JP2017533943A - 急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物およびその使用方法 - Google Patents

急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物およびその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2017533943A
JP2017533943A JP2017526095A JP2017526095A JP2017533943A JP 2017533943 A JP2017533943 A JP 2017533943A JP 2017526095 A JP2017526095 A JP 2017526095A JP 2017526095 A JP2017526095 A JP 2017526095A JP 2017533943 A JP2017533943 A JP 2017533943A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
anticonvulsant
carrier
composition
days
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2017526095A
Other languages
English (en)
Inventor
レイノルズ、フランシス、エム．
クリシオーネ、ジェイソン、エム．
ワース、ニコラス、ビー．
ダイ、へイニング
ランガー、ロバート、サミュエル
アームストロング、パトリック、エー．
チェン、シー
Original Assignee
ピクサーバイオ コーポレーション
ピクサーバイオ コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ピクサーバイオ コーポレーション, ピクサーバイオ コーポレーション filed Critical ピクサーバイオ コーポレーション
Publication of JP2017533943A publication Critical patent/JP2017533943A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【解決手段】 本明細書では、被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物を提供し、前記組成物は抗痙攣薬および生分解性担体を有し、前記試薬は前記生分解性担体内に組み込まれるものである。本明細書では、被験者の疼痛を治療する方法および被験者の急性、慢性、または術後疼痛を治療する組成物を生成するキットも開示される。【選択図】 図４

Description

関連出願書類の相互参照
本出願書類は、２０１４年１１月１８日に提出された米国仮出願第６２／０８１，１６２号の優先権を請求し、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書では、被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物、方法、およびキットが提供される。
急性、術後疼痛、または慢性疼痛の臨床管理は、主に、オピオイド（例、モルヒネ）、局所麻酔薬（例、ブピバカイン）、および／またはステロイド（例、メチルプレドニゾロン）を有する。従来の急性疼痛の管理法では、より長期間の入院または臨床ケアが必要となることが多い。オピオイドの長期的全身的使用には依存症などの確立された副作用を伴うため、急性および／または術後疼痛管理におけるそれらの使用に代わる方法が臨床的に望まれる。麻酔薬（例、ブピバカイン）の長期的局所投与は効果的であるが、このアプローチが長期にわたることは、本来毒性の懸念があり、運動障害が関連するため、非常に制限される。毒性もまた、慢性疼痛適応症の管理に対するステロイド治療法を制限する。
抗痙攣薬は神経細胞に重要な生化学的効果を示すことが知られているため、多くの疼痛適応症の治療および管理に有用であることが示された。そのような作用は神経がシグナルを伝達する傾向を軽減するため、抗てんかん効果を有する薬物は、脳に疼痛シグナルを送る神経の傾向を軽減することが知られている。しかし、このクラスに属する薬物の大半は、循環血液中の半減期が短く、これに限定されるものではないが、鎮静、回転性眩暈、複視、発疹、悪心、嘔吐、慢性下痢、再生不良性貧血、血小板減少症、黄疸、乏尿、高血圧、不整脈、白血球数の慢性的抑制、および低ナトリウム血症を含むかなりの副作用を有する。これらの副作用は、疼痛管理における抗痙攣薬の全身治療への使用可能性を制限する。したがって、医師は、問題のある多面的全身副作用を生じずに、望みの鎮痛作用を有する十分な薬物を必ずしも投与することはできない。抗痙攣薬の局所投与はこれらの多面的全身副作用を無効とし、疼痛管理に対する治療介入を可能とする。例えば、抗痙攣薬のデポー製剤の局所注入では、前記デポー製剤は特に望みの作用部位で前記薬物の治療上有効な濃度を確立することができるため、前記薬物を全身または経口投与するために必要な用量よりも低い初期用量の使用が可能となる。
望みの放出特性を提供することができ、注射剤としての臨床解釈と一致した物理的特性を有する抗痙攣薬を有する、から成る、またはから基本的に成る製剤は、いまだに際立った需要がある。
本明細書では、被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物が提供される。一部の実施形態では、前記組成物が抗痙攣薬および生分解性担体を有する。他の実施形態では、前記組成物は抗痙攣薬および生分解性担体から成る。一部の実施形態では、前記組成物は抗痙攣薬および生分解性担体から基本的に成る。
前記疼痛を有する被験者に、抗痙攣薬および生分解性担体を有する組成物を投与する工程を有する、から成る、またはから基本的に成る、急性、術後、または慢性疼痛を治療する方法も本明細書に開示される。
さらに、被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物を生成するキットが提供される。
図１は、抗痙攣薬を放出する典型的な生分解性ポリマーナノ粒子または微粒子を図示する。 図２は、溶媒超出／蒸発、水中油型一重乳化処理により製造された抗痙攣薬カルバマゼピンを組み込んだポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）（ＰＬＧＡ）微粒子の代表的走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）を示す。 図３は、水溶液相のレーザー回折（ｄ［５０］＝１７．５ミクロンおよびｄ［３，２］＝１０．１ミクロン）、それぞれ、流体力学的直径の中央値および平均）によって測定された場合に、溶媒超出／蒸発、水中油型一重乳化処理により製造された抗痙攣薬カルバマゼピンを組み込んだＰＬＧＡ微粒子の代表的粒子のサイズ分布を示す。 図４は、（ａ）０．１５〜０．２５ｄＬ／ｇおよび（ｂ）０．５５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度の５０：５０ＰＬＧＡを有するＰＬＧＡ微粒子からの抗痙攣薬カルバマゼピンの徐放性動力学プロファイルの例を示す。 図５は、（ａ）０．５５−０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度の６３：３５ＰＬＧＡを有するＰＬＧＡ微粒子から抗痙攣薬カルバマゼピンの徐放性動力学プロファイルの例を示す。 図６は、７５−１２０ｋＤａの分子量であるＰＬＡを有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）微粒子からの抗痙攣薬カルバマゼピンの徐放性動力学プロファイルの例を示す。 図７は、カルバマゼピン含有の微粒子の神経周囲の、蓄積注射後の坐骨神経ブロックの治療効果の評価を示す。（ａ）疼痛の採点は、カルバマゼピン含有の微粒子（２０ｍｇ、２０μｍ、１．１重量パーセントのカルバマゼピン、５０：５０ＰＬＧＡ（ｉ．ｖ．０．５５−０．７５ｄＬ／ｇ））（白丸）、無負荷の微粒子（２０ｍｇ、２０μｍ、５０：５０ＰＬＧＡ（ｉ．ｖ．０．５５−０．７５ｄＬ／ｇ）（白三角）または溶性カルバマゼピン（白ダイヤ型）および生理食塩水（白六角形）を有するＥｘｐａｒｅｌ（１５０ｕＬ、水性リボソーム懸濁液、３２μｍ）（白四角）のいずれかの治療のための結紮した後肢へのｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｖｏｎ Ｆｒｅｙ測定の治療前後の比較によって評価される。１．５より大きい鎮痛の点数は治療効果を表す。エラー解析はｎ＝５複製のＳ．Ｅ．Ｍ．として表示される。 図８は、微粒子デポーから血液循環中に放出されたカルバマゼピンの薬物動態の分析を示す。検出限界は１０ｎｇ／ｍＬ（灰色の点線）。エラー解析はｎ＝５複製のＳ．Ｄ．として表示される。
開示された組成物、方法、およびキットは、本開示の一部を成す添付の図に関連した以下の詳細な説明を参照することで、より容易に理解できる。前記開示された組成物、方法、およびキットは、本明細書に説明および／または示された具体的な組成物、方法、およびキットに限定されるものではなく、本明細書に使用される用語は例のためのみに特定の実施形態を説明する目的のものであり、前記請求される組成物、方法、およびキットを制限する意図はないことは理解されるものとする。また、添付の請求項を含む本明細書に使用されるとおり、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数を含み、前記内容が明らかにその他を示していない限り、特定の数値の参照が少なくとも特定の値を含む。一連の値が示されている場合、別の実施形態では、１つの特定値から別の特定値までを含む。さらに、この範囲で述べられた値の参照には、この範囲内のすべての値を含む。全ての値が含まれ、組み合わせることができる。同様に、値が近似値で表出されている場合、先行の「ａｂｏｕｔ」を使用することで、特定の値が別の実施形態を形作ることは理解される。
明確にするため、別の実施形態の内容で本明細書に説明される、開示された組成物、方法、およびキットの特定の特徴は、１つの実施形態の組み合わせで提供されることもできることは理解される。逆に、簡潔にするため、１つの実施形態の内容で説明される、開示された組成物、方法、およびキットの様々な特徴は、別に、またはすべての下位の組み合わせで提供されるうることは理解される。
数値域、カットオフ値、または特定の値を参照して使用される「約」の用語は、列挙された値が列挙された値の最高２５％まで変化することができることを示すために使用される。本明細書で使用される数値の多くは実験的に決められているため、そのような決定は異なる実験で変化する可能性があり、多くの場合変化することは当業者に理解されるはずである。本明細書に使用される値は、この固有の変形形態に基づいて過度に制限するものとみなすべきではない。「約」の用語は、特定の値から±２５％以下の変形形態、±２０％以下の変形形態、１０％以下の変形形態、±５％以下の変形形態、±１％以下の変形形態、±０．５％以下の変形形態、または±０．１％以下の変形形態を含むために使用される。
本明細書に使用されるとおり、「前記被験者に投与する」および同等の用語は、前記被験者の標的細胞、組織、または断片が薬物に接触するように、前記説明された抗痙攣薬または組成物を一緒にまたは別に被験者に導入、注入、注射、または適応する方法を示す。
前記説明された抗痙攣薬または組成物の投与部位を参照して用いる場合、「付近」および「周囲」の用語は、当業者により、伝統的に実施されてきた外科的および画像誘導による外科的処置の限界内の対象解剖学的部位に投与することを意味すると理解される。例えば、関連する解剖学的部位「付近」への投与は、直接前記部位内またはそこに接した部位ではないが、前記部位に十分近く、そこで治療に関連した効果を提供する。当業者は、既知の有効成分濃度を有する本開示の組成物を用い、治療に関連した効果を提供するのに十分な特定の解剖学的部位からの最大距離を容易に決定することができる。
本開示の目的のため、自然生物的、生物化学的、および／または生理学的過程によって何度も人体内で少なくとも部分的に分解されるおよび除去されることが可能であれば、物質は「生分解性」である。例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、またはＰＬＧＡのコポリマー、またはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）を有するＰＬＡのようなポリエステルを有する担体が、それぞれ水およびエステラーゼとの相互作用を通して、加水分解および酵素的切断によって人体内で分解された場合に、生分解性担体として言及される。
「薬学的に許容できる」は、組成物、製剤、安定性、患者の許容度、および生物学的利用能について、薬理学的／毒物学的観点から患者に、および物理学的／化学的観点から製造薬剤師に許容できる特性および物質を指す。
「薬学的に許容できる担体」は、有効成分の生物活性の有効性に干渉せず、投与される宿主に対して毒性のない媒質を指す。
「治療有効量」は、本明細書に説明されるとおり、これに限定されるものではないが、本明細書に開示、説明、または例示される生物学的または治療上の結果など、特定の生物学的または治療上の結果を達成するために有効な組成物の量を指す。前記治療有効量は、個人の疾患状態、年齢、性別、および体重、および前記組成物が被験者に望みの反応を引き起こす能力などの要因によって変化する。そのような結果には、これに限定されるものではないが、当該分野で適切な方法により決定された急性、術後、または慢性疼痛の治療を含む。
「治療する」または「治療」の用語は、軽減、寛解、症状の軽減または外傷、病状、または状態を前記患者にさらに許容できるものとすることなど、客観的または主観的パラメータを含む外傷、病状、または状態の減弱または軽減の成功または成功の兆候を指し、炎症速度を鈍化、炎症の最終点の消耗性を低下、被験者の身体的または精神的幸福を改善、または生存期間を延長する。前記治療は、身体検査の結果、神経学的検査、または精神鑑定を含む客観的または主観的パラメータにより評価することができる。
