CN107405351A - 用于治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物及其使用方法 - Google Patents

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戴海宁
罗伯特·塞缪尔·兰格
帕特里克·A·阿姆斯特朗
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Abstract

本文中提供了用于在对象中治疗急性、慢性或术后疼痛的组合物，所述组合物包含抗惊厥剂和生物可降解载体，其中该药剂并入所述生物可降解载体内。本文中还公开了在对象中治疗疼痛的方法和用于产生用于在对象中治疗急性、慢性或术后疼痛的组合物的药盒。

Description

用于治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年11月18日提交的美国临时申请No.62/081,162的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本文中提供了用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物、方法和药盒。
背景技术
急性、术后或慢性疼痛的临床管理主要包括施用阿片样物质(例如吗啡)、局部麻醉剂(例如布比卡因)和/或甾族化合物(例如甲泼尼龙)。急性疼痛管理的常规方法通常需要较长时间的住院或临床护理。长期全身性地使用阿片样物质具有公认的副作用(包括成瘾性)，因此，在临床上期望其在管理急性和/或术后疼痛中之使用的替代方案。长期局部地递送麻醉剂(例如布比卡因)是有效的，然而由于固有的毒性问题和相关的运动缺陷，该方法的长久性受到极大限制。毒性还限制了甾族化合物用于管理慢性疼痛适应证的治疗方案。
抗惊厥剂已示出可用于在很多疼痛适应证的治疗和管理，因为已知该类药物对神经细胞施加重要的生物化学作用。这样的作用降低神经传递信号的倾向，并且因此，已知具有抗癫痫作用的药物降低神经向大脑传送疼痛信号的倾向。然而，属于这些类别的大部分药物具有短的循环半衰期和相当多的副作用，包括但不限于镇静、眩晕、复视、皮疹、恶心、呕吐、慢性腹泻、再生障碍性贫血、血小板减少、黄疸、少尿、高血压、心脏节律障碍(cardiacdysrhythmia)、白细胞计数长期抑制(chronic suppression of white blood cellcount)和低钠血症。这些副作用限制抗惊厥剂用于管理疼痛的潜在的全身性治疗用途。因此，医师不能总是足够给药以具有期望的抗疼痛作用且不引起问题性、多效性的全身性副作用。抗惊厥剂的局部递送可消除这些多效性的全身性副作用并且能够实现其用于管理疼痛的治疗性干预。例如，与全身性或经口施用药剂所需的相比，局限性注射抗惊厥剂的贮库制剂(depot formulation)会允许使用较低的初始剂量，因为贮库会特异性地在期望的作用部位建立药剂的治疗有效浓度。
仍然显著需要包含抗惊厥剂、由其组成或基本上由其组成的制剂，其可提供期望的释放曲线(release profile)并且具有与临床上转化成可注射剂相一致的物理特征。
发明内容
本文中提供了用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含抗惊厥剂和生物可降解载体。在另一些实施方案中，所述组合物由抗惊厥剂和生物可降解载体组成。在一些实施方案中，所述组合物基本上由抗惊厥剂和生物可降解载体组成。
本文中还公开了治疗急性、术后或慢性疼痛的方法，其包括向患有疼痛的对象施用组合物，所述组合物包含抗惊厥剂和生物可降解载体、由其组成或基本上由其组成。
还提供了用于产生用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物的药盒(kit)。
附图说明
图1示出了释放抗惊厥剂的示例性的生物可降解的聚合物纳米粒或微粒。
图2示出了通过溶剂萃取/蒸发、单水包油乳化制造的并入抗惊厥剂卡马西平的聚(D，L-丙交酯-乙交酯)共聚物(poly(D，L-lactide-co-glycolide)，PLGA)微粒的代表性扫描电子显微照片(scanning electron micrograph，SEM)。
图3示出了如通过水溶液相激光衍射(aqueous solution phase laserdiffraction)测量的通过溶剂萃取/蒸发、单水包油乳化制造的并入抗惊厥剂卡马西平的PLGA微粒的代表性粒度分布(d[50]＝17.5微米和d[3，2]＝10.1微米，其分别为中位和平均流体动力学直径(hydrodynamic diameter))。
图4示出了抗惊厥剂卡马西平从PLGA微粒的持续控制释放动力学特征的实例，所述PLGA微粒包含特性黏度(inherent viscosity)为(a)0.15至0.25dL/g和(b)0.55至0.75dL/g的50:50PLGA。
图5示出了抗惊厥剂卡马西平从PLGA微粒的持续控制释放动力学特征的实例，所述PLGA微粒包含特性黏度为(a)0.55至0.75dL/g的65:35PLGA。
图6示出了抗惊厥剂卡马西平从聚(D，L-丙交酯)(poly(D，L-lactide)，PLA)微粒的持续控制释放动力学特征的实例，所述微粒包含分子量为75至120kDa的PLA。
图7示出了在装载有卡马西平的微粒的神经周围贮库注射之后对坐骨神经阻滞的治疗效力的评价。(a)通过针对以下处理比较经结扎后肢的处理前和处理后电子冯弗雷(von Frey)测量结果评估的疼痛评分：装载有卡马西平的微粒(20mg，20μm，1.1重量％卡马西平，50:50PLGA(i.v.0.55至0.75dL/g))(空心圆)、未装载的微粒(20mg，20μm，50:50PLGA(i.v.0.55至0.75dL/g)(空心三角形)或者Exparel(150μL水性脂质体混悬剂，32μm)(空心正方形)与可溶性卡马西平(空心菱形)和盐水(空心六边形)。大于1.5的疼痛缓解评分指示治疗效力。误差分析以S.E.M.表示。
图8示出了从微粒贮库释放到循环中的卡马西平的药物动力学分析。检测限为10ng/mL(灰色虚线)。对于n＝5次重复，误差分析以S.D.表示。
具体实施方式
结合附图通过参照以下详细说明可更容易地理解所公开的组合物、方法和药盒，所述附图形成本公开内容的一部分。应理解，所公开的组合物、方法和药盒不限于本文中描述和/或示出的特定组合物、方法和药盒，并且本文中使用的术语仅用于以示例的方式描述一些特定实施方案的目的且不旨在限制要求保护的组合物、方法和药盒。此外，除非上下文中另外明确指出，否则说明书(包括所附权利要求书)中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，并且提及的特定数值至少包括该特定值。当表示值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或到另一个特定值。此外，提及的范围中记载的值包括在该范围内的各个和每个值。所有范围均包括端值并且可组合。类似地，当通过使用在前的“约”将值表示为近似值时，应理解，特定值形成另一个实施方案。
应理解，本文中为了清楚起见在单独一些实施方案的背景下描述的所公开组合物、方法和药盒的某些特征还可在单个实施方案中组合提供。反之，为了简洁起见在单个实施方案的背景下描述的所公开组合物、方法和药盒的多个特征还可单独或以任意子组合提供。
当在提及数值范围、截止值或特定值中使用时，术语“约/大约”用于表示所述值可由所列出的值变化多达25％。由于本文中使用的很多数值是实验确定的，因此本领域技术人员应理解，这样的确定可以并且通常会在不同实验间变化。由于该固有变化，本文中使用的值不应认为是不适当限制的。术语“约/大约”用于涵盖从特定值的±25％或更小的变化、±20％或更小的变化、10％或更小的变化、±5％或更小的变化、±1％或更小的变化、±0.5％或更小的变化、或者±0.1％或更小的变化。
本文中使用的“向所述对象施用”及类似术语表示以下过程：通过该过程将所述抗惊厥剂或组合物一起或单独地引入、植入、注射入或施用于对象，使得该对象身体的靶细胞、组织或节段(segment)与药剂接触。
当在提及所述抗惊厥剂或组合物的施用部位中使用时，术语“附近”和“周围”应被本领域技术人员理解为意指施用于在传统上实施的外科手术操作和图像引导的外科手术操作的限制内的目标解剖区域。例如，在相关解剖部位“附近”的施用指不直接在该部位内或在该部位上而是足够接近该部位以对其提供治疗相关作用的位置。本领域普通技术人员可以容易地确定距离给定解剖部位的使用根据本公开内容具有已知浓度活性成分的组合物足以提供治疗相关作用的最大距离。
为了本公开内容的目的，如果物质能够通过天然的生物、生物化学和/或生理过程随时间至少部分地在人体内分解和被人体清除，则其是“生物可降解的”。例如，分别通过与水和酯酶相互作用而被人体经水解和酶促切割分解的包含聚酯(例如，聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚(丙交酯)(PLA)、或者PLGA或PLA与聚(乙二醇)(poly(ethylene glycol)，PEG)的共聚物)的载体因此被称为生物可降解载体。
“可药用的”是指在组合物、制剂、稳定性、患者接受度和生物利用度方面从药理学/毒理学角度考虑是患者可接受的并且从物理/化学角度考虑是药物制备化学家可接受的那些特性和物质。
“可药用载体”是指不干扰活性成分的生物活性的有效性并且对其所施用的宿主无毒的介质。
“治疗有效剂量”是指本文中所述的组合物的有效地实现特定生物或治疗结果，例如但不限于本文中公开的、描述的或例示的生物学或治疗结果的量。治疗有效剂量可根据例如以下因素而不同：疾病状态，个体的年龄、性别和体重，以及组合物在对象中引起期望响应的能力。这样的结果可包括但不限于如通过本领域中合适的任何方式确定的急性、术后或慢性疼痛的治疗。
术语“治疗”是指减轻或改善损伤、病理状况或病症中的任何成功或成功标志，包括任何客观或主观参数，例如消除、缓解、减轻症状或者使患者对损伤、病理状况或病症更加耐受，减慢炎症速率，使炎症的终点较不衰弱，改善对象的身体或精神健康，或者延长存活时长。治疗可以通过客观或主观参数来评估，包括身体检查、神经学检查或精神病学评估的结果。
本文中使用的“暴露在表面上”意指抗惊厥剂的至少一部分不被生物可降解载体覆盖或包封并且可从生物可降解载体的外部接近。暴露在表面上的抗惊厥剂可以是完全暴露的，使得整个药剂在生物可降解载体的表面上，或者可以是部分暴露的，使得该药剂的仅一部分在生物可降解载体的表面上。暴露在生物可降解载体表面上的抗惊厥剂可以通过例如共价或非共价键与生物可降解载体的表面结合，或者可以使得药剂的一部分暴露在表面上而并入生物可降解载体内。
