JP3259089B2 - 抗ウイルス活性を有するキノリン縮合環系化合物 - Google Patents

抗ウイルス活性を有するキノリン縮合環系化合物

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JP3259089B2 JP24270199A JP24270199A JP3259089B2 JP 3259089 B2 JP3259089 B2 JP 3259089B2 JP 24270199 A JP24270199 A JP 24270199A JP 24270199 A JP24270199 A JP 24270199A JP 3259089 B2 JP3259089 B2 JP 3259089B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【背景技術】本発明は、抗ウイルス活性を有するキノリ
ン縮合環系化合物に関する。
【０００２】ピコルナウイルス科に属するウイルスのう
ち、ヒトに対して病原性を示すものはエンテロウイルス
属、ヘパトウイルス属、及びライノウイルス属の三群に
大別され、種々の疾患の原因となる。このうちエンテロ
ウイルスには６７の血清型（ポリオ、コクサッキー、エ
コー、その他のエンテロウイルス）が存在する。エンテ
ロウイルスは４月から１０月の夏場に流行する夏期感冒
の主原因ウイルスであり、上気道炎、急性出血結膜炎、
手足口病、新生児心筋炎、無菌性骨髄炎、急性灰白髄炎
等、広範な疾病の原因となり、感冒症状に始まって発
熱、発疹、神経症状、結膜炎症状等多彩な病徴を呈す
る。一般にエンテロウイルスは乳幼児、小児の間で頻繁
に流行を繰り返しているが、最近では成人が罹患するケ
ースも増加し、小児より重症化することも少なくない。
また、急性肝炎の原因ウイルスの一つであるＡ型肝炎ウ
イルス（ＨＡＶ）は、これまでエンテロウイルス７２型
として分類されていたが、種々のウイルス学的性状がエ
ンテロウイルスとは異なるため、最近になって新たにヘ
パトウイルス属として再分類された。ＨＡＶ感染により
引き起こされるＡ型肝炎はＢ型、Ｃ型肝炎とは異なり、
慢性化することはなく、比較的予後は良好な疾患である
が、劇症化や治癒の遷延化、あるいは肝外病変の出現な
どの経過を示す例も認められる。一方、ライノウイルス
は少なくとも１００〜１３０以上もの血清型が存在し、
普通感冒（鼻かぜ）の主原因ウイルスとして１０月から
翌年の３月までの冬場に流行し、上気道炎の５０％以上
が本ウイルスに起因するといわれている冬期感冒最大の
原因ウイルスである。欧米では、上気道炎、特に鼻かぜ
に対する意識は高く、鼻かぜ流行は社会的問題として考
えられている。したがって、エンテロウイルスやライノ
ウイルスが含まれるピコルナウイルスは人間社会におけ
る常在型ウイルスであり、２００以上にものぼるピコル
ナウイルスが年間を通じて絶えず流行を繰り返してい
る。これらのうち、重症化し、死亡率の高いポリオウイ
ルスやＨＡＶについてはワクチンが開発されたが、残る
夥しい数のウイルスについて、個々にワクチン療法を考
えることは事実上不可能であり、化学療法剤の開発が強
く望まれている。しかしながら、抗ピコルナウイルス剤
として臨床開発されたものは今のところ皆無である。
【０００３】一方、ヒトロタウイルス（ＨＲｏＶ）は冬
季嘔吐下痢症の主原因ウイルスであり、毎年冬場に絶え
ず流行を繰り返している。乳幼児が罹患すると脱水症状
が強く、時に死に至ることもあることからワクチンの開
発が進められているが開発には至っていない。また、有
効な化学療法剤も今のところない。
【０００４】本発明者らは、置換されたキノリン縮合環
系化合物を合成し、そのうちのあるものはピコルナウイ
ルスおよびＨＲｏＶを含むウイルスに対して強力な抗ウ
イルス活性を有することを見出した。
【０００５】
【本発明の概要】本発明は一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
【０００７】のキノリン縮合環系化合物を提供する。式
（Ｉ）中Ｒ1 は低級アルキル、フェニルまたは４−フル
オロフェニルを意味し、Ｒ2 は独立に水素、ハロゲン、
低級アルキルまたは低級アルコキシを意味し、Ｒ3 は独
立にハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを意
味し、ｍ，ｎおよびｐは１，２または３である。
【０００８】本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物を含
む抗ウイルス剤を提供する。
【０００９】
【詳細な説明】本明細書中、低級アルキル（低級アルコ
キシ基中のアルキルを含む）は、炭素数６まで、好まし
くは炭素数４までの直鎖または分岐鎖アルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルま
たはイソブチルを意味し、ハロゲンはフッ素、塩素また
は臭素を意味する。
【００１０】一般式（Ｉ）の化合物は、メチレン基の数
ｎに応じて以下の３グループに分かれる。
【００１１】（１）５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−イン
デノ〔１，２−ｂ〕キノリン環系化合物（ｎ＝１）
【００１２】