本明細書に用いるとおり、「表面への曝露」は、少なくとも抗痙攣薬の一部が前記生分解性担体で覆われていない、またはこれに入っていないこと、および前記生分解性担体の外側から侵入できることを意味する。前記表面に曝露した抗痙攣薬は、薬物全体が前記生分解性担体の表面に来るように完全に曝露させることができ、または、前記薬物の一部のみが前記生分解性担体の表面に来るように部分的に曝露させることができる。前記生分解性担体の表面に曝露した抗痙攣薬は、例えば、共有または非共有結合により前記生分解性担体の表面に結合することができ、または、前記薬物の一部が前記表面で曝露するように、前記生分解性担体内に組み込むことができる。
本明細書で用いるとおり、「〜内に組み込む」は、前記抗痙攣薬が少なくとも一部、前記生分解性担体で覆われている、含まれている、入っている、または取り込まれていることを意味する。そのような状況では、前記抗痙攣薬は前記生分解性担体の表面に曝露できることも、できないこともある。前記組成物に存在する生分解性担体のタイプによって、前記抗痙攣薬は前記生分解性担体の中心などの空隙に位置するか、前記生分解性担体内に分散させ、前記表面に曝露される可能性を持たせるか、またはそれを組み合わせてもよい。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬は前記生分解性担体内に分散または分布させることができ、前記生分解性担体表面に部分的に曝露しない。他の実施形態では、前記抗痙攣薬は前記生分解性担体の表面に部分的に曝露させることができる。他の実施形態では、前記抗痙攣薬は前記生分解性担体内に分散または分布させることができ、前記生分解性担体表面に部分的に曝露する。さらに他の実施形態では、前記抗痙攣薬は前記生分解性担体の空隙に位置することができる。さらに他の実施形態では、前記抗痙攣薬は前記生分解性担体の空隙に位置することができ、前記生分解性担体表面に曝露することもできる。
生分解性高分子微粒子およびナノ粒子は、デポー製剤の投与によることが多いが、治療薬の望みの局所投与を達成する魅力的な方法である。これらの粒子は、抗痙攣薬を含む、神経学的に活性な治療薬を組み込む様々な技術により製造することができる。前記製造技術は、得られる粒子の物理的、化学的、および機械的特性を決定する。したがって、望みの治療有効濃度および期間を達成するため、前記製造技術およびポリマーを適切に選択する必要がある。例えば、浮遊ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）（ＰＬＧＡ）微粒子は、油中油型の乳化処理により作成し、中枢神経系障害を治療するためのくも膜下腔投与用に親水性小分子薬物（例、イノシン）を封入および送達した（ＷＯ２００４／０４７７６８）。
てんかんにおいて持続的治療効果を達成するため、異なる生分解性インプラントまたは担体内の抗痙攣薬製剤が検討された［例えば、Ｈａｌｌｉｄａｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．， ２０１２， ６４（１０）：９５３−６４を参照］。これらの目的で、前記抗痙攣薬カルバマゼピンをこれらの器具タイプに組み込むモデル薬物として研究したが［Ｋｌｏｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．， ２０１１， ４０４：７５−８２； Ｂａｒａｋａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．， ２００６， １３（１）：９−１８； Ｐｅｐｉｃ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ．， ２０１３， ３０（２）：１５１−１６０］、これらの報告では、急性、術後、または慢性疼痛適応症を治療するための臨床的に関連する薬物送達システムを産生するため、製造技術、ポリマー、およびサイズが適切に選択されていなかった。例えば、カルバマゼピンを組み込んだ大きな高度に多孔質の［Ｋｌｏｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．， ２０１１， ４０４：７５−８２］または大きな固体基質の［Ｂａｒａｋａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．， ２００６， １３（１）：９−１８］生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコシド）（ＰＬＧＡ）微粒子を製造するために異なる水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）二重乳化技術が利用された。いずれの報告でも、放出時間を延長するために粒径を大きくする必要があるが、これらの形態は注射剤として臨床に転換するには実用的ではない。さらに、Ｋｌｏｓｅらが製造した微粒子の微量空隙率を意図的に高くすると、持続性の長時間放出の用途での性能が制限される。さらに、Ｂａｒａｋａｔらが製造した固体基質微粒子内のカルバマゼピンは、主に前記微粒子表面に分布しているか、これに近接している。このようにカルバマゼピンは主に表面と関連しているため、初期に急速な放出が認められ、治療関連濃度の放出を持続することができない。さらに、Ｐｅｐｉｃらは、油中水型（ｏ／ｗ）一重乳化技術を利用し、カルバマゼピンを組み込んだ大きな多孔質ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）微粒子を製造した。この報告では、ＰＣＬの高い疎水性および結晶化度のため、生分解性が過度に遅くなり、急性、術後、または慢性疼痛適応症の治療において治療用に送達する生分解性担体としては遅すぎ、臨床的に関連させことができない。この遅い生分解性はＰＣＬポリマー基質に固有の空隙率と合わせると、カルバマゼピンの放出機序は、生分解性によるものではなく拡散のみによるものとなり、放出を持続させる大きな粒子サイズが必要となる。このように報告された大きな粒径も注射剤として臨床に転換するには実用的ではない。さらに、前記ポリマー基質内のカルバマゼピンは、主に前記微粒子表面に分布しているか、これに近接して観察された。このようにカルバマゼピンは主に表面と関連しているため、初期に急速な放出が認められ、治療関連濃度の放出を持続することができない。
本開示は、注射剤として臨床的に投与可能とするため、水溶液中でレーザー回折または動的光散乱により測定し、流体力学的直径の平均および／または中央値が十分小さく、２５ミクロンまでのナノ粒子または微粒子からの２週間以上などの長期間の持続放出を含め、１）前記ポリマー基質に実質的に均一に分布させるなど、抗痙攣薬組み込みの制御、２）抗痙攣薬放出速度の制御、３）臨床的に関連する生分解速度、および４）１日またはそれ以上、ナノ粒子、微粒子、またはそのいずれかの組み合わせから長時間の持続効果放出を含む治療有効濃度での抗痙攣薬の放出時間の制御を可能とするため、具体的に製剤化された組成物を提供する。また、急性、術後、または慢性疼痛を治療するため、具体的に設計されたこれらの組成物の使用方法についても、本明細書に説明する。
さらに、本開示は、流体力学的直径への制御を可能とするため、特定的に製剤化された組成物を提供する。前記生分解性担体の流体力学的直径は１）抗痙攣薬組み込み、２）抗痙攣薬の放出率、３）生分解性および除去率、４）授与部位の所在持続時間、および５）治療標準値の変化を必要とせずに注射可能なものとしての組成物の臨床投与を可能にする能力に関わる重要な特性を表す。
本明細書では、被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物が開示される。一部の実施形態では、前記組成物が抗痙攣薬および生分解性担体を有する。一部の実施形態では、前記組成物は抗痙攣薬および生分解性担体から成る。さらに他の実施形態では、前記組成物が抗痙攣薬および生分解性担体から基本的に成る。
適切な生分解性担体には、これに限定されるものではないが、ナノ粒子、微粒子、またはその組み合わせを含む。一部の実施形態では、前記生分解性担体がナノ粒子である。一部の実施形態では、前記生分解性担体が微粒子である。一部の実施形態では、前記生分解性担体がナノ粒子である。一部の実施形態では、前記生分解性担体がナノ粒子である。
ナノ粒子または微粒子の適切なクラスには、これに限定されるものではないが、ポリマーを含む。さらに、前記ナノ粒子または微粒子は固体、中空、またはその混合物を含む。さらに、前記ナノ粒子または微粒子は多孔質であり、前記空隙率は前記ポリマー基質および組み込まれた抗痙攣薬の密度および充填配列のみによって定義される。
ポリマーナノ粒子は水溶液中の動的光散乱によって測定された場合に、流体力学的直径の平均が１ミクロン以下であり、前記流体力学的直径は凍結乾燥産物のふるい分けの不在下でその製造過程だけから算出されるものである。水溶液相動的光散乱に適した器具には、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）ＺｅｔａＳｉｚｅｒ（登録商標）Ｎａｎｏ ＺＳを含み、その平均はキュムラント解析で得られた強度分析から算出される。ポリマー微粒子は水溶液中の水溶液相レーザー回折によって測定された場合に、１ミクロンと同等かまたはそれより大きい、および約２５ミクロン以下の流体力学的直径の中央値および／または平均を有し、前記流体力学的直径は凍結乾燥産物のふるい分けの不在下でその製造過程だけから算出されるものである。水溶液相レーザー回折に適した器具には、Ｈｙｄｒｏ ＭＶユニットを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）３０００を含み、流体力学的直径の中央値および平均はそれぞれｄ［５０］およびｄ［３，２］として計算される。例えば、微粒子は、流体力学的直径の中央値１８ミクロンの（ｄ［５０］）を有するために、水溶液相レーザー回折によって測定された場合に、せん断率および乳化剤の粘度を正確に制御することによって、溶媒超出／蒸発、水中油型一重乳化処理を通して製造され得る。さらに、開示された組成物は、２５ミクロン以下の十分に小さな流体力学的直径の中央値および／または平均を有し、それは治療の標準を変えることなく注射可能な状態として臨床投与を可能にする。
適切な抗痙攣薬には、これに限定されるものではないが、カルバマゼピン、プレガバリン、フェニトイン、ガバペンチン、トピラマート、オクスカルバゼピン、またはそのいずれかの組み合わせを含む。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬がカルバマゼピンである。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬がフェニトインである。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬がガバペンチンである。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬がプレガバリンである。
前記開示された組成物は抗痙攣薬および生分解性担体を有する、から成る、またはから基本的に成ることができる。一部の実施形態では、前記組成物がカルバマゼピンおよびナノ粒子を有する、から成る、またはから基本的に成る。一部の実施形態では、前記組成物がカルバマゼピンおよび微粒子を有する、から成る、またはから基本的に成る。一部の実施形態では、前記組成物がフェニトインおよびナノ粒子を有する、から成る、または から基本的に成る。一部の実施形態では、前記組成物がフェニトインおよび微粒子を有する、から成る、またはから基本的に成る。一部の実施形態では、前記組成物がガバペンチンおよびナノ粒子を有する、から成る、またはから基本的に成る。一部の実施形態では、前記組成物がガバペンチンおよび微粒子を有する、から成る、またはから基本的に成る。一部の実施形態では、前記組成物がプレガバリンおよびナノ粒子を有する、から成る、またはから基本的に成る。一部の実施形態では、前記組成物がプレガバリンおよび微粒子を有する、から成る、またはから基本的に成る。一部の実施形態では、前記組成物がトピラマートおよびナノ粒子を有する、から成る、またはから基本的に成る。一部の実施形態では、前記組成物がトピラマートおよび微粒子を有する、から成る、またはから基本的に成る。一部の実施形態では、前記組成物がオクスカルバゼピンおよびナノ粒子を有する、から成る、またはから基本的に成る。一部の実施形態では、前記組成物がオクスカルバゼピンおよび微粒子を有する、から成る、またはから基本的に成る。
抗痙攣薬も、同じ生分解性担体内にカルバマゼピン、プレガバリン、フェニトイン、ガバペンチン、トピラマート、および／またはオクスカルバゼピンの混合物を含む。例えば、制限する意図はないが、一部の態様では、前記組成物が微粒子内にカルバマゼピンおよびプレガバリンを有することができる。
一部の実施形態では、前記抗痙攣薬は、前記生分解性担体の１重量パーセント以下を有するように製造され得る。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬は、前記生分解性担体の５重量パーセント以下を有するように製造され得る。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬は、前記生分解性担体の１０重量パーセント以下を有するように製造され得る。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬は、前記生分解性担体の１５重量パーセント以下を有するように製造され得る。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬は、前記生分解性担体の２０重量パーセント以下を有するように製造され得る。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬は、前記生分解性担体の２５重量パーセント以下を有するように製造され得る。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬は、前記生分解性担体の５０重量パーセント以下を有するように製造され得る。
