y ácido [4-[[4-[(4-carboxifenilsulfonil) amino] fenilsulfonil] amino] fenil] borónico (Chem. Biol. 2001, 8, 594). blO) derivados de fosfonato de la fórmula general XII anterior. Ejemplos preferidos de éstos son {[( 4-nitrofenoxi ) (hidroxifosforil )] metil } [bencilsulfonil] amida, {[(4-nitro-fenoxi) (hidroxifosforil) ] metil } ( feni1sulfonil ) amina { [4(4-nitrofenoxi) (hidroxifosforil) ] metil} (2-tienilsulfonil) amina, (benzo [b] tiofen-2-ilsulfonil) { [ (4-nitrofenoxi) (hidroxifosforil )] metil } amina y 2-[(4-nitrofenoxi) (hidroxifosforil )] -1- ( fenilsulfonil ) hidrazina (todos descritos en US-A-2004/082546 y US-A-2004/029836) ; y bll) derivados de diazabiciclooctano de la fórmula general XIII arriba. Un ejemplo preferido de éstos es ácido (IR, 2S, 5R) 2- (aminocarbonil) -7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-sulfónico (como el descrito en WO-A-2002/012129, WO-A-2002/010172, FR-A-2835186 y FR-A-2848210 ) . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender, aparte del compuesto de la fórmula I, dos o más compuestos seleccionados de las fórmulas II a XIII, que sean diferentes unos de otros. Las composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones triples de la fórmula I y dos compuestos diferentes seleccionados de los grupos bl) a bll) son una modalidad preferida de la invención.

Las combinaciones preferidas para las composiciones farmacéuticas de la invención son compuestos de la fórmula I, en donde Rl es S03H, OS03H u OCRaRa'COOH, en donde Ra y Ra' son como se definió para la fórmula I; R2 , R3 y R5 son como se definió para la fórmula I; R4 es C(Rx) (Ry)Z, ya sea con: -Rx=Ry=H y Z es un grupo de una de las fórmulas en donde Rd, Re y Rf son como se definió para la fórmula I; o -Rx = Ry = metilo y Z = COOH; o R4 es hidroxipir idino [ 3 , 2 -b ] pi r idin- 3 -il)metoxi; y R6 es 2 -amino- 1 , 3- 1 ia zol - 4 -i lo , 2-amino-5-cloro-1, 3-tiazol-4-ilo, 5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 5 -aminopi ra zol - 3- i lo o 4 -aminopir imidin-2 - i lo ; con cualquiera uno de ácido (ÍS, 5R) -2- [2- ( 3-carbamoilpiridil) acetil] -7-oxo-2, 6-di-a zabi ciclo [ 3.2.0 ] reptan- 6- sul fónico , ácido (lS,5R)-2-[2- (4-aminopiridil) acetil] -7-oxo-2, 6-dia zabici cío [ 3.2.0 ] rept an- 6- sul f ónico , ácido (1S,5R)-2- [2- (3-carbamoil-6-metilpiridil) acetil] -7-oxo-2, 6-dia zabi cic lo [ 3.2. O ] rept an- 6- sul f óni co , sal sodio de ácido (lS,5R)-2-[2-(5-metil(l,3,4-tiadiazol-2-il-tio) ) acetil] -7-oxo-2, 6-diazabiccilo [3.2.0] reptan-6-sulfónico, sal sodio de ácido ( 1 S , 5R ) - 2 - [ 2 - ( 1 -metil (1,2, 3, 4-tetraazol-5-iltio) ) acetil] -7-oxo-2, 6-dia zabi ciclo [ 3.2.0 ] rept an- 6- sul f óni co , ácido (1S,5R)-2-{N- [4- ( ( [2- (2-aminoetoxi) etil] amino}carbonilamino) fenil] carbamoil }-7 -oxo-2 , 6-di a zabiciclo [ 3.2.0 ] rept an- 6- sul fónico , ácido (ÍS, 5R) -2- [N- (4-{ [ (2-aminoetil) amino] carbonilamino} fenil) carbamoil] -7-oxo-2 , 6-dia zabiciclo [ 3.2.0 ] rept an- 6- sul fón i co o ácido (2S,3S,5R)-3-((lZ)-2-cianovinil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-l-azabici-clo [ 3.2.0] heptan-2-carboxílico . Se prefieren más las composiciones en las que las combinaciones dobles anteriores se combinan más con una sulbactama, ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable común del mismo, es decir, un clavulanato. Estas composiciones comprenden entonces combinaciones triples. Se prefieren particularmente composiciones con las siguientes combinaciones dobles y triples (los números son como en las tablas anteriores la, Ib, 2a y 2b) : Aztreonam Compuesto 102 Sulbactama Aztreonam Compuesto 102 Clavulanato Compuesto 1 Compuesto 501 Compuesto 1 Compuesto 102 Sulbactama Compuesto 1 Compuesto 102 Clavulanato Compuesto 1 Compuesto 103 Clavulanato Compuesto 1 Compuesto 111 Clavulanato Compuesto 1 Compuesto 202 Clavulanato Compuesto 1 Compuesto 206 Clavulanato Compuesto 1 Compuesto 323 Sulbactama Compuesto 1 Compuesto 323 Clavulanato Compuesto 1 Compuesto 324 Clavulanato Compuesto 12 Compuesto 12 Sulbactama Compuesto 12 Compuesto 102 Clavulanato Compuesto 12 Compuesto 103 Sulbactama Compuesto 12 Compuesto 323 Sulbactama Compuesto 12 Compuesto 324 Sulbactama Compuesto 21 Compuesto 102 Sulbactama Compuesto 21 Compuesto 102 Clavulanato Compuesto 21 Compuesto 323 Sulbactama Compuesto 21 Compuesto 323 Clavulanato Compuesto 21 Compuesto 324 Sulbactama Compuesto 22 Compuesto 102 Clavulanato Compuesto 22 Compuesto 324 Clavulanato Compuesto 22 Compuesto 324 Sulbactama Compuesto 26 Compuesto 102 Clavulanato Compuesto 26 Compuesto 102 Sulbactama Compuesto 26 Compuesto 324 Clavulanato Compuesto 26 Compuesto 324 sulbactama Las composiciones farmacéuticas con combinaciones triples del compuesto No. 1 de acuerdo con la fórmula I con cualquiera de los compuestos de la fórmula II y con clavulanato forman una modalidad particularmente preferida de la invención, así como lo hacen los kits de partes (artículos) con esta combinación. Los compuestos de la fórmula I son compuestos conocidos de las referencias de literatura citadas arriba, o pueden elaborarse de una manera análoga, o pueden elaborarse como se describe a continuación. Si en los siguientes esquemas de reacción un número es asignado a un intermediario entonces este intermediario se presume que es per se nuevo y puede formar parte de la invención. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse generalmente al hacer reaccionar ácidos aril o heteroaril carboxílicos de la fórmula general la con compuestos de 3amino-azetidin-2-ona de la fórmula general B (esquema de reacción 1) . En este esquema de reacción, R4 también puede tener el significado de un grupo protector, el cual puede ser después removido, para de esta manera conectar subsecuentemente el R4 realmente deseado.

Esquema de reacción 1 Rß 5 La reacción de acoplamiento de los compuestos de la fórmula general A con compuestos de la fórmula general B puede llevarse a cabo con los cloruros de acilo correspondientes de los ácidos aril o heteroaril carboxílicos de la fórmula general A o con los ácidos carboxílicos A propios y DCC (Chem. Pharm. Bull 1983, 2200) o con un 0 éster activado de los ácidos aril o heteroaril carboxílicos de la fórmula general A, tales como éster N-hiroxisuccinimidílico (véase Org. Process Res. & Dev. 2002, 863) o el tioéster benzotiazolílico (véase J. Antibiotics 2000, 1071) . Como alternativa, los compuestos de la fórmula I también puede prepararse como se detalla en el esquema de reacción 2 5 (con Rl = S03H véase también J. Antibiotics 1985, 346; J. Org. Chem. 1981, 1557). Esquema de reacción 2 A) Preparación de compuestos B La preparación de los compuestos de la fórmula general B puede llevarse a cabo en diferentes formas de acuerdo con los sustituyentes presentes en las posiciones 1, 3 y 4 (esquemas de reacción 5 3, 4, 5) . (J. Org. Chem. 1980, 410; J. Org. Chem. 1985, 3462; ; J.

Antibiotics 1985, 346; J. Antibiotics 1985, 813; J. Antibiotics 1986, 76; Tetrahedron Lett. 1986, 2789, J. Med. Chem. 1985, 1447; Chem. Pharm. Bull. 1984, 2646, J. Am. Chem. Soc. 1990, 760). Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 A-l En los esquemas de reacción 3 y 5 anteriores , generalmente un ß-hidroxiaminoácido N-protegido y enantioméricamente puro 1000 se requiere como el material de partida. Este precursor 1000 puede prepararse de diferentes formas, como se detalla en las siguientes secciones A-l-I) a A-l-IV) : A-l-I) en donde R2 = R3 = R y de preferencia es alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo sustituido opcionalmente o fenilo sustituido opcionalmente, se puede usar una síntesis de acuerdo con el siguiente esquema de reacción A-l-I o esquema de reacción A-l-Ia : Esquema de reacción A-l-I (2S)-1006 En el esquema de reacción A-l-I anterior, la configuración de los átomos a-carbono en el tartrato dietílico de partida no tiene que definirse. El catalizador de Jacobsen quiral indicado para la síntesis de Strecker asimétrica del aminoácido (2S)-1006 sea conocido de Angew. Chem. Int. Ed. 2000 1279. Ya que el catalizador está disponible en ambos enantiómeros, el ß-hidroxiaminoácido correspondiente con la configuración en el átomo de carbono a ( (2R) -1006) puede ser producido. Este útlimo es adecuado para producir ß-hidroxiaminoácidos N-protegidos 1000a en donde el átomo de hidrógeno en el átomo de carbono a es reemplazado por R5 (véase la sección A-l-IV abajo) . Esquema de reacción A-l-Ia En el esquema de reacción A-l-Ia anterior, la preparación del /?-h?droxi a-aminoácido ß', ß-dialqui 1 sus t i t uido 1000 inicia a partir del éster metílico de N-BOC serina enantioméricamente puro y disponible comercialmente 1007 (J. Org. Chem. 2003, 177, Tetrahedron, 1996, 11673) . La síntesis sigue la química basada en la metodología de Rapoport, la cual se sabe que mantiene la integridad de conformación del aminoácido de partida (J. Org. Chem. 1989, 1866, J. Org. Chem. 1990, 3511) . A-l-II) Similarmente, cuando R2 y R3 son diferentes entre sí y se seleccionan de preferencia independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo sustituido opcionalmente y fenilo sustituido opcionalmente, se puede usar el siguiente esquema de reacción A-l-II, modificado del esquema de reacción A-1-1, para producir 1000. Esquema de reacción A-l-II 1011 1012 1 ) H20 / H+(remoción de NH3 / KCN separación de diastereómero (2S)-1014 En este esquema de reacción R2 es en forma particularmente preferible metilo. La introducción del segundo residuo R3 en 1011 por reacción de Grignard da, de acuerdo con Cram, predominantemente el diastereómero de 1012 mostrado, debido al efecto quelante del átomo de oxígeno del sustituyente a-acetónido. En la etapa de síntesis de Strecker sin auxiliar quiral, ambos aminoácidos dias tereomér icos (2S)-1014 y (2R)-1014 pueden formarse como una mezcla gracias a los átomos de a-carbono quirales recién formados. Los diastereómeros de los ß-hidr oxiaminoácidos 1014 se pueden separar usando cromatografía de intercambio iónico con reguladores de pH acuosos como la fase móvil, como es común en la técnica. El diastereómero coreecto (2S)-1014 puede ser identificado como el que produzca más rápido un dipéptido, cuando cada uno de los diastereómeros (2S)-1014 y (2R)-1014 se haga reaccionar bajo condiciones de otra manera idénticas con éster metílico de N-benzoi 1 -L-alan ina y carboxipeptidasa Y como la enzima formadora de dipéptido (para un procedimiento experimental adecuado véase ejemplo 1 de EP-A-0 017 485) . El tro diastereómero no deseado (2R)-1014 se puede usar para la producción de ß-hidroxiaminoácidos N-protegidos 1000a en donde el átomo de hidrógeno en el átomo de carbono a que no es hidrógeno (véase sección Al-IV abajo) .

E squema de reacci ón A- l - I I a R3MgX o R3Li El esquema de reacción A-l-IIa detalla un procedimiento alternativo iniciando a partir de la serina protegida 1007 y llevando a derivados disustituidos 1016 al controlar la estereoquímica de la adición del segundo sustituyente; ya sea con R3Li, dando el aducto de Felkin como producto principal, o con R3MgX, para obtener el aducto anti-Felkin como producto principal (Tetrahedron 1995, 8121). A-l-III) en donde R2 es de preferencia alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido y R3 es H, o R2 es H y R3 es de preferencia alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo sustituido opcionalmente o fenilo sustituido opcionalmente, se puede adoptar una síntesis de acuerdo con el siguiente esquema de reacción A-l-III) para formar 1000. Esquema de reacción A-l-III resolución de Esta metodología se desarrolló por Seebach (Helv. Chim. Acta 1987. 237) . En el esquema de reacción A-l-III, las conversiones en la vía izquierda producen el ß-hidroxiaminoácido N-protegido 1000 en donde R2 = hidrógeno, en configuración definida. Las conversiones en la vía derecha producen el ß-hidroxiaminoácido N-protegido 1000 en donde R3 = hidrógeno, también en la configuración definida. A-l-IV) cuando la azetidinona B contiene R5 que no es hidrógeno, entonces un ß-hidroxiaminoácido a-R5 sustituido y N-protegido 1000a se requiere, en forma análoga a un aminoácido 1000 anterior correspondiente, excepto por el sustituyente R5 adicional. Este aminoácido 1000a se puede usar en los esquemas de reacción 3 y 5 anteriores en lugar de 1000. A-l-IVa) Cuando R5 es de preferencia alquilo, y uno de R2 y R3 es de preferencia hidrógeno, y el otro es de preferencia alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo sustituido opcionalmente o bencilo sustituido opcionalmente (o ambos de R2 y R3 son de preferencia seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo sustituido opcionalmente y bencilo sustituido opcionalmente) se puede emplear la tecnología descrita en la parte A-l-III (Helv. Chim. Acta 1987. 237), pero usando 2- ter-butil-N-benzoil-1 , 3-oxazolidinona como inductor quiral (esquema de reacción A-l-IVa abajo). La introducción del electrófilo R5-X lleva al compuesto 1029. Una condensación con el aldehido R2CH0 como segundo electrófilo da la oxazolidinona R2 , T5-disustituida 1030 con el control de la estereoquímica. Si se desea, la configuración en el alcohol secundario recién formado en 1030 puede invertirse , tal como con baj o condiciones de M itsunobu , para formar la oxazolidinona R2 , R5-disustituida epimérica 1031 . Sobre si 1029 una condensación con cetona R2C (0) R3 como el segundo electrófilo se lleva a cabo, entonces las oxazolidinonas R2, R3, R5-trisustituidas 1032 pueden ser producidas . Si es necesario los efímeros formados de 1032 pueden ser separados, tal como mediante cromatografía . Todos los tres compuestos 1030, 1031 y 1032 pueden convertirse subsecuentemente mediante hidrólisis del grupo benzoilo y el anillo de oxazolidinona y la reprotección del grupo amino en los compuestos deseados 1000a. Esquema de reacción A-l-IVa 1000a 1000a 1000a A-l-IVb) Cuando la azetidinona B contiene alcoxi como R5 y uno de R3 o R2 de preferencia como hidrógeno, y el otro es de preferencia como alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo sustituido opcionalmente o bencilo sustituido opcionalmente, entonces otro ejemplo de preparación de los aminoácidos 1000a se detalla en el siguiente esquema de reacción A-l-IVb (en el esquema de reacción R3 se asume como hidrógeno) . Se basa en la descripción química escrita en Biochemistry 2004, 3385 y Fortschr. Chem. Org. Naturst., 1979, 327. El enfoque se basa en la oxidación establecida de un a-aminoéster N-acílico en un éster a-imino N-acílico intermediario altamente reactivo, el cual después añade nucleófilos que contienen R5 (alcoholes R'''0H en donde R'''0 = R5) . Los diferentes grupos protectores R' y R'' podrían ser removidos subsecuentemente (no se muestra en el esquema de reacción) . A-l-IVc) Similarmente, para el caso en el que la azetidinona B contiene alcoxi como R5 y tanto R3 como R2 son de preferencia seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo sustituido opcionalmente y bencilo sustituido opcionalmente, se puede usar un enfoque de acuerdo con el siguiente esquema de reacción A-l-IVc. Mediante este esquema es posible preparar aminoácidos N- 6 protegidos y ß-hidroxiaminoácido siguiendo la vía sintética descrita en el esquema de reacción A-l-Ia y el esquema de reacción A-l-IIa. Esquema de reacción A-l-IVb Esquema de reacción A-l-IVc En el esquema de reacción A-l-IVc anterior, las conversiones 1000 a 1035 son análogas a las conversiones de 1000 a 1034 en el esquema de reacción 20 A-l-IVb anterior. A-2) Un intervalo de compuestos B, en donde R2 = CH2X1 y R3 = H, pueden elaborarse directamente en analogía al procedimiento descrito en J. Antibiotics, 1983 1201 seguido por las conversiones de grupos funcionales estándares (esquema de reacción A-2) : Esquema de reacción A- 2 Este esquema de reacción muestra cómo formar comouestos B en donde XI se selecciona de preferencia de halógeno, azido, amino, hiroxilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcanoilamino, fenilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, carbamoiloxi, alquilaminosulfonilo y fenilaminanosulfonilo sustituido opcionalmente. El material de partida común mostrado en la izquierda superior del esquema de reacción A-2 se conoce de J. Org. Chem. 1982. 2765. En este esquema de reacción, en todos los grupos B obtenidos la remoción final del grupo protector Cbz por hidrogenólisis no se muestra. B Preparación de los compuestos A La preparación de compuestos de la fórmula general A requerida en los esquemas de reacción 1 y 2 se puede llevar a cabo de una manera común al hacer reaccionar un cetoácido R6-sustituido adecuadamente A3 con una hidroxilamina R4-eterificada adecuadamente (esquemas de reacción 6 y 7 abajo). Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 El ceto ácido R6-sustituido A3 requerido en ambos esquemas 6 y 7 puede prepararse mediante 2 vías sintéticas diferentes, como se describe a continuación. A3 puede obtenerse primero mediante la oxidación de un éster Al llevando al derivado glioxalato A2, seguido por la hidrólisis del grupo éster (esquema de reacción 6) . El agente oxidante usado en la conversión de Al en A2 no es crítico. Ejemplos de agentes oxidantes adecuados son Se02 (J. Antibiotics 1983, p. 1020ff.), DMSO, X2 (Bull. Chem. Soc. Jpn . 1994, 1701), X2 y N-óxido de piridina (Bioorg. Med. Chem. 2003, 591) en donde X2 es un halógeno; con Se02 siendo preferido . El cetoácido R6-sustituido A3 también se puede preparar por medio de la condensación de sulfóxido de metil metiltiometilo de acuerdo con el esquema de reacción 7 anterior (J. Antibiotics, 1984, 546, J. Antibiotics, 1984, 557) en una síntesis de 4 etapas a partir de los esteres A4 R6COOCH3 o RßCOOEt. El sulfóxido de metil metiltiometilo se condensa primero con derivados A4 para dar el compuesto tioglioxilato de metilo A6 después del tratamiento con ácido. Los ejemplos de preparación de los intermediarios AO, Al o A4 (esquemas de reacción 6 y 7) son como los delineados en las siguientes subsecciones B-l-Ia) a B-2-Id) . Algunos de estos intermediarios también están disponibles comercialmente . B-l-I) R6 puede ser un anillo heteroaromático de 5 miembros que contenga 1 a 4 heteroátomos tales como N, O, S y el cual puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino y halógeno tal como F, Cl, Br o I, de preferencia Cl. B-l-Ia) Derivados de tiadiazol La preparación de derivados AO, Al o A4, en donde R6 es un tiadiazol, especialmente 1, 2, 4-tiadiazol, puede llevarse a cabo como se describe en Biorg. Med. Chem. 2006, 1644, incluido en la presente a manera de referencia. Ejemplos de compuestos Al se pueden preparar iniciando a partir de 3-amino-5-metoxiisoxazol o metil amidina en presencia de tioésteres, tiocianato o isotiocianato de potasio como se detalla en el esquema B-l-Ia (Bull chem Soc Jn. 1994, 1701, J. Antibiotics 1983, 1020) . En este esquema de reacción, R es de preferencia seleccionado de hidrógeno, alquilo, alcoxi, amino, alqiilamino y carbonilamino. Esquema de reacción B-l-Ia B-l-Ib) El esquema de reacción •I-Ib delinea ejemplos de materiales de partida AO, Al y A4 (Helv. Chim. Acta 1982, 2606; Russ. J. Org. Chem. 2003; 1133, Tetrahedron Let. 1979, 2827) obtenidos de tiohidrazinas sustituidas. Usando BrCN y éstos como material de partida, 1049 puede prepararse y después puede llevar a ácido 2-amino- ( 1 , 3, 4-tiadiazol-5-il) acético 1050. En el esquema de reacción B-l-Ib, R se selecciona de preferencia de hidrógeno, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino y carbonilamino. Esquema de reacción B-l-Ib En los esquemas de reacción B-l-Ia y B-l-Ib, la reacción con base / C02, opcionalmente mediante protección con sililo del grupo amino, se puede llevar a cabo con J. Antibiotics, 1984, 532 ya citado arriba . B-l-Ic) Derivados de 1, 2, 4-oxadiazol Como se detalló en la parte superior del esquema de reacción B-l-Ic indicado abajo, los derivados de oxima de amida 1051, en donde R se selecciona de preferencia de hidrógeno, alquilo y alcoxi pueden hacerse reaccionar con compuestos tales como ácido carboxílico, cloruro de acilo o derivados ciano para formar anillos de 1,2, 4-oxadiazol 1052, los cuales son ejemplos nuevos de derivados de heterociclos Al. La parte inferior del esquema de reacción B-l-Ic, en donde R' se selecciona de preferencia de hidrógeno, alquilo, alcoxi, carbonilamino y halógeno (en particular Cl) , ,muestra la síntesis de carboxilatos 1054, 1056 de tipo Al los cuales son isoméricos para 1052 (Tetrahedron Lett. 1998, 3931, J. Org. Chem 1995, 3112, J. Med. Chem. 1990, 1128, J. Pep.

Research 2003, 233, Z. Chem., 1975, 57,). Por ejemplo, el compuesto 1056 puede obtenerse a partir de la condensación de 1055 con BrCN. Esquema de reacción B-l-Ic EtOOCCH2COOEt 1051 1052 EtOOCCH,CN B-l-Id) Derivados de triazol Otros ejemplos de ácidos AO delineados en el esquema de reacción B-l-Id mostrado abajo son derivados de ácido t r ia zol i lacét ico , tales como ácidos 1 , 2 , 4 - 1 r ia zol i lacé t icos 1057, los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por un sustituyente R seleccionado de preferencia de amino, alquilo, alcoxi y carbonilamino. La síntesis ejemplar de ácido 2- (5-amino-1 , 2 , 4 -t r iazol-3-il ) acét ico (R=NH2) mediante este esquema de reacción se conoce de Russ. J. Org. Chem. 1995, 240. Esquema de reacción B-l-Id 1057 B-l-Ie) Derivados de tiazol y oxazol Una forma versátil para formar los intermediarios A0, Al o A4 , en donde el residuo R6 es un 1 , 3- 1 ia zol -4 -i lo o 1 , 3 -oxa zol - 4 - i 1 o sustituido opcionalmente, es de acuerdo con las reacciones conocidas de una tioamida o amida con un derivado de a-halocet ona , como se detalla en el esquema de reacción B-l-Ie) : Esquema de reacción B-l-Ie t En este esquema, R puede seleccionarse de preferencia de hidrógeno, alquilo, alcoxi, amino y alquilamino; y R ' es seleccionado de preferencia de hidrógeno y alquilo. De las tioamidas sustituidas y halógeno piruvato de etilo sustituido 1058 o compuestos 1059 los 1 , 3 - 1 ia zol - 4 - i los 1060, 1061 sustituidos pueden obtenerse de acuerdo con los ejemplos descritos en la literatura tal como Tetrahedron Lett. 2005, 66; J. Chem. Soc. 1966, 1357; J. Chem. Soc. 1960, 925; J. Med. Chem. 1971, 1075; J. Het. Chem. 1980, 1255; J. Med. Pharm. Chem. 1959, 577.

