CN117813291A - 用于制备旋光异噁唑啉化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于通过使具有式(II)的化合物与羟胺或其盐、碱、手性催化剂、以及有机溶剂反应制备具有式(I)的化合物或包含具有式(I)的化合物的富集组合物的方法，其中所述碱是阴离子交换树脂。
Description
本发明涉及一种用于制备具有式I的旋光异噁唑啉化合物的方法，并且涉及一种用于制备包含具有式I的旋光异噁唑啉化合物的富集组合物的方法，该具有式I的旋光异噁唑啉化合物可用作杀有害生物剂。
用于制备旋光异噁唑啉化合物的方法描述于例如WO 2016/023787中。具有环丝氨酸取代基的旋光异噁唑啉化合物示出了两个立构中心，其构型对于化合物的生物活性是重要的。
WO 2016/023787中描述的反应给出了具有高立体选择性和低外消旋化的环丝氨酸取代的异噁唑啉。然而，几种异构体的存在可能对分离过程以及所希望的异构体的产率造成影响。
因此，仍然需要改进所希望的旋光产物的对映选择性，尤其是对于大规模生产而言。
本发明的目的是通过提出一种用于制备旋光异噁唑啉化合物、尤其具有环丝氨酸取代基的旋光异噁唑啉化合物的方法以克服现有技术的问题，该方法改进了所希望异构体的对映选择性，同时确保了良好的化学产率。
为此，本发明的目的是提供一种用于制备具有式I的化合物或包含具有式I的化合物的富集组合物的方法
该方法通过使具有式II的化合物
与羟胺或其盐、碱、手性催化剂、以及有机溶剂反应，其中所述碱是阴离子交换树脂。
由于所述方法，所有上述问题均已克服。更特别地，本发明提供了所希望的异构体的增加的对映选择性，同时确保了良好的化学产率(特别地大于90％)。该方法还可以有利地用于大规模生产。
根据本发明的方法涉及制备具有式I的化合物的异构体(5S,4R)，其是4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-N-[(4R)-2-乙基-3-氧代-异噁唑烷-4-基]-2-甲基-苯甲酰胺。根据本发明的方法还可以涉及制备包含具有式I的化合物(5S,4R)和选自异构体(5S,4S)、异构体(5R,4R)、异构体(5R,4S)、及其任何组合的具有式I的化合物的异构体中的至少一种的富集组合物。
在本发明中，异构体(5S,4S)是4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-N-[(4S)-2-乙基-3-氧代-异噁唑烷-4-基]-2-甲基-苯甲酰胺；异构体(5R,4R)是4-[(5R)-5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-N-[(4R)-2-乙基-3-氧代-异噁唑烷-4-基]-2-甲基-苯甲酰胺；并且异构体(5R,4S)是4-[(5R)-5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-N-[(4S)-2-乙基-3-氧代-异噁唑烷-4-基]-2-甲基-苯甲酰胺。
富集组合物可以包含相对于异构体(5S,4R)、(5S,4S)、(5R,4R)和(5R,4S)的总量大于50％，例如至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的摩尔比例的异构体(5S,4R)。
根据本发明的碱是阴离子交换树脂，并且更特别地是强碱阴离子(SBA)交换树脂。
阴离子交换树脂通常可以包含带正电的基质和可交换的阴离子。
更优选地，阴离子交换树脂可以是OH阴离子交换树脂。在这种情况下，可交换阴离子是氢氧根阴离子(OH-)。还可以从其他类型的阴离子交换树脂获得OH阴离子交换树脂。例如，可以使用氯(Cl-)阴离子交换树脂，以通过用NaOH水溶液冲洗所述氯阴离子交换树脂直至活性氯阴离子位点被氢氧根阴离子交换而获得OH阴离子交换树脂。过量的NaOH水溶液可以通过用脱矿质水冲洗树脂来最终去除。
阴离子交换树脂的基质可以是交联或不交联的凝胶基质或微孔基质。此类型的基质可以包括聚苯乙烯基质或聚丙烯酸基质。例如，基质可以包含苯乙烯-二乙烯苯的共聚物。
阴离子交换树脂可以以任何形式、更特别地以任何固体形式提供。例如，阴离子交换树脂可以作为珠粒、并且更特别地作为球形珠粒提供。珠粒可以具有从约0.3mm至约1.2mm、并且更优选地从约0.5mm至约0.8mm的在其最大维度上的尺寸(粒径)。
在具体的实施例中，阴离子交换树脂可以包含官能团，如季铵官能团。更特别地，阴离子交换树脂可以用三甲胺来胺化，并且可以包含三甲铵官能团。
阴离子交换树脂典型地具有阴离子形式的交换容量，作为在水-润湿基础上的总交换容量熟知的，其可以为至少0.50当量/升(eq/L)、并且优选地至少0.80eq/L。在根据本发明的方法中，可交换阴离子的量(基于阴离子交换树脂的交换容量)可以是从0.01至10摩尔当量、优选地从0.05至5摩尔当量、优选地从0.05至1.5摩尔当量、并且更优选地从0.05至0.2摩尔当量。
