CN116036025A - 一种罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种罗替戈汀棕榈酸酯的长效缓释微球制剂，包含罗替戈汀棕榈酸酯、一种聚丙交酯‑乙交酯(PLGA)，根据本发明制备的罗替戈汀棕榈酸酯长效缓释微球制剂适合病人长期给药，释药期间药物释放稳定。

Description

一种罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球及其用途
技术领域
本发明涉及一种罗替戈汀长链酯制剂及其用途，具体涉及一种罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球及其用途。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种中枢神经系统的长期退行性病症，是一种常见的中老年疾病，常伴有麻痹震颤、肌肉僵直、运动迟缓等，严重者甚至表现痴呆症状。研究表明，脉冲样纹状体多巴胺受体刺激是引起运动并发症的主要原因，所以曾有学者提出通过延长多巴胺类药物的作用时间，提供持续性多巴胺能刺激来预防和逆转运动并发症的发生。
罗替戈汀是一种非麦角类选择性多巴胺受体激动剂，可通过激动多巴胺受体而产生抗帕金森作用。由于罗替戈汀难溶于水，肝首过效应明显，所以不适合口服给药，目前已上市制剂为罗替戈汀透皮贴剂，用于治疗早期原发性帕金森病和晚期帕金森病的辅助治疗。同时，罗替戈汀微球制剂也在临床阶段，采用一周一次肌肉注射给药，有望昼夜持续改善患者症状，提高生活质量。
WO2016014242中公开了一系列罗替戈汀的改构化合物，其中包括罗替戈汀与一系列不同链长的烷烃或其脂肪酸构成的衍生物，解决了罗替戈汀口服给药血药浓度低的缺陷，但口服给药无法实现更长周期的持续稳定释放目的。
CN201710058271.6公开了一种罗替戈汀衍生物及其制备方法和应用，其中衍生物是由罗替戈汀直接或间接的与不同链长的烷烃或其脂肪酸、烯烃或其脂肪酸、维生素、聚乙二醇、聚乳酸、氨基酸及其它含有羟基、氨基或羧基的基团酰化得到，并且进一步公开了所述脂肪酸可以是棕榈酸，同时在说明书实施例3中具体公开了罗替戈汀棕榈酸酯的制备方法。
目前帕金森疾病的绝大部分患者都需要终生用药，因此开发具有更长给药周期、减少给药次数、提高患者顺应性的长效制剂，依然是临床所急需。
发明内容
本发明提供了一种罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球，释药周期至少可达一个月或一个月以上。
本发明提供的一种罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球，包含：罗替戈汀棕榈酸酯和一种聚丙交酯乙交酯(PLGA)，其丙交酯和乙交酯的摩尔比为85:15或95:05，相对于长效缓释制剂的总重量，所述罗替戈汀棕榈酸酯的含量为40-50％；所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)的含量为50-60％。
上述的罗替戈汀棕榈酸酯长效缓释制剂，其中所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)的分子量为20000-40000道尔顿。
上述的罗替戈汀棕榈酸酯的长效缓释制剂，其中所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)的特性粘度为45-55ml/g。
上述的罗替戈汀棕榈酸酯的长效缓释制剂，其中相对于所述制剂总重量，罗替戈汀棕榈酸酯的含量为45％，所述PLGA的含量为55％。
上述的罗替戈汀棕榈酸酯的长效缓释制剂在制备治疗与多巴胺受体有关的疾病和/或治疗帕金森氏症的药物中的用途。
本发明所述长效缓释制剂是以非肠道给药。
在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀棕榈酸酯的含量可以约为40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％或50％。
在一些实施方式中，相对于组合物总重量，所述PLGA的含量可以约为30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，或50％。
本发明所述罗替戈汀棕榈酸酯长效缓释制剂，其中所述PLGA的分子量为20000-40000道尔顿。可以是25000-35000道尔顿，可以是30000道尔顿。所述分子量指“重均分子量”，简称为“分子量”。
本发明所述罗替戈汀棕榈酸酯长效缓释制剂，其中丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)的特性粘度(inherent viscosity)测定方法为：将PLGA用氯仿配制成约0.5％(w/v)的溶液，于30℃采用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。
为方便描述，在下文中，PLGA中丙交酯相对于乙交酯的摩尔比、PLGA的特性粘度以及PLGA的分子量在PLGA之后的括号中表示。例如，“PLGA(85/15，45,30000)表示丙交酯与乙交酯的摩尔比为85:15、特性粘度为45ml/g和分子量为30000道尔顿的丙交酯-乙交酯共聚物。