【化３】
【００１３】（２）６，１２−ジヒドロベンゾ〔ｃ〕ア
クリジン環系化合物（ｎ＝２）
【００１４】
【化４】
【００１５】（３）５，６，７，１３−テトラヒドロ−
８Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕キ
ノリン環系化合物（ｎ＝３）
【００１６】
【化５】
【００１７】一般式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキ
ームに従って合成することができる。
【００１８】
【化６】
【００１９】詳しくは、ｎ−ブチルリチウムおよびテト
ラメチルエチレンジアミンの存在下、テトラヒドロフラ
ン中、式（II）の無水イサト酸と、式（III ）の１−イ
ンダノン（ｎ＝１）、１−テトラロン（ｎ＝２）または
１−オキソベンゾスベロン（ｎ＝３）との縮合閉環反応
に付すことにより化合物（Ｉ）を合成することができ
る。
【００２０】原料無水イサト酸化合物、例えば１−エチ
ル−６−イソプロピル無水イサト酸（II’）は、４−イ
ソプロピルアニリン（IV）から出発し、抱水クロラール
とヒドロキシルアミンとの反応により得られるニトロソ
アセトアニリド（Ｖ）を硫酸で処理してイサチン誘導体
（VI）を合成し、これに例えばヨウ化エチルとの反応に
より１位へエチル基を導入して１−エチルイサチン（VI
I ）とし、さらにこれをメタクロロ過安息香酸（ｍ−Ｃ
ＰＢＡ）で処理することによって得られる。
【００２１】
【化７】
【００２２】他の置換無水イサト酸（II）も同様な方法
によって製造することができる。
【００２３】他方の原料であるケトン化合物（III ）は
それ自体既知であるか、または既知の合成法に従って製
造することができる。例えば５−エチル−１−インダノ
ン（III'）の場合は、ニトロベンゼン中塩化アルミニウ
ムの存在下、エチルベンゼン（VIII）に３−クロロプロ
ピオニルクロライドを反応させて３−クロロ−１−（４
−エチルフェニル）−１−プロパノン（IX）とし、これ
を濃硫酸で処理して縮合閉環させることによって合成す
ることができる。
【００２４】
【化８】
【００２５】
【実施例】以下に限定を意図しない実施例により本発明
をさらに詳しく説明する。 実施例１５−エチル−８−イソプロピル−５，１０−ジヒドロ−
１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン
（化合物２） （１）４−イソプロピルニトロソアセトアニリド 抱水クロラール９．０ｇ（５４ｍｍｏｌ）および無水硫
酸ナトリウム５７ｇの水１９０ｍｌ溶液を６０℃で加熱
攪拌下、７０℃に加温した４−イソプロピルアニリン
６．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）の濃塩酸４．３ｍｌ（５２ｍ
ｍｏｌ）および水１５０ｍｌ溶液を加え、さらに７０℃
に加温した塩酸ヒドロキシアンモニウム１１．０ｇ（１
５８ｍｍｏｌ）の水５０ｍｌ溶液を加えた。この溶液を
４０分間で沸騰させ、２分間還流を続けた後流水で冷却
した。析出した沈殿をろ過し、冷水で洗浄後、減圧乾燥
することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ 3 ）δ１．２１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ3 ），２．９６
（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＯＨ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｈ−３，５），７．
４７（２Ｈ，ｄ，Ｈ−２，６），７．５８（１Ｈ，ｓ，
ＣＨ＝Ｎ），８．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） （２）５−イソプロピルイサチン ５０℃に加温した濃硫酸３０ｍｌを攪拌下、液温を６０
〜７０℃に保ちながら４−イソプロピルニトロソアセト
アニリド８．４ｇ（４１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、
８０℃で１０分間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却
し、約３００ｇの氷片に徐々に注ぎ、析出した沈殿をろ
過した。沈殿を冷水で数回洗浄し、減圧乾燥することに
より表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
１．２１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ3 ），２．９６（１Ｈ，ｓｅ
ｐｔｅｔ，ＣＨ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．７４（１Ｈ，ｄ，
Ｈ−５），１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ） （３）６−イソプロピル無水イサト酸 メタクロロ過安息香酸５ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ２０ｍｌに溶解し氷冷攪拌下、この溶液に５−イソプ
