JP3521264B2 - 抗ウイルス活性を有する１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン化合物 - Google Patents
抗ウイルス活性を有する１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン化合物Info
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- JP3521264B2 JP3521264B2 JP24270099A JP24270099A JP3521264B2 JP 3521264 B2 JP3521264 B2 JP 3521264B2 JP 24270099 A JP24270099 A JP 24270099A JP 24270099 A JP24270099 A JP 24270099A JP 3521264 B2 JP3521264 B2 JP 3521264B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【背景技術】本発明は、抗ウイルス活性を有する１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン化合物に関する。
−ジヒドロ−４−オキソキノリン化合物に関する。
【０００２】ピコルナウイルス科に属するウイルスのう
ち、ヒトに対して病原性を示すものはエンテロウイルス
属、ヘパトウイルス属、及びライノウイルス属の三群に
大別され、種々の疾患の原因となる。このうちエンテロ
ウイルスには６７の血清型（ポリオ、コクサッキー、エ
コー、その他のエンテロウイルス）が存在する。エンテ
ロウイルスは４月から１０月の夏場に流行する夏期感冒
の主原因ウイルスであり、上気道炎、急性出血結膜炎、
手足口病、新生児心筋炎、無菌性骨髄炎、急性灰白髄炎
等、広範な疾病の原因となり、感冒症状に始まって発
熱、発疹、神経症状、結膜炎症状等多彩な病徴を呈す
る。一般にエンテロウイルスは乳幼児、小児の間で頻繁
に流行を繰り返しているが、最近では成人が罹患するケ
ースも増加し、小児より重症化することも少なくない。
また、急性肝炎の原因ウイルスの一つであるＡ型肝炎ウ
イルス（ＨＡＶ）は、これまでエンテロウイルス７２型
として分類されていたが、種々のウイルス学的性状がエ
ンテロウイルスとは異なるため、最近になって新たにヘ
パトウイルス属として再分類された。ＨＡＶ感染により
引き起こされるＡ型肝炎はＢ型、Ｃ型肝炎とは異なり、
慢性化することはなく、比較的予後は良好な疾患である
が、劇症化や治癒の遷延化、あるいは肝外病変の出現な
どの経過を示す例も認められる。一方、ライノウイルス
は少なくとも１００〜１３０以上もの血清型が存在し、
普通感冒（鼻かぜ）の主原因ウイルスとして１０月から
翌年の３月までの冬場に流行し、上気道炎の５０％以上
が本ウイルスに起因するといわれている冬期感冒最大の
原因ウイルスである。欧米では、上気道炎、特に鼻かぜ
に対する意識は高く、鼻かぜ流行は社会的問題として考
えられている。したがって、エンテロウイルスやライノ
ウイルスが含まれるピコルナウイルスは人間社会におけ
る常在型ウイルスであり、２００以上にものぼるピコル
ナウイルスが年間を通じて絶えず流行を繰り返してい
る。これらのうち、重症化し、死亡率の高いポリオウイ
ルスやＨＡＶについてはワクチンが開発されたが、残る
夥しい数のウイルスについて、個々にワクチン療法を考
えることは事実上不可能であり、化学療法剤の開発が強
く望まれている。しかしながら、抗ピコルナウイルス剤
として臨床開発されたものは今のところ皆無である。
ち、ヒトに対して病原性を示すものはエンテロウイルス
属、ヘパトウイルス属、及びライノウイルス属の三群に
大別され、種々の疾患の原因となる。このうちエンテロ
ウイルスには６７の血清型（ポリオ、コクサッキー、エ
コー、その他のエンテロウイルス）が存在する。エンテ
ロウイルスは４月から１０月の夏場に流行する夏期感冒
の主原因ウイルスであり、上気道炎、急性出血結膜炎、
手足口病、新生児心筋炎、無菌性骨髄炎、急性灰白髄炎
等、広範な疾病の原因となり、感冒症状に始まって発
熱、発疹、神経症状、結膜炎症状等多彩な病徴を呈す
る。一般にエンテロウイルスは乳幼児、小児の間で頻繁
に流行を繰り返しているが、最近では成人が罹患するケ
ースも増加し、小児より重症化することも少なくない。
また、急性肝炎の原因ウイルスの一つであるＡ型肝炎ウ
イルス（ＨＡＶ）は、これまでエンテロウイルス７２型
として分類されていたが、種々のウイルス学的性状がエ
ンテロウイルスとは異なるため、最近になって新たにヘ
パトウイルス属として再分類された。ＨＡＶ感染により
引き起こされるＡ型肝炎はＢ型、Ｃ型肝炎とは異なり、
慢性化することはなく、比較的予後は良好な疾患である
が、劇症化や治癒の遷延化、あるいは肝外病変の出現な
どの経過を示す例も認められる。一方、ライノウイルス
は少なくとも１００〜１３０以上もの血清型が存在し、
普通感冒（鼻かぜ）の主原因ウイルスとして１０月から
翌年の３月までの冬場に流行し、上気道炎の５０％以上
が本ウイルスに起因するといわれている冬期感冒最大の
原因ウイルスである。欧米では、上気道炎、特に鼻かぜ
に対する意識は高く、鼻かぜ流行は社会的問題として考
えられている。したがって、エンテロウイルスやライノ
ウイルスが含まれるピコルナウイルスは人間社会におけ
る常在型ウイルスであり、２００以上にものぼるピコル
ナウイルスが年間を通じて絶えず流行を繰り返してい
る。これらのうち、重症化し、死亡率の高いポリオウイ
ルスやＨＡＶについてはワクチンが開発されたが、残る
夥しい数のウイルスについて、個々にワクチン療法を考
えることは事実上不可能であり、化学療法剤の開発が強
く望まれている。しかしながら、抗ピコルナウイルス剤
として臨床開発されたものは今のところ皆無である。
【０００３】一方、ヒトロタウイルス（ＨＲｏＶ）は冬
季嘔吐下痢症の主原因ウイルスであり、毎年冬場に絶え
ず流行を繰り返している。乳幼児が罹患すると脱水症状
が強く、時に死に至ることもあることからワクチンの開
発が進められているが開発には至っていない。また、有
効な化学療法剤も今のところない。
季嘔吐下痢症の主原因ウイルスであり、毎年冬場に絶え
ず流行を繰り返している。乳幼児が罹患すると脱水症状
が強く、時に死に至ることもあることからワクチンの開
発が進められているが開発には至っていない。また、有
効な化学療法剤も今のところない。
【０００４】本発明者らは、１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン誘導体を合成し、そのうちのあるものはピ
コルナウイルスおよびＨＲｏＶを含むウイルスに対して
強力な抗ウイルス活性を有することを見出した。
キソキノリン誘導体を合成し、そのうちのあるものはピ
コルナウイルスおよびＨＲｏＶを含むウイルスに対して
強力な抗ウイルス活性を有することを見出した。
【０００５】
【本発明の概要】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
【０００７】の１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン化合物を提供する。式（Ｉ）中Ｒ1 は
各自独立してアルキル、シクロアルキル、フエニル、ア
ルコキシ、シクロアルキルオキシ、フエノキシ、メチレ
ンジオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＯＨ、Ｎ
Ｏ2 、ＮＨ2 、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ピロ
リジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−ヒドロキシピペ
ラジノ、４−メチルピペラジノ、４−アセチルピペラジ
ノ、モルフオリノ、ピリジル、ピリジルオキシ、ピロリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオモ
ルフオリノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、Ｎ−ア
ルキルアミノアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヒド
ロキシアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノアルコキシ、アセトキシ、ヒドロキシカルボニルオキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシカルボニ
ルメトキシ、およびアルコキシカルボニルメトキシから
選ばれた基を意味し、ｎは１，２または３を意味し、Ｒ
2 はアルキル、ピリジル、ピラジル、フリル、Ｎ−アル
キルピロリル、アルキルもしくはハロゲンで置換されて
いることもあるチエニル、チアゾリル、および２個まで
のハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ベンジルオ
キシ、メチレンジオキシもしくはアセトキシで置換され
ていることもあるフェニル基から選ばれた基を意味し、
Ｒ3 は水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アルコ
キシカルボニル、アルキルスルホニル、ＣＮ、またはア
セチルを意味し、Ｒ4 はアルキル、アルケニル、ベンジ
ル、およびハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置
換されていることもあるフェニル基から選ばれた基を意
味する。
−オキソキノリン化合物を提供する。式（Ｉ）中Ｒ1 は
各自独立してアルキル、シクロアルキル、フエニル、ア
ルコキシ、シクロアルキルオキシ、フエノキシ、メチレ
ンジオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＯＨ、Ｎ
Ｏ2 、ＮＨ2 、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ピロ
リジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−ヒドロキシピペ
ラジノ、４−メチルピペラジノ、４−アセチルピペラジ
ノ、モルフオリノ、ピリジル、ピリジルオキシ、ピロリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオモ
ルフオリノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、Ｎ−ア
ルキルアミノアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヒド
ロキシアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノアルコキシ、アセトキシ、ヒドロキシカルボニルオキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシカルボニ
ルメトキシ、およびアルコキシカルボニルメトキシから
選ばれた基を意味し、ｎは１，２または３を意味し、Ｒ
2 はアルキル、ピリジル、ピラジル、フリル、Ｎ−アル
キルピロリル、アルキルもしくはハロゲンで置換されて
いることもあるチエニル、チアゾリル、および２個まで
のハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ベンジルオ
キシ、メチレンジオキシもしくはアセトキシで置換され
ていることもあるフェニル基から選ばれた基を意味し、
Ｒ3 は水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アルコ
キシカルボニル、アルキルスルホニル、ＣＮ、またはア
セチルを意味し、Ｒ4 はアルキル、アルケニル、ベンジ
ル、およびハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで置
換されていることもあるフェニル基から選ばれた基を意
味する。
【０００８】本発明はまた、一般式（Ｉ）の１，２−ジ
置換−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン化合物を
含む抗ウイルス剤を提供する。
置換−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン化合物を
含む抗ウイルス剤を提供する。
【０００９】
【詳細な議論】本発明書中、アルキル基（アルコキシ基
中のアルキル基を含む）は、炭素数８まで、好ましくは
炭素数６までの直鎖または分岐鎖アルキル基を意味す
る。
中のアルキル基を含む）は、炭素数８まで、好ましくは
炭素数６までの直鎖または分岐鎖アルキル基を意味す
る。
【００１０】アルケニル基は、炭素数２以上６以下、好
ましくは３〜４のアルケニル基を意味する。
ましくは３〜４のアルケニル基を意味する。
【００１１】シクロアルキル基は、炭素数５〜７のシク
ロアルキル基、特にシクロヘキシル基を意味する。
ロアルキル基、特にシクロヘキシル基を意味する。
【００１２】ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素を意
味する。
味する。
【００１３】一般式（Ｉ）の化合物は、式（II）の置換
アニリン：
アニリン：
【００１４】
【化３】
【００１５】から出発し、下記Ａ法またはＢ法によって
合成することができる。
合成することができる。
【００１６】Ａ法：この方法は式（Ｉ）においてＲ2 が
フェニルまたは置換フェニルである化合物の合成に適し
ており、最初置換アニリン（II）と式（III ）の２−ベ
ンゾイルカルボン酸エチルエステルとをポリリン酸中で
縮合させ、式（IV）の４−オキソキノリン誘導体を合成
し、次いでこの化合物の１位へ水素化ナトリウムの存在
下ハロゲン化合物（例えばＲ4 Ｉ）を用いてＲ4 に相当
する置換基を導入する。
フェニルまたは置換フェニルである化合物の合成に適し
ており、最初置換アニリン（II）と式（III ）の２−ベ
ンゾイルカルボン酸エチルエステルとをポリリン酸中で
縮合させ、式（IV）の４−オキソキノリン誘導体を合成
し、次いでこの化合物の１位へ水素化ナトリウムの存在
下ハロゲン化合物（例えばＲ4 Ｉ）を用いてＲ4 に相当
する置換基を導入する。
【００１７】
【化４】
【００１８】Ｂ法：置換アニリン（II）に抱水クロラー
ルとヒドロキシルアミンを反応させて対応するニトロソ
アセトアニリド（Ｖ）を合成し、次いで硫酸で処理する
ことよりイサチン誘導体（VI）を得る。
ルとヒドロキシルアミンを反応させて対応するニトロソ
アセトアニリド（Ｖ）を合成し、次いで硫酸で処理する
ことよりイサチン誘導体（VI）を得る。
【００１９】
【化５】
【００２０】次にイサチン誘導体にハロゲン化合物（例
えばＲ4 Ｂｒ）を作用させ、１位に置換基Ｒ4 を導入
し、１位置換イサチン誘導体（VII ）を得る。
えばＲ4 Ｂｒ）を作用させ、１位に置換基Ｒ4 を導入
し、１位置換イサチン誘導体（VII ）を得る。
【００２１】
【化６】
【００２２】１位置換イサチン誘導体（VII ）は、置換
アニリン（II）のＮ位へハロゲン化合物（Ｒ4 Ｂｒな
ど）を反応させてＮ−置換アニリン誘導体とし、これへ
オキザリルクロライドを作用させた後、１，２−ジクロ
ロエタン中無水塩化アルミニウムにより閉環しても得ら
れる。
アニリン（II）のＮ位へハロゲン化合物（Ｒ4 Ｂｒな
ど）を反応させてＮ−置換アニリン誘導体とし、これへ
オキザリルクロライドを作用させた後、１，２−ジクロ
ロエタン中無水塩化アルミニウムにより閉環しても得ら
れる。
【００２３】１位置換イサチン誘導体（VII ）をメタク
ロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）で処理することにより
１位置換無水イサト酸（VIII）が得られる。
ロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）で処理することにより
１位置換無水イサト酸（VIII）が得られる。
【００２４】
【化７】
【００２５】１位置換無水イサト酸（VIII）は１位に置
換基を有しないイサチン誘導体（VI）を最初にｍ−ＣＰ
ＢＡで処理して１位未置換無水イサト酸とし、次いでハ
ロゲン化合物（例えばＲ4 Ｉ）を反応させて合成するこ
ともできる。
換基を有しないイサチン誘導体（VI）を最初にｍ−ＣＰ
ＢＡで処理して１位未置換無水イサト酸とし、次いでハ
ロゲン化合物（例えばＲ4 Ｉ）を反応させて合成するこ
ともできる。
【００２６】最後に１位置換無水イサト酸（VIII）をｎ
−ブチルリチウムおよびテトラメチルエチレンジアミン
の存在下対応するケトン（IX）と反応させることによ
り、目的化合物（Ｉ）が得られる。
−ブチルリチウムおよびテトラメチルエチレンジアミン
の存在下対応するケトン（IX）と反応させることによ
り、目的化合物（Ｉ）が得られる。
【００２７】
【化８】
【００２８】上に述べた合成法で使用する原料化合物は
既知であるか、または既知の方法に従って容易に合成す
ることができる。
既知であるか、または既知の方法に従って容易に合成す
ることができる。
【００２９】
【実施例】以下に限定を意図しない実施例により本発明
をさらに詳しく説明する。 実施例１１−エチル−２−フェニル−３−メチル−６−イソプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン （化合物
３７） （１）２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ポリリン酸１．５ｇを１６０℃で加熱攪拌下、４−イソ
プロピルアニリン０．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）および２
−ベンゾイルプロピオン酸エチル（７．３ｍｍｏｌ）の
エタノール溶液を滴下し、３時間加熱攪拌した。放冷
後、反応液に冷２０％塩酸溶液を加え、析出した沈殿を
ろ過した。沈殿をメタノールに溶解し、活性炭処理後、
メタノールを留去し、酢酸エチルから再結晶することに
より８１％の収率で表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ
3 ）2 ），２．０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．０７（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），７．６１（５Ｈ，ｓ，Ａｒ
−Ｈ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７．８），
８．１３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），１２．６７（１Ｈ，
ｓ，ＮＨ） （２）１−エチル−２−フェニル−３−メチル−６−イ
ソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン０．２８ｍｇ（１ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム
（３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（５ｍｍｏｌ）を加
え、４．５時間加熱攪拌した。反応液からＤＭＦを除
き、水を加えて酢酸エチルより２回抽出した。酢酸エチ
ル層を水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製して、表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１−１．４（３Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ3 ），１．３−１．５（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ），１．８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），２．７−
３．４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．８−４．２（２Ｈ，
ｑ，ＮＣＨ2 ），７．１−７．８（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），８．３−８．６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５）
をさらに詳しく説明する。 実施例１１−エチル−２−フェニル−３−メチル−６−イソプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン （化合物
３７） （１）２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ポリリン酸１．５ｇを１６０℃で加熱攪拌下、４−イソ
プロピルアニリン０．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）および２
−ベンゾイルプロピオン酸エチル（７．３ｍｍｏｌ）の
エタノール溶液を滴下し、３時間加熱攪拌した。放冷
後、反応液に冷２０％塩酸溶液を加え、析出した沈殿を
ろ過した。沈殿をメタノールに溶解し、活性炭処理後、
メタノールを留去し、酢酸エチルから再結晶することに
より８１％の収率で表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ
3 ）2 ），２．０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．０７（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），７．６１（５Ｈ，ｓ，Ａｒ
−Ｈ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７．８），
８．１３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），１２．６７（１Ｈ，
ｓ，ＮＨ） （２）１−エチル−２−フェニル−３−メチル−６−イ
ソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ２−フェニル−３−メチル−６−イソプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン０．２８ｍｇ（１ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム
（３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（５ｍｍｏｌ）を加
え、４．５時間加熱攪拌した。反応液からＤＭＦを除
き、水を加えて酢酸エチルより２回抽出した。酢酸エチ