本发明提供的一种罗替戈汀棕榈酸酯的缓释微球，包含罗替戈汀棕榈酸酯，PLGA，该缓释微球含有较高含量的药物，同时保证药物在一个月或一个月以上的周期能释放完全。
罗替戈汀棕榈酸酯相对于缓释微球总重量的重量百分比在此称为“载药量”。
本发明所述载药量为实际载药量，按照以下方式计算：载药量＝[微球中药物量/(微球中药物量+辅料)]×100％。
本发明中所述PLGA又称丙交酯-乙交酯共聚物，英文名称为
Poly(lactide-co-glycolide)，丙交酯和乙交酯的摩尔比为85:15或95:05，优选为85:15。PLGA结构如下:
Figure BDA0003976584320000031
n为0或正整数，m为0或正整数，但n和m不同时为0。本发明中所述PLGA可以被进一步化学修饰。
本发明所述的缓释微球是指:由药物与聚合物基质组成的缓释微球。
本发明所述的缓释微球可以采用本领域缓释微球的常规制备方法制得，如采用乳化挥发法，但并不受限于本发明所列举的方法。
在必要的情况下，也可以按照常规方法对缓释微球进行清洗，灭菌，分级等后处理，然后分装。
本发明还提供了一种采用给予需要治疗的患者有效剂量的上述本发明的缓释微球来治疗与多巴胺受体有关的疾病和/或治疗帕金森氏症的方法。治疗方法可以是给予一种缓释微球给药，相对于缓释微球总重量，含有40-50％的罗替戈汀棕榈酸酯和50-60％的PLGA。更可以是的治疗方法是用一种缓释微球非肠道给药，相对于缓释微球总重量，其中含有45％的罗替戈汀棕榈酸酯和55％的PLGA。
本发明所述缓释微球可以对有需要的受体以非肠道形式给药。例如，该缓释微球可以以肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹内注射等形式给药。从给药方便角度来说，所述缓释微球可以是肌肉注射给药。该缓释微球制剂可以是冻干形式，在制备成冻干制剂形式时可以含有甘露醇等其它辅料。
肌肉注射给药给予患者的剂量可以根据患者的体重、病情、肝肾代谢能力等临床因素进行调整，患者的年龄选择一般为18岁至65岁，临床医师可以根据临床和产品说明书确认患者年龄。
具体实施方式
以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。
实施例1PLGA(85/15，45，30000)制备缓释微球(理论载药量50％)
按照相应比例称取罗替戈汀棕榈酸酯和PLGA，加入二氯甲烷中，搅拌至完全溶解，得油相溶液。将0.5％PVA水溶液加入反应釜中，开启冷热一体机，调节均质温度，等待温度达到设定值，得水相溶液。安装油相加料管和蠕动泵，调节泵速。开启均质机，调节均质转速。开启蠕动泵，将油相加入水相中，加料结束继续均质一定时间，开启搅拌和压缩空气，低温固化后，调节固化温度继续固化。
收球及冻干：将微球混悬液经100目和1200目筛过滤收集，并以纯化水冲洗3遍。将微球尽量沥干水分，加入至表面皿中，加入20％甘露醇溶液；将表面皿放入冻干机中以下表程序冻干，即得罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球，测定载药量为51.0％。
阶段 1 2 3 4 5
温度(℃) -25 -5 5 15 25
时间(h) 3.5 14 2 3 25
真空度(Pa) / 32 32 32 32
实施例2PLGA(95/05，55，35000)制备缓释微球(理论载药量50％)
称取相应比例的罗替戈汀棕榈酸酯和PLGA，按照实施例1的方法制备，即得罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球，测定载药量为49.6％。
实施例3PLGA(85/15，50，20000)制备缓释微球(理论载药量50％)
称取相应比例的罗替戈汀棕榈酸酯和PLGA，按照实施例1的方法制备，即得罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球，测定载药量为49.7％。
实施例4PLGA(85/15，55，40000)制备缓释微球(理论载药量40％)
称取相应比例的罗替戈汀棕榈酸酯和PLGA，按照实施例1的方法制备，即得罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球，测定载药量为41.2％。
实施例5PLGA(85/15，48，25000)制备缓释微球(理论载药量45％)
称取相应比例的罗替戈汀棕榈酸酯和PLGA，按照实施例1的方法制备，即得罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球，测定载药量为46.8％。
实施例6PLGA(95/05，45，30000)制备缓释微球(理论载药量40％)
称取相应比例的罗替戈汀棕榈酸酯和PLGA，按照实施例1的方法制备，即得罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球，测定载药量为41.2％。
实施例7PLGA(95/05，40，25000)制备缓释微球(理论载药量45％)
