CN103417515B - 一种包载可生物降解纳米粒的口服结肠靶向微囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包载可生物降解纳米粒的口服结肠靶向微囊及其制备方法，包括：1、将药物和可降解聚合物溶解至有机相中，以含有聚乙烯醇或胆酸钠的溶液作为水相，制备药物纳米粒；2、取肠溶材料，溶解至无水乙醇中；3、取药物纳米粒，分散至溶有肠溶材料的无水乙醇中；4、配制食用油；5、将乙醇液滴加至食用油中，搅拌，固化，挥发去除无水乙醇；6、将混悬液离心，收集下层微囊，以正己烷洗涤即得。所制备口服结肠靶向微囊具有明显pH响应，在酸性条件下，微囊中的药物几乎不释放，而在肠道pH值下，囊材开始溶解，释放出药物纳米粒，纳米粒则可转运至靶点缓慢释放药物，大大提高口服给药的吸收率，增加生物利用度，提高疗效。
Description
技术领域
本发明属于微囊制备技术领域，具体地说，涉及一种包载可生物降解纳米粒的口服结肠靶向微囊及其制备方法。
背景技术
口服给药是药物治疗首选的给药途径，其给药方式简单、安全、易行，患者顺应性较好，特别适于长期给药，但口服给药的生物利用度较低，特别是大多数肽类或者蛋白类药物因其易被消化道破坏而无法做成口服制剂（Hongming Chen and Robert Langer. Oral particulate delivery: status and future trends. Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 34: 339–350）。因此口服给药往往需要将药物装入胶囊或制成肠溶制剂，以防止药物被胃酸破坏，并减轻药物对肠粘膜的刺激。
口服结肠靶向给药系统作为新型定位给药系统，可避免药物在消化道上段破坏或释放，使药物到达人体结肠释药发挥局部或全身治疗作用。口服结肠靶向释药主要优势为：1）通过局部释药使得药物靶向到达病灶，提高局部药物浓度，减少化疗药物对胃肠道的刺激，降低全身副作用；2）对结肠部位的病变治疗效果尤为明显，可减小使用剂量进行治疗；3）对于在胃肠道上段易于降解的肽类和蛋白质类药物，或易于被胃酸破坏的药物，将其制成口服结肠靶向制剂，可显著提高吸收效率，增强疗效；4）对于易于在夜间发作的慢性疾病，药物可在结肠部位缓慢释药发挥疗效。
药物的吸收除了受胃肠道的外环境影响以外，药物本身的性质也对吸收效率影响显著，其中最重要的三个因素为药物的渗透性、溶解度和溶出度(Lennernas H. Human intestinal permeability. Journal of pharmaceutical sciences, 1998, 87:403-410; Narawane L and Lee VHL. Absorption barriers. Drug Target Deliv, 1994, 3:1-66; Zhou R, Moench P, Heran C, Lu X, Mathias N, Teresa N. Faria, Doris A. Wall, Munir A. Hussain, Ronald L. Smith, Duxin Sun, et al. pH-dependent dissolution in vitro and adsorption in vivo of weakly basic drugs: development of a canine model. Pharmaceutical Research, 22:182-192.)。药物吸收分数由药物通过肠壁的渗透性决定；溶解度是影响药物吸收的分子理化性质之一；溶出度则反映了制剂因素对药物在溶液中溶解的速度和程度的影响（Rajesh Krishna, Lawrence Yu. 生物药剂学在药物研发中的应用[M]. 北京：北京大学医学出版社, 2012: 61.）。通常药物的粒度越小，其溶解性、渗透性以及溶出度越好。因此，为了克服药物吸收率低的问题，可将药物制备成可生物降解载药纳米粒。通过该类纳米粒对药物的包载提高疏水性药物的溶解性和渗透性，增加肠道上皮细胞对纳米粒的转运和吸收，从而增加药物吸收；同时可生物降解载药纳米粒也可以实现对药物的缓释，延长药物作用时间，增加疗效。然而，由于普通载药纳米粒易受胃肠道pH和酶的影响，直接口服后易被胃酸破坏，因此目前纳米药物仍然以静脉给药为主，无法用于口服，大大降低了药物使用的方便性和病人的依从性。