ロピルイサチン２．７ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
５０ｍｌ溶液を滴下し、さらに氷冷下で３時間攪拌し
た。反応液に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液６０ｍｌ
を加えて過剰のメタクロロ過安息香酸を分解し、この溶
液を氷水２００ｍｌに注ぎ酢酸エチルで数回抽出した。
酢酸エチル層を合わせ水ついで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジエチ
ルエーテルから結晶化することにより表記化合物を得
た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２３（６Ｈ，
ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），２．８８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，ＣＨ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．４３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
４） （４）１−エチル−６−イソプロピル無水イサト酸 アルゴン雰囲気中６０％水素化ナトリウム０．５４ｇ
（１３．４ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ３０ｍｌを混合し、
室温攪拌下６−イソプロピル無水イサト酸２．５ｇ（１
２．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後ヨウ化エチル２．
１ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で一夜攪
拌した。反応液からＤＭＦを留去しクロロホルムで抽出
後、水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを留去し残渣をジエチルエー
テルから結晶化することにより表記化合物を得た。 1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ
（ＣＨ 3 ）2 ），１．３８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ），２．９９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），４．
１３（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ2 ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｈ
−８），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−７），８．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５） （５）５−エチル−８−イソプロピル−５，１０−ジヒ
ドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０
−オン アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、ｎ−ブチルリチウム
１．６Ｍヘキサン溶液６．６ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）
にテトラメチルエチレンジアミン１．５８ｍｌ（１０．
５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、つぎに氷冷下とし、１−イ
ンダノン１．３８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
溶液を滴下した。室温で１時間攪拌した後、再び氷冷下
として１−エチル−６−イソプロピル無水イサト酸１．
２２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を滴下し
た。この溶液を室温で一夜攪拌した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、分離した有機層を濃縮した。残渣
に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムより乾燥した。酢酸エチルを留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト分離（クロロホルム）した
後、ジエチルエーテルから結晶化することにより表記化
合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３２
（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），１．７０（３Ｈ，
ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），３．０９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，
