JPS6067468A - 新規な注射用組成物 - Google Patents
新規な注射用組成物Info
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- JPS6067468A JPS6067468A JP59170517A JP17051784A JPS6067468A JP S6067468 A JPS6067468 A JP S6067468A JP 59170517 A JP59170517 A JP 59170517A JP 17051784 A JP17051784 A JP 17051784A JP S6067468 A JPS6067468 A JP S6067468A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−二トロ
イミダゾールを含む液体組成物類に関するものである。
イミダゾールを含む液体組成物類に関するものである。
１−（２〜ヒドロキシエチル）−５−二トロイミダゾー
ル（以下「メトロニゲゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏ
ｌｅ）Ｊと称する）は、アメ−／へおよびトリコモナス
感染並びに嫌気性バクテリアにより生じる感染の防除用
に使用されている公知の試薬である。
ル（以下「メトロニゲゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏ
ｌｅ）Ｊと称する）は、アメ−／へおよびトリコモナス
感染並びに嫌気性バクテリアにより生じる感染の防除用
に使用されている公知の試薬である。
非経口的投与により例えば８時間までの如き相当長い時
間にわたって保持されるメトロニダゾールの有効組織水
準を確立するためには、例えば５００ ｍ ｇまでの如
き比較的大量のメトロニダゾールの投与がしばしば必要
である。メトロニグゾ・−ルは水中に比較的不溶性であ
り、室温において約０．８重量／容量％の溶解度を有し
、溶液の静脈内１１ミ入に必要な５００ ｍ ｇの投与
量を与えるには１００ｍ１のｏ、５重量／容量％溶液の
投与が必要であり、その量は筋肉内または皮下注射によ
り投与するのには多すぎる。このことは相対的に不便で
あり、そして特に獣医学的用途用のメトロニゲゾールを
含有しているもっと濃縮された注射用組成物類に対する
要望および特に例えば３〜５ｍｌの如き比較的少量の一
回の注射で２４時間まで有効なある投与量の、すなわち
１５００ｍｇの、メトロニダゾールを投与可能にするよ
うな組成物類に対する要望があった。
間にわたって保持されるメトロニダゾールの有効組織水
準を確立するためには、例えば５００ ｍ ｇまでの如
き比較的大量のメトロニダゾールの投与がしばしば必要
である。メトロニグゾ・−ルは水中に比較的不溶性であ
り、室温において約０．８重量／容量％の溶解度を有し
、溶液の静脈内１１ミ入に必要な５００ ｍ ｇの投与
量を与えるには１００ｍ１のｏ、５重量／容量％溶液の
投与が必要であり、その量は筋肉内または皮下注射によ
り投与するのには多すぎる。このことは相対的に不便で
あり、そして特に獣医学的用途用のメトロニゲゾールを
含有しているもっと濃縮された注射用組成物類に対する
要望および特に例えば３〜５ｍｌの如き比較的少量の一
回の注射で２４時間まで有効なある投与量の、すなわち
１５００ｍｇの、メトロニダゾールを投与可能にするよ
うな組成物類に対する要望があった。
水中に高度に可溶性であるメトロニダゾールの塩類、例
えばメトロニダゾール燐酸カリウム、を使用することに
より、メトロニダゾール自身を用いて得られるものより
非常に高濃度の、例えば５０重量／容量％以上の、メト
ロニダゾールを含イ１している水溶液類が得られる。し
かしながら、そのような濃縮溶液類は高張性であり、す
なわち体液に関して高い浸透圧を有しており、注射時に
痛みや局部的な不耐性（ｉｎｔ ｏ １ｅｒａｎｃｅ）
を生しる。
えばメトロニダゾール燐酸カリウム、を使用することに
より、メトロニダゾール自身を用いて得られるものより
非常に高濃度の、例えば５０重量／容量％以上の、メト
ロニダゾールを含イ１している水溶液類が得られる。し
かしながら、そのような濃縮溶液類は高張性であり、す
なわち体液に関して高い浸透圧を有しており、注射時に
痛みや局部的な不耐性（ｉｎｔ ｏ １ｅｒａｎｃｅ）
を生しる。
例えば２０重量／容量％以上の如き高水準の固体類を含
有している注射用の満足のいく懸濁液類はしばしば製造
するのが難しく、不満足な貯蔵寿命を有しており、そし
てしばしば注射場所において痛みや局部的な不耐性を生
じる。
有している注射用の満足のいく懸濁液類はしばしば製造
するのが難しく、不満足な貯蔵寿命を有しており、そし
てしばしば注射場所において痛みや局部的な不耐性を生
じる。
さらに、注射用の固体物質類は非常に微細な粒子形、典
型的には１０ミクロン以下のそして好適には５ミクロン
以下のメジアン最大寸法（ｍｅｄｉａｎ ｍａｘｉｍｕ
ｍ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）を有する粒子形、であること
が一般的に推奨されている。
型的には１０ミクロン以下のそして好適には５ミクロン
以下のメジアン最大寸法（ｍｅｄｉａｎ ｍａｘｉｍｕ
ｍ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）を有する粒子形、であること
が一般的に推奨されている。
