CN105709232A - 一种核壳型缓释纳米球及其制备方法 - Google Patents

一种核壳型缓释纳米球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种核壳型缓释纳米球，包括由疏水性药物载体、吸附在所述疏水性药物载体上的疏水性药物所组成的疏水性内核，以及包裹所述疏水性内核的卵磷脂，其中，所述疏水性药物载体为星型胆酸功能化聚乳酸，所述卵磷脂、星型胆酸功能化聚乳酸、疏水性药物的质量比依次为(30～80)∶(10?20)∶1。本发明首次将星型胆酸功能化聚乳酸作为疏水性药物载体并采用脂质体包裹，制得的核壳型缓释纳米球具有缓释效果优越、可生物降解、生物相容性好、粒径分布窄、性质稳定、可注射给药等优点。

Description

一种核壳型缓释纳米球及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种核壳型缓释纳米球及其制备方法，本发明还涉及星型胆酸功能化聚乳酸在核壳型缓释纳米球中作为疏水性药物载体的新用途。
背景技术
紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物中分离得到的二萜类化合物，具有独特抗微管作用机制，能诱导和促进微管蛋白聚合、微管装配和微管稳定作用，从而阻止肿瘤细胞的生长，为广谱抗癌药物，可用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤的治疗。
由于紫杉醇在水中以及许多药用溶剂中的低溶解性，目前市售紫杉醇注射剂均是以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇为混合溶剂，该溶剂副作用大，易引起严重的过敏反应，用药前需给予地塞米松作为预防用药。同时，紫杉醇作为一种细胞周期特异性的药物，体内低剂量持续给药较一次性冲击给药的抑瘤效果更理想。因此，为了解决以上问题，许多研究者将紫杉醇制备成不同缓释剂型，如脂质体、微乳、微球、纳米球粒等，能有效避免聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇混合溶剂的致过敏性，降低紫杉醇的自身毒性，延长药物在体内的作用时间，但是目前的研究还存在一些缺点和亟需解决的问题：①大部分紫杉醇缓释剂型使用传统聚乳酸(未经功能化)或聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体，将紫杉醇通过乳化法、沉淀法制备成微球，因自催化效应(降解过快)导致药物释放过快，缓释效果不佳且不易控制；②由于传统聚乳酸的理化性质，只能通过乳化、沉淀、喷雾技术等方法制备缓释微球/微粒，制备过程中的有机溶剂难以去除，并且粒径较大，不易控制，粒径分布较广，注射后难以透过血管进入肿瘤组织中；③部分剂型还采用了非降解型载体材料(如非降解型的壳聚糖)，使用后体内清除困难，带来了安全隐患；④目前公开报道的缓释纳米粒或微粒研究，由于没有进行微粒的表面处理，存在明显的突释效应，可能导致人体内的血药浓度接近或超过中毒水平，产生明显的毒副作用，体系稳定性差，易聚集。
因此研制一种缓释效果优越、粒径可控、可生物降解、生物相容性好、性质稳定的紫杉醇缓释制剂具有重要的临床意义。
发明内容
鉴于目前核壳型纳米球缓释制剂存在的缺点和不足，本发明提供了一种以星型胆酸功能化聚乳酸为疏水性药物载体、以单层卵磷脂分子为外壳的核壳型缓释纳米球，该核壳型缓释纳米球具有缓释效果优越、可生物降解、生物相容性好、粒径分布窄、性质稳定、可注射给药等优点。
本发明所提供的核壳型缓释纳米球，包括由疏水性药物载体、吸附在所述疏水性药物载体上的疏水性药物所组成的疏水性内核，以及包裹所述疏水性内核的卵磷脂，其中，所述疏水性药物载体为星型胆酸功能化聚乳酸，所述卵磷脂、星型胆酸功能化聚乳酸、疏水性药物的质量比依次为(30～80)∶(10～20)∶1。