称取相应比例的罗替戈汀棕榈酸酯和PLGA，按照实施例1的方法制备，即得罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球，测定载药量为44.7％。
实施例8PLGA(95/05，55，40000)制备缓释微球(理论载药量40％)
称取相应比例的罗替戈汀棕榈酸酯和PLGA，按照实施例1的方法制备，即得罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球，测定载药量为40.5％。
试验例1实施例1-5缓释微球体外释放试验
取实施例1-5缓释微球，通过模拟体内条件进行体外释放试验。
试验条件:起始温度:37±0.5℃，转速:50rpm
色谱检测：
色谱条件Chromatographic System色谱柱：Xtimate C4(4.6×50mm,5μm)
柱温：40±0.5℃流动相：A:pH9.5碳酸氢铵溶液，B:四氢呋喃检测后运行：5min流速：1.0ml/min检测波长：238nm进样体积：20μL
Figure BDA0003976584320000051
溶液的制备：5mol/L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠约20g，加入100ml纯化水，振摇使之溶解，冷却至室温后注入聚乙烯塑料瓶中，密闭，即得。
释放介质：量取冰醋酸3.4ml，加水溶解并稀释至1000ml，用5M氢氧化钠溶液调节pH值至4.0±0.05后，加叠氮化钠约0.2g，十二烷基硫酸钠约5g，摇匀即得。(临用现配或提前一天配制)(可等比例放大)。
pH9.5碳酸氢铵溶液：取碳酸氢铵约1.58g于2000ml水中，超声溶解摇匀，用氨水调节pH至9.50±0.05，混匀，过0.45μm水相滤膜过滤即得(可等比例放大)。
对照品溶液：罗替戈汀对照品贮备液：取罗替戈汀对照品约15mg，精密称定，置于100ml容量瓶中，加四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(5:95)至2/3体积处，超声5分钟使溶解，并稀释至刻线摇匀(新配制时平行制备2份)；
罗替戈汀棕榈酸酯对照品贮备液：取罗替戈汀棕榈酸酯对照品约25mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(5:95)至2/3体积处，超声5分钟使溶解，放冷，稀释至刻度摇匀(新配制时平行制备2份)；
罗替戈汀和罗替戈汀棕榈酸酯混合对照品溶液：分别精密移取罗替戈汀对照品贮备液0.5ml，罗替戈汀棕榈酸酯对照品贮备液3.0ml于50ml容量瓶中，用四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(5:95)稀释至刻度，摇匀即得(新配制时平行制备2份)。
供试品溶液：实验当天距放样2小时内，精密称定注射用罗替戈汀棕榈酸酯缓释微球约10.5mg，置于250ml干燥具塞玻璃瓶中，释放介质提前置于恒温水浴漕中预热至37℃，用250ml量筒量取200ml释放介质于样品瓶中，盖塞，平行三份，置于37±0.2℃水浴锅中(水浴锅液面高度应高于瓶内液面的高度)。于放置的2h、6h、1d、2d、3d、4d、5d、6d、7d、8d、9d、10d时取样。使用量程为100-1000μL的移液枪精密量取各样品瓶中距液面约1厘米处的上清液1ml至1.5ml离心管中，然后补入同温度1ml释放介质，取出的溶液采用13000rpm离心10min，取上清液，作为供试品溶液。
升温程序：匀速上升温度
Day ℃
0 37
10 50
表1：实施例1-5不同时间的罗替戈汀棕榈酸酯累积释放度(％)
Figure BDA0003976584320000061

Claims (7)

1.一种罗替戈汀棕榈酸酯的长效缓释制剂，包含：罗替戈汀棕榈酸酯、一种聚丙交酯-乙交酯(PLGA)，其丙交酯和乙交酯的摩尔比为85:15或95:05，相对于长效缓释制剂的总重量，所述罗替戈汀棕榈酸酯的含量为40-50％，所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)的含量为50-60％。
2.根据权利要求1所述的罗替戈汀棕榈酸酯的长效缓释制剂，其中所述聚丙交酯-乙交酯(PLGA)的丙交酯和乙交酯摩尔比为85:15。
3.根据权利要求1-2任一项所述的罗替戈汀棕榈酸酯的长效缓释制剂，其中所述聚丙交酯-乙交酯(PLGA)的分子量为20000-40000道尔顿，PLGA的特性粘度为45-55ml/g。
4.根据权利要求3所述的长效缓释制剂，其中所述聚丙交酯-乙交酯(PLGA)的丙交酯和乙交酯摩尔比为85:15，特性粘度为50ml/g，分子量为30000。
5.根据权利要求4所述的罗替戈汀棕榈酸酯的长效缓释制剂，其中相对于所述制剂总重量，罗替戈汀棕榈酸酯的含量为45％，所述PLGA的含量为55％。
6.权利要求1-5任一项所述的罗替戈汀棕榈酸酯的长效缓释制剂在制备治疗与多巴胺受体有关的疾病和/或治疗帕金森氏症的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的罗替戈汀棕榈酸酯的用途，其中所述长效缓释制剂是以非肠道给药。
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