容器から皮下注射器中に必要な投与量を容易にかつ正確
に吸引しそして体内に注射可能にさせるのに充分な流動
性およびもし粒子が液体媒体から分離した場合に再懸濁
性を懸濁液に与えるために、注射用の微細粒子の低角液
中に湿潤剤および懸ノ蜀剤を通常含む必要があることも
公知である。
に吸引しそして体内に注射可能にさせるのに充分な流動
性およびもし粒子が液体媒体から分離した場合に再懸濁
性を懸濁液に与えるために、注射用の微細粒子の低角液
中に湿潤剤および懸ノ蜀剤を通常含む必要があることも
公知である。
メトロニゲゾールの微細粒子、すなわち１０ミクロンも
しくは５ミクロン以下のメジアン最大寸法を有する粒子
、の注射用の濃縮された。すなわち５０重量／容量％ま
での、水性懸濁液類を製造中るための試みは成功しなか
ったことが証されており、その理由は該懸濁液類は、注
射用懸濁液類中で一般に使用されている湿潤剤および懸
濁剤が存在しているときでさえ、許容できないほど高い
粘度を有しており、そのためにそれらを皮下注射器に吸
引したりまたは該注射器から注射することか難しいから
である。
しくは５ミクロン以下のメジアン最大寸法を有する粒子
、の注射用の濃縮された。すなわち５０重量／容量％ま
での、水性懸濁液類を製造中るための試みは成功しなか
ったことが証されており、その理由は該懸濁液類は、注
射用懸濁液類中で一般に使用されている湿潤剤および懸
濁剤が存在しているときでさえ、許容できないほど高い
粘度を有しており、そのためにそれらを皮下注射器に吸
引したりまたは該注射器から注射することか難しいから
である。
１０ミクロン以上の、メジアン最大寸法を有するメトロ
ニダゾールの粒子を使用することにより約１０重量％以
下％までのメトロニゲゾールを含有している満足のいイ
水性懸濁液を製造できることを今見出したが、ここで該
粒子は１５〜３０ミクロンのメジアン最大寸法を有して
おり、そして約ＩＱ歌吊％以下の１０ミクロン以下の最
大寸法を有する粒子および約１０重量％以下の８０ミク
ロン以−Ｉ−の、好適には６０ミクロン以」−の、最大
寸法を有する粒子、を含有している。該粒子の爪￥。
ニダゾールの粒子を使用することにより約１０重量％以
下％までのメトロニゲゾールを含有している満足のいイ
水性懸濁液を製造できることを今見出したが、ここで該
粒子は１５〜３０ミクロンのメジアン最大寸法を有して
おり、そして約ＩＱ歌吊％以下の１０ミクロン以下の最
大寸法を有する粒子および約１０重量％以下の８０ミク
ロン以−Ｉ−の、好適には６０ミクロン以」−の、最大
寸法を有する粒子、を含有している。該粒子の爪￥。
％はレーザー光−拡散方法（ｌａｓｅｒ ｌｉｇｈｔ−
ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）により測定する
。これらのメトロニダゾールの往射しうる水性懸濁液は
筋肉内注射時の痛みおよび／または局部的不耐性を生じ
ることなく、シかも注射場所から身体組織中へのメトロ
ニダゾールの放出速度が身体組織中で必要なメトロニダ
ゾール水準が＝−日−回の注射により保持されるような
ものである。
ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）により測定する
。これらのメトロニダゾールの往射しうる水性懸濁液は
筋肉内注射時の痛みおよび／または局部的不耐性を生じ
ることなく、シかも注射場所から身体組織中へのメトロ
ニダゾールの放出速度が身体組織中で必要なメトロニダ
ゾール水準が＝−日−回の注射により保持されるような
ものである。
固体はそれの飽和溶液の存在下ではオストワルド熟成（
Ｏｓｔｗａｌｄ ｒｉｐｅｎｉｎｇ）または浴液／再結
晶化方法により粒子寸法が増加し、それにより比較的小
さい粒子が犠牲になって比較的大きい粒子が成長すると
いうことも良く知られている。メトロニダゾールの水中
濃縮懸濁液を用いると数日後に、例えば５日後に、これ
が生じることが見出されている。過度の成長は大きい結
晶を生成し、それは皮下注射針を詰まらせるかまたは針
中での水性懸濁液の流れを妨害し、そして懸濁液媒体中
でのメトロニダゾール粒子の再懸濁性に悪影響を与えて
一定容量の懸濁液が予期されている量のメトロニダゾー
ルを含有しなくなるため、懸濁液中でのメトロニダゾー
ル粒子のこの寸法増加は望ましくない。多数の粒子成長
調節剤類、すなわち飽和溶液と接触している固体粒子の
成長を抑制または調節する試薬類４例えばＴｗｅｅｎｓ
、ポリ （ビニルピ−ロリドン類）、レシチン、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースおよびこれらのｊｌｌ ｆｌ剤類の混
合物類、が公知である。本発明に従うメトロニダゾール
の水性懸濁液中でのメトロニダゾール粒子の成長を防止
する際には、これらの種々の粒子成長調節剤類の中でヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが、適当には０．４
〜５゜０重−沿／容駿％の濃度において、有効であるこ
とが見出されている。
Ｏｓｔｗａｌｄ ｒｉｐｅｎｉｎｇ）または浴液／再結
晶化方法により粒子寸法が増加し、それにより比較的小
さい粒子が犠牲になって比較的大きい粒子が成長すると
いうことも良く知られている。メトロニダゾールの水中
濃縮懸濁液を用いると数日後に、例えば５日後に、これ
が生じることが見出されている。過度の成長は大きい結
晶を生成し、それは皮下注射針を詰まらせるかまたは針