ル層を水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製して、表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１−１．４（３Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ3 ），１．３−１．５（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ），１．８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），２．７−
３．４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．８−４．２（２Ｈ，
ｑ，ＮＣＨ2 ），７．１−７．８（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），８．３−８．６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５）
【００３０】実施例２１−エチル−２−（３−メチル−４−メトキシフェニ
ル）−３，５−ジメチル−６−イソブトキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン （化合物１９１） （１）３’−メチル−４−メトキシアセトフェノン ３’−メチル−４’−ヒドロキシアセトフェノン１５ｇ
（１００ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１００ｍｌに溶解し、
アルゴン雰囲気中氷冷攪拌下で６０％水素化ナトリウム
２．４ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後この溶
液にヨウ化メチル７．５ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で一夜攪拌した。反応液からＤＭＦを留去し残
渣に水を加えジエチルエーテルで３回抽出した。エーテ
ル層を合わせ、水ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧蒸留（１１６℃／０．２ｍｍＨ
ｇ）することにより７１％の収率で表記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．２４（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3 ），２．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3 ），３．９０
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
５’），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２’），７．８２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６’） （２）３−メチル−４−メトキシ安息香酸 さらし粉７２ｇ（５００ｍｍｏｌ）を水２７０ｍｌに加
え室温攪拌下、この懸濁液に水酸化カリウム１４ｇ（２
５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５０．５ｇ（３６５
ｍｍｏｌ）の水１５０ｍｌ溶液を加えた後、密栓して２
時間攪拌した。析出したカルシウム塩をろ別し、少量の
水で洗浄した。アルゴン雰囲気中、先のろ液を冷却下で
激しく攪拌しながら３’−メチル−４’−メトキシアセ
トフェノン２７．３ｇ（１６６ｍｍｏｌ）を滴下し室温
で一夜攪拌した。反応液にナトリウムビスルフェート１
７．８ｇ（１７１ｍｍｏｌ）を加え、ジエチルエーテル
で２回洗浄した。水層を塩酸酸性とし析出した結晶をろ
過後、減圧乾燥することにより表記化合物を得た。 1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．１８（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3 ），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），７．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
２），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６） （３）３−メチル−４−メトキシ安息香酸エチルエステ
ル ３−メチル−４−メトキシ安息香酸２０ｇ（１２０ｍｍ
ｏｌ）およびエチルオルトフォルメート１９．６ｇ（１
３２ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍｌに溶解し、この
溶液に濃硫酸４ｍｌを加え一夜還流した。エタノールを
留去し残渣に水を加えて炭酸ナトリウムにより塩基性と
した後、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層
を合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水ついで飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留
（１８５〜１９０℃／０．３ｍｍＨｇ）することにより
表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．
３８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ），２．２３（３Ｈ，
ｓ，３−ＣＨ3 ），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），
４．３４（２Ｈ，ｄｑ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），６．８２（１
Ｈ，ｄ，Ｈ−５），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２），
７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６） （４）２−（３−メチル−４−メトキシベンゾイル）プ
ロピオン酸エチルエステル アルゴン雰囲気中３−メチル−４−メトキシ安息香酸エ
チルエステル２４．８ｇ（１２８ｍｍｏｌ）および６０
％水素化ナトリウム３．１ｇ（１２８ｍｍｏｌ）を９０
℃で加熱攪拌下、液温を９０〜１００℃に保ちながらプ
ロピオン酸エチルエステル６．５ｇ（６４ｍｍｏｌ）の
ｎ−ブチルエーテル２００ｍｌ溶液を滴下した。滴下終
了後さらに反応液を１３０℃で３時間加熱攪拌した。反
応液を室温まで放冷後過剰の水素化ナトリウムをエタノ
ールにより分解し、水を加えて沈殿を溶解させた後、さ
らに液温を２０℃以下に保ちながら濃塩酸により反応液
を中和した。この溶液をジエチルエーテルで３回抽出し
エーテル層を合わせ飽和炭酸ナトリウム水溶液、水つい
で飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧蒸留（１８５〜１９０℃／０．３ｍｍＨｇ）すること
により表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ１．１９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），１．４７（３
Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ3 ），２．２５（３Ｈ，ｓ，３’−Ｃ
Ｈ3 ），３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），４．１５
（２Ｈ，ｄｑ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），４．３４（１Ｈ，ｑ，
ＣＨ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’），７．８０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２’），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−６’） （５）３−メチル−４−イソブトキシニトロベンゼン アルゴン雰囲気中イソブチルアルコール１．５ｇ（１
９．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、−１５℃で冷
却攪拌下この溶液に６０％水素化ナトリウム０．３７ｇ
（１５．５ｍｍｏｌ）を加え３０分後、２−ニトロ−５
−フルオロトルエン２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を滴下し同温
度で２時間攪拌した。ＤＭＦを留去し残渣に水を加えク
ロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を合わせ水
ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後シリカゲルカラムクロマト分離（クロロホルム）する
ことにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ１．０７（６Ｈ，ｄ，（ＣＨ3 ）2 ），２．１６
（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），２．２９（３Ｈ，ｓ，
３−ＣＨ3 ），３．８３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2 ），６．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
２），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６） （６）３−メチル−４−イソブトキシアニリン ３−メチル−４−イソブトキシニトロベンゼン２．７２
ｇ（１３ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶解し鉄粉
１３ｇ、水１．５ｍｌおよび濃塩酸０．１３ｍｌを加え
１時間還流した。反応液を熱時ろ過し、ろ液を減圧濃縮
した。残渣にクロロホルムを加え無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、クロロホルムを留去することにより表記化合物
を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．０１（６
Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ 3 ）2 ），２．０６（１Ｈ，ｓｅｐ
ｔｅｔ，ＣＨ），２．１７（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ3 ），
３．３３（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2 ），３．６３（２Ｈ，
ｄ，ＣＨ2 ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２），６．６
３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
６） （７）２−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−
３，５−ジメチル−６−イソブトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン ポリリン酸（ＰＰＡ）３ｇを１６０℃で加熱攪拌下、２
−（３−メチル−４−メトキシベンゾイル）プロピオン
酸エチルエステル３．４ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）と３−
メチル−４−イソブトキシアニリン１．２ｇ（６．７ｍ
ｍｏｌ）のエタノール２ｍｌ混合溶液を滴下し１時間攪
拌を続けた。反応物を放冷後氷片と２０％塩酸を加え、
分離した沈殿をクロロホルムで抽出し飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液、水ついで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。クロロホルムを留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト分離（クロロホルム：アセトン＝２
０：１）で粗精製し、分画分をジエチルエーテルから結
晶化することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ１．０８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）
2 ），１．８７（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ3 ），２．０７
（３Ｈ，ｓ，３’−ＣＨ3），２．１４（１Ｈ，ｓｅｐ
ｔｅｔ，ＣＨ），２．９１（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ3），
３．７５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2 ），３．７６（３Ｈ，ｓ，
ＯＣＨ3 ），６．６５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５’），７．１
１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−６’），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．４８
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），９．７８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） （８）１−エチル−２−（３−メチル−４−メトキシフ
ェニル）−３，５−ジメチル−６−イソブトキシ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン アルゴン雰囲気中２−（３−メチル−４−メトキシフェ
ニル）−３．５−ジメチル−６−イソブトキシ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン０．１８ｇ（０．５ｍ
ｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し氷冷攪拌下この溶液に６
０％水素化ナトリウム０．０１３ｇ（０．５４ｍｍｏ
ｌ）を加え、３０分後ヨウ化エチル０．１２ｇ（０．７
５ｍｍｏｌ）を滴下し一夜攪拌した。反応後よりＤＭＦ
を留去し残渣に水を加え酢酸エチルで３回抽出した。酢
酸エチル層を合わせ水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト分離（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．０８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2 ），１．１９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），
１．７７（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ 3 ），２．１５（１Ｈ，
ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），２．２８（３Ｈ，ｓ，３’−Ｃ
Ｈ3 ），２．９８（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ3 ），３．７８
（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ2 ），３．９１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ
3 ），３．９６（３Ｈ，ｄ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），６．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
２’），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６’），７．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７）
ル）−３，５−ジメチル−６−イソブトキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン （化合物１９１） （１）３’−メチル−４−メトキシアセトフェノン ３’−メチル−４’−ヒドロキシアセトフェノン１５ｇ
（１００ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１００ｍｌに溶解し、
アルゴン雰囲気中氷冷攪拌下で６０％水素化ナトリウム
２．４ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後この溶
液にヨウ化メチル７．５ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で一夜攪拌した。反応液からＤＭＦを留去し残
渣に水を加えジエチルエーテルで３回抽出した。エーテ
ル層を合わせ、水ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧蒸留（１１６℃／０．２ｍｍＨ
ｇ）することにより７１％の収率で表記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．２４（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3 ），２．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3 ），３．９０
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
５’），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２’），７．８２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６’） （２）３−メチル−４−メトキシ安息香酸 さらし粉７２ｇ（５００ｍｍｏｌ）を水２７０ｍｌに加
え室温攪拌下、この懸濁液に水酸化カリウム１４ｇ（２
５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５０．５ｇ（３６５
ｍｍｏｌ）の水１５０ｍｌ溶液を加えた後、密栓して２
時間攪拌した。析出したカルシウム塩をろ別し、少量の
水で洗浄した。アルゴン雰囲気中、先のろ液を冷却下で
激しく攪拌しながら３’−メチル−４’−メトキシアセ
トフェノン２７．３ｇ（１６６ｍｍｏｌ）を滴下し室温
で一夜攪拌した。反応液にナトリウムビスルフェート１
７．８ｇ（１７１ｍｍｏｌ）を加え、ジエチルエーテル
で２回洗浄した。水層を塩酸酸性とし析出した結晶をろ
過後、減圧乾燥することにより表記化合物を得た。 1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．１８（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3 ），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），７．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
２），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６） （３）３−メチル−４−メトキシ安息香酸エチルエステ
ル ３−メチル−４−メトキシ安息香酸２０ｇ（１２０ｍｍ
ｏｌ）およびエチルオルトフォルメート１９．６ｇ（１
３２ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍｌに溶解し、この
溶液に濃硫酸４ｍｌを加え一夜還流した。エタノールを
留去し残渣に水を加えて炭酸ナトリウムにより塩基性と
した後、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層
を合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水ついで飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留
（１８５〜１９０℃／０．３ｍｍＨｇ）することにより
表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．
３８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ），２．２３（３Ｈ，
ｓ，３−ＣＨ3 ），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），
４．３４（２Ｈ，ｄｑ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），６．８２（１
Ｈ，ｄ，Ｈ−５），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２），
７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６） （４）２−（３−メチル−４−メトキシベンゾイル）プ
ロピオン酸エチルエステル アルゴン雰囲気中３−メチル−４−メトキシ安息香酸エ
チルエステル２４．８ｇ（１２８ｍｍｏｌ）および６０
％水素化ナトリウム３．１ｇ（１２８ｍｍｏｌ）を９０
℃で加熱攪拌下、液温を９０〜１００℃に保ちながらプ
ロピオン酸エチルエステル６．５ｇ（６４ｍｍｏｌ）の
ｎ−ブチルエーテル２００ｍｌ溶液を滴下した。滴下終
了後さらに反応液を１３０℃で３時間加熱攪拌した。反
応液を室温まで放冷後過剰の水素化ナトリウムをエタノ
ールにより分解し、水を加えて沈殿を溶解させた後、さ
らに液温を２０℃以下に保ちながら濃塩酸により反応液
を中和した。この溶液をジエチルエーテルで３回抽出し
エーテル層を合わせ飽和炭酸ナトリウム水溶液、水つい
で飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧蒸留（１８５〜１９０℃／０．３ｍｍＨｇ）すること
