WO1998055114A1 - Composition pour le traitement de l'osteoporose et pour favoriser la reparation des fractures osseuses contenant du calcium, de la vitamine d et des acides amines - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a composition, in particular for the preparation of a medicament for the treatment of osteoporosis and / or for promoting the repair of bone fractures, said composition containing calcium and vitamin D.
- the bones have mainly two constituents, namely: a) hydroxyapatite constituted by calcium salts and phosphates, b) the organic matrix constituted largely by collagen fibers which is a complex substance having in its structure amino acids and sugars.
- osteoporosis which is the most common bone disorder in adulthood, especially in women after menopause, and the most common cause of bone fractures in people. elderly.
- the repair of common bone fractures, as well as those associated with osteoporosis, requires that the neoformation of the bone be preponderant as that which characterizes the period of growth. If this process does not take place, there is a delay or an impediment to repair called
- a hyper-protein diet would seem to be the best appropriate precaution to satisfy this last requirement, but, unfortunately, it does not cause the desired effect. On the contrary, it causes demineralization of the bone due to an increased urinary excretion of calcium as specified by the authors below in their publications. (Allen, 1982, Hergsted 1986, Hergsted and Linkswillwer, 1981).
- Pyro-phosphate analogs are promising agents, but also in this case, the prolongation in time of their therapeutic action is doubtful.
- compositions based on calcium and amino acids intended to improve the effective absorption of calcium by the human body, to increase its deposition on the bones and, therefore, to limit the effects of osteoporosis.
- the present invention proposes to overcome the drawbacks and deficiencies of previous treatment methods by providing a composition which makes it possible to ensure rapid and lasting reconstruction of bone tissue after a fracture or following osteoporosis attacks.
- composition according to the invention as defined in preamble, characterized in that it also comprises amino acids the proportion of which relative to said calcium and vitamin D is equal to the proportion of amino acids relative to calcium and vitamin D present in the organic matrix of human bone tissue.
- the proportion of calcium gluconate present is less than or equal to 6% by weight, the proportion of calcium heptagluconate present is substantially equal to 7.5% by weight and the proportion of vitamin D3 present is equal to 0.0005% o by weight.
- the composition is packaged for administration by the oral route, in the form of a solution, of capsules, granules, powders, capsules or the like.
- a food integrator characterized in that it comprises a composition as claimed, in particular for the preparation of a medicament for the treatment of osteoporosis and / or for promoting the repair of bone fractures.
- the composition is in the form of a solution and is administered orally, to doses of 40 to 50mg / kg of body weight. It is found that it manifests the desired effect, without producing the demineralization that is usually observed when the amino acids necessary for bone formation are introduced into the body through hyper-protein diets.
- composition can advantageously be presented in the form of a solution contained in 10 ml vials further containing a flavoring agent and a preservative. Its composition is preferably as follows:
- Second group ovariectomized with a diet with calcium deficiency.
- the doses of calcium and vitamin D are of the same order as those used in several food integrators present on the market. Also because of this, the composition is perfectly tolerated by patients.
- mice of both sexes using the Irwin (x) method which allows the qualitative and quantitative recording of alterations at the charge of various functions, such as the diameter of the pupil, salivary and lacrimal secretions , tone and motor coordination, reactivity to external stimuli.
- various functions such as the diameter of the pupil, salivary and lacrimal secretions , tone and motor coordination, reactivity to external stimuli.
- the composition did not generate any variation in the functions considered.
- Clinical studies were subsequently carried out.
- the first was conducted on twenty women, between the ages of 60 and 70, suffering from osteoporosis diagnosed on the basis of clinical symptoms and laboratory data, and still not treated with other drugs.
- the patients were divided into two homogeneous groups which were treated respectively with the composition according to the invention as regards the first group and with calcium and vitamin D at the same doses as regards the second group.
- the compositions were administered orally, twice a day before meals.
- the patients were kept under observation for six months, subjected each month to a control of clinical manifestations such as joint pain, difficulty in wandering, etc., and also subjected to the standard examination for determination of bone density and to determination of urinary calcium excretion.
- the subjects were divided into two homogeneous groups, one of which was treated with the composition according to the invention at the rate of twice-daily administration, and the other with a composition containing only calcium and vitamin D, in amounts equal to those contained in the composition of the invention.
- composition when administered to humans at a daily dose (in two doses) corresponding to the ingestion of 3.5 to 4 g of amino acids present in the organic matrix of l he human bone has a favorable effect both for the treatment of osteoporosis and to promote the welding of common bone fractures.
