SE460095B - Injicerbar komposition innefattande 1-(2-hydroxietyl)-2-metyl-5-nitroimidazol samt foerpackning foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

IS 460 Û95 z Det är dessutom vanligtvis rekommendabelt att fasta material för injektion föreligger i form av mycket fina partiklar, typiskt partiklar med en medianmaximidimension på 10 pm eller mindre och företrädesvis mindre än 5 pm.

Det är också välkänt, att det normalt är nödvändigt att in- förliva vät- och suspensipnsmedel i suspensioner av fina partik- lar för injektion i syfte att ge en suspension med tillräcklig mobilitet eller rörlighet och, om partiklarna separerar ut från det vätskeformiga mediet, atersuspensionsförmåga, för att möjlig- göra enkelt och noggrant uttag av den erforderliga dosen från behållaren till den hypodermiska sprutan samt injektion i krop- pen.

Försök att framställa injicerbara koncentrerade, dvs. upp till 50 % vikt/vol, vattenbaserade suspensioner av fina partik- lar av metronidazol, dvs. partiklar med en medianmaxímidimension pá 10 pm eller t.o.m. 5 pm eller mindre, har ej visat sig fram- gångsrika, då suspensionerna har oacceptabelt hög viskositet, vilket gör dem svåra att dra in i eller mata ut ur en hypoder- misk spruta, till och med när våt- och suspensíonsmedel, som vanligen användes i injicerbara suspensioner, är närvarande.

Det har nu befunnits, att tillfredsställande vattenbaserade suspensioner innehållande upp till approximativt 80 % vikt/vol av metronídazol kan framställas genom att man använder partiklar av metronidazol med en medianmaximidimension eller maximal me- díandimension överstigande 10 pm, varvid ovannämnda partiklar har en maximal medíandimension av från 15 till 30 um, och ej innehåller mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maxi- midimension på 10 pm eller mindre samt ej mer än cirka 10 vikt- procent partiklar med en maximidimension av mer än 80 pm, före- trädesvis 60 pm, varvid viktprocentandelarna av partiklarna upp- mätes med hjälp av en laserljussprídningsmetod. Dessa injicer- bara vattenbaserade suspensioner av metronidazol förorsakar ej någon smärta vid intramuskulär injektion och/eller lokal intolerans, och frigöringshastigheten för metronidazçl frän ínjektionsstället in i kroppsvävnaderna är sådan att den erforderliga nivån av metronidazol i kroppsvävnaderna kan upprätthàllas medelst en enda daglig injektion. ' Det är också välkänt, att fasta material i närvaro av sina mättade lösningar undergär en ökning av partikelstorleken .J ' 3 460 095 medelst en Ostwald-process för mognande eller lösning-omkristal- lisation, varigenom större partiklar växer på bekostnad av mind- re partiklar. Det har visat sig, att detta sker med koncentrerade suspensioner av metronidazol i vatten efter några få, t.ex. fem, dagar. Denna ökning av storleken hos metronidazolpartiklarna i suspensionen är icke önskvärd, eftersom alltför stor tillväxt kan producera stora kristaller, som sätter igen nålen till en hypodermisk nål eller stör flödet av den vattenbaserade suspen- sionen genom nålen och kan ha ogynnsam inverkan på återsuspen- sionsförmåganlu metronidazolpartiklarna i suspensionsmediet, så att en given volym av suspension ej innehåller den förvänta- de mängden metronidazol. Många partikeltillväxtregleríngsmedel, dvs. medel som undertrycker eller reglerar tillväxten av fasta partiklar i kontakt med deras mättade lösningar, är kända, t.ex.

Tweens, poly(vinylpyrrolidoner), lecitín, natriumkarboximetvl- cellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa och blandningar av dessa regleringsmedel. Av dessa olika partikeltillväxtregleringsmedel har hydroxipropylmetylcellulosa visat sig vara effektiv då det gäller att förhindra tillväxt av metronidazolpartíklar i vatten- baserade suspensioner av metronidazol enligt föreliggande upp- finning, lämpligen vid en koncentration av från 0,4 till 5,0 % vikt/vol.