により表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ１．１９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），１．４７（３
Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ3 ），２．２５（３Ｈ，ｓ，３’−Ｃ
Ｈ3 ），３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），４．１５
（２Ｈ，ｄｑ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），４．３４（１Ｈ，ｑ，
ＣＨ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’），７．８０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２’），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−６’） （５）３−メチル−４−イソブトキシニトロベンゼン アルゴン雰囲気中イソブチルアルコール１．５ｇ（１
９．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、−１５℃で冷
却攪拌下この溶液に６０％水素化ナトリウム０．３７ｇ
（１５．５ｍｍｏｌ）を加え３０分後、２−ニトロ−５
−フルオロトルエン２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を滴下し同温
度で２時間攪拌した。ＤＭＦを留去し残渣に水を加えク
ロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を合わせ水
ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後シリカゲルカラムクロマト分離（クロロホルム）する
ことにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ１．０７（６Ｈ，ｄ，（ＣＨ3 ）2 ），２．１６
（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），２．２９（３Ｈ，ｓ，
３−ＣＨ3 ），３．８３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2 ），６．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
２），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６） （６）３−メチル−４−イソブトキシアニリン ３−メチル−４−イソブトキシニトロベンゼン２．７２
ｇ（１３ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶解し鉄粉
１３ｇ、水１．５ｍｌおよび濃塩酸０．１３ｍｌを加え
１時間還流した。反応液を熱時ろ過し、ろ液を減圧濃縮
した。残渣にクロロホルムを加え無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、クロロホルムを留去することにより表記化合物
を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．０１（６
Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ 3 ）2 ），２．０６（１Ｈ，ｓｅｐ
ｔｅｔ，ＣＨ），２．１７（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ3 ），
３．３３（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2 ），３．６３（２Ｈ，
ｄ，ＣＨ2 ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２），６．６
３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
６） （７）２−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−
３，５−ジメチル−６−イソブトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン ポリリン酸（ＰＰＡ）３ｇを１６０℃で加熱攪拌下、２
−（３−メチル−４−メトキシベンゾイル）プロピオン
酸エチルエステル３．４ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）と３−
メチル−４−イソブトキシアニリン１．２ｇ（６．７ｍ
ｍｏｌ）のエタノール２ｍｌ混合溶液を滴下し１時間攪
拌を続けた。反応物を放冷後氷片と２０％塩酸を加え、
分離した沈殿をクロロホルムで抽出し飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液、水ついで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。クロロホルムを留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト分離（クロロホルム：アセトン＝２
０：１）で粗精製し、分画分をジエチルエーテルから結
晶化することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ１．０８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）
2 ），１．８７（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ3 ），２．０７
（３Ｈ，ｓ，３’−ＣＨ3），２．１４（１Ｈ，ｓｅｐ
ｔｅｔ，ＣＨ），２．９１（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ3），
３．７５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2 ），３．７６（３Ｈ，ｓ，
ＯＣＨ3 ），６．６５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５’），７．１
１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−６’），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．４８
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），９．７８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） （８）１−エチル−２−（３−メチル−４−メトキシフ
ェニル）−３，５−ジメチル−６−イソブトキシ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン アルゴン雰囲気中２−（３−メチル−４−メトキシフェ
ニル）−３．５−ジメチル−６−イソブトキシ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン０．１８ｇ（０．５ｍ
ｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し氷冷攪拌下この溶液に６
０％水素化ナトリウム０．０１３ｇ（０．５４ｍｍｏ
ｌ）を加え、３０分後ヨウ化エチル０．１２ｇ（０．７
５ｍｍｏｌ）を滴下し一夜攪拌した。反応後よりＤＭＦ
を留去し残渣に水を加え酢酸エチルで３回抽出した。酢
酸エチル層を合わせ水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト分離（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．０８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2 ），１．１９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），
１．７７（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ 3 ），２．１５（１Ｈ，
ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），２．２８（３Ｈ，ｓ，３’−Ｃ
Ｈ3 ），２．９８（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ3 ），３．７８
（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ2 ），３．９１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ
3 ），３．９６（３Ｈ，ｄ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），６．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
２’），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６’），７．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７）
【００３１】実施例３１−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−３−メチ
ル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン （化合物３２４） （１）４−イソプロピルアセトアニリド ４−イソプロピルアニリン５．２ｇ（３８ｍｍｏｌ）を
酢酸に溶解し、氷攪拌下、この溶液に無水酢酸４ｍｌ
（４２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一夜攪拌した。反応
液を氷水に徐々に注ぎ、析出した沈殿をろ別し、水洗
後、減圧乾燥することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２２（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ），２．１５（３Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯＣＨ3 ），
２．８７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），７．２８（４
Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ） （２）１−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル
アセトアニリド アルゴン雰囲気中、４−イソプロピルアセトアニリド
２．５ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）、４−クロロブロモベン
ゼン２．９７ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅２．９
５ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．５ｇ
（１０．９ｍｍｏｌ）を混合し、１６０〜１８０℃で３
０時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、水およびジエチ
ルエーテルを加え、生じた不溶物をろ別した。ジエチル
エーテル層を分液し、水ついで飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。ジエチルエー
テルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト分離
（クロロホルム）することにより表記化合物を得た。 1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２５（６Ｈ，ｄ，ＣＨ
（ＣＨ3 ）2 ），２．０５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＯＣ
Ｈ3 ），２．９２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），７．
１５−７．２７（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） （３）１−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル
アニリン １−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピルアセト
アニリド２．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をエタノール３５
ｍｌに溶解し、この溶液に濃塩酸１５ｍｌを加え、一夜
加熱還流した。反応液よりエタノールを留去した後、残
渣に水を加え水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性と
し、この水溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。水
ついで飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムによ
り乾燥後、ジエチルエーテルを留去することにより表記
化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２４
（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），２．８７（３Ｈ，ｓ
ｅｐｔｅｔ，ＣＨ），５．５９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），
６．９１−７．１９（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） （４）１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル
イサチン アルゴン雰囲気中、１−（４−クロロフェニル）−４−
イソプロピルアニリン２．２９ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を
無水ベンゼンに溶解させ、氷冷攪拌下、この溶液にオキ
サリルクロライド１．４２ｍｌ（１６．３ｍｍｏｌ）を
滴下、室温で２時間攪拌した。過剰のオキサリルクロラ
イドを減圧留去し、残渣を１，２−ジクロロエタンに溶
解させた。アルゴン雰囲気中、このジクロロエタン溶液
に無水塩化アルミニウム１．２８ｇ（９．６ｍｍｏｌ）
を少しずつ加え、室温で一夜攪拌した。反応液を２Ｎ塩
酸水溶液１０ｍｌを含む氷水４０ｍｌに徐々に注ぎ、有
機層を分液し、２Ｎ炭酸水素カリウム、水ついで飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、１，２−ジクロロエタンを留去し、残渣をジエチル
エーテルから結晶化することにより表記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ（ＣＨ3 ）2 ），２．９２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｃ
Ｈ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．３６−７．
５５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｈ−６），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４） （５）１−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピル
無水イサト酸 メタクロロ過安息香酸９０７ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）を
塩化メチレンに溶解させ、室温攪拌下、この溶液に１−
（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルイサチン
１．５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を滴下
した。反応液を室温で２時間攪拌した後、３等量の亜硫
酸水素ナトリウムを含む氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン層を１％炭酸水素ナトリウム水溶
液、水ついで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣をジエチ
ルエーテルから結晶化することにより表記化合物を得
た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２４（６Ｈ，
ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），２．９５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，ＣＨ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），６．９８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−７），７．２６−７．６０（４Ｈ，
ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５） （６）１−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−３
−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、ｎ−ブチルリチウム
１．５５Ｍヘキサン溶液４．５ｍｌ（６．９４ｍｍｏ
ｌ）にテトラメチルエチレンジアミン１．０５ｍｌ
（６．９４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、つぎに氷冷攪拌
下、プロピオフェノン９３６ｍｇ（６．９４ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液を滴下した。反応液を室温で３時間攪
拌した後、再び氷冷とし１−（４−クロロフェニル）−
６−イソプロピル無水イサト酸１．１０ｇ（３．４７ｍ
ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を滴下した。この溶液を室温
で一夜攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分
離した有機層を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて溶
解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト分離（クロロホルム：アセトン＝２０：１）した
後、ジエチルエーテルから結晶化することにより表記化
合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３１
（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），１．９１（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ），３．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｃ
Ｈ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．０１−７．
２８（９Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｈ−７），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５）
ル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン （化合物３２４） （１）４−イソプロピルアセトアニリド ４−イソプロピルアニリン５．２ｇ（３８ｍｍｏｌ）を
酢酸に溶解し、氷攪拌下、この溶液に無水酢酸４ｍｌ
（４２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一夜攪拌した。反応
液を氷水に徐々に注ぎ、析出した沈殿をろ別し、水洗
後、減圧乾燥することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２２（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ），２．１５（３Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯＣＨ3 ），
２．８７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），７．２８（４
Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ） （２）１−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル
アセトアニリド アルゴン雰囲気中、４−イソプロピルアセトアニリド
２．５ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）、４−クロロブロモベン
ゼン２．９７ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅２．９
５ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．５ｇ
（１０．９ｍｍｏｌ）を混合し、１６０〜１８０℃で３
０時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、水およびジエチ
ルエーテルを加え、生じた不溶物をろ別した。ジエチル
エーテル層を分液し、水ついで飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。ジエチルエー
テルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト分離