- the data obtained in animals demonstrate that the presence of calcium and vitamin D in the composition is useful in achieving the desired effect.
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Abstract
L'invention concerne une composition pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'ostéoporose et/ou pour favoriser la réparation des fractures osseuses, ladite composition contenant du calcium sous la forme de gluconate et d'heptagluconate de calcium et de la vitamine D. Cette composition comporte en outre des aminoacides dont la proportion par rapport auxdits calcium et vitamine D présents est égale à la proportion des aminoacides par rapport au calcium et à la vitamine D présents dans la matrice organique du tissu osseux humain. La proportion d'aminoacides présents est comprise entre 15 et 20 % en poids. Cette composition est conditionnée en vue d'une administration par voie orale, à l'état de solution, de capsules, de granules, de poudre, de gélules ou similaires pouvant constituer un intégrateur alimentaire.
Description
COMPOSITION POUR LE TRAITEMENT DE L'OSTEOPOROSE ET POUR FAVORISER LA REPARATION DES FRACTURES OSSEUSES CONTENANT DU CALCIUM, DE LA VITAMINE D ET DES ACIDES AMINES
La présente invention concerne une composition, notamment pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'ostéoporose et/ou pour favoriser la réparation des fractures osseuses, ladite composition contenant du calcium et de la vitamine D.
Elle concerne également un intégrateur alimentaire obtenu à base de cette composition et l'utilisation d'un tel intégrateur.
Afin de bien situer le contexte de cette invention, il est nécessaire de rappeler que les os ont principalement deux constituants, à savoir : a) l'hydroxyapatite constituée par des sels de calcium et des phosphates, b) la matrice organique constituée en grande partie par des fibres de collagène qui est une substance complexe ayant dans sa structure des aminoacides et des sucres.
Les propriétés mécaniques typiques de l'os dépendent solidairement de ces deux constituants qui peuvent être comparés respectivement à la "pâte de ciment" et au fer qui constituent le béton armé. En outre, la matrice organique joue un second rôle basique lié à sa capacité de favoriser la précipitation et la cristallisation des sels de calcium et des phosphates qui, autrement, demeureraient en solution, comme c'est le cas pour d'autres parties de l'organisme.
De plus, il faut prendre en considération le fait que l'os, tout au long de son existence, est soumis à un incessant processus de néoformation et d'érosion sous l'action respective des ostéoblastes et des ostéoclastes.
Les ostéoblastes sont présents dans presque toutes les surfaces et les cavités de l'os et sécrètent les fibres collagènes. De cette manière, ils favorisent la formation de l'hydroxyapatite.
Les ostéoclastes, qui sont situés surtout dans les cavités osseuses, réabsorbent tant la composante organique que la composante minérale de l'os. De cette dernière composante minérale de l'os se libèrent du calcium et du phosphate qui peuvent être en partie recyclés pour la néoformation de l'hydroxyapatite.
Au contraire, l'érosion de la matière organique ne libère pas de sucres et d'aminoacides qui sont les composants élémentaires du collagène, mais libère les produits terminaux de leur métabolisme.
Pour la néoformation du collagène, il est donc indispensable d'assurer un nouvel apport de sucres et d'aminoacides. Les sucres sont largement disponibles dans les liquides interstitiels et dans le sang tandis que les aminoacides sont sensiblement moins disponibles et doivent, par conséquent, provenir de l'extérieur, notamment de l'alimentation, ou être administrés par d'autres moyens.
Durant la période de croissance, la néoformation de l'os prévaut sur son érosion. Par la suite, les deux processus doivent rester en équilibre. Avec la sénescence, l'érosion de l'os tend à prendre le dessus par rapport à sa néoformation.
Ce phénomène se manifeste d'une manière particulièrement élevée en cas d'ostéoporose, qui est le trouble osseux le plus commun de l'âge adulte, surtout chez la femme après la ménopause, et la cause la plus fréquente des fractures osseuses chez les personnes âgées.
La réparation des fractures osseuses communes, ainsi que celles associées à l'ostéoporose, requiert que la néoformation de l'os soit prépondérante comme celle qui caractérise la période de la croissance. Si ce processus n'a pas lieu, on constate un retard ou un empêchement de la réparation appelé
"durillon osseux".