为了解决上述问题，将药物用可生物降解的高分子材料包载成纳米粒后，再对纳米粒进行肠溶材料包衣，制成口服结肠靶向微囊。结合纳米粒和肠溶包衣微囊制剂的双重优势，微囊可顺利经过胃肠道，最终在结肠部位靶向释放出纳米粒，然后利用纳米粒容易被肠道上皮细胞转运的特点，并结合肠道上皮细胞靶向配体凝集素（WGA），增强药物吸收；同时随着纳米粒载体材料降解，药物逐渐缓慢释放出来，可充分提高药物的吸收效率，延长药物的体循环时间，并达到结肠靶向的缓控释效果。
pH依赖型肠溶聚丙烯酸树脂在药物靶向缓控释方面具有独特的优势。将其制备成肠溶微囊可提高酸敏感型药物的稳定性，减小药物对胃部的刺激，肠道环境的pH变化引起包衣层溶解，使药物在小肠或结肠部位释放，可达到提高药物吸收率和结肠靶向释药的目的。
微囊的制备方法很多，溶剂挥发法为较常用的制备方法，该法是从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法，方法简单易行，适合放大生产。中国专利CN200510049015.8提出了一种胸腺素口服肠溶微球的制备方法，该法以改良的油包油乳化溶剂挥发法，使用丙烯酸树脂II 号和III 号对胸腺素进行肠溶包载，得到胸腺素肠溶微球。中国专利CN200710193590.4公开了一种包裹纳米胰岛素的生物可降解聚酯微球的制备方法。该专利用等电点法析出纳米级的胰岛素后，将其用互不相溶的双有机相制备成油包油乳液，随后分散至第三种有机溶剂中，得到载胰岛素的聚酯微球。以上两个专利均对传统的溶剂挥发法进行了改进，以油包油的方式进行乳化制备成微球。中国专利CN 101947212 B公开了一种新型的微包钠药物体系，该体系的制备以海藻酸钠水溶液为水相，司盘80的异辛烷溶液为油相，乳化后加入CaCl2 溶液交联固化，冻干后得海藻酸钙纳米球载体，随后将纳米球载体溶胀，载药，加入阳离子聚合物溶液成膜后分离冻干，并使用高压微胶囊成型装置和注射泵将分散有纳米囊的海藻酸钠溶液滴入CaCl2溶液中制备出包埋有纳米囊的海藻酸钙胶珠，将胶珠与阳离子聚合物溶液成膜制备微包纳体系。该专利的微包钠载药体系制备工艺复杂，载药效率难以控制，且不具备pH响应性，不能用于口服给药。综上所述，目前国内微囊的制备多将药物直接进行包衣，尚没有对可生物降解的纳米粒进行肠溶包埋制成pH响应型微囊的专利报道。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种能包载可生物降解载药纳米粒的口服结肠靶向微囊及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明针对难溶性药物以及在胃肠道易失活的药物，以可降解聚合物（聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇共聚物（PLGA-PEG）、聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇-凝集素（PLGA-PEG-WGA））对药物进行包载制成肠道增强吸收型纳米粒，并结合油包油溶剂挥发法，使用具有pH响应的肠溶材料尤特奇L-100、甲基丙烯酸聚合物（MAE-100P）对纳米粒进行二次包埋，制备成口服结肠靶向微囊。
一种包载可生物降解纳米粒的口服结肠靶向微囊的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、以二氯甲烷或乙醇-二氯甲烷的混合溶剂作为有机相，将药物和可降解聚合物溶解至有机相中，以含有聚乙烯醇(PVA)或胆酸钠的溶液作为水相，乳化成O/W的乳液，进一步超声后分散至含有聚乙烯醇(PVA)或胆酸钠的溶液中固化，搅拌挥发去除有机溶剂，水洗、浓缩、冻干，即得药物纳米粒；