本发明进一步提供一种制备所述核壳型缓释纳米球的方法，该方法包括以下步骤：
1)水相的制备：将卵磷脂用薄膜分散法分布于水中；
2)有机相的制备：将星型胆酸功能化聚乳酸与疏水性药物按比例溶于非极性有机溶剂中；
3)将有机相滴加到水相中，进行搅拌和间歇超声处理，然后过微孔滤膜，高速离心，弃去上清液，沉淀物用水洗涤，冷冻干燥，即得。
优选地，所述非极性有机溶剂为丙酮。
优选地，所述间歇超声处理的工艺是：超声30～100s，间断10～60s，循环3～6次。
优选地，所述微孔滤膜是0.45μm的微孔滤膜。
胆酸具有刚性多环甾族结构以及排列有序的可辨识功能团，含有一个羧基(-COOH)和三个羟基(-OH)，属于人体的内源性物质，具有极好的生物相容性，是一个良好的合成功能化分子且具有精致排列的几何结构的生物材料。胆酸功能化的聚乳酸因克服了自催化效应而具有更好的生物降解特性和优越的缓释效果。星型胆酸功能化聚乳酸的特殊理化性质适合使用超声分散法制备缓释纳米球，超声分散法具有简单、快捷、有效，并且制备的纳米球粒径大小和形状可控，有较好的缓控释作用，而传统聚乳酸无法使用超声分散法制备纳米粒或微粒。
卵磷脂，又称蛋黄素，化学名称为卵磷脂酰胆碱，被誉为与蛋白质、维生素并列的“第三营养素”，是细胞膜的重要组成成份，存在于每个细胞之中，富集于脑及神经系统、血液循环系统、免疫系统以及肝、心、肾等重要器官。卵磷脂因其独特的两亲性(既具有良好的脂溶性，又具有优异的亲水性)，已广泛用来制备各种药物传释系统，如脂质体的制备，也可用来包裹药物微粒或纳米粒。
在药物控制释放领域，纳米球/粒因其极小的尺寸而具有可注射的特性，避免大块凝胶需要外科植入手术给患者带来的痛苦。同时，特定粒径的纳米球还具有被动靶向的性质。此外，由于纳米球的微小尺寸，易穿透血管壁和细胞膜，有利于在细胞内释药，通过调节纳米材料的组成、配比及其制备参数，可控制释药速度，提高药效。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)首次采用星型胆酸功能化聚乳酸通过超声分散法制备核壳型紫杉醇缓释纳米球，优点体现在以下三个方面：①解决了目前市售紫杉醇注射剂均是以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇为混合溶剂(该溶剂副作用大，易引起严重的过敏反应，用药前需给予地塞米松作为预防用药)的问题；②可以按照预期的时间内缓慢释放紫杉醇，168h累积释放百分率为83％，可以较长时间的维持有效药物浓度，持续有效地抑制癌细胞生长，降低用药频率和毒副作用，提高患者用药依从性，解决了传统聚乳酸因自催化效应而导致缓释效果不理想的问题；③星型胆酸功能化聚乳酸的特殊理化性质适用于超声分散法制备纳米球，超声分散法具有简单、快捷、有效，并且制备的纳米球粒径大小和形状可以得到很好的控制，解决了传统聚乳酸因只能使用乳化、沉淀等方法制备微粒而导致粒径较大且不易控制的缺点。
(2)首次利用卵磷脂的两亲性修饰以星型胆酸功能化聚乳酸及疏水性药物紫杉醇组成的内核，其疏水部分面向疏水性内核，亲水部分面向纳米球的外部，形成卵磷脂单分子层，使制备的纳米球具有极好的生物相容性、提高了紫杉醇的缓释效果并且增加纳米球的稳定性。
附图说明
图1是星型胆酸功能化聚乳酸的合成路线。
图2是实施例1制备的核壳型紫杉醇缓释纳米球的透射电镜照片。
图3是实施例2制备的核壳型紫杉醇缓释纳米球的透射电镜照片。
图4是实施例3制备的核壳型紫杉醇缓释纳米球的透射电镜照片。
图5是实施例1～3制备的核壳型紫杉醇缓释纳米球的体外累积释放曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明。
实施例1核壳型紫杉醇缓释纳米球的制备
1.称取卵磷脂60mg，溶于20ml氯仿中，置于圆底烧瓶之中，于旋转蒸发仪上以100rpm的转速蒸发60min，得到均匀的脂质干膜，加入蒸馏水，于40℃下水化60min，水浴超声30min，得到卵磷脂混悬液(水中卵磷脂的浓度为0.1％，w/v)，作为水相。