在本发明中，表述“摩尔当量”是基于具有式II的化合物的摩尔(mol)数的。
根据本发明，阴离子交换树脂可以是例如由杜邦公司(Dupont)供应的AmberLiteTM树脂，如AmberLiteTMIRN78 OH离子交换树脂、AmberLiteTM HPR4800 OH离子交换树脂(也作为Dowex MarathonTM A OH离子交换树脂而被熟知)、或AmberLiteTM A26 OH聚合物催化剂。
根据本发明的有机溶剂可以包括本领域中熟知的任何合适的有机溶剂。例如，有机溶剂可以选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、氯仿、叔丁基甲基醚、异丙醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙腈、2-甲基丙腈、丁腈、及其任何组合。优选的有机溶剂可以选自乙腈、异丙醇、丙腈、四氢呋喃、及其任何组合。
在根据本发明的方法中，有机溶剂的量可以是从1至200摩尔当量、并且优选地从10至100摩尔当量。
反应可以在水的存在下进行，或者换句话说，该方法可以进一步包括水。有机溶剂:水、并且更优选地优选的有机溶剂:水的重量比可以是从200:1至1:1、并且更优选地从100:1至5:1。在所述重量比下水的量是指在该方法中水的总量，其可以例如来自于羟胺水溶液、湿树脂、和/或通过在方法中直接添加水。
根据本发明的方法包括羟胺或其盐、并且优选羟胺。术语“羟胺”意指具有式H2NOH的游离羟胺，并且羟胺盐可以是例如羟基氯化铵。
当在反应期间使用OH阴离子交换树脂和羟胺(H2NOH)时，羟胺可以与OH阴离子交换树脂的OH阴离子接触，使得OH阴离子可以使羟胺去质子化并且形成水。在这种情况下，可交换阴离子可以是羟胺阴离子(NH2O-)。在根据本发明的方法中，羟胺或其盐的量可以是从0.5至10摩尔当量、优选地从0.5至5摩尔当量、并且更优选地从1.0至1.5摩尔当量。
根据本发明的手性催化剂更特别地是包含至少一个手性部分、并且优选至少两个手性部分的催化剂。
该手性催化剂可以包括本领域中熟知的任何合适的手性催化剂。
在第一个实例中，手性催化剂可以是WO 2016/023787(通过引用并入)中第2页上描述的具有式III的化合物、优选WO 2016/023787中第4页上描述的具有式III的二聚体手性催化剂、并且更优选WO 2016/023787中第8页上作为具有式XVII的化合物描述的具有以下CAS号：1879067-61-4的化合物R-(6-甲氧基-4-喹啉基)-[(2S)-1-[[2,3,5,6-四氟-4-[[(2S)-2-[(R)-羟基-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-1-基]甲基]苯基]甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]甲醇二溴化物(TFBBQ)。在WO 2016/023787第7-8页中，所述具有式XVII的化合物可以通过以下来制备：从具有式XV的化合物用合适的卤化试剂如SOBr2、POBr3、PBr3、HBr、NaBr/H2SO4、或其任何组合；在合适的溶剂如乙酸、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、或其任何组合中；以产生具有式XVI的化合物。然后具有式XVI的化合物可以在合适的有机溶剂如甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、1-戊醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醚、水、或其任何组合的存在下，与具有式X的化合物反应，以产生具有式XVII的化合物。
在第二个实例中，手性催化剂可以是US2014350261A1(通过引用并入)中描述的作为手性相转移催化剂的具有式2至12的化合物。
在第三个实例中，手性催化剂可以是WO 2020/094434(通过引用并入)中描述的或WO 2021/197880(通过引用并入)中描述的具有式III的化合物。
在根据本发明的方法中，手性催化剂的量可以是从0.001至1.0摩尔当量、并且优选地从0.01至0.5摩尔当量。
具有式II的化合物的制备是基于脱水反应，所述反应是本领域熟知的。具有式II的化合物可以例如根据WO 2011/067272、特别是在第18-19页上方案3中所示的制备。更特别地，具有式II的化合物可以通过使具有式III的化合物