本開示の中で、「前記抗痙攣薬」の表現は、そのような薬物の１種類以上が前記組成物に存在する場合、１種類以上の抗痙攣薬を指すことができる。例えば、前記生分解性担体に抗痙攣薬が１種類のみ含まれる場合、「抗痙攣薬の６０％」の放出の言及は、本抗痙攣薬のみの６０％が放出されることを意味する。前記生分解性担体に抗痙攣薬が１種類以上含まれる場合、「抗痙攣薬の６０％」の放出の言及は、全抗痙攣薬の６０％が放出されることを意味する。したがって、前記組成物が第１の抗痙攣薬３ｍｇおよび第２の抗痙攣薬３ｍｇを含む場合、「抗痙攣薬の６０％」の放出は、６ｍｇの全抗痙攣薬の６０％が放出されることを意味する。
生分解性担体は、合成に由来する生分解性ポリマーを含め、被験者に抗痙攣薬を送達させるために適した多くの材質を有する、から成る、またはから基本的に成ることができる。典型的なポリマーには、これに限定されるものではないが、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコシド）（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）（ＰＬＧＡ）、または前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とのコポリマー、またはその組み合わせを含む。一部の実施形態では、前記生分解性担体が合成に由来する生分解性ポリマーを有する、から成る、またはから基本的に成る。さらに、一部の実施形態では、前記合成に由来する生分解性ポリマーをポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）とすることができ、各単量体が０〜１００％の範囲の乳酸およびグリコール酸を有する。例えば、一部の態様では、前記生分解性ポリマーを５０：５０ ＰＬＧＡとすることができ、５０：５０は乳酸とグリコール酸の比を指す。一部の実施形態では、前記生分解性担体がコポリマーを有する、から成る、またはから基本的に成る。例えば、一部の実施形態では、前記生分解性担体をポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）のコポリマーとすることができ、各単量体で０〜１００％の範囲の乳酸およびグリコール酸含有量を有する。
生分解性担体は、被験者に注射するように設定することができる。例えば、一部の態様では、前記生分解性担体が被験者に注射するように設定したナノ粒子を有する。他の態様では、前記生分解性担体が被験者に注射するように設定した微粒子を有する。被験者への注射では、前述の水溶液相のレーザー回折器具により測定した場合に、前記微粒子の流体力学的直径の中央値および／または平均は、２５ミクロン以下とする必要がある。
生分解性担体は、被験者に埋め込むように設定することもできる。インプリントは、抗痙攣薬を疼痛部位またはその付近に送達するために適したサイズおよび形状とすることができる。
生分解性担体は、さらに１若しくはそれ以上の表面修飾を有することができる。適切な表面修飾の例には、これに限定されるものではないが、官能基修飾、ＰＥＧ化、または親和性による標的部分を含む。一部の実施形態では、前記生分解性担体をＰＥＧ化することができる。表面修飾は、前記担体が前記投与部位から移動する、異物反応を無効にする、および／または免疫系細胞による排除を最小限とすることを防ぐことができる。
前記抗痙攣薬は、前記生分解性担体表面に曝露させ、前記生分解性担体内に組み込み、またはその両方とすることができる。一部の実施形態では、前記抗痙攣薬は前記生分解性担体に組み込まれる。
前記抗痙攣薬を前記生分解性担体に組み込む場合、組み込む工程には、安定化用の界面活性物質存在下、溶媒抽出／留去、油中水型（ｏ／ｗ）一重乳化処理を用いて達成することもできる。この油中水型エマルジョンを安定化するために適した界面活性物質には、これに限定されるものではないが、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポリ（エチレングリコール）、またはその組み合わせを含む。
前記抗痙攣薬を前記生分解性担体に組み込む場合、前記生分解性担体を形成する典型的なポリマーには、これに限定されるものではないが、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ、およびＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマー、またはその組み合わせを含む。
組み込まれた系で使用するための前記生分解性担体は、前記組成物を被験者に投与するための調整後、適切な時間内に分解を開始するように選択することができる。一部の実施形態では、前記生分解性担体は水媒体での再懸濁時に分解を開始することができる。一部の実施形態では、前記生分解性担体は被験者への組成物の投与時に分解を開始することができる。
分解、分散、またはその組み合わせにより、前記生分解性担体からの前記抗痙攣薬の放出を制御することができる。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３時間で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約６時間で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１２時間で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約２日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約４日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約５日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約６日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約７日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約８日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約９日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１０日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１２日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１４日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１８日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約２１日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約２８日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３５日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約４２日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約５６日で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３ヵ月で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約４ヵ月で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約５ヵ月で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約６ヵ月で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約７ヵ月で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約８ヵ月で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約９ヵ月で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１０ヵ月で放出する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１２ヵ月で放出する。
前記生分解性担体の分解により、前記抗痙攣薬の放出制御および／または送達が行われるため、前記被験者に前記薬物の治療有効量を提供することができる。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高３時間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高６時間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高１２時間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高１日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高２日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高３日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高４日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高５日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高６日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高７日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高８日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高９日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高１０日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高１２日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高１４日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高１８日間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高３週間治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高１ヵ月治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高２ヵ月治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高３ヵ月治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高４ヵ月治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高５ヵ月治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高６ヵ月治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高７ヵ月治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高８ヵ月治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高９ヵ月治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高１０ヵ月治療有効量の薬物を提供する。一部の実施形態では、前記生分解性担体が最高１２ヵ月治療有効量の薬物を提供する。
生分解性担体の分解は、経口投薬または経口投与に伴う全身血漿濃度よりも低い前記抗痙攣薬の全身血漿濃度を維持しながら、被験者に薬剤の治療的有効量を提供し、制御された抗痙攣薬の放出および／または送達をもたらすことが可能である。一部の実施形態では、生分解性担体の血漿濃度は１／１０００または経口投薬または投与に伴う血漿濃度以下である。一部の実施形態では、生分解性担体の血漿濃度は１／５００または経口投薬または投与に伴う血漿濃度以下である。一部の実施形態では、生分解性担体の血漿濃度は１／１００または経口投薬または投与に伴う血漿濃度以下である。一部の実施形態では、抗痙攣薬の血漿濃度は分析的測定の検出限界より低くなりうる。
本明細書で説明した組成物には、医薬品も含めることができる。一部の態様では、前記医薬品が前記組成物を安定化し、被験者への投与を容易にし、急性、慢性、または術後疼痛の治療性能を向上し、またそうでない場合は、前記組成物を被験者での治療用途に適したものとすることができる。したがって、前述の組成物は、さらに、当該関連分野の当業者に周知のとおり、薬学的に許容できる担体または賦形剤を有してもよい。前述の組成物の一部に医薬品を含めるという点では、本明細書に示すとおり、抗痙攣薬および生分解性担体を有する医薬組成物も本明細書に開示される。被験者の慢性疼痛を長期間治療する性能を維持するため、前述の組成物の送達または注射用として前述の医薬組成物を前記被験者に投与することができる。例えば、前記薬物の組成物粘度および濃度は、組成物の有効成分の半減期を延長するように変更することができる。