De los derivados de ceto éster 1059 similares en presencia de amida o derivados de tioamida, los esteres de ácido 1 , 3 -oxa zol - 4 - i lacé t ico sustituidos pueden prepararse como se reporta por ejemplo en Bioorg. Med. Chem, 2003, 4325; He t erocycles , 2001, 689; Chem. Pharm. Bull. 1986s, 2840; Tetrahedron Lett. 1992, 1937. La preparación de los compuestos 1062 a partir de urea con br omopi ruvat o de etilo es un ejemplo de la preparación de derivados de 1,3-oxazol. Si R ' es hidrógeno y X es azufre, entonces la porción tiazol en 1060 ó 1061 puede clorarse subsecuentemente usando el procedimiento descrito en "Preparación 1" de EP-A-0 055 465. B-l-If) Derivados de pirazol Otro ejemplo de intermediarios heterocíclicos A0, Al o A4 puede ser sintetizado a partir de piruvatos de etilo sustituidos en presencia de hidrazina o hidrazinas sustituidas de acuerdo con el esquema de reacción B-l-If (J. Chem. Soc. 1945, 114; Helv. Chim. Acta 1955, 670, J. Am . Chem. Soc. 1959, 2456) . En este esquema de reacción, R se selecciona de preferencia de hidrógeno, alquilo y carbonilamino, y R' se selecciona de preferencia de hidrógeno, alquilo, alcoxi, carbonilamino, hidroxilo, amino, alquilamino y halógeno (en particular Cl) .

Esquema de reacción B-l-If La reacción mostrada en la parte inferior del esquema de reacción es análoga a una síntesis descrita en J. Org. Chem. 2004, 5168. B-l-Ig) Derivados de isoxazol Muchos isoxazoles con un sustituyentes carboxilo en la posición 3 y con uno o dos sustituyentes seleccionados de amino, alquilo (en particular metilo y etilo) e hidroxilo están disponibles comercialmente. Los isoxazoles disponibles comercialmente similares con un sustituyente metilo en la posición 3 y opcionalmente uno o dos sustituyentes R' y R" seleccionado de preferencia independientemente de alquilo, alcoxi y halógeno, pueden de nuevo convertirse en los isoxazoles que contienen carboxilato correspondientes al convertir ese sustituyente 3-metilo en carboxilato usando base y dióxido de carbono (esquema de reacción B-l-Ig) . Por ejemplo, en US-A-4, 394, 504 ácido 3-amino-5-isoxazolil-2-acético 1065 se preparó a partir de 3-amino-5-metilisoxazol de esta manera. Esquema de reacción B-l-Ig 1065 B-2) R6 también puede ser un anillo fenilo el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino y halógeno o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contenga 1 a 5 heteroátomos tales como N y el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino y halógeno (tales como F, Cl, Br, I, de preferencia Cl) . B-2-Ia) Una forma muy general para obtener los ceto ácidos A3 para los esquemas de reacción 6 y 7 anteriores es mediante acilación de Friedel-Crafts directa de el fenilo o heterociclo R6-H correspondiente sustituido adecuadamente, usando un exceso de cloruro de oxalilo. Esta forma es posible para todos los ceto ácidos A3 en los que R6 es fenilo o un heterociclo que puede ser sustituido por uno a cinco sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, dialquilamino 7 y halógeno (en particular cloro ) , con la condición de que el fenilo o heterociclo tenga por lo menos un átomo de carbono no sustituido (el átomo de carbono que portará el sustituyente glioxaloilo) . El fenilo o heterociclo R6-H correspondiente sustituido adecuadamente (en donde H es unido al átomo de carbono no sustituido mencionado) se hace reaccionar con un exceso de cloruro de oxalilo bajo condiciones de Friedel-Crafts, seguido por la remoción del exceso de cloruro de oxalilo e hidrólisis del grupo cloruro de acilo libre restante de la porción glioxaloilo introducida. La acilación de Friedel-Crafts también es posible para estos fenilos o heterociclos en los que algunos de los uno a cinco sustituyentes sean hidroxilo, amino y alquilamino. Estos sustituyentes, sin embargo, se protegen de preferencia como en la etapa de acilación anterior y subsecuentemente son desprotegidos . B-2-Ib) Ejemplos de los intermediarios A4 son los ácidos piridinocarboxílicos disponibles comercialmente, tales como ácidos picolino (2-piridinocarboxílieos ) , ácido nicotínico (ácidos 3-piridinocarboxílicos) o ácido isonicotínico (ácidos 3-piridinocarboxílicos) , los cuales pueden sustituirse opcionalmente en el piridilo por un sustituyente seleccionado de alcoxi, halógeno (en particular cloro) y amino. B-2-Ic) Ejemplos adicionales de ácidos AO son ácidos 2-piridilacéticos, tales como ácidos 2- (piridil-2-) acéticos, ácidos 2- (piridil-3-) acéticos o ácidos 2- (piridil-4-) acéticos los cuales pueden opcionalmente ser sustituidos en el piridilo por un sustituyente seleccionado de alcoxi, halógeno (en particular cloro) y amino. Éstos pueden obtenerse al desprotonar una metilpiridina adecuadamente sustituida con una base fuerte tal como N-BuLi o LDA y haciendo reaccionar el anión con dióxido de carbono. En esta reacción, el sustituyente metilo de la metilpiridina está en la posición en la que el ácido acético estará. El sustituyente amino opcional en la piridina puede haber sido protegido adecuadamente de antemano, tal como con TMS-C1. Una reacción ejemplar de este tipo puede encontrarse en DE-0S-284912 y J. Antibiotics 1984, 532. B-2-Id) R6 también puede ser un derivado de pirimidina . El esquema de reacción B-2-Id (abajo) muestra que derivados de amidina (J. Org. Chem. 1962 , 3608) pueden llevar ya sea a pirimidina 2-sustituida Al o A4 ( DE-OS-2848912 , J. Antibiotics 1984, 546) . Los compuestos 1068 (R = Cl) pueden obtenerse fácilmente mediante reacción con cloruro de fosforilo a partir de 1067. El cloro puede ser después fácilmente sustituido por nucleófilos tales como amoniaco, alquilaminas o alcoholes y llevara compuestos 1068 con R = amino, alquilamino o alcoxi (J. Antibiotics 1984 , 546).

Esquema de reacción B-2-Id 1067 1068 Otro grupo de esteres A4 accesibles sintéticamente o disponibles comercialmente son 4- (etil 5, 6-diaminopirimidin-4-carboxilato de pirimidilo, 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxilato) de etilo, (etil 2 , 4-diaminopirimidin-5-carboxilato de pirimidilo-5, 2-cloro-4-amino-5-carboxilato de etilo, 2, 4-dicloropirimidin-5-carboxilato) de etilo o (etil 2-cloro-4-amino-pirimidin-6-carboxilato de pirimidilo-6, 4,5-diaminopirimidin 6-carboxilato) de etilo, los cuales también se consideran como ejemplos de anillos heterocíclicos de seis miembros como R6 (Tetrahedron Lett. 1967 , 1099; Chem Pharm. Bull. 1970, 1003. Justus Liebig Ann. Chem. 1954, 45). B-3) Las hidroxilaminas requeridas en ambos esquemas de reacción 6 y 7 se pueden preparar mediante varios métodos, como los detallados en el esquema de reacción 8 abajo. Estas hidroxilaminas pueden prepararse primero de acuerdo con J. Antibiotics, 2000, 1072 con N-hidroxi ftalimida mediante condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de los alcoholes R4-0H o mediante alquilación de la N-hidroxiftalimida en presencia de compuestos activados R4-X (X pueden ser halógenos tales como Cl, Br, I, o esteres de sulfonato activados tales como mesilato, tosilato, triflato, etc.). Cuando R4 tiene la estructura C(Rx) (Ry)Z, con ambos Rx y Ry diferentes de hidrógeno, o es un alquilo terciario, entonces N-hidroxiftalimida puede tratarse simplemente con una cantidad estequiométrica de BF3.Et20 con el alcohol correspondiente R4-OH (Tetrahedron Lett., 2005, 6667). La formación de las hidroxilaminas finales puede llevarse a cabo en presencia ya sea de hidracina o metil hidracina. La tecnología de oxaziridina desarrollada por Ellman también se puede emplear para dar las hidroxilaminas o-sustituidas desprotegidas directamente (J. Org. Chem. 1999, 6528) . (Esquema de reacción 8) . Esquema de reacción 8 Los alcoholes R4-Oh o compuestos R4-X están ya sea disponibles comercialmente o pueden prepararse como se describe en las siguientes secciones B-3-Ia) a B-3-Ie) . B-3-Ia) Un primer método, en donde R4 es C(Rx) (Ry)Z, con Z = CH2N(OH)CORX se detalla, como el ejemplo, en el siguiente esquema de reacción B-3-Ia, suando a-halogenoalcoholes 1069 ó 1071 y N-Boc-0- (p-metoxibencil) hidroxilamma . Los a-halogenoalcoholes 1071 pueden prepararse a partir de epóxidos derivados 1070 los cuales pueden ser abiertos en condiciones acidas (Eur. J. Org. Chem. 2004 , 2557). Los a-halogenoalcoholes 1069 pueden obtenerse mediante la reducción quiral de las a-halocetonas correspondientes (Tetrahedron : Asymmetry 2005, 3955). Esquema de reacción B-3-Ia a En el esquema de reacción B-3-Ia anterior, los epóxidos meso-1070 pueden elaborarse a partir de una cetona con dos residuos Rx = Ry = R idénticos con yoduro de trimetiisulfonio y base. Para los epóxidos (R) -1070 y (S) -1070 los epóxidos pueden iniciar a partir de una cetona con dos residuos Rx ? Ry, usando una reacción de formación de epóxidos asimétrica talcomo la epoxidación catalítica desarrollada por Aggarwal (Accounts of Chemical Research, 2004, 37, pp. ßllff.). La conversión de 1069 y 1071 en 1072 es análoga para el procedimiento de Bioorganic & Medical Chemistry Letters 1996, 6(17), 2077ff.. En la conversión de 1072 a 1073, de nuevo la tecnología de oxaziridina desarrollada por Ellman puede emplearse para dar la hidroxilamina (J. Org. Chem. 1999, 6528). B-3-Ib) Un segundo método, particularmente adecuado para hidroxilaminas en las que R4 es C(Rx) (Ry)COOH, se detalla en el siguiente esquema de reacción B-3-Ib. Estas hidroxilaminas pueden obtenerse a partir de los alcoholes R4-OH correspondientes mediante condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de N-hidroxiftalimida . El material de partida R4-OH a su vez puede obtenerse, como se muestra en las partes superiores del esquema de reacción B-3-Ib, de una cetona Rx, Ry-sustituida adecuadamente. A esta cetona se le añade cianuro de trimetilsililo, ya sea con o sin un catalizador quiral, para obtener una cianohidrina protegida con sililo 1074. El catalizador de tiourea quiral indicado en el esquema de reacción B-3-Ib, si se usa, y sus condiciones de uso han sido descritas en J. Am. Chem. Soc. 2005, 8964. La cianohidrina protegida es luego reducida con LiAlH4 al aldehido 1075 correspondiente y luego esterificada a 1076. Como una alternativa para la reacción de Mitsunobu usando R4-0H, el grupo hidroxilo de N-hidroxiftalimida puede ser también ser activado en presencia de compuestos R4-X (X puede ser halógenos tales como Cl, Br, I o esteres de sulfonato activados tales como mesilato, tosilato, triflato, etc.; éstos son fácilmente obtenibles del R4-0H correspondientes. La formación de la hidroxilamina deseada puede llevarse a cabo en presencia ya sea de hidracina o metilhidrazina, como se muestra en la parte superior del esquema de reacción B-3-Ib, siguiendo el procedimiento descrito en J. Antibiotics, 2000, 1071. Esquema de reacción B-3-Ib 1076 (Rt = C(Rx)Ry)COOEt) B-3-Ic) Una variante más para la preparación de hidroxilaminas en las que R4 es C(Rx) (Ry)COOH, puede iniciar con los epóxidos 1070 mostrados en el esquema de reacción B-3-Ia anterior. Estos epóxidos pueden abrirse, como es común, con base acuosa para formar un diol vecinal; en el cual el grupo hidroxi primario es convertido después en el aldehido y luego en el éster como se detalla en B-3-Ib en la conversión de 1075 en 1076. B-3-Id) Para hidroxilaminas en las que en R4 Z es en donde Re y Rd son Org (Rg se selecciona de preferencia de hidrógeno, alquilo o bencilo sustituido opcionalmente para cada Re y Rd) , Rd es de preferencia hidrógeno, alquilo, amino, monoalquilamino, bencilo sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo u Org (en donde Rg es como para Re y Rd) ; y en donde Rx = Ry = H; se puede adoptar el siguiente esquema de reacción B-3-Id sintético: Esquema de reacción B-3-Id Este esquema de reacción se adhi ere al procedimiento sintético descrito en EP-A-0 251 299. El ácido kójico usado como el material de partida está disponible comercialmente. En la conversión del ácido kójico protegido con sililo en 1077 los reactivos H2N-Rd son aminas, en donde Rd es hidrógeno, alquilo o bencilo sustituido opcionalmente, son hidracinas, cuando Rd es amino o monoalquilamino; son carbamatos cuando Rd es alcoxicarbonilo y cuando Rd es Org, estos reactivos son hidroxilaminas. En la conversión de 1078 en 1079, los reactivos Rg-X son haluros de hidrógeno, haluros de alquilo o haluros de bencilo, en donde X es de preferencia Br o I. Estos reactivos Rg-X se conocen o elaboran fácilmente a partir de los alcoholes Rg-OH correspondientes. En el esquema de reacción anterior, en lugar de t r imet i 1 s i 1 i lo también podrían usarse otros grupos protectores, tales como bencilo, difenilo o trifilo como se reporta en J. Antibiotics 1990, 1450. B-3-Ie) Para hidroxilaminas en donde R4 Z es en donde Re y Rd son Org ( Rg se selecciona de preferencia de hidrógeno, alquilo o bencilo sustituido opcionalmente para cada Re y Rd) , Rf es de preferencia alcoxicarbonilo o alquilaminocarbonilo; y en donde Rx = Ry = H ; puede adoptarse el siguiente esquema de reacción sintético B-3-Ie: Esquema de reacción B-3-Ie nilo La síntesis inicia a partir de ácido kójico y se basa en la química conocida descrita en Biorg Med Chem Lett 2004 , 3257; J. Med Chem 2002 , 633; Bioorg Med. Chem. 2001 563 y J. Antibiotics 1990 1454. En el esquema de reacción anterior, el grupo protector difenilmetano en 1082 puede ser subsecuentemente removido y, si se desea, el grupo hidroxi libre puede hacerse reaccionar con un haluro R-X adecuado, en donde R es alquilo o bencilo sustituido opcionalmente. Estas últimas etapas no se muestran en el esquema de reacción anterior. B-3-If) Para hidroxilaminas en las que en R4 Z es en donde Re y Rd son Org (Rg siendo de preferencia seleccionado de hidrógeno, alquilo o bencilo sustituido opcionalmente para cada Re y Rd) , Rf es de preferencia alquilo; y en donde Rx = Ry = H; de nuevo iniciando a partir de ácido kójico y con estrategia de grupos protectores adaptados, ejemplos adicionales de derivados de piridona que pueden prepararse son de acuerdo con el siguiente esquema de reacción B-3-If: Esquema de reacción B-3-If La parte superior del esquema de reacción B-3-If se basa en la posibilidad de correr una reacción de Wittig (J. Med. Chem 2004 , 6349) en el aldehido obtenido después de una oxidación de Swern. El producto resultante 1083 puede ser sujeto a hidrogenólisis en presencia de Pd/C en forma similar a la preparación del compuesto 10' j en J. Med. Chem 2004 , 6349. El compuesto 1084 resultante se puede tratar después como ya se describió en el esquema de reacción 8 anterior para obtener las hidroxilaminas 1085 deseadas. La parte inferior del esquema de reacción B-3-If muestra la preparación de hidroxilaminas con alquilo lineal o ramificado como Rf . En esta parte del esquema de reacción, R' y R" se seleccionan de preferencia de alquilo (en particular metilo y etilo) e hidrógeno; muy preferiblemente uno de R y R" es hidrógeno, o tanto R' como R" son hidrógeno. Una redisposición térmica de los productos 1086, obtenibles mediante alquilación del grupo 4-hidroxilo de ácido kójico con los bromuros de alilo adecuadamente RX R"-sustituidos (J. Am. Chem. Soc. 1956, 2816) lleva a piridonas 6-sustituidas 1087. Estas pueden ser convertidas de nuevo de la manera usual en hidroxilaminas 1089. En las hidroxilaminas 1085 y 1089 formadas arriba el grupo difenilmetano puede ser subsecuentemente removido y, si se desea, el grupo hidroxi libre puede hacerse reaccionar con un haluro R-X adecuado, en donde R es alquilo o bencilo sustituido opcionalmente. Estas últimas etapas no se muestran en el esquema de reacción anterior. B-3-Ig) Para hidroxilaminas en las que en R4 Z es en donde R es Org (Rg siendo seleccionado de preferencia de hidrógeno, alquilo o bencilo sustituido opcionalmente) , y Rd se selecciona de preferencia de hidrógeno, alquilo, amino, monoalquilamino, bencilo sustituido opcionalmente o alcoxicarbonilo; y en donde Rx = Ry = H; se puede usar una síntesis análoga a la del esquema de reacción B-3-Ig mostrado a continuación. Los detalles de la síntesis en la parte superior de este esquema de reacción pueden encontrarse en J. Med. Chem. 2004, 6349. Esquema de reacción B-3-Ig En las hidroxilaminas 1090 obtenidas en el esquema de reacción B-3-Ig el grupo difenilmetano puede ser subsecuentemente removido y, si se desea, el grupo hidroxi libre puede hacerse reaccionar con un haluro R-X adecuado, en donde R es alquilo o bencilo sustituido opcionalmente. Estas últimas etapas no se muestran en el esquema de reacción anterior. -3-II) Para hidroxilaminas en las que Z es se puede usar el siguiente esquema de reacción B-3-II. En este esquema de reacción, la naftiridin hidroxilamina puede obtenerse a partir de éster etílico de ácido 4-hidroxi-1 , 5-naftiridin-3-carboxílico disponible comercialmente después de la protección con difenilo del grupo hidroxilo y de la reducción del grupo éster. La reacción de Mitsunobu en presencia de N-hidroxiftalimida y la desprotección con hidracina lleva al compuesto 1093 deseado. Esquema de reacción B-3-II B-3-III) Hidroxilaminas sustituidas más son aquellas en las que Z se selecciona de: en donde Ri es como se definió en la reivindicación 1. Los anillos de 5 miembros sustituidos se conocen como bi oi soés teres (Curr. Med. Chem. 2004, 11, 945) del grupo de ácido carboxílico. Una hidroxilamina particularmente preferida de este tipo, tetrazol metil hidroxilamina 1094, puede obtenerse a partir de clorometil tetrazol comercialmente disponible con N-hidroxi ft a 1 imida de acuerdo con el método descrito en J. Antibiotics 2000, 1071 (esquema de reacción B-3-IIIa a continuación) . Esquema de reacción B-3-IIIa Los análogos de isoxazol (J. Heterociclic Chem. 1997 , 345, J. Med. Chem. 1996, 183) o isotiazoles (J. Med. Chem. 1998, 930) también se conocen como bioi soés ter e s del grupo de ácido carboxílico y se pueden elaborar de forma similar a la delineada en el esquema de reacción B-3-IIIb abajo con base en la siguiente literatura (J. Chem. Soc., Perkin 1 1993, 2153; Synthesis 1996, 1177, Acta Chem. Scand. 1990, 96.

Esquema de reacción B-3-IIIb En este esquema de reacción, la remoción del grupo protector bencilo en los isoxazoles e isotiazoles que contienen hidroxilamina 1095 resultante no se muestra. Después de la formación del derivado cetoácido A3, la condensación con hidroxilamina O-sustituida (preparada o disponible comercialmente como O-metilhidroxilamina) puede llevarse a cabo para llevar a compuestos de la fórmula general A. La condensación de las hidroxilaminas R4-ONH2 con derivado cetoácido A3 para formar los compuestos A puede seguir después del procedimiento descrito en J. Antibiotics 2000, 1071 y WO-A-02/22613. B-4) Como una alternativa para preparar los compuestos A, los esteres Al pueden ser primero oxidados para formar compuestos A2 como se muestra en el esquema de reacción 6, luego hacerse reaccionar con hidroxilamina, seguidos por 0-protección e hidrólisis del éster, para llevar al intermediario C, el cual puede acoplarse a la azetidinona B. Los sustituyentes R4 , pueden ser introducidos por alquilación. Esta ruta alternativa se muestra en el esquema de reacción 9: Esquema de reacción 9 Los compuestos de la fórmula II son compuestos conocidos de las referencias de las literaturas citadas arriba (EP-A-0 508 284 y US-B-6, 566, 355 ) o pueden elaborarse de una manera análoga o pueden elaborarse como se describe en el siguiente esquema de reacción 10. El compuesto intermediario D (J. Med. Chem. 1998 , 3961 y EP-A-0 508 234) da acceso a compuestos de la fórmula IIA, IIB o a IIC usando diferentes rutas sintéticas delineadas en el esquema de reacción 10.