2.称取紫杉醇1.5mg和星型胆酸功能化聚乳酸15mg，加入15ml丙酮，搅拌溶解，作为有机相。
所述星型胆酸功能化聚乳酸可按照文献报导的方法进行合成，本实施例所采用的合成方法是：
①称取胆酸0.8g(1.96mmol)、DL-丙交酯4.2g(29.4mmol)(摩尔比为1∶15)，置入经硅烷化处理过的干燥玻璃烧瓶(含有磁力搅拌子)中，加入催化剂辛酸亚锡(0.03mmol，用甲苯溶解后加入)；
②冲入氩气，反复三次，抽真空，真空条件下搅拌均匀，封口；
③将玻璃烧瓶放入已经预热到200℃的空气浴中，使烧瓶中的固体转变为透明液体(5min左右)；
④将玻璃烧瓶转移到150℃的油浴中，聚合反应12h；
⑤反应完毕后移到冰水浴中冷却，产品用20ml四氢呋喃通过超声溶解；
⑥加入沉淀剂100ml(乙醇/水，比例3∶1)，过滤，真空干燥12h，即得星型胆酸功能化聚乳酸(合成示意图见图1)。
3.将有机相滴加到水相中，然后水浴中进行搅拌和间歇超声(每次超声30s，间断10s，循环6次)处理，停止超声后继续以50～80rpm的转速磁力搅拌12h，过0.45μm微孔滤膜，高速(13000rpm)离心20min，弃去上清液，沉淀物用蒸馏水洗涤三次，冷冻干燥，得到核壳型紫杉醇缓释纳米球，所述卵磷脂、星型胆酸功能化聚乳酸、紫杉醇的投料质量比依次为40∶10∶1。
平均粒径、多分散系数、表面形貌、载药量和包封率的测定及结果：核壳型紫杉醇缓释纳米球的平均粒径及粒径分布由光散射粒度仪测量；表面形貌使用透射电镜(JEM-2100)测量(加速电压为200千伏)；载药量和包封率的测定方法：取3mg载药纳米球，加入一定量的乙腈涡旋溶解，充分溶解之后离心除去没有溶解的卵磷脂，得到的乙腈溶液用紫外分光光度计，于233.1nm处测量乙腈溶液中紫杉醇的含量，包封率＝(实际载药球包封药量/投药量)×100％；载药量＝(实际载药球包封药量/载药球量)×100％。
测定结果：平均粒径为140.5nm；多分散系数为0.161；表面形貌为球形，大小分布较为均一，详见图2；载药量为4.8％；包封率为25.1％。
体外累积释药百分率试验及结果：称取10mg载药纳米球，加入到10mL磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中，超声使之分散，装入透析袋(型号为3500)中，放入50mL离心管中，外液为1％DMSO水溶液，置于37℃摇床中振荡，在预定的时间点将外液全部取出，静置24h，采用紫外分光光度计((Perkin-Elmer Lambda Bio 40 UV/VIS检测器))测定紫杉醇浓度，测定波长233.1nm，按以下公式计算累积释药百分率：
累积释药百分率(％)＝释放出来的药物量/包载的药物总量x100％
为了比较本发明制备的核壳型紫杉醇缓释纳米球与紫杉醇聚乳酸纳米粒之间药物缓释效果的差异，采用乳化溶液挥发法制备了紫杉醇聚乳酸纳米粒，制备方法：称取聚乙烯醇50mg，加水10ml，加热溶解，冷至室温，加0.1M氢氧化钠0.3ml，搅拌均匀，作为水相；另取紫杉醇2mg，聚乳酸30mg，溶于2ml二氯甲烷中，作为有机相；用注射器将有机相注入到水相中，超声乳化5min，乳液于30～35℃下搅拌3h，挥去二氯甲烷，以4000rpm的速度离心20min，除去较大的颗粒及少量聚合物，收集上清液，冷冻干燥，得到紫杉醇聚乳酸纳米粒，按照上述体外累积释药百分率试验方法测定紫杉醇聚乳酸纳米粒的累积释药百分率。
结果见图5，核壳型紫杉醇缓释纳米球累积释药曲线显示前12h释药较快，12h时累积药物释放率达到31.5％，其原因是由于吸附在载药纳米球表面紫杉醇的释放所导致，可以起到迅速抑制癌细胞生长的效果。从12h开始药物持续缓慢地释放，168h累积释药百分率为83％，可以较长时间的维持有效药物浓度，持续有效地抑制癌细胞生长，降低用药频率和毒副作用，提高患者用药依从性。紫杉醇聚乳酸纳米粒各时间点的累积释药百分率均大于核壳型紫杉醇缓释纳米球，缓释效果不明显。