前記医薬組成物は、本明細書に説明および例示したものを含め、当該分野で既知の、及び適した様々な製剤として製剤化することができる。一部の実施形態では、前記医薬組成物は水性製剤である。水性溶液は、前述の組成物を水または適切な生理学的緩衝液に混合する、および選択的に、適切な着色料、保存料、安定剤および増粘剤、カルシウムまたはマグネシウムなどのイオンなどを適宜混合することで調整することができる。水性懸濁液は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の既知の懸濁剤などの粘着性物質を用い、水または生理学的緩衝液に前述の組成物を分散させることで作成することもできる。
本組成物を水性懸濁液として調整する場合、前記懸濁液は本生分解性担体および有効成分を、これに限定されるものではないが、天然由来ポリマー（例、ポリサッカライド）および／または合成由来ポリマー（例、ＰＥＧ、ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＧＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）など、注射可能な生体内架橋ヒドロゲル溶液前駆体内に分散させることで製剤化可能である。得られた組成物は、例えば、注射により被験者に投与することができる。したがって、ヒドロゲルは、前記生分解性担体および有効成分を分散する賦形剤として機能する。
本組成物は、液体製剤、および使用直前に液体製剤に変換する予定の固形製剤として調整することもできる。そのような液体には、溶液、懸濁液、シロップ、スラリー、およびエマルジョンが含まれる。液体製剤は、懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用油脂）、乳化剤（例、レシチンまたはアカシア）、非水溶媒（例、アーモンド油、油性エステル、または植物油）、および防腐剤（例、安息香酸メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシまたはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加物を用いて、従来の方法で調整することができる。これらの製剤は、前記有効成分、安定剤、緩衝剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。前記組成物は、滅菌水、生理的緩衝液、食塩水、またはアルコールなどの適切な溶媒を用い、組成を粉末または凍結乾燥形態としてもよい。前記組成物は、被験者への注射用に製剤化してもよい。注射については、前述の組成物を水またはアルコールなどの水性溶液、またはハンクス液、リンガー液、または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液で製剤化してもよい。前記溶液は、懸濁剤、安定化剤、または分散剤などの１若しくはそれ以上の製剤を含んでもよい。注射用製剤は、例えば、使用前の滅菌水、生理食塩水、またはアルコールなどの適した溶媒を用いた組成により、使用直前に注射に適した液体製剤に変換することを意図した固形製剤として調製してもよい。
また本明細書では、被験者に急性、術後、または慢性疼痛を有する被験者に本明細書で開示した前記組成物のいずれか１つを投与する工程を有する、急性、術後、または慢性疼痛を有する被験者を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、前記急性、術後、または慢性疼痛を有する被験者を治療する方法が、抗痙攣薬および生分解性担体を有する組成物を、前記疼痛を有する被験者に投与する工程を有することができる。他の実施形態では、前記急性、術後、または慢性疼痛を有する被験者を治療する方法が、抗痙攣薬および生分解性担体から成る組成物を、前記疼痛を有する被験者に投与する工程を有することができる。さらに他の実施形態では、前記急性、術後、または慢性疼痛を有する被験者を治療する方法が、抗痙攣薬および生分解性担体から基本的に成る組成物を、前記疼痛を有する被験者に投与する工程を有することができる。
前記開示された組成物は注射または埋め込みにより投与することができる。例えば、前記組成物を注射、または対象神経またはその付近に外科的に留置することができる。局所投与により、治療濃度の前記組成物を問題の神経に送達することができ、血漿濃度を含むがこれに限定されるものではないが、全身濃度は同じ効果で経口または全身に使用する場合ほど高くなることはない。結果として、前記全身の副作用は大幅に低下、または完全に排除することができる。
前記組成物は、これに限定するものではないが、硬膜外、静脈内、動脈内、経皮、皮下、関節、筋肉内、神経周囲、経皮またはその組み合わせを含む多数の経路で注射することができる。代わりに、前記組成物を急性、術後、または慢性疼痛部位またはその付近に埋め込むことができる。
一部の実施形態では、前記組成物を感覚神経付近またはその上に投与することができる。例えば、一部の態様では、前記組成物を感覚神経付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物を感覚神経付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。他の実施形態では、前記組成物をシナプス付近またはその上に投与することができる。一部の態様では、前記組成物をシナプス付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物をシナプス付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を後根神経節付近またはその上に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を後根神経節付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物を後根神経節付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を感覚経節付近またはその上に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を感覚神経付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物を感覚神経付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を末梢神経付近またはその上に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を末梢神経付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物を末梢神経付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を内側神経枝付近またはその上に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を内側神経枝付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物を内側神経枝付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を筋肉組織またはその周辺に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を筋肉組織またはその周辺に注射することができる。他の態様では、前記組成物を筋肉組織またはその周囲に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を関節内またはその周囲に投与することができる。さらに他の態様では、前記組成物を関節内またはその付近に注射することができる。他の態様では、前記組成物を関節内またはその周囲に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を椎間関節内またはその周囲に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を椎間関節内またはその周囲に注射することができる。他の態様では、前記組成物を椎間関節内またはその周囲に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を大腿神経付近またはその上に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を大腿神経付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物を大腿神経付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を坐骨神経またはその付近またはその上に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を坐骨神経付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物を坐骨神経付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を腕神経叢付近またはその上に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を腕神経叢付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物を腕神経叢付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を腰神経叢付近またはその上に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を腰神経叢付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物を腰神経叢付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を硬膜外腔内またはその周囲に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を硬膜外腔内またはその周囲に注射することができる。他の態様では、前記組成物を硬膜外腔内またはその周囲に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を下歯槽神経付近またはその上に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を下歯槽神経付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物を下歯槽神経付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。さらに他の実施形態では、前記組成物を三叉神経付近またはその上に投与することができる。一部の態様では、前記組成物を三叉神経付近またはその上に注射することができる。他の態様では、前記組成物を三叉神経付近またはその上に外科的に埋め込むことができる。
開示された方法を利用し、これに限定されるものではないが、外傷により引き起こされる疼痛、術後痛、歯痛、変性円板病、脊髄の狭窄、脊椎円板ヘルニア、神経根障害、神経根炎、くも膜炎、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、帯状疱疹、後頭神経痛、頚原性頭痛、片頭痛、群発性頭痛、背痛、椎間関節痛、関節内関節痛、筋肉内痛、複合性局所疼痛症候群、癌関連痛、ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー痛、脊髄神経痛、坐骨神経痛、坐骨神経症、またはそのずれかの組み合わせを含む多数の病気、疾患、および／または外傷によって引き起こされる急性、術後、または慢性疼痛を治療することができる。
開示された組成物を用い、例えば、前記組成物を疼痛発生源付近の前記神経根または内側枝神経上またはその付近に投与することにより、背痛または椎間関節痛に関連する急性または慢性痛を治療することができる。
開示された組成物を用い、例えば、前記組成物を前記大後頭神経上またはその付近に投与することで、頚原性頭痛、偏頭痛、および群発性頭痛と関連した慢性痛の治療に用いることができる。
開示された組成物を用い、例えば、前記組成物を前記ガッセル神経節上またはその付近またはメッケル腔に投与することで、三叉神経痛および三叉神経と関連した慢性痛を治療することができる。
開示された組成物を用い、例えば、前記組成物を前記神経根、前記神経後根ガングリオン、または前記神経後根ガングリオン遠位上またはその付近に投与することで、ヘルペス後神経痛に伴う慢性疾患を治療することができる。
開示された組成物を用い、例えば、前記組成物を前記坐骨神経上またはその付近に投与することで、三叉神経痛および三叉神経と関連した急性または慢性痛を治療することができる。
開示された組成物を用い、例えば、前記組成物を前記大腿神経上またはその付近に投与することで、膝関節手術または膝関節置換術と関連した急性または術後痛を治療することができる。
開示された組成物を用い、例えば、前記組成物を前記大腿神経および／または坐骨神経上またはその付近に投与することで、股関節手術または股関節置換手術と関連した急性または術後痛を治療することができる。
開示された組成物を用い、例えば、前記組成物を前記腰神経叢上またはその付近に投与することで、股関節手術または股関節置換手術と関連した急性または術後痛を治療することができる。
開示された組成物を用い、例えば、前記組成物を前記腕神経叢上またはその付近に投与することで、肩関節手術と関連した急性または術後痛を治療することができる。
開示された組成物を用い、例えば、前記組成物を前記下歯槽神経または三叉神経上またはその付近に投与することで、歯科処置または手術と関連した急性または術後痛を治療することができる。
局所麻酔による神経ブロックまたはコルチコステロイド注射により一時的に改善できる慢性、急性、または術後疼痛は、局所麻酔を適用した同じ場所に前記開示された組成物を送達することで、長期的に治療できる可能性がある。
開示された組成物を用い、感覚および／または末梢神経ブロックにより軽減することができる急性、術後、または慢性疼痛を治療することができる。