步骤2、取50~100mg的肠溶材料，溶解至3~10ml无水乙醇中；
步骤3、取步骤1中得到的药物纳米粒5~20mg，分散至步骤2中溶有肠溶材料的无水乙醇中，涡旋分散均匀；
步骤4、配制20~70ml含0.5~2% span80的食用油；
步骤5、将步骤3中的乙醇液缓慢滴加至步骤4中的食用油中，搅拌，固化，挥发去除无水乙醇；
步骤6、将步骤5中得到的混悬液离心，收集下层微囊，以正己烷洗涤，即得口服结肠靶向微囊。
上述制备方法得到得到微囊是一种包载可生物降解的纳米粒的口服结肠靶向药物载体，通过在微囊内部包埋纳米粒从而形成微米载纳米的复合药物包载体系。所述的纳米粒的粒径在50-1000nm之间，微囊的粒径在10-500μm之间。
在上述制备方法中，步骤2所述肠溶材料为尤特奇L-100或MAE-100P。
在上述制备方法中，步骤1中的药物为难溶性小分子化合物、多肽或者蛋白质等易在胃肠道失活的药物。
在上述制备方法中，有机相体积为3~10ml，混合溶剂中乙醇和二氯甲烷的体积比为1:2~1:5，有机相和水相体积比为1:2~1:5，药物的质量为5~20mg，可降解聚合物的质量为20~300mg，可降解聚合物为PLGA、PLGA-PEG或PLGA-PEG-WGA等，水相中聚乙烯醇和胆酸钠的浓度为1~5质量%，分散相中聚乙烯醇和胆酸钠的浓度为0.1~0.5质量%，超声时间为30~90s。
在上述制备方法中，步骤4中所述的食用油为花生油、橄榄油、芝麻油、菜籽油中的一种或几种混合。
在上述制备方法中，步骤5中的搅拌速度为700~1500rpm，搅拌时间为8~20h。
在上述制备方法中，步骤6中的离心速度为1000~3000rpm，离心时间为5~10min。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明制备的口服结肠靶向微囊为球形规整的微囊，释放曲线显示出明显的pH响应特性。本发明对传统的油包油的乳液法进行突破，创造性的将可生物降解的纳米粒进行微观的肠溶包衣，得到粒径在微米尺度的口服结肠靶向微囊体系。通过复合包载得到的微囊，在显微镜下观察呈规则的球状，粒度集中在50-200μm。体外释放实验表明，本发明所制备的口服结肠靶向微囊具有明显的pH响应，在酸性条件下，微囊中的药物几乎不释放，而在肠道pH值下，囊材开始溶解，释放出药物纳米粒，纳米粒则可转运至靶点缓慢释放药物，大大提高口服给药的吸收率，增加生物利用度，提高疗效。
本发明制备的微囊充分结合了微囊和纳米粒的双重优势，可改善药物的理化性质，提高药物的吸收效率，延长药物在体内的作用时间，增强肠道靶向作用，且制备方法较为简单易行，可以实现规模化生产。
附图说明
图 1为实施例1制备的纳米粒的粒度图；
图 2为实施例1制备的微囊的粒度图；
图 3为实施例1制备的纳米粒透射电镜图
图4为实施例1制备的微囊显微镜图片；
图5为实施例1和实施例2制备的口服结肠靶向微囊药物释放图；
图6为实施例2制备的口服结肠靶向微囊释放期间的粒度变化图。
图5中， 实施例1制备的微囊释放曲线； 实施例2制备的微
囊释放曲线。
图6中，（A）pH=1.2时的微囊粒径分布；（B）pH=4.5时的微囊粒径
分布；（C）pH=7.4时的微囊粒径分布。
具体实施方式
实施例1
精密称取10mg药物和100mg PLGA，将药物和PLGA溶于5ml体积比为1:4的乙醇-二氯甲烷中，另外配制10ml 浓度为3%的PVA溶液，将二氯甲烷液滴加至PVA溶液中，形成O/W乳液，随后将该乳液以40%的振幅超声30s，将超声后的纳米粒分散至25ml浓度为0.3%的PVA溶液中，400rpm下搅拌5h挥发去除有机溶剂，然后在10000rpm下离心收集纳米粒，冻干后得纳米冻干粉。精密称取该冻干粉10mg，均匀分散至5ml溶有100mg的MAE-100P的乙醇液中，然后将该乙醇液滴加至30ml含有1% span80的花生油中，800rpm的转速下过夜搅拌12h挥发去除乙醇，于3000rpm下离心5min收集微囊，最后用正己烷洗涤微囊去除花生油，即得口服结肠靶向微囊。