本文中使用的“并入...内”意指抗惊厥剂至少部分地被生物可降解载体覆盖、包含在生物可降解载体内、包入生物可降解载体中或被生物可降解载体包封。在这样的情况下，抗惊厥剂可以或可以不暴露在生物可降解载体的表面上。根据组合物中存在的生物可降解载体的类型，抗惊厥剂可位于生物可降解载体的空隙空间(void space)(例如核心)中或者分散在生物可降解载体内以及具有暴露在表面上的可能，或者其任意组合。在一些实施方案中，抗惊厥剂可以分散或分布在生物可降解载体内，并且不部分地暴露在生物可降解载体的表面上。在另一些实施方案中，抗惊厥剂可以部分地暴露在生物可降解载体的表面上。在另一些实施方案中，抗惊厥剂可以既分散或分布在生物可降解载体内又部分地暴露在生物可降解载体的表面上。在另一些实施方案中，抗惊厥剂可以位于生物可降解载体的空隙空间中。在另一些实施方案中，抗惊厥剂可以既位于生物可降解载体的空隙空间中又暴露在生物可降解载体的表面上。
生物可降解的聚合物微粒和纳米粒代表用于实现治疗剂的期望局部递送(通常通过施用贮库制剂)的有吸引力的方式。这些颗粒可以通过并入神经活性治疗剂(包括抗惊厥剂)的多种技术来制造。制造技术控制所得颗粒的物理、化学和机械特性。因此，为了实现期望的治疗有效浓度和持续时间，必需适当地选择制造技术和聚合物。例如，通过油包油乳化产生漂浮的聚(D，L-丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)微球以包封和递送亲水性小分子药剂(例如，肌苷)用于鞘内施用以治疗中枢神经系统病症(WO2004/047768)。
为了在癫痫中实现持续的治疗效力，已经检测了在不同生物可降解植入物或载体内的抗惊厥剂的制剂[参见，例如，Halliday等，Adv Drug Deliv Rev.，2012，64(10)：953-64]。至此，抗惊厥剂卡马西平一直被研究作为用于并入这些类型的装置内的模型药物[Klose等，Inter J Pharmaceutics.，2011，404：75-82；Barakat等，Drug Deliv.，2006，13(1)：9-18；Pepic等，J Microencapsulation.，2013，30(2)：151-160]；然而，在这些报道中，未适当地选择制造技术、聚合物和尺寸以获得用于治疗急性、术后或慢性疼痛适应证的临床上相关的药物递送系统。例如，已经使用不同的水包油包水(w/o/w)双重乳化技术来制造并入卡马西平的大的高度多孔基质[Klose等，Inter J Pharmaceutics.，2011，404：75-82]或大的实心基质[Barakat等，Drug Deliv.，2006，13(1)：9-18]生物可降解的聚(D，L-丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)微粒。在这两篇报道中，大的颗粒尺寸是延长释放持续时间所需的，然而，这些形式对于临床上转化成可注射剂是不实际的。另外，由Klose等制造的微粒的刻意的高微米级孔隙率限制用于持续长期释放应用的能力。此外，由Barakat等制造的实心基质微粒内的卡马西平主要分布在微粒表面上或与微粒表面紧密接近。这种主要表面缔合的卡马西平产生观察到的高初始突释(burst release)并且不能持续治疗相关浓度的释放。此外，Pepic等利用水包油(o/w)单乳化技术来制造并入卡马西平的大的多孔聚(ε-己内酯)(PCL)微球。在该报道中，PCL的高疏水特征和结晶性导致极慢的生物降解，其太慢以致于作为治疗急性、术后或慢性疼痛适应证中用于治疗性递送的生物可降解载体不是临床上相关的。与PCL聚合物基质固有的孔隙率组合的这种慢生物降解导致卡马西平释放机制仅基于扩散，而不是基于生物降解，从而必需大的颗粒尺寸以延长释放。所报道的这些大颗粒尺寸对于临床上转化成可注射剂也是不实际的。此外，观察到聚合物基质内的卡马西平主要分布在微粒表面上或与微粒表面紧密接近。这种主要表面缔合的卡马西平产生观察到的高初始突释并且不能持续治疗相关浓度的释放。
本公开内容提供了组合物，其特别地配制以能够实现：1)控制抗惊厥剂的并入，包括基本上均匀地分布在整个聚合物基质中；2)控制抗惊厥剂的释放速率；3)临床上相关的生物降解速率；以及4)控制治疗有效浓度的抗惊厥剂释放的持续时间，包括从纳米粒、微粒或其任意组合的长时间(例如一天或更久)的持续有效释放。本文中还描述了使用这些特别设计的组合物来治疗急性、术后或慢性疼痛的方法。
此外，本公开内容提供了特别地配制成能够控制流体动力学直径的组合物。生物可降解载体的流体动力学直径代表重要的特征，其影响：1)抗惊厥剂并入、2)抗惊厥剂释放速率、3)生物降解和清除速率、4)施用部位的停留时间(residence duration)、以及5)在无需改变护理标准下使得组合物能够作为可注射剂临床上施用的能力。
本文中公开了用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含抗惊厥剂和生物可降解载体。在一些实施方案中，所述组合物由抗惊厥剂和生物可降解载体组成。在另一些实施方案中，所述组合物基本上由抗惊厥剂和生物可降解载体组成。
合适的生物可降解载体包括但不限于纳米粒、微粒或其任意组合。在一些实施方案中，生物可降解载体为纳米粒。在一些实施方案中，生物可降解载体为微粒。在一些实施方案中，生物可降解载体为纳米粒。在一些实施方案中，生物可降解载体为纳米粒。
纳米粒或微粒的合适类别包括但不限于聚合物类。此外，所述纳米粒或微粒可以是实心的、空心的、或其混合物。此外，所述纳米粒或微粒可以是多孔的，其中孔隙率仅由聚合物基质和所并入抗惊厥剂的密度和填充布置限定。
如通过水溶液中的动态光散射测量的，聚合物纳米粒的平均流体动力学直径可以是最高1微米，其中流体动力学直径仅由制造过程获得而不存在筛分冻干产物。用于水溶液相动态光散射的合适仪器包括Malvern InstrumentsTM Nano ZS，其中平均值由用累积量分析得到的强度分布获得。如通过在水溶液中的激光衍射测量的，聚合物微粒的中位和/或平均流体动力学直径可以大于或等于1微米且最高约25微米(包括端值)，其中流体动力学直径仅由制造过程获得而不存在筛分冻干产物。用于水溶液相激光衍射的合适仪器包括配置有Hydro MV装置的Malvern InstrumentsTM 3000，其中中位和平均流体动力学直径分别计算为d[50]和d[3，2]。例如，微粒可以通过溶剂萃取/蒸发、单水包油乳化来制造以通过精确控制乳剂的剪切速率和黏度来使如通过水溶液中的激光衍射测量的中位流体动力学直径(d[50])为18微米。此外，所公开的组合物具有最高25微米(包括端值)的足够小的中位和/或平均流体动力学直径以使得能够在无需改变护理标准下作为可注射剂临床施用。
合适的抗惊厥剂包括但不限于卡马西平、普瑞巴林、苯妥英、加巴喷丁、托吡酯、奥卡西平或其任意组合。在一些实施方案中，抗惊厥剂为卡马西平。在一些实施方案中，抗惊厥剂为苯妥英。在一些实施方案中，抗惊厥剂为加巴喷丁。在一些实施方案中，抗惊厥剂为普瑞巴林。
所公开的组合物可包含抗惊厥剂和生物可降解载体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含卡马西平和纳米粒、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含卡马西平和微粒、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含苯妥英和纳米粒、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含苯妥英和微粒、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含加巴喷丁和纳米粒、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含加巴喷丁和微粒、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含普瑞巴林和纳米粒、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含普瑞巴林和微粒、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含托吡酯和纳米粒、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含托吡酯和微粒、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含奥卡西平和纳米粒、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含奥卡西平和微粒、由其组成或基本上由其组成。
抗惊厥剂还包括在相同生物可降解载体内的卡马西平、普瑞巴林、苯妥英、加巴喷丁、托吡酯和/或奥卡西平的混合物。例如且在不旨在进行限制，在一些方面，所述组合物可包含微粒内的卡马西平和普瑞巴林。
在一些实施方案中，抗惊厥剂可配制成占生物可降解载体的最高1重量％，包括端值。在一些实施方案中，抗惊厥剂可以配制成占生物可降解载体的最高5重量％，包括端值。在一些实施方案中，抗惊厥剂可以配制成占生物可降解载体的最高10重量％，包括端值。在一些实施方案中，抗惊厥剂可以配制成占生物可降解载体的最高15重量％，包括端值。在一些实施方案中，抗惊厥剂可以配制成占生物可降解载体的最高20重量％，包括端值。在一些实施方案中，抗惊厥剂可以配制成占生物可降解载体的最高25重量％，包括端值。在一些实施方案中，抗惊厥剂可以配制成占生物可降解载体的最高50重量％，包括端值。
在本公开内容通篇，如果组合物中存在多于一种这样的药剂，则短语“抗惊厥剂”可以指多于一种抗惊厥剂。例如，当生物可降解载体内包含仅一种抗惊厥剂时，提及释放“抗惊厥剂的60％”意指释放唯一存在的抗惊厥剂的60％。当生物可降解载体内包含多于一种抗惊厥剂时，提及释放“抗惊厥剂的60％”的语言意指释放抗惊厥剂的总补充物的60％。因此，如果组合物包含3mg的第一抗惊厥剂和3mg的第二抗惊厥剂，则释放“抗惊厥剂的60％”可意指释放6mg抗惊厥剂的总补充物的60％。