中での水性懸濁液の流れを妨害し、そして懸濁液媒体中
でのメトロニダゾール粒子の再懸濁性に悪影響を与えて
一定容量の懸濁液が予期されている量のメトロニダゾー
ルを含有しなくなるため、懸濁液中でのメトロニダゾー
ル粒子のこの寸法増加は望ましくない。多数の粒子成長
調節剤類、すなわち飽和溶液と接触している固体粒子の
成長を抑制または調節する試薬類４例えばＴｗｅｅｎｓ
、ポリ （ビニルピ−ロリドン類）、レシチン、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースおよびこれらのｊｌｌ ｆｌ剤類の混
合物類、が公知である。本発明に従うメトロニダゾール
の水性懸濁液中でのメトロニダゾール粒子の成長を防止
する際には、これらの種々の粒子成長調節剤類の中でヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが、適当には０．４
〜５゜０重−沿／容駿％の濃度において、有効であるこ
とが見出されている。
従って、数日間から１ケ月間までの期間にわたってメト
ロニダゾールの粒子寸法の許容できないほどの増加を伴
なわずに保つことのできる本発明に従うメトロニダゾー
ルの注射しうる水性懸濁液を製造することを希望するな
ら、これは有効割合のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、より特にそれの２重量／容量％水溶液の粘度が２
０℃において２〜８センチボイズであるようなヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、例えば商標「Ｐｈａｒｍ
ａｃｏａｔ、１６０６として商業的に入手可能な生成物
、を懸濁液中に加えることにより達せられる。ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースはまた、懸濁液中でメトロ
ニダゾール粒子を保持しそして懸濁液から分離したメト
ロニダゾール粒子の再懸濁を促進させるための懸濁剤と
しても作用する。しかしながら、メトロニダゾールの注
射しうる水性懸濁液を製造直後にまたは非常にすぐに、
すなわちメトロニダゾール粒子の成長が起きる前に、投
与しようとする場合には、メトロニダゾール粒子の成長
を禁止しない他の懸濁剤類、例えば商標ｒｃｒｅｍｏｐ
ｈｏｒＪ ＲＨ４１０、ＥＬ、ＲＨ６０およびＲＨ４０
、ｒＡｒｌａｔｏｎｅＪ ２８５および１６４として商
業的に入手可能な生成物などのヒマシ抽および水素化さ
れたヒマシ油のエトキシル化生成物、例えば商標ｒＰｌ
ｕｒｏｎｉｃ」Ｌ６２、Ｆ１ａおよび１０８とじて商業
的に入手可能な生成物などの種々の程度にエトキシル化
されたポリプロピレンオキシト、例えば商標ｒＴｗｅｅ
ｎｓ４として商業的に入手５丁能な生成物などのソルビ
タン脂肪酸エトキシレート類、ポリ（ビニルピロリドン
類）、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス類およびＣａｒｂｏｍｅｒＢＰ（アリルサッカロース
で交叉結合されておりそして５６〜６８％のカルボン酸
基を含有しているアクリル酸の合成高分子量取合体）も
使用できる。
ロニダゾールの粒子寸法の許容できないほどの増加を伴
なわずに保つことのできる本発明に従うメトロニダゾー
ルの注射しうる水性懸濁液を製造することを希望するな
ら、これは有効割合のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、より特にそれの２重量／容量％水溶液の粘度が２
０℃において２〜８センチボイズであるようなヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、例えば商標「Ｐｈａｒｍ
ａｃｏａｔ、１６０６として商業的に入手可能な生成物
、を懸濁液中に加えることにより達せられる。ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースはまた、懸濁液中でメトロ
ニダゾール粒子を保持しそして懸濁液から分離したメト
ロニダゾール粒子の再懸濁を促進させるための懸濁剤と
しても作用する。しかしながら、メトロニダゾールの注
射しうる水性懸濁液を製造直後にまたは非常にすぐに、
すなわちメトロニダゾール粒子の成長が起きる前に、投
与しようとする場合には、メトロニダゾール粒子の成長
を禁止しない他の懸濁剤類、例えば商標ｒｃｒｅｍｏｐ
ｈｏｒＪ ＲＨ４１０、ＥＬ、ＲＨ６０およびＲＨ４０
、ｒＡｒｌａｔｏｎｅＪ ２８５および１６４として商
業的に入手可能な生成物などのヒマシ抽および水素化さ
れたヒマシ油のエトキシル化生成物、例えば商標ｒＰｌ
ｕｒｏｎｉｃ」Ｌ６２、Ｆ１ａおよび１０８とじて商業
的に入手可能な生成物などの種々の程度にエトキシル化
されたポリプロピレンオキシト、例えば商標ｒＴｗｅｅ
ｎｓ４として商業的に入手５丁能な生成物などのソルビ
タン脂肪酸エトキシレート類、ポリ（ビニルピロリドン
類）、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス類およびＣａｒｂｏｍｅｒＢＰ（アリルサッカロース
で交叉結合されておりそして５６〜６８％のカルボン酸
基を含有しているアクリル酸の合成高分子量取合体）も
使用できる。
メトロニダゾール粒子の水性懸濁液を注射により投与し
ようとしているため、それらを殺菌性物質類から製造す
るかまたは製造後に殺菌しそして殺菌条件下で貯蔵した