在有机溶剂如己烷、庚烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基乙醚、苯甲醚、乙腈、丙腈、丁腈、苄腈、或其任何组合中；与碱如三乙胺、三正丁胺、吡啶、或其任何组合；脱水剂如碳酰氯、亚硫酰氯、乙酸酐、乙酰氯、甲磺酰氯、草酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、或其任何组合；以及催化剂如氨基吡啶催化剂(其可以是例如4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶)反应来制备。可以将所述混合物在反应器中通常在0℃至150℃下、优选在0℃至20℃下、并且更优选在0℃至10℃下搅拌约10分钟至96小时、并且优选约1至20小时。将碱、脱水剂、催化剂或其各自的反应产物与具有式II的化合物分离时，具有式II的化合物可以用本领域熟知的处理条件进行分离。
在第一个实施例中，根据本发明的具有式II的化合物可以包括具有式II的化合物的E-构型、以及任选地具有式II的化合物的Z-构型。更特别地，具有式II的化合物可以包含从90:10至100:0、优选地从95:5至100:0、并且更优选地从99:1至100:0的E/Z比率。
在第二个实施例中，根据本发明的具有式II的化合物可以包括从50:50至100:0、优选地从90:10至100:0、并且更优选地从95:5至100:0的R/S比率。
在第三个实施例中，根据本发明的具有式II的化合物可以包括该第一个实施例和该第二个实施例。
根据本发明的方法可以在范围从-78℃至80℃、优选地从-20℃至+20℃、并且优选地从-20℃至0℃的温度下进行。
反应时间通常是从30分钟至48小时、并且优选从1至4小时。
该方法可以在计量加入选自以下的反应物中的至少一种下进行：羟胺或其盐；阴离子交换树脂；手性催化剂；具有式II的化合物；及其任何组合。计量加入反应物是本领域熟知的，并且是指在预定的时间段内添加若干量的化合物。
在具体的实施例中，根据本发明的方法可以进一步包括在产生具有式I的化合物之后的分离步骤，以去除阴离子交换树脂。
该分离步骤可以通过本领域中熟知的技术来进行，例如像通过倾析、离心或过滤(例如使用离心机、nutsche过滤器、烛式过滤器、或袋式过滤器)。在分离树脂之前和/或之后，可以调节反应混合物的pH，并且如果必要的话，将反应混合物加热以溶解具有式I的化合物。可以使用例如酸如盐酸(HCl)将反应混合物调节至具有从4至8、并且优选地具有从5至6的pH。为了溶解具有式I的化合物，可以将反应混合物加热至从15℃至50℃的温度。
如先前所描述的具有式III的化合物的制备是基于醛醇缩合反应的，所述反应是本领域熟知的。更特别地，具有式III的化合物可以通过使具有式IV的芳香酮化合物
与具有式V的取代的苯乙酮化合物
在碱如三乙胺、三甲胺、二乙胺、叔丁胺、吡啶、1,8-二氮杂(5,4,0)-7-双环十一碳烯、碳酸钾、或其任何组合的存在下；有或没有溶剂的情况下反应来制备。该溶剂可以例如选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、苯甲醚、二甲氧基苯、二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸甲氧基乙酯、或其任何组合。可以通过调节溶剂的量以使得反应在充分混合的情况下尽可能浓缩地进行，以使反应的平衡向具有式III的化合物移动。混合物可以是均匀的溶液或者可以是浆料。可以将所述混合物在反应器中通常在0℃至150℃下、优选在20℃至60℃下、并且更优选在30℃至50℃下搅拌约1至150小时、并且优选约1至96小时。可以将具有式III的化合物分离或者可以不经进一步处理的情况下按照原样使用，以生成具有式II的化合物。
本发明的另一个目的涉及如本说明书中所定义的阴离子交换树脂在由查耳酮基团的环化制备异噁唑啉基团的方法中的用途。
可以将异噁唑啉基团定义为五元杂环化合物，其包含氧和氮各一个原子，其彼此相邻。
可以将查耳酮基团定义为α,β-不饱和酮如反式-1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮，其包含通过具有各种取代基的α,β-不饱和羰基体系附接的两个芳香环。
在优选的实施例中，该其他目的可以涉及如本发明中所定义的阴离子交换树脂在从具有式II的化合物制备具有式I的化合物的方法中的用途。
本发明的另一个目的涉及通过根据本发明的方法获得的具有式I的化合物或包含具有式I的化合物的富集组合物。具有式I的化合物和包含具有式I的化合物的富集组合物分别如本发明中所定义。
以下非限制性实例证明了与根据本发明的方法有关的改进的性能。
所述实例提供了根据本发明的方法(实例1)和对比实例(实例2)。
在以下实例1和2中使用的组分如下详述：
-具有式II的化合物是具有以下比率的式II的四种异构体E,R；E,S；Z,R和Z,S的混合物：98.6％(E,R)；1.3％(E,S)；0.1％(Z,R)和0.0％(Z,S)；
-碱1是阴离子交换树脂(固体形式)，由杜邦公司以名称AmberLiteTMIRN78 OH离子交换树脂商业化；
-碱2是氢氧化钠10％水溶液；
-羟胺是羟胺50％水溶液；
-手性催化剂是TFBBQ(CAS号1879067-61-4)；以及
-有机溶剂是乙腈。
实例1(Ex.1)的制备：