ＣＨ），３．９１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１１），４．７１
（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ2 ），７．４７−７．９４（６Ｈ，
ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．４４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−９）
【００２６】実施例２２，５−ジエチル−８−イソプロピル−５，１０−ジヒ
ドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０
−オン （化合物９） （１）５−エチル−１−インダノン 室温攪拌下、無水塩化アルミニウム２０ｇ（０．１５ｍ
ｏｌ）をニトロベンゼン５０ｍｌに溶解させ、この溶液
にエチルベンゼン１３．５ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）およ
び３−クロロプロピオニルクロライド２５ｇ（０．２０
ｍｏｌ）のニトロベンゼン溶液３０ｍｌを滴下した。反
応液を３時間攪拌後、濃塩酸１００ｍｌを含む氷水６０
０ｍｌに注ぎ、ジエチルエーテルを抽出した。ジエチル
エーテル層を水洗ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムより乾燥した。ジエチルエーテルを留去し、
さらに減圧蒸留によりニトロベンゼンを留去した後、ｎ
−ヘキサンから結晶化することにより３−クロロ−１−
（４−エチルフェニル）−１−プロパノン９．１ｇ（４
２．１％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．
２６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ），２．７２（２Ｈ，
ｑ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），３．４４（２Ｈ，ｔ，ＣＯＣ
Ｈ2 ），３．９３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2 Ｃｌ），７．３１
（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−
Ｈ） この３−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−１−プ
ロパノン９．１ｇ（４６．３ｍｍｏｌ）を濃硫酸５０ｍ
ｌに溶解させ、１００℃で３０分間加熱攪拌した。反応
液を氷片５００ｇに徐々に加え、析出沈殿をろ過した。
沈殿を水洗し、ジエチルエーテルに溶解させた後、さら
に水洗した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムより乾燥した。ジエチルエーテ
ルを留去し、残渣をｎ−ヘキサンから結晶化することに
より表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
１．２８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），２．６７−２．
７０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３），２．７４（２Ｈ，ｑ，ＣＨ
2 ＣＨ3 ），３．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２），７．２
１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
４），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ） （２）２，５−ジエチル−８−イソプロピル−５，１０
−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン
−１０−オン アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、ｎ−ブチルリチウム
１．５３Ｍヘキサン溶液１３．２ｍｌ（２０．２ｍｍｏ
ｌ）にテトラメチルエチレンジアミン３．１ｍｌ（２
０．２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、つぎに氷冷攪拌下、５
−エチル−１−インダノン３．２４ｇ（２０．２ｍｍｏ
ｌ）の無水ＴＨＦ溶液を滴下した。室温で１時間攪拌し
た後、再び氷冷下として１−エチル−６−イソプロピル
無水イサト酸２．３５ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ溶液を滴下した。この溶液を室温で一夜攪拌し、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、分離した有機層を濃
縮した。残渣に酢酸エチルを加えて溶解し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムより乾燥した。酢酸エチ
ルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト分離（ク
ロロホルム：アセトン＝２０：１）した後、ジエチルエ
ーテルから結晶化することにより表記化合物を得た。 1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ
2 ＣＨ3 ），１．３４（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ），１．７０（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ2 ＣＨ3 ），
２．７８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），３．１０（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），３．９１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−
１１），４．７２（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ2 ），７．３０−
７．８５（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．４５（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−９）
【００２７】実施例３２−エチル−９−イソプロピル−６，１２−ジヒドロベ
ンゾ〔ｃ〕アクリジン−７（５Ｈ）−オン （化合物２
５） アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、ｎ−ブチルリチウム
１．６Ｍヘキサン溶液１．６ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）に
テトラメチルエチレンジアミン０．４ｍｌ（２．６ｍｍ
ｏｌ）を徐々に加え、つぎに氷冷攪拌下、１−テトラロ
ン０．３８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を滴
下した。氷冷下で１時間攪拌した後、１−エチル−６−
イソプロピル無水イサト酸０．３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液を滴下した。この溶液を室温で１．５
時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分離
した有機層を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて溶解
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムより乾燥
した。酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト分離（クロロホルム）した後、石油エーテルから
結晶化することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１５（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ2 ，ＣＨ
3 ），１．３３（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），２．
７９−２．８６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ2 ），３．０７
（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），４．６２（２Ｈ，ｑ，
ＮＣＨ2 ），７．３２−７．６０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８）
【００２８】同様にして合成した化合物（Ｉ）をその融
点と共に以下に示す。
【００２９】Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびｎは前出の式
（Ｉ）における記号と同じであるが、それらの位置番号
はそれぞれの縮合環系、すなわちインデノ〔１，２−
ｂ〕キノリン（ｎ＝１）、ベンゾ〔ｃ〕アクリジン（ｎ
＝２）およびベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−