Om man önskar framställa en injicerbar vattenbaserad sus- pension av metronidazol enligt föreliggande uppfinning vilken kan bevaras under en tidsperiod på från några dagar upp till en månad, utan att det sker någon oacceptabel ökning av partikel- storleken för metronidazolen, kan detta sålunda åstadkommas ge- nom att man införlivar en effektiv andel av hydroxipropylmetyl- cellulosa och mera speciellt hydroxipropylmetylcellulosa, för vilken viskositeten av en 2-procentig (vikt/vol) vattenlösníng därav är från 1 till 8 cP vid ZOOC, exempelvis den produkt som finns kommersiellt tillgänglig under varumärke "Pharmacoat" 606, i suspensionen. Hydroxipropylmetylcellulosan fungerar även som suspensionsmedel, som upprätthåller metronidagolpartiklarna i suspension och underlättar resuspension av metronidazolpartiklar som separerar ut ur suspensionen. Om den injicerbara vattenbase- rade suspensionen av metronidazol är avsedd att administreras omedelbart eller mycket snart efter framställningen, dvs. innan tillväxt av metronidazolpartiklarna kan ske, kan dock andra sus- 460 095 4 pensionsmedel användas vilka ej inhiberar tillväxten av metronida- zolpartíklarna, t.ex. etoxyleringsprodukter av ricinolja och g hydrogenerad ricinolja, inkluderande de produkter som finns kom- 1 mersiellt tillgängliga under varumärkena "Cremophor" RH410, EL, RH60 och RH40, "Arlatone" 285 och 164, polypropenoxid etoxylerad i varierande omfattning, inkluderande de produkter som finns kommersiellt tillgängliga under varumärkena "Pluronic" L62, F68 och 108, sorbitanfettsyraetoxylater, innefattande de produkter som finns kommersiellt tillgängliga under varumärket "Tween", poly(vinylpyrrolidoner), lecitin, natriumkarboxímetylcellulosa- sorter och Carbomer BP (en syntetisk polymer med hög molekyl- vikt av akrylsyra förnätad med allylsuckros och innehållande från 56 till 68 % karboxylsyragrupper).

Det torde observeras att, att eftersom de vattenbaserade suspensionerna av metronidazolpartiklar är avsedda att admini- streras genom injektion, de framställes av sterila material el- ler steriliseras efter framställning och lagras under sterila betingelser eller innehåller konserveringsmedel som förhindrar mikrobioell kontamination. När den injicerbara vattenbaserade suspensionen av metronidazol skall lagras i en multidosbehàllare, från vilken lämplig kvantitet suspension för en enkeldos skall uttas när så erfordras, under en tidsperiod som varierar från ett flertal dagar till en manad, bör ett konserveringsmedel införlivas. Konserveringsmedlet bör vara kombiner- eller bland- bart med partikeltillväxtreglerings- och/eller suspensionsmed- let (-medlen). Bensylalkohol har visat sig vara kombínerbar med hydroxípropylmetylcellulosa och föredras som konserveringsmedel.

Om hydroxipropylmetylcellulosa ej är närvarande och andra suspen- síonsmedel såsom beskrivits tidigare användes, kan andra konserverings- medel, t.ex. kresol eller orto-klorkresol, användas.

Om så önskas, kan konventionella medel, t.ex. natriumklorid, införlivas i de injícerbara vattenbaserade suspensionerna enligt föreliggande uppfinning för att göra dem ísotoniska med avseende på kroppsvätskor, och'farmaceutiskt acceptabla syror och baser, t.ex. fosfatbuffertar, kan tillsättas, om så erfordras, för att göra suspensionen i huvudsak neutral.