りもしくは防腐剤を含ませて微生物による汚染を防止す
るであろうということは認識されよう。メトロニダゾー
ルの注射しうる水性懸濁液を、そこから必要時に−・回
の投グー用に適している量の懸濁液を吸引するような複
数−投与容器中に、数日間ないし１ケ月間の範囲の期間
にわたって貯蔵するときには、防腐剤を加えるべきであ
る。防腐剤は粒子成長調節剤および／またはＢ％剤（類
）と融和性（ｃ ｏｍｐ ａｔ ｉ ｂ １ｅ）でなけ
ればならない。ベンジルアルコールはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースと融和性であることが見出されてお
り、そしてそれは防腐剤として好適である。ヒドロキシ
メチルセルロースが存在しておらず上記の他の＠満開を
使用するなら、例えばクレゾールまたはオルト−クロロ
クレゾールの如き他の防腐剤類を使用できる。
ようとしているため、それらを殺菌性物質類から製造す
るかまたは製造後に殺菌しそして殺菌条件下で貯蔵した
りもしくは防腐剤を含ませて微生物による汚染を防止す
るであろうということは認識されよう。メトロニダゾー
ルの注射しうる水性懸濁液を、そこから必要時に−・回
の投グー用に適している量の懸濁液を吸引するような複
数−投与容器中に、数日間ないし１ケ月間の範囲の期間
にわたって貯蔵するときには、防腐剤を加えるべきであ
る。防腐剤は粒子成長調節剤および／またはＢ％剤（類
）と融和性（ｃ ｏｍｐ ａｔ ｉ ｂ １ｅ）でなけ
ればならない。ベンジルアルコールはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースと融和性であることが見出されてお
り、そしてそれは防腐剤として好適である。ヒドロキシ
メチルセルロースが存在しておらず上記の他の＠満開を
使用するなら、例えばクレゾールまたはオルト−クロロ
クレゾールの如き他の防腐剤類を使用できる。
希望により、本発明に従う注射しうる水性懸濁液中に、
この水性懸濁液を体液に対して等歪性にさせるだめの例
えば塩化ナトリウムの如き一般的な試薬類を、そして希
望により懸濁液を実質的に中性にするための例えば燐酸
塩緩衝液類の如き製薬学的に許容可能な酸類および塩基
類を、加えることができる。
この水性懸濁液を体液に対して等歪性にさせるだめの例
えば塩化ナトリウムの如き一般的な試薬類を、そして希
望により懸濁液を実質的に中性にするための例えば燐酸
塩緩衝液類の如き製薬学的に許容可能な酸類および塩基
類を、加えることができる。
従って、本発明は約１０重量％以下％までの。
１５〜３０ミクロンのメジアン最大寸法を有しかつ約１
０重量％以下の１０ミクロン以下の最大寸法を有する粒
子および約１０重量％以下の８０ミクロン以−ヒの、好
適には６０口クロン以上の、最大寸法を有する粒子を含
有している粒子形であるようなメトロニダゾール、並び
に任意に有効量の粒子成長調節剤、好適にはヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、または懸濁剤、並びに任意
に１種以−Ｌの、水性懸濁剤を体液に対して等歪性にす
るための例えば塩化ナトリウムの如き試薬類および任意
に懸濁液を実質的に中性にするための例えば燐酸塩緩衝
液類の如き製薬学的に許容可能な酸類および塩基類およ
び任意に１種以上の防腐剤を含有している、殺菌性の実
質的に中性の水性の注射しうる懸濁液を提供するもので
ある。
０重量％以下の１０ミクロン以下の最大寸法を有する粒
子および約１０重量％以下の８０ミクロン以−ヒの、好
適には６０口クロン以上の、最大寸法を有する粒子を含
有している粒子形であるようなメトロニダゾール、並び
に任意に有効量の粒子成長調節剤、好適にはヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、または懸濁剤、並びに任意
に１種以−Ｌの、水性懸濁剤を体液に対して等歪性にす
るための例えば塩化ナトリウムの如き試薬類および任意
に懸濁液を実質的に中性にするための例えば燐酸塩緩衝
液類の如き製薬学的に許容可能な酸類および塩基類およ
び任意に１種以上の防腐剤を含有している、殺菌性の実
質的に中性の水性の注射しうる懸濁液を提供するもので
ある。
本発明の好適な特徴に従うと、１〜８０重楚／重量／容
量好適には１〜６０重量／容量％の、１５〜３０ミクロ
ンのメジアン最大寸法を有しかつ約１０重量％以下の１
ｅ゛ミクロン以下の最大寸法を有する粒子および約１０
重量％以下の８０ミクロン以北の、好適には６０ミクロ
ン以上の、最大寸法を有する粒子を含有している粒子形
であるようなメトロニダゾール、０．４〜５．０重量／
容量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にそ
れの２重量／容量％水溶液の粘度が２０℃において２〜
８センチボイズであるようなヒドロキシプロピルメチル
セルロース、０．５〜１．５容−（／容量％のベンジル
アルコール、並びに任意に１種以上の、水性懸濁液を体
液に対して等歪性にするだめの例えば塩化ナトリウムの
如き試薬類および任意に懸濁液を実質的に中性にするた
めの例えば燐酸塩緩衝液類の如き製薬学的に許容可能な
酸類および塩基類を含有している、殺菌性の実質的に中
性の水性の注射しうる懸濁液類が提供される。
量好適には１〜６０重量／容量％の、１５〜３０ミクロ
ンのメジアン最大寸法を有しかつ約１０重量％以下の１
ｅ゛ミクロン以下の最大寸法を有する粒子および約１０