生物可降解载体可以包含适于将抗惊厥剂递送至对象的多种材料、由其组成或基本上由其组成，所述材料包括合成来源的生物可降解聚合物。示例性的聚合物包括但不限于：聚(丙交酯)(PLA)、聚(乙交酯)(PGA)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、或所述聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物、或其任意组合。在一些实施方案中，生物可降解载体包含合成来源的生物可降解聚合物、由其组成或基本上由其组成。另外，在一些实施方案中，合成来源的生物可降解聚合物可以是对于每种单体而言乳酸和乙醇酸含量为0至100％的聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)。例如，在一些方面，生物可降解聚合物可以是50:50PLGA，其中50:50是指乳酸与乙醇酸的比例。在一些实施方案中，生物可降解载体包含共聚物、由共聚物组成或基本上由共聚物组成。例如，在一些实施方案中，生物可降解聚合物可以是聚(乙二醇)(PEG)与对于每种单体而言乳酸和乙醇酸含量为0至100％的聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)的共聚物。
生物可降解载体可以配置成待注射到对象中。例如，在一些方面，生物可降解载体包含配置成待注射到对象中的纳米粒。在另一些方面，生物可降解载体包含配置成待注射到对象中的微粒。对于注射到对象中，如通过前述水溶液相激光衍射仪测量的，微粒的中位和/或平均流体动力学直径必须不超过25微米，包括端值。
生物可降解载体还可配置成待植入对象中。植入物可以是适于将抗惊厥剂递送至疼痛部位或其附近的任何尺寸和形状。
生物可降解载体还可以包含一种或更多种表面修饰。合适的表面修饰的实例包括但不限于官能团修饰、聚乙二醇化或基于亲和力的靶向部分。在一些实施方案中，生物可降解载体可以是聚乙二醇化的。表面修饰可以阻止载体从施用部位移动、消除异物应答和/或使通过免疫系统细胞的清除最小化。
抗惊厥剂可以暴露在生物可降解载体的表面上、并入生物可降解载体内、或二者皆有。在一些实施方案中，抗惊厥剂并入生物可降解载体内。
当抗惊厥剂并入生物可降解载体内时，并入过程可使用溶剂萃取/蒸发、水包油(o/w)单乳化在稳定化表面活性剂存在下来完成。用于稳定这种水包油乳剂的合适的表面活性剂包括但不限于聚(乙烯醇)(poly(vinyl alcohol)，PVA)、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚(乙二醇)或其任意组合。
当抗惊厥剂并入生物可降解载体内时，用于形成生物可降解载体的示例性聚合物包括但不限于PLGA、PLA、PLGA-PEG和PLA-PEG嵌段共聚物，或其任意组合。
可以选择用于并入系统的生物可降解载体以在准备将组合物施用于对象之后的任何合适时间框内开始降解。在一些实施方案中，生物可降解载体可以在重悬于水性介质之后开始降解。在一些实施方案中，生物可降解载体可以在将组合物施用于对象之后开始降解。
降解、扩散或其任意组合可以使得抗惊厥剂从生物可降解载体控制释放。在一些实施方案中，生物可降解载体在约3小时释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约6小时释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约12小时释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约1天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约2天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约3天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约4天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约5天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约6天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约7天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约8天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约9天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约10天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约12天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约14天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约18天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约21天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约28天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约35天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约42天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约56天释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约3个月释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约4个月释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约5个月释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约6个月释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约7个月释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约8个月释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约9个月释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约10个月释放抗惊厥剂的少于60％。在一些实施方案中，生物可降解载体在约12个月释放抗惊厥剂的少于60％。
生物可降解载体的降解可导致抗惊厥剂的控制释放和/或递送，由此向对象提供治疗有效剂量的药剂。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高3小时。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高6小时。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高12小时。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高1天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高2天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高3天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高4天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高5天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高6天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高7天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高8天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高9天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高10天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高12天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高14天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高18天。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高3周。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高1个月。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高2个月。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高3个月。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高4个月。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高5个月。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高6个月。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高7个月。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高8个月。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高9个月。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高10个月。在一些实施方案中，生物可降解载体提供治疗有效剂量的药剂最高12个月。
生物可降解载体的降解可导致抗惊厥剂的控制释放和/或递送，向对象提供治疗有效剂量的药剂，同时维持所述抗惊厥剂的全身性血浆浓度低于与经口给药或施用相关的那些。在一些实施方案中，抗惊厥剂的血浆浓度可以是与经口给药或施用相关的血浆浓度的1/1000或更低。在一些实施方案中，抗惊厥剂的血浆浓度可以是与经口给药或施用相关的血浆浓度的1/500或更低。在一些实施方案中，抗惊厥剂的血浆浓度可以是与经口给药或施用相关的血浆浓度的1/100或更低。在另一些实施方案中，抗惊厥剂的血浆浓度可低于分析测量的检测限。