在室温下，在20L双夹套反应器中装入9083g的有机溶剂。反应器夹套设置为-18℃下启动搅拌器。装入288g的羟胺，随后装入228g的去离子水。添加203g的碱1，随后添加106g的手性催化剂。当内部温度达到-18℃时，开始在1小时内将总共1999g的具有式II化合物分12份(167g)计量加入。在添加期间所达到的最高内部温度是约-14℃。在添加了具有式II的化合物的最后一部分之后，继续搅拌反应物质2小时。对反应混合物进行取样以确认完全转化。在完全转化之后，在5min内添加108ml的HCl 32％水溶液以获得pH约5.0。将反应混合物升温至45℃并且将碱1过滤掉。取样品用于分析(化学产率和异构体比率的确定)。
实例2(Ex.2)的制备：
在室温下，在20L双夹套反应器中装入9083g的有机溶剂，随后在搅拌下添加263g的碱2。反应器夹套设置为-17℃下冷却混合物。装入105.8g的手性催化剂，随后装入280g的羟胺和47g的去离子水。
当内部温度达到-16℃时，开始在1小时内将总共1997g的具有式II化合物分12份(约167g)计量加入。在添加期间所达到的最高内部温度是约-14℃。在添加了具有式II的化合物的最后一部分之后，继续搅拌反应物质2小时。对反应混合物进行取样以确认完全转化。在完全转化之后，在15min内添加76mL的32％ HCl水溶液以实现pH约5.5。将反应混合物升温至室温(25℃)并且用额外5ml的32％HCl水溶液再次将pH调节至最终pH约5.0。取样品用于分析(化学产率和异构体比率的确定)。
在具有式I的化合物的异构体A、B、C和D之间的异构体比率以及化学产率汇总在表1中。异构体A、B、C和D定义如下：A是异构体(5S,4R)；B是异构体(5S,4S)；C是异构体(5R,4R)；并且D是异构体(5R,4S)。
表1
表1中的结果清楚地示出，本发明提供了所希望的异构体A(5S,4R)以及对映异构体过量(ee)的增加的对映选择性，同时确保了非常好的化学产率。
Claims (14)
1.一种用于制备具有式I的化合物或包含具有式I的化合物的富集组合物的方法
该方法通过使具有式II的化合物
与羟胺或其盐、碱、手性催化剂、以及有机溶剂反应，其中所述碱是阴离子交换树脂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该树脂是OH阴离子交换树脂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，该阴离子交换树脂包含季铵官能团。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，该阴离子交换树脂的基质包含苯乙烯-二乙烯苯的共聚物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，可交换阴离子的量是从0.01至10摩尔当量、优选地从0.05至5摩尔当量、优选地从0.05至1.5摩尔当量、并且更优选地从0.05至0.2摩尔当量。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，该有机溶剂的量是从1至200摩尔当量、并且优选地从10至100摩尔当量。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，该方法进一步包括水。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，有机溶剂:水的重量比是从200:1至1:1、并且优选地从100:1至5:1。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，羟胺或其盐的量可以是从0.5至10摩尔当量、优选地从0.5至5摩尔当量、并且更优选地从1.0至1.5摩尔当量。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，该手性催化剂的量是从0.001至1.0摩尔当量、并且优选地从0.01至0.5摩尔当量。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，该方法包括在产生具有式I的化合物之后的分离步骤，以去除该阴离子交换树脂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，该富集组合物包含该具有式I的化合物(5S,4R)和选自异构体(5S,4S)、异构体(5R,4R)、异构体(5R,4S)、及其任何组合的该具有式I的化合物的异构体中的至少一种。
13.阴离子交换树脂在用于从查耳酮基团的环化制备异噁唑啉基团的方法中的用途。
14.一种具有式I的化合物或一种包含具有式I的化合物的富集组合物，其是通过根据权利要求1至12中任一项所述的方法获得的。
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