（クロロホルム）することにより表記化合物を得た。 1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２５（６Ｈ，ｄ，ＣＨ
（ＣＨ3 ）2 ），２．０５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＯＣ
Ｈ3 ），２．９２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），７．
１５−７．２７（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） （３）１−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル
アニリン １−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピルアセト
アニリド２．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をエタノール３５
ｍｌに溶解し、この溶液に濃塩酸１５ｍｌを加え、一夜
加熱還流した。反応液よりエタノールを留去した後、残
渣に水を加え水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性と
し、この水溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。水
ついで飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムによ
り乾燥後、ジエチルエーテルを留去することにより表記
化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２４
（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），２．８７（３Ｈ，ｓ
ｅｐｔｅｔ，ＣＨ），５．５９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），
６．９１−７．１９（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） （４）１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル
イサチン アルゴン雰囲気中、１−（４−クロロフェニル）−４−
イソプロピルアニリン２．２９ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を
無水ベンゼンに溶解させ、氷冷攪拌下、この溶液にオキ
サリルクロライド１．４２ｍｌ（１６．３ｍｍｏｌ）を
滴下、室温で２時間攪拌した。過剰のオキサリルクロラ
イドを減圧留去し、残渣を１，２−ジクロロエタンに溶
解させた。アルゴン雰囲気中、このジクロロエタン溶液
に無水塩化アルミニウム１．２８ｇ（９．６ｍｍｏｌ）
を少しずつ加え、室温で一夜攪拌した。反応液を２Ｎ塩
酸水溶液１０ｍｌを含む氷水４０ｍｌに徐々に注ぎ、有
機層を分液し、２Ｎ炭酸水素カリウム、水ついで飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、１，２−ジクロロエタンを留去し、残渣をジエチル
エーテルから結晶化することにより表記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ（ＣＨ3 ）2 ），２．９２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｃ
Ｈ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．３６−７．
５５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｈ−６），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４） （５）１−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピル
無水イサト酸 メタクロロ過安息香酸９０７ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）を
塩化メチレンに溶解させ、室温攪拌下、この溶液に１−
（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルイサチン
１．５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を滴下
した。反応液を室温で２時間攪拌した後、３等量の亜硫
酸水素ナトリウムを含む氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン層を１％炭酸水素ナトリウム水溶
液、水ついで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣をジエチ
ルエーテルから結晶化することにより表記化合物を得
た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２４（６Ｈ，
ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），２．９５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，ＣＨ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），６．９８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−７），７．２６−７．６０（４Ｈ，
ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５） （６）１−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−３
−メチル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、ｎ−ブチルリチウム
１．５５Ｍヘキサン溶液４．５ｍｌ（６．９４ｍｍｏ
ｌ）にテトラメチルエチレンジアミン１．０５ｍｌ
（６．９４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、つぎに氷冷攪拌
下、プロピオフェノン９３６ｍｇ（６．９４ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液を滴下した。反応液を室温で３時間攪
拌した後、再び氷冷とし１−（４−クロロフェニル）−
６−イソプロピル無水イサト酸１．１０ｇ（３．４７ｍ
ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を滴下した。この溶液を室温
で一夜攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分
離した有機層を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて溶
解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト分離（クロロホルム：アセトン＝２０：１）した
後、ジエチルエーテルから結晶化することにより表記化
合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３１
（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），１．９１（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ），３．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｃ
Ｈ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．０１−７．
２８（９Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｈ−７），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５）
【００３２】実施例４１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン （化合物３２
０） （１）４−イソプロピルニトロソアセトアニリド 抱水クロラール９．０ｇ（５４ｍｍｏｌ）および無水硫
酸ナトリウム５７ｇの水１９０ｍｌ溶液を６０℃で加熱
攪拌下、７０℃に加温した４−イソプロピルアニリン
６．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）の濃塩酸４．３ｍｌ（５２ｍ
ｍｏｌ）および水１５０ｍｌ溶液を加え、さらに７０℃
に加温した塩酸ヒドロキシアンモニウム１１．０ｇ（１
５８ｍｍｏｌ）の水５０ｍｌ溶液を加えた。この溶液を
４０分間で沸騰させ、２分間還流を続けた後、流水で冷
却した。析出した沈殿をろ過し、冷水で洗浄後、減圧乾
燥することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ１．２１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ3 ），２．９６
（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＯＨ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｈ−３，５），７．
４７（２Ｈ，ｄ，Ｈ−２，６），７．５８（１Ｈ，ｓ，
ＣＨ＝Ｎ），８．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） （２）５−イソプロピルイサチン ５０℃に加温した濃硫酸３０ｍｌを攪拌下、液温を６０
〜７０℃に保ちながら４−イソプロピルニトロソアセト
アニリド８．４ｇ（４１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、
８０℃で１０分間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却
し、約３００ｇの氷片に徐々に注ぎ、析出した沈殿をろ
過した。沈殿を冷水で数回洗浄し、減圧乾燥することに
より表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
１．２１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ3 ），２．９６（１Ｈ，ｓｅ
ｐｔｅｔ，ＣＨ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．７４（１Ｈ，ｄ，
Ｈ−５），１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ） （３）１−フェニル−５−イソプロピルイサチン ５−イソプロピルイサチン５００ｍｇ（２．６ｍｍｏ
ｌ）、ブロモベンゼン１０ｍｌおよびヨウ化銅４２０ｍ
ｇ（５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、１８０℃で
５．５時間加熱攪拌した。反応液を熱時ろ過し、ろ液を
減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解させ無水硫
酸ナトリウムにより乾燥した。クロロホルムを留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト分離（クロロホルム）
することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ１．２５（６Ｈ，ｄ，ＣＨ3 ）2 ），２．９
２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），６．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−７），７．３８−７．５７（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４） （４）１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン 化合物３２４と同様にして１−フェニル−５−イソプロ
ピルイサチンから表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ１．３１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ3 ）2 ），１．
９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，ＣＨ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．０
４−７．３３（１１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン （化合物３２
０） （１）４−イソプロピルニトロソアセトアニリド 抱水クロラール９．０ｇ（５４ｍｍｏｌ）および無水硫
酸ナトリウム５７ｇの水１９０ｍｌ溶液を６０℃で加熱
攪拌下、７０℃に加温した４−イソプロピルアニリン
６．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）の濃塩酸４．３ｍｌ（５２ｍ
ｍｏｌ）および水１５０ｍｌ溶液を加え、さらに７０℃
に加温した塩酸ヒドロキシアンモニウム１１．０ｇ（１
５８ｍｍｏｌ）の水５０ｍｌ溶液を加えた。この溶液を
４０分間で沸騰させ、２分間還流を続けた後、流水で冷
却した。析出した沈殿をろ過し、冷水で洗浄後、減圧乾
燥することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ１．２１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ3 ），２．９６
（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＯＨ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｈ−３，５），７．
４７（２Ｈ，ｄ，Ｈ−２，６），７．５８（１Ｈ，ｓ，
ＣＨ＝Ｎ），８．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） （２）５−イソプロピルイサチン ５０℃に加温した濃硫酸３０ｍｌを攪拌下、液温を６０
〜７０℃に保ちながら４−イソプロピルニトロソアセト
アニリド８．４ｇ（４１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、
８０℃で１０分間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却
し、約３００ｇの氷片に徐々に注ぎ、析出した沈殿をろ
過した。沈殿を冷水で数回洗浄し、減圧乾燥することに
より表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
１．２１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ3 ），２．９６（１Ｈ，ｓｅ
ｐｔｅｔ，ＣＨ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．７４（１Ｈ，ｄ，
Ｈ−５），１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ） （３）１−フェニル−５−イソプロピルイサチン ５−イソプロピルイサチン５００ｍｇ（２．６ｍｍｏ
ｌ）、ブロモベンゼン１０ｍｌおよびヨウ化銅４２０ｍ
ｇ（５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、１８０℃で
５．５時間加熱攪拌した。反応液を熱時ろ過し、ろ液を
減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解させ無水硫
酸ナトリウムにより乾燥した。クロロホルムを留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト分離（クロロホルム）
することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ１．２５（６Ｈ，ｄ，ＣＨ3 ）2 ），２．９
２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），６．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−７），７．３８−７．５７（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４） （４）１，２−ジフェニル−３−メチル−６−イソプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン 化合物３２４と同様にして１−フェニル−５−イソプロ
ピルイサチンから表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ１．３１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ3 ）2 ），１．
９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，ＣＨ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．０
４−７．３３（１１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
【００３３】実施例５１−メチル−２−フェニル−３−エトキシカルボニル−
６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン （化合物５０） （１）６−イソプロピル無水イサト酸 メタクロロ過安息香酸５ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ２０ｍｌに溶解し氷冷攪拌下、この溶液に５−イソプ
ロピルイサチン２．７ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
５０ｍｌ溶液を滴下し、さらに氷冷下で３時間攪拌し
た。反応液に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液６０ｍｌ
を加えて過剰のメタクロロ過安息香酸を分解し、この溶
液を氷水２００ｍｌに注ぎ酢酸エチルで数回抽出した。
酢酸エチル層を合わせ水ついで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジエチ
ルエーテルから結晶化することにより表記化合物を得
た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２３（６Ｈ，
ｄ，ＣＨ3 ）2 ），２．８８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｃ
Ｈ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４） （２）１−メチル−６−イソプロピル無水イサト酸 アルゴン雰囲気中６０％水素化ナトリウム０．５４ｇ
（１３．４ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ３０ｍｌを混合し、
室温攪拌下６−イソプロピル無水イサト酸２．５ｇ（１
２．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後ヨウ化メチル１．
９ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で一夜攪
拌した。反応液からＤＭＦを留去しクロロホルムで抽出
後、水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを留去し残渣をジエチルエー
テルから結晶化することにより表記化合物を得た。 1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ
（ＣＨ 3 ）2 ），２．９９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｃ
Ｈ），３．５７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ），７．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
７），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５） （３）１−メチル−２−フェニル−３−エトキシカルボ
ニル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン アルゴン雰囲気中６０％水素化ナトリウム０．５４ｇ
（１３．４ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ３０ｍｌを混合し、
室温攪拌下ベンゾイル酢酸エチル０．２９ｇ（１．５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。３０分後この溶液に１−メチル−６
−イソプロピル無水イサト酸０．３３ｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）を加え６０℃で加熱攪拌し、１時間で１２０℃まで
加熱した。４時間攪拌を続けた後反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト分離（クロロホルム：
アセトン＝９：１）で粗精製し分画分をジエチルエーテ
ルから結晶化することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ０．９３（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ），１．３５（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），
３．０９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），３．９８（２
Ｈ，ｑ，ＯＣＨ2 ），７．３９−７．４１（２Ｈ，ｍ，
Ｈ−２’，６’），７．４７−７．５０（４Ｈ，ｍ，Ｈ
−３’，４’，５’，８），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−７），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５）