纳米激光粒度分析表明微囊中所包载的纳米粒平均粒径为321.4nm, 透射电镜下观察其形态为规则球状(如图1和2)；微米激光粒度分析表明，所得微囊的平均粒径为73.0μm（如图3），显微镜下观察该微囊具有规整的球形外观（如图4）。对微囊进行24h的pH梯度释放度考察，即考察微囊在pH=1.2（0、1、2h）、pH=4.5（3、4h）、pH=7.4（5、6、10、24h）的释放介质中的粒度变化和释药情况（如图5）。试验表明微囊具有pH响应特性和缓释效果，微囊在pH=1.2，pH=4.5时的释药量极少，平均粒径分别为80.3、89.7μm ，在pH=7.4时，微囊表面的囊材溶解，粒度由微米级变成纳米级，测得的平均粒径为449.1nm，且释放出大量药物。
实施例2
精密称取10mg药物和100mg PLGA，将药物和PLGA溶于5ml体积比为1:4的乙醇-二氯甲烷中，另外配制10ml 浓度为3%的PVA溶液，将混合有机相滴加至PVA溶液中，形成O/W乳液，随后将该乳液以40%的振幅超声30s，将超声后的纳米粒分散至25ml浓度为0.3%的PVA溶液中，400rpm下搅拌5h挥发去除有机溶剂，然后在10000rpm下离心收集纳米粒，冻干后得纳米冻干粉。精密称取该冻干粉10mg，均匀分散至5ml溶有100mg的尤特奇L-100的乙醇液中，然后将该乙醇液滴加至30ml含有1% span80的花生油中，800rpm的转速下过夜搅拌12h挥发去除乙醇，于3000rpm下离心5min收集微囊，最后用正己烷洗涤微囊去除花生油，即得口服结肠靶向微囊。
纳米激光粒度分析表明微囊中所包载的纳米粒平均粒径为300.5nm, 透射电镜下观察其形态为规则球状；微米激光粒度分析表明，所得微囊的平均粒径为78.9μm，显微镜下观察该微囊具有规整的球形外观。对微囊进行24h的pH梯度释放度考察，即考察微囊在pH=1.2（0、1、2h）、pH=4.5（3、4h）、pH=7.4（5、6、10、24h）的释放介质中的粒度变化和释药情况（如图5和6）。试验表明微囊具有pH响应特性和缓释效果，微囊在pH=1.2，pH=4.5时的释药量较少，粒度分别为87.5、100.7μm ，在pH=7.4时，微囊表面的囊材溶解，粒度由微米级变成纳米级，测得的平均粒径为405.7nm，且释放出大量药物。
实施例3
精密称取10mg药物和100mg PLGA-PEG，将药物和PLGA-PEG溶于5ml二氯甲烷中，另外配制10ml 浓度为3%的PVA溶液，将二氯甲烷液滴加至该PVA溶液中，形成O/W乳液，随后将该乳液以40%的振幅超声30s，将超声后的纳米粒分散至30ml浓度为0.3%的PVA溶液中，400rpm下搅拌5h挥发去除有机溶剂，然后在10000rpm下离心收集纳米粒，冻干后得纳米冻干粉。精密称取该冻干粉10mg，均匀分散至5ml溶有80mg的MAE-100P的乙醇液中，然后将该乙醇液滴加至30ml含有1% span80的菜籽油中，1000rpm的转速下过夜搅拌12h挥发去除乙醇，于3000rpm下离心5min收集微囊，最后用正己烷洗涤微囊去除菜籽油，即得口服结肠靶向微囊。
纳米激光粒度分析表明微囊中所包载的纳米粒的平均粒径为354.0nm, 透射电镜下观察其形态为规则球状；微米激光粒度分析表明，所得微囊的平均粒径为105.1μm，显微镜下观察该微囊具有规整的球形外观。对微囊进行24h的pH梯度释放度考察，即考察微囊在pH=1.2（0、1、2h）、pH=4.5（3、4h）、pH=7.4（5、6、10、24h）的释放介质中的粒度变化和释药情况。试验表明微囊具有pH响应特性和缓释效果，微囊在pH=1.2，pH=4.5时的释药量较少，平均粒径分别为119.3、125.2μm ，在pH=7.4时，微囊表面的囊材溶解，粒度由微米级变成纳米级，测得的平均粒径为504.3nm，且释放出大量药物。
实施例4