Följaktligen åstadkommes enligt föreliggande uppfinning steríla, i huvudsak neutrala vattenbaserade injicerbara suspen- sioner innefattande upp till approximativt 80 % vikt/vol metronida- 460 095 zol, varvid metronídazolen föreligger i form av partiklar med en maximal mediandimension på från 15 till 30 pm och ej innehål- lande mer än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidimen- sion pà 10 pm eller mindre samt ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidimension på mera än 80 pm, företrädesvis 60 pm, samt eventuellt en effektiv mängd av ett partikeltill- växtregleringsmedel, företrädesvis hydroxipropylmetylcellulosa, eller suspensionsmedel samt eventuellt ett eller flera medel, exempelvis natriumklorid, som gör den vattenbaserade suspensionen isotonisk mot kroppsvätskor, och eventuellt farmaceutiskt accep- tabla syror och baser, t.ex. fosfatbuffertar, för att göra sus- pensionen i huvudsak neutral, och eventuellt ett eller flera konserveringsmedel.

Enligt en föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning åstadkommas Sterila, i huvudsak neutrala vattenbaserade injicerbara suspensioner som är isotoniska med avseende på kropps- vätskor och innefattar från 1 till 80 %, företrädesvis från 1 till 60 %, vikt/vol, av metronidazol, varvid metronidazolen före- ligger i form av partiklar med en maximal mediandimension på från 15 till 30 pm, och ej innehållande mer än cirka 10 viktpro- cent partiklar med en maximidimension pá 10 pm eller mindre samt ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidi- mension på mera än 80 pm, företrädesvis 60 pm, från 0,4 till ,0 % vikt/vol av hydroxipropylmetylcellulosa, och i synnerhet hydroxipropylmetylcellulosa för vilken viskositeten av en 2- procentíg (vikt/vol) vattenbaserad lösning därav är från 2 till s CP vid zo°c, från o,s till 1,5 voi/voi bensylaikohofl samt eventuellt ett eller flera medel, exempelvis natriumklorid, vil- ka gör den vattenbaserade suspensionen isotonisk med avseende på kroppsvätskor, och eventuellt farmaceutiskt acceptabla syror och baser, t.ex. fosfatbuffertar, som gör suspensionen i huvud- sak neutral.

Sterila, i huvudsak neutrala vattenbaserade injicerbara suspensioner enligt föreliggande uppfinning kan framställas genom blandning, om så erfordras under omröring, av lämplig mängd steril metronidazol i pulverform med den ovan angivna partikel- storleken med en lösning i sterilt vatten av de övriga tidigare angivna beståndsdelarna eller genom blandning av en steril sus- pension enligt tidigare definition men innehållande mera än 80 % vikt/vol av metronidazol, t.ex. upp till approximativt ZS 460 oss 6 90 % vikt/vol av metronidazol, och som kräver utspädning för att ge en suspension lämpad för injektion (sådana suspensíoner innehållande mera än 80 2 vikt/vol av metronidazol representerar en annan aspekt av föreliggande uppfinning), med sterilt vatten. , Metronidazolen kan steriliseras genom gammastrålning eller genom 0 att en vattenbaserad lösning av metronidazol bringas att passera genom ett anti-bakteriefilter samt kristalliseras och males under aseptiska betingelser. För enkelhets skull kan metronida- zolen i pulverform eller en steril suspension enligt tidigare definition men innehållande mera än 80 % vikt/vol av metronída- zol och sterilt vatten eller en lösning i sterilt vatten av de övriga tidigare angivna beståndsdelarna anordnas separat i lämpliga behållare, t.ex. glasflaskor, och kombineras, om så erfordas under omröring, vid användningstillfället. I fallet suspensíoner enligt föreliggande uppfinning vilka innehåller ett partikeltillväxtregleringsmedel och vilka kan lagras i från flera dagar till ungefär en månad, exempelvis i en multidosbe- hållare ur vilken enkeldoser uttas om och när detta erfordras, kan vilka som helst metronidazolpartiklar som faller ut ur sus- pensionen återsuspenderas genom omröring.