本文中所述的组合物中还可包含药用剂(pharmaceutical agent)。在一些方面，药用剂可稳定组合物，允许其容易地施用于对象，提高其治疗急性、慢性或术后疼痛的能力，或者另外地使组合物适于在对象中治疗性使用。因此，如相关领域技术人员已知的，所述组合物还可包含可药用载体或赋形剂。鉴于一些所述组合物中包含药用剂，本文中还公开了具有如本文中提供的抗惊厥剂和生物可降解载体的药物组合物。可将用于递送或注射所述组合物的所述药物组合物施用于对象以维持长时间内在对象中治疗慢性疼痛的能力。例如，可改变组合物黏度和试剂浓度以提高组合物的活性成分的半衰期。
所述药物组合物可配制成本领域中已知且合适的任意多种制剂，包括本文中所述的和例示的那些。在一些实施方案中，药物组合物为水性制剂。水溶液剂可通过将所述组合物在水或合适的生理缓冲剂中混合并根据期望任选地添加合适的着色剂、防腐剂、稳定剂和增稠剂、离子(例如钙或镁)等来制造。水性混悬剂也可通过将所述组合物分散在具有黏性材料的水或生理缓冲剂中来制备，所述黏性材料例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其他公知的助悬剂。
当本发明的组合物制备成水性混悬剂时，所述混悬剂可通过将本发明的生物可降解载体和活性剂分散在可注射的原位交联水凝胶溶液前体中来配制，所述前体包括但不限于天然来源的聚合物(例如，多糖)和/或合成来源的聚合物(例如，PEG、PGA-PEG-PGA、PLA-PEG-PLA、PLGA-PEG-PLGA)。然后，可将所得的组合物施用于对象，例如通过注射施用于对象。因此，水凝胶可充当赋形剂，其中分散生物可降解载体和活性剂。
本发明的组合物还可制备成液体制剂和期望在使用前不久转化成液体制剂的固体形式制剂。这样的液体包括溶液剂、混悬剂、糖浆剂、浆剂(slurry)和乳剂。液体制剂可通过常规方式用可药用添加剂来制备，所述可药用添加剂例如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或者氢化食用脂肪或油)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载剂(例如，杏仁油、油性酯或经分级的植物油)、以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸)。除活性剂之外，这些制剂还可包含稳定剂、缓冲剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。所述组合物可以是用于在使用前用合适载剂(例如无菌水、生理缓冲剂、盐水溶液或醇)构建的粉末或冻干形式。所述组合物可配制成用于注射到对象中。对于注射，可将所述组合物配制在水溶液(例如水或醇)中或生理相容性缓冲剂(例如Hanks液、林格液或生理盐水缓冲剂)中。所述溶液可包含一种或更多种配制剂，例如助悬剂、稳定剂或分散剂。注射用制剂还可制备成固体形式制剂，其期望在使用前不久转化成适于注射的液体形式制剂，例如在使用之前通过用合适的载剂(例如无菌水、盐水溶液或醇)构建来转化成适于注射的液体形式制剂。
本文中还提供了用于治疗患有急性、术后或慢性疼痛的对象的方法，其包括向患有急性、术后或慢性疼痛的对象施用本文中公开的任一种组合物。在一些实施方案中，治疗患有急性、术后或慢性疼痛的对象的方法可包括向患有疼痛的对象施用包含抗惊厥剂和生物可降解载体的组合物。在另一些实施方案中，治疗患有急性、术后或慢性疼痛的对象的方法可包括向患有疼痛的对象施用由抗惊厥剂和生物可降解载体组成的组合物。在另一些实施方案中，治疗患有急性、术后或慢性疼痛的对象的方法可包括向患有疼痛的对象施用基本上由抗惊厥剂和生物可降解载体组成的组合物。
可以通过注射或植入来施用所公开的组合物。例如，可以将组合物注射或通过外科手术放置在目标神经上或其附近。局部递送允许向所涉神经递送治疗浓度的组合物且不会使系统性水平(包括但不限于血浆浓度)升至与相同效果下使用经口或全身性递送时一样高。因此，可以极大地降低或完全消除全身性副作用。
所述组合物可以通过多种途径注射，包括但不限于：硬膜外、静脉内、动脉内、透皮、皮下、关节内、肌内、神经周围、经皮或其任意组合。或者，可以将组合物植入在急性、术后或慢性疼痛的部位处或其附近。
在一些实施方案中，可以将组合物施用在感觉神经元附近或其上。例如，在一些方面，可以将组合物注射在感觉神经元附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在感觉神经元附近或其上。在另一些实施方案中，可以将组合物施用在突触附近或其上。在一些方面，可以将组合物注射在突触附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在突触附近或其上。在另一些实施方案中，可以将组合物施用在背根神经节附近或其上。在一些方面，可以将组合物注射在背根神经节附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在背根神经节附近或其上。在另一些实施方案中，可以将组合物施用在感觉神经附近或其上。在一些方面，可以将组合物注射在感觉神经附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在感觉神经附近或其上。在另一些实施方案中，可以将组合物施用在周围神经附近或其上。在一些方面，可以将组合物注射在周围神经附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在周围神经附近或其上。在另一些实施方案中，可以将组合物施用在内侧神经支附近或其上。在一些方面，可以将组合物注射在内侧神经支附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在内侧神经支附近或其上。在另一些实施方案中，可以将组合物施用到肌内组织中或其周围。在一些方面，可以将组合物注射到肌内组织中或其周围。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入到肌内组织中或其周围。在另一些实施方案中，可以将组合物施用到关节内关节(intra-articular joint)中或其周围。在一些方面，可以将组合物注射到关节内关节中或其周围。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入到关节内关节中或其周围。在另一些实施方案中，可以将组合物施用到面关节(facet joint)中或其周围。在一些方面，可以将组合物注射到面关节中或其周围。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入到面关节中或其周围。在另一些实施方案中，可以将组合物施用在股神经附近或其上。在一些方面，可以将组合物注射在股神经附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在股神经附近或其上。在另一些实施方案中，可以将组合物施用在坐骨神经附近或其上。在一些方面，可以将组合物注射在坐骨神经附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在坐骨神经附近或其上。在另一些实施方案中，可以将组合物施用在臂丛附近或其上。在一些方面，可以将组合物注射在臂丛附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在臂丛附近或其上。在另一些实施方案中，可以将组合物施用在腰丛附近或其上。在一些方面，可以将组合物注射在腰丛附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在腰丛附近或其上。在另一些实施方案中，可以将组合物施用到硬膜外腔中或其周围。在一些方面，可以将组合物注射到硬膜外腔中或其周围。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入到硬膜外腔中或其周围。在另一些实施方案中，可以将组合物施用在下牙槽神经附近或其上。在一些方面，可以将组合物注射在下牙槽神经附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在下牙槽神经附近或其上。在另一些实施方案中，可以将组合物施用在三叉神经附近或其上。在一些方面，可以将组合物注射在三叉神经附近或其上。在另一些方面，可以将组合物通过外科手术植入在三叉神经附近或其上。
所公开的方法可用于治疗由多种病痛、疾病和/损伤引起的急性、术后或慢性疼痛，包括但不限于由以下引起的疼痛：创伤、术后疼痛、牙痛、退行性椎间盘疾病(degenerative disk disease)、椎管狭窄、椎间盘突出症(spinal disc herniation)、神经根病、神经根炎、蛛网膜炎、三叉神经痛、疱疹后神经痛、带状疱疹、枕神经痛、颈源性头痛、偏头痛、丛集性头痛、背痛、面关节疼痛、关节内关节疼痛、肌内疼痛、复杂性局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome)、癌症相关疼痛、神经病、糖尿病性神经性疼痛、脊髓痨性神经痛(tabetic neuralgia)、坐骨神经痛(sciatic neuralgia)、坐骨神经疼(sciatica)或其任意组合。
通过例如将所公开的组合物施用在疼痛源附近的神经根或内侧支神经上或者其附近，所述组合物可以用于治疗与背痛或面关节疼痛相关的急性或慢性疼痛。
通过例如将所公开的组合物施用到枕大神经上或其附近，所述组合物可以用于治疗与颈源性头痛、偏头痛和丛集性头痛相关的慢性疼痛。
通过例如将所公开的组合物施用到半月神经节(Gasserian ganglion)上或其附近或者施用到美克氏腔(Meckel’s Cave)中，所述组合物可以用于治疗与三叉神经痛和三叉神经相关的慢性疼痛。
通过例如将所公开的组合物施用到神经根、背神经根神经节上或者其附近、或者施用到背神经根神经节的远端，所述组合物可以用于治疗与疱疹后神经痛相关的慢性疼痛。
通过例如将所公开的组合物施用到坐骨神经上或其附近，所述组合物可以用于治疗与坐骨神经痛和坐骨神经相关的急性或慢性疼痛。
通过例如将所公开的组合物施用到股神经上或其附近，所述组合物可以用于治疗与膝外科手术或膝置换外科手术相关的急性或术后疼痛。
通过例如将所公开的组合物施用到股神经和/或坐骨神经上或者其附近，所述组合物可以用于治疗与髋外科手术或髋置换外科手术相关的急性或术后疼痛。
通过例如将所公开的组合物施用到腰丛上或其附近，所述组合物可以用于治疗与髋外科手术或髋置换外科手术相关的急性或术后疼痛。