重量％以下の８０ミクロン以北の、好適には６０ミクロ
ン以上の、最大寸法を有する粒子を含有している粒子形
であるようなメトロニダゾール、０．４〜５．０重量／
容量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にそ
れの２重量／容量％水溶液の粘度が２０℃において２〜
８センチボイズであるようなヒドロキシプロピルメチル
セルロース、０．５〜１．５容−（／容量％のベンジル
アルコール、並びに任意に１種以上の、水性懸濁液を体
液に対して等歪性にするだめの例えば塩化ナトリウムの
如き試薬類および任意に懸濁液を実質的に中性にするた
めの例えば燐酸塩緩衝液類の如き製薬学的に許容可能な
酸類および塩基類を含有している、殺菌性の実質的に中
性の水性の注射しうる懸濁液類が提供される。
本発明に従う殺菌性の実質的に中性の水性の注射しうる
懸濁液は、必要なら攪拌しながら適当量の前記の粒子寸
法の粉末形の殺菌メトロニダゾールを他の上記の成分類
の殺菌水溶液類と混合することにより、または前記の如
くであるが８０重量／容量％以上のメトロニダゾール、
例えば９０重量／容量％までのメトロニダゾール、を含
有しておりそして注射用に適している懸濁液を与えるた
めに希釈が必要な殺菌性懸濁液（例えば本発明の他の態
様を形成している８０重量／容量％以−Ｆのメトロニダ
ゾールを含有している懸濁液）を殺菌水と混合すること
により、製造できる。メトロニゲゾールは、ガンマ線に
よりまたはメトロニダゾールの水溶液を抗バクテリアフ
ィルター中に通しそして無菌条件下で結晶化および粉砕
することにより、殺菌できる。簡単には、粉末形のまた
は前記の如くであるが８０重量／容量％以上のメトロニ
ダゾールを含有している殺菌性懸濁液形のメトロニダゾ
ール並びに殺菌水または他の上記の成分類の殺菌水中溶
液をそれぞれ適当な容器類１例えばガラス瓶、中で別個
に製造し、そして使用時に必要に応じて撹拌しながら一
緒にすることができる。粒子成長調節剤を含有しており
そして例えばそこから必要時に一回の投与量を取り出す
ような複数回の投与量を有する容器中に数日間ないし約
１ケ月間にわたって貯蔵できるような本発明に従う低角
液の場合には、懸濁液から分離するメトロニダゾール粒
子を攪拌により再懸濁させることができる。
懸濁液は、必要なら攪拌しながら適当量の前記の粒子寸
法の粉末形の殺菌メトロニダゾールを他の上記の成分類
の殺菌水溶液類と混合することにより、または前記の如
くであるが８０重量／容量％以上のメトロニダゾール、
例えば９０重量／容量％までのメトロニダゾール、を含
有しておりそして注射用に適している懸濁液を与えるた
めに希釈が必要な殺菌性懸濁液（例えば本発明の他の態
様を形成している８０重量／容量％以−Ｆのメトロニダ
ゾールを含有している懸濁液）を殺菌水と混合すること
により、製造できる。メトロニゲゾールは、ガンマ線に
よりまたはメトロニダゾールの水溶液を抗バクテリアフ
ィルター中に通しそして無菌条件下で結晶化および粉砕
することにより、殺菌できる。簡単には、粉末形のまた
は前記の如くであるが８０重量／容量％以上のメトロニ
ダゾールを含有している殺菌性懸濁液形のメトロニダゾ
ール並びに殺菌水または他の上記の成分類の殺菌水中溶
液をそれぞれ適当な容器類１例えばガラス瓶、中で別個
に製造し、そして使用時に必要に応じて撹拌しながら一
緒にすることができる。粒子成長調節剤を含有しており
そして例えばそこから必要時に一回の投与量を取り出す
ような複数回の投与量を有する容器中に数日間ないし約
１ケ月間にわたって貯蔵できるような本発明に従う低角
液の場合には、懸濁液から分離するメトロニダゾール粒
子を攪拌により再懸濁させることができる。
本発明の他の特徴は１５〜３０ミクロンのメジアン最大
寸法を有しかつ約１０重量％以下の１０ミクロン以下の
最大寸法を有する粒子および約１０重量％以下の８０ミ
クロン以上の、好適には６０ミクロン以上の、最大寸法
を有する粒子を含有。
寸法を有しかつ約１０重量％以下の１０ミクロン以下の
最大寸法を有する粒子および約１０重量％以下の８０ミ
クロン以上の、好適には６０ミクロン以上の、最大寸法
を有する粒子を含有。
している粒子形であるようなメトロニダゾールであり、
そしてそれらは比較的大きいメジアン粒子寸法のメトロ
ニゲゾール粉末を例えばピンディスクミル（ｐｉｎ ｄ
ｉｓｃ ｍ１ｌｌ）ｃ７）如き適当なミル中で粉砕する
ことにより製造できる。
そしてそれらは比較的大きいメジアン粒子寸法のメトロ
ニゲゾール粉末を例えばピンディスクミル（ｐｉｎ ｄ
ｉｓｃ ｍ１ｌｌ）ｃ７）如き適当なミル中で粉砕する
ことにより製造できる。
下記の限定用ではない実施例により本発明を説明する。
実施例１
１０重量％の２００ミクロンより大きい最大寸法を有す
る粒子を含む８０ミクロンのメジアン粒子寸法を有する
メ］・ロニダゾール粉末を、１７４木のビンが設置され
ているミニケックピンディスクミル（Ｍｉｎｉｋｅｋ
ｐｉｎ ｄｉｓｃ ｍ１１１）中で、１５〜３０ミクロ
ンのメジアン最大寸法を有しかつ約１０重量％以下の１
０ミクロン以下の最大寸法を有する粒子および約１０重
量％以下の６０〜８０ミクロン以」−の、最大寸法を有
する粒子を含有している粒子形のメトロニダゾール粒子
が得られるまで、粉砕し、そして次にカンマ線により殺
菌した。
る粒子を含む８０ミクロンのメジアン粒子寸法を有する
メ］・ロニダゾール粉末を、１７４木のビンが設置され
ているミニケックピンディスクミル（Ｍｉｎｉｋｅｋ