Metronidazol i form av partiklar med en maximal median- dimension på från 15 till 30 pm och ej innehållande mera än cirka viktprocent partiklar med en maximidimension på 10 pm eller mindre samt ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidimension på 80 pm, företrädesvis 60 pm, eller mera repre- senterar en annan aspekt av föreliggande uppfinning och kan fram- ställas genom malning av metronidazolpulver med större medían- partikeldimension i en lämplig kvarn, t.ex. en spetsskivkvarn.

Följande icke begränsande exempel illustrerar föreliggan- de uppfinning.

EXEMPEL 1 Metronidazolpulver med en medianpartíkelstorlek på 80 pm där 10 viktprocent av partiklarna har en maximidimension som är större:än 200 pm maldes i en Minikek-spetsskivkvarn försedd med 5 174 spetsar eller stift till.dess att metronidazol i form av partiklar med en maximal mediandimensíon på från 15 till 30 pm, där ej mera än 10 viktprocent av partiklarna har en maximidimen- = sion på 10 pm eller mindre och ej mera än cirka 10 viktprocent av partiklarna har större maximidímension än 60 till 80 pm, erhölls, ZS 7 460 095 vilka sedan steriliserades medelst gammastrálning.

EXEMPEL 2 Bensylalkohol (10 ml) och Pharmacoat 606 (5 g) tillsattes, under omröring, till en lösning av natriumklorid (3,5 g) i ste- rilt vatten (500 ml). Steril metronidazol (400 g) i form av par- tiklar med en medíanmaximidimension på från 15 till 30 pm med ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidimension pà 10 Pm eller mindre och ej mera än cirka 10 viktprocent partik- lar med en maximidimensíon pa 60 till 80 pm eller större (fram- ställd sásom beskrivits i exempel 1) tillsattes därefter under omröring till den sålunda erhållna lösningen. Ytterligare sterílt vatten tillsattes därefter till en slutlig volym pà 1000 ml till bildning av en steril i huvudsak neutral vattenbaserad injek- tíonssuspension, som är isotonisk med avseende på kroppsvätskor och innehåller 40 % vikt/vol metronidazol samt vilken är stabil i upp till en manad.

EXEMPEL 3 Bensylalkohol (1 ml) och Pharmacoat 606 (0,5 g) sattes under omröríng till en lösning av natriumklorid (0,35 g) i ste- rílt vatten (60 ml). Den sålunda erhållna lösningen placerades under sterila betingelser i en 150 ml glasflaska och tillslöts.

Steril metronidazol (40 g) i form av partiklar med en maximal medíandimensíon pâ från 15 till 30 pm och med ej mera än cirka viktprocent partiklar med en maximidimension på 10 pm eller mindre och ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maxi- midimension pä 60 till 80 pm eller större (framställd såsom be- skrivits i exempel 1) placerades under sterila betingelser i en 200 ml glasflaska. Innehållet i de båda flaskorna kan blandas till bildning av 100 ml av en steril i huvudsak neutral vatten- baserad injektionssuspension, som är isotonisk med avseende på kroppsvätskor och innehåller 40 % vikt/vol metronidazol och som kan administreras omedelbart eller inom en period på upp till en månad.

EXEMPEL 4 Proceduren beskriven i exempel 3 upprepades, varvid dock Pharmacoat 606 ersattes med poly(vinylpyrrolídon) till bildning av en steril i huvudsak neutral vattenbaserad injektionssuspen- sion, som är isotonisk med avseende på kroppsvätskor och innehål-

Claims (9)

1. 460 095 ler 40 % vikt/vol metronídazol lämpad för omedelbar injektion. PATENTKRAV 1. Steril, i huvudsak neutral vattenbaserad injicerbar suspension, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar upp till approximativt 80 % vikt/vol I-(2-hydroxíetyl)-2-metyl-5- -nítroimidazol (metronidazol), varvid metronidazolen föreligger i form av partiklar med en maximal mediandimension på från 15 till 30 um och ej innehållande mer än cirka 10 viktprocent partik- lar med en maximidimension på 10 um eller mindre samt ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidimension på 80 um, företrädesvis 60 um, eller större.