通过例如将所公开的组合物施用到臂丛上或其附近，所述组合物可以用于治疗与肩外科手术相关的急性或术后疼痛。
通过例如将所公开的组合物施用到下牙槽神经或三叉神经上或者其附近，所述组合物可以用于治疗与牙操作或外科手术相关的急性或术后疼痛。
通过向施用局部麻醉剂的同一位置递送所公开的组合物可以潜在地长期治疗可通过局部麻醉剂神经阻滞或皮质类固醇注射暂时缓解的任何慢性、急性或术后疼痛。
所公开的组合物可以用于治疗可通过感觉和/或周围神经阻滞缓解的急性、术后或慢性疼痛。
本文中还提供了用于产生用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物的药盒；所述药盒包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：抗惊厥剂、生物可降解载体和用于产生组合物的说明书。说明书可描述用于通过以下来产生组合物的步骤和试剂：溶剂萃取/蒸发、水包油单乳化；喷雾干燥；或者使用溶剂/非溶剂系统的沉淀。这样的步骤和试剂可根据本申请公开的用于以下的那些：溶剂萃取/蒸发、水包油单乳化；喷雾干燥；和使用溶剂/非溶剂系统的沉淀。
实施例
通过溶剂萃取/蒸发、单水包油乳化的微囊化抗惊厥剂。使用溶剂萃取/蒸发、单水包油(o/w)乳化方法来制造生物可降解的聚合物微粒。将PLGA(0-20wt％)和卡马西平(0-20wt％)溶解在合适的挥发性有机溶剂(例如，二氯甲烷、乙酸乙酯)中。在恒定剪切速率混合下，将所得聚合物溶液分散相添加至包含1-5％(w/v)表面活性剂(PVA)的水性连续相以产生单o/w微乳剂。随后，在以350rpm搅拌下将所得稳定微乳剂添加至包含100mL含有痕量浓度(0-0.5％(w/v))表面活性剂(PVA)的去离子水的蒸发浴3小时以有效地萃取并蒸发有机溶剂。然后，收集硬化的微粒，用去离子水纯化并冻干。
装载有1％卡马西平够微粒的效力的评价。使用具有800克刚性探针的压力传感器[电子冯弗雷麻醉度计(anesthesiometer)，IITC-Life Sciences]来测量机械性痛觉超敏(mechanical allodynia)以确定治疗效力。将动物置于具有丝网底(wire mesh floor)的测试笼中并允许适应10分钟。然后，将刚性探针的尖端施加到足底面(经外科手术结扎的和正常的后爪二者)的中间。以一式三份测量缩回阈值并将测量结果的平均值表示为以克计的疼痛耐受水平。在建立慢性缩窄性损伤(chronic constriction injury，CCI)外科手术啮齿类动物模型之前，记录所有大鼠的机械性痛觉超敏的基线测量结果。为了建立CCI模型，通常按照Bennett等描述的外科手术方法。用异氟烷麻醉大鼠(Sprague Dawley，雄性，6至7周龄，200g，n＝250)。通过经由股二头肌的外科手术剥离使左侧的常见坐骨神经暴露。在坐骨神经的三根分叉部(trifurcation)的近端，从结缔组织分离8mm的神经。以1mm的间隔围绕该神经松散地系三条结扎线(无菌的编织丝缝合线)，因此影响该神经的4-6mm。格外小心以使得当在40X放大率下观看时实现神经的轻微缩窄来可再现地系结扎线。在结扎之后，闭合外科手术切口。在随后的72小时内允许疼痛进行性地发展。在结扎外科手术后72小时时，在治疗施用前的2小时内记录机械性痛觉超敏的基线测量结果以确定行为病理学。对于所有的对照和处理组，通过经由与经结扎坐骨神经紧密接近的肱二头肌的直接注射来进行剂量的施用。为了建立阴性对照组，进行0.9％盐水(150μL，n＝6)和未装载的微粒(混悬剂，20μm，20mg，150μL，n＝12)的无菌注射。为了建立阳性对照组，进行可溶性卡马西平(100μg/mL，150μL，n＝12)的无菌注射。对于处理组，进行ExparelTM(150μL，n＝12)或装载有卡马西平的微粒(混悬剂，20μm，20mg微粒，200μg经包封的卡马西平，150μL，n＝12)的无菌注射。在注射后的特定时间(3小时、5小时以及1、2、3、4、7、10、14、18和21天)，记录机械性痛觉超敏的双盲测量结果用于后续分析。
释放的卡马西平的药物动力学的分析。用异氟烷麻醉大鼠(Sprague Dawley，雄性，6-7周龄，200g，每个时间点n＝5)。通过经由股二头肌的外科手术剥离最低程度地暴露左侧坐骨总神经(left common sciatic nerve)。通过经由与坐骨神经紧密接近的肱二头肌的直接注射来施用装载有卡马西平的微粒(混悬剂，20μm，20mg微粒，200μg经包封的卡马西平，150μL，每个时间点n＝5)的无菌注射。在注射后的特定时间(3小时、24小时以及3、7、10、14、21、28和42天)，在肝素化管中收集8mL的全血，之后实施安乐死。通过离心分离血浆。然后，通过固相萃取来萃取并浓缩卡马西平用于通过RP-UPLC进行后续分析。
本领域技术人员将认识到，可以对本发明的一些优选实施方案作出多种改变和修改，并且这样的改变和修改可在不脱离本发明的精神下进行。因此，所附权利要求书旨在涵盖落入本发明的真实精神和范围内的所有这样的等同变化方案。

Claims (193)

1.用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物，其包含：
不存在局部麻醉剂情况下的抗惊厥剂；和
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合，
其中所述抗惊厥剂通过溶剂萃取/蒸发、水包油单乳化并入所述载体内。
2.用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物，其由以下组成：
抗惊厥剂；和
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合，
其中所述抗惊厥剂通过溶剂萃取/蒸发、水包油单乳化并入所述载体内。
3.用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物，其基本上由以下组成：
抗惊厥剂；和
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合，
其中所述抗惊厥剂通过溶剂萃取/蒸发、水包油单乳化并入所述载体内。
4.用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物，其包含：
不存在局部麻醉剂情况下的抗惊厥剂；和
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合，
其中所述抗惊厥剂通过喷雾干燥并入所述载体内。
5.用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物，其由以下组成：
抗惊厥剂；和
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合，
其中所述抗惊厥剂通过喷雾干燥并入所述载体内。
6.用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物，其基本上由以下组成：
抗惊厥剂；和
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合，
其中所述抗惊厥剂通过喷雾干燥并入所述载体内。
7.用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物，其包含：
不存在局部麻醉剂情况下的抗惊厥剂；和
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合，
其中所述抗惊厥剂通过使用溶剂/非溶剂系统的沉淀并入所述载体内。
8.用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物，其由以下组成：
抗惊厥剂；和
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合，
其中所述抗惊厥剂通过使用溶剂/非溶剂系统的沉淀并入所述载体内。
9.用于在对象中治疗急性、术后或慢性疼痛的组合物，其基本上由以下组成：
抗惊厥剂；和
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合，
其中所述抗惊厥剂通过使用溶剂/非溶剂系统的沉淀并入所述载体内。
10.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗惊厥剂包含卡马西平、普瑞巴林、苯妥英、加巴喷丁、托吡酯或奥卡西平、或其任意组合。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述抗惊厥剂为卡马西平。
12.权利要求10所述的组合物，其中所述抗惊厥剂为加巴喷丁。
13.权利要求10所述的组合物，其中所述抗惊厥剂为普瑞巴林。
14.权利要求10所述的组合物，其中所述抗惊厥剂为苯妥英。
15.权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述抗惊厥剂暴露在所述载体的表面上、并入所述载体内、或二者皆有。
16.权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述载体包含微粒、纳米粒、或其任意组合。
17.权利要求16所述的组合物，其中如通过水溶液相激光衍射仪测量的，所述微粒的中位流体动力学直径大于或等于1微米且最高25微米，包括端值。
18.权利要求16所述的组合物，其中如通过水溶液相激光衍射仪测量的，所述微粒的平均流体动力学直径大于或等于1微米且最高25微米，包括端值。
19.权利要求16所述的组合物，其中如通过水溶液相动态光散射仪测量的，所述纳米粒的平均流体动力学直径为最高1微米。
20.权利要求16所述的组合物，其中所述载体的流体动力学直径仅由制造过程获得而不存在筛分冻干产物。
21.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在施用于所述对象之后降解，使得所述抗惊厥剂释放。
22.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗惊厥剂占所述载体的最高50％重量百分比，包括端值。
23.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约3小时释放所述抗惊厥剂的少于60％。
24.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约6小时释放所述抗惊厥剂的少于60％。