A la lumière de ces brèves données, on peut affirmer qu'une intervention thérapeutique correcte dans le traitement de l'ostéoporose et dans le retard de la soudure osseuse, qui se manifeste par le "durillon osseux", devrait d'une part, prendre en considération la composante minérale de l'os mais, d'autre part, principalement sa composante organique. Cette dernière, qui est apte à développer sa propre fonction mécanique, conditionne en outre la formation de l'hydroxyapatite. Un tel traitement devrait consister à apporter des aminoacides indispensables pour la formation de la matrice organique de l'os, et spécialement des fibres collagènes.
Un régime hyper-protéique semblerait la meilleure précaution appropriée pour satisfaire cette dernière exigence mais, malheureusement, il ne provoque pas l'effet désiré. Bien au contraire, il provoque une déminéralisation de l'os due à une excrétion urinaire accrue de calcium comme le précisent les auteurs ci-après dans leurs publications. (Allen, 1982, Hergsted 1986, Hergsted et Linkswillwer, 1981 ).
En conséquence, les moyens de traitement de l'ostéoporose connus à ce jour ont eu jusqu'ici comme principal but la reconstitution de la composante minérale de l'os. Malheureusement, les résultats ainsi obtenus ne sont pas satisfaisants.
Par exemple, le calcium et la vitamine D se sont démontrés utiles, mais leur activité est rarement décisive.
Le fluorure de sodium réduit la résorption de la partie minérale de l'os, mais exerce des effets collatéraux sur un pourcentage sensible de patients.
La calcitoπine est active et relativement bien tolérée, surtout lorsque son administration est effectuée par voie intra-πasale, mais son efficacité s'étend rarement avec le temps.
Les analogues des pyro-phosphates sont des agents prometteurs, mais aussi dans ce cas, le prolongement dans le temps de leur action thérapeutique est douteuse.
On connaît, notamment par les publications US-A-5 296 246 et JP-A-05 161 480, des compositions à base de calcium et d'aminoacides destinées à améliorer l'absorption effective du calcium par le corps humain, à augmenter son dépôt sur les os et, par conséquent, à limiter les effets de l'ostéoporose.
Le produit décrit par le brevet US-A-5 296 246 contient du calcium d'origine naturelle additionné d'une quantité extrêmement faible, comprise entre 0,0001 et 0,005% en poids, d'aminoacides.
La composition objet de la publication japonaise JP-A-05 161 480 comporte un composé de calcium additionné d'au moins deux aminoacides dans une quantité comprise entre 0,005 et 0,2% en poids.
La présente invention se propose de pallier les inconvénients et les déficiences des méthodes de traitement antérieures en offrant une composition qui permet d'assurer une reconstitution rapide et durable du tissu osseux après une fracture ou suite aux atteintes de l'ostéoporose.
Ce but est atteint par la composition selon l'invention telle que définie en
préambule, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre des aminoacides dont la proportion par rapport auxdits calcium et vitamine D est égale à la proportion des aminoacides par rapport au calcium et à la vitamine D présents dans la matrice organique du tissu osseux humain.
De façon avantageuse, elle comporte du gluconate de calcium, de l'heptagiuconate de calcium et de la vitamine D3, et la proportion d'aminoacides présents est comprise entre 15 et 20% en poids.
Dans un mode de réalisation préféré, la proportion de gluconate de calcium présent est inférieure ou égale à 6% en poids, la proportion d'heptagluconate de calcium présent est sensiblement égale à 7,5% en poids et la proportion de vitamine D3 présente est égale à 0,0005%o en poids.
D'une manière particulièrement avantageuse, la composition est conditionnée en vue d'une administration par voie orale, à l'état de solution, de capsules, de granules, de poudres, de gélules ou similaires.
Les buts recherchés sont également atteints par un Intégrateur alimentaire, caractérisé en ce qu'il comporte une composition telle que revendiquée, notamment pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'ostéoporose et/ou pour favoriser la réparation des fractures osseuses.
Cet intégrateur alimentaire peut être mélangé à d'autres substances alimentaires.
L'invention sera mieux comprise en référence à la description de son application pour le traitement de l'ostéoporose et de fractures osseuses.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la composition se présente sous la forme d'une solution et est administrée par voie orale, à des
doses de 40 à 50mg/kg de poids corporel. On constate qu'elle manifeste l'effet désiré, sans produire la déminéralisation que l'on observe habituellement quand les aminoacides nécessaires pour la néoformation osseuse sont introduits dans l'organisme à travers des régimes hyper- protéiques.
Il a été observé que le recours à une préparation ayant une composition en aminoacides égale à celle de la matrice organique de l'os, avec l'association préférentielle de calcium et vitamine D, a pour effet surprenant d'influencer favorablement le décours de l'ostéoporose et la réparation des fractures osseuses, tout en évitant les inconvénients spécifiés ci-dessus.