また、本明細書では、被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物を提供するキット、すなわち、抗痙攣薬、生分解性担体、および前記組成物を作成する指示書を有する、から成る、から基本的に成るキットを提供する。前記指示書は、溶媒超出／蒸発、水中油型一重乳化処理、噴霧乾燥、または溶媒／非溶媒系を用いた沈殿により、前記組成物を産生する手順および試薬を説明してもよい。そのような手順および試薬は、溶媒超出／蒸発、水中油型一重乳化処理、噴霧乾燥、および溶媒／非溶媒系について本出願書類で開示する手順および試薬に従っていてもよい。
実施例
溶媒超出／蒸発、水中油型一重乳化処理によるマイクロカプセル化抗痙攣薬。生分解性高分子微粒子は溶媒超出／蒸発、水中油（ｏ／ｗ）型一重乳化処理により製造した。ＰＬＧＡ（０〜２０ｗｔ％）およびカルバマゼピン（０〜２０ｗｔ％）は、適切な揮発性有機溶媒（例、ジクロロメタン、エチルアセテート）に溶解した。得られたポリマー溶液の分散相を、一定の剪断速度で１〜５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤（ＰＶＡ）を含む水性連続相に追加し、混合してｏ／ｗ型一重マイクロエマルジョンを形成した。続いて、得られた安定なマイクロエマルジョンを、３５０ｒｐｍで３時間、微量濃度（０〜０．５％（ｗ／ｖ））の界面活性剤（ＰＶＡ）を含む脱イオン水１００ｍＬを含む蒸発槽に加え、前記有機溶媒を効果的に抽出および蒸発させた。固化した微粒子を回収し、脱イオン水で精製し、凍結乾燥させた。
１％のカルバマゼピン含有微粒子での効果の評価。機械的アロディニアは、治療効果を決定するために８００グラム硬式プローブで圧力トランスデューサー［ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ、ＩＩＴＣ−Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ］を用いて測定された。動物は、金網床を有する検査ケージ内に置かれ、１０分間順応された。その後、固定プローブの先端は足底中央の外科的に結紮された表面および通常の後肢の両方の表面に適応された。離脱点設定は３回測定され、測定の平均は疼痛耐性レベル（グラム）として表示された。機械的アロディニアの基準値測定は、ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ（ＣＣＩ）術後の齧歯動物モデルの構築前にすべてのラットで測定された。ＣＣＩモデルを構築するために、Ｂｅｎｎｅｔｔらによる術後の方法が一般的に参照された。ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、オス、６−７週目、２００ｇ、ｎ＝２５０）はイソフルレンを用いて麻酔された。左総坐骨神経は大腿二頭筋を通して外科的解剖によって露出された。坐骨神経の三分岐の手前に位置する８ｍｍの神経は結合組織から分離された。３つの結紮糸（無菌、網状シルク縫合糸）は、４−６ｍｍの神経に及ぶように１ｍｍの間隔を持って神経の周囲にゆるく縛られた。４０Ｘの倍率で観察された場合にわずかな神経の圧縮がなされるように結紮糸を再生可能な方法で縛られるように最新の注意が払われた。結紮に引き続き、外科的創部は閉じられた。痛みは次の７２時間で進行的に生じることが許された。結紮後の７２時間で基準値測定機械的アロディニアは行動の症状を確定するために治療的投与前の２時間以内に測定された。すべてのコントロール群および治療群のために、一回分の投与が結紮された坐骨神経の付近内の大腿二頭筋を介した直接注射によってなされた。ネガティブコントロール群を作成するために、０．９％の生理食塩水（１５０μＬ、ｎ＝６）の無菌注射および無負荷の微粒子（懸濁液、２０μｍ、２０ｍｇ、１５０μＬ、ｎ＝１２）が作られた。ポジティブコントロール群を作成するために、可溶化された溶液カルバマゼピン（１００μｇ／ｍＬ、１５０μＬ、ｎ＝１２）の無菌注射がなされた。治療グループのために、Ｅｘｐａｒｅｌ（商標表示）（１５０μＬ、ｎ＝１２）またはカルバマゼピン負荷の微粒子（懸濁液、２０μｍ、２０ｍｇ微粒子、２００μｇカプセル化されたカルバマゼピン、１５０μＬ、ｎ＝１２）の無菌注射がなされた。注射後の特定の時間（３時間、５時間、および１、２、３、４、７、１０、１４、１８、および２１日）で、機械的アロディニアの二重盲検測定がその後の分析のために測定された。
放出されたカルバマゼピンの薬物動態の分析。ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、オス、６−７週目、２００ｇ、各タイムポイントにおいてｎ＝５）はイソフルレンを用いて麻酔された。左坐骨神経は大腿二頭筋を分離することにより外科的解剖によって最小限に露出された。カルバマゼピン含有の微粒子の無菌注射（サスペンション、２０μｍ、２０ｍｇ微粒子、２００μｇカプセル化されたカルバマゼピン、１５０μＬ、各タイムポイントにおいてｎ＝５）は坐骨神経付近内で大腿二頭筋を介して直接注射によって投与された。注射後の特定の時間（３時間、５時間、および１、２、３、４、７、１０、１４、１８、および２１日）で、８ｍＬの全血液が安楽死処置前にヘパリン化されたチューブで収集された。血漿は遠心分離によって分離された。その後カルバマゼピンは抽出され、ＲＰ−ＵＰＬＣによる次の分析のために固相抽出によって濃縮された。
当業者は、本発明の好適な実施形態に多数の変更および修正を加えることができ、本発明の精神から離れずに、そのような変更および修正を加えることができることを理解するだろう。したがって、添付の請求項は、本発明の真の精神および範囲に入るそのような同等の変形形態をすべて網羅することを意図する。

Claims (193)

  1. 被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物であって、
    局所麻酔の不在下における抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と
    を有し、前記抗痙攣薬は、溶媒超出／蒸発、水中油型一重乳化処理によって前記担体内に組み込まれる、組成物。
  2. 被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物であって、
    抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と
    から成り、前記抗痙攣薬は溶媒超出／蒸発、水中油型一重乳化処理によって前記担体内に組み込まれる、組成物。
  3. 被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物であって、
    抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と
    から基本的に成り、前記抗痙攣薬は溶媒超出／蒸発、水中油型一重乳化処理によって前記担体内に組み込まれる、組成物。
  4. 被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物であって、
    局所麻酔の不在下における抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と
    を有し、前記抗痙攣薬は、噴霧乾燥によって前記担体内に組み込まれる、組成物。
  5. 被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物であって、
    抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と
    から成り、前記抗痙攣薬は噴霧乾燥によって前記担体内に組み込まれる、組成物。
  6. 被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物であって、
    抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と
    から基本的に成り、前記抗痙攣薬は噴霧乾燥によって前記担体内に組み込まれる、組成物。
  7. 被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物であって、
    局所麻酔の不在下における抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と
    を有し、前記抗痙攣薬は、溶媒／非溶媒系を用いた沈殿によって前記担体内に組み込まれる、組成物。
  8. 被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物であって、
    抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と
    から成り、前記抗痙攣薬は、溶媒／非溶媒系を用いた沈殿によって前記担体内に組み込まれる、組成物。
  9. 被験者の急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物であって、
    抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と
    から基本的に成り、前記抗痙攣薬は、溶媒／非溶媒系を用いた沈殿によって前記担体内に組み込まれる、組成物。
  10. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記抗痙攣薬が、カルバマゼピン、プレガバリン、フェニトイン、ガバペンチン、トピラマート、またはオクスカルバゼピン、またはそのいずれかの組み合わせを有する、組成物。
  11. 請求項１０記載の組成物において、前記抗痙攣薬はカルバマゼピンである、組成物。
  12. 請求項１０記載の組成物において、前記抗痙攣薬はガバペンチンである、組成物。
  13. 請求項１０記載の組成物において、前記抗痙攣薬はプレガバリンである、組成物。
  14. 請求項１０記載の組成物において、前記抗痙攣薬はフェニトインである、組成物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか記載の組成物において、前記抗痙攣薬は、前記担体表面に曝露され、前記担体内に組み込まれ、またはその両方である、組成物。
  16. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体は微粒子、ナノ粒子、またはそのいずれかの組み合わせを有する、組成物。
  17. 請求項１６記載の組成物において、前記微粒子は、水溶液相のレーザー回折によって測定された場合に、流体力学的直径の中央値が１ミクロンより大きいかまたはそれに等しく、かつ２５ミクロン以下である、組成物。
  18. 請求項１６記載の組成物において、前記微粒子は、水溶液相のレーザー回折によって測定された場合に、流体力学的直径の平均が１ミクロンより大きいかまたはそれに等しく、かつ２５ミクロン以下である、組成物。
  19. 請求項１６記載の組成物において、前記ナノ粒子は、水溶液相の動的光散乱によって測定された場合に、流体力学的直径の平均が１ミクロン以下である、組成物。
  20. 請求項１６記載の組成物において、前記担体の前記流体力学的直径は、凍結乾燥産物のふるい分けの不在下で製造過程だけから算出される、組成物。
  21. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体は前記被験者に投与された後に分解され、前記抗痙攣薬が放出する、組成物。
  22. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記抗痙攣薬が５０重量パーセント以下の前記担体を有する、組成物。
  23. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３時間で放出する、組成物。
  24. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約６時間で放出する、組成物。
  25. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１２時間で放出する、組成物。
  26. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１日で放出する、組成物。
  27. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約２日で放出する、組成物。
  28. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３日で放出する、組成物。
  29. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約４日で放出する、組成物。
  30. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約５日で放出する、組成物。
  31. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約６日で放出する、組成物。
  32. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約７日で放出する、組成物。
  33. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約８日で放出する、組成物。
  34. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約９日で放出する、組成物。
  35. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１０日で放出する、組成物。
  36. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１２日で放出する、組成物。
  37. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１４日で放出する、組成物。