６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン （化合物５０） （１）６−イソプロピル無水イサト酸 メタクロロ過安息香酸５ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ２０ｍｌに溶解し氷冷攪拌下、この溶液に５−イソプ
ロピルイサチン２．７ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
５０ｍｌ溶液を滴下し、さらに氷冷下で３時間攪拌し
た。反応液に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液６０ｍｌ
を加えて過剰のメタクロロ過安息香酸を分解し、この溶
液を氷水２００ｍｌに注ぎ酢酸エチルで数回抽出した。
酢酸エチル層を合わせ水ついで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジエチ
ルエーテルから結晶化することにより表記化合物を得
た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２３（６Ｈ，
ｄ，ＣＨ3 ）2 ），２．８８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｃ
Ｈ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４） （２）１−メチル−６−イソプロピル無水イサト酸 アルゴン雰囲気中６０％水素化ナトリウム０．５４ｇ
（１３．４ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ３０ｍｌを混合し、
室温攪拌下６−イソプロピル無水イサト酸２．５ｇ（１
２．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後ヨウ化メチル１．
９ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で一夜攪
拌した。反応液からＤＭＦを留去しクロロホルムで抽出
後、水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを留去し残渣をジエチルエー
テルから結晶化することにより表記化合物を得た。 1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ
（ＣＨ 3 ）2 ），２．９９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｃ
Ｈ），３．５７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ），７．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
７），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５） （３）１−メチル−２−フェニル−３−エトキシカルボ
ニル−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン アルゴン雰囲気中６０％水素化ナトリウム０．５４ｇ
（１３．４ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ３０ｍｌを混合し、
室温攪拌下ベンゾイル酢酸エチル０．２９ｇ（１．５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。３０分後この溶液に１−メチル−６
−イソプロピル無水イサト酸０．３３ｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）を加え６０℃で加熱攪拌し、１時間で１２０℃まで
加熱した。４時間攪拌を続けた後反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト分離（クロロホルム：
アセトン＝９：１）で粗精製し分画分をジエチルエーテ
ルから結晶化することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ０．９３（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ），１．３５（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），
３．０９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），３．９８（２
Ｈ，ｑ，ＯＣＨ2 ），７．３９−７．４１（２Ｈ，ｍ，
Ｈ−２’，６’），７．４７−７．５０（４Ｈ，ｍ，Ｈ
−３’，４’，５’，８），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−７），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５）
【００３４】実施例６１−エチル−２−（２−フリル）−６−イソプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン （化合物３０
４） （１）１−エチル−６−イソプロピル無水イサト酸 水素化ナトリウム存在下ヨウ化エチルを６−イソプロピ
ル無水イサト酸に作用させ表記化合物を得た。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ
3 ）2 ），１．３８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），２．
９９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），４．１３（２Ｈ，
ｑ，ＮＣＨ2 ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．
６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−７），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｈ
−５） （２）１−エチル−２−（２−フリル）−６−イソプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、ｎ−ブチルリチウム
１．６Ｍヘキサン溶液１．３８ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）
にテトラメチルエチレンジアミン０．３ｍｌ（２．２ｍ
ｍｏｌ）を徐々に加え、つぎに氷冷下とし、２−アセチ
ルフラン２４２ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶
液を滴下した。１時間攪拌した後、１−エチル−６−イ
ソプロピル無水イサト酸２５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液を滴下した。この溶液を室温で一夜攪
拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分離し
た有機層を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸
エチルを留去し、残渣を分取用薄相で分取（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）した後、ジエチルエーテルか
ら結晶化することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３３（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ），１．５５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），
３．０８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），４．１７（２
Ｈ，ｑ，ＮＣＨ2 ），６．４８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），
６．５６−６．５８（１Ｈ，ｍ，ｆｕｒａｎＨ−
４’），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，ｆｕｒａｎＨ−
５’），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．５９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−７），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，ｆｕｒａ
ｎＨ−３’），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５）
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン （化合物３０
４） （１）１−エチル−６−イソプロピル無水イサト酸 水素化ナトリウム存在下ヨウ化エチルを６−イソプロピ
ル無水イサト酸に作用させ表記化合物を得た。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ
3 ）2 ），１．３８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），２．
９９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），４．１３（２Ｈ，
ｑ，ＮＣＨ2 ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．
６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−７），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｈ
−５） （２）１−エチル−２−（２−フリル）−６−イソプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、ｎ−ブチルリチウム
１．６Ｍヘキサン溶液１．３８ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）
にテトラメチルエチレンジアミン０．３ｍｌ（２．２ｍ
ｍｏｌ）を徐々に加え、つぎに氷冷下とし、２−アセチ
ルフラン２４２ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶
液を滴下した。１時間攪拌した後、１−エチル−６−イ
ソプロピル無水イサト酸２５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液を滴下した。この溶液を室温で一夜攪
拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分離し
た有機層を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸
エチルを留去し、残渣を分取用薄相で分取（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）した後、ジエチルエーテルか
ら結晶化することにより表記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３３（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ），１．５５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），
３．０８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），４．１７（２
Ｈ，ｑ，ＮＣＨ2 ），６．４８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），
６．５６−６．５８（１Ｈ，ｍ，ｆｕｒａｎＨ−
４’），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，ｆｕｒａｎＨ−
５’），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），７．５９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−７），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，ｆｕｒａ
ｎＨ−３’），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５）
【００３５】表１および表２に同様に合成した化合物お
よび融点を示す。
よび融点を示す。
【００３６】表１
式（Ｉ）においＲ2 が未置換フェニル基（Ｘ＝Ｈ）また
は置換フェニル基（Ｘ≠Ｈ）である化合物 化合物 Ｎｏ． Ｒ1 Ｘ Ｒ3 Ｒ4 ｍ．ｐ．（℃） ─────────────────────────────────── 12 6-Br H H CH3 166-168 13 5-OH H CH3 CH3 282-283 14 6-OH H CH3 CH3 >300 15 7-OH H CH3 CH3 >300 16 8-OH H CH3 CH3 240-242 17 6-CH3 H H C2H5 169-170 18 6-CH3 H CH3 C2H5 167-170 19 5-CH3O H CH3 CH3 141-142 20 6-CH3O H CH3 CH3 154-156 21 6-CH3O 3-CH3 H C2H5 193-194 4-CH3O 22 6-CH3O 3-CH3 H C2H5 140-142 4-i-C3H7O 23 6-CH3O 3-CH3 H C2H5 144-145 4-i-C4H9O 24 7-CH3O H CH3 CH3 188-191 25 8-CH3O H CH3 CH3 131-133 26 6-C2H5 H CH3 C2H5 151-154 27 6-C2H5O H H CH3 156-159 28 6-C2H5O H CH3 C2H5 165-167 29 6-C3H7 H CH3 CH3 127 30 6-C3H7 H CH3 C2H5 133-134 31 6-C3H7O H CH3 CH3 162-163 32 6-C3H7O H CH3 C2H5 136-140 33 5-i-C3H7 H CH3 CH3 153-155 34 5-i-C3H7 H CH3 C2H5 144 35 6-i-C3H7 H H CH3 140-141 36 6-i-C3H7 H CH3 CH3 197-199 37 6-i-C3H7 H CH3 C2H5 159-165 38 6-i-C3H7 H CH3 i-C3H7 184-186 39 6-i-C3H7 H CH3O CH3 169-173 40 6-i-C3H7 H C2H5 CH3 172 41 6-i-C3H7 H C2H5 C2H5 129-130 42 6-i-C3H7 H C3H7 CH3 102-103 43 6-i-C3H7 H C3H7 C2H5 オイル 44 6-i-C3H7 H i-C3H7 CH3 177-179 45 6-i-C3H7 H i-C3H7 C2H5 148 46 6-i-C3H7 H C4H9 CH3 136-137 47 6-i-C3H7 H C4H9 C2H5 オイル 48 6-i-C3H7 H C6H13 CH3 84-86 49 6-i-C3H7 H C6H13 C2H5 オイル 50 6-i-C3H7 H C2H5OCO CH3 164-165 51 6-i-C3H7 H CH3SO2 CH3 245-247 52 6-i-C3H7 H CN CH3 250-251 53 6-i-C3H7 H CH3CO CH3 169-171 54 6-i-C3H7 3-Cl CH3 C2H5 159-160 55 6-i-C3H7 4-Cl H CH3 149-152 56 6-i-C3H7 4-Cl H C2H5 172-173 57 6-i-C3H7 4-Cl CH3 CH3 231-232 58 6-i-C3H7 4-Cl CH3 C2H5 204-205 59 6-i-C3H7 3-F CH3 CH3 263 60 6-i-C3H7 3-F CH3 C2H5 174-175 61 6-i-C3H7 3,4-ジCl H CH3 207-210 62 6-i-C3H7 3,4-ジCl CH3 CH3 268-270 63 6-i-C3H7 3,4-ジCl H C2H5 160-162 64 6-i-C3H7 3,4-ジCl CH3 C2H5 197-198 65 6-i-C3H7 3,4-ジF CH3 CH3 278-279 66 6-i-C3H7 3,4-ジF CH3 C2H5 194-196 67 6-i-C3H7 3-CF3 CH3 CH3 200-201 68 6-i-C3H7 3-CF3 CH3 C2H5 179 69 6-i-C3H7 4-CF3 CH3 CH3 >300 70 6-i-C3H7 4-CF3 CH3 C2H5 218-219 71 6-i-C3H7 2-OH H CH3 >300 72 6-i-C3H7 3-OH H CH3 248-249 73 6-i-C3H7 4-OH H CH3 >300 74 6-i-C3H7 4-OH CH3 CH3 >300 75 6-i-C3H7 2-CH3 CH3 C2H5 157-159 76 6-i-C3H7 3-CH3 CH3 CH3 181-183 77 6-i-C3H7 3-CH3 CH3 C2H5 140-144 78 6-i-C3H7 3-CH3O CH3 C2H5 130-132 79 6-i-C3H7 4-CH3 CH3 CH3 180-181 80 6-i-C3H7 4-CH3 CH3 C2H5 171-172 81 6-i-C3H7 4-CH3O CH3 CH3 177-178 82 6-i-C3H7 4-CH3O CH3 C2H5 193-196 83 6-i-C3H7 4-CH3O CH3 C3H7 199-202 84 6-i-C3H7 4-C2H5 CH3 CH3 193-194 85 6-i-C3H7 4-C2H5 CH3 C2H5 148-150 86 6-i-C3H7 4-C2H5O CH3 CH3 169-170 87 6-i-C3H7 4-C2H5O CH3 C2H5 173-175 88 6-i-C3H7 4-C3H7 CH3 CH3 181-183 89 6-i-C3H7 4-C3H7 CH3 C2H5 88-91 90 6-i-C3H7 4-C3H7O CH3 CH3 164-166 91 6-i-C3H7 4-C3H7O CH3 C2H5 125-127 92 6-i-C3H7 4-C5H11 CH3 CH3 159-160 93 6-i-C3H7 4-C5H11 CH3 C2H5 110-113 94 6-i-C3H7 4-C5H11O CH3 CH3 137-138 95 6-i-C3H7 4-C5H11O CH3 C2H5 255-257 96 6-i-C3H7 3-CH3 H CH3 248-250 4-OH 97 6-i-C3H7 3-CH3 H CH3 209-210 4-CH3O 98 6-i-C3H7 3-CH3 H C2H5 128-129 4-CH3O 99 6-i-C3H7 3-CH3 H CH3 134-135 4-C2H5O 100 6-i-C3H7 3-CH3 H CH3 130-131 4-i-C3H7O 101 6-i-C3H7 3-CH3O H CH3 293-295 4-OH 102 6-i-C3H7 3-C2H5 H CH3 155-157 4-CH3O 103 6-i-C3H7 3-C2H5 H CH3 147-150 4-i-C3H7O 104 6-i-C3H7 3-C2H5 H CH3 149-153 4-CH3COO 105 6-i-C3H7 3-i-C3H7 H CH3 180-182 4-CH3O 106 6-i-C3H7 2,3-ジCH3 CH3 CH3 185-187 107 6-i-C3H7 2,4-ジCH3 CH3 CH3 151-152 108 6-i-C3H7 2,4-ジCH3 CH3 C2H5 121 109 6-i-C3H7 2,5-ジCH3 CH3 CH3 143-145 110 6-i-C3H7 3,4-ジCH3 CH3 CH3 154-156 111 6-i-C3H7 3,4-ジCH3 CH3 C2H5 119-121 112 6-i-C3H7 3,5-ジCH3 CH3 C2H5 151-155 113 6-i-C3H7 3-OH CH3 CH3 295 4-CH3 114 6-i-C3H7 3-OH CH3 CH3 227-228 4-CH3O 115 6-i-C3H7 3-CH3 CH3 C2H5 158-160 4-CH3O 116 6-i-C3H7 3-CH3 C2H5OCO C2H5 179-180 4-CH3O 117 6-i-C3H7 3-CH3O CH3 CH3 166 4-CH3 118 6-i-C3H7 3-CH3O CH3 C2H5 164-166 4-CH3 119 6-i-C3H7O 3-CH3 H C2H5 177-178 4-CH3O 120 6-i-C3H7O 3-CH3 H C2H5 123-124 4-i-C3H7O 121 7-i-C3H7 H CH3 CH3 156-157 122 7-i-C3H7 H CH3 C2H5 142-144 123 7-i-C4H9O H CH3 CH3 179-182 124 6-C4H9 H CH3 CH3 140 125 6-C4H9 H CH3 C2H5 85-86 126 6-C4H9O H CH3 CH3 126-128 127 6-C4H9O H CH3 C2H5 136-138 128 6-i-C4H9 H CH3 C2H5 121-125 129 6-i-C4H9O H CH3 CH3 オイル 130 6-i-C4H9O H CH3 C2H5 106-107 131 6-i-C4H9O H CH3 2-ブテニル 97-101 132 6-i-C4H9O H CH3 ベンジル 178-181 133 6-i-C4H9O 3-CH3 H CH3 167-168 4-CH3O 134 6-i-C4H9O 3-CH3 H C2H5 169-170 4-CH3O 135 6-i-C4H9O 3-CH3 CH3 C2H5 180-182 4-CH3O 136 6-i-C4H9O 3-CH3 H C2H5 116-118 4-C4H9O 137 6-C5H11 H CH3 CH3 138-140 138 6-C5H11 H CH3 C2H5 94-96 139 6-C5H11O H CH3 CH3 115-117 140 