25.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约12小时释放所述抗惊厥剂的少于60％。
26.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约1天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
27.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约2天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
28.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约3天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
29.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约4天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
30.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约5天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
31.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约6天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
32.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约7天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
33.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约8天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
34.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约9天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
35.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约10天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
36.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约12天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
37.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约14天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
38.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约16天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
39.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约18天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
40.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约21天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
41.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约28天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
42.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约35天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
43.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约42天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
44.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约49天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
45.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约56天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
46.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约3个月内所述抗惊厥剂的少于60％。
47.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约4个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
48.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约5个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
49.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约6个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
50.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约7个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
51.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约8个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
52.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约9个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
53.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约10个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
54.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体在约12个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
55.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高3小时，包括端值。
56.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高6小时，包括端值。
57.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高12小时，包括端值。
58.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高1天，包括端值。
59.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高2天，包括端值。
60.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高3天，包括端值。
61.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高4天，包括端值。
62.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高5天，包括端值。
63.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高6天，包括端值。
64.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高7天，包括端值。
65.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高8天，包括端值。
66.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高9天，包括端值。
67.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高10天，包括端值。
68.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高12天，包括端值。
69.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高14天，包括端值。
70.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高18天，包括端值。
71.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高3周，包括端值。
72.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高1个月，包括端值。
73.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高2个月，包括端值。
74.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高3个月，包括端值。