Esquema de reacción 10 HA IIB IIC Para la preparación de derivados de carboximetilo piridinio de la fórmula IIA, son posibles dos rutas sintéticas (esquema de reacción 11) : - Primera ruta: el compuesto F, preparado a partir del compuesto D en presencia de bromuro de bromoacetilo de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1998, 3961 y EPA-A-0 508 234, puede ser sustituido (J. Org. Chem. 1982 , 5160). Derivados de piridina, condensados a temperatura ambiente en dimetilformamida, están ya sea disponibles comercialmente o se sintetizan de acuerdo con procedimientos de literatura conocidos. - Segunda ruta: El compuesto D puede hidrogenarse primero en presencia de B0C20 para dar el intermediario G ¡Tetrahedron Lett. 1988, 2983] Después la sulfonación del compuesto G seguida por la remoción del grupo protector BOC genera el compuesto H (J. Med. Chem. 1998 , 3961 y J. Org. Chem. 1982, 5160) . En esa etapa los derivados de carboximetilo piridinio (preparados por analogía de acuerdo con los procedimientos descritos en Synthesis 2000, 1733 o J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1977 , 1692) puede ser introducido para generar los compuestos IIA. Esquema de reacción 11 O G Py.S03, Py O N' DMF ?- I. H HA Los compuestos de la fórmula IIB pueden obtenerse a partir del compuesto H y derivados de succinimidilo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 12: Esquema de reacción 12 IIB El compuesto H puede prepararse como se describió previamente en el esquema de reacción 11. Los derivados de succinimidilo pueden sintetizarse e introducirse de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1998 , 3961. Los compuestos de la fórmula IIC pueden obtenerse ya sea del compuesto E o compuesto H de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 13: Esquema de reacción 13 H Los compuestos IIC pueden sintetizarse mediante dos rutas diferentes: - ya sea a partir del compuesto E al acoplar primero con los derivados de ácido tioacético, seguido por una etapa de sulfonación (J. Med. Chem. 1998, 3961), o directamente del compuesto H (véase esquema de reacción 11) y derivados de ácido tioacético. La preparación de la sal sodio del compuesto de la fórmula I y II puede llevarse a cabo ya sea con los procedimientos descritos en WO-A-02/22613, US-B-6, 566, 355, J. Med. Chem. 1998, 3961 o en J. Antibiotics, 1985, 346. En las descripciones anteriores, los reactivos se hacen reaccionar juntos en un solvente adecuado a temperaturas elevadas o bajas durante un tiempo suficiente para permitir que la reacción procesa hasta la conclusión. Las condiciones de reacción dependerán de la naturaleza y reactividad de los reactivos. Siempre que se use una base en una reacción, se selecciona del grupo de, por ejemplo, trietilamina, tributilamina, trioctilamina, priidina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, l,8-diazabiciclo[5,4,0] undec-7-eno, carbonato de sodio, dicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio o carbonato de cesio. La desprotección de grupos funcionales puede llevarse a cabo ya sea de hidrogenación o hidrólisis con ácidos adecuados tales como ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético o ácido p-toluensulfónico; en solventes tales como metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, acetonitrilo, cloruro de metileno o cloruro de etileno. La hidrogenación se lleva a cabo normalmente en presencia de un catalizador, tal como Pd, Pt o Rh bajo presión normal a alta. Los solventes de elección para la reacción se seleccionan con base en los reactivos usados y de solventes tales como benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, etanol, metanol, cloroformo, acetato de etilo, cloruro de metileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, triamida hexametilfosfórica o similares. también se pueden usar mezclas de solventes. Las temperaturas de reacción generalmente deben variar de entre -70°C a 150°C. La relación molar preferida de los reactivos es 1:1 a 1:5. El tiempo de reacción varía de 0.5 a 72 horas, dependiendo de los reactivos. Los compuestos de la fórmula I, la y Ib y sus sales farmacéuticamente compatibles se pueden usar de acuerdo con la invención en el control o prevención de enfermedad en mamíferos, humanos o no humanos, especialmente en combinación con inhibidores de ß-lactamasa. De esta manera, el compuesto de la fórmula I o sales farmacéuticamente compatibles del mismo con bases pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración o consumo de uno o más inhibidores de ß-lactamasa de la fórmula (II-XIII. Los productos de acuerdo con la invención pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas que contengan la combinación de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente compatible del mismo con una base, y uno o más inhibidores ß-lactamasa de la formula II-XIII; como alternativa, también se pueden administrar por separado de los inhibidores de ß-lactamasa, simultáneamente o secuencialmente, en cuyo caso la combinación de acuerdo con la invención puede estar presente como un kit de partes. Artículos con estas combinaciones farmacéuticas también son un objetivo de la presente invención . Los compuestos de la fórmula I son activos contra una variedad de organismos bacterianos. Son activos contra bacterias Gram-negativas aeróbicas que no producen ß-lactamasas, incluyendo enterobacteriáceas, por ejemplo Eschepchia coli , En teroba cter cloa cae , En teroba cter aerogenes , Ci troba cter freundn , Klebsi ella pneumomae , Klebsiel la oxytoca , Proteus vulgaps , Providencia ret tgep ; Pseudominas por ejemplo, P. aerugmosa ; Acmetoba cter por ejemplo, A. ba umann ; Burkholderia , por ejemplo B . cepa cea ; Stenotrophomonas por ejemplo S . mal tophi l ia . Combinaciones de los compuestos de la formula I y formula II son activas contra cepas de los organismos anteriores que sí producen ß-lactamasas y esta actividad se puede incrementar al combinar adicionalmente compuestos de la fórmula III-XIII con la combinación que comprende los compuestos de la fórmula I y II. FORMULACIONES Las composiciones farmacéuticas y artículos (kits de partes) de acuerdo con la presente invención se administran mediante cualquier ruta, de preferencia en forma de una composición farmacéutica, o kit de partes de composiciones individuales, adaptadas para esta ruta. La dosis y ruta de administración se deben determinar por la susceptibilidad de los organismos causantes, severidad y sitio de infección y la condición del paciente. Los tipos preferidos de composiciones farmacéuticas son, por ejemplo, administrados intravenosamente o mediante inyección intramuscular. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones acuosas isotónicas para inyección estériles. Estas soluciones o suspensiones pueden prepararse a partir de polvos estériles, granulos o liofilizados . Los compuestos pueden disolverse en agua estéril o en varios reguladores de pH estériles que puedan contener cloruro de sodio, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, sucrosa, glucosa, arginina, lisian o ácido láctico. Las composiciones secas pueden contener de 0.1% a 99% en peso, de preferencia 10% - 60% en peso, de cada uno de los ingredientes activos. Si las composiciones contienen unidades de dosis, cada unidad contiene de preferencia de 50 mg a 4 g de cada sustancia activa. La proporción de antibiótico de ß-lactama (compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos con una base) e inhibidores de ß- lactamasa (compuestos de la fórmula II y fórmula III-XIII, o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos con una base) también puede variar dentro de amplios limites y será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, una relación de entre una parte de antibiótico de la fórmula general I a 5 partes de cualquier inhibidor de ß-lactamasa de la fórmula general II o III-XIII y 20 partes de antibiótico de la fórmula general I a 1 parte de cualquier inhibidor de ß-lactamasa de la fórmula general II o III-XIII debe ser adecuada. La dosis del compuesto de la fórmula I y de las sales farmacéuticamente compatibles de los mismos con bases puede variar dentro de amplios límites y se ajustará en cada caso particular a los requerimientos individuales y al patógeno productor de ß-lactamasa que será controlado. En general, una dosis de aproximadamente 0.1 a alrededor de 2 g de antibiótico administrado una a cuatro veces durante un periodo de 24 horas debe ser adecuada. La presente invención se ilustra mas por los siguientes ejemplos no limitativos. Ejemplo 1 Ácido (3S,4S)-3-{ (2Z) -2- (2-amino (1 , 3-tiazol-4-il) ) -3- [ (5- hidroxi-l-metil-4-oxo (2-hidroxipiridil) ) metoxi] -3-azaprop-2- enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidinsulf ónico (6) Preparación de 5- (dif enilmetoxi) -2- (hidroximetil ) -1-metilhidropiridin-4-ona 5- (Dif enilmetoxi ) -2- (hidroximetil) piran-4-ona (J. Antibiotics 1990, 189) (5.0 g, 16.22 mmoles) y metilamina (80.6, g, 1.04 moles) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche en presencia de metanol (1 mL) . El precipitado observado se filtró y el licor madre se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron y el solvente se evaporó. La cantidad total del producto recogido fue 2.1 g. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 3.49 (s, 3H) , 4.29 (s, 2H) , 6.22 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.20-7.60 (m, 11H) . Preparación de 2-{ [5- (dif enilmetoxi) -l-metil-4-oxo-2-hidropiridil] metoxi} benzo [c] azolin-1, 3-diona En THF (10.0 mL) , que contenía trifenilfosfina (0.470 g, 1.79 mmoles) y N-hidroxiftalimida (0.293 g, 1.79 mmoles) se añadió 5-(difenilemtoxi) -2- (hidroximetil) -l-metilhidro-piridin-4-ona (0.240 g, 0.75 mmoles). Después de enfriar la solución a 0°C, se añadió por goteo azodicarboxilato de dietilo (0.312 g, 1.79 mmoles) y se agitó durante 30 minutos a esta temperatura. La solución se calentó después a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se observó después la suspensión, se filtró y se lavó para dar 210 mg del compuesto deseado. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 3.78 (s, 3H) , 5.08 (s, 2H) , 6.29 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.20-7.50 (m, 10H) , 7.69 (s, 1H) , 7.80-7.90 (m, 4H) . Preparación de 2- [ (aminooxi ) metil] -5- (difenilmetoxi ) -l-metilhidropiridin-4-aona Hidracina hidratada (0.023 mL, 0.47 mmoles) se añadió a etanol (10 mL) que ya contenía 2- {[ 5- (difenilmetoxi) -l-metil-4-oxo-2-hidropiridil] metoxi } benzo [c] azolin-1, 3-diona (0.200 g, 043 mmoles) . La solución resultante se llevó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente el precipitado se recogió y el etanol se evaporó. El residuo resultante se trituró en acetato de etilo para dar 130 mg del compuesto esperado. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 3.51 (s, 3H) , 4.43 (s, 2H) , 6.21 (s, 1H), 6.29 (br s, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 7.20-7.50 (m, 10H) , 7.56 (s, 1H) . Preparación de ácido (2Z) -3-{ [5- (dif enilmetoxi) -l-metil-4-oxo (2-hidroxipiridil) ] metoxi} -2- {2- [ (trifenil-metil) amino] (1, 3-tiazol-4-il) }-3-azaprop-2-enoico En una mezcla de etanol (5 mL) /cloroformo (3 mL) , 2- [ (aminooxi) metal] -5- (difenilmetoxi) -l-metilhidropiridin-4-ona (0.076 g, 0.23 mmoles) y ácido 2-oxo-2- { 2- [ (trifenil-metil) amino] (1, 3-tiazol-4-il) } acético (0.085 g, 0.21 mmoles) se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. Los solventes se evaporaron y se añadió acetato de etilo al residuo. La suspensión resultante se filtró para dar 77 mg del compuesto deseado. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 3.49 (s, 3H) , 5.00 (s, 2H) , 6.24 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.83 (s, 1H) , 7.15-7.50 (m, 25H), 7.57 (s, 1H), 8.85 (s, 1H9. Preparación de ácido (3S, 4S) -3- ( (2Z) -3-{ } [5- ( difenilmetoxi) -l-metil-4-oxo (2-hidroxipiridil)]metoxi}-2-{2- [ (trifenilmetil) amino] ( 1 , 3-tiazol-4-il) } -3-azaprop-2-e no i lamino) -4-metil-2-oxoazetidinsulf ónico Ácido (2Z)-3-{ [5- (difenilmetoxi) -l-metil-4-oxo (2-hidro-piridil) ] metoxi } -2- { 2- [ (trifenilmetil) amino] (1, 3-tiazol-4-il) } -3-azaprop-2-enoico (0.380 g, 0.52 mmoles), diciclo-hexilcarbodiimida (0.160 g, 0.78 mmoles) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.106 g, 0.78 mmoles) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se añadieron ácido ( 3S, 4S) -3-amino-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (0.103 g, 1.04 mmoles) y una cantidad catalítica de trietilamina a la solución anterior la cual se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vació y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice), eluyente; diclorometano y metanol, 95/5, v/v). Se obtuvieron 100 mg del compuesto deseado. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 1.35 (d, 3H, J=6.0 Hz), 3.55-3.60 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 4.34 (dd, 1H, J=2.5, 7.7 Hz), 5.21 (s, 2H) , 6.75 (m, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 7.00 (s br, 1H) , 7.5-7.60 (m, 26H), 8.39 (s br, 1H) 8.83 (s, 1H) , 9.33 (d, 1H, J=7.7 Hz) . Ácido (35, 4S) -3-{ (2Z) -2- (2-amino ( 1, 3-tiazol-4-il) ) -3- [ (5-hidroxi-l-metil-4-oxo (2-hidropiridil) ) metoxi] -3-azaprop-2-enoilamino } -4-metil-2-oxoazetidinsulfónico ( 6) Ácido (3S,4S) -3- ( (2Z) -3-{ [5- (difenilmetoxi) -1-metil- 4-oxo(2-hidropiridil) ]metoxi}-2-{2-[ (trifenilmetil) amino] ( 1, 3-tiazol-4-il ) } -3-azaprop-2-enoilamino) -4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (0.076 g, 0.08 mmoles) se disolvió en diclorometano (3 mL) . Trietilsilano (0.021 mL, 0.25 mmoles) se añadió a -10°C y se añadió por goteo ácido trifluoroacético (0.327 mL, 4.25 mmoles) y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La solución reaccionó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después se evaporó diclorometano al vació y el residuo se purificó mediante CLAR preparativa para dar 35 mg del compuesto deseado. Ejemplo 2 Hidroxisulfonato de (3S, 4S) -3-{ (2Z) -2- (2-amino (1 , 3-tiazol-4- il) ) -3- [ (1 , 5-dihidroxi-4-oxo (2-hidroxipridil) ) metoxi] -3- azaprop-2-enoilamino} -4-metil-2-oxoazetidinilo (12) El compuesto del título se preparó siguiendo el esquema de reacción 1. Ácido (2Z) -3- { [ 1 , 5-bis (dif enilmetoxi ) -4-oxo (2-hidro-piridil) ]metoxi}-2-(2- [ (trifenilmetil) amino] (1,3-tiazol-4-il) }-3-azaprop-2-enoico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Antibiotics, 1990, 1450 y WO-A-02/22613 e hidroxisulfonato de (3S, 4S) -3-amino-4-metil-2-oxoazetidinilo se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc, 1982, 6053 y J. Antibiotics, 1985, 1536. Las etapas finales de ensamble y desprotección se llevaron a cabo de manera similar de acuerdo con el método descrito para el ejemplo 1. Ejemplo 3 Ácido (3S,4S)-3-{ (2Z) -2- (4-aminopirimidin-2-il) -3- [ (1,5-di- hidroxi-4-oxo (2-hidroxipiridil) ) metoxi] -3-azaprop-2- enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidinsulf ónico (21) El compuesto del título se preparó siguiendo el esquema de reacción 8. Ácido (2Z ) -3- {[ 1 , 5-bis (difenilmetoxi ) -4-oxo(2-hidrox-piridil)]metoxi}-2-{4- [ (trifenilmetil ) amino] pirimidin-2-il } -3-azaprop-2-enoico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Antibiotics, 1984, 546 y ácido ( 3S, 4S) -3-amino-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Org. Chem. 1980 , 410. Las etapas de ensamble y desprotección finales se hicieron de manera similar de acuerdo al método descrito para el ejemplo 1. Ejemplo 4 Ácido 2-((3S,4S)-3-{ (2Z) -2- (2-amino (1 , 3-tiazol-4-il) ) -3- [ (1 , 5- dihidroxi-4-oxo (2-hidroxipiridil) )meoxi] -3-azaprop-2- enoilamino} -4-metil-2-oxoazetidiniloxi) acético (22) El compuesto del título se preparó siguiendo el esquema de reacción 1. Ácido (2Z) -3-{ [ 1, 5-bis (difenilmetoxi) - 4-oxo (2-hidro-piridil) ]metoxi}-2-{2- [ (trifenilmetil) amino] ( 1, 3-tiazol-4-il) } -3-azaprop-2-enoico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Antibiotics, 1990, 1450 y O-A-02/22613 y 2- ( (3S, 4S) -3-amino-4-metil-2-oxoazetidini-loxi) acético se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1985, 1447 y J. Antibiotics, 1985, 813. Las etapas de ensamble y desprotección finales se hicieron similarmente de acuerdo con el método descrito para el ejemplo 1. Ejemplo 5 Ácido (2S) -2- ( (3S, 4S) -3-{ (2Z) -2- (2-amino (1 , 3-tiazol-4-il) ) -3- [ (1 , 5-dihidroxi-4-oxo (2-hidroxipiridil) ) metoxi] -3-azaprop-2- enoilamino} -4-metil-2-oxoazetidiniloxi)propanoico (23) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del esquema de reacción 1. Ácido (2Z ) -3- { [ 1, 5-bis (difenilmetoxi ) -4-oxo (2-hidro-piridil) ] metoxi} -2- {2-[ (trifenilmetil) amino] ( 1 , 3-tiazol-4-il) } -3-azaprop-2-enoico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Antibiotics, 1990, 1450 y O-A-02/22613 y ácidos (2S)-2-( ( 3S, 4S) -3-amino-4-metil-2-oxoazetidiniloxi )propanoico se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1985, 1447 y J. Antibiotics, 1985, 813. Las etapas finales de ensamble y desprotección se hicieron similarmente de acuerdo con el método descrito para el ejemplo 1. Ejemplo 6 Hidroxisulfonato de (3S) -3-{ (2Z) -2- (2-amino (1 , 3-tiazol-4-il) ) - 3- [ (1 , 5-di-hidroxi-4-oxo (2-hidroxipiridil) ) metoxi] -3-azaprop- 2-enoilamino} -4 , 4-dimetil-2-oxoazetidinilo (26) El compuesto del título se preparó siguiendo el esquema de reacción 1. Ácido (2Z ) -3- {[ 1, 5-bis (difenilmetoxi ) -4-oxo (2-hidro-piridil) ] metoxi} -2- (2- [ (trifenilmetil) amino] ( 1, 3-tiazol-4-piridil) ] metoxi } -2- ( 2- [ (trifenilmetil ) amino] ( 1 , 3-tiazol-4-il) } -3-azaprop-2-enoico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Antibiotics, 1990, 43, 1450 y WO-A-02/22613 y hidroxisulfonato ( 3 S) -3-amino-4 , 4-dimetil-2-oxoazetidinilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 2003, 177 y Tetrahedron Lett., 1986, 2789. Las etapas finales de ensamble y desprotección se hicieron similarmente de acuerdo al método descrito para el ejemplo 1. Ejemplo 7 Hidroxisulfonato de (3S, 4S) -3-{ (2Z) -2- (2-amino-5-cloro (1 , 3-tiazol-4-il) ) -3- [ (1 , 5-dihidroxi-4-oxo (2-hidroxipiril) ) metoxi] - 3-azaprop-2-enoilamino} -4-metil-2-oxoazetidinilo (29) El compuesto del título se preparó siguiendo el esquema de reacción 1. Ácido (2Z ) -3- {[ 1 , 5-bis (difenilmetoxi) -4-oxo (2-hidro-piridil) ]metoxi}-2-{5-cloro-2- [ (trifenilmetil) amino] ( 1 , 3-tiazol-4-il) } -3-azaprop-2-enoico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Antibiotics, 1990, 450 y O-A-02/22613 y hidroxisulfonato de (3S, S) -3-amino-4-metil-2-oxoazetidinilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc., 1982, 6053 y J. Antibiotics, 1985, 1536. Las etapas finales de ensamble y desprotección se hicieron similarmente de acuerdo al método descrito para el ejemplo 1.

Ejemplo 8 Ácido (3S,4S) -3-{2-(2-amino(l,3-tiazol-4-il) ) -3- [ (5-hidroxi-l- metoxi-4-oxo (2-hidroxipiridil) ) metoxi] -3-azaprop-2- enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (5) El compuesto del título se preparó siguiendo el esquema de reacción 1. El derivado alcohólico se obtuvo de 5- (difenilemtoxi) -2- (hidroximetil) -l-metoxihidropiridin-4-ona de acuerdo con el siguiente procedimiento: 5- (difenilmetoxi) -2- (hidroximetil) -1-metoxihidro-piridin-4-ona A una solución de DMF (20 mL) que contenía 5- (difenil-metoxi) -1-hidroxi-2- (hidroximetil )hidropiridin-4-ona (J. Antibiotics 1990, 1450) (2.0 g, 6.19 mmoles) a 0°C se le añadió primero ter-butóxido de potasio (0.971 g, 8.66 mmoles) y luego yodometano (4.23 g, 8.66 moles) . La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C y luego 2 horas a temperatura ambiente. Después se añadieron acetato de etilo (20 mL) y agua (50 mL) . El precipitado observado se filtró y se lavó con acetato de etilo adicional. La cantidad total de producto recogida fue 1.4 g. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 3.87 (s, 3H) , 4.38 (d, 2H, J=5.8Hz), 5.55 (t, 1H, J=5.8Hz), 6.13 (s, 1H), 6.69 (s, 1H) , 7.20-7.50 (m, 10H) , 7.88 (s, 1H) . El compuesto de la formula A, ácido (2Z)-3-{ [5- (difenilmetoxi) -1-metoxi-4 -oxo (2-hidroxipiridil)]metoxi}-2-{2-[ (trifenilmetil) amino] ( 1, 3-tiazol-4-il ) } -3-azaprop-2-enoico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1 y ácido ( 3S, 4S) -3-amino-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Org. Chem. 1980, 410. Las etapas finales de ensamble y deprotección se hicieron similarmente de acuerdo al método descrito para el ejemplo 1. Ejemplo 9 Ácido (3S,4S) -3-{ (Z) -2- (2-amino (1 , 3-tiazol-4-il) ) -3- [ (1- hidroxi-5-metoxi-4-oxo (2-hidropiridil) ) metoxi] -3-azaprop-2- enoilamino} -4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (7) El compuesto del título se preparó siguiendo el esquema de reacción 1. 2- (Hidroximetil) -5-metoxipiran-4-ona se preparó a partir de ácido kójico de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1950, 221. Luego la preparación del compuesto de la fórmula A, ácido (2Z ) -3- { [ 1- (difenilmetoxi) -5-metoxi-4-oxo (2-hidro-piridil) ]metoxi}-2-{2-[ (trifenilmetil) amino] (1, 3-tiazol-4-piridil) ]metoxi}-2-{2-[ (trifenilmetil) amino] (1, 3-tiazol-4-il) } -3-azaprop-2-enoico se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, y ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Org. Chem. 1980, 410. Las etapas finales de ensamble y desprotección se hicieron similarmente de acuerdo con el método descrito para el ejemplo 1. Ejemplo 10 Ácido (3S,4S) -3-{ (2Z) -2- (2-amino (1 , 3-tiazol-4-il) ) -3-[2- (hidroxiacetilamino) etoxi] -3-azaprop-2-enoilamino} -4-metil-2- oxoazetidinsulfónico (10) El compuesto del título se preparó siguiendo el esquema de reacción 1. La preparación del compuesto de la fórmula A, ácido (2Z)-3-(2-{N-[ (4 -metoxifenil) metoxi] acetilamino } etoxi) -2-(2-[ (trifenilmetil ) amino] (l,3-tiazol-4-il) }-3-azaprop-2-enoico se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 2077 y ( 3 S, 4S) -3-amino-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Org. Chem. 1980, 410. Las etapas finales de ensamble y desprotección se hicieron similarmente de acuerdo al método descrito para el ejemplo 1. Ejemplo 11 Ácido (3S,4S) -3- {2- (2-amino (1 , 3-tiazol-4-il) ) -3- [ (l-amino-5- hidroxi-4-oxo (2-hidroxipiridil) ) metoxi] -3-azaprop-2- enoilamino} -4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (11) El compuesto del título se preparó siguiendo el esquema de reacción 1. 1- [ (1E) -2- (4 -nitrofenil) -1-azavinil] -5- (difenilmetoxi ) -2- (hidroximetil ) hidropiridin-4-ona se preparó a partir de ácido kójico de acuerdo con el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta 1960, 461. El compuesto de la fórmula A, ácido 3- ( { 1- [ ( 1E) -2- (4-nitrofenil) -1-azavinil] -5- (difenilmetoxi) -4-oxo (2-hidro-piridil) }metoxi) (2Z) -2-{ 2- [ (trifenilmetil) amino] (1, 3-iazol-4-il ) } -3-azaprop-2-enoico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1 y ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Org. Chem. 1980, 410. Las etapas finales de ensamble y desprotección se hicieron similarmente de acuerdo al método descrito para el ejemplo 1. Ejemplo 12 Ácido 2-( (3S,4S) -3-{ (2Z) -2- (2-amino-5-cloro (1 , 3-tiazol-4-il) )- 3- [ (1 , 5-dihidroxi-4-oxo (2-hidroxipridil) ) metoxi] -3-azapro?-2- enoilamino}-4- [ (aminocarboniloxi) metil] -2- oxoazetidiniloxi) acético (42) El compuesto del título se preparó siguiendo el esquema de reacción 1. La preparación del compuesto de la fórmula A, ácido (2Z) -3-{ [1, 5-bis (difenilmetoxi) -4 -oxo (2-hidroxipiridil) ] metoxi } -2- { 5-cloro-2- [ (trifenilmetil ) amino] ( 1, 3-tiazol-4-il ) } -3-azaprop-2-enoico se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J.