精密称取10mg药物和100mg PLGA-PEG，将药物和PLGA-PEG溶于5ml体积比为1:3的乙醇-二氯甲烷中，另外配制10ml 浓度为3%的PVA溶液，将混合有机相滴加至PVA溶液中，形成O/W乳液，随后将该乳液以40%的振幅超声30s，将超声后的纳米粒分散至25ml浓度为0.3%的PVA溶液中，400rpm下搅拌5h挥发去除有机溶剂，然后在10000rpm下离心收集纳米粒，冻干后得纳米冻干粉。精密称取该冻干粉10mg，均匀分散至5ml溶有100mg的尤特奇L-100的乙醇液中，然后将该乙醇液滴加至30ml含有1% span80的花生油中，800rpm的转速下过夜搅拌12h挥发去除乙醇，于3000rpm下离心5min收集微囊，最后用正己烷洗涤微囊去除花生油，即得口服结肠靶向微囊。
纳米激光粒度分析表明微囊中所包载的纳米粒的平均粒径为311.5nm, 透射电镜下观察其形态为规则球状；微米激光粒度分析表明，所得微囊的平均粒径为98.9μm，显微镜下观察该微囊具有规整的球形外观。对微囊进行24h的pH梯度释放度考察，即考察微囊在pH=1.2（0、1、2h）、pH=4.5（3、4h）、pH=7.4（5、6、10、24h）的释放介质中的粒度变化和释药情况。试验表明微囊具有pH响应特性和缓释效果，微囊在pH=1.2，pH=4.5时的释药量较少，平均粒径分别为94.7、100.8μm ，在pH=7.4时，微囊表面的囊材溶解，粒度由微米级变成纳米级，测得的平均粒径为425.9nm，且释放出大量药物。
实施例5
精密称取10mg药物和100mg PLGA-PEG-WGA，将药物和PLGA-PEG-WGA溶于5ml二氯甲烷中，另外配制10ml 浓度为3%的胆酸钠溶液，将二氯甲烷液滴加至该胆酸钠溶液中，形成O/W乳液，随后将该乳液以50%的振幅超声30s，将超声后的纳米粒分散至25ml浓度为0.3%的胆酸钠溶液中，400rpm下搅拌5h挥发去除有机溶剂，然后在10000rpm下离心收集纳米粒，冻干后得纳米冻干粉。精密称取该冻干粉10mg，均匀分散至5ml溶有100mg的尤特奇L-100的乙醇液中，然后将该乙醇液滴加至30ml含有1% span80的花生油中，800rpm的转速下过夜搅拌12h挥发去除乙醇，于3000rpm下离心5min收集微囊，最后用正己烷洗涤微囊去除花生油，即得口服结肠靶向微囊。
纳米激光粒度分析表明微囊中所包载的纳米粒平均粒径为257.4nm, 透射电镜下观察其形态为规则球状；微米激光粒度分析表明，所得微囊的平均粒径为61.7μm，显微镜下观察该微囊具有规整的球形外观。对微囊进行24h的pH梯度释放度考察，即考察微囊在pH=1.2（0、1、2h）、pH=4.5（3、4h）、pH=7.4（5、6、10、24h）的释放介质中的粒度变化和释药情况。试验表明微囊具有pH响应特性和缓释效果，微囊在pH=1.2，pH=4.5时的释药量较少，粒度分别为58.4、67.0μm ，在pH=7.4时，微囊表面的囊材溶解，粒度由微米级变成纳米级，测得的平均粒径为384.7nm，且释放出大量药物。
实施例6
精密称取10mg药物和100mg PLGA-PEG-WGA，将药物和PLGA-PEG-WGA溶于5ml二氯甲烷中，另外配制10ml 浓度为3%的胆酸钠溶液，将二氯甲烷液滴加至该胆酸钠溶液中，形成O/W乳液，随后将该乳液以40%的振幅超声30s，将超声后的纳米粒分散至25ml浓度为0.3%的胆酸钠溶液中，400rpm下搅拌5h挥发去除有机溶剂，然后在10000rpm下离心收集纳米粒，冻干后得纳米冻干粉。精密称取该冻干粉10mg，均匀分散至5ml溶有100mg的尤特奇L-100的乙醇液中，然后将该乙醇液滴加至30ml含有1% span80的橄榄油中，800rpm的转速下过夜搅拌12h挥发去除乙醇，于3000rpm下离心5min收集微囊，最后用正己烷洗涤微囊去除橄榄油，即得口服结肠靶向微囊。
纳米激光粒度分析表明微囊中所包载的纳米粒的平均粒径为371.6nm, 透射电镜下观察其形态为规则球状；微米激光粒度分析表明，所得微囊的平均粒径为115.9μm，显微镜下观察该微囊具有规整的球形外观。对微囊进行24h的pH梯度释放度考察，即考察微囊在pH=1.2（0、1、2h）、pH=4.5（3、4h）、pH=7.4（5、6、10、24h）的释放介质中的粒度变化和释药情况。试验表明微囊具有pH响应特性和缓释效果，微囊在pH=1.2，pH=4.5时的释药量较少，平均粒径分别为114.7、124.9μm ，在pH=7.4时，微囊表面的囊材溶解，粒度由微米级变成纳米级，测得的平均粒径为410.8nm，且释放出大量药物。