La composition peut avantageusement être présentée sous forme de solution contenue dans des flacons de 10 ml contenant en outre un aromatisant et un agent conservateur. Sa composition est de préférence la suivante :
- Aminoacides 1 ,5g - 2g
- Gluconate de calcium 0,6g < ou = 0,6g
- Heptagluconate de calcium 0,745g - Vitamine D 3 0,005mg
Les premières recherches ont été conduites sur un modèle commun d'osteoporose, réalisé comme décrit par divers auteurs et plus récemment par Shen et Al. (1995). Après quelques essais préliminaires ayant pour but d'établir l'ordre de grandeur des doses actives, il a été procédé à une expérimentation sur cinq groupes homogènes de rats :
- Premier groupe : groupe de contrôle, sans aucun traitement.
- Deuxième groupe : ovariectomisé avec un régime alimentaire présentant des en carence de calcium.
- Troisième groupe : ovariectomisé avec un supplément de calcium et
de vitamine D. - Quatrième groupe : comme le troisième groupe et en ajoutant aussi la composition en aminoacides selon l'invention.
Les traitements ont été effectués chaque jour par voie orale. Les animaux ont été sacrifiés après un mois et examinés, pour la densité et la composition osseuse, selon les procédures d'usage. En résumé, l'étude du deuxième groupe a permis de constater en comparaison avec le premier groupe, un tableau de déminéralisation tel que reporté par d'autres auteurs.
Les études du troisième groupe et du quatrième groupe ont montré que le traitement ne comportant que le calcium et la vitamine D, ainsi que celui comportant en outre la composition en aminoacides, ont exercé un effet protecteur significatif sur le tableau précité de déminéralisation. En outre, un effet protecteur plus intense et plus significatif a été obtenu avec la composition selon l'invention qui a été administrée au quatrième groupe par voie orale à une dose de 100mg/kg de poids corporel.
L'expérimentation a démontré que la présence aminoacides contenus dans cette composition exerce soit à elle seule, soit sous la forme combinée, c'est- à-dire en association au calcium et à la vitamine D, une action protectrice évidente sur un modèle expérimental d'osteoporose.
La composition peut être définie comme une préparation naturelle, à classer dans la catégorie des intégrateurs alimentaires diététiques, au même titre que les aminoacides dont elle est composée et qui sont présents dans les protéines alimentaires desquelles ils sont libérés au cours de la digestion intestinale. La différence fondamentale provient de ce que les aminoacides sont employés en quantité prédéterminée et selon un rapport précis, qui sont liés à la composition du tissu osseux et des besoins alimentaires physiologiques.
De ce fait, l'innocuité de la composition est assurée, sachant que des solutions contenant des aminoacides sont communément administrées par voie parenterale à d'autres fins, sans que soient rapportés des inconvénients liés à leurs propriétés.
En outre, les doses de calcium et de vitamine D sont du même ordre que celles employées dans plusieurs intégrateurs alimentaires présents sur le marché. De ce fait également, la composition est parfaitement tolérée par les patients.
Ces faits ont été confirmés par des expérimentations conduites sur des animaux de laboratoire. La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris et des rats, maintenus durant deux semaines après le traitement et soumis à autopsie par la suite. A la dose maximum qu'il a été possible d'administrer, correspondant à des doses de 40 ml/kg de composition en solution, les animaux n'ont présenté aucun signe de toxicité aiguë et chronique, ni à l'inspection, ni à l'autopsie. La dose susdite correspond à 18g d'aminoacides par kg p.c.
Les effets généraux ont été étudiés sur des souris des deux sexes, employant la méthode d'Irwin (x) qui consent le relevé qualitatif et quantitatif des altérations à la charge de diverses fonctions, comme le diamètre de la pupille, les sécrétions salivaires et lacrymales, le tonus et la coordination motrice, la réactivité aux stimulus externes. Dans ce cas également, à la hauteur de la dose susmentionnée, la composition n'a généré aucune variation dans les fonctions considérées.
Des études cliniques ont été menées par la suite. La première a été conduite sur vingt femmes, d'âges situés entre 60 et 70 ans, souffrant d'osteoporose diagnostiquée sur la base de symptômes cliniques et de données de laboratoire, et encore non traitées par d'autres médicaments.