6-i-C5H11 H CH3 CH3 138-139 141 6-i-C5H11 H CH3 C2H5 101-103 142 6-i-C5H11O H CH3 CH3 112-113 143 6-i-C5H11O H CH3 C2H5 128-130 144 6-C5H13 H CH3 CH3 123-125 145 6-C5H13 H CH3 C2H5 オイル 146 6-C5H13O H CH3 CH3 100-102 147 6-C5H13O H CH3 C2H5 96-98 148 6-i-C5H13O H CH3 CH3 106-109 149 6-C8H17 H CH3 CH3 105-107 150 6-C8H17 H CH3 C2H5 オイル 151 6-シクロヘキシル H CH3 CH3 221-222 152 6-シクロヘキシル H CH3 C2H5 154-156 153 6-NO2 H CH3 CH3 279(dec) 154 6-NH2 H CH3 CH3 227 155 6-(CH3)2N H CH3 CH3 179-183 156 6-N-(2- ジメチル H CH3 CH3 メチルヨウダイド アミノエチルアミノ) 285(dec) 157 6-i-C4H9NH H CH3 CH3 183-186 158 化合物No.157 2HCl・1/2H2O 194(dec) 159 6-i-C4H9NH H CH3 C2H5 H2O 162 160 6-i-C4H9NH H CH3 C2H5 HCl 183 161 6-ピロリジノ H CH3 CH3 157-167 162 6-ピロリジノ H CH3 C2H5 122-130 163 6-ピペラジノ H CH3 CH3 186-196 164 6-ピペラジノ H CH3 C2H5 186-189 165 6-(4- メチル H CH3 C2H5 111-113 ピペラジノ) 166 6-(4- アセチル H CH3 CH3 220-225 ピペラジノ) 167 6-(4- アセチル H CH3 C2H5 200-204 ピペラジノ) 168 6-モルフォリノ H CH3 CH3 241-243 169 6-モルフォリノ H CH3 C2H5 195-196 170 6-C6H5 H CH3 CH3 164-169 171 6-C6H5 H CH3 C2H5 192-194 172 6-(3-ピリジル) H H CH3 オイル 173 6-Cl H CH3 CH3 187-189 174 6-Cl H CH3 C2H5 160-161 175 6-F H CH3 CH3 192-193 176 6-F H CH3 C2H5 193-196 177 7-F H CH3 CH3 219-221 178 5-Cl H CH3 CH3 207-208 6-i-C4H9O 179 5-Cl H CH3 C2H5 174-176 6-i-C4H9O 180 5-Cl 3-CH3 CH3 CH3 179-180 6-i-C4H9O 181 5-Cl 3-CH3 CH3 C2H5 167-167 6-i-C4H9O 182 5-F H CH3 CH3 172-173 6-i-C4H9O 183 5-F 4-C2H5 CH3 CH3 205-207 6-i-C4H9O 184 5-CH3 3-CH3 CH3 C2H5 165-167 6-CH3O 4-CH3O 185 5-CH3 3-CH3 CH3 C2H5 175-176 6-i-C3H7O 4-i-C3H7O 186 5-CH3 H H CH3 127 6-i-C4H9O 187 5-CH3 H H C2H5 182-184 6-i-C4H9O 188 5-CH3 H CH3 C2H5 154-156 6-i-C4H9O 189 5-CH3 3-CH3 H C2H5 185-186 6-i-C4H9O 4-CH3O 190 5-CH3 3-CH3 CH3 CH3 150-151 6-i-C4H9O 4-CH3O 191 5-CH3 3-CH3 CH3 C2H5 149 6-i-C4H9O 4-CH3O 192 5-CH3 3-CH3 CH3 C2H5 169-171 6-i-C4H9O 4-i-C3H7O 193 5-CH3 3-CH3 H C2H5 114-115 6-i-C4H9O 4-i-C3H7O 194 5-NH2 H CH3 CH3 HCl 195 5-i-C3H7 H CH3 CH3 153-155 6-CH3O 196 5-CH3O H CH3 CH3 130-131 6-i-C4H9O 197 5-i-C4H9O H CH3 CH3 オイル 6-F 198 5-[N- メチル-N- H CH3 CH3 120-122 (2-ジメチルアミノ エチル) アミノ] 6-F 199 5,7-ジF H CH3 CH3 218-220 200 5,7-ジCH3O H CH3 CH3 220 201 5-i-C4H9O H CH3 CH3 120 7-F 202 6,7-ジF H CH3 CH3 194-197 203 6-F H CH3 CH3 216-219 7-i-C4H9O 204 6-F H CH3 CH3 189-194 7-ピペリジノ 205 6-F ,7-(4-ヒドロ H CH3 CH3 >300 キシピペリジノ) 206 6-F H CH3 CH3 221-225 7-ピロリジノ 207 6-F H CH3 CH3 251-252 7-モルフォリノ 208 6-F H CH3 CH3 223-226 7-ピペラジノ 209 6-F H CH3 CH3 202-205 7-(4- メチルピ ペラジノ) 210 6-F H CH3 CH3 215-218 7-(4- アセチル ピペラジノ) 211 6-F, 7-[N-メチル H CH3 CH3 189-190 -N-(2-ヒドロキシ エチル) アミノ] 212 6-OH H CH3 CH3 >300 7-F 213 6-OH H CH3 CH3 >300 7-i-C3H7 214 6-CH3O H CH3 CH3 210-213 7-F 215 6-C2H5O H CH3 CH3 266-267 7-F 216 6-C3H7O H CH3 CH3 198-200 7-F 217 6-C4H9O H CH3 CH3 146-148 7-F 218 6,7-OCH2O- H CH3 CH3 185-189 219 6,7-OC2H4N(CH3)- H CH3 CH3 273-274 220 6,7-ジCH3O H CH3 CH3 282-283 221 6,7-ジC2H5O H CH3 CH3 219-221 222 6,7-ジC3H7O H CH3 CH3 187-189 223 6,7-ジ-i-C4H9O H CH3 CH3 218-220 224 6-CH3O H CH3 CH3 202-206 7-C2H5 225 6-CH3O H CH3 CH3 175-177 7-C3H7 226 6-CH3O H CH3 CH3 174-177 7-i-C3H7 227 6-CH3O H CH3 C2H5 133-134 7-i-C3H7 228 6-CH3O 4-C2H5 CH3 CH3 172-175 7-i-C3H7 229 6-CH3O 4-i-C3H7 CH3 CH3 182-183 7-i-C3H7 230 6-CH3O 3-CH3 H CH3 197-199 7-i-C3H7 4-CH3O 231 6-CH3O 3-CH3 CH3 CH3 200 7-i-C3H7 4-CH3O 232 6-CH3O 3-CH3 CH3 C2H5 170-171 7-i-C3H7 4-CH3O 233 6-i-C4H9O H H CH3 156-157 7-CH3 234 6-i-C4H9O H CH3 CH3 202-204 7-CH3 235 6-i-C4H9O H CH3 C2H5 142-144 7-CH3 236 6-i-C4H9O 3-CH3 H CH3 219-220 7-CH3 4-CH3O 237 6-i-C4H9O 3-CH3 CH3 CH3 178-179 7-CH3 4-CH3O 238 6-i-C4H9O 3-CH3 CH3 C2H5 196 7-CH3 4-CH3O 239 6-CH3O H CH3 CH3 239-242 7-C2H5O 240 6-CH3O H CH3 CH3 215-222 7-C3H7O 241 6-CH3O H CH3 CH3 213-216 7-i-C4H9O 242 6-CH3O H CH3 CH3 210-213 7-CF3 243 6-CH3O H CH3 CH3 229-231 7-シクロヘキシル オキシ 244 6-CH3O H CH3 CH3 216-218 7-C6H5O 245 6-CH3O H CH3 CH3 >300 7-(4- ピリジル) オキシ 246 6-CH3O H CH3 CH3 215-217 7-ピロリジノ 247 6-CH3O H CH3 CH3 230-237 7-ピペリジノ 248 6-CH3O H CH3 CH3 246-248 7-モルフォリノ 249 6-CH3O H CH3 CH3 234-236 7-チオモルフォ リノ 250 6-CH3O H CH3 CH3 217-220 7-ピペラジノ 251 6-CH3O H CH3 CH3 231-233 7-(4- メチル ピペラジノ) 252 6-CH3O H CH3 CH3 247-249 7-(4- アセチル ピペラジノ) 253 6-CH3O H CH3 CH3 252-254 7-ピロリル 254 6-CH3O H CH3 CH3 180-182 7-(1-ピラゾリル) 255 6-CH3O H CH3 CH3 254-257 7-(1-イミダリル) 256 6-CH3O H CH3 CH3 241-245 7-(1-トリアゾリル) 257 6-C2H5O H CH3 CH3 128-130 7-i-C3H7 258 6-i-C3H7O H CH3 CH3 126-128 7-i-C3H7 259 6-i-C3H7O H CH3 CH3 126-128 7-i-C3H7 260 6-i-C4H9O H CH3 CH3 241-242 7-CH3O 261 6-i-C4H9O H CH3 CH3 134-137 7-i-C3H7 262 6-i-C4H9O H CH3 CH3 176-177 7-CF3 263 6-i-C4H9O H CH3 CH3 198-203 7-ピロリジノ 264 6-i-C4H9O H CH3 CH3 224-225 7-ピペリジノ 265 6-i-C4H9O H CH3 CH3 216-219 7-モルフォリノ 266 6-アセトキシ H CH3 CH3 139 7-CH3 267 6-ヒドロキシカル H CH3 CH3 >300 ボニルオキシ 7-CH3 268 6-エトキシカルボ H CH3 CH3 169-170 ニルメトキシ 7-CH3 269 6-ヒドロキシカル H CH3 CH3 >300 ボニルメトキシ 7-CH3 270 6-i-C3H7 H CH3 C2H5 232 7-CH3O 271 6-エトキシカルボ H CH3 CH3 183-184 ニルオキシ 7-i-C3H7 272 7,8-ジF H CH3 CH3 226-228 273 7-i-C3H7 H CH3 CH3 144-145 8-CH3O 274 7-i-C3H7 4-C2H5 CH3 CH3 152-155 8-CH3O 275 7-i-C4H9 H CH3 CH3 オイル 8-F 276 5,7-ジCl H CH3 CH3 223-226 8-CH3O 277 5,7-ジCl H CH3 C2H5 180-182 6-CH3O 278 5,7-ジCl H CH3 CH3 196-199 6-i-C4H9O 279 5,7-ジCl H CH3 C2H5 193-194 6-i-C4H9O 280 5-Cl H CH3 CH3 184-186 6-CH3O 7-i-C3H7 281 5-Cl H CH3 C2H5 154-155 6-CH3O 7-i-C3H7 282 5-Cl H CH3 CH3 188-189 6-i-C4H9O 7-CH3 283 5-Cl H CH3 C2H5 205-207 6-i-C4H9O 7-CH3 284 5-Cl H CH3 C2H5 183-186 6-i-C4H9O 7-Cl 285 5,7-ジCH3 H H CH3 170-172 6-i-C4H9O 286 5,7-ジCH3 H CH3 CH3 158-160 6-i-C4H9O 287 5,7-ジCH3 H CH3 C2H5 175-178 6-i-C4H9O 288 5,7-ジCH3 3-CH3 CH3 CH3 155-157 6-i-C4H9O 4-CH3O 289 5,7-ジCH3 3-CH3 CH3 C2H5 154-157 6-i-C4H9O 4-CH3O
は置換フェニル基（Ｘ≠Ｈ）である化合物 化合物 Ｎｏ． Ｒ1 Ｘ Ｒ3 Ｒ4 ｍ．ｐ．（℃） ─────────────────────────────────── 12 6-Br H H CH3 166-168 13 5-OH H CH3 CH3 282-283 14 6-OH H CH3 CH3 >300 15 7-OH H CH3 CH3 >300 16 8-OH H CH3 CH3 240-242 17 6-CH3 H H C2H5 169-170 18 6-CH3 H CH3 C2H5 167-170 19 5-CH3O H CH3 CH3 141-142 20 6-CH3O H CH3 CH3 154-156 21 6-CH3O 3-CH3 H C2H5 193-194 4-CH3O 22 6-CH3O 3-CH3 H C2H5 140-142 4-i-C3H7O 23 6-CH3O 3-CH3 H C2H5 144-145 4-i-C4H9O 24 7-CH3O H CH3 CH3 188-191 25 8-CH3O H CH3 CH3 131-133 26 6-C2H5 H CH3 C2H5 151-154 27 6-C2H5O H H CH3 156-159 28 6-C2H5O H CH3 C2H5 165-167 29 6-C3H7 H CH3 CH3 127 30 6-C3H7 H CH3 C2H5 133-134 31 6-C3H7O H CH3 CH3 162-163 32 6-C3H7O H CH3 C2H5 136-140 33 5-i-C3H7 H CH3 CH3 153-155 34 5-i-C3H7 H CH3 C2H5 144 35 6-i-C3H7 H H CH3 140-141 36 6-i-C3H7 H CH3 CH3 197-199 37 6-i-C3H7 H CH3 C2H5 159-165 38 6-i-C3H7 H CH3 i-C3H7 184-186 39 6-i-C3H7 H CH3O CH3 169-173 40 6-i-C3H7 H C2H5 CH3 172 41 6-i-C3H7 H C2H5 C2H5 129-130 42 6-i-C3H7 H C3H7 CH3 102-103 43 6-i-C3H7 H C3H7 C2H5 オイル 44 6-i-C3H7 H i-C3H7 CH3 177-179 45 6-i-C3H7 H i-C3H7 C2H5 148 46 6-i-C3H7 H C4H9 CH3 136-137 47 6-i-C3H7 H C4H9 C2H5 オイル 48 6-i-C3H7 H C6H13 CH3 84-86 49 6-i-C3H7 H C6H13 C2H5 オイル 50 6-i-C3H7 H C2H5OCO CH3 164-165 51 6-i-C3H7 H CH3SO2 CH3 245-247 52 6-i-C3H7 H CN CH3 250-251 53 6-i-C3H7 H CH3CO CH3 169-171 54 6-i-C3H7 3-Cl CH3 C2H5 159-160 55 6-i-C3H7 4-Cl H CH3 149-152 56 6-i-C3H7 4-Cl H C2H5 172-173 57 6-i-C3H7 4-Cl CH3 CH3 231-232 58 6-i-C3H7 4-Cl CH3 C2H5 204-205 59 6-i-C3H7 3-F CH3 CH3 263 60 6-i-C3H7 3-F CH3 C2H5 174-175 61 6-i-C3H7 3,4-ジCl H CH3 207-210 62 6-i-C3H7 3,4-ジCl CH3 CH3 268-270 63 6-i-C3H7 3,4-ジCl H C2H5 160-162 64 6-i-C3H7 3,4-ジCl CH3 C2H5 197-198 65 6-i-C3H7 3,4-ジF CH3 CH3 278-279 66 6-i-C3H7 3,4-ジF CH3 C2H5 194-196 67 6-i-C3H7 3-CF3 CH3 CH3 200-201 68 6-i-C3H7 3-CF3 CH3 C2H5 179 69 6-i-C3H7 4-CF3 CH3 CH3 >300 70 6-i-C3H7 4-CF3 CH3 C2H5 218-219 71 6-i-C3H7 2-OH H CH3 >300 72 6-i-C3H7 3-OH H CH3 248-249 73 6-i-C3H7 4-OH H CH3 >300 74 6-i-C3H7 4-OH CH3 CH3 >300 75 6-i-C3H7 2-CH3 CH3 C2H5 157-159 76 6-i-C3H7 3-CH3 CH3 CH3 181-183 77 6-i-C3H7 3-CH3 CH3 C2H5 140-144 78 6-i-C3H7 3-CH3O CH3 C2H5 130-132 79 6-i-C3H7 4-CH3 CH3 CH3 180-181 80 6-i-C3H7 4-CH3 CH3 C2H5 171-172 81 6-i-C3H7 4-CH3O CH3 CH3 177-178 82 6-i-C3H7 4-CH3O CH3 C2H5 193-196 83 6-i-C3H7 4-CH3O CH3 C3H7 199-202 84 6-i-C3H7 4-C2H5 CH3 CH3 193-194 85 6-i-C3H7 4-C2H5 CH3 C2H5 148-150 86 6-i-C3H7 4-C2H5O CH3 CH3 169-170 87 6-i-C3H7 4-C2H5O CH3 C2H5 173-175 88 6-i-C3H7 4-C3H7 CH3 CH3 181-183 89 6-i-C3H7 4-C3H7 CH3 C2H5 88-91 90 6-i-C3H7 4-C3H7O CH3 CH3 164-166 91 6-i-C3H7 4-C3H7O CH3 C2H5 125-127 92 6-i-C3H7 4-C5H11 CH3 CH3 159-160 93 6-i-C3H7 4-C5H11 CH3 C2H5 110-113 94 6-i-C3H7 4-C5H11O CH3 CH3 137-138 95 6-i-C3H7 4-C5H11O CH3 C2H5 255-257 96 6-i-C3H7 3-CH3 H CH3 248-250 4-OH 97 6-i-C3H7 3-CH3 H CH3 209-210 4-CH3O 98 6-i-C3H7 3-CH3 H C2H5 128-129 4-CH3O 99 6-i-C3H7 3-CH3 H CH3 134-135 4-C2H5O 100 6-i-C3H7 3-CH3 H CH3 130-131 4-i-C3H7O 101 6-i-C3H7 3-CH3O H CH3 293-295 4-OH 102 6-i-C3H7 3-C2H5 H CH3 155-157 4-CH3O 103 6-i-C3H7 3-C2H5 H CH3 147-150 4-i-C3H7O 104 6-i-C3H7 3-C2H5 H CH3 149-153 4-CH3COO 105 6-i-C3H7 3-i-C3H7 H CH3 180-182 4-CH3O 106 6-i-C3H7 2,3-ジCH3 CH3 CH3 185-187 107 6-i-C3H7 2,4-ジCH3 CH3 CH3 151-152 108 6-i-C3H7 2,4-ジCH3 CH3 C2H5 121 109 6-i-C3H7 2,5-ジCH3 CH3 CH3 143-145 110 6-i-C3H7 3,4-ジCH3 CH3 CH3 154-156 111 6-i-C3H7 3,4-ジCH3 CH3 C2H5 119-121 112 6-i-C3H7 3,5-ジCH3 CH3 C2H5 151-155 113 6-i-C3H7 3-OH CH3 CH3 295 4-CH3 114 6-i-C3H7 3-OH CH3 CH3 227-228 4-CH3O 115 6-i-C3H7 3-CH3 CH3 C2H5 158-160 4-CH3O 116 6-i-C3H7 3-CH3 C2H5OCO C2H5 179-180 4-CH3O 117 6-i-C3H7 3-CH3O CH3 CH3 166 4-CH3 118 6-i-C3H7 3-CH3O CH3 C2H5 164-166 4-CH3 119 6-i-C3H7O 3-CH3 H C2H5 177-178 4-CH3O 120 6-i-C3H7O 3-CH3 H C2H5 123-124 4-i-C3H7O 121 7-i-C3H7 H CH3 CH3 156-157 122 7-i-C3H7 H CH3 C2H5 142-144 123 7-i-C4H9O H CH3 CH3 179-182 124 6-C4H9 H CH3 CH3 140 125 6-C4H9 H CH3 C2H5 85-86 126 6-C4H9O H CH3 CH3 126-128 127 6-C4H9O H CH3 C2H5 136-138 128 6-i-C4H9 H CH3 C2H5 121-125 129 6-i-C4H9O H CH3 CH3 オイル 130 6-i-C4H9O H CH3 C2H5 106-107 131 6-i-C4H9O H CH3 2-ブテニル 97-101 132 6-i-C4H9O H CH3 ベンジル 178-181 133 6-i-C4H9O 3-CH3 H CH3 167-168 4-CH3O 134 6-i-C4H9O 3-CH3 H C2H5 169-170 4-CH3O 135 6-i-C4H9O 3-CH3 CH3 C2H5 180-182 4-CH3O 136 6-i-C4H9O 3-CH3 H C2H5 116-118 4-C4H9O 137 6-C5H11 H CH3 CH3 138-140 138 6-C5H11 H CH3 C2H5 94-96 139 6-C5H11O H CH3 CH3 115-117 140 6-i-C5H11 H CH3 CH3 138-139 141 6-i-C5H11 H CH3 C2H5 101-103 142 6-i-C5H11O H CH3 CH3 112-113 143 6-i-C5H11O H CH3 C2H5 128-130 144 6-C5H13 H CH3 CH3 123-125 145 6-C5H13 H CH3 C2H5 オイル 146 6-C5H13O H CH3 CH3 100-102 