  38. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１６日で放出する、組成物。
  39. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１８日で放出する、組成物。
  40. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約２１日で放出する、組成物。
  41. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約２８日で放出する、組成物。
  42. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３５日で放出する、組成物。
  43. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約４２日で放出する、組成物。
  44. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約４９日で放出する、組成物。
  45. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約５６日で放出する、組成物。
  46. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３ヵ月で放出する、組成物。
  47. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約４ヵ月で放出する、組成物。
  48. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約５ヵ月で放出する、組成物。
  49. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約６ヵ月で放出する、組成物。
  50. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約７ヵ月で放出する、組成物。
  51. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約８ヵ月で放出する、組成物。
  52. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約９ヵ月で放出する、組成物。
  53. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１０ヵ月で放出する、組成物。
  54. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１２ヵ月で放出する、組成物。
  55. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高３時間提供する、組成物。
  56. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高６時間提供する、組成物。
  57. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１２時間提供する、組成物。
  58. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１日提供する、組成物。
  59. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高２日提供する、組成物。
  60. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高３日提供する、組成物。
  61. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高４日提供する、組成物。
  62. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高５日提供する、組成物。
  63. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高６日提供する、組成物。
  64. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高７日提供する、組成物。
  65. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高８日提供する、組成物。
  66. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高９日提供する、組成物。
  67. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１０日提供する、組成物。
  68. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１２日提供する、組成物。
  69. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１４日提供する、組成物。
  70. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１８日提供する、組成物。
  71. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高３週間提供する、組成物。
  72. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１ヵ月提供する、組成物。
  73. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高２ヵ月提供する、組成物。
  74. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高３ヵ月提供する、組成物。
  75. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高４ヵ月提供する、組成物。
  76. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高５ヵ月提供する、組成物。
  77. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高６ヵ月提供する、組成物。
  78. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高７ヵ月提供する、組成物。
  79. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高８ヵ月提供する、組成物。
  80. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高９ヵ月提供する、組成物。
  81. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１０ヵ月提供する、組成物。
  82. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１２ヵ月提供する、組成物。
  83. 請求項５５〜８２のいずれか１項に記載の組成物において、前記担体は、経口投薬または経口投与に伴う全身血漿濃度よりも低い前記抗痙攣薬の全身血漿濃度を維持しながら、治療有効量の前記抗痙攣薬を提供する、組成物。
  84. 上述の請求項のいずれか１項に記載の組成物であって、さらに、薬学的に許容される担体または賦形剤を有する、組成物。
  85. 急性、術後、または慢性疼痛を有する被験者を治療する方法であって、前記被験者に請求項１〜８４のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を有する、方法。
  86. 急性、術後、または慢性疼痛を有する被験者を治療する方法であって、前記被験者に、
    局所麻酔の不在下における抗痙攣薬と、
    生分解性担体と
    を有する組成物を投与する工程を有する、方法。
  87. 急性、術後、または慢性疼痛を有する被験者を治療する方法であって、前記被験者に、
    抗痙攣薬と、
    生分解性担体と
    から成る組成物を投与する工程を有する、方法。
  88. 急性、術後、または慢性疼痛を有する被験者を治療する方法であって、前記被験者に、
    抗痙攣薬と、
    生分解性担体と
    から基本的に成る組成物を投与する工程を有する、方法。
  89. 請求項８６〜８８記載のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体は、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有し、
    前記抗痙攣薬は溶媒超出／蒸発、水中油型一重乳化処理によって前記生分解性担体内に組み込まれる、方法。
  90. 請求項８６〜８８記載のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体は、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有し、
    前記抗痙攣薬は噴霧乾燥によって前記生分解性担体内に組み込まれる、方法。
  91. 請求項８６〜８８記載のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体は、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有し、
    前記抗痙攣薬は溶媒／非溶媒系を用いた沈殿によって前記生分解性担体内に組み込まれる、方法。
  92. 請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物は前記被験者の硬膜外腔および／またはその周囲に投与される、方法。
  93. 請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物は前記被験者の関節内および／またはその周囲に投与される、方法。
  94. 請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物は前記被験者の椎間関節および／またはその周囲に投与される、方法。
  95. 請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物は前記被験者の筋肉組織および／またはその周囲に投与される、方法。
  96. 請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物は前記被験者の感覚神経上またはその付近に投与される、方法。
  97. 請求項９６記載の方法において、前記感覚神経は大腿神経である、方法。
  98. 請求項９６記載の方法において、前記感覚神経は坐骨神経である、方法。
  99. 請求項９６記載の方法において、前記感覚神経は腕神経叢である、方法。
  100. 請求項９６記載の方法において、前記感覚神経は腰神経叢である、方法。
  101. 請求項９６記載の方法において、前記感覚神経は下歯槽神経である、方法。
  102. 請求項９６記載の方法において、前記感覚神経は三叉神経である、方法。
  103. 請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物は前記被験者の末梢神経上またはその付近に投与される、方法。
  104. 請求項１０３記載の方法において、前記末梢神経は大腿神経である、方法。
  105. 請求項１０３記載の方法において、前記末梢神経は坐骨神経である、方法。
  106. 請求項１０３記載の方法において、前記末梢神経は腕神経叢である、方法。
  107. 請求項１０３記載の方法において、前記末梢神経は腰神経叢である、方法。
  108. 請求項１０３記載の方法において、前記末梢神経は下歯槽神経である、方法。
  109. 請求項１０３記載の方法において、前記末梢神経は三叉神経である、方法。
  110. 請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物は前記被験者の後根神経節上またはその付近に投与される、方法。
  111. 請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物は前記被験者の内側神経枝上またはその付近に投与される、方法。
  112. 請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物は前記被験者に注射され、または外科的に埋め込まれる、方法。
  113. 請求項８５〜１１２のいずれか１項に記載の方法において、前記急性、術後、または慢性疼痛が、外傷、術後痛、歯痛、変性円板病、脊髄の狭窄、脊椎円板ヘルニア、神経根障害、神経根炎、くも膜炎、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、帯状疱疹、後頭神経痛、頚原性頭痛、片頭痛、群発性頭痛、背痛、椎間関節痛、関節内関節痛、筋肉内痛、複合性局所疼痛症候群、癌関連痛、ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー痛、脊髄神経痛、坐骨神経痛、坐骨神経症、またはそのいずれかの組み合わせによって引き起こされる、方法。
  114. 請求項８６〜９１のいずれか１項に記載の方法において、前記抗痙攣薬が、カルバマゼピン、プレガバリン、フェニトイン、ガバペンチン、トピラマート、またはオクスカルバゼピン、またはそのいずれかの組み合わせを有する、方法。
  115. 請求項１１４記載の方法において、前記抗痙攣薬はカルバマゼピンである、方法。
  116. 請求項１１４記載の方法において、前記抗痙攣薬はガバペンチンである、方法。
  117. 請求項１１４記載の方法において、前記抗痙攣薬はプレガバリンである、方法。
  118. 請求項１１４記載の方法において、前記抗痙攣薬はフェニトインである、方法。