Les patientes ont été divisées en deux groupes homogènes qui ont été traitées respectivement avec la composition selon l'invention pour ce qui est du premier groupe et avec du calcium et de la vitamine D aux mêmes doses pour ce qui est du second groupe. Les compositions ont été administrées par voie orale, deux fois par jour avant les repas. Les patientes ont été tenues sous observation durant six mois, soumises chaque mois à un contrôle des manifestations cliniques telles que douleurs aux articulations, difficulté dans la déambulation, etc., et également soumises à l'examen standard de détermination de la densité osseuse et à la détermination de l'excrétion urinaire de calcium.
Toutes les patientes ont supporté à terme le traitement, les signalisations d'effets collatéraux étant minimes et également distribuées dans les deux groupes.
Une deuxième étude a été effectuée sur vingt sujets, en majorité mâles, âgés de 45 à 60 ans, qui avaient subi une fracture radio-ulnaire. Les sujets ont été divisés en deux groupes homogènes, dont l'un a été traité avec la composition selon l'invention à raison d'une administration deux fois par jour, et l'autre par une composition ne contenant que du calcium et de la vitamine D, en quantités égales à celles contenues dans la composition de l'invention.
Le traitement a été poursuivi durant trois mois avec une consultation régulière de l'orthopédiste qui supervisait le traitement et qui était mandaté pour formuler un jugement global chaque mois tenant compte soit des données radiologiques soit de l'état subjectif des patients.
Dans ce but, l'on a attribué des coefficients selon la gravité des troubles. Les résultats obtenus ont démontré une tendance marquée et évidente en faveur du traitement à l'aide de la composition à base d'aminoacides,
statistiquement significative à partir du premier mois.
Dans leur ensemble, ces résultats ont démontré que la composition, quand elle est administrée à l'homme à une dose journalière (en deux prises) correspondant à l'ingestion de 3,5 à 4g d'aminoacides présents dans la matrice organique de l'os humain, a un effet favorable tant pour le traitement de l'ostéoporose que pour favoriser la soudure des fractures osseuses courantes. Les données obtenues chez l'animal démontrent que la présence de calcium et de vitamine D dans la composition est utile pour atteindre l'effet désiré.
Cette découverte est inespérée à la lumière des connaissances antérieures, étant donné que des régimes hyper-protéiniques fournissant des quantités élevées d'aminoacides, provoquent un effet négatif résultant en une déminéralisation due à une élimination accrue de calcium par la voie urinaire.
En conséquence, il peut être avantageux d'intégrer cette composition à des substances alimentaires en vue d'obtenir un complément ou intégrateur alimentaire. A partir d'un certain âge, l'utilisation régulière d'un tel complément permet d'obtenir de très bons résultats notamment en matière de prévention de l'ostéoporose.
Claims
1. Composition, notamment pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'ostéoporose et/ou pour favoriser la réparation des fractures osseuses, ladite composition contenant du calcium et de la vitamine D, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre des aminoacides dont la proportion par rapport auxdits calcium et vitamine D est égale à la proportion des aminoacides par rapport au calcium et à la vitamine D présents dans la matrice organique du tissu osseux humain.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle comporte du gluconate de calcium, de l'heptagluconate de calcium et de la vitamine D3.
3. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la proportion d'aminoacides présents est comprise entre 15 et 20% en poids.
4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la proportion de gluconate de calcium présent est inférieure ou égale à 6% en poids.
5. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la proportion d'heptagluconate de calcium présent est sensiblement égale à 7,5% en poids.
6. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la proportion de vitamine D3 présente est égale à 0,0005%o en poids.
7. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en vue d'une administration par voie orale, à l'état de solution, de capsules, de granules, de poudres, de gélules ou similaires.
8. Intégrateur alimentaire, caractérisé en ce qu'il comporte une composition, notamment pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'ostéoporose et/ou pour favoriser la réparation des fractures osseuses, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
9. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 comme intégrateur alimentaire mélangé à d'autres substances alimentaires.
10. Procédé pour traiter l'ostéoporose et/ou pour favoriser la réparation des fractures osseuses, caractérisé en qu'il comporte l'absorption par voie orale d'une composition contenant des aminoacides, du calcium et de la vitamine D et dont la proportion des aminoacides par rapport auxdits calcium et vitamine D est égale à la proportion des aminoacides par rapport au calcium et à la vitamine D présents dans la matrice organique du tissu osseux humain.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001158736A (ja) * | 1999-11-30 | 2001-06-12 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 骨関節疾患の予防及び改善剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| FR2764191A1 (fr) | 1998-12-11 |
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| JP2001500161A (ja) | 2001-01-09 |
| CA2260861A1 (fr) | 1998-12-10 |
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