Antibiotics, 1990, 1450 y O-A-02/22613 usando ácido usando ácido 2-(5-cloro-2-[ (trifenilmetil ) amino] (l,3-tiazol-4-il) } -2-oxoacético (obtenido de ácido 2-oxo-2-{2- [ (trifenilmetil) amino] ( 1, 3-tiazol-4-il) }acético ( DE2710902A1 ) y la etapa de cloración se logró de acuerdo con los procedimientos descritos en EP-A-0 055 465) y 2- [ (aminooxi) metil ] -5- (difenilmetoxi) -l-metilhidroxiiridin-4-ona (descrito en el ejemplo 1) . La preparación del compuesto de la fórmula B, ácido { ( 3S, 4S) -3-amino-4- [ (aminocarbóniloxi ) metil] -2-oxoazetidiniloxi } acetato de 2- (trimetilsilil) -etilo se llevó a cabo como sigue: Preparación de 2- [( er-butoxi ) carbonilamino] -3-4-dihidroxi-N- ( fenilmetoxi) butamida A una solución de tetrahidrofurano (THF, 6L) y regulador de pH de ácido fosfórico (0.025 M, KH2P04/Na2HP04; relación 1/1, 2L) que contenía 3- [( ter-butoxi) carbonilamino] -2-hidroxi-3- [N- ( fenilmetoxi ) carbamoil] propanoato de etilo (compuesto preparado a partir de tartrato de dietilo de acuerdo con los procedimientos descritos en Org. Synth., Coll. Vol. 1998, 220, J. Org. Chem. 1983, 3556 y US-A-4 , 794 , 108 ) (120 g, 31.38 mmoles), se añadió en porciones a 0° durante 1 hora borohidruro de sodio (59.35 g, 156.9 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora adicional y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C antes de la adición de una solución acuosa 1M que contenía H3PO4 hasta que el pH alcanzara 8. Se añadió NaCl (lOOg) a la mezcla y la capa orgánica se separó. La extracción con acetato de etilo (3 x 1.5 L) se llevó a cabo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 L) , se secaron sobre MgS04 y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando hexano/acetona como eluyente para obtener 50 g del sólido blanco. Espectro de -ESI-MS: m/z: 339 [M-l]+. Preparación de 2- [ ( ter-butoxi ) carbonilamino] -3-hidroxi-N- ( fenilmetoxi ) -4- ( 1 , 1 , 2, 2-tetrameti1-1-silapropoxi ) butanamida [ ( Ter-butoxi ) carbonilamino] -3, 4 -dihidroxi-N- ( fenilmetoxi) butanamida (47 g, 138 mmoles), imidazol (37.5 g, 552 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (57.7 g, 386.4 mmoles) se agitaron a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora adicional en una mezcla de diclorometano (1.7 L) y dimetilformamida (17 mL) . Se añadió agua (250 mL) y luego del decantado, agua (2 x 250 mL) y salmuera (250 mL) se usaron para lavar las bases orgánicas, las cuales se secaron sobre Na2S04. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando una mezcla de acetato de etilo/hexano (1/4) como eluyente para obtener 28 g del producto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.06 (s, 6H) , 0.88 (s, 9H) , 1.42 (s, 9H), 3.65-3.70 (m, 1H) , 3.75-3.85 (m, 2H) , 4,05-4.15 (m, 1H) , 4.90 (s, 2H) , 5.65-5.75 (m, 1H) , 7.30-7.50 (m, 5H) . Preparación de N- {( 35, 4S) -2-oxo-l- ( fenilmetoxi ) -4- [ (1,1,2, 2-tetrametil-l-silapropoxi) metal]azetidin-3-il} ( er-butoxi) carboxamida Una solución de THF (1.5 L) que contenía 2-( (ter-butoxi) carbonilamino] -3-hidroxi-N- ( fenilmetoxi) -4- (1, 1, 2, 2-tetrametil-1-silapropoxi ) butanamida (9.8 g, 21.56 mmoles), trifenilfosfina (17.5 g, 66.8 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (11.26 g, 64.7 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1/4) como eluyente para obtener 7.25 g del producto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.09 (s, 6H) , 0.89 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) , 3.40-3.45 (m, 1H) , 3.62 (d, 1H, J=l . 2 Hz), 3.88 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.83 (m, 1H) , 4.94 (s, 2H) , 5.51 (d, 1H, J=6.5 Hz) , 7.35-7.45 (m, 5H) . Preparación de N- [( 3S, 4S) -4- (hidroximetil ) -2-oxo-l-( fenilmetoxi) azetidin-3-il] ( er-butoxi) carboxamida N-{ (3S,4S) -2-oxo-1- (fenilmetoxi) -4 -[(1,1, 2, 2-tetrametil-1-silapropoxi) metil ]azetidin-3-il} { ter-butoxi ) carboxamida (2.80 g, 6.41 mmoles) se disolvió en THF (50 mL) y piridina (5 mL) . Un complejo de piridina-fluorhidrato (4.0 mL, 2.6 eq. de piridina, 24 eq. de HF) se añadió a -20°C. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3.5 horas. Se añadió regulador de pH de ácido fosfórico (0.025 M, KH2P04/Na2HP04; relación 1/1, 400 mL) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó al vacío. Se obtuvieron 2.04 g del producto deseado y se usaron para la siguiente etapa. 1H-RMN (DMS0-d5) d: 1.38 (s, 9H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H) , 4.70-4.80 (m, 1H) , 4.94 (s, 2H), 5.00-5.10 (m, 1H) , 7.20-7.30 (m, 1H) , 7.35-7.50 (m, 5H) . Preparación de aminoato de { (2S, 3S) -3- [ ( er-butoxi) carbonilamino] -4-oxo-l- ( fenilmetoxi ) azetidin-2-il }metilo (reacción llevada a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem., Eur. J. 2005, 1949) . En diclorometano anhidro (100 mL) , N- [ (3S, 4S) -4-( hidroximetil ) -2-oxo-l- ( fenilmetoxi) azetidin-3-il] ( er-butoxi ) carboxamida (1.0 g, 3.1 mmoles) y cloruro de tricloroacetilo (1.11 mL, 9.3 mmoles) se agitaron a 5°C durante 30 minutos. Después se añadió óxido de aluminio (9.6 g) y el solvente se removió al vacío. Después de 2 horas a temperatura ambiente, el residuo se recogió con acetato de etilo (40 mL) y se agitó durante 30 minutos. El eluyente se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano (1/2) como eluyente para dar 0.895 g del compuesto deseado. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 1.39 (s, 9H) , 3.90-4.20 (m, 3), 4.80-4.90 (m, 1H) , 4.91 (s, 2H) , 6.50-6.80 (banda ancha para NH2, 2H), 7.30-7.50 (m, 5H9, 7.55-7.60 (m, 1H) . Preparación de aminoato de { (25, 35) -3- [( er-butoxi) carbonilamino] -l-hidroxi-4-oxoazetidin-2-il }metilo Aminoato de { (25, 3S) -3- [( ter-butoxi ) carbonilamino] -4-oxo-l- (fenilmetoxi) azetidin-2-il }metilo (0.086 g, 0.24 mmoles) se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (4 mL) y metanol (4 mL) bajo una atmósfera de hidrogeno a temperatura ambiente en presencia de Pd/C (10%, 25 mg) . La reacción se agitó durante 2 horas y la mezcla se filtró sobre un lecho de celite. El filtrado se evaporó al vacío para dar 0.55 g del compuesto deseado. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 1.39 (s, 9H), 3.95-4.10 (m, 3H), 4.75-4.80 (m, 1H) , 6.45-6.70 (banda ancha para NH2, 2H) , 7.57 (d, 1H, J=6.0 Hz) . Preparación de 2-{ (3S, 4S) -3-amino-4- [ (aminocarboniloxi) metal ]-2-oxoazetidiniloxi} acetato de (trimetilsilil) -etilo El compuesto del título se preparó a partir de aminoato de { (2S, 3S) -3- [( er-butoxi) carbonilamino] -1-hidroxi-4-oxoazetidin-2-il }metilo de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1985, 1447 y J. Antibiotics, 1985, 813. 1H-RMN (CDC13) d: 0.02 (s, 9H) , 0.99 (t, 2H, J=8.6 Hz), 1.37 (s, 9H), 3.90-4.30 (m, 5H) , 4.53 (dd, 2H, J=16.4, 21.6 Hz), 4.84 (dd, 1H, J=5.4, 9.4 Hz), 6.70-6.40 (banda ancha para NH2, 2H) , 7.48 (d, 1H, J=9.6 Hz). Las etapas finales de ensamble y desprotección se hicieron similarmente de acuerdo al método descrito para el ejemplo 1 y J. Med. Chem. 1985, 1447. Ejemplo 13 Aminoato de ( (2S , 3S) -3-{ (2Z) -2- (5-amino (1 ,2 , 4-tiadiazol-3- il) ) -3- [ (1 , 5-dihidroxi-4-oxo (2-hidroxipiridil) ) metoxi] -3- azaprop-2-enoilamino}-l- (hidroxisulfoniloxi) -4-oxoazetidin-2- il)metilo (48) El compuesto del título se preparó siguiendo el esquema de reacción 1. La preparación del compuesto de la fórmula A ácido (2Z) -3-{ [1, 5-bis (difenilemtoxi) - -oxo (2-hidroxiiridil) ]metoxi}-2-(5-[ (trifenilmetil ) amino] (1,2,4-tiadiazol-3-il) } -3-azaprop-2-enoico se logró de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1 a partir de ácido 2-oxo-2-{5-[ (trifenilmetil) amino] (1,2, 4-tiadiazol-3-il) }acético (EP-A-0 333 154 y GB-A-2102423 ) . La preparación del compuesto de la fórmula B, aminoato de { (2S, 3S) -3-amino-l- (hidroxisulfoniloxi ) -4-oxoazetidin-2-il ] metilo se logró de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Antibiotics 1985, 1536 de aminoato de ( (2S, 35) -3- [( er-butoxi) carbonilamino] -1-hidroxi- 4-oxoazetidin-2-il }metilo (ejemplo 12). Las etapas finales de ensamble y desprotección se llevaron a cabo similarmente de acuerdo al método descrito para el ejemplo 1 y J. Med. Chem. 1985, 1447. El compuesto 8 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en O-A-02/22613. El derivado de hidroxilamina correspondiente (NH2-0-R4) se preparó en analogía al procedimiento descrito en J. Med. Chem. 2004 , 6349. El compuesto 9 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El anillo de azetidinona correspondiente de la fórmula B se preparó en analogía a los procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076 y J. Org. Chem. 1982, 5160. El compuesto 13 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El anillo de azetidinona correspondiente o fórmula B se preparó en analogía con los procedimientos descritos en J. Antibiotics 1986, 76. El compuesto 14 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en O-A-02/22613. La azetidinona correspondiente de la fórmula B se preparó en analogía a los procedimientos descritos en DE-A-3229439.

El compuesto 15 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en O-A-02/22613. El heterociclo correspondiente del derivado de ácido carboxílico de la fórmula A se preparó en analogía de los procedimientos descritos en Russ. J. Org. Chem. 1995, 240 y J. Antibiotics 1983 1020. El compuesto 16 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en O-A-02/22613. El heterociclo correspondiente del derivado de ácido carboxílico de la fórmula A se preparó en analogía a los procedimientos descritos en Z. Chem. 1975, 233 y J. Antibiotics 1983, 1020. El compuesto 17 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en O-A-02/22613. El heterociclo correspondiente del derivado de ácido carboxílico de la fórmula A se preparó en analogía a los procedimientos descritos en US-A-4, 394, 504 y J. Antibiotics 1983, 1020. Los compuestos 18 y 19 se prepararon en analogía a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. Los heterociclos correspondientes de los derivados de ácido carboxílico de la fórmula A se prepararon en analogía a los procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc. 1959, 2452, WO-A-95/33724 y J. Antibiotics 1983, 1020 usando respectivamente la metilhidrazina e hidracina como materials de partida. El compuesto 20 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en O-A-02/22613. El heterociclo correspondiente del derivado de ácido carboxílico de la fórmula A se preparó en analogía a los procedimientos descritos en US-A-4, 394, 504 pero usando 2-amino-6-picolina como el material de partida.

El compuesto 24 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en O-A-02/22613. El anillo de azetidinona correspondiente de la fórmula B se preparó en analogía a los procedi ienos descritos en el ejemplo 13 y J. Antibiotics 1983, 1201. El compuesto 25 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El anillo de azetidinona correspondiente de la fórmula B se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 13. El compuesto 27 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en O-A-02/22613. El derivado de hidroxilamina (NH2-0-R4) correspondiente se preparó de acuerdo con el esquema de reacción sintético B-3-II. El compuesto 30 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 7 usando el mismo compuesto de la fórmula B y el compuesto de la fórmula A descritos en el ejemplo 13. El compuesto 31 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 6 usando el mismo compuesto de la fórmula B y el compuesto de la fórmula A descritos en el ejemplo 12. El compuesto 32 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 6 usando el mismo compuesto de la fórmula B y el compuesto de la fórmula A descritos en el ejemplo 13. El compuesto 35 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 4 y 6 para preparar el compuesto de la fórmula B y del ejemplo 13 para preparar el compuesto de la fórmula A. El compuesto 36 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 4 usando el mismo compuesto de la fórmula B y el compuesto de la fórmula A descritos en el ejemplo 12. El compuesto 37 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 4 usando el mismo compuesto de la fórmula B y el compuesto de la fórmula A descritos en el ejemplo 13. El compuesto 38 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 6 y después de la reducción del grupo N-hidroxi a NH (J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076), la sulfonilación final se llevó a cabo en analogía al ejemplo 3 para obtener el compuesto de la fórmula B. Se usaron procedimientos del ejemplo 1 para preparar el compuesto de la fórmula A. El compuesto 39 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 6 y después de la reducción del grupo N-hidroxi a NH (J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076), la sulfonilación final se llevó a cabo en analogía al ejemplo 3 para obtener el compuesto de la fórmula B. El compuesto 40 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 6 y después de la reducción del grupo N-hidroxi a NH (J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076), la sulfonilación final se llevó a cabo en analogía al ejemplo 3 para obtener el compuesto de la fórmula B. Se usaron procedimientos del ejemplo 1 para preparar el compuesto de la fórmula A. El compuesto 41 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 12 para preparar el compuesto de la fórmula B. El compuesto 43 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 12 para preparar el compuesto de la fórmula B. Se usaron los procedimientos del ejemplo 13 para preparar el compuesto de la fórmula A. El compuesto 44 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 12 y J. Antibiotics 1983, 1201 para preparar el compuesto de la fórmula B. El compuesto 45 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 12 y J. Antibiotics 1983, 1201 para preparar el compuesto de la fórmula B. Los procedimientos del ejemplo 12 se usaron para preparar el compuesto de la fórmula A. El compuesto 46 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 12 y J. Antibiotics 1983, 1201 para preparar el compuesto de la fórmula B. Se usaron los procedimientos del ejemplo 13 para preparar el compuesto de la fórmula A. El compuesto 47 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 12 para preparar el compuesto de la fórmula B. Se usaron los procedimientos del ejemplo 12 para preparar el compuesto de la fórmula A. En la siguiente tabla X los datos analíticos para todos los compuestos de la fórmula (I) elaborados son presentados: Tabla X Ejemplo 14 (ÍS, 5R) -2- [2- (3-Carbamoil-6-metilpiridinio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (111) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11. a) Preparación de bromuro de 5-carbamoil-l-carboximetil-2-metil-piridinio Una solución de 6-metil nicotinamida (400 mg, 2.94 mmoles, 1.0 eq.) y ácido bromoacético (408 mg, 2.94 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 dias. La mezcla de reacción se monitoreó mediante LCMS. El solvente se evaporó después y el producto crudo se purificó mediante CLAR preparativa para dar 136 mg del compuesto esperado. 1H-RMN (DMS0-d6) d (ppm): 2.80 (s, 3H) ; 5.66 (s, 2H) ; 8.13 (s, 1H) ; 8.24 (d, J=8.3, 1H) ; 8.53 (s, 1H) ; 8.92 (dd, J=1.8 y 8.3, 1H) ; 9.47 (s, 1H) . b) ( l S, 5R) -2- [ 2 - (3-Carbamoil-6-metilpiridinio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (111) Bromuro de 5-carbamoil-l-carboximetil-2-metil-piridinio (91 mg, 0.47 mmoles, 1.0 eq. ) se añadió a temperatura ambiente a una solución agitada de ácido ( Í S, 5R) -7-OXO-2 , 6-diazabiciclo [ 3.2.0] heptan-6-sulfónico (J. Med. Chem. 1998, 3961) (90 mg, 0.47 mmoles, 1.0 eq. ) en DMSO (4 mL) , seguida por 1-hi-droxibenzotriazol (69 mg, 0.52 mmoles, 1.1 eq. ) , diciclohexil-carbodiimida (106 mg, 0.52 mmoles, 1.1 eq.) y diisopropiletilamina (96 µL, 0.56 mmoles, 1.2 eq.) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El licor madre se evaporó y el producto se disolvió en CH2C12 (4 mL) y se filtró. El sólido resultante se purificó mediante CLAR preparativa para dar 46 mg del compuesto esperado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 1.82 (m, 1H) ; 2.42 (m, 1H) , 2.73 (d, J=5.3, 3H) ; 3.25 y 3.55 (2m, 1H) ; 4.05 (m, 1H) ; 4.40 y 4.62 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.19 y 5.31 (2d, J=4.3, 1H) ; 5.55-6.05 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 8.12 (d, J=7.0, 1H) ; 8.22 (d, J=8.3, 1H) ; 8.53 (d, J=10.0, 1H) ; 8.89 (dd, J=1.8 y 8.3, 1H) ; 9.36 (dd, J=1.8 y 10.0, 1H) .

Ejemplo 15 (1S,5.) -2- {2- [3- (N-Metilcarbamoil)piridinio] acetil} -7-oxo-2,6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (101) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 14 usando ácido (lS,5i)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la N-metilnicotinamida como materiales de partida . Espectro de +ES I-MS : m/ z : 289 [M+H-S03 ] + . Ejemplo 16 (ÍS, 5R) -2- [2- (4-Aminopiridinio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]hetpan-6-sulfonato, sal interior (103) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 14 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 4-aminopiridina disponible comercialmente como materiales de partida. Espectro de +ESI-MS: m/z: 326 [M] + . Ejemplo 17 (ÍS, 5R) -2- (2- (2-Isoquinolinio) acetil) -7-oxo2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (104) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 14 usando ácido (lS,5i)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la isoquinolina disponible comercialmente como materiales de partida. Espectro de -ESI-MS: m/z: 360 [M-l]+. Ejemplo 18 (ÍS, 5JR) -2- [2- (4-Carbamoilpiridinio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (105) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 14 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la isonicotinamida disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.78 (m, 1H) ; 2.40 ( , 1H) ; 3.20 y 3.50 (2m, 1H) ; 4.05 y 4.12 (2m, 1H) ; 4.43 y 4.60 (2t, J= 4.7, 1H) ; 5.21 y 5.29 (2d, J=4.3, 1H) ; 5.55-6.00 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 8.27 (m, 1H) ; 8.46 (m, 2H) ; 8.65 (m, 1H) ; 9.12 (m, 2H) . Ejemplo 19 (1S,5-) -7-0x0-2- (2- (2-5, 6, 7 , 8-tetrahidroisoquinolinio) acetil) - 2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (106) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 14 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 5, 6, 7 , 8-tetrahidroisoquinolina disponible comercialmente como materiales de partida. Espectro +ESI-MS: m/z: 365 [M]+.

Ejemplo 20 (ÍS, 5R) -2- [2- (3-Aminopiridinio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (107) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 14 usando ácido ( Í S, 5R) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0] heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 3-aminopiridina disponible comercialmente como materiales de partida. Espectro +ESI-MS: m/z: 326 [M]+. Ejemplo 21 (ÍS, 5R) -2- (2-{3- [N- (Carbamoil- metil) carbamoil]piridinio}acetil) -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (108) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 14 usando ácido (ÍS, 5R) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y 3- [N- (carbamoilmetil ) carbamoil] piridina como materiales de partida. Espectro de +ESI-MS: m/z: 411 [M]+. 3- [ N- (carbamoilmetil ) carbamoil] piridina se preparó al hacer reaccionar el clorhidrato de cloruro de nicotinilo disponible comercialmente con clorhidrato de glicinamida.

Ejemplo 22 (15, 5R) -2- {2- [3- (N-Ciclopropilcarbamoil) piridinio] acetil} -7- oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (109) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 14 usando ácido (ÍS, 5.R) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y el clorhidrato de cloruro de nicotinoilo disponible comercialmente y ciclopropilamina como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) d 0.60 (m, 2H); 0.78 (m, 2H), 1.77 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H) ; 3.23 y 3.50 (2m, 1H) ; 4.01 y 4.10 (2m, 1H) ; 4.41 y 4.61 (2t, J=4.7, 1H); 5.20 y 5.29 (2d, J=4.3, 1H) ; 5.58-6.05 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 8.30 (m, 1H) ; 8.95 (m, 1H) ; 9.01-9.13 (m, 2H); 9.36 (m, 1H) . Ejemplo 23 (1S,5-) -2- {2- [4- (Dimetilamino) piridinio] acetil} -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] hep an-6-sulfona o, sal interior (112) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 14 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 4- (dimetilamino) piridina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.74 (m, 1H); 2.38 (m, 1H) ; 3.20-3.50 (m, 1H) ; 3.98 y 4.08 (2dd, J=8.6 y 11.2, 1H); 4.38 y 4.48 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.00-5.45 (m, 3H) ; 7.02 y 7.07 (2d, J=7.9, 2H) ; 8.11 y 8.16 (2d, J=7.9, 2H) . Ejemplo 24 2- (2- (3- [N- ( (3S) Pirrolidin-3- il) carbamoil] piridinio) acetil) (ÍS, 5R) -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfonato, sal interior (122) Preparación de ( ÍS, 5R) -2- (2-bromoacetil ) -7-oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfonato de sodio Una solución de complejo de trióxido de azufre/DMF (4.92 g, 32.10 mmoles, 1.5 eq.) en DMF (10 mL) se añadió a 0°C a una solución agitada de ( 5S, IR) -4- (2-bromoacetil) -4 , 7-diazabiciclo [ 3.2.0 ] heptan-6-ona (compuesto F, 5.25 g, 21.40 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (110 mL) . Después de 5 horas de agitar a 0°C, la mezcla de reacción se concentró. El aceite restante se disolvió en una cantidad minima de H20 y el pH se ajustó a 6 con solución de NaHC03 saturada. La mezcla se concentró después bajo presión reducida para dar 8.3 g del ( Í S, bR) -2- (2-bromoacetil )-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfonato de sodio esperado como un aceite café. Preparación de (3S) -3- ( 3-piridilcarbonil-amino) pirrolidincarboxilato de ter-butilo Clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (286 mg, 1.61 mmoles, 1.0 eq.) se añadió a temperatura ambiente una solución agitada de (S) -3-amino-l-N-BOC-pirrolidina (300 mg, 1.61 1 mmoles, 1.0 eq.) en CH2C12 (9 mL) , seguida por trietilamina (337 µL, 2.42 mmoles, 1.5 eq.). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar 457 mg del compuesto esperado. Preparación de 2-[3- (N-{ (3S) -1- [ (ter-butil) oxicarbonil]pirrolidin-3-il } carbamoil) piridinio] acetil (ÍS, R) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo [ 3.2.0] heptan-6-sulfonato, sal interior Una solución de ácido ( Í S, bR) -2 - (2-bromoacetil ) -7-oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0 ] heptan-6-sulfónico (200 mg, 0.64 mmoles, 1.0 eq. ) y ( 3S) -3- (3-piridilcarbonil-amino) pirrolidincarboxilato de ter-butilo (149 mg, 0.51 mmoles, 0.8 eq.) en DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. La reacción se monitoreó mediante LCMS. Después la DMF se evaporó para dar 330 mg del producto crudo esperado el cual se usó directamente en la siguiente etapa. Preparación de 2-(2-{3-[N-( (3S)pirrolidin-3-il ) carbamo.il] piridinio}acetil) - (ÍS, 5.R) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfonato, sal interior (122) Una solución de 2- ( 2- [3- (N- ( ( 3 S) -1- [( ter-butil) oxicarbonil] pirrolidin-3-il } carbamoil )piridinio]acetil}(lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo [ 3.2.0] heptan-6-sulfonato, sal interior en DMF (4 mL) se enfrió a 0°C antes de la adición de ácido trifluoroacético (729 µL, 9.45 mmoles, 15.0 equiv.). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el crudo se purificó mediante CLAR preparativa para dar 37 mg del compuesto esperado. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.80 (m, 1H) ; 2.05 (m, 1H) ; 2.23 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 3.33 (m, 5H) ; 4.01 y 4.10 (2m, 1H); 4.13 y 4.61 (2t, J=4.7, 1H); 4.56 (m, 1H); 5.18 y 5.30 (2d, J=4.1, 1H) ; 5.60-6.05 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 8.35 (m, 1H); 9.07 (m, 3H) ; 9.38 (m, 1H) ; 9.44 (s, 1H) . Ejemplo 25 (ÍS, 5R) -2- [2- (3-Carbamoilpiridinio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfonato, sal interior (102) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( bS , 1R) -4- (2-bromoacetil) -4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982 , 5160) y la nicotinamida disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.78 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 3.23 y 3.50 (2m, 1H); 4.03 y 4.13 (2dd, J=8.6 y 11.0, 1H) ; 4.42 y 4.63 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.20 y 5.32 (2d, J=4.3, 1H) ; 5.55-6.05 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H); 8.18 (d, J=3.7, 1H) ; 8.33 (q, J=6.2 y 7.9, 1H) ; 8.57 y 8.62 (2s, 1H) ; 9.02-9.12 (m, 2H) ; 9.42 (d, J=6.5, 1H) .