147 6-C5H13O H CH3 C2H5 96-98 148 6-i-C5H13O H CH3 CH3 106-109 149 6-C8H17 H CH3 CH3 105-107 150 6-C8H17 H CH3 C2H5 オイル 151 6-シクロヘキシル H CH3 CH3 221-222 152 6-シクロヘキシル H CH3 C2H5 154-156 153 6-NO2 H CH3 CH3 279(dec) 154 6-NH2 H CH3 CH3 227 155 6-(CH3)2N H CH3 CH3 179-183 156 6-N-(2- ジメチル H CH3 CH3 メチルヨウダイド アミノエチルアミノ) 285(dec) 157 6-i-C4H9NH H CH3 CH3 183-186 158 化合物No.157 2HCl・1/2H2O 194(dec) 159 6-i-C4H9NH H CH3 C2H5 H2O 162 160 6-i-C4H9NH H CH3 C2H5 HCl 183 161 6-ピロリジノ H CH3 CH3 157-167 162 6-ピロリジノ H CH3 C2H5 122-130 163 6-ピペラジノ H CH3 CH3 186-196 164 6-ピペラジノ H CH3 C2H5 186-189 165 6-(4- メチル H CH3 C2H5 111-113 ピペラジノ) 166 6-(4- アセチル H CH3 CH3 220-225 ピペラジノ) 167 6-(4- アセチル H CH3 C2H5 200-204 ピペラジノ) 168 6-モルフォリノ H CH3 CH3 241-243 169 6-モルフォリノ H CH3 C2H5 195-196 170 6-C6H5 H CH3 CH3 164-169 171 6-C6H5 H CH3 C2H5 192-194 172 6-(3-ピリジル) H H CH3 オイル 173 6-Cl H CH3 CH3 187-189 174 6-Cl H CH3 C2H5 160-161 175 6-F H CH3 CH3 192-193 176 6-F H CH3 C2H5 193-196 177 7-F H CH3 CH3 219-221 178 5-Cl H CH3 CH3 207-208 6-i-C4H9O 179 5-Cl H CH3 C2H5 174-176 6-i-C4H9O 180 5-Cl 3-CH3 CH3 CH3 179-180 6-i-C4H9O 181 5-Cl 3-CH3 CH3 C2H5 167-167 6-i-C4H9O 182 5-F H CH3 CH3 172-173 6-i-C4H9O 183 5-F 4-C2H5 CH3 CH3 205-207 6-i-C4H9O 184 5-CH3 3-CH3 CH3 C2H5 165-167 6-CH3O 4-CH3O 185 5-CH3 3-CH3 CH3 C2H5 175-176 6-i-C3H7O 4-i-C3H7O 186 5-CH3 H H CH3 127 6-i-C4H9O 187 5-CH3 H H C2H5 182-184 6-i-C4H9O 188 5-CH3 H CH3 C2H5 154-156 6-i-C4H9O 189 5-CH3 3-CH3 H C2H5 185-186 6-i-C4H9O 4-CH3O 190 5-CH3 3-CH3 CH3 CH3 150-151 6-i-C4H9O 4-CH3O 191 5-CH3 3-CH3 CH3 C2H5 149 6-i-C4H9O 4-CH3O 192 5-CH3 3-CH3 CH3 C2H5 169-171 6-i-C4H9O 4-i-C3H7O 193 5-CH3 3-CH3 H C2H5 114-115 6-i-C4H9O 4-i-C3H7O 194 5-NH2 H CH3 CH3 HCl 195 5-i-C3H7 H CH3 CH3 153-155 6-CH3O 196 5-CH3O H CH3 CH3 130-131 6-i-C4H9O 197 5-i-C4H9O H CH3 CH3 オイル 6-F 198 5-[N- メチル-N- H CH3 CH3 120-122 (2-ジメチルアミノ エチル) アミノ] 6-F 199 5,7-ジF H CH3 CH3 218-220 200 5,7-ジCH3O H CH3 CH3 220 201 5-i-C4H9O H CH3 CH3 120 7-F 202 6,7-ジF H CH3 CH3 194-197 203 6-F H CH3 CH3 216-219 7-i-C4H9O 204 6-F H CH3 CH3 189-194 7-ピペリジノ 205 6-F ,7-(4-ヒドロ H CH3 CH3 >300 キシピペリジノ) 206 6-F H CH3 CH3 221-225 7-ピロリジノ 207 6-F H CH3 CH3 251-252 7-モルフォリノ 208 6-F H CH3 CH3 223-226 7-ピペラジノ 209 6-F H CH3 CH3 202-205 7-(4- メチルピ ペラジノ) 210 6-F H CH3 CH3 215-218 7-(4- アセチル ピペラジノ) 211 6-F, 7-[N-メチル H CH3 CH3 189-190 -N-(2-ヒドロキシ エチル) アミノ] 212 6-OH H CH3 CH3 >300 7-F 213 6-OH H CH3 CH3 >300 7-i-C3H7 214 6-CH3O H CH3 CH3 210-213 7-F 215 6-C2H5O H CH3 CH3 266-267 7-F 216 6-C3H7O H CH3 CH3 198-200 7-F 217 6-C4H9O H CH3 CH3 146-148 7-F 218 6,7-OCH2O- H CH3 CH3 185-189 219 6,7-OC2H4N(CH3)- H CH3 CH3 273-274 220 6,7-ジCH3O H CH3 CH3 282-283 221 6,7-ジC2H5O H CH3 CH3 219-221 222 6,7-ジC3H7O H CH3 CH3 187-189 223 6,7-ジ-i-C4H9O H CH3 CH3 218-220 224 6-CH3O H CH3 CH3 202-206 7-C2H5 225 6-CH3O H CH3 CH3 175-177 7-C3H7 226 6-CH3O H CH3 CH3 174-177 7-i-C3H7 227 6-CH3O H CH3 C2H5 133-134 7-i-C3H7 228 6-CH3O 4-C2H5 CH3 CH3 172-175 7-i-C3H7 229 6-CH3O 4-i-C3H7 CH3 CH3 182-183 7-i-C3H7 230 6-CH3O 3-CH3 H CH3 197-199 7-i-C3H7 4-CH3O 231 6-CH3O 3-CH3 CH3 CH3 200 7-i-C3H7 4-CH3O 232 6-CH3O 3-CH3 CH3 C2H5 170-171 7-i-C3H7 4-CH3O 233 6-i-C4H9O H H CH3 156-157 7-CH3 234 6-i-C4H9O H CH3 CH3 202-204 7-CH3 235 6-i-C4H9O H CH3 C2H5 142-144 7-CH3 236 6-i-C4H9O 3-CH3 H CH3 219-220 7-CH3 4-CH3O 237 6-i-C4H9O 3-CH3 CH3 CH3 178-179 7-CH3 4-CH3O 238 6-i-C4H9O 3-CH3 CH3 C2H5 196 7-CH3 4-CH3O 239 6-CH3O H CH3 CH3 239-242 7-C2H5O 240 6-CH3O H CH3 CH3 215-222 7-C3H7O 241 6-CH3O H CH3 CH3 213-216 7-i-C4H9O 242 6-CH3O H CH3 CH3 210-213 7-CF3 243 6-CH3O H CH3 CH3 229-231 7-シクロヘキシル オキシ 244 6-CH3O H CH3 CH3 216-218 7-C6H5O 245 6-CH3O H CH3 CH3 >300 7-(4- ピリジル) オキシ 246 6-CH3O H CH3 CH3 215-217 7-ピロリジノ 247 6-CH3O H CH3 CH3 230-237 7-ピペリジノ 248 6-CH3O H CH3 CH3 246-248 7-モルフォリノ 249 6-CH3O H CH3 CH3 234-236 7-チオモルフォ リノ 250 6-CH3O H CH3 CH3 217-220 7-ピペラジノ 251 6-CH3O H CH3 CH3 231-233 7-(4- メチル ピペラジノ) 252 6-CH3O H CH3 CH3 247-249 7-(4- アセチル ピペラジノ) 253 6-CH3O H CH3 CH3 252-254 7-ピロリル 254 6-CH3O H CH3 CH3 180-182 7-(1-ピラゾリル) 255 6-CH3O H CH3 CH3 254-257 7-(1-イミダリル) 256 6-CH3O H CH3 CH3 241-245 7-(1-トリアゾリル) 257 6-C2H5O H CH3 CH3 128-130 7-i-C3H7 258 6-i-C3H7O H CH3 CH3 126-128 7-i-C3H7 259 6-i-C3H7O H CH3 CH3 126-128 7-i-C3H7 260 6-i-C4H9O H CH3 CH3 241-242 7-CH3O 261 6-i-C4H9O H CH3 CH3 134-137 7-i-C3H7 262 6-i-C4H9O H CH3 CH3 176-177 7-CF3 263 6-i-C4H9O H CH3 CH3 198-203 7-ピロリジノ 264 6-i-C4H9O H CH3 CH3 224-225 7-ピペリジノ 265 6-i-C4H9O H CH3 CH3 216-219 7-モルフォリノ 266 6-アセトキシ H CH3 CH3 139 7-CH3 267 6-ヒドロキシカル H CH3 CH3 >300 ボニルオキシ 7-CH3 268 6-エトキシカルボ H CH3 CH3 169-170 ニルメトキシ 7-CH3 269 6-ヒドロキシカル H CH3 CH3 >300 ボニルメトキシ 7-CH3 270 6-i-C3H7 H CH3 C2H5 232 7-CH3O 271 6-エトキシカルボ H CH3 CH3 183-184 ニルオキシ 7-i-C3H7 272 7,8-ジF H CH3 CH3 226-228 273 7-i-C3H7 H CH3 CH3 144-145 8-CH3O 274 7-i-C3H7 4-C2H5 CH3 CH3 152-155 8-CH3O 275 7-i-C4H9 H CH3 CH3 オイル 8-F 276 5,7-ジCl H CH3 CH3 223-226 8-CH3O 277 5,7-ジCl H CH3 C2H5 180-182 6-CH3O 278 5,7-ジCl H CH3 CH3 196-199 6-i-C4H9O 279 5,7-ジCl H CH3 C2H5 193-194 6-i-C4H9O 280 5-Cl H CH3 CH3 184-186 6-CH3O 7-i-C3H7 281 5-Cl H CH3 C2H5 154-155 6-CH3O 7-i-C3H7 282 5-Cl H CH3 CH3 188-189 6-i-C4H9O 7-CH3 283 5-Cl H CH3 C2H5 205-207 6-i-C4H9O 7-CH3 284 5-Cl H CH3 C2H5 183-186 6-i-C4H9O 7-Cl 285 5,7-ジCH3 H H CH3 170-172 6-i-C4H9O 286 5,7-ジCH3 H CH3 CH3 158-160 6-i-C4H9O 287 5,7-ジCH3 H CH3 C2H5 175-178 6-i-C4H9O 288 5,7-ジCH3 3-CH3 CH3 CH3 155-157 6-i-C4H9O 4-CH3O 289 5,7-ジCH3 3-CH3 CH3 C2H5 154-157 6-i-C4H9O 4-CH3O
【００３７】表２
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびｎは前出の式（Ｉ）にお
ける記号である。 化合物 Ｎｏ． Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 ｍ．ｐ．（℃） ─────────────────────────────────── 290 6-C3H7 CH3 C6H5 CH3 241-245 291 6-i-C3H7 CH3 CH3 CH3 188-189 292 6-i-C3H7 CH3 C4H9 CH3 106-107 293 6-i-C3H7 CH3 C4H9 C2H5 オイル 294 6-i-C3H7 C3H7 H CH3 132-134 295 6-i-C3H7 2-ピリジル H CH3 124-126 296 6-i-C3H7 2-ピリジル H C2H5 144-146 297 6-i-C3H7 3-ピリジル H CH3 164-166 298 6-i-C3H7 3-ピリジル H C2H5 148-149 299 6-i-C3H7 3-ピリジル CH3 CH3 242-243 300 6-i-C3H7 4-ピリジル H CH3 192-193 301 6-i-C3H7 4-ピリジル H C2H5 229-230 302 6-i-C3H7 2-ピラジル H C2H5 94-96 303 6-i-C3H7 2-フリル H CH3 86-88 304 6-i-C3H7 2-フリル H C2H5 70-73 305 6-i-C3H7 N-CH3-2-ピロリル H C2H5 101-104 306 6-i-C3H7 N-CH3-3-ピロリル H CH3 173-176 307 6-i-C3H7 N-CH3-3-ピロリル H C2H5 132-134 308 6-i-C3H7 2-チエニル H CH3 111-113 309 6-i-C3H7 2-チエニル H C2H5 95-96 310 6-i-C3H7 2-チエニル CH3 CH3 136-137 311 6-i-C3H7 2-チエニル CH3 C2H5 169-173 312 6-i-C3H7 3-チエニル H CH3 164-166 313 6-i-C3H7 3-チエニル H C2H5 118-120 314 6-i-C3H7 5-CH3-2-チエニル H CH3 132 315 6-i-C3H7 5-CH3-2-チエニル H C2H5 121-122 316 6-i-C3H7 5-Br-2- チエニル H CH3 183-185 317 6-i-C3H7 5-Br-2- チエニル H C2H5 オイル 318 5-CH3 2-チエニル CH3 CH3 111-112 6-i-C4H9O 319 6-i-C3H7 2-チアゾリル H C2H5 91-93 320 6-i-C3H7 C6H5 CH3 C6H5 225 321 6-i-C3H7 C6H5 CH3 2-F-C6H4 205-207 322 6-i-C3H7 C6H5 CH3 3-F-C6H4 248-251 323 6-i-C3H7 C6H5 CH3 4-F-C6H4 224-229 324 6-i-C3H7 C6H5 CH3 4-Cl-C6H4 233-235 325 6-i-C3H7 C6H5 CH3 4-CH3-C6H4 203-205 326 6-i-C3H7 C6H5 CH3 4-CH3O-C6H4 204-208
ける記号である。 化合物 Ｎｏ． Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 ｍ．ｐ．（℃） ─────────────────────────────────── 290 6-C3H7 CH3 C6H5 CH3 241-245 291 6-i-C3H7 CH3 CH3 CH3 188-189 292 6-i-C3H7 CH3 C4H9 CH3 106-107 293 6-i-C3H7 CH3 C4H9 C2H5 オイル 294 6-i-C3H7 C3H7 H CH3 132-134 295 6-i-C3H7 2-ピリジル H CH3 124-126 296 6-i-C3H7 2-ピリジル H C2H5 144-146 297 6-i-C3H7 3-ピリジル H CH3 164-166 298 6-i-C3H7 3-ピリジル H C2H5 148-149 299 6-i-C3H7 3-ピリジル CH3 CH3 242-243 300 6-i-C3H7 4-ピリジル H CH3 192-193 301 6-i-C3H7 4-ピリジル H C2H5 229-230 302 6-i-C3H7 2-ピラジル H C2H5 94-96 303 6-i-C3H7 2-フリル H CH3 86-88 304 6-i-C3H7 2-フリル H C2H5 70-73 305 6-i-C3H7 N-CH3-2-ピロリル H C2H5 101-104 306 6-i-C3H7 N-CH3-3-ピロリル H CH3 173-176 307 6-i-C3H7 N-CH3-3-ピロリル H C2H5 132-134 308 6-i-C3H7 2-チエニル H CH3 111-113 309 6-i-C3H7 2-チエニル H C2H5 95-96 310 6-i-C3H7 2-チエニル CH3 CH3 136-137 311 6-i-C3H7 2-チエニル CH3 C2H5 169-173 312 6-i-C3H7 3-チエニル H CH3 164-166 313 6-i-C3H7 3-チエニル H C2H5 118-120 314 6-i-C3H7 5-CH3-2-チエニル H CH3 132 315 6-i-C3H7 5-CH3-2-チエニル H C2H5 121-122 316 6-i-C3H7 5-Br-2- チエニル H CH3 183-185 317 6-i-C3H7 5-Br-2- チエニル H C2H5 オイル 318 5-CH3 2-チエニル CH3 CH3 111-112 6-i-C4H9O 319 6-i-C3H7 2-チアゾリル H C2H5 91-93 320 6-i-C3H7 C6H5 CH3 C6H5 225 321 6-i-C3H7 C6H5 CH3 2-F-C6H4 205-207 322 6-i-C3H7 C6H5 CH3 3-F-C6H4 248-251 323 6-i-C3H7 C6H5 CH3 4-F-C6H4 224-229 324 6-i-C3H7 C6H5 CH3 4-Cl-C6H4 233-235 325 6-i-C3H7 C6H5 CH3 4-CH3-C6H4 203-205 326 6-i-C3H7 C6H5 CH3 4-CH3O-C6H4 204-208
【００３８】ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性試験
１．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ピコルナウイルス活性
化合物の抗ピコルナウイルス活性の測定にはエンテロウ
イルス（ＥＶ）としてポリオウイルスＩ型（Ｐｏｌｉｏ
ｌ，Ｓａｂｉｎ）、エコーウイルス１１型（Ｅｃｈｏ１
１，Ｇｒｅｇｏｒｙ）、コクサッキーウイルスＡ９型
（ＣＡ９，Ｂｏｚｅｋ）、コクサッキーウイルスＢ４型
（ＣＢ４，ＪＶＢ）、ライノウイルス（ＨＲＶ）として
ＨＲＶ１Ｂ（Ｂ６３２）、ＨＲＶ２（ＨＧＰ）、ＨＲＶ
８９（４１６１７−Ｇａｌｌｏ）を使用し、ＣＡ７およ
びＣＢ４にはヒト子宮頚癌由来株化細胞、ＨｅＬａ細
胞、ＰｏｌｉｏｌおよびＥｃｈｏｌｌにはＨｅＬａ−Ｓ
３細胞、ＨＲＶにはＨｅｌａ（Ｏｈｉｏ株）細胞をそれ
ぞれ宿主細胞として用いた。すなわち、９６穴マイクロ
プレートの各ウエルに２×１０4 個の細胞を播いて単層
を形成させた後、培養液（７％牛胎児血清加イーグルＭ
ＥＭ培養液）を捨て、維持培養液（２％非働化牛胎児血
清加イーグルＭＥＭ培養液）で段階希釈した被検化合物
を１希釈あたり４ウエルづつ各５０μｌ加え、さらにウ
イルス液を３００〜１，０００プラーク形成単位（ＰＦ
Ｕ）／５０μｌ／ウエル接種して、ＥＶは３７℃、ＨＲ
Ｖは３３℃、炭酸ガス培養器中で培養した。感染後３〜
５日目に３ｍｇ／ｍｌの濃度になるようにリン酸緩衝食
塩水に溶解した３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリ
ル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム ブ
ロマイド（ＭＴＴ）溶液を各ウエルに２０μｌづつ加え
た。３７℃、炭酸ガス培養器で２．５〜４時間培養した
後、化合物の抗ウイルス作用によりウイルス感染から免
れて生き残った細胞が、存在するウエルでは生細胞中の
ミトコンドリアの脱水素酵素によってＭＴＴが還元され
て青紫色で不溶性のホルマザンが生成されることから１
５％ＳＤＳ／０．０１Ｎ ＨＣｌを各ウエルに１００μ
ｌづつ加え、炭酸ガス培養器内でさらに１８時間培養し
て可溶化した。各ウエルの吸光度（Ａ60 0 ）をマイクロ
プレート分光光度計で測定し、細胞対照（ウイルス、化
合物とも加えない）のＡ600 を１００％、ウイルス対照
（ウイルスのみ加え、化合物は加えない）を０％とし
て、化合物の濃度依存吸光度曲線より、細胞対照の５０
％を示す化合物の最小有効阻害濃度、ＩＣ50を算出し
た。
イルス（ＥＶ）としてポリオウイルスＩ型（Ｐｏｌｉｏ
ｌ，Ｓａｂｉｎ）、エコーウイルス１１型（Ｅｃｈｏ１
１，Ｇｒｅｇｏｒｙ）、コクサッキーウイルスＡ９型
（ＣＡ９，Ｂｏｚｅｋ）、コクサッキーウイルスＢ４型
（ＣＢ４，ＪＶＢ）、ライノウイルス（ＨＲＶ）として
ＨＲＶ１Ｂ（Ｂ６３２）、ＨＲＶ２（ＨＧＰ）、ＨＲＶ
８９（４１６１７−Ｇａｌｌｏ）を使用し、ＣＡ７およ
びＣＢ４にはヒト子宮頚癌由来株化細胞、ＨｅＬａ細
胞、ＰｏｌｉｏｌおよびＥｃｈｏｌｌにはＨｅＬａ−Ｓ
３細胞、ＨＲＶにはＨｅｌａ（Ｏｈｉｏ株）細胞をそれ
ぞれ宿主細胞として用いた。すなわち、９６穴マイクロ
プレートの各ウエルに２×１０4 個の細胞を播いて単層
を形成させた後、培養液（７％牛胎児血清加イーグルＭ
ＥＭ培養液）を捨て、維持培養液（２％非働化牛胎児血
清加イーグルＭＥＭ培養液）で段階希釈した被検化合物
を１希釈あたり４ウエルづつ各５０μｌ加え、さらにウ
イルス液を３００〜１，０００プラーク形成単位（ＰＦ
Ｕ）／５０μｌ／ウエル接種して、ＥＶは３７℃、ＨＲ
Ｖは３３℃、炭酸ガス培養器中で培養した。感染後３〜
５日目に３ｍｇ／ｍｌの濃度になるようにリン酸緩衝食
塩水に溶解した３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリ
ル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム ブ
ロマイド（ＭＴＴ）溶液を各ウエルに２０μｌづつ加え
た。３７℃、炭酸ガス培養器で２．５〜４時間培養した