ｂ〕キノリン環の位置番号で示してある。 化合物リスト Ｎｏ． ｎ Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ｍ．ｐ．（℃） ─────────────────────────────────── 1 1 CH3 H 8-i-C3H7 249(dec) 2 1 C2H5 H 8-i-C3H7 152-155 3 1 No.2 HCl塩 175-177 4 1 C2H5 H 8-CH3O 205-207 5 1 C2H5 H 6-F 241-243 6 1 CH3 H 8-CH3O 297(dec) 9-i-C3H7 7 1 C2H5 H 8-CH3O 217-218 9-i-C3H7 8 1 CH3 2-C2H5 8-i-C3H7 220(dec) 9 1 C2H5 2-C2H5 8-i-C3H7 205 10 1 C2H5 2-CH3O 8-i-C3H7 202-204 11 1 CH3 2-CH3O 8-i-C4H9 218 12 1 C2H5 2-CH3O 8-i-C4H9 216-217 13 1 CH3 2-CH3O 8-i-C3H7 215-222 15 1 C2H5 2-CH3O 8-i-C4H9 189-190 16 1 CH3 2-Cl 8-i-C3H7 265(dec) 17 1 C2H5 2-Cl 8-i-C3H7 186(dec) 18 1 CH3 2-Br 8-i-C3H7 280(dec) 19 1 C2H5 2-Br 8-i-C3H7 225(dec) 20 1 C2H5 2-OCH3 8-i-C3H7 217(dec) 3-CH3 21 1 CH3 2,3-ジCH3O 8-i-C3H7 253-254 22 1 C2H5 2,3-ジCH3O 8-i-C3H7 208 23 1 C2H5 1,2-ジCl 8-i-C3H7 235(dec) 24 2 CH3 H 9-i-C3H7 199-203 25 2 C2H5 H 9-i-C3H7 オイル 26 2 CH3 H 9-i-C4H9O 160 27 2 C2H5 H 9-i-C4H9O 61 28 3 CH3 H 10-i-C3H7 167 29 1 4-FC6H4 2-CH3O 8-i-C3H7 285(dec) 30 1 4-FC6H4 2-C2H5 8-i-C3H7 270(dec) 31 1 C6H5 2-CH3O 8-i-C3H7 208-210 32 1 C2H5 2-CH3O 7-i-C3H7 224-225 8-CH3O 33 1 C2H5 2-C2H5 7-i-C3H7 210-212 8-CH3O 34 1 C2H5 H 7,9-ジCH3 184 8-i-C4H9 35 1 C2H5 2-CH3O 7,9-ジCH3 203-204 8-i-C4H9 36 1 C2H5 2-C2H5 7,9-ジCH3 140 8-i-C4H9 37 1 C2H5 1,3-ジCH3 8-i-C3H7 201 2-CH3O 38 1 4-FC6H4 2-C2H5 7-i-C3H7 281(dec) 8-CH3O 39 1 C2H5 H 8-i-C4H9O 239-240 9-CH3 ──────────────────────────────────
【００３０】ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性試験 １．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ピコルナウイルス活性 化合物の抗ピコルナウイルス活性の測定にはエンテロウ
イルス（ＥＶ）としてポリオウイルス１型（Ｐｏｌｉｏ
ｌ，Ｓａｂｉｎ）、エコーウイルス１１型（Ｅｃｈｏ１
１，Ｇｒｅｇｏｒｙ）、コクサッキーウイルスＡ９型
（ＣＡ９，Ｂｏｚｅｋ）、コクサッキーウイルスＢ４型
（ＣＢ４，ＪＶＢ）、ライノウイルス（ＨＲＶ）として
ＨＲＶ１Ａ（Ｅ２８）、ＨＲＶ１Ｂ（Ｂ６３２）、ＨＲ
Ｖ２（ＨＧＰ）、ＨＲＶ１４（１０５９）、ＨＲＶ８９
（４１６１７−Ｇａｌｌｏ）を使用し、ＣＡ７およびＣ
Ｂ４にはヒト子宮頚癌由来株化細胞、ＨｅＬａ細胞、Ｐ
ｏｌｉｏｌおよびＥｃｈｏｌｌにはＨｅＬａ−Ｓ３細
胞、ＨＲＶにはＨｅＬａ（Ｏｈｉｏ株）細胞をそれぞれ
宿主細胞として用いた。すなわち、９６穴マイクロプレ
ートの各ウエルに２×１０4 個の細胞を播いて単層を形
成させた後、培養液（７％牛胎児血清加イーグルＭＥＭ
培養液）を捨て、維持培養液（２％非働化牛胎児血清加
イーグルＭＥＭ培養液）で段階希釈した被検化合物を１
希釈あたり４ウエルづつ各５０μｌ加え、さらにウイル
ス液を３００〜１，０００プラーク形成単位（ＰＦＵ）
／５０μｌ／ウエル接種して、ＥＶは３７℃、ＨＲＶは
３３℃、炭酸ガス培養器中で培養した。感染後３〜５日
目に３ｍｇ／ｍｌの濃度になるようにリン酸緩衝食塩水
に溶解した３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）
−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム ブロマ
イド（ＭＴＴ）溶液を各ウエルに２０μｌづつ加えた。
３７℃、炭酸ガス培養器で２．５〜４時間培養した後、
化合物の抗ウイルス作用によりウイルス感染から免れて
生き残った細胞が、存在するウエルでは生細胞中のミト
コンドリアの脱水素酵素によってＭＴＴが還元されて青
紫色で不溶性のホルマザンが生成されることから１５％
ＳＤＳ／０．０１Ｎ ＨＣｌを各ウエルに１００μｌづ
つ加え、炭酸ガス培養器内でさらに１８時間培養して可
溶化した。各ウエルの吸光度（Ａ600 ）をマイクロプレ
ート分光光度計で測定し、細胞対照（ウイルス、化合物
とも加えない）のＡ600 を１００％、ウイルス対照（ウ
イルスのみ加え、化合物は加えない）を０％として、化
合物の濃度依存吸光度曲線より、細胞対照の５０％を示
す化合物の最小有効阻害濃度、ＩＣ50を算出した。
【００３１】また、宿主細胞に対する毒性はウイルス液
の代わりに維持培養液を加えた以外は抗ウイルス活性試
験と同様の処理を行い、細胞対照（ウイルス、化合物と