Ejemplo 26 (ÍS, 5R) -2- [2- (3 , 4-Dicarbamoilpiridinio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (110) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( bS, IR) -4- (2-bromoacetil )-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982 , 5160) y la 3, -piridindicarboxamida disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.74 (m, 1H); 2.40 (m, 1H) ; 3.25 y 3.49 (2m, 1H) ; 4.03 y 4.11 (2m, 1H) ; 4.41 y 4.62 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.22 y 5.29 (2d, J=4.3, 1H) ; 5.55-6.00 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; J=9.1, 1H) ; 9.10 (m, 1H) ; 9.24 (2s, 1H) . Ejemplo 27 (1S,5.) -2- {2- [4- (Isopropil) piridinio] acetil} -7-oxo-2, 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (113) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando (55, IR) -4- (2-bromoacetil) -4, 7 -diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982 , 5160) y la 4-isopropilpiridina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.28 y 1.30 (2d, J=2.3, 6H) ; 1.77 (m, 1H) ; 2.42 (m, 1H) ; 3.10-3.55 (m, 2H) ; 4.00 y 4.10 (2m, 1H) ; 4.40 y 4.60 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.19 y 5.29 (2d, J=4.2, 1H) ; 5.45-5.90 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 8.11 (m, 2H) ; 8.81 (d, J=6.7, 1H) ; 8.87 (d, J=7.1, 1H) . Ejemplo 28 (1S,5R) -2-{2- [3- (Metoxicarbonil) -5-metilpiridinio] acetil} -7- oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (114) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando (5S, IR) -4- (2-bromoacetil) -4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982, 5160) y el metil-5-metilnicotinato disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.77 (m, 1H) ; 2.41 (m, 1H); 2.58 (d, J=5.9, 3H); 3.24 y 3.49 (2m, 1H) ; 3.98 (d, J=2.5, 3H) ; 4.02 y 4.12 (2m, 1H) ; 4.41 y 4.61 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.20 y 5.29 (2d, J=4.3, 1H) ; 5.55-6.00 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 8.95 (m, 1H) ; 9.06 y 9.15 (2s, 1H); 9.41 y 9.45 (2s, 1H) . Ejemplo 29 (1S,5.) -2-{2- [3- (Metoxicarbonil) -2-metilpiridinio] acetil} -7- oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (115) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el 14 esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando (5S, IR) -4- (2-bromoacetil) - , 7-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982 , 5160) y el éster metílico de ácido 2-metilnicotinico disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.82 (m, 1H) ; 2.40 (m, 1H) ; 2.81 (d, J=2 . 8 , 3H) ; 3.29 y 3.57 (2m, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 4.06 (m, 1H) ; 4.40 y 4.62 (2t, J=4.8, 1H) ; 5.20 y 5.34 (2d, J=4.3, 1H) ; 5.65-6.05 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 8.17 (m, 1H) ; 8.91 (m, 1H) ; 9.08 (m, 1H) . Ejemplo 30 (1S,5-R) -2- {2- [3- (Metoxicarbonil) piridinio] acetil }-7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (116) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( b S, IR) -4- (2-bromoacetil )-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982 , 5160) y el éster metílico 3-carboxipiridina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.80 (m, 1H) ; 2.39 (m, 1H) ; 3.22 y 3.52 (2m, 1H) ; 3.98 (d, J=2.3, 3H) ; 4.01 y 4.12 (2m, 1H) ; 4.41 y 4.61 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.20 y 5.29 (2d, J=4.2, 1H) ; 5.65-6.05 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 8.35 (m, 1H) ; 9.07 (m, 1H) ; 9.13 y 9.21 (2m, 1H) ; 9.57 y 9.62 (2s, 1H) ; 12.75 (br, 1H) . Ejemplo 31 (ÍS, 5-R) -7-OXO-2- [2- (4-Propanoilpiridinio) acetil] -2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfonato, sal interior (117) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( S, IR) -4- (2-bromoacetil) -4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982 , 5160) y la 4-propionilpiridina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.13 (dt, J=2 .5 y 7.1, 3H); 1.80 (m, 1H) ; 2.41 (m, 1H) ; 3.15-3.55 (m, 3H) ; 4.02 y 4.11 (2dd, J=8.8 y 11.1, 1H); 4.41 y 4.61 (2t, J=4.7, 1H); 5.20 y 5.29 (2d, J=4.3, 1H) ; 5.60-6.05 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 8.53 y 8.56 (2d, J=7.1, 2H) ; 9.11 y 9.18 (2d, J=7.1, 2H) . Ejemplo 32 (1S,5R) -2- {2- [4- (Aminotioxometil) piridinio] acetil} -7-oxo-2, 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (118) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( bS, IR) -4- (2-bromoacetil) -4,7-diazabiciclo[3.2.0] heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982, 5160) y la 4-piridincarbotioamida disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.79 (m, 1H) ; 2.39 (m, 1H) ; 3.24 y 3.49 (2m, 1H) ; 4.00 y 4.10 (2m, 1H) ; 4.41 y 4.61 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.21 y 5.28 (2d, J=4.3, 1H) ; 5.55-5.95 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) , 8.28 (dd, J=6.8 y 10.8, 2H) ; 8.96 y 9.02 (2d, J=6.8, 2H) ; 10.31 y 10.74 (2br, 2H) ; 12.7 (br, 1H) . Ejemplo 33 (ÍS , 5R) -2- (2-{3- [ (Etoxicarbonil)metil]piridinio}acetil) -7-oxo- 2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] eptan- 6 -sulfonato, sal interior (119) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando (5S, IR) -4- (2-bromoacetil) -4, 7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982, 5160) y el acetato de etil-3-piridilo disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.22 (dt, =0.9 y 7.1, 3H) ; 1.75 (m, 1H) ; 2.41 (m, 1H) ; 3.22 y 3.49 (2m, 1H) ; 4.05 (m, 3H) ; 4.15 (dq, =0.9 y 7.1, 2H) ; 4.40 y 4.61 (2t, =4.6, 1H) ; 5.20 y 5.30 (2d, L7=4.3, 1H) ; 5.50-5.95 (AB parte de un sistema ABX, la parte X siendo el espectro 15N, 2H) ; 8.19 (m, 1H) ; 8.61 (m, 1H) ; 8.87 y 8.92 (2m, 1H) ; 8.89 y 8.97 (2s, 1H) . Ejemplo 34 (1S,5R) -7-oxo-2-{2- [3- (Trifluoro-metil) piridinio] ace il } -2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (120) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando (5S,Ü)-4- (2-bromoacetil )-4,7-diazabiciclo[3.2.0] heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982, 5160) y la 3- (trifluorometil) piridina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.80 (m, 1H) ; 2.40 (m, 1H) ; 3.24 y 3.51 (2m, 1H) ; 4.04 y 4.12 (2m, 1H) ; 4.42 y 4.62 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.21 y 5.29 (2d, J=4.1, 1H) ; 5.65-6.05 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 8.47 (m, 1H); 9.17 (m, 1H) ; 9.24 y 9.30 (2d, J=6.2, 1H) ; 9.67 y 9.76 (2s, 1H) ; 1.27 (br, 1H) . Ejemplo 35 (ÍS, 5JR) -2- [2- (3 , 4-Dimetilpiridinio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (121) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( 5 S , 1 R ) - 4 - ( 2 -bromoace t i 1 ) - 4 , 7 -dia zabi ciclo [ 3.2.0 ] hept an- 6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982, 5160) y 3,4-lutidina disponible comercialmente como materiales de partida . 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.78 (m, 1 H ) ; 2.40 (d, J= 3.7 , 3 H ) ; 2.47 (m, 1 H ) ; 2.55 (d, J=3.6, 3 H ) ; 3.21 y 3.49 ( 2m , 1 H ) ; 4.06 (m, 1 H ) ; 4.40 y 4.60 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.20 y 5.28 (2d, J=4.3, 1H); 5.40-5.85 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H); 7.97 (m, 1H); 8.70 (m, 2H) .

Ejemplo 36 (1S,5K) -7-oxo-2-{2- [3-Bencilpiridinio] acetil} -2,6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (123) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( S, IR) -4- (2-bromoacetil )-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982, 5160) y la 3-bencilpiridina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMS0-d6) : 1.78 (m, 1H) ; 2.40 (m, 1H) ; 3.21 y 3.41 (2m, 1H) ; 4.01 y 4.10 (2m, 1H) ; 4.21 (d, J=7.3, 2H) ; 4.40 y 4.60 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.20 y 5.28 (2d, J=4.2, 1H) ; 5.50-5.95 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 7.31 (m, 5H); 8.12 (m, 1H); 8.55 (t, J = 7.6, 1H); 8.80 y 8.85 (2d, J=6.3, 1H) ; 8.90 y 9.00 (2s, 1H) . Ejemplo 37 (ÍS, 5R) -7-OXO-2- [2- (3-Fenilpiridinio) acetil] -2 , 6-di- azabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfona o, sal interior (124) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( b S, IR) -4- (2-bromoacetil )-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982, 5160) y la 3-fenilpiridina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.80 (m, 1H) ; 2.40 (m, 1H); 3.23 y 3.51 (2m, 1H) ; 4.10 (m, 1H) ; 4.42 y 4.62 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.21 y 5.33 (2d, J=4.2, 1H) ; 5.60-6.00 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 7.62 (m, 3H) ; 7.88 (m, 2H) ; 8.28 (m, 1H) ; 8.93 (2d, J=6.3, 1H) ; 8.99 (m, 1H) ; 9.41 y 9.48 (2s, 1H) . Ejemplo 38 2- (2-{3- [N- ( (3R) Pirrolidin-3-il) carbamoil] piridinio}acetil) (ÍS, 5R) -7-OXO-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfonato, sal interior (125) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( b S, IR) -4- (2-bromoacetil) -4,7-diazabiciclo[3.2.0] heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982 , 5160) y el clorhidrato de cloruro de nicotinoilo disponible comercialmente y ( R) -3-amino-l-N-BOC-pirrolidina como materiales de partida. Espectro de +ESI-MS: m/z: 423 [M]+. Ejemplo 39 (ÍS, 5R) -2- [2- (4-Amino-3-carbamoilpiridinio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (126) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( bS, IR) -4- (2-bromoacetil) -4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982, 5160) y la 4-amino-3-piridincarboxamida disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.75 (m, 1H); 2.40 (m, 1H) ; 3.22 y 3.45 (2m, 1H) ; 4.01 y 4.10 (2dd, J=8.6 y 11.3, 1H) ; 4.40 y .60 (2t, J=4.8, 1H) ; 4.95-5.50 (m, 3H) ; 7.03 (dd, J=7.4 y 9.4, 1H) ; 7.83 (br, 1H) ; 8.05 (m, 1H) ; 8.15 (br, 1H); 8.65 (m, 1H); 8.99 y 9.04 (2br, 2H) . Ejemplo 40 (ÍS, 5R) -2- [2- (3-Carbamoil-5-metilpiridinio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (127) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( S, IR) -4- (2-bromoacetil) -4,7-diazabiciclo[3.2.0] heptan-6-ona (compuesto (F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982, 5160) y la 5-metilnicotinamida disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.78 (m, 1H); 2.39 (m, 1H); 2.54 (m, 3H); 3.23 y 3.49 (2m, 1H) ; 4.05 (m, 1H) ; 4.41 y 4.61 (2t, J= 4.7, 1H) ; 5.20 y 5.29 (2d, J=4.3, 1H) ; 5.50-6.00 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 8.52 (d, J=16.0, 1H) ; 8.89 (d, J=7.2, 1H) ; 8.95 y 9.04 (2s, 1H) ; 9.24 (m, 2H) ; 12.6 (br, 1H) . Ejemplo 41 (ÍS, 5R) -2- {2- [3- (Aminocarbonilamino) piridinio] acetil} -7-oxo- 2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (128) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( b S, IR) -4- (2-bromoacetil ) -4, 7-diazabiciclo[3.2.0] heptan-6-ona (compuesto F) el cual se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982 , 5160) y 3-piridilcarbamida . 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.78 (m, 1H) ; 2.40 (m, 1H) ; 3.23 y 3.49 (2m, 1H) ; 3.98 y 4.10 (2m, 1H) ; 4.40 y 4.59 (2t, J=4.7, 1H) ; 5.20 y 5.28 (2d, J=4.2, 1H) ; 5.40-6.00 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 6.51 (br, 2H) ; 8.00 (m, 1H) ; 8.28 (m, 1H) ; 8.49 (m, 1H) ; 9.20 (m, 1H) ; 9.67 (d, J=12.2, 1H) . 3-Piridilcarbamida se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Heterocycles 1983, 1899. Ejemplo 42 (ÍS, 5R) -2- [2- (5-Amino-3-carbamoilpiridinio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato, sal interior (129) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 y en analogía al ejemplo 24 usando ( b S, IR) -4- (2-bromoacetil )-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) que se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982 , 5160) y la 5-amino-3-piridincarboxamida disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.78 (m, 1H) ; 2.41 (m, 1H) ; 3.22 y 3.46 (2m, 1H) ; 3.98 y 4.09 (2m, 1H) ; 4.40 y 4.59 (2t, J=4.6, 1H) ; 5.20 y 5.26 (2d, J=4.1, 1H) ; 5.40-5.85 (AB parte de un sistema ABX, la parte X estando en el espectro 15N, 2H) ; 6.88(d, J=11.5, 2H) ; 7.95 (m, 1H) ; 8.07 (m, 2H) ; 8.41 (m, 2H) . Ejemplo 43 Ácido (lS,5K)-2-[N-(4-{ [ (2-amino- etil) amino] carbonilamino} fenil) carbamoil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfónico (324) Preparación de ( ter-butoxi) -N- { 4- [ (fluoren-9-ilmetoxi ) carbonilamino] fenil } carboxamida Trietilamina (7.36 mL, 52.82 mmoles, 1.1 equiv.) se añadió a 0°C a una solución agitada de N-BOC- 1 , 4 -fenilendiamina (10.00 g, 48.02 mmoles, 1.0 equiv.) en CH3C? (240 ml ) , seguida por cloruro de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (14.90 g, 57.62 mmoles, 1.2 eq.). La mezcla resultante se dejó llegar a la temperatura ambiente. Después de 4 horas de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró para dar 20.60 g del producto esperado crudo como un polvo blanco el cual se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. 1H-RM? (DMSO-d6) : 1.46 (s, 9H); 4.29 (t, J=6.6, 1H); 4.44 (d, J=6.3, 2H) ; 7.30-7.45 (m, 8H) ; 7.75 (d, J=7.4, 2H); 7.91 (d, J=7.4, 2H); 9.22 (br, 1H) ; 9.59 (br, 1H) . Preparación de ?- ( 4-aminofenil ) (fluoren-9-ilmetoxi) carboxamida TFA (55.30 mL, 717.76 mmoles, 15.0 eq.) se añadió a 0°C a una solución agitada de ( ter-butoxi ) -?- { 4- [( fluoren-9-il-metoxi ) carbonilamino] fenil } carboxamida (20.60 g, 47.85 mmoles, 1.0 eq.) en CH2C12 (900 mL) . La solución resultante se dejó llegar a la temperatura ambiente. Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad y el residuo se filtró en agua. Después la mezcla se filtró para dar 15.80 g del producto crudo esperado como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de): 4.30 (t, J=6.4, 1H) ; 4.49 (d, =6.4, 2H) ; 7.06 (d, J=l .1 , 2H); 7.40 (m, 6H) ; 7.74 (d, J=l ?, 2H) ; 7.91 (d, =7.4, 2H); 8.95 (br, 2H) , 9.73 (br, 1H) . Preparación de N-{4-[ (2, 5-dioxoazolidiniloxi) carbonilamino] fenil} (fluoren-9-ilmetoxi) carboxamida Carbonato de N,^ -disuccinimidilo (16.20 g, 63.26 mmoles, 1.1 equiv.) se añadió a temperatura ambiente a una solución agitada de N- (4 -aminofenil) (fluoren-9-ilmetoxi) carboxamida (20.00 g, 60.53 mmoles, 1.0 eq. ) en CH3CN (1100 mL) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró para dar 28.50 g del producto crudo esperado como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d5) : 2.83 (br, 4H) ; 4.31 (t, J=6.4, 1H) ; 4.48 (m, 2H) ; 7.20-7.50 (m, 8H) ; 7.5 (d, J=7.4, 2H) ; 7.91 (d, J=7.4, 2H) ; 9.72 (br, 1H) ; 10.67 (br, 1H) . Preparación de N-{ 4- [ ( { 2- [ ( ter-butoxi) carbonilamino] etil } amino) carbonilamino] fenil} (fluoren-9-ilmetoxi) carboxamida Una solución de N-{4-[ (2,5-dioxazolidiniloxi) carbonilamino] fenil} (fluoren-9-ilmetoxi ) carboxamida (16.10 g, 34.15 mmoles, 1.0 equiv.) en H20/CH3CN (1/1, v/v, 360 mL) se hizo reaccionar a temperatura ambiente con NaHC03 (2.86 g, 34.15 mmoles, 1.0 equiv.) y N-BOC-etilendiamina (5.47 g, 34.15 mmoles, 1.0 eq.). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró para dar 16.36 g del producto crudo esperado como un sólido blanco. 1H-RM? (DMSO-d6) : 1.37 (s, 9H); 2.98 (m, 2H) ; 3.11 (m, 2H) ; 4.29 (t, J=6.4, 1H) ; 4.44 (d, J=6.4, 2H) ; 6.10 (m, 1H) ; 6.85 (m, 1H) ; 7.30-7.50 (m, 8H) ; 7.74 (d, J=7.4, 2H) ; 7.90 (d, J=7.4, 2H) ; 8.40 (s, 1H); 9.53 (br, 1H) . Preparación de ?- (4-aminofenil) ({2-[ (ter-butoxi ) carbonilamino] etil } amino) carboxamida Se añadió piperidina (9.68 mL, 97.75 mmoles, 5.0 eq.) a temperatura ambiente a una solución agitada de ?-{4-[({2-[(ter-butoxi) carbonilamino] etil } amino) carbonilamino] fenil} (fluoren-9-ilmetoxi ) carboxamida (10.10 g, 19.55 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (140 mL) . Después de 2 horas de agitar a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y ocurrió la precipitación. La mezcla resultante se filtró, y la fase liquida se concentró para dar 6.75 g del producto esperado como un aceite naranja: 1H-RM? (DMSO-d6) : 1.37 (s, 9H); 2.98 (m, 2H); 3.11 (m, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 6.00 (t, J=5.5, 1H) ; 6.44 (d, J=8.6, 2H); 6.81 (t, J=5.3, 1H) ; 6.97 (d, J=8.6, 2H) ; 8.00 (s, 1H) .

Preparación de ( { 2- [ ( ter-butoxi) carbonilamino] etil } amino) -N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi ) carbonilamino] fenil } carboxamida Carbonato de N, N' -disuccinimidilo (5.49 g, 21.44 mmoles, 1.1 eq.) se añadió a temperatura ambiente a una solución agitada de N- (4-aminofenil ) ((2-[ (ter-butoxi ) carbonilamino] etil } amino) carboxamida (6.75 g, 19.49 mmoles, 1.0 equiv.) en CH3CN (350 mL) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó para dar 9.70 g del producto crudo esperado como un sólido café claro. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.37 (s, 9H); 2.82 (br, 4H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.11 (m, 2H) ; 6.12 (t, J=5.2, 1H) ; 6.85 (t, J=5.5, 1H) ; 7.27 (d, J=8.9, 2H) ; 7.36 (d, J=8.9, 2H) ; 7.95 (s, 1H) ; 8.53 (s, 1H) . Preparación de [ (2-aminoetil ) amino] -N- { 4- [ (2 , 5-di-oxoazolidiniloxi) carbonilamino] fenil } carboxamida Se añadió TFA (11.59 mL, 150.54 mmoles, 5.0 eq.) a temperatura ambiente a una solución agitada de ((2-[(ter-butoxi) carbonilamino] etil } amino) -N-{ 4- [ (2, 5-dioxoazolidiniloxi) carbonilamino] fenil } carboxamida (13.8 g, 30.11 mmoles, 1.0 eq.) en CH2C12 (165 mL) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se trituró con Et20 para dar 14.2 g del producto crudo esperado como un sólido beige y como la sal ácido trifluoroacético. 1H-RMN (DMSO-dg) : 2.82 (br, 4H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.30 (m, 2H) ; 6.51 (t, J=5.6, 1H) , 7.30 (d, J=8.9, 2H) ; 7.40 (d, J=8.9, 2H) ; 7.77 (br, 3H) ; 8.85 (s, 1H) ; 10.61 (s, 1H) . Preparación de ácido ( ÍS, bR) -2- [N- (4- { [ (2-aminoetil) amino] carbonilamino } fenil) carbamoil ] -7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0] hept an- 6- sul fónico (324 ) Ácido (lS,5. )-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H, 2.0 g, 10.41 mmoles, 1.0 eq. ) se disolvió en H20 (12.5 mL) . Después se añadió CH3CN (100 mL ) a temperatura ambiente a la solución, seguida por NaHC03 (1.57 g, 18.73 mmoles, 1.8 equiv. ) y [ (2-aminoetil) amino] -N-(4- [ (2, 5 -dioxoazolidiniloxi) ca bonilamino] fenil} carboxamida (6.89 g, 14.57 mmoles , 1.4 eq. ) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró para dar 3.27 g del ácido ( ÍS, R) -2- [N- ( 4-{ [ (2-aminoetil ) amino] carbonilamino } fenil ) carbamoil ] -7-oxo-2, 6-diazabiciclo [3.2.0 ] heptan-6-sulf ónico como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) : 1.65 (m, 1 H ) ; 2.30 (dd, J=5.8 y 13.5, 1 H ) ; 2.90 (m, 2 H ) ; 3.18 (m, 1 H ) ; 3.30 (m, 2 H ) ; 3.98 (m, 1 H ) ; 4.41 (t, J=4.7, 1H) ; 5.22 (d, J=4.3, 1 H ) ; 6.23 (t, J=5.7, 1H) ; 7.28 (d, J=8.2, 2 H ) ; 7.33 (d, J=8.2, 2H) ; 7.65 (br, 3H) ; 8.38 (s, 1H) ; 8.53 (s, 1H) .

Ejemplo 44 (ÍS, 5-) -2- [N- (3 , 4-Dihidroxifenil) carbamoil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato de sodio (306) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y el 4-amino-l , 2-bencenodiol disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.64 (m, 1H) ; 2.29 (dd, J=5.8 y 13.6, 1H); 3.13 (m, 1H) ; 3.93 (dd, J=8.3 y 11.0, 1H) ; 4.37 (t, J=4.8, 1H) ; 5.20 (d, J=4.3, 1H) ; 6.50-6.70 (m, 2H) ; 6.97 (m, 1H) ; 7.84 y 8.15 (2s, 1H); 8.35 y 8.43 (2s, 1H) ; 8.77 y 8.82 (2s, 1H) . Ejemplo 45 (1S,5J?) -2-{N- [3- (Acetilamino) fenil] carbamoil }-7-oxo-2, 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfonato de sodio (307) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0] heptan-6-sulfónico (compuesto H) y el l-acetamido-3-aminobenceno disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMS0-d6) : 1.66 (m, 1H) ; 2.02 (s, 3H) ; 2.31 (dd, J=5.8 y 13.6, 1H) ; 3.17 (m, 1H) ; 3.98 (dd, J=8.3 y 11.0, 1H); 4.40 (t, J=4.8, 1H); 5.27 (d, J=4.3, 1H) ; 7.05-7.25 (m, 3H) ; 7.64 (m, 1H); 8.54 (s, 1H); 9.86 (s, 1H).

Ejemplo 46 (ÍS, 5R) -7-OXO-2- [N- (3-Sulfamoilfenil) carbamoil] -2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato de sodio (308) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido ( 2 S , b R ) - 7 -oxo-2 , 6-dia zabi ciclo [ 3.2.0 ] heptan- 6- sul fóni co (compuesto H) y la 3 -aminobencensul fonamida disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de) : 1.68 (m, 1H); 2.32 (dd, J=5.8 y 13.5, 1H); 3.21 (m, 1H); 4.02 (dd, y 11.2, 1 H ) ; 4.43 (t, J=4.7, 1 H ) ; 5.28 (d, J=4.2, 1 H ) ; 7.31 (br, 2 H ) ; 7.38-7.46 (m, 2 H ) ; 7.72 y 7.74 (2t, J=1.9, 1 H ) ; 8.05 (t, J= 1.7 , 1 H ) ; 8.89 (br, 1H) . Ejemplo 47 (1S,5- ) -2-{N- [4- (Dimetilamino) fenil] carbamoil } -7-oxo- 2 , 6-diazabiciclo [ 3.2.0 ] heptan-6-sulfonato de sodio (309) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5/?-7-oxo-2,6-dia zabi ciclo [ 3.2.0 ] hept an- 6- sul f óni co (compuesto H) y la 4 -( dimeti lamino ) ani 1 ina disponible comercialmente como materiales de partida. Espectro de +ESI-MS: m/z: 354 [M+H]X Ejemplo 48 (ÍS, 5R) -2- [N- (4-{N- [2- (Dimetilamino) etil] carbamoil} fenil) carbamoil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sul onato de sodio (310) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (ÍS, bR) -l-oxo-2 , 6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y el ácido 4-aminobenzoico y 2-(dimetilamino) etilamina disponibles comercialmente como materiales de partida. Espectro de +ESI-MS: m/z: 425 [M+H]. Ejemplo 49 (!S,5iR) -2- (N-{4- [N- (Carbamoilmetil) carbamoil] fenil}carbamoil) -7-OXO-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfonato de sodio (312) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0] heptan-6-sulfónico (compuesto H) y el ácido 4-aminobenzoico y clorhidrato de glicinamida disponibles comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMS0-d6): 1.68 (m, 1H) ; 2.32 (dd, J=5.8 y 13.5, 1H) ; 3.21 (m, 1H) ; 3.78 (d, J=5.7, 2H) ; 4.02 (dd, J=8.3 y 11.1, 1H) ; 4.42 (t, J=4.7, 1H); 5.28 (d, J=4.6, 1H) ; 7.02 (br, 1H) ; 7.23 (br, 1H) ; 7.58 (d, J=9.1, 2H) ; 7.79 (d, J=9.1, 2H); 8.50 (t, J=5.8, 1H) ; 8.78 (s, 1H) .