ｐｉｎ ｄｉｓｃ ｍ１１１）中で、１５〜３０ミクロ
ンのメジアン最大寸法を有しかつ約１０重量％以下の１
０ミクロン以下の最大寸法を有する粒子および約１０重
量％以下の６０〜８０ミクロン以」−の、最大寸法を有
する粒子を含有している粒子形のメトロニダゾール粒子
が得られるまで、粉砕し、そして次にカンマ線により殺
菌した。
Ｘ振狙ヱ
ベンジルアルコール（１０ｍ ｌ）およびＰｈａｒｍａ
ｃｏａｔ６０６ （５ｇ）を攪拌しながら、塩化ナトリ
ウム（３、５ｇ）の殺菌水（５００ｎｎｌ）中溶液に加
えた。 （実施例１中に記されている如くして製造され
た）１５〜３０ミクロンのメジアン最大寸法を有しかつ
約１０重量％以下の１０ミクロン以下の最大寸法を有す
る粒子および約１０重量％以下の６０〜８０ミクロン以
上の、最大寸法を有する粒子を含有している粒子形の殺
菌性メトロニゲゾール（４’００ｇ）を次に攪拌しなが
ら、このようにして得られた溶液に加えた。
ｃｏａｔ６０６ （５ｇ）を攪拌しながら、塩化ナトリ
ウム（３、５ｇ）の殺菌水（５００ｎｎｌ）中溶液に加
えた。 （実施例１中に記されている如くして製造され
た）１５〜３０ミクロンのメジアン最大寸法を有しかつ
約１０重量％以下の１０ミクロン以下の最大寸法を有す
る粒子および約１０重量％以下の６０〜８０ミクロン以
上の、最大寸法を有する粒子を含有している粒子形の殺
菌性メトロニゲゾール（４’００ｇ）を次に攪拌しなが
ら、このようにして得られた溶液に加えた。
次に他の殺菌水をｉｏｏｏｍｌの最終的容量となるまで
加えて、４０重量／容量％のメトロニダゾールを含有し
ている体液に関して等歪性でありそして１ケ月まで安定
である殺菌性の実質的に中性の水性注射懸濁液を与えた
。
加えて、４０重量／容量％のメトロニダゾールを含有し
ている体液に関して等歪性でありそして１ケ月まで安定
である殺菌性の実質的に中性の水性注射懸濁液を与えた
。
χ施皇］
ベンジルアルコール（１ｍｌ）およびＰｈａ ｒｍａｃ
ｏａｔ６０６ （０，５ｇ）を攪拌しながら、塩化ナト
リウム（０，３５ｇ）の殺菌水（６０ｍ ｌ ）中溶液
に加えた。（実施例１中に記されている如くして製造さ
れた）１５〜３０ミクロンのメジアン最大寸法を有しか
つ約１０重量％以下の１０ミクロン以下の最大寸法を有
する粒子および約１０重量％以下の６０〜８０ミクロン
以上の、最大寸法を有する粒子を含有している粒子形の
殺菌性メトロニダゾール（４０ｇ）を次に殺菌性条件下
で２００ｍ１のカラス瓶中に入れた。２個の瓶の内容物
を混合して、１００ ｍ、 ｌの、４０重量／容量％の
メトロニダゾールを含有している体液に関して等歪性で
ありそして直後にまたは１ケ月までの期間にわたって投
与することができる殺菌性の実質的に中性の水性注射懸
濁液を与えた。
ｏａｔ６０６ （０，５ｇ）を攪拌しながら、塩化ナト
リウム（０，３５ｇ）の殺菌水（６０ｍ ｌ ）中溶液
に加えた。（実施例１中に記されている如くして製造さ
れた）１５〜３０ミクロンのメジアン最大寸法を有しか
つ約１０重量％以下の１０ミクロン以下の最大寸法を有
する粒子および約１０重量％以下の６０〜８０ミクロン
以上の、最大寸法を有する粒子を含有している粒子形の
殺菌性メトロニダゾール（４０ｇ）を次に殺菌性条件下
で２００ｍ１のカラス瓶中に入れた。２個の瓶の内容物
を混合して、１００ ｍ、 ｌの、４０重量／容量％の
メトロニダゾールを含有している体液に関して等歪性で
ありそして直後にまたは１ケ月までの期間にわたって投
与することができる殺菌性の実質的に中性の水性注射懸
濁液を与えた。
丈五舅Ａ
実施例３中に記されている工程を繰り返したが、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏａｔ６０’６の’代わりにポリ（ビニルピロ
リドン）を使用して、直後の注射用に適している４０重
量／容量％のメトロニダゾールを含有している体液に関
して等歪性である殺菌性の実質的に中性の水性注射懸濁
液を与えた。
ｒｍａｃｏａｔ６０’６の’代わりにポリ（ビニルピロ
リドン）を使用して、直後の注射用に適している４０重
量／容量％のメトロニダゾールを含有している体液に関
して等歪性である殺菌性の実質的に中性の水性注射懸濁
液を与えた。
特許出願人 メイ・アンド・ベーカー赤リミテツ１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■、約８０東ｍ／容量％までのメトロニダゾールを含み
、該メトロニダゾールが１５〜３０ミクロンのメジアン
最大寸法を有しかつ約１０重量％以下の１０−、クロン
以下の最大寸法を有する粒子および約１０重量％以下の
８０ミクロン以上の最大寸法を有する粒子を含有してい
る粒子形であるような、殺菌性の実質的に中性の水性の
注射しうる懸濁液。 ２、約１０重量％以下の６０ミクロン以上の最大寸法を
有する粒子を含有している、特許請求の範囲第１ザ４記
載の懸濁液。 ３、有効量の粒子成長調節剤または懸濁剤を含有してい
る、特許請求の範囲＄１または２項に記載の懸濁液。 ４、粒子成長調節剤として、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを含有している、特許請求の範囲第１または
２項に記載の懸濁液。 ５、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースがそれの２
重量／容量％水溶液が２０℃において２〜８センチポイ
