CN1127990A - 装胶囊的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有实际上不可溶的化合物或其盐和在胶囊的流体和/或表面活性剂和/或纤维素衍生物的装胶囊的药用剂型。与常用的系统进行比较，由于胶囊内容物从胶囊壳内的释放，因此实际上不可溶的化合物或其盐结晶的体积减小，因此本发明的胶囊剂增加了口服吸收。
Description
技术领域
本发明涉及装胶囊的药用组合物，它含有实际上不可溶的化合物或其盐以及在胶囊内的流体和/或表面活性剂和/或纤维素衍生物，并且本发明涉及供给医学领域中的应用。
背景技术
很难溶于水的、所谓的实际上不可溶的化合物以结晶状或很细的粉状形式通常很难经口服吸收，为了改进其吸收，进行了很多的研究。如日本专利申请公开H-5-17356公开了含有包括硝苯地平，它是实际上不可溶的化合物、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮液体组合物的硬胶囊剂。在该先有技术发明中，加入聚乙烯吡咯烷酮是为了改进该药物在水中的溶解性。
因此，已对各种改进实际上不可溶化合物吸收的试剂进行了研究，目的是防止所述实际上不可溶化合物在胃肠道沉淀或为了增加它们的溶解性。但是，迄今提出的技术有时未能使吸收得到满意的改进，因此人们等待改进实际上不可溶化合物吸收的新的试剂。
发明的公开
本发明的发明入研究了一非常新的配制药物的方法，该方法是在释放含有实际上不可溶化合物的胶囊内容物之后使沉淀的过程能够被控制，以便在原处得到微晶，并且发现含有实际上不可溶化合物或其盐和在胶囊内的流体和/或表面活性剂和/或纤维素衍生物的胶囊在口服之后提供了该化合物高的生物利用度。在上述发现的基础上本发明已进行了开发研究。
用于本发明的实际上不可溶的化合物在水中具有极低的溶解度，因此具有不良的口服吸收动力学。作为该化合物的实施例，可以提到的有尼伐地平、[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑]和3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基亚磺酰苯基)吡唑。
用于本发明的胶囊内的流体是通常用于软胶囊的流体，因此它包括多羟基的醇类如聚乙二醇、丙二醇、丁二醇、聚丙二醇、甘油、聚甘油等，以及油类/脂肪类如脂肪酸甘油酯、芝麻油、豆油等。
其中多羟基醇类是优选的，更好的是聚乙二醇，最好的是聚乙二醇400。
用于本发明的表面活性剂包括通常用于本发明技术领域的非离子型表面活性剂。优选的是多元醇酯类表面活性剂，最有用的是硬脂酸聚烃氧基酯。
用于本发明的纤维素衍生物尤其包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素和一些其它衍生物。在它们中，羟丙基纤维素是优选的，更好的是中级或低级聚合的羟丙基纤维素，最好的是低级聚合的羟丙基纤维素。
如果需要，本发明的药用剂型可以含有通常用于药物实践中常用的添加剂(例如矫正药、香精等)。最适宜的剂型是软胶囊剂或硬胶囊剂。
下面详细地叙述应用实际上不可溶化合物或其盐和在胶囊内的流体和/或表面活性剂和/或纤维素衍生物制备本发明剂型的方法。
本发明的药用剂型可以按下述方法制备：将实际上不可溶的化合物或其盐与在胶囊内的流体和/或表面活性剂和/或纤维素衍生物，如果需要，还可与其他的添加剂一起混合，并且按常用的方法将得到的混合物加工成所需的剂型。
按照上述本发明方法，可以得到含有实际上不可溶化合物或其盐和在胶囊内的流体和/或表面活性剂和/或纤维素衍生物的药用剂型。对于上述制备方法，在胶囊内的流体、表面活性剂、纤维素衍生物和添加剂采用的剂型和数量尤其可以明智地根据试图采用的剂型、含有的实际上不可溶化合物所需的剂量和所希望的方式以及释放实际上不可溶化合物持续的时间进行选择。
本发明优选的组合物是合并应用实际上不可溶的化合物或其盐、在胶囊内的流体和表面活性剂，或者合并实际上不可溶的化合物或其盐、在胶囊内的流体和纤维素衍生物。
可以根据所计划的实际上不可溶化合物的释放动力学明智地进行选择本发明各个成分的比例。一般来讲，根据实际上不可溶化合物或其盐的单位，较好的比例为约5-99.5在胶囊内的流体，约0.05-10表面活性剂和约0.05-20纤维素衍生物。
下面的实施例更详细地说明本发明。实施例1
将3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑(1.4g)在PEG-400(Sanyo ChemicalIndustries，Ltd.，通用名：聚乙二醇400)(16.6g)中的溶液与TC-5R(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，通用名：羟丙基甲基纤维素(2.0g)混合，该混合物装入4号硬胶囊中，得到胶囊剂。
每粒胶囊的组合物如下：
3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基
苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑 14mg
PEG-400 166mg
TC-5R 20mg
200mg实施例2
将3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑(1.4g)在PEG-400(18.4g)中的溶液与HPC-L(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，通用名：低级聚合的羟丙基纤维素(0.2g)混合，该混合物装入4号硬胶囊中，得到胶囊剂。
每粒胶囊的组合物如下：
3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基
苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑 14mg
PEG-400 184mg
HPC-L 2mg
200mg实施例3
将3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑(1.4g)在PEG-400(17.6g)中的溶液与HPC-L(1.0g)混合，该混合物装入4号硬胶囊中，得到胶囊剂。
每粒胶囊的组合物如下：
3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基
苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑 14mg
PEG-400 176mg
HPC-L 10mg
200mg实施例4
重复实施例2的方法，但用MYS-40(Nikko ChemicalsCo.，Ltd.，通用名：硬脂酸40-聚烃氧基酯)代替HPC-L，得到胶囊剂。
每粒胶囊的组合物如下：
3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基
苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑 14mg
PEG-400 184mg
MYS-40 2mg
200mg实施例5
将尼伐地平(5g)在PEG-400(85g)中的溶液与HPC-L(10g)混合，该混合物装入4号硬胶囊中，得到胶囊剂。
每粒胶囊的组合物如下：
尼伐地平 10mg
PEG-400 170mg
HPC-L 20mg
200mg本发明的效果
在口服给药之后，由于在含有实际上不可溶化合物的胶囊内容物从胶囊中释放的时候，实际上不可溶化合物结晶的体积减小，因此本发明的实用剂型提供了高的生物利用度和持效作用。
为了证明上述效果，应用本发明一些具有代表性的药用组合物进行体外颗粒大小分配试验和在狗中进行口服吸收试验，其试验结果如下。
颗粒大小分配试验(1)试验的药用组合物
胶囊内容物1：实施例1组合物的胶囊内容物。
胶囊内容物2：实施例2组合物的胶囊内容物。
胶囊内容物3：实施例3组合物的胶囊内容物。
胶囊内容物4：实施例4组合物的胶囊内容物。
胶囊内容物5：实施例5组合物的胶囊内容物。
对照胶囊内容物A：溶解3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑(70mg)在PEG-400(930mg)中得到的胶囊内容物。
对照胶囊内容物B：溶解尼伐地平(50mg)在PEG-400(950mg)中得到的胶囊内容物。(2)方法
双壁玻璃管装有10ml蒸馏水并恒温37℃，加入0.1ml各试验胶囊内容物。搅拌3小时后，测定固相颗粒大小的分配。结果以平均颗粒直径表示。
仪器：激光光散射型颗粒大小测定仪LDSA-2300A(Tonichi Computer Applications，Ltd.，)
测定条件：焦距-100μm，一式三份。(3)结果
试验胶囊内容物 平均颗粒直径(μm)
胶囊内容物1 13.7
胶囊内容物2 8.3
胶囊内容物3 6.5
胶囊内容物4 20.6
胶囊内容物5 4.6
对照胶囊内容物A 48.2
对照胶囊内容物B 34.8
上述颗粒大小分配试验使人们明白，将含有实际上不可溶化合物和在胶囊内容物的流体的胶囊内容物与含有实际上不可溶化合物和在胶囊内的流体和/或表面活性剂和/或纤维素衍生物的胶囊内容物进行比较，结果得到在水中释放出较细的结晶。
由于以上结果预期可改进口服吸收，因此进行了下述试验。口服吸收试验(1)试验的药用组合物
将用于颗粒大小分配试验的胶囊内容物1-4和对照胶囊内容物A分别装入硬胶囊壳中(分别称胶囊1-4和对照胶囊A)，装过内容物的胶囊用于本试验。(2)方法
用3只雄性小猎犬(体重8.5-10.5Kg)禁食过夜，在1周间隔给予同一只狗上述样品。
各组合物装入硬胶囊壳中，3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑的比例为2mg/kg，装填的胶囊经口服途径给药。在给药之后，从前臂静脉连续地采集血液，并用HPCL测定3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑的血浆浓度。
在下面的表中给出了在口服给药之后最大血浆浓度的数据(Cmax)、血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC0-24)和生物利用度(BA)。各数值为平均值±标准差。
试验剂型 Cmax AUC0-24 BA
(μg/ml) (μghr/ml) (％)胶囊1 0.188 0.983 45.0±0.004 ±0.249胶囊2 0.261 1.057 49.1±0.006 ±0.204胶囊3 0.420 1.421 65.6±0.096 ±0.349胶囊4 0.447 1.200 39.5±0.292 ±0.364对照胶囊A 0.096 0.445 20.7±0.002 ±0.087
从上述口服吸收试验数据可以看出，与仅含有3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑和在胶囊内的流体相比，本发明的药用剂型经口服可吸收得更多。
上述试验结果进一步表明，与试图防止在胃肠道中沉淀或增加其溶解度的含有实际上不可溶化合物和在胶囊流体的常用剂型不同，含有实际上不可溶化合物或其盐和在胶囊内流体和/或表面活性剂和/或纤维素衍生物的本发明的胶囊剂由于在胃肠道中结晶的体积减小，因此提供了较好的口服吸收。因此，对于实际上不可溶的化合物，本发明是很有用的提高口服吸收的系统。
Claims (9)
1.装胶囊的药用剂型，其特征在于它含有实际上不可溶的化合物或其盐和在胶囊内的流体和/或表面活性剂和/或纤维素衍生物。
2.根据权利要求1的药用剂型，含有实际上不可溶的化合物或其盐、在胶囊内的流体和表面活性剂。
3.根据权利要求1的药用剂型，含有实际上不可溶的化合物或其盐、在胶囊内的流体和纤维素衍生物。
4.根据权利要求2的药用剂型，其中所述在胶囊内的流体是多羟基醇。
5.根据权利要求3的药用剂型，其中所述在胶囊内的流体是多羟基醇。
6.根据权利要求4的药用剂型，其中所述多羟基醇是聚乙二醇，所述表面活性剂是硬脂酸聚烃氧基酯。
7.根据权利要求5的药用剂型，其中所述多羟基醇是聚乙二醇，所述纤维素衍生物是羟丙基纤维素。
8.根据权利要求7的药用剂型，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400，所述羟丙基纤维素是低级聚合的羟丙基纤维素。
9.根据权利要求8的药用剂型，其中实际上不可溶的化合物尼伐地平、3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)吡唑或3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基亚磺酰苯基)吡唑。
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