Ejemplo 50 (ÍS, 5R) -2- [N- (3- (1 , 3-Oxazol-5-il) fenil) carbamoil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfonato de sodio (318) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido ( ÍS, 5.R) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0] heptan- 6-sulfónico (compuesto H) y la 3- ( 1, 3-oxazol-5-il) anilina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMS0-d6): 1.68 (m, 1H) ; 2.33 (dd, J=5.8 y 13.7, 1H) ; 3.21 (m, 1H) ; 4.02 (dd, J=8.1 y 11.0, 1H) ; 4.42 (t, J=4.7, 1H) ; 5.27 (d, J=4.3, 1H) ; 7.30-7.40 (m, 2H) ; 7.52 (m, 1H) ; 7.60 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.72 (br, 1H). Ejemplo 51 (1S,5-R) -7-0x0-2- [N- (2-oxo (3-hidroxibencimidazol-5- il) ) carbamoil] -2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfonato de sodio (319) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 5 ( 6) -aminobenzoimidazolona disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMS0-d6) : 1.65 (m, 1H) ; 2.30 (dd, J=5.8 y 13.5, 1H) ; 3.17 (m, 1H) ; 3.96 (dd, J=8.3 y 11.0, 1H) ; 4.39 (t, J=4.7, 1H); 5.22 (d, J=4.3, 1H) ; 6.78 (m, 1H) ; 6.95 (m, 1H) ; 7.22 (m, 1H) ; 8.07 y 8.37 (2s, 1H) ; 10.34 y 10.39 (2s, 1H) ; .46 y 10.50 (2s, 1H) . Ejemplo 52 (ÍS, 5R) -2- (N- [3- (Etoxicarbonil) fenil] carbamoil} -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato de sodio (320) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando (lS,5i)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y el éster etílico de ácido 3-aminobenzoico disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6): 1.32 (t, J=7.1, 3H) ; 1.68 (m, 1H); 2.32 (dd, J=5.8 y 13.5, 1H) ; 3.20 (m, 1H) ; 4.02 (dd, J=8.3 y 11.0, 1H) ; 4.31 (q, J=7.1, 2H); 4.42 (t, J=4.7, 1H); 5.27 (d, J=4.5, 1H) ; 7.39 (t, J=8.0, 1H) ; 7.56 (2dd, J=1.2 y 1.6, 1H) ; 7.82 (m, 1H) ; 8.4 (t, J=1.9, 1H) ; 8.81 (br, 1H) . Ejemplo 53 (1S,5K) -2-{N-[3- (Hidroximetil) fenil] carbamoil} -7-oxo-2,6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato de sodio (321) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 3- (hidroximetil) anilina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.67 (m, 1H) ; 2.31 (dd, J=5.8 y 13.5, 1H) ; 3.18 (m, 1H) ; 3.99 (dd, J=8.3 y 11.4, 1H) ; 4.41 (t, J=4.7, 1H) ; 4.45 (d, J=5.8, 2H); 5.15 (t, J=5.6, 1H); 5.27 (d, J=4.3, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.18 (t, J=7.8, 1H) ; 7.39 (m, 1H) ; 7.45 (m, 1H) ; 8.52 (br, 1H) . Ejemplo 54 Ácido (lS,5R)-2-{N-[4-({ [2- (2- aminoetoxi) etil] amino} carbonilamino) fenil] carbamoil} -7-oxo- 2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfónico (323) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5i)-7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 1 , 4-bencendiamina y diclorhidrato de 2,2-oxidietilamina disponibles comercialmente (Eur. J. Org. Chem. 2002 , 3004) como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.65 (m, 1H); 2.30 (dd, J=5.8 y 13.5, 1H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.16 (m, 1H) ; 3.29 (m, 2H) ; 3.49 (t, J=5.7, 2H); 3.60 (t, J=5.2, 2H) ; 3.95 (m, 1H) ; 4.39 (t, J=4.7, 1H) ; 5.20 (d, J=4.3, 1H); 6.13 (t, J=5.7, 1H); 7.24 (d, J=8.2, 2H); 7.31 (d, J=8.2, 2H) ; 7.73 (br, 3H) , 8.35 (s, 1H) ; 8.37 (s, 1H) . Ejemplo 55 Ácido (lS,5R)-7-oxo-2-(N-{4-[ (4- piperidinilamino) carbonilamino] fenil} carbamoil) -2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulf ónico (325) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2, 6-dia zabiciclo [ 3.2. O ] heptan- 6-sul fónico (compuesto H) y la 1 , -bencendiamina y clorhidrato de 1-B0C-4-aminopiper idina disponibles comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de) : 1.52 (m, 2 H ) ; 1.68 (m, 1 H ) ; 1.98 (m, 2H) ; 2.31 (dd, J=6.0 y 13.6, 1H); 3.00 (m, 2 H ) ; 3.17 (m, 1 H ) ; 3.23 (m, 3 H ) ; 3.72 (m, 1H); 3.97 (dd, J=8.3 y 11.0, 1H); 4.40 (t, J=4.8, 1H); 5.21 (d, J=4.2, 1 H ) ; 6.28 (d, J=7.5, 1 H ) ; 7.23 (d, J=9.2, 2 H ) ; 7.32 (d, J=9.2, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.28 (br, 1H); 8.38 (s, 1H) . Ejemplo 56 Ácido (ÍS, 5JR) -7-oxo-2-{N- [4- ( piper a z in i 1 carbón i lamino) fenil ] carbamoil } -2 , 6- dia zabi ciclo [3.2.0] j hep an- 6 -sulfónico (326) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (ÍS, bR) -l-oxo-2 , 6-diazabiciclo[ 3.2.0] hept an-6-sulf ónico (compuesto H) y la 1, 4-bencendiamina y 1-BOC-piperazina disponibles comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de) : 1.65 (m, 1H) ; 2.32 (dd, J=5.7 y 13.6, 1H) ; 3.13 (m, 4H) ; 3.19 (m, 1H) ; 3.62 (m, 4H) ; 3.97 (dd, J=8.3 y 11.2, 1H) ; 4.40 (t, J=4.7, 1H) ; 5.31 (d, J=4.3, 1H); 7.28 (d, J=9.2, 2H) ; 7.36 (d, J=9.2, 2H) ; 8.42 (s, 1H) ; 8.58 (s, 1H) ; 8.63 (br, 1H) .

Ejemplo 57 (1S, 5i) -2- [N- (4-Aminofenil) carbamoil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato de sodio (327) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido ( 1 S , b R ) -7 -oxo- 2 , 6-dia zabiciclo [ 3.2.0 ] hept an- 6- sul f óni co (compuesto H) y la N-BOC- 1 , 4 - feni lendiamina disponible comercialmente como materiales de partida. Espectro de +ESI-MS: m/z: 326 [M+H]X Ejemplo 58 (ÍS, 5R) -2- [N- (2-Carbamoilfenil) carbamoil] -7-oxo-2,6- diazabiciclo [ 3.2.0 ] heptan- 6-sulfonato de sodio (328) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido ( 1 S , b R ) - 7 -oxo-2 , 6-dia zabi ciclo [ 3.2.0 ] hept an- 6- sul f óni co (compuesto H) y la 2 -ami noben zamida disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de) : 1.67 (m, 1 H ) ; 2.36 (dd, J=6.0 y 13.8, 1 H ) ; 3.23 (m, 1 H ) ; 3.97 (m, 1 H ) ; 4.42 (t, J= 4.7 , 1 H ) ; 5.24 (d, J= 4.2 , 1 H ) ; 7.00 (m, 1 H ) ; 7.45 (m, 1H) ; 7.72 (br, 1H); 7.79 (dd, J=1.2 y 7.9, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.28 (br, 1H); 8.37 (dd, J= 1.2 y 8.4, 1H) .

Ejemplo 59 (ÍS, 5R) -7-OXO-2- [N- (4-{2- [ (fenilmetoxi) carbonilamino] acetilamino} fenil) carbamoil] -2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato de sodio (329) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido ( ÍS, 5.R) -7-oxo-2 ,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 1, 4-bencendiamina y N-carbobenzoxiglicina disponibles comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.66 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); 3.18 (m, 1H) ; 3.78 (d, J=6.1, 2H) ; 3.98 (dd, J=8.0 y 11.1, 1H) ; 4.40 (t, J=4.8, 1H); 5.03 (s, 2H); 5.23 (d, J=4.5, 1H) ; 7.22-7.58 (m,10H); 8.49 (s, 1H) ; 9.83 (s, 1H) . Ejemplo 60 Ácido (lS,5K)-2-[N-(4-{ [ (2-morfolin-4- ile il) amino] crbonilamino} fenil) carbamoil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfónico (330) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido ( ÍS, 5. )-7-oxo-2, 6-diazabiciclo[ 3.2.0 ]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y 1, 4-bencendiamina disponible comercialmente y N- (2-aminoetil) morfolina como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.67 (m, 1H) ; 2.31 (dd, J=6.1 y 13.7, 1H) ; 3.00-3.25 (m, 5H) ; 3.40-3.75 (m, 6H) ; 3.97 (m, 3H) ; 4.41 (t, J=4.7, 1H) ; 5.22 (d, J=4.2, 1H) ; 6.28 (br, 1H) ; 7.28 (d, J=9.2, 2H) ; 7.33 (d, J=9.2, 2H) ; 8.39 (s, 1H); 8.50 (s, 1H) ; 9.47 (br, 1H) . Ejemplo 61 Ácido (lS,5R)-2-[N-(4-{ [ (2-morfolin-4-iletil) amino] carbonilamino}etil) amino] carbonilamino} fenil) carb amoil] -7-OXO-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfónico (331) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (ÍS, bR) -7-oxo-2 , 6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 1, 4-bencendiamina, N- (2-aminoetil ) morfolina y etilendiamina como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.66 (m, 1H); 2.31 (dd, J=6.1 y 13.7, 1H) ; 3.00-3.22 (m, 11H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.61 (m, 2H) ; 3.96 (m, 3H) ; 4.39 (t, J=4.7, 1H) ; 5.22 (d, J=4.5, 1H) ; 6.11 (t, J=5.8, 1H) ; 6.32 (m, 2H) ; 7.24 (d, J=9.1, 2H); 7.33 (d, J=9.1, 2H) ; 8.38 (d, J=4.4, 1H) ; 9.53 (br, 1H). Ejemplo 62 Ácido (1S,5K) -2- (N-{4-[N- (2- aminoetil) carbamoil] fenil}carbamoil) -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfónico (332) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5iR)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 4-aminobenzamida y 2-bromo-etanamina disponibles comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.69 (m, 1H) ; 2.33 (dd, J=5.8 y 13.7, 1H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.22 (m, 1H) ; 3.48 (m, 2H); 4.01 (dd, J=8.2 y 11.0, 1H) ; 4.43 (t, J=4.7, 1H) ; 5.27 (d, J=4.5, 1H) ; 7.61 (d, J=9.1, 2H); 7.75 (m, 5H) ; 8.43 (m, 1H) ; 8.81 (s, 1H) . Ejemplo 63 (ÍS, 5R) -2- (N-{4- [ ( ter-Butoxi) carbonilamino] fenil}carbamoil) -7- oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato de sodio (333) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (15, 5. )-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la N-BOC-1 , 4-bencendiamina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.46 (s, 9H); 1.64 (m, 1H); 2.30 (dd, J=5.8 y 13.5, 1H) ; 3.16 (m, 1H) ; 3.97 (dd, J=8.5 y 11.3, 1H) ; 4.39 (t, J=4.8, 1H) ; 5.22 (d, J=4.3, 1H) ; 7.25-7.35 (m, 4H) ; 8.41 (s, 1H) ; 9.17 (s, 1H) . Ejemplo 64 (ÍS, 5R) -2- {N- [ (3 , 4-Dihidroxifenil) metal] carbamoil} -7-OXO-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfonato de sodio (303) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (15, 5. ) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y 3, -dihidroxibencilamina disponible comercialmente . Espectro de -ESI-MS: m/z: 356 [M-H]+.

Ejemplo 65 Ácido (ÍS, 5R) -2-{N- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] carbamoil} -7- oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfónico (334) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5i)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 4- (morfolinometil ) anilina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.67 (m, 1H); 2.30 (dd, J=5.8 y 13.6, 1H) ; 3.12 (m, 2H) ; 3.25 (m, 3H) ; 3.60 (t, J=11.8, 2H) ; 3.97 (m, 3H) ; 4.26 (br, 2H) ; 4.42 (t, J=4.7, 1H) ; 5.25 (d, J=4.3, 1H) ; 7.36 (d, J=8.2, 2H) ; 7.60 (d, J=8.2, 2H) ; 8.74 (br, 1H) ; 9.61 (br, 1H) . Ejemplo 66 Ácido (ÍS, 5R) -2- [N- (4-morfolin-4-ilfenil) carbamoil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfónico (335) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5. )-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 4-morfolinoanilina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1-67 (m, 1H) ; 2.32 (dd, J=5.8 y 13.6, 1H) ; 3.19 (m, 1H) ; 3.32 (br, 4H) ; 3.85 (br, 4H) ; 3.98 (m, 1H) ; 4.42 (t, J=4.7, 1H) ; 5.25 (d, J=4.3, 1H) ; 7.24 (br, 2H); 7.50 (d, J=8.6, 2H) ; 8.60 (br, 1H) .

Ejemplo 67 Ácido (ÍS, 5R) -2- [N- (3-morfolin-4-ilfenil) carbamoil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfónico (336) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (15,5i)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 3-morfolino-4-ilanilina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.67 (m, 1H) ; 2.32 (dd, J=5.8 y 13.6, 1H) ; 3.19 (m, 1H) ; 3.26 (br, 4H) ; 3.82 (br, 4H) ; 3.99 (m, 1H) ; 4.42 (t, J=4.7, 1H) ; 5.25 (d, J=4.3, 1H); 6.84 (d, J=7.5, 1H) ; 7.15 (d, J=8.1, 1H) ; 7.23 (t, J=8.1, 1H) ; 7.48 (br, 1H) ; 8.60 (br, 1H) . Ejemplo 68 Ácido (ÍS, 5.R) -7-oxo-2-{N- [3- (piperazinilmeti) fenil] carbamoil} - 2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sul ónico (337) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (15, R) -l -oxo-2 , 6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y 4- ( 3-aminobencil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo disponible comercialmente como materiales de partida . La etapa de desprotección final, usando ácido trifluoroacético, se ha llevado a cabo en analogía al ejemplo 1. 1H-RMN (DMSO-de): 1.67 (m, 1H) ; 2.32 (dd, J=5.8 y 13.6, 1H) ; 2.58 (br, 4H) ; 3.09 (br, 4H) ; 3.19 (m, 1H) ; 3.49 (br, 2H) ; 3.98 (m, 1H) ; 4.41 (t, J=4.7, 1H) ; 5.25 (d, J=4.3, 1H); 6.89 (d, J=7.5, 1H) ; 7.21 (t, J=8.1, 1H) ; 7.37 (t, J=8.1, 1H); 7.52 (br, 1H) ; 8.44 (br, 2H) ; 8.55 (br, 1H) . Ejemplo 69 Ácido 2- [N- ( (3S)pirrolidin-3-il) carbamoil] ( 1S , 5R) -l-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfónico (338) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (15,5í?)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la (S) -3-amino-l-N-BOC-pirrolidina disponible comercialmente como materiales de partida. La etapa de desprotección final, usando ácido trifluoroacético se ha llevado a cabo en analogía al ejemplo 1. Espectro de +ESI-MS: m/z: 305 [M+H]+. Ejemplo 70 Ácido 2- [N- (4-{ [ ( (3S)pirrolidin-3- il) amino] carbonilamino} fenil) carbamoil] (1S, 5R) -l-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfónico (339) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 1, 4-bencendiamina disponible comercialmente y también (S) -3-amino-l-N-BOC-pirrolidina disponible comercialmente como materiales de partida. La etapa de desprotección final, usando ácido trifluoroacético, ha sido llevada a cabo en analogía al ejemplo 1. 1H-RMN (DMSO-de): 1.65 (m, 1H); 1.82 (m, 1H) ; 2.17 (m, 1H); 2.31 (dd, J=5.8 y 13.6, 1H) ; 3.06 (dd, J=5.1 y 11.8, 1H) ; 3.19 (m, 2H); 3.29 (m, 2H) ; 3.96 (dd, J=8.3 y 11.1, 1H) ; 4.22 (m, 1H) ; 4.40 (t, J=4.7, 1H) ; 5.22 (d, J=4.3, 1H); 6.40 (d, J=6.0, 1H) ; 7.26 (d, J=9.2, 2H) ; 7.33 (d, J=9.2, 2H) ; 8.37 (s, 1H) ; 8.41 (s, 1H) ; 8.70 (br, 2H) . Ejemplo 71 Ácido (1S,5-) -2-{N-[4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] carbamoil} - 7-OXO-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfónico (340) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (ÍS, R) -1 -oxo-2 , 6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 4- (2-morfolin-4-iletoxi ) anilina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.66 (m, 1H) ; 2.31 (dd, J=5.8 y 13.6, 1H) ; 3.18 (m, 3H); 3.54 (m, 4H) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.96 (m, 3H) ; 4.29 (m, 2H) ; 4.41 (t, J=4.7, 1H); 5.21 (d, « 4.3, 1H) ; 6.93 (d, L 9.0, 2H) ; 7.41 (d, J=9.0, 2H) ; 8.44 (s, 1H) ; 9.81 (br, 1H) . Ejemplo 72 Ácido (1S,5R) -2-{N-[3- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] carbamoil) - 7-OXO-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfónico (341) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y la 3- (2-morfolin-4-iletoxi ) anilina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.66 (m, 1H) ; 2.31 (dd, J=5.8 y 13.6, 1H); 3.18 (m, 3H) ; 3.54 (m, 4H) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.98 (m, 3H); 4.29 (m, 2H) ; 4.41 (t, J=4 . 1 , 1H) ; 5.23 (d, J=4.3, 1H); 6.61 (dd, J=1.9 y 8.1, 1H) ; 7.04 (dd, J=l .1 y 8.1, 1H) ; 7.19 (t, J=8.1, 1H); 7.38 (s, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 9.81 (br, 1H) . Ejemplo 73 Ácido (ÍS , 5R) -7-OXO-2- [N- (4-piperidilfeni) carbamoil] -2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfónico (342) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0] heptan- 6-sulfónico (compuesto H) y la 4- ( 1-piperidino) anilina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMS0-d6): 1.40-2.00 (m, 7H) ; 2.30 (dd, J=5.8 y 13.5, 1H) ; 3.22 (m, 1H) ; 3.45 (br, 4H) ; 3.98 (dd, J=8.3 y 11.0, 1H) ; 4.42 (t, J=4.7, 1H) ; 5.24 (d, J=4.3, 1H) ; 7.50-7.75 (m, 4H) ; 8.85 (br, 1H) ; 10.80 (s, 1H). Ejemplo 74 Ácido (!S,5iQ -2-[N- (6-morfolin-4-il (3-piridil) ) carbamoil] -7- oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfónico (343) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el 16 esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (15, 5.R) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0] heptan- 6-sul fónico (compuesto H) y la 6-morfolinopiridin-3-amina disponible comercialmente como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de) : 1X0 (m, 1H) ; 2.34 (dd, =5.8 y 13.5, 1H) ; 3.22 (m, 1H) ; 3.54 (m, 4H) ; 3.76 (m, 4H) ; 3.98 (dd, =8.3 y 11.0, 1H) ; 4.42 (t, =4.7, 1H); 5.19 (d, 4.4, 1H) ; 7.38 (d, 9.7, 1H) ; 8.06 (dd, J=2.4 y 9.7, 1H); 8.29 (d, L>2.4, 1H) ; 8.88 (br, 1H) . Ejemplo 75 Ácido (1S,5.R) -2-{N- [4- (4-metilpiperazinil) fenil] carbamoil }-7-oxo-2 , 6- diazabiciclo[3.2.0]hfiptan-6-sulfónioo (344) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 12 y en analogía al ejemplo 43 usando ácido (ÍS, 5. ) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo [3.2.0] hepan- 6-sul fónico (compuesto H) y la 4-(4-metilpiperazino) anilina disponible comercialmente como materiales de partida . 1H-RMN (DMSO-de): 1.65 (m, 1H) ; 2.31 (dd, J=5.8 y 13.6, 1H) ; 2.69 (m, 2H); 2.99 (m, 2H) ; 3.05-3.25 (m, 8h) ; 3.96 (dd, .7=8.3 y 11.0, 1H); 4.39 (t, =4.7, 1H) ; 5.31 (d, J=4.3, 1H) ; 6.91 (d, =9.0, 2H) ; 7.35 (d, J=9.0, 2H); 8.36 (s, 1H) . Ejepplo 76 Acido (ÍS, 5R) -2- { 2- [ 1- (dimetilamino) -2-oxohidroxipirimidin-4- iltio] acetil } -7-oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] hßptan-6-sulf ónico (203) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 y en analogía al ejemplo 14 usando ( 5S, IR) -4,7-diazabiciclo[3.2.0] heptan- 6-ona (compuesto E) y ácido 2-[l-( dimetilamino) -2-oxohidroxipirimidin-4-iltio] acético. El compuesto resultante se sulfonó después de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. 1982, 5160. Espectro de +ESI-MS: m/z: 404 [M+H]+. Ácido 2- [1- (dimetilamino) -2-oxohidropirimidin-4-iltio] acético se preparó a partir de 3- (dimetilamino) -6-sulfanil-3-hidroxipirimidin-2-ona (US-A-4, 348, 518) y ácido bromoacético de acuerdo con los procedimientos descritos en Russian J. Org. Chem. 2000, 761. Ejemplo 77 (ÍS, 5R) -7-OXO-2- {2- [4- (2^iridinioaoetilamino) f eniltio] acetil} -2 , 6- diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-st?lfonato, sal interior (204) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 y en analogía al ejemplo 14 usando (5S, lf?)-4,7-diazabiciclo[3.2.0] heptan- 6-ona (compuesto E) y el ácido 2- [4- (2-piridilacetilamino) f eniltio] acético como materiales de partida. El compuesto resultante se sulfonó después de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1982, 5160. Espectro de +ESI-MS: m/z: 397 [M+H-S03]+. Ejemplo 78 Ácido (ÍS, 5R) -2- (2- {1- [2- (dimetilamino) etil] (1,2,3,4- tetraazol-5-iltio) }acetil) -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulf ónico (205) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 y en analogía al ejemplo 14 usando (55,l.R)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto E) y ácido 2 - ( 1 - [ 2 - ( dimet i lamino ) et i 1 ] - 1 , 2 , 3 , 4 -t et raa zol - 5 - i 11 io } acét ico como materiales de partida. El compuesto resultante se sulfonó después de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1982, 5160. Ácido 2-{l- [2- (dimetilamino) etil] -1,2, 3, 4-tet r aa zol- 5 - i 11 io } acét ico se preparó a partir de l- (2-dimetilaminoetil) -5-mercapto-l, 2, 3, 4-tetrazol disponible comercialmente y ácido bromoacético de acuerdo con los procedimientos descritos en Russian J. Org. Chem. 2000, 761. Espectro de +ESI-MS: m/z: 406 [M+H]X Ejemplo 79 (1S,5R) -2- [2- (1 -Me il (1,3, 4- tiadiazol -2 - iltio) ) acetil] -7-oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] hep an- 6- sulfonato de sodio (202) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 14 usando ( 55, IR) -4 , 7-diazabiciclo [ 3.2.0 ] heptan-6-ona (compuesto E) y el ácido 2- ( 5-metil-l, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) acético disponible comercialmente como materiales de partida. El compuesto resultante se sulfonó después de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1982, 5160. Espectro de -ESI-MS: m/z: 363 [M-H]+.