75.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高4个月，包括端值。
76.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高5个月，包括端值。
77.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高6个月，包括端值。
78.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高7个月，包括端值。
79.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高8个月，包括端值。
80.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高9个月，包括端值。
81.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高10个月，包括端值。
82.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高12个月，包括端值。
83.权利要求55至82中任一项所述的组合物，其中所述载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂，同时维持所述抗惊厥剂的全身性血浆浓度低于与经口给药或施用相关的那些。
84.前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含可药用载体或赋形剂。
85.治疗患有急性、术后或慢性疼痛的对象的方法，其包括向所述对象施用权利要求1至84中任一项所述的组合物。
86.治疗患有急性、术后或慢性疼痛的对象的方法，其包括向所述对象施用包含以下的组合物：
不存在局部麻醉剂情况下的抗惊厥剂；和
生物可降解载体。
87.治疗患有急性、术后或慢性疼痛的对象的方法，其包括向所述对象施用由以下组成的组合物：
抗惊厥剂；和
生物可降解载体。
88.治疗患有急性、术后或慢性疼痛的对象的方法，其包括向所述对象施用基本上由以下组成的组合物：
抗惊厥剂；和
生物可降解载体。
89.权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合；并且
其中所述抗惊厥剂通过溶剂萃取/蒸发、水包油单乳化并入所述生物可降解载体内。
90.权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合；并且
其中所述抗惊厥剂通过喷雾干燥并入所述生物可降解载体内。
91.权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合；并且
其中所述抗惊厥剂通过使用溶剂/非溶剂系统的沉淀并入所述生物可降解载体内。
92.权利要求85至91中任一项所述的方法，其中所述组合物施用到所述对象的硬膜外腔中和/或其周围。
93.权利要求85至91中任一项所述的方法，其中所述组合物施用到所述对象的关节内关节中和/或其周围。
94.权利要求85至91中任一项所述的方法，其中所述组合物施用到所述对象的面关节中和/或其周围。
95.权利要求85至91中任一项所述的方法，其中所述组合物施用到所述对象的肌内组织中和/或其周围。
96.权利要求85至91中任一项所述的方法，其中所述组合物施用到所述对象的感觉神经上或其附近。
97.权利要求96所述的方法，其中所述感觉神经为股神经。
98.权利要求96所述的方法，其中所述感觉神经为坐骨神经。
99.权利要求96所述的方法，其中所述感觉神经为臂丛。
100.权利要求96所述的方法，其中所述感觉神经为腰丛。
101.权利要求96所述的方法，其中所述感觉神经为下牙槽神经。
102.权利要求96所述的方法，其中所述感觉神经为三叉神经。
103.权利要求85至91中任一项所述的方法，其中所述组合物施用到所述对象的周围神经上或其附近。
104.权利要求103所述的方法，其中所述周围神经为股神经。
105.权利要求103所述的方法，其中所述周围神经为坐骨神经。
106.权利要求103所述的方法，其中所述周围神经为臂丛。
107.权利要求103所述的方法，其中所述周围神经为腰丛。
108.权利要求103所述的方法，其中所述周围神经为下牙槽神经。
109.权利要求103所述的方法，其中所述周围神经为三叉神经。
110.权利要求85至91中任一项所述的方法，其中所述组合物施用到所述对象的背根神经节上或其附近。
111.权利要求85至91中任一项所述的方法，其中所述组合物施用到所述对象的内侧神经支上或其附近。
112.权利要求85至91中任一项所述的方法，其中所述组合物注射入或通过外科手术植入所述对象中。
113.权利要求85至112中任一项所述的方法，其中所述急性、术后或慢性疼痛由以下引起：创伤、术后疼痛、牙痛、退行性椎间盘疾病、椎管狭窄、椎间盘突出症、神经根病、神经根炎、蛛网膜炎、三叉神经痛、疱疹后神经痛、带状疱疹、枕神经痛、颈源性头痛、偏头痛、丛集性头痛、背痛、面关节疼痛、关节内关节疼痛、肌内疼痛、复杂性局部疼痛综合征、癌症相关疼痛、神经病、糖尿病性神经性疼痛、脊髓痨性神经痛、坐骨神经痛、坐骨神经疼、或其任意组合。
114.根据权利要求86至91中任一项所述的方法，其中所述抗惊厥剂包含卡马西平、普瑞巴林、苯妥英、加巴喷丁、托吡酯或奥卡西平、或其任意组合。
115.根据权利要求114所述的方法，其中所述抗惊厥剂为卡马西平。
116.根据权利要求114所述的方法，其中所述抗惊厥剂为加巴喷丁。
117.根据权利要求114所述的方法，其中所述抗惊厥剂为普瑞巴林。
118.根据权利要求114所述的方法，其中所述抗惊厥剂为苯妥英。
119.根据权利要求86和114至118中任一项所述的方法，其中所述抗惊厥剂暴露在所述生物可降解载体的表面上、并入所述生物可降解载体内、或二者皆有。
120.根据权利要求86至91中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体包含微粒、纳米粒、或其任意组合。
121.根据权利要求120所述的方法，其中所述微粒、纳米粒、或其任意组合包含聚(丙交酯)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)与聚(乙二醇)的共聚物、或聚(丙交酯-乙交酯)共聚物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合。
122.根据权利要求120所述的方法，其中如通过水溶液相激光衍射仪测量的，所述微粒的中位流体动力学直径大于或等于1微米且最高25微米，包括端值。
123.根据权利要求120所述的方法，其中如通过水溶液相激光衍射仪测量的，所述微粒的平均流体动力学直径大于或等于1微米且最高25微米，包括端值。
124.根据权利要求120所述的方法，其中如通过水溶液相动态光散射仪测量的，所述纳米粒的平均流体动力学直径为最高1微米。
125.根据权利要求120所述的方法，其中所述生物可降解载体的流体动力学直径仅由制造过程获得而不存在筛分冻干产物。
126.根据权利要求86和114至125中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在施用于所述对象之后降解，使得所述抗惊厥剂释放。
127.根据权利要求86和114至125中任一项所述的方法，其中所述抗惊厥剂占所述生物可降解载体的最高50％重量百分比，包括端值。
128.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约3小时释放所述抗惊厥剂的少于60％。
129.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约6小时释放所述抗惊厥剂的少于60％。
130.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，所述生物可降解载体在约12小时释放所述抗惊厥剂的少于60％。
131.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约1天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
132.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约2天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
133.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约3天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
134.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约4天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
135.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约5天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
136.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约6天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
137.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约7天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
138.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约8天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
139.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约9天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
140.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约10天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