  119. 請求項８６および１１４〜１１８のいずれか１項に記載の方法において、前記抗痙攣薬は、前記生分解性担体表面に曝露され、前記生分解性担体内に組み込まれ、またはその両方である、方法。
  120. 請求項８６〜９１のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体は微粒子、ナノ粒子、またはそのいずれかの組み合わせを有する、方法。
  121. 請求項１２０記載の方法において、前記微粒子、ナノ粒子、またはそのいずれかの組み合わせは、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）とポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはポリ（ラクチド−コ−グリコシド）とポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する、方法。
  122. 請求項１２０記載の方法において、前記微粒子は、水溶液相のレーザー回折によって測定された場合に、流体力学的直径の中央値が１ミクロンより大きいかまたはそれに等しく、かつ２５ミクロン以下である、方法。
  123. 請求項１２０記載の方法において、前記微粒子は、水溶液相のレーザー回折によって測定された場合に、流体力学的直径の平均が１ミクロンより大きいかまたはそれに等しく、かつ２５ミクロン以下である、方法。
  124. 請求項１２０記載の方法において、前記ナノ粒子は、水溶液相の動的光散乱によって測定された場合に、流体力学的直径の平均が１ミクロン以下である、方法。
  125. 請求項１２０記載の方法において、前記生分解性担体の前記流体力学的直径は、凍結乾燥産物のふるい分けの不在下で製造過程だけから算出される、方法。
  126. 請求項８６および１１４〜１２５のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体は前記被験者に投与された後に分解され、前記抗痙攣薬が放出する、方法。
  127. 請求項８６および１１４〜１２５のいずれか１項に記載の方法において、前記抗痙攣薬が５０重量パーセント以下の前記生分解性担体を有する、方法。
  128. 請求項８６および１１４〜１２５のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３時間で放出する、方法。
  129. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約６時間で放出する、方法。
  130. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１２時間で放出する、方法。
  131. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１日で放出する、方法。
  132. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約２日で放出する、方法。
  133. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３日で放出する、方法。
  134. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約４日で放出する、方法。
  135. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約５日で放出する、方法。
  136. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約６日で放出する、方法。
  137. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約７日で放出する、方法。
  138. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約８日で放出する、方法。
  139. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約９日で放出する、方法。
  140. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１０日で放出する、方法。
  141. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１２日で放出する、方法。
  142. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１４日で放出する、方法。
  143. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１６日で放出する、方法。
  144. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１８日で放出する、方法。
  145. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約２１日で放出する、方法。
  146. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約２８日で放出する、方法。
  147. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３５日で放出する、方法。
  148. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約４２日で放出する、方法。
  149. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約４９日で放出する、方法。
  150. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約５６日で放出する、方法。
  151. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約３ヵ月で放出する、方法。
  152. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約４ヵ月で放出する、方法。
  153. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約５ヵ月で放出する、方法。
  154. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約６ヵ月で放出する、方法。
  155. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約７ヵ月で放出する、方法。
  156. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約８ヵ月で放出する、方法。
  157. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約９ヵ月で放出する、方法。
  158. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１０ヵ月で放出する、方法。
  159. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が前記抗痙攣薬の６０％未満を約１２ヵ月で放出する、方法。
  160. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高３時間提供する、方法。
  161. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高６時間提供する、方法。
  162. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１２時間提供する、方法。
  163. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１日提供する、方法。
  164. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高２日提供する、方法。
  165. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高３日提供する、方法。
  166. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療量の前記抗痙攣薬を最高４日提供する、方法。
  167. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高５日提供する、方法。
  168. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高６日提供する、方法。
  169. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高７日提供する、方法。
  170. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１０日提供する、方法。
  171. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１２日提供する、方法。
  172. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１４日提供する、方法。
  173. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１８日提供する、方法。
  174. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高３週間提供する、方法。
  175. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１ヵ月提供する、方法。
  176. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高２ヵ月提供する、方法。
  177. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高３ヵ月提供する、方法。
  178. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高４ヵ月提供する、方法。
  179. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高５ヵ月提供する、方法。
  180. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高６ヵ月提供する、方法。
  181. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高７ヵ月提供する、方法。
  182. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高８ヵ月提供する、方法。
  183. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高９ヵ月提供する、方法。
  184. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１０ヵ月提供する、方法。
  185. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法において、前記生分解性担体が治療有効量の前記抗痙攣薬を最高１２ヵ月提供する、方法。
  186. 請求項１６０〜１８５のいずれか１項に記載の方法において、前記生体分解性担体は、経口投薬または経口投与に伴う全身血漿濃度よりも低い前記抗痙攣薬の全身血漿濃度を維持しながら、治療有効量の前記抗痙攣薬を提供する、方法。
  187. 請求項８６および１１４〜１２７のいずれか１項に記載の方法であって、さらに、薬学的に許容される担体または賦形剤を有する、方法。
  188. 請求項１〜８４のいずれか１項に記載の組成物を生成するキットであって、前記キットは、
    局所麻酔の不在下における抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と、
    前記組成物を生成するための指示書と
    を有する、キット。
  189. 請求項１〜８４のいずれか１項に記載の組成物を生成するキットであって、前記キットは、
    抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と、
    前記組成物を生成するための指示書と
    から成る、キット。
  190. 請求項１〜８４のいずれか１項に記載の組成物を生成するキットであって、前記キットは、
    抗痙攣薬と、
    ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ラクチド）、これらの前記ポリマーとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、またはそのいずれかの組み合わせを有する担体と、
    前記組成物を生成するための指示書と
    から基本的に成る、キット。
  191. 請求項１８８〜１９０のいずれか１項に記載のキットにおいて、前記指示書は、溶媒超出／蒸発、水中油型一重乳化処理によって、前記担体内に前記抗痙攣薬を組み込むためのものである、キット。
  192. 請求項１８８〜１９０のいずれか１項に記載のキットにおいて、前記指示書は、噴霧乾燥によって、前記担体内に前記抗痙攣薬を組み込むためのものである、キット。
  193. 請求項１８８〜１９０のいずれか１項に記載のキットにおいて、前記指示書は、溶媒／非溶媒系を用いた沈殿によって、前記担体内に前記抗痙攣薬を組み込むためのものである、キット。