後、化合物の抗ウイルス作用によりウイルス感染から免
れて生き残った細胞が、存在するウエルでは生細胞中の
ミトコンドリアの脱水素酵素によってＭＴＴが還元され
て青紫色で不溶性のホルマザンが生成されることから１
５％ＳＤＳ／０．０１Ｎ ＨＣｌを各ウエルに１００μ
ｌづつ加え、炭酸ガス培養器内でさらに１８時間培養し
て可溶化した。各ウエルの吸光度（Ａ60 0 ）をマイクロ
プレート分光光度計で測定し、細胞対照（ウイルス、化
合物とも加えない）のＡ600 を１００％、ウイルス対照
（ウイルスのみ加え、化合物は加えない）を０％とし
て、化合物の濃度依存吸光度曲線より、細胞対照の５０
％を示す化合物の最小有効阻害濃度、ＩＣ50を算出し
た。
【００３９】また、宿主細胞に対する毒性はウイルス液
の代わりに維持培養液を加えた以外は抗ウイルス活性試
験と同様の処理を行い、細胞対照（ウイルス、化合物と
も加えない）のＡ600 を１００％として、化合物の濃度
依存吸光度曲線より、細胞対照の５０％にＡ600 を減少
させる化合物の毒性濃度、ＣＣ50を求めることにより評
価した。細胞毒性の評価は被検化合物添加後４日目に行
った。
の代わりに維持培養液を加えた以外は抗ウイルス活性試
験と同様の処理を行い、細胞対照（ウイルス、化合物と
も加えない）のＡ600 を１００％として、化合物の濃度
依存吸光度曲線より、細胞対照の５０％にＡ600 を減少
させる化合物の毒性濃度、ＣＣ50を求めることにより評
価した。細胞毒性の評価は被検化合物添加後４日目に行
った。
【００４０】結果を表３に示す。テストした大部分の化
合物に抗ＥＶ活性および抗ＨＲＶ活性、すなわち、抗ピ
コルナウイルス活性が認められた。
合物に抗ＥＶ活性および抗ＨＲＶ活性、すなわち、抗ピ
コルナウイルス活性が認められた。
【００４１】２．抗ライノウイルススペクトル
化合物３２０〜３２６の７化合物の供試ＥＶに対する効
果はほとんど認められなかったものの、ＨＲＶに対して
これらの化合物は強力な増殖阻害活性を示した。このう
ち、化合物３２０、化合物３２２および化合物３２３に
ついては、さらにＨＲＶ１Ａ（Ｅ２８）、ＨＲＶ３（Ｆ
ＥＢ）、ＨＲＶ５（Ｎｏｒｍａｎ）、ＨＲＶ８（ＭＲ
Ｈ）、ＨＲＶ１０（２０４−ＣＶ１４）、ＨＲＶ１３
（３５３）、ＨＲＶ１４（１０５９）、ＨＲＶ１６（１
１７５７）、ＨＲＶ２１（４７）、ＨＲＶ２９（５５８
２）、ＨＲＶ３１（１４０Ｆ）、ＨＲＶ３２（３６
３）、ＨＲＶ３３（１２００）、ＨＲＶ３６（３４２
Ｈ）、ＨＲＶ３９（２０９）、ＨＲＶ４１（５６１１
０）、ＨＲＶ５０（Ａ２＃５８）、ＨＲＶ６１（６６６
９−ＣＶ３９）、臨床分離株（８９２２９Ｔ）に対する
抗ＨＲＶ活性を前項と同様の方法で評価し、抗ＨＲＶス
ペクトルを求めた。
果はほとんど認められなかったものの、ＨＲＶに対して
これらの化合物は強力な増殖阻害活性を示した。このう
ち、化合物３２０、化合物３２２および化合物３２３に
ついては、さらにＨＲＶ１Ａ（Ｅ２８）、ＨＲＶ３（Ｆ
ＥＢ）、ＨＲＶ５（Ｎｏｒｍａｎ）、ＨＲＶ８（ＭＲ
Ｈ）、ＨＲＶ１０（２０４−ＣＶ１４）、ＨＲＶ１３
（３５３）、ＨＲＶ１４（１０５９）、ＨＲＶ１６（１
１７５７）、ＨＲＶ２１（４７）、ＨＲＶ２９（５５８
２）、ＨＲＶ３１（１４０Ｆ）、ＨＲＶ３２（３６
３）、ＨＲＶ３３（１２００）、ＨＲＶ３６（３４２
Ｈ）、ＨＲＶ３９（２０９）、ＨＲＶ４１（５６１１
０）、ＨＲＶ５０（Ａ２＃５８）、ＨＲＶ６１（６６６
９−ＣＶ３９）、臨床分離株（８９２２９Ｔ）に対する
抗ＨＲＶ活性を前項と同様の方法で評価し、抗ＨＲＶス
ペクトルを求めた。
【００４２】その結果を表４に示す。これらの化合物が
広範な抗ＨＲＶスペクトルを有することが明らかになっ
た。
広範な抗ＨＲＶスペクトルを有することが明らかになっ
た。
【００４３】３．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ロタウイルス活性
６穴マルチプレートの各ウエルに播いて単層を形成させ
たアカゲザル胎児腎細胞由来株化細胞、ＭＡ１０４細胞
を０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含むイーグルＭＥＭ培
養液で洗浄し、これに１０μｇ／ｍｌトリプシンで３７
℃、１．５時間処理して活性化させたロタウイルス５０
ＰＦＵを接種した。１時間吸着後、ウイルス液を除去し
て０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含むイーグルＭＥＭ培
養液で細胞を洗浄した後、種々の濃度の化合物３２３と
１μｇ／ｍｌトリプシンおよび０．６％アガロースを含
むイーグルＭＥＭ培養液を重層した。３７℃、炭酸ガス
培養器内で培養し、感染後３日目に同様の培養液を再重
層した。感染後４日目に培養液を除去してリン酸緩衝食
塩水で洗浄し、１．３％クリスタルバイオレット−９５
％エタノール溶液でプラーク数を算定した。ウイルス対
照で出現するプラーク数の５０％に減少させる化合物の
濃度をＩＣ50とした。
たアカゲザル胎児腎細胞由来株化細胞、ＭＡ１０４細胞
を０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含むイーグルＭＥＭ培
養液で洗浄し、これに１０μｇ／ｍｌトリプシンで３７
℃、１．５時間処理して活性化させたロタウイルス５０
ＰＦＵを接種した。１時間吸着後、ウイルス液を除去し
て０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含むイーグルＭＥＭ培
養液で細胞を洗浄した後、種々の濃度の化合物３２３と
１μｇ／ｍｌトリプシンおよび０．６％アガロースを含
むイーグルＭＥＭ培養液を重層した。３７℃、炭酸ガス
培養器内で培養し、感染後３日目に同様の培養液を再重
層した。感染後４日目に培養液を除去してリン酸緩衝食
塩水で洗浄し、１．３％クリスタルバイオレット−９５
％エタノール溶液でプラーク数を算定した。ウイルス対
照で出現するプラーク数の５０％に減少させる化合物の
濃度をＩＣ50とした。
【００４４】化合物３２３はヒトロタウイルス（ＨＲｏ
Ｖ，Ｏｄｅｌｉａ株）およびサルロタウイルス（ＳＲｏ
Ｖ，ＳＡ１１株）の増殖を特異的に阻害し、ＩＣ50値は
それぞれ１．３μｇ／ｍｌ、０．９０μｇ／ｍｌであっ
た。
Ｖ，Ｏｄｅｌｉａ株）およびサルロタウイルス（ＳＲｏ
Ｖ，ＳＡ１１株）の増殖を特異的に阻害し、ＩＣ50値は
それぞれ１．３μｇ／ｍｌ、０．９０μｇ／ｍｌであっ
た。
【００４５】
表３
ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ピコルナウイルス活性
───────────────────────────────────
ＩＣ50（μｇ／ｍｌ）
──────────────────────────────
化合物番号 Polio1 Echo11 CA7 CB4 HRV1B HRV2 HRV89
───────────────────────────────────
30 1.0 0.42 1.2 1.8 1.6 0.48 1.0
32 0.93 0.40 1.9 >3.3 1.0 0.55 0.77
37 1.1 0.91 3.8 6.7 1.0 0.83 0.54
60 1.1 0.52 2.5 2.8 0.59 0.52 1.1
61 0.73 0.40 >4 >4 0.64 0.65 0.38
78 1.3 1.2 7.1 2.6 5.6 1.7 2.9
81 0.78 0.52 0.78 2.2 1.7 0.86 0.55
97 0.54 0.3 2.1 1.4 0.58 0.61 0.14
98 0.66 0.26 2.9 1.2 0.78 0.42 0.36
99 0.55 0.20 1.8 1.1 0.63 0.50 0.14
100 0.57 0.24 4.5 1.4 0.85 0.43 0.20
122 1.2 0.54 6.9 5.5 0.59 0.43 0.35
130 0.86 0.32 0.17 >4 0.90 0.65 0.72
157 0.59 0.27 3.8 4.9 1.0 0.56 1.3
159 0.51 0.26 2.7 3.0 0.78 0.48 0.73
160 0.55 0.27 2.7 2.9 0.73 0.45 0.78
169 4.3 1.1 >50 18 8.2 1.0 5.4
171 0.52 0.22 1.9 2.0 0.43 0.76 0.39
179 0.29 0.20 2.4 1.2 0.86 0.87 0.37
181 0.39 0.24 2.4 1.8 1.6 0.94 0.46
186 0.67 0.27 3.0 1.2 1.1 >1.7 0.26
187 0.53 0.21 3.0 0.99 0.71 0.57 0.15
188 0.31 0.27 1.2 1.1 0.81 0.33 0.25
190 0.58 0.23 3.2 2.4 2.0 0.57 0.28
191 0.40 0.19 2.5 1.6 1.3 0.15 0.20
194 0.58 0.45 1.7 1.3 0.05 0.49 0.18
196 1.1 0.44 9.7 1.9 5.9 1.8 0.86
226 0.93 0.33 9.7 >3.3 1.6 0.73 <0.033
234 0.89 0.25 3.8 2.5 1.0 0.26 0.32
235 0.72 0.27 2.8 2.9 0.75 0.24 0.35
237 1.1 0.40 >4 2.9 2.0 0.29 0.46
258 0.62 0.23 4.9 >1.6 0.62 0.45 0.66
285 0.69 0.2 3.1 1.9 0.68 0.18 0.46
286 1.3 0.57 >5 1.4 0.87 0.23 0.61
296 5.1 1.7 20 17 4.5 2.0 4.8
303 1.4 0.83 6.5 3.6 1.4 0.97 1.9
304 0.80 0.35 3.6 1.9 0.76 0.34 0.90
306 0.83 0.49 2.9 2.1 0.89 0.73 0.88
307 0.79 0.34 1.9 1.3 0.83 0.39 0.86
308 0.87 0.31 3.9 1.6 0.81 0.36 0.94
309 0.76 0.28 3.3 1.5 0.48 0.25 0.58
311 0.67 0.42 3.3 2.0 1.0 0.53 1.2
313 0.94 0.35 3.8 3.0 0.90 0.33 0.96
314 0.60 0.51 1.5 0.82 0.56 0.55 0.38
315 0.54 0.30 1.2 0.63 0.52 0.28 0.26
316 0.78 0.39 1.2 1.1 0.56 0.29 0.27
317 0.81 0.35 2.6 1.1 0.82 0.43 0.40
318 0.47 0.27 2.0 0.65 0.45 0.38 0.16
319 2.0 0.81 8.9 9.4 1.5 0.80 2.0
320 >5 0.15 >5 >5 0.12 0.051 0.051
321 NT NT NT NT 0.60 0.056 0.066
322 NT NT NT NT 0.18 0.030 0.034
323 >2 >2 >2 >2 0.27 0.038 0.011
324 NT NT NT NT 0.53 0.12 0.046
325 >2.5 >2.5 >2.5 >2.5 >2.5 0.066 0.022
326 >2.5 >2.5 >2.5 >2.5 >2.5 0.48 0.067
───────────────────────────────────
ＮＴ；テストせず
【００４６】
ＮＴ；テストせず
【００４７】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/541 Ａ６１Ｋ 31/541
Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12
Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04
405/04 405/04
409/04 409/04
417/04 417/04
(72)発明者 曽我 学
兵庫県芦屋市楠町15−５−510
(56)参考文献 特開 平２−288864（ＪＰ，Ａ)
特開 昭60−45584（ＪＰ，Ａ)
特開 昭54−132582（ＪＰ，Ａ)
英国特許出願公開846611（ＧＢ，Ａ)
英国特許出願公開835474（ＧＢ，Ａ)
Ｓ． Ａｆｒ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．,
1998年，Ｖｏｌ．51， Ｎｏ．３ ,
ｐ．121−126
Ｊ． Ａｇｒｉｃ． Ｆｏｏｄ Ｃｈ
ｅｍ．，1998年，Ｖｏｌ．46， Ｎｏ.
９ ，ｐ．3509−3516
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，1998年,
Ｖｏｌ．48， Ｎｏ．４ ，ｐ．687−
693
Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，1997
年，Ｎｏ．２ ，ｐ．235−236
Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1996
年，Ｖｏｌ．41， Ｎｏ．２，ｐ．647
−９
Ａｎ．Ｑｕｉｍ．，1994年，Ｖｏｌ.
90，Ｎｏ．７−８ ，ｐ．491−６
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，1995
年，Ｖｏｌ．38， Ｎｏ．14 ，ｐ.
2541−５
Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1994
年，Ｖｏｌ．37， Ｎｏ．４ ，ｐ.
1193−５
Ｇａｚｚ． Ｃｈｉｍ． Ｉｔａ
ｌ．，1990年，Ｖｏｌ．120， Ｎｏ.
６，ｐ．387−９
Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1987
年，Ｖｏｌ．26，Ｎｏ．３，ｐ．873−
５
Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈ
ｅｍ．，1982年，Ｖｏｌ．19， Ｎｏ.
４，ｐ．727−31
Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈ
ｅｍ．，1979年，Ｖｏｌ．16， Ｎｏ.
８，ｐ．1605−10
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，1978
年，Ｖｏｌ．21， Ｎｏ．５，ｐ．485
−９
Ｄｏｋｌ． Ｂｏｌｇ． Ａｋａｄ.
Ｎａｕｋ，1977年，Ｖｏｌ．30， Ｎ
ｏ．12，ｐ．1725−８
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ，Ｖｏｌ．65，7138ｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ，Ｖｏｌ．55，10487ｉ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ，Ｖｏｌ．54，6780ｅ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ，Ｖｏｌ．53，13182ｇ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ，Ｖｏｌ．53，5309ｉ
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，1995年
Ｖｏｌ．38， Ｎｏ．14，ｐ．2541−
2545
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 215/22
C07D 401/04
C07D 405/04
C07D 409/04
C07D 417/04
A61K 31/47
A61K 31/4709
A61K 31/496
A61K 31/5377
A61K 31/541
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： 【化１】 の１，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン化合物；式（Ｉ）中、 Ｒ1 は各自独立してアルキル、シクロアルキル、フエニ
ル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フエノキシ、メチ
レンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＨ、ＮＨ2 、モ
ノ−もしくはジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、ピペラジノ、４−ヒドロキシピペラジノ、４−メチ
ルピペラジノ、４−アセチルピペラジノ、モルフオリ
ノ、ピリジルオキシ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、チオモルフオリノ、ジアルキルア
ミノアルキルアミノ、Ｎ−アルキルアミノアルキル−Ｎ
−アルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアルキル−Ｎ−アル
キルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトキ
シ、ヒドロキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニ
ルオキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、およびアル
コキシカルボニルメトキシから選ばれた基を意味し、 ｎは１，２または３を意味し、 Ｒ2 は、ピリジル、チエニル、および２個までのハロゲ
ン、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、メ
チレンジオキシもしくはトリフルオロメチルで置換され
ていることもあるフェニル基から選ばれた基を意味し、 Ｒ3 は、アルキルを意味し、 Ｒ4 はアルキル、アルケニル、ベンジル、およびハロゲ
ン、アルキルもしくはアルコキシで置換されていること
もあるフェニル基から選ばれた基を意味する。 - 【請求項２】式（Ｉ）において、Ｒ1 が６位のイソプロ
ピル基であり、Ｒ2 がフェニル基であり、Ｒ3 がメチル
基であり、Ｒ4 がフェニル、２−，３−もしくは４−フ
ルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェ
ニルおよび４−メトキシフェニルよりなる群から選ばれ
た基である請求項１の１，２−ジ置換−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン化合物。 - 【請求項３】請求項１または２の１，２−ジ置換−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン化合物を含んでいる
抗ウイルス剤。 - 【請求項４】ウイルスがピコルナウイルスまたはヒトロ
タウイルスである請求項３の抗ウイルス剤。
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-
1999
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|---|
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| Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９７年，Ｎｏ．２ ，ｐ．２３５−２３６ |
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．５３，１３１８２ｇ |
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．５３，５３０９ｉ |
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．５４，６７８０ｅ |
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．５５，１０４８７ｉ |
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．６５，７１３８ｈ |
| Ｄｏｋｌ． Ｂｏｌｇ． Ａｋａｄ． Ｎａｕｋ，１９７７年，Ｖｏｌ．３０， Ｎｏ．１２，ｐ．１７２５−８ |
| Ｇａｚｚ． Ｃｈｉｍ． Ｉｔａｌ．，１９９０年，Ｖｏｌ．１２０， Ｎｏ．６，ｐ．３８７−９ |
| Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８年，Ｖｏｌ．４８， Ｎｏ．４ ，ｐ．６８７−６９３ |
| Ｊ． Ａｇｒｉｃ． Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．，１９９８年，Ｖｏｌ．４６， Ｎｏ．９ ，ｐ．３５０９−３５１６ |
| Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．，１９７９年，Ｖｏｌ．１６， Ｎｏ．８，ｐ．１６０５−１０ |
| Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．，１９８２年，Ｖｏｌ．１９， Ｎｏ．４，ｐ．７２７−３１ |
| Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９７８年，Ｖｏｌ．２１， Ｎｏ．５，ｐ．４８５−９ |
| Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９９５年，Ｖｏｌ．３８， Ｎｏ．１４ ，ｐ．２５４１−５ |
| Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９９５年Ｖｏｌ．３８， Ｎｏ．１４，ｐ．２５４１−２５４５ |
| Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７年，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．３，ｐ．８７３−５ |
| Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４年，Ｖｏｌ．３７， Ｎｏ．４ ，ｐ．１１９３−５ |
| Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６年，Ｖｏｌ．４１， Ｎｏ．２，ｐ．６４７−９ |
| Ｓ． Ａｆｒ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．，１９９８年，Ｖｏｌ．５１， Ｎｏ．３ ，ｐ．１２１−１２６ |
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