2. Suspension enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en effektiv mängd av ett partikeltill- växtregleringsmedel, företrädesvis hydroxipropylmetylcellulosa, eller suspensionsmedel.

3. Suspension enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att hydroxipropylmetylcellulosan är sådan att en 2 % vikt/vol vattenbaserad lösning därav har en viskositet av från 2 till 8 CP vid zo°c.

4. Suspension enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en effektiv mängd av ett suspensionsmedel som ej inhiberar tillväxten av metronidazolpartiklarna, före- trädesvis en etoxyleringsprodukt av ricinolja, en etoxylerings- produkt av hydrogenerad ricinolja, etorylerad'polypropylenoxid, ett sorbitanfettsyraetoxylat, poly(vinylpyrrolidoner), lecitin, en natriumkarboximetylcellulosa eller en syntetisk polymer av akrylsyra med hög molekylvikt förnätad med allylsuckros och innehållande från 56 till 68 $ karboxylsyragrupper.

5. Suspension enligt något av de föregående kraven, k ä n- n e t e c k n a t av att den innefattar ett eller flera medel Vi 460 095 som gör den vattenbaserade suspensionen isotonisk för kropps- vätskor och/eller farmaceutískt acceptabla syror och baser som gör suspensionen i huvudsak neutral och/eller ett eller flera konserveringsmedel, företrädesvis bensylalkohol.

6. Steril, i huvudsak neutral vattenbaserad injicerbar suspension, k ä n n e t e c k n a d av att den är isotonísk med avseende på kroppsvätskor och innefattar från 1 till 80 %, företrädesvis från 1 till 60 %, vikt/vol av 1-(2-hydroxietyl)-2- -metyl-5-nitroimidazol (metronídazol), där metronídazolen före- ligger i form av partiklar med en maximal mediandimension på från 15 till 30 um och ej innehåller mera än cirka 10 viktpro- cent partiklar med en maximidimension pá 10 um eller mindre samt ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximi- dimension på 80 um, företrädesvis 60 um, eller större, från 0,4 till 5,0 % vikt/vol av hydroxipropylmetylcellulosa samt från 0,5 till 1,5 % vikt/vol av bensylalkohol.

7. Suspension enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d av att hydroxipropylmetylcellulosan är sådan att en 2 % vikt/vol vattenbaserad lösning därav har en viskositet av från 2 till s CP vid zo°c.

8. Steril, i huvudsak neutral vattenbaserad suspension, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar upp till approxi- matívt 90 %, företrädesvis från 80 till 90 % vikt/vol, av 1-(2-hydroxietyl)-2-metyl-5-nítroimidazol (metronidazol), där metronidazolen föreligger i form av partiklar med en maximal mediandimension pá från 15 till 30 um och ej innehållande mer än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidímension på 10 um eller mindre samt ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidimension på 80 um, företrädesvis 60 um, eller större.

9. 1-(2-hydroxietyl)-2-metyl-5-nitroimidazol (metroni- dazol), k ä n n e t e c k n a d av att den föreligger i form av partiklar med en maximal mediandimension på från 15 till 30 um och ej innehåller mer än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidimension på 10 um eller mindre samt ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maxímidimensíon på 80 um, företrädesvis 60 um, eller större. 460 095 10 16. Förpackning, k ä n n e t ec k n a d av att den inne- Hattar metronídazol enligt krav 9 samt, àtskild från denna, en steril vattenbaserad lösning som, när den sättes till metronida- zølen, ger en steril, i huvudsak neutral vattenbaserad injicer- bar suspension enligt något av kraven 1 till 7.