JP2017526095A 2014-11-18 2015-11-11 急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物およびその使用方法 Pending JP2017533943A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462081162P 2014-11-18 2014-11-18
US62/081,162 2014-11-18
PCT/US2015/060093 WO2016081236A1 (en) 2014-11-18 2015-11-11 Compositions for treating acute, post-operative, or chronic pain and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2017533943A true JP2017533943A (ja) 2017-11-16

Family

ID=55960737

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017520314A Pending JP2017537881A (ja) 2014-11-18 2015-02-23 急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物およびその使用方法
JP2017526095A Pending JP2017533943A (ja) 2014-11-18 2015-11-11 急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物およびその使用方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017520314A Pending JP2017537881A (ja) 2014-11-18 2015-02-23 急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物およびその使用方法

Country Status (10)

Country Link
US (3) US20160136179A1 (ja)
EP (2) EP3220955A4 (ja)
JP (2) JP2017537881A (ja)
CN (2) CN107206097A (ja)
AU (2) AU2015350554A1 (ja)
BR (2) BR112017010430A2 (ja)
CA (2) CA2967287A1 (ja)
IL (2) IL251881A0 (ja)
MX (2) MX2017006388A (ja)
WO (3) WO2016081022A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017147147A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 PixarBio Corporation Compositions comprising nav1.7 selective inhibitors for treating acute, post-operative, or chronic pain and methods of using the same
CN106902095B (zh) * 2017-03-08 2021-11-05 东北林业大学 一种集化疗与免疫疗法为一体的载黄芩苷纳米制剂及其制备方法
US20180338929A1 (en) * 2017-05-23 2018-11-29 Soon Kap Hahn Method and Compounds for Treating Peripheral Neuropathy
US11571429B2 (en) * 2017-05-23 2023-02-07 Upexmed Co. Ltd. Method and compounds for treating peripheral neuropathy

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166800A (en) * 1977-08-25 1979-09-04 Sandoz, Inc. Processes for preparation of microspheres
IL86211A (en) * 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
US5948384A (en) * 1990-09-14 1999-09-07 Syngenix Limited Particulate agents
US20030056896A1 (en) * 1995-05-12 2003-03-27 Frank Jao Effective therapy for epilepsies
AU706541B2 (en) * 1995-06-09 1999-06-17 Euro-Celtique S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
WO2004047768A2 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Seacoast Neuroscience, Inc. Buoyant polymer particles delivering therapeutic agents
JP2008509933A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 送達剤のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む医薬製剤
MX2007006777A (es) * 2004-12-06 2007-08-06 Avigen Inc Ibudilast para tratar dolor neuropatico y sindromes asociados.
US20100204178A1 (en) * 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
WO2007120818A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for inhibiting adhesions
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
CA2652280C (en) * 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
WO2007137117A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
GB0625322D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Pharmakodex Ltd Pharmaceutical compositions
JP5537441B2 (ja) * 2008-03-04 2014-07-02 ファイザー・リミテッド 慢性疼痛を治療する方法
WO2010001932A1 (ja) * 2008-07-01 2010-01-07 日東電工株式会社 表面被覆微粒子の医薬組成物
CN102348468B (zh) * 2009-07-31 2014-11-05 西安力邦医药科技有限责任公司 微球药物载体、其制备方法、组合物及应用
EP2460539A4 (en) * 2009-07-31 2013-12-04 Xi An Libang Medical Technology Co Ltd MEDICAMENT IN THE FORM OF NANO OR MICROBALLS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND COMPOSITION THEREOF AND USE THEREOF
WO2012031205A2 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipid-polymer hybrid particles
WO2012075451A2 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine and gaba compounds in a biodegradable polymer carrier
EP2720699B1 (en) * 2011-06-14 2018-05-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
KR20140098739A (ko) * 2011-09-21 2014-08-08 이슘 리서치 디벨롭먼트 컴퍼니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘, 엘티디. Ｓｉｒｎａ에 대한 나노 전달 시스템
EP4335505A3 (en) * 2012-11-30 2024-06-05 The Regents of The University of California Anticonvulsant activity of steroids
CN103610664B (zh) * 2013-12-11 2015-09-16 中国药科大学 一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016081445A1 (en) 2016-05-26
EP3220955A1 (en) 2017-09-27
CA2967287A1 (en) 2016-05-26
BR112017010428A2 (pt) 2017-12-26
IL251881A0 (en) 2017-06-29
JP2017537881A (ja) 2017-12-21
CN107206097A (zh) 2017-09-26
CN107405351A (zh) 2017-11-28
WO2016081236A1 (en) 2016-05-26
IL251880A0 (en) 2017-06-29
MX2017006388A (es) 2017-08-21
EP3220917A4 (en) 2018-07-25
US20170224621A1 (en) 2017-08-10
EP3220917A1 (en) 2017-09-27
MX2017006422A (es) 2017-09-12
US20160136179A1 (en) 2016-05-19
CA2967335A1 (en) 2016-05-26
US20160317446A1 (en) 2016-11-03
WO2016081022A1 (en) 2016-05-26
AU2015350554A1 (en) 2017-04-27
AU2015350347A1 (en) 2017-05-04
EP3220955A4 (en) 2018-07-25
BR112017010430A2 (pt) 2017-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6574228B2 (ja) 局所麻酔薬のデポー製剤及びその調製方法
US20180256502A1 (en) Compositions Comprising NAv1.7 Selective Inhibitors For Treating Acute, Post-Operative, Or Chronic Pain And Methods Of Using The Same
KR102135537B1 (ko) 제약 조성물 및 그의 용도
JP2017533943A (ja) 急性、術後、または慢性疼痛を治療する組成物およびその使用方法
WO1999012571A1 (fr) Preparations de nanocapsules destinees au traitement de maladies intra-articulaires
US20160136094A1 (en) Compositions For Treating Acute, Post-Operative, or Chronic Pain and Methods of Using the Same
US20210379083A1 (en) Pharmaceutical composition and use
US20160045439A1 (en) Compositions for inhibiting inflammation in a subject with a spinal cord injury and methods of using the same
US20160136095A1 (en) Methods for treating epilepsy or seizure disorders
WO2010141068A1 (en) Opthalmic compositions of cyclosporin
EP4223282A1 (en) Microspheres for extended release of fenofibrate
CN101252842A (zh) 用于局部脂肪组织治疗的持续释放的增强性脂肪分解性制剂
WO2017200700A1 (en) Methods for treating incisional pain
EP4389113A1 (en) Dosage form for intramedullary injection or implantation comprising eltrombopag for use in the improvement of hematopoietic stem cell transplantation
IL294452A (en) Preparation and use of cannabis nanoformulation
KR20170114245A (ko) 저분자 메틸셀룰로오스 기반의 비경구 생리활성물질 전달용 조성물
WO2012009973A1 (zh) 一种含有抗帕金森病药物的微球组合药物及其应用