Ejemplo 80 Ácido (lS,5R)-2-[2-(4-{N-[2- (dimetilamino) etil] carbamoil }feniltio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfónico (207) Ácido [5- (2-dimetilamino-etilcarbamoil ) feniltio]cético A una suspensión de ácido 4-mercaptobenzoico disponible comercialmente (1.54 g, 10 mmoles) en agua se le añadió NaOH (0.88 g, 22 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego éster etílico de ácido bromoacético (1.67 g, 10 mmoles) se añadió lentamente a la solución previa. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió una solución acuosa que contenia HCl (1M) . El precipitado obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 1.5 g de ácido 4-eto icarbonilmetiltiobenzoico . Espectro de -ESI-MS: m/z: 239 [M-H]+. Después el cloruro de ácido de ácido 4-etoxicarbonilmetiltiobenzoico correspondiente se preparó en analogía al procedimiento descrito en Synthesis, 1985, 517 y la condensación de la 2-dimetilaminoetilamina disponible comercialmente y la hidrólisis del grupo éster se llevaron a cabo en analogía al procedimiento descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517. Espectro de +ESI-MS: m/z: 283 [M+H]+. Ácido (15, bR) -2-[2- (4-{N-[2- ( dimetilamino) etil] carbamoil }feniltio) acetil] -7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (207) Ácido [5- (2-dimetilaminoetilcarbamoil) feniltio] acético (144 mg, 0.49 mmoles, 1.0 eq. ) se añadió a temperatura ambiente a una solución agitada de ácido (15, bR) -l-oxo-2, 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfónico (compuesto H, 100 mg, 0.49 mmoles, 1.0 equiv.) en DMSO (4 mL) , seguida por hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HBTU) (225 mg, 0.59 mmoles, 1.2 equiv.) y trietilamina (83 µL, 0.59 mmoles, 1.2 equiv.). Después de 4 horas de agitar a temperatura ambiente evaporó DMSO, el crudo se trató con acetonitrilo. La mezcla resultante se filtró para dar el producto crudo como un sólido amarillo que se purificó mediante CIAR preparativa: 74 mg (30%) . 1H-RMN (DMSO-ds) : 1.70 (m, 1H) ; 2.32 (m, 1H) ; 2.83 (s, 6H) ; 3.14 y 3.38 (2m, 1H) ; 3.26 (m, 2H) ; 3.57 (m, 2H) ; 3.96-4.23 (m, 3H) ; 4.34 y 4.51 (2t, ,7=4.7, 1H) ; 5.16 y 5.31 (2d, 4.3, 1H) ; 7.43 (dd, =8.5 y 12.6, 2H) ; 7.78 (dd, J=2.4 y 8.5, 2H) ; 8.62 (m, 1H) ; 9.18 (br, 1H) . Ejemplo 81 Ácido (1S,5R) -2- [2- (5-{N- [2- (dimetilamino) etil] carbamoil} (2- piridiltio) ) acetil] -7-oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6- sulfónico (208) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 80 usando ácido (lS,5i)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y ácido [5- (2-dimetilaminoetilcarbamoil ) piridin-2-iltio] acético como materiales de partida. 1H-RMN (DMSO-de): 1.66 (m, 1H) ; 2.33 (m, 1H) ; 2.82 (s, 3H) ; 2.85 (s, 3H) ; 3.15 y 3.48 (2m, 1H); 3.26 (m, 2H) ; 3.61 (m, 2H) ; 3.98-4.55 (m, 4H) ; 5.16 y 5.35 (2t, J=4.3, 1H) ; 7.48 (d, J=8.4, 1H) ; 8.02 (m, 1H) ; 8.75 (m, 1H) ; 8.85 (dd, J=1.8 y 7.5, 1H) ; 9.16 (br, 1H) . Se preparó ácido [ 5- (2-dimetilamino-etilcarbamoil ) piridin-2-iltio] acético en analogía al ejemplo descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517 usando éter etílico de ácido bromoacético y 2-dimetilaminoetilamina disponible comercialmente. Ejemplo 82 Ácido (lS,5R)-2-(2-{4-[N-(2- aminoetil) carbamoil] feniltio}acetil) -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfónico (209) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 80 usando ácido (15,5í?)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y ácido [4-(2-ter-butoxicarbonilaminoetilcarbamoil) feniltio] acético como materiales de partida. La etapa de desprotección final, usando ácido trifluoroacético, se llevó a cabo en analogía al ej emplo 1. 1H-RMN (DMSO-de): 1.72 (m, 1H) ; 2.33 (m, 1H) ; 2.97 1 (t, J=6.0, 2H) ; 3.14 y 3.38 (2m, 1H) ; 3.48 (q, J=6.0, 2H) ; 3.95-4.24 (m, 3H) ; 4.34 y 4.51 (2t, J=4.8, 1H) ; 5.17 y 5.32 (2d, J=4.3, 1H) ; 7.42 (dd, J=8.5 y 13.1, 2H) ; 7.78 (dd, J=2.5 y 8.5, 2H) ; 8.55 (m, 1H) . Ácido [4-(2-ter-butoxicarbonilaminoetilcarbamoil ) feniltio] acético se preparó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 80 usando ácido 4-etoxicarbonilmetiltiobenzoico y éster ter-butilico de ácido (2-aminoetil) carbámico disponible comercialmente. Ejemplo 83 Ácido (1S,5K) -2- (2- {4- [N- (2-aminoetil) -Simetilcarbamoil] feniltio}acetil) -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfónico (210) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 80 usando ácido (lS,5.R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y ácido (4-[(2-ter-butoxicarbonilaminoetil) metil-carbamoil ] feniltio } acético como materiales de partida. La etapa de desprotección final, usando ácido trifluoroacético, se ha llevado a cabo en analogía al ejemplo 1. Espectro de -ESI-MS: m/z: 441 [M-H]+. Ácido {4- [ (2-ter-butoxicarbonilaminoetil ) metilcarbamoil] feniltio} acético Ácido 4-etoxicarbonilmetilsulfanilbenzoico se preparó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 80 usando ácido 4-etoxicarbonilmetilsulfanilbenzoico y éster ter-butilico de ácido (2-metilamino-etil ) carbámico disponible comercialmente . Ejemplo 84 Ácido (lS,5K)-2-[2-(4-{N-[2- (metilamino) etil] carbamoil} feniltio) acetil] -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfónico (211) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 80 usando ácido ( 1 S, 5.R ) - 7 -oxo- 2 , 6-dia zabi cic lo [ 3.2.0 ] heptan- 6- sul f óni co (compuesto H) y ácido ( 4- [2- ( ter-butoxicarbonilmetilamino) etilcarbamoil] feni 1 -tio}acético como materiales de partida. La etapa de desprotección final, usando ácido trifluoroacético, se llevó a cabo en analogía al ejemplo 1. Espectro de -ESI-MS: m/z: 441 [M-H]X Ácido ( 4- [ 2- ( er-butoxicarbonilmetilamino) etilcarbamoil] feniltio}acétic o se preparó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 80 usando ácido 4-e t oxicarboni lme t i 11 ioben zoico y éster ter-butilico de ácido ( 2 -aminoet i 1 ) me t i lcarbámico disponible comercialmente.

Ejemplo 85 Ácido (lS,5R)-7-oxo-2-{2-[4- (piperazinilcarbonil) feniltio] acetil } -2 , 6- diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sulfónico (212) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 80 usando ácido (lS,5i)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y éster ter-bu tí l i co de ácido 4- (4-carboximetiltiobenzoil) piperazin-1-carboxilico como materiales de partida. La etapa de desprotección final, usando ácido trifluoroacético, se llevó a cabo en analogía al ejemplo 1. Espectro de -ESI-MS: m/z: 453 [M-H]+. Éster ter-butilico de ácido 4- (4-carboximetilsulfanil-benzoil) piperain-1-carboxilico se preparó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 80 usando ácido 4-etoxicarbonilmetiltiobenzoico y éster ter-butilico de ácido piperazin-1-carboxilico disponible comercialmente. Ejemplo 86 Ácido (1S,5.) -2- {2- [4- (2-aminoetoxi) feniltio] acetil }-7-oxo- 2 , 6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (213) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 80 usando ácido (15, bR) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0] heptan- 6-sulfónico (compuesto H) y ácido [4-(2-ter-butoxicarbonilaminoetoxi) feniltio] acético como materiales de partida. La etapa de desprotección final, usando ácido trifluoroacético, se ha llevado a cabo en analogía al ejemplo 1. Espectro de -ESI-MS: m/z: 400 [M-H]+. Ácido [4-(2-ter-butoxicarbonilaminoetoxi ) feniltio] acético se preparó en analogía al procedimiento descrito en J Med Chem. 2000, 721 usando primero éster etílico de ácido bromoacético y después el éster ter-butilico de ácido (2-bromoetil) carbámico disponible comercialmente. Ejemplo 87 Ácido (15, 5R) -2- (2-{5-[N- (2-aminoetil) carbamoil] (2- piridiltio) }acetil) -7-oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6- sulfónico (214) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 80 usando ácido (ÍS, bR) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-sulfónico (compuesto H) y ácido [4-(2-ter-butoxicarbonilaminoeetilcarbamoil ) feniltio] acético como materiales de partida. La etapa de desprotección final, usando ácido trifluoroacético, se llevó a cabo en analogía al ejemplo 1. Espectro de -ESI-MS: m/z: 428 [M-H]+. Ácido [4- (2- ter-butoxicarbonilamino-etilcarbamoil ) -feniltio] acético se preparó en analogía al procedimiento descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517 usando éster etílico de ácido bromoacético y éster ter-butilico de ácido ( 2 -aminoet i 1 ) carbámico disponible comercialmente . Ejemplo 88 Ácido (15, 5R) -2- [2- (5-{N- [2- (metilamino) etil] carbamoil} (2- piridiltio) ) acetil] -7-oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6- sulfónico (215) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 80 usando ácido (lS,5. )-7-oxo-2,6-dia zabici cío [ 3.2.0 ] hpet an- 6- sul f óni co (compuesto H) y ácido {4-[2-(ter-butoxicarbonilmetilamino) etilcarbamoil] feniltio }acétic o como materiales de partida. La etapa de desprotección final, usando ácido trifluoroacético, se llevó a cabo en analogía al ejemplo 1. Espectro de -ESI-MS: m/z: 442 [M-H]X Ácido { 4 - [ 2- ( ter-butoxicarbonilmetilamino) etilcarbamoil] feniltiojacétic o se preparó en analogía al procedimiento descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517 usando éster etílico de ácido bromoacético y éster ter-butilico de ácido ( 2 -met i lamino-etil ) carbámico disponible comercialmente.

Ejemplo 89 Ácido (15, 5R) -2-{2- [ (3-carbamoilpiridil- 4) carbonilamino] acetil }-7-oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6- sulfónico (402) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 en analogía al ejemplo 24 usando ( b S , I R ) - 4 - ( 2 -bromo a ce t i 1 ) -4 , 7-dia zabi ciclo [ 3.2.0 ] hept an- 6-ona (compuesto F) que se sulfonó primero (J. Org. Chem. 1982, 5160) y ia 3,4-pi r idindicarboxamida disponible comercialmente como materiales de partida. Espectro de +ESI-MS: m/z: 398 [M+H]X Ejemplo 90 2-{ [ (45) -2- (2 -Hidroxifenil) (4 , 5 -dihidro- 1 ,3-tiazolin- 4-il) ] carbonil} (15, 5R) -7 -oxo-2 , 6- diazabiciclo [ 3.2.0 ] heptan- 6-sulfonato de sodio (404) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 1 usando (5S,li)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto E) y el ácido ( 45) - 4 , 5-dihidr o-2 - ( 2 -hidroxifenil ) - 4 - 1 ia zo 1 ca rboxi 1 ico ( JP5914155 ) . El compuesto resultante se sulfonó después de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1982, 5160. Espectro de -ESI-MS: m/z: 397 [M+H]X Ejemplo 91 (15, 5R) -2- (2- [ (5-Fluoro-2-oxohidropirimidin-4- il) amino] acetil }-7-oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0]heptan-6- sulfonato de sodio (405) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 11 en analogía al ejemplo 22 usando (55, IR) -4 - (2-bromoacetil )-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) y la 4-amino-5-fluoropiridin-2-ona disponible comercialmente . Espectro de -ESI-MS: m/z: 361 [M+H]+. Ejemplo 92 Ácido (15, 5R) -2- [2-amino-2- (4-carbamoilfenil) acetil] -7-oxo- 2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan-6-sul ónico (406) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 14 usando (5S, IR) -4 , 7-diazabiciclo [ 3.2.0] heptan-6-ona (compuesto E) y ácido 2-amino-2- ( -carbamoilfenil ) acético, obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en Eur. J. Med. Chem. 2003, 289 a partir de ácido 4-{[(ter-butoxi ) carbonilamino] (metoxicarbonil ) metal }benzoico (WO-A-2000/076970). El compuesto resultante se sulfonó después de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1982 , 5160. Espectro de +ESI-MS: m/z: 368 [M+H]+.

Ejemplo 93 (lS,5R)-2-{2-[4-(Imidazolilcarbonil)-l-metilpiperazinio] acetil} -7-oxo-2 , 6-diazabiciclo [3.2.0] heptan- 6-sulfonato, sal interior (407) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el esquema de reacción 13 en analogía al ejemplo 24 usando ( 5S, IR) -4- (2-bromoacetil) -4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) y 1- ( lH-imidazol-1-ilcarbonil ) -4-metil-piperazina ( Ind. J. Chem . , Sección B, 1987 , 748). +ESI-EM espectro: m/z: 426 [M] +. Ejemplo 94 (ÍS , 5R) -2- { [ (4-Carbamoilfenil) amino] carbonilamino} -7-oxo-2 , 6- diazabiciclo [3.2.0]heptan-6-sulfonato de sodio (408) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 18 de US-B-6, 566, 355 usando ( 5S, IR) -4 , 7-diazabiciclo [ 3.2.0] heptan-6-ona (compuesto E) y 4- [( 3-fenil-1 , 2-oxaziridin-2-il ) carbonilamino] benzamida . El compuesto resultante se sulfonó entonces de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1982, 5160. -ESI-EM espectro: m/z: 369 [M+H] +. Evaluación biológica La actividad antimicrobiana de los compuestos y de sus combinaciones se determinó contra una selección de organismos de acuerdo con los procedimientos estándares descritos por National Committee for Clinical Laboratory Standards (National Committee for Clinical Laboratory. Standards (2000) . Methods for Dilution Ant imicrobia 1 Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobical 1 y—Fi fth Edition: Approved Standard M7-A5. NCCLS, Wayne, PA, USA) . Los compuestos a ser probados fueron disueltos en DMSO al 100% o caldo estéril de acuerdo a su solubilidad acuosa y se diluyeron a la concentración de reacción final (0.06 - 32 µg/mL) en medio de cultivo microbiano (caldo IsoSensiTest + 16 µg/mL 2 , 2 ' -bipi r idi lo ) . En todos los casos la concentración final de DMSO incubada con la bacteria es menor de o igual a 1%. Para la estimación de concentraciones de inhibición minima (MIC), se añadieron diluciones 2 veces de compuestos a pocilios de una placa de microtitulación que contenían 106 de bact er ias /mL . Las placas se incubaron durante la noche a una temperatura adecuada (30 °C o 37°C) y se evaluaron a la vista densidades ópticas. El valor MIC se definió como la concentración de compuesto más baja completamente inhibida de cultivo visible del organismo de prueba. Cuando se evalúan combinaciones entre los compuestos de la fórmula I con compuestos de las fórmulas II y III-XIII los compuestos de la fórmula I se evalúan en series de diluciones como se describió arriba mientras los compuestos de las fórmulas II y III-XIII estuvieron presentes en todos los pocilios en una concentración constante de 4 µg/mL cada uno . Los valores MIC (en mg/L) de compuestos representativos y de combinaciones representativas incluyendo estos compuestos se listan en las tablas 3, 4 y 5. La Tabla 3 lista los valores MIC obtenidos de dos antibióticos representativos de la fórmula I cuando se combinan ya sea con un compuesto de la fórmula II o con un compuesto de las fórmulas III-XIII en comparación con la actividad obtenida con una combinación que incluye el antibiótico de la fórmula I con un compuesto de la fórmula II y un compuesto de las fórmulas III-XIII juntos. La tabla 4 lista la actividad de compuestos representativos de fórmula I solos o en combinación con compuestos de la fórmula II y fórmulas III-XIII. La tabla 5 lista los valores MIC obtenidos para compuestos representativos de la fórmula II con compuestos seleccionados de la fórmula I y fórmulas III-XIII. Si en la tabla 4 en las tres hileras superiores una celda izquierda está vacia, entonces esto significa que en la combinación de esa columna no se usó compuesto de la categoría de esa hilera.