141.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约12天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
142.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约14天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
143.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约16天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
144.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约18天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
145.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约21天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
146.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约28天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
147.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约35天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
148.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约42天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
149.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约49天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
150.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约56天释放所述抗惊厥剂的少于60％。
151.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约3个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
152.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约4个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
153.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约5个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
154.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约6个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
155.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约7个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
156.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约8个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
157.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约9个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
158.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约10个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
159.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体在约12个月释放所述抗惊厥剂的少于60％。
160.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高3小时，包括端值。
161.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高6小时，包括端值。
162.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高12小时，包括端值。
163.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高1天，包括端值。
164.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高2天，包括端值。
165.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高3天，包括端值。
166.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高4天，包括端值。
167.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高5天，包括端值。
168.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高6天，包括端值。
169.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高7天，包括端值。
170.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高10天，包括端值。
171.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高12天，包括端值。
172.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高14天，包括端值。
173.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高18天，包括端值。
174.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高3周，包括端值。
175.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高1个月，包括端值。
176.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高2个月，包括端值。
177.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高3个月，包括端值。
178.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高4个月，包括端值。
179.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高5个月，包括端值。
180.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高6个月，包括端值。
181.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高7个月，包括端值。
182.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高8个月，包括端值。
183.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高9个月，包括端值。
184.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高10个月，包括端值。
185.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂最高12个月，包括端值。
186.根据权利要求160至185中任一项所述的方法，其中所述生物可降解载体提供治疗有效剂量的所述抗惊厥剂，同时维持所述抗惊厥剂的全身性血浆浓度低于与经口给药或施用相关的那些。
187.根据权利要求86和114至127中任一项所述的方法，其还包含可药用载体或赋形剂。
188.用于产生权利要求1至84中任一项所述组合物的药盒，所述药盒包含：
不存在局部麻醉剂情况下的抗惊厥剂；
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合；以及
用于产生所述组合物的说明书。
189.用于产生权利要求1至84中任一项所述组合物的药盒，所述药盒由以下组成：
抗惊厥剂：
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合；以及
用于产生所述组合物的说明书。
190.用于产生权利要求1至84中任一项所述组合物的药盒，所述药盒基本上由以下组成：
抗惊厥剂；
载体，其包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯)、这些所述聚合物与聚(乙二醇)的共聚物、或其任意组合；以及
用于产生所述组合物的说明书。
191.根据权利要求188至190中任一项所述的药盒，其中所述说明书用于通过溶剂萃取/蒸发、水包油单乳化将所述抗惊厥剂并入所述载体内。
192.根据权利要求188至190中任一项所述的药盒，其中所述说明书用于通过喷雾干燥将所述抗惊厥剂并入所述载体内。
193.根据权利要求188至190中任一项所述的药盒，其中所述说明书用于通过使用溶剂/非溶剂系统的沉淀将所述抗惊厥剂并入所述载体内。
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