も加えない）のＡ600 を１００％として、化合物の濃度
依存吸光度曲線より、細胞対照の５０％にＡ600 を減少
させる化合物の毒性濃度、ＣＣ50を求めることにより評
価した。細胞毒性の評価は被検化合物添加後４日目に行
った。
【００３２】結果を表１に示す。供試した大部分の化合
物がＥＶおよびＨＲＶの増殖を強力かつ選択的に阻害し
た。
【００３３】
【表１】
【００３４】２．抗ピコルナウイルススペクトル 化合物３、７、９、１０、１２、１５、２０、２２の８
化合物は前項において供試ＥＶ、ＨＲＶに対して強力な
増殖阻害活性を示したことから、さらにＥＶとしてＰｏ
ｌｉｏ１（Ｓａｂｉｎ）、Ｐｏｌｉｏ２（Ｓａｂｉ
ｎ）、Ｐｏｌｉｏ３（Ｓａｂｉｎ）、ＣＡ４（Ｈｉｇｈ
Ｐｏｉｎｔ）、ＣＡ７（ＡＢ−ＩＶ）、ＣＡ９（Ｂｏ
ｚｅｋ）、ＣＡ１０（Ｋｏｗａｌｉｋ）、ＣＡ１６（Ｇ
−１０）、ＣＢ１（ＳＰ２１１９−８６）、ＣＢ２、Ｃ
Ｂ３（Ｎａｎｃｙ）、ＣＢ４（ＪＶＢ）、ＣＢ６（Ｓｃ
ｈｍｉｄｔ）、Ｅｃｈｏ５（Ｎｏｙｃｅ）、Ｅｃｈｏ６
（ＳＰ−７２）、Ｅｃｈｏ９（Ｈｉｌｌ）、Ｅｃｈｏ１
１（Ｇｒｅｇｒｙ）、Ｅｃｈｏ１８（ＳＰ１５７２−８
２）、Ｅｃｈｏ２０（１１８４７）、Ｅｃｈｏ２２、Ｅ
ｃｈｏ２５、Ｅｃｈｏ３０（ＳＰ２４４７−８３）、Ｈ
ＲＶとしてＨＲＶ１Ａ（Ｅ２８）、ＨＲＶ３（ＦＥ
Ｂ）、ＨＲＶ５（Ｎｏｒｍａｎ）、ＨＲＶ８（ＭＲ
Ｈ）、ＨＲＶ１０（２０４−ＣＶ１４）、ＨＲＶ１３
（３５３）、ＨＲＶ１４（１０５９）、ＨＲＶ１４（１
０５９）、ＨＲＶ１６（１１７５７）、ＨＲＶ２１（４
７）、ＨＲＶ２９（５５８２）、ＨＲＶ３１（１４０
Ｆ）、ＨＲＶ３２（３６３）、ＨＲＶ３３（１２０
０）、ＨＲＶ３６（３４２Ｈ）、ＨＲＶ３９（２０
９）、ＨＲＶ４１（５６１１０）、ＨＲＶ５０（Ａ２＃
５８）、ＨＲＶ６１（６６６９−ＣＶ３９）、臨床分離
株（８９２２９Ｔ）に対する抗ＥＶ活性および抗ＨＲＶ
活性を前項と同様の方法で評価し、それぞれ抗ＥＶスペ
クトルおよび抗ＨＲＶスペクトルを求めた。宿主細胞と
してＰｏｌｉｏおよびＣＢにはＨｅＬａ−Ｓ３細胞、Ｃ
ＡおよびＥｃｈｏにはＲＤ−１８Ｓ細胞、ＨＲＶにはＨ
ｅＬａ（Ｏｈｉｏ）細胞を用いた。
【００３５】その結果を表２および表３に示す。これら
の化合物は広範な抗ピコルナウイルススペクトルを有す
ることが明らかとなった。
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】３．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ロタウイルス活性 ６穴マルチプレートの各ウエルに播いた単層を形成させ
たアカゲザル胎児腎細胞由来株化細胞、ＭＡ１０４細胞
を０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含むイーグルＭＥＭ培
養液で洗浄し、これに１０μｇ／ｍｌトリプシンで３７
℃、１．５時間処理して活性化させたロタウイルス５０
ＰＦＵを接種した。１時間吸着後、ウイルス液を除去し
て０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含むイーグルＭＥＭ培
養液で細胞を洗浄した後、種々の濃度の化合物９と１μ
ｇ／ｍｌトリプシンおよび０．６％アガロースを含むイ
ーグルＭＥＭ培養液を重層した。３７℃、炭酸ガス培養
器内で培養し、感染後３日目に同様の培養液を再重層し
た。感染後４日目に培養液を除去してリン酸緩衝食塩水
で洗浄し、１．３％クリスタルバイオレット−９５％エ
タノール溶液でプラーク数を算定した。ウイルス対照で
出現するプラーク数の５０％に減少させる化合物の濃度
をＩＣ50とした。
【００３９】化合物９はヒトロタウイルス（ＨＲｏＶ，
Ｏｄｅｌｉａ）およびサルロタウイルス（ＳＲｏＶ，Ｓ
Ａ１１）の増殖を特異的に阻害し、ＩＣ50値はそれぞれ
０．５６μｇ／ｍｌ、０．５９μｇ／ｍｌであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 曽我 学 兵庫県芦屋市楠町15−５−510 (56)参考文献 特表 昭63−500518（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 221/18 A61K 31/473 A61P 31/12 A61P 31/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： 【化１】 の化合物：式（Ｉ）中 Ｒ1 は低級アルキル、フェニルまたは４−フルオロフェ
    ニルを意味し、 Ｒ2 は独立に水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
    アルコキシを意味し、 Ｒ3 は独立にハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
    キシを意味し、 ｍ，ｎおよびｐは１，２または３である。
  2. 【請求項２】請求項１の化合物を含んでいる抗ウイルス
    剤。
  3. 【請求項３】ウイルスがピコルナウイルスまたはヒトロ
    タウイルスである請求項２の抗ウイルス剤。
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