Tabla 3 Actividad de antibióticos de monobactama representativos solos y en combinaciones representativas de conformidad con la invención Tabla 4 Actividad de combinaciones de antibióticos representativos OO Tabla 4 (continuación) OO ^1 Tabla 4 (continuación) OO oo 15 Tabla 4 (continuación) oo 15 Tabla 5 Actividad de compuestos de la fórmula general II en combinaciones representativas Objetivos adicionales de la invención de acuerdo con los siguientes párrafos 1-2 también se describen en la presente : 1. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de a) un compuesto antibióticamente activo de la siguiente fórmula: en el cual Rl significa S03H, 0S03H, CRaRa'COOH, OCRaRa'COOH, 5-tetra-zolilo, S02NHRb o CONHRc, en donde Ra y Ra ' se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; alilo; bencilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquilo y un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede sustituirse con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; en donde Rb es hidrógeno; alquilo; alcoxicarbonilo; alquilamino-carbonilo; bencilaminocarbonilo en el cual el bencilo puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o fenilaminocarbonilo en el cual el fenilo puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; en donde Rc es hidrógeno; alquilo; fenilo el cual puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; bencilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alcoxicarbonilo; S02fenilo; S02NHalquilo; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede sustituirse con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R2 y R3 significan independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; bencilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo el cual puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; azido; halógeno; dihalogenometilo; trihalogenometilo; alcoxi-carbonilo; carboxilo; sulfonilo o CH2X1, en donde XI es azido; amino; halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; aminosulfonilo; alcoxicarbonilo; alcanoilamino; fenilaminocarbonilo; alquilaminocarbonilo; aminocarbonilo; carbamoiloxi; alquilaminosulfonilo; fenilaminosulfonilo en el cual el fenilo puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R4 significa hidrógeno; alquilo; C(Rx) (Ry)Z, en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; alilo; (C3-C6) cicloalquilo; fenilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; (C2-C7) alqueno y (C2-C7) alquino; o Rx y Ry tomados juntos pueden formar un puente alquileno -(CH2)n- con n siendo un número entero de 2 a 6; y Z es COOH; CH2N(OH)COR' en donde R' es hidrógeno, alquilo, alquilamino, alcoxi, bencilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, fenilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede sustituirse con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Z es uno de los siguientes seis grupos grupos en los cuales Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; amino; monoalquilamino; carboxilaminoalquilo; alcoxicarbonilo; bencilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; difenilmetilo; trifilo; y ORg en donde Rg es hidrógeno; alquilo; bencilo el cual puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino y halógeno; o fenilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino y halógeno; o, when Re y Rf son sustituyentes vecinales, Re y Rf tomados juntos pueden ser también -0-CH=CH-CH2-, -0-CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- o - CH=C(OH)-C(OH)=CH-; Ri es hidrógeno; alquilo; alquilamino; alcoxi; bencilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo e hidroxilo; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R5 significa hidrógeno, alquilo, halogenometilo, dihalogeno etilo, trihalogenometilo, alcoxi, formilamino o alquilcarbónilamino; R6 significa fenilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede sustituirse con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; Con un inhibidor ß-lactamasa de uno de los siguientes grupos bl) a bll): bl) un derivado de monobactama puenteado de la siguiente fórmula II: en la cual: R7 significa S03H, OS03H o OCRjRj'COOH, en donde Rj y Rj ' se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; fenilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; bencilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alquilamino y alcoxialquilo; R8 es alcoxicarbonilamino, el residuo acilo de un a o ß aminoácido, o un residuo de la fórmula Q- ( ) -Y- , en donde Q es un anillo de 3-6 miembros que contiene opcionalmente nitrógeno, azufre y/o oxigeno y que se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo o un anillo heterociclico de 5-6 miembros y que se sustituye opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, alilo, hidroxilo, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxamida que puede sustituirse, ácido carboxilico, carbonilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, halógeno, halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, sulfamida, sulfamida sustituida con sustituyentes seleccionados de alquilo, alilo, fenilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxialcoxi, amino, alquilamino y halógeno y bencilo el cual puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, halógeno y bencilo, urea que puede sustituirse con alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o aminoalcoxialquilo, y carbamato que puede sustituirse con alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o aminoalcoxialquilo, X significa a separador lineal de 1 a 6 átomos de longitud y que contiene átomos de carbono, nitrógeno, oxigeno y/o azufre, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser átomos de nitrógeno y 1 átomo puede ser oxigeno o azufre, r es un entero de 0 a 1 ; y Y se selecciona de -CO-, -CS-, -NHCO-, -NHCONH- y -S02-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o b2) un derivado de monobactama de la fórmula general III: en la cual R4 ' significa hidrógeno, alquilo o CH(Rx')Z', en donde Rx ' se selecciona de hidrógeno; (C?-C6) alquilo; alilo; fenilo y (C3-C6) cicloalquilo; y Z' significa COOH o un grupo de una de las siguientes dos fórmulas: en la cual Rd ' es hidrógeno o hidroxi; y R6 es como se definió para la fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b3) un derivado de penam sulfona de las fórmulas generales IV o V : en la cual R9 significa COOH o un grupo monociclico de 5-6 miembros o heteroaromático policiclico; RIO significa hidrógeno o halógeno; Rll significa CH2R12; CH=CHR12 en donde R12 es hidrógeno, halógeno, ciano, ácido carboxilico, acilo tal como acetilo, carboxamida que puede sustituirse, alcoxicarbonilo o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros el cual puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o que se fusiona opcionalmente con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros; CH=NR12' en donde R12' es amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, acilamino such as acetilamino, hidroxi, alcoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b4 ) un derivado de oxapenam de la fórmula general VI: en la cual R13 significa OR14; S(0)nR14 o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; con lo cual n = 0, 1 ó 2, y R14 es hidrógeno, alquilo, (C2-C7) alqueno, (C2-C7) alquino o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros el cual puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b5) un derivado de penema de la fórmula general VII: en la cual R15 significa un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o que se fusiona opcionalmente con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros y/o que se une opcionalmente al grupo exo-metileno sobre un separador -CH=CH- de preferencia estando en la configuración (E) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b6) un derivado de cefem sulfona de la fórmula general VIII: en la cual R16 significa COOR17, con lo cual R17 significa hidrógeno o alquilo; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que se fusiona opcionalmente con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros siendo sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno; y/o que se une opcionalmente el grupo exo-metileno sobre un separador -CH=CH- de preferencia estando en la configuración (E) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b7) un derivado de carbapenem de la fórmula general en la cual R18 significa -S-alquilo, -S- (CH2) 2-NH-CH=NH o un grupo de las siguientes dos fórmulas en donde Rk y Rl se seleccionan individualmente de hidrógeno, alquilo, 2-, 3-, 4-carboxifenilo y sulfamoilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b8) un derivado de boronato de la fórmula general X en donde R19 significa un anillo heteroaromático de -6 miembros que puede sustituirse con amino, alquilamino, dialquilamino o alquilsulfóxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b9) un derivado de boronato de la fórmula general XI en donde R20 y 21 se seleccionan independientemente de un anillo heteroaromático de 5-6 miembros; fenilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y bencilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o blO) un derivado de fosfonato de la fórmula general XII: en donde R22 se selecciona de un anillo heteroaromático de 5- 6 miembros que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y que se fusiona opcionalmente con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros; fenilo el cual puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; y bencilo que puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; bll) un derivado de diazabiciclooctano de la fórmula general XIII: en la cual R23 significa hidrógeno, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo o carboxamida que puede sustituirse, y R24 significa S03H, OS03H o OCRjRj 'COOH, en donde Rj y Rj ' son como se definieron para la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo . 2. Cualquier modalidad como la descrita en las siguientes reivindicaciones 2 a 45, con sus dependencia o referencia a la reivindicación 1 siendo reemplazada por una referencia al párrafo anterior 1.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (45)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación de a) un compuesto antibióticamente activo de la siguiente fórmula I: en la cual Rl significa S03H, OS03H, CRaRa'COOH, OCRaRa'COOH, tetrazol-5-ilo, S02NHRb o CONHRc, en donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; alilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquilo y un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; en donde Rb es hidrógeno; alcoxicarbonilo; alquilaminocarbonilo; bencilaminocarbonilo en el cual el bencilo puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o fenilaminocarbonilo en el cual el fenilo puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; en donde Rc es hidrógeno; alquilo; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alcoxicarbonilo; S02fenilo; S02NHalquilo; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R2 y R3 significan independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; azido; halógeno; dihalogenometilo; trihalogenometilo; alcoxicarbonilo; carbonilo; sulfonilo o CH2X1,. en donde XI es azido; amino; hidroxilo; ciano; carboxilo; aminosulfonilo; alcoxicarbonilo; alcanoilamino; fenilamina-carbónilo; alquilaminocarbonilo; alquilaminosulfonilo; fenilaminosulfoxi en el cual el fenilo puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R4 significa hidrógeno; alquilo; C(Rx) (Ry)Z, en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; alilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionado de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alqueno de (C2-C ) y alquino de (C2-C7) ; o Rx y Ry tomados juntos pueden formar un puente alquileno -(CH2)n- con n siendo un número entero de 2 a 6; y Z es COOH; CH2N (OH) COR' en donde R' es hidrógeno, alquilo, alquilamino, alquilhidroxi , bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Z es uno de los siguientes seis grupos grupos en los cuales Rd es hidrógeno; amino; monoalquilamino; carboxilamino alquilo; alcoxicarbonilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; difenilmetilo; trifilo; u ORg en donde Rg es hidrógeno, alquilo, bencilo, que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; fenilo que pude ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; ORg en donde Rg es hidrógeno, alquilo, bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; difenilmetilo; trifilo o alcoxicarbonilo; o, cuando Re y Rf son sustituyentes vecinos, Re y Rf tomados juntos también pueden ser -0-CH=CH-CH2-, -0-CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- o -CH=C(0H) -C(0H)=CH-; Ri es hidrógeno; alquilo; alquilamino; alquilhidroxi; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R5 significa hidrógeno, alquilo, halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, alcoxi, formilamino o alquilcarbonilamino; R6 significa fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxi, amino, alquilamino, carbonilamino y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con un inhibidor de ß-lactamasa de uno de los siguientes grupos bl) a bll): bl) un derivado de monobactama puenteado de la siguiente fórmula II: en la cual: R7 significa S03H, 0S03H u OCRjRj'COOH, en donde Rj y Rj ' se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alquilamino y alcoxialquilo; R8 es alcoxicarbonilamino, el residuo acilo de un a 0 ß-aminoácido, o un residuo de la fórmula Q-(X)r-Y-, en donde Q es un anillo de 3-6 miembros que contiene opcionalmente nitrógeno, azufre y/u oxigeno y el cual se fusiona opcionalmente a un anillo fenilo o a un anillo heterociclico de 5-6 miembros y el cual es sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, alilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxamida que puede ser sustituida, ácido carboxilico, carbonilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, halógeno, halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, sulfamida, sulfamida sustituida con sustituyentes seleccionados de alquilo, alilo, fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno y bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, halógeno y bencilo, urea que puede ser sustituida con alquilo, aminoalquilo o alquilhidroxilo y carbamato que puede ser sustituido con alquilo, aminoalquilo o alquilhidroxilo, X significa un separador lineal de 1 a 6 átomos de largo y que contiene átomos de carbono, nitrógeno, oxigeno y/o azufre, del cual hasta 2 átomos pueden ser átomos de nitrógeno y 1 átomos puede ser oxigeno o azufre, r es un entero de 0 a 1 y Y se selecciona de -CO-, -CS-, -NHCO- y -S02-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o b2) un derivado de monobactama de la fórmula general en la cual R ' significa hidrógeno, alquilo, C(Rx') (Ry')Z', en donde Rx' y Ry' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo de (C3-C6) ; y Z' significa COOH o un grupo de una de las siguientes fórmulas en las cuales Rd es hidrógeno; amino; monoalquilamino; alquilo; alcoxicarboni ; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; difenilmetilo; trifilo; u ORg en donde Rg es hidrógeno, alquilo, bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; ORg en donde Rg es hidrógeno, alquilo, bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino y halógeno; difenilmetilo; trifilo o alcoxicarbonilo; o, cuando Re y Rf son sustituyentes vecinos, Re y Rf tomados juntos también pueden ser -0-CH=CH-CH2-, -0-CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- o -CH=C(0H) -C(OH)=CH-; R6' significa fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con amino, alquilo amino, carbonilamino o halógeno; o b3) un derivado de penam sulfona de las fórmulas generales IV o V: en las cuales R9 significa COOH o un grupo heteroaromático monociclico o policiclico de 5-6 miembros; RIO significa hidrógeno o halógeno; Rll significa CH2R12; CH=CHR12 en donde R12 es hidrógeno, halógeno, ciano, ácido carboxilico, carboxamida que puede ser sustituida, alcoxicarbonilo o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros el cual es sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o el cual es fusionado opcionalmente con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros; CH=NR12' en donde R12' es amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, hidroxi, alquilhidroxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b4) un derivado de oxapenam de la fórmula general en la cual R13 significa OR14; S(0)nR14 o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; con lo cual n = 0, 1 ó 2, y R14 es hidrógeno, alquilo, alqueno de (C2-C7) , alquino de (C2-C7) o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b5) un derivado de penem de la siguiente fórmula general VII: en la cual R15 significa un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o el cual es fusionado opcionalmente con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros y/o el cual es unido opcionalmente al grupo exo-metileno sobre un separador -CH=CH- que está de preferencia en la configuración (E) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b6) un derivado de cefem sulfona de la fórmula general VIII: en la cual R16 significa C00R17, en donde R17 significa hidrógeno o alquilo; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros el cual es fusionado opcionalmente con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que es sutituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno; y/o que es unido opcionalmente al grupo exo-metileno sobre un separador -CH=CH- que está de preferencia en la configuración (E) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b7) un derivado de carbapenem de la fórmula general en la cual R18 significa -S-alquilo, -S- (CH2) 2-NH-CH=NH o un grupo de una de las siguientes dos fórmulas en donde Rk y Rl se seleccionan individualmente de hidrógeno, alquilo, 2-, 3-, 4-carboxifenilo y sulfamoilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b8) un derivado de boronato de la fórmula general X: en donde R19 significa un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con amino, alquilamino, dialquilamino o alquilsulfóxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b9) un derivado boronato de la fórmula general XI en donde R20 y 21 se seleccionan independientemente de un anillo heteroaromático de 5-6 miembros; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o blO) un derivado fosfonato de la fórmula general XII: en donde R22 se selecciona de un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y el cual está fusionado opcionalmente con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; y bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alquilhidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o bll) un derivado diazabiciclooctano de la fórmula general XIII : en la cual R23 significa hidrógeno, ácido carboxílico, alcoxicarbonilo o carboxamida que puede ser sustituida, y R24 significa S03H, 0S03H u OCRjRj'COOH, en donde Rj y Rj ' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, fenilo que puede ser sustituido, bencilo que puede ser sustituido, aminoalquilo y alcoxi.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un compuesto de una de las fórmulas II a XIII como las definidas en la reivindicación 1, pero diferente del compuesto de bl) a bll) de conformidad con la reivindicación 1.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula I: Rl es S03H, OSO3H o CRaRa'COOH; R4 es C(Rx) (Ry)Z, ya sea con: -Rx = Ry = H y Z un grupo de la una de las fórmulas en donde Rd, Re y Rf son como se definió para la fórmula I ; o -Rx = Ry = metilo y Z = COOH; o R4 es 4-hidroxipiridino [3, 2-b] piridin-3-il) metoxi ; y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-cloro-l , 3-tiazol-4-ilo, 5-amino-l,2, -tiadiazol-3-ilo, 5-amino-lH-l , 2, 4- triazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo o 4-aminopirimidin-2-ilo; y en donde el compuesto de una de las fórmulas II a XIII es un compuesto de la fórmula II que tiene R7 y R8 de acuerdo con una de las hileras de la siguiente tabla: o un compuesto de la fórmula V (501) en donde RIO es hidrógeno y Rll es ( 1Z ) -2-cianovinilo .
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula I : Rl es SO3H u OSO3H; R2 y R5 son hidrógeno; R3 es metilo; R4 es C(Rx) (Ry)Z, ya sea con: -Rx Ry H y Z un grupo de una de las fórmulas en donde Rd, Re y Rf se seleccionan individualmente de hidrógeno e hidroxi, con la condición de que al menos dos de Rd, Re y Rf sean hidroxi, de preferencia que Rd y Re sean hidroxi y Rf sea hidrógeno; o -Rx = Ry = metilo y Z = COOH; y R6 es 2-amino-l,3-tiazol-4-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo o 4-aminopirimidin-2-ilo; y en donde el compuesto de una de las fórmulas II a XIII es un compuesto de la fórmula II que tiene R7 y R8 de acuerdo con una de las hileras de la siguiente tabla:
5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 4, caracterizada porque comprende además sulbactama o ácido clavulánico.
6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una de las siguientes combinaciones A) a ) : A) como el compuesto de la fórmula I, aztreonam y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es y ya sea un compuesto de la fórmula V, el cual es una sulbactama; o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, B) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-d?h?drox?-4-oxo-líí-p?r?d?n-2-?l) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-ammo-l, 3-t?azol-4-?lo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es y ya sea un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama; o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o C) como el compuesto de la formula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-d?h?drox?-4-oxo-lH-p?r?din-2-?l ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-ammo-l , 3-t?azol-4-?lo, y un compuesto de la fórmula V (501) en donde RIO es hidrógeno y Rll es ( 1Z ) -2-c?anov?n?lo, o D) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula II (103), en donde R7 es un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o E) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es SO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula II (111), en donde R7 es y un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o F) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula II (202), en donde R7 es y un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o G) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula II (206), en donde R7 es un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o H) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula II (323), en donde R7 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o I) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es SO3H y R8 es y un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo J) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es OS03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-Xí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, la cual es sulbactama o un compuesto de la fórmula VI, la cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o K) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es OS03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula II (103), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o L) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es OS03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula II (323), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, la cual es sulbactama M) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es OS03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lF-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R es SO3H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o N) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (21) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-líí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 4-amino-pirimidin-2-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o 0) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (21) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-Xí-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-pirimidin-2-ilo y un compuesto de la fórmula II (323), en donde R7 es S03H y R8 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o P) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (21) en donde Rl es S0 H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-líf-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 4-amino-pirimidin-2-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama Q) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (29) en donde Rl es 0S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-líf-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-5-cloro-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o R) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (29) en donde Rl es 0S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-5-cloro-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula I I ( 323 ) , en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o S) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (29) en donde Rl es 0S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-líf-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-5-cloro-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es SO3H y R8 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o T) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (22) en donde Rl es OCH2COOH, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es y un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o U) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (22) en donde Rl es OCH2COOH, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal f a rmacéut icamene aceptable del mi smo o V) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (26) en donde Rl es OSO3H, R2 es CH3, R3 es CH3, R4 es (l,5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-araino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102) , en donde y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo W) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (26) en donde Rl es OSO3H, R2 es CH3, R3 es CH3, R4 es (l,5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il ) met ileno , R5 es hidrógeno y R6 es 2 -ami no- 1 , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es S03H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Artículos caracterizados porque contienen un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, como un agente para tratar infecciones causadas por bacterias Gram-negativas patógenas, y un compuesto de una de las fórmulas II a XIII de conformidad con la reivindicación 1, como una combinación para la administración simultánea, separada o sucesiva en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram-negativas patógenas.
8. 8. Los artículos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque contienen además otro compuesto de una de las fórmulas II a XIII de conformidad con la rei indicación 1.
9. 9. Los artículos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque para el compuesto de la fórmula I: Rl es S03H u OSO3H; R2 y R5 son hidrógeno; R3 es metilo; R4 es C(Rx) (Ry)Z, ya sea con: -Rx = Ry = H y Z un grupo de una de las fórmula s en donde Rd, Re y Rf se seleccionan individualmente de hidrógeno e hidroxi, con la condición de que al menos dos de Rd, Re y Rf sean hidroxi, de preferencia que Rd y Re sean hidroxi y Rf sea hidrógeno; o -Rx = Ry = metilo y Z = COOH; y R6 es 2 -amino- 1 , 3 - 1 ia zol - 4 - i lo , 5-aminopirazol-3-ilo o 4-aminopirimidin-2-ilo; y en donde el compuesto de una de las fórmulas II a XIII se selecciona de los compuestos de la fórmula II en donde R7 y R8 son de acuerdo con una de las hileras de la siguiente tabla
10. 10. Los artículos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque para el compuesto de la fórmula I : Rl es S03H , OSO3H u OCHRaRa ' COOH ; R2 y R5 son hidrógeno o metilo; R3 es metilo; R4 es C(Rx) (Ry)Z, ya sea con: -Rx = Ry = H y Z un grupo de una de las fórmulas en donde Rd, Re y Rf son como se definió para la fórmula I; o -Rx = Ry = metilo y Z = COOH; o R4 es 4-hidroxipiridino [ 3, 2-b] piridin-3-il ) metoxi; R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-cloro-l , 3-tiazol-4-ilo, 5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 5-amino-l/í-l , 2 , 4-triazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo o 4-aminopirimidin-2-ilo; y en donde el compuesto de una de las fórmulas II a XIII se selecciona de los compuestos de la fórmula II en donde R7 y R8 son de acuerdo con una de las hileras de la siguiente tabla : y un compuesto de la fórmula V (501) en donde RIO es hidrógeno y Rll es (1Z) -2-cianovinilo.
11. 11. Los artículos de conformidad con la reivindicación 7 ó 9, caracterizados porque comprenden además sulbactama o ácido clavulánico.
12. 12. Los artículos de conformidad con la reivindicación 7 ó 10, caracterizados porque comprenden como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es SO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-líf-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l,3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula V (501) en donde RIO es hidrógeno y Rll es ( 1Z) -2-cianovinilo .
13. 13. Los artículos de conformidad con una de las reivindicaciones 7, 10 ó 12, caracterizados porque contienen además otro compuesto de una de las fórmulas II a XIII de conformidad con la reivindicación 1.
14. 14. Los artículos de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque el compuesto adicional es un compuesto de la fórmula V o un compuesto de la fórmula VI.
15. 15. Los artículos de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque comprenden una de las siguientes combinaciones A) a V) : A) como el compuesto de la fórmula I, aztreonam y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es ya sea un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama; o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o B) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es SO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lií-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es S0" y R8 es y ya sea un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama; o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o C) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es SO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-l.fí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (103), en donde R7 es S03" y R8 es y un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo D) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S0H, R2 es hidrógeno, R3 es CH , R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (111), en donde R7 es S03 y R8 es y un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo E) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lJí-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (202), en donde R7 es S03Na y R8 es y un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o F) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (206), en donde R7 es S03Na y R8 es y un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o G) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-líf-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (323), en donde R7 es S03H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o H) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-li?-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es S03H y R8 es y un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o I) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es 0S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es S03" y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o J) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es OS03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lií-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (103), en donde R7 es S03' y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o K) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es OSO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-líf-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (323), en donde R7 es SO3H y R8 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o L) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es OS03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-líí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o M) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (21) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-Xí-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 4-amino-pirimidin-2-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o N) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (21) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lfl-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 4-amino-pirimidin-2-ilo y un compuesto de la fórmula II (323), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo O) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (21) en donde Rl S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es (1,5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 4-amino-pirimidin-2-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es SO3H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o P) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (22) en donde Rl es OCH2COOH, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Q) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (22) en donde Rl es OCH2COOH, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-líí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o R) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (26) en donde Rl es OS03H, R2 es CH3, R3 es CH3, R4 es (1,5-dihidroxi-4-oxo-líf-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o S) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (26) en donde Rl es 0S03H, R2 es CH3, R3 es CH3, R4 es (1,5-dihidroxi-4-oxo-líí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es S03H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o T) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (29) en donde Rl es 0S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-5-cloro-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es S03~ y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo U) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (29) en donde Rl es OS03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-5-cloro-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (323), en donde R7 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o V) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (29) en donde Rl es OS03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-X/-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-5-cloro-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es SO3H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama.
16. 16. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R6 es 4-aminopirimidin-2-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. 17. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R5 es hidrógeno, R2 apunta hacia arriba desde el plano del anillo de azetidinona y R3 apunta hacia abajo del plano del anillo de azetidinona, y Rl, R2 , R3, R4 y R6 son de acuerdo con una de las hileras de la siguiente tabla: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y compuestos de la siguiente fórmula la: en la cual Rz es SO3H o CRaRa'COOH, en donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; alilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquilo y un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R2 y R3 significan independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; azido; halóeno; diha logenome t i lo ; t r iha logenomet i lo ; a lcoxi-ca rboni lo ; carboxilo; sulfonilo o CH2X1, en donde XI es azido; amino; halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; aminosulfonilo; alcoxicarbonilo; alcanoilamino; fenilaminocarbonilo; alquilaminocarbonilo; aminocarbonilo; carbamoiloxi; alquilaminosulfonilo; fenilaminosulfonilo en el cual el fenilo puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; FM es CH2Z, con Z siendo un grupo de una de las fórmula s en donde Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; amino; monoalquilamino; carboxilaminoalquilo; alcoxicarbonilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; difenilmetilo; trifilo y ORg en donde Rg es hidrógeno; alquilo; bencilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino y halógeno o fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino y halógeno; o, cuando Re y Rf son sustituyentes vecinales, Re y Rf se toman juntos también pueden ser -0-CH=CH-CH2-, -0-CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- o -CH=C ( OH ) -C ( OH ) =CH ) - ; R5 significa hidrógeno, alquilo, halogenome t i lo , diha logenome t i lo , t r iha logenome t i lo , alcoxi, formilamino o alquilcarbonilamino; R 6 significa fenilo el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o sal interior del mismo.
18. 18. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque son un compuesto de la fórmula la como la definida en la reivindicación 17, y en donde R6 es un anillo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con amino y opcionalmente sustituido con cloro, siendo de preferencia seleccionado de 2-amino- 1 , 3 - tiazol-4-ilo, 5 -amino- 1 , 2 , 4 - tiadiazol - 3 - i lo , 5-amino-1 ,2 , 4 - oxadiazol - 3 -ilo , 3 -aminoisoxazol-5 - ilo , 5-amino-l-metilpirazol-3 -ilo , 5-aminopirazol -3 -ilo , 6-amino-2 -piridilo , 4 -aminopir imidin- 2 - i lo , 2-carbonilamino-1, 3 -tiazol -4 -ilo, 2-amino-5-cloro-l, 3 -tiazol-4-ilo y 2-tienilo.
19. 19. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizados porque R5 es hidrógeno .
20. 20. Los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizados porque Rz es S03H.
21. 21. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 20, caracterizados porque R2 y R3 son meti lo .
22. 22. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 20, caracterizados porque R5 es hidrógeno, y R2 , R3 , R4 y R6 son de acuerdo con una de las hileras de la siguiente tabla: o una sal farmacéuticamente aceptable o sal interior mos .
23. 23. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque R5 es hidrógeno, y R4 y R6 son de acuerdo con la siguiente tabla:
24. 24. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque R5 es hidrógeno, y R4 y R6 son de acuerdo con la siguiente tabla:
25. 25. Los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizados porque Rz es CraRa'COOH.
26. 26. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 25, caracterizados porque Ra y Ra' se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
27. 27. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 26, caracterizados porque Rz es
28. 28. Los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 21 ó 23 a 27, caracterizados porque R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, fluorometilo y carbamoiloximetilo; y R3 se selecciona de hidrógeno y metilo.
29. 29. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 28, caracterizados porque la configuración en el átomo de carbono en el cual están contenidos R2 y R3 es (S) .
30. 30. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 25, caracterizados porque R5 es hidrógeno, y Rz, R2, R3, R4 y R6 son de acuerdo con una de las hileras de la siguiente tabla:
31. 31. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 17 a 30.
32. 32. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula la como el descrito en la reivindicación 17.
33. 33. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque comprende dos o más compuestos diferentes entre si y se selecciona del grupo de las fórmulas II a XIII de conformidad con la reivindicación 1.
34. 34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque uno de los dos o más compuestos seleccionados de las fórmulas II a XIII es un compuesto de la fórmula V o un compuesto de la fórmula VI.
35. 35. Las composiciones de conformidad con la reivindicación 6, caracterizadas porque la combinación es una de I), J), K), L), P), Q), R), S) , T), U) o T) .
36. 36. Los compuestos de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R7 y R8 son de acuerdo con una de las hileras de la siguiente tabla:
37. 37. El uso de una combinación del compuesto antibióticamente activo de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, y un inhibidor de ß-lactamasa de conformidad con una de las fórmulas II a XIII, como las definidas en la reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica contra bacterias Gram-negativas.
38. 38. El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde se usa además otro compuesto de una de las fórmulas II a XIII como el definido en la reivindicación 1.
39. 39. El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde en la fórmula I : Rl es S03H u OSO3H; R2 y R5 son hidrógeno; R3 es metilo; R4 es C(Rx) (Ry)Z, ya sea con: -Rx = Ry = H y Z un grupo de una de las fórmulas en donde Rd, Re y Rf se seleccionan individualmente de hidrógeno e hidroxi, con la condición de que al menos dos de Rd, Re y Rf sean hidroxi, de preferencia que Rd y Re sean hidroxi y Rf sea hidrógeno; o -Rx = Ry = metilo y Z = COOH; y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo o 4-aminopirimidin-2-ilo; y en donde el compuesto de una de las fórmulas II a XIII se selecciona de los compuestos de la fórmula II en donde R7 y R8 son de acuerdo con una de las hileras de la siguiente tabla: Número de R7 R8 compuesto y un compuesto de la fórmula V (501) en donde RIO es hidrógeno y Rll es ( 1Z ) -2-cianovinilo .
40. 40. El uso de conformidad con la reivindicación 37 ó 39, en donde se usa además sulbactama o ácido clavulánico.
41. 41. El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde como el compuesto de la fórmula I, se usan el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es (1, 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l,3-tiazol-4-ilo, y un compuesto de la fórmula V (501) en donde RIO es hidrógeno y Rll es (1Z) -2-cianovinilo.
42. 42. El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el compuesto adicional es un compuesto de la fórmula V o un compuesto de la fórmula VI.
43. 43. El uso de de conformidad con la reivindicación 38, en donde se usa una de las siguientes combinaciones A) a V) : A) como el compuesto de la fórmula I, aztreonam y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es ya sea un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama; o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o B) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es S03" y R8 es ya sea un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama; o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o C) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-l/í-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (103), en donde R7 es un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o D) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (111), en donde R7 es S03" y R8 un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo c E) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (202), en donde R7 es un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o F) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (206) , en donde R7 es y un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o G) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es SO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-l -piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (323), en donde R7 es S03H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o H) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (1) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o I) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es OSO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o J) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es OS03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-li?-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (103), en donde R7 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o K) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es OSO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-li?-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (323), en donde R7 es SO3H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o L) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (12) en donde Rl es OS03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-l/Xpiridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula I I ( 324 ) , en donde R7 es S03H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o M) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (21) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 4-amino-pirimidin-2-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es S03' y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, 28 o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o N) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (21) en donde Rl es S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 4-amino-pirimidin-2-ilo y un compuesto de la fórmula II (323), en donde R7 es S03H y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o O) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (21) en donde Rl S0 H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es (l,5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il)metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 4-amino-pirimidin-2-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es S03H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama o P) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (29) en donde Rl es OCH2COOH, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es S03" y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o Q) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (22) en donde Rl es 0CH2C00H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-l/Xpiridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l , 3-tiazol-4 -ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o R) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (22) en donde Rl es 0CH2C00H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lí/-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es SO3H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o S) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (26) en donde Rl es OS03H, R2 es CH3, R3 es CH3, R4 es (1,5-dihidroxi-4-oxo-l/í-?iridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (102), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o T) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (26) en donde Rl es OS03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lfí-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-5-cloro-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es S03H y R8 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama, o un compuesto de la fórmula VI, el cual es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o U) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (29) en donde Rl es 0S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1 , 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-5-cloro-l , 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (323), en donde R7 es un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama V) como el compuesto de la fórmula I, el compuesto (29) en donde Rl es 0S03H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es ( 1, 5-dihidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il ) metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-5-cloro-l, 3-tiazol-4-ilo y un compuesto de la fórmula II (324), en donde R7 es SO3H y R8 es y un compuesto de la fórmula V, el cual es sulbactama
44. 44. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 37 a 43, en donde las bacterias Gram-negativas son especialmente aquellas que son resistentes contra antibióticos de monobactama disponibles para uso clínico, tales como aztreonam, carumonam y tigemonam.
45. 45. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 37 a 44, en donde las bacterias Gram-negativas se seleccionan de: especies de Achromobacter (incluyendo A. xylosooxídans) ; especies de Acinetobacter (incluyendo A. baumannii, A. junii, A. lwoffi) ; especies de Burkholderia (incluyendo B. cepacia) ; Enterobacteriáceas incluyendo pero no exclusivamente especies de Enterobacter (tales como E. aerogenes , E. cloacae) , especies de Escherichia (tales como E. coli) , especies de Klebsiella (tales como K. oxitoca, K. pneumoniae) , especies de Proteus (tales como P. mirabilis, P. penneri , P. vulgaris) , especies de Serratia (tales como S. marcescens) ; especies de Pseudomonas (incluyendo P. aeruginosa y P. putida) ; Stenotrophomonas maltophilia .