ズの粘度を有するようなものである、特許請求の範囲第
４項記載の懸濁液。 ６、有効量の、メトロニゲゾール粒子の成長を抑制しな
い懸濁剤を含有している、特許請求の範囲第１または２
項に記載の懸濁液。 ７、懸濁剤として、ヒマシ油のエトキシル化生成物、水
素化されたヒマシ油のエトキシル化生成物、エトキシル
化されたポリプロピレンオキシド、ソルビタン脂肪酸エ
トキシレート、ポリ（ビニルピロリドン類）、レシチン
、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはアリル
サッカロースで交叉結合されておりそして５６〜６８％
のカルボン酸基を含有しているアクリル酸の合成高分子
量重合体を含んでいる、特許請求の範囲第６項記載の懸
濁液。 ８、水性懸濁液を体液に対して等歪性にさせるための１
種以上の試薬を含んでいる、前記の特許請求の範囲のい
ずれかに記載の懸濁液。 ９、懸濁液を実質的に中性にさせるための製薬学的に許
容可能な酸類および塩基類を含んでいる、前記の特許請
求の範囲のいずれかに記載の懸濁液。 １０．１種以上の防腐剤を含んでいる、前記の特許請求
の範囲のいずれかに記載の懸濁液。 １１、防腐剤がベンジルアルコールである、特許請求の
範囲第１０項記載の懸濁液。 １２．１〜８０重量／容量％の１５〜３０ミクロンのメ
ジアン最大寸法を有しかつ約１０重量％以下の１０ミク
ロン以下の最大寸法を有する粒子および約１０重量％以
下の８０ミクロン以上の最大寸法を有する粒子を含有し
ている粒子形であるメトロニダゾール、０．４〜５，０
重量／容量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースお
よび０゜５〜１．５ｔｆ＆／容量％のベンジルアルコー
ルを含んでいる、体液に関して等歪性である殺菌性の実
質的に中性の水性の注射しうる懸濁液。 １３、約１０重量％以下−の６０ミクロン以上の最大寸
法を有する粒子を含有している、特許請求の範囲第１２
項記載の懸濁液。 １４．１〜６０重量／容量％のメトロニダゾールを含ん
でいる、特許請求の範囲第１２または１３項に記載のＷ
Ａｓ液。 １５、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースがそれの
２重量／容量％水溶液が２０℃において２〜８センチボ
イズの粘度を有するようなものである、特許請求の範囲
第１２．１３または１４項に記載の懸濁液。 １６、実質的に実施例２〜４のいずれかに記されている
如き、特許請求の範囲第１項記載の懸濁液。 １７、約１０重量％以下％までのメトロニダゾールを含
み、該メトロニゲゾールが１５〜３０ミクロンのメジア
ン最大寸法を有しかつ約１０重量％以下の１０ミクロン
以下の最大寸法を有する粒子および約１０＠量％以下の
８０ミクロン以上の最大寸法を有する粒子を含有してい
る粒子形であるような、殺菌性の実質的に中性の水性懸
濁液。 １８、約１０重量％以下の６０ミクロン以上の最大寸法
を有する粒子を含有している、特許請求の範囲第１７項
記載の懸濁液。 １９．８０重量／容量％〜約９０重量／容量％のメトロ
ニダゾールを含んでいる、特許請求の範囲第１７または
１８項に記載め懸濁液。 ２０．１５〜３０ミクロンのメジアン最大寸法を有しか
つ約１０重量％以下の１０ミクロン以下の最大寸法を有
する粒子および約１０重量％以下の８０ミクロン以上の
最大寸法を有する粒子を含有している粒子形のメトロニ
ダゾール。 ２１．１５〜３０ミクロンのメジアン最大寸法を崩しか
つ約１０重量％以下の１０ミクロン以下の最大寸法を有
する粒子および約１０重量％以下の６０ミクロン以１の
最大寸法を有する粒子を含有り、ている粒子形のメトロ
ニゲゾール。 ２２、実質的に明細書中に記されている如き、特許請求
の範囲第２０または２１項に記載のメトロニダゾール。 ２、特許請求の範囲第２０．２１または２２項に記載の
メトロニダゾール、およびそれとは別個になっているメ
トロニダゾールに加えたときに特許請求の範囲第１〜１
６項のいずれかに記載の殺菌性の実質的に中性の水性の
注射しうる懸濁液を生成するような殺菌性の水溶液から
なる包装物。 ２４、実質的に明細書中に記されている如き、特許請求
の範囲第２３項記載の包装物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838322364A GB8322364D0 (en) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | Compositions of matter |
| GB8322364 | 1983-08-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6067468A true JPS6067468A (ja) | 1985-04-17 |
Family
ID=10547557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59170517A Pending JPS6067468A (ja) | 1983-08-19 | 1984-08-17 | 新規な注射用組成物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067468A (ja) |
| AU (1) | AU577055B2 (ja) |
| BE (1) | BE900381A (ja) |