实施例2
1.称取卵磷脂60mg，用薄膜分散法分散于水中，作为水相。
2.称取紫杉醇1mg和星型胆酸功能化聚乳酸15mg，加入15ml丙酮，搅拌溶解，作为有机相。
3.将有机相滴加到水相中，然后水浴中进行搅拌和间歇超声(每次超声100s，间断60s，循环3次)处理，停止超声后继续磁力搅拌12h，过0.45μm微孔滤膜，高速离心20min，弃去上清液，沉淀物用蒸馏水洗涤三次，冷冻干燥，得到核壳型紫杉醇缓释纳米球，所述卵磷脂、星型胆酸功能化聚乳酸、紫杉醇的投料质量比依次为60∶15∶1。
平均粒径、多分散系数、表面形貌、载药量和包封率的测定方法同实施例1。
测定结果：平均粒径为162.5nm；多分散系数为0.167；表面形貌为球形，大小分布较为均一，详见图3；载药量为4.9％；包封率为56.7％。
体外累积释药百分率试验及结果：实验方法按照实施例1同法操作，结果见图5，图中结果显示该实施例中的累积释药曲线与实施1相仿，但是缓释效果略好于实施例1。
实施例3
1.称取卵磷脂60mg，用薄膜分散法分布于水中，作为水相。
2.称取紫杉醇0.8mg和星型胆酸功能化聚乳酸15mg，加入15ml丙酮，搅拌溶解，作为有机相。
3.将有机相滴加到水相之中，然后水浴中进行搅拌和间歇超声(每次超声60s，间断30s，循环4次)处理，停止超声后继续磁力搅拌12h，过0.45μm微孔滤膜，高速离心20min，弃去上清液，沉淀物用蒸馏水洗涤三次，冷冻干燥，得到核壳型紫杉醇缓释纳米球，所述卵磷脂、星型胆酸功能化聚乳酸、紫杉醇的投料质量比依次为75∶18.75∶1。
平均粒径、多分散系数、表面形貌、载药量和包封率的测定方法同实施例1。
测定结果：平均粒径为155.8nm；多分散系数为0.137；表面形貌为球形，大小分布较为均一，详见图4；载药量为5.0％；包封率为56.5％。
体外累积释药百分率试验及结果：实验方法按照实施例1同法操作，结果见图5，图中结果显示实施例1，2，3中的核壳型紫杉醇缓释纳米球累积释药曲线相仿，均比紫杉醇聚乳酸纳米粒优越，实施例3的缓释效果最好，实施例2次之。
以上实施例仅以紫杉醇为例，介绍了星型胆酸功能化聚乳酸在核壳型缓释纳米球中作为疏水性药物载体的用途，以及核壳型紫杉醇缓释纳米球的制备及效果评价。根据以上记载，本领域技术人员很容易理解，将本发明的基本思路和方法应用于其它疏水性药物中，也容易实施且取得相似的效果。

Claims (6)

1.星型胆酸功能化聚乳酸在核壳型缓释纳米球中作为疏水性药物载体的用途。
2.一种核壳型缓释纳米球，包括由疏水性药物载体、吸附在所述疏水性药物载体上的疏水性药物所组成的疏水性内核，以及包裹所述疏水性内核的卵磷脂，其中，所述疏水性药物载体为星型胆酸功能化聚乳酸，所述卵磷脂、星型胆酸功能化聚乳酸、疏水性药物的质量比依次为(30～80)∶(10-20)∶1。
3.一种制备权利要求2所述核壳型缓释纳米球的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)水相的制备：将卵磷脂用薄膜分散法分散于水中；
2)有机相的制备：将星型胆酸功能化聚乳酸与疏水性药物按比例溶于非极性有机溶剂中；
3)将有机相滴加到水相中，进行搅拌和间歇超声处理，然后过微孔滤膜，高速离心，弃去上清液，沉淀物用水洗涤，冷冻干燥，即得。
4.如权利要求3所述的核壳型缓释纳米球的制备方法，其特征在于：所述非极性有机溶剂为丙酮。
5.如权利要求3所述的核壳型缓释纳米球的制备方法，其特征在于所述间歇超声处理的工艺是：超声30～100s，间断10～60s，循环3～6次。
6.如权利要求3所述的核壳型缓释纳米球的制备方法，其特征在于：所述微孔滤膜是0.45μm的微孔滤膜。
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