实施例7
精密称取10mg药物和100mg PLGA-PEG-WGA，将药物和PLGA-PEG-WGA溶于5ml二氯甲烷中，另外配制10ml 浓度为3%的胆酸钠溶液，将二氯甲烷液滴加至胆酸钠溶液中，形成O/W乳液，随后将该乳液以50%的振幅超声30s，将超声后的纳米粒分散至25ml浓度为0.3%的胆酸钠溶液中，400rpm下搅拌5h挥发去除有机溶剂，然后在10000rpm下离心收集纳米粒，冻干后得纳米冻干粉。精密称取该冻干粉10mg，均匀分散至5ml溶有150mg的尤特奇L-100的乙醇液中，然后将该乙醇液滴加至30ml含有1% span80的花生油中，800rpm的转速下过夜搅拌12h挥发去除乙醇，于3000rpm下离心5min收集微囊，最后用正己烷洗涤微囊去除花生油，即得口服结肠靶向微囊。
纳米激光粒度分析表明微囊中所包载的纳米粒的平均粒径为346.0nm, 透射电镜下观察其形态为规则球状；微米激光粒度分析表明，所得微囊的平均粒径为67.4μm，显微镜下观察该微囊具有规整的球形外观。对微囊进行24h的pH梯度释放度考察，即考察微囊在pH=1.2（0、1、2h）、pH=4.5（3、4h）、pH=7.4（5、6、10、24h）的释放介质中的粒度变化和释药情况。试验表明微囊具有pH响应特性和缓释效果，微囊在pH=1.2，pH=4.5时的释药量较少，平均粒径分别为71.4、80.5μm ，在pH=7.4时，微囊表面的囊材溶解，粒度由微米级变成纳米级，测得的平均粒径为458.1nm，且释放出大量药物。
Claims (4)
1.一种包载可生物降解纳米粒的口服结肠靶向微囊的制备方法，其制备步骤如下：
步骤1、以二氯甲烷或乙醇-二氯甲烷的混合溶剂作为有机相，将药物和可降解聚合物溶解至有机相中，以含有聚乙烯醇或胆酸钠的溶液作为水相，乳化成O/W的乳液，进一步超声后分散至含有聚乙烯醇或胆酸钠的溶液中固化，搅拌挥发去除有机溶剂，水洗、浓缩、冻干，即得药物纳米粒；
步骤2、取50~100mg的肠溶材料，溶解至3~10ml无水乙醇中；
步骤3、取步骤1中得到的药物纳米粒5~20mg，分散至步骤2中溶有肠溶材料的无水乙醇中，涡旋分散均匀；
步骤4、配制20~70ml含0.5~2% span80的食用油；
步骤5、将步骤3中的乙醇液缓慢滴加至步骤4中的食用油中，搅拌，固化，挥发去除无水乙醇；
步骤6、将步骤5中得到的混悬液离心，收集下层微囊，以正己烷洗涤，即得口服结肠靶向微囊；
步骤1所述的混合溶剂中，有机相体积为3~10ml，乙醇和二氯甲烷的体积比为1:2~1:5；有机相和水相体积比为1:2~1:5，药物的质量为5~20mg，可降解聚合物的质量为20~300mg，水相中聚乙烯醇和胆酸钠的浓度为1~5质量%，分散相中聚乙烯醇和胆酸钠的浓度为0.1~0.5质量%，超声时间为30~90s；
步骤1所述的可降解聚合物为PLGA、PLGA-PEG或PLGA-PEG-WGA；
步骤2所述的肠溶材料为尤特奇L-100或MAE-100P；
步骤4中所述的食用油为花生油、橄榄油、芝麻油、菜籽油中的一种或几种混合。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中的药物为难溶性小分子化合物、多肽或者蛋白质。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中的搅拌速度为700~1500rpm，搅拌时间为8~20h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6中的离心速度为1000~3000rpm，离心时间为5~10min。
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