| CA (1) | CA1214727A (ja) |
| CH (1) | CH662812A5 (ja) |
| DE (1) | DE3430354A1 (ja) |
| DK (1) | DK165817C (ja) |
| FR (1) | FR2560043B1 (ja) |
| GB (2) | GB8322364D0 (ja) |
| HU (1) | HU192990B (ja) |
| IL (1) | IL72714A (ja) |
| IT (1) | IT1213208B (ja) |
| LU (1) | LU85511A1 (ja) |
| NL (1) | NL8402510A (ja) |
| NZ (1) | NZ209270A (ja) |
| SE (1) | SE460095B (ja) |
| ZA (1) | ZA846431B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7849856B2 (en) | 2001-06-25 | 2010-12-14 | 3M Innovative Properties Company | Respirator valve |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU205861B (en) * | 1986-12-19 | 1992-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5629516A (en) * | 1979-08-11 | 1981-03-24 | Bayer Ag | Antiieumycetes agent |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB213928A (en) * | 1923-04-06 | 1925-07-02 | Deutsche Werke Ag | Improvements in or relating to compensated induction motors for single or polyphase alternating current |
| US3457348A (en) * | 1966-06-27 | 1969-07-22 | American Cyanamid Co | Stable syringeable suspensions of parenteral drugs in complex floc form |
| GB1430411A (en) * | 1973-04-05 | 1976-03-31 | May & Baker Ltd | Method and compositions for combating swine dysentery |
| US4029782A (en) * | 1975-04-28 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Cefazolin suspension for parenteral administration |
| GB2000025A (en) * | 1977-05-14 | 1979-01-04 | Pfizer Ltd | Nitroimidazole formulations |
-
1983
- 1983-08-19 GB GB838322364A patent/GB8322364D0/en active Pending
-
1984
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- 1984-08-17 DE DE19843430354 patent/DE3430354A1/de not_active Ceased
- 1984-08-17 GB GB08420959A patent/GB2145088B/en not_active Expired
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- 1984-08-17 DK DK397084A patent/DK165817C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 LU LU85511A patent/LU85511A1/fr unknown
- 1984-08-17 CA CA000461262A patent/CA1214727A/en not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5629516A (en) * | 1979-08-11 | 1981-03-24 | Bayer Ag | Antiieumycetes agent |
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| US7849856B2 (en) | 2001-06-25 | 2010-12-14 | 3M Innovative Properties Company | Respirator valve |
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| SE8404130L (sv) | 1985-02-20 |
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