SE460095B - INJECTABLE COMPOSITION CONTAINING 1- (2-HYDROXYETHYL) -2-METHYL-5-NITROIMIDAZOLE AND PACKAGING FOR PREPARATION OF THEREOF - Google Patents
INJECTABLE COMPOSITION CONTAINING 1- (2-HYDROXYETHYL) -2-METHYL-5-NITROIMIDAZOLE AND PACKAGING FOR PREPARATION OF THEREOFInfo
- Publication number
- SE460095B SE460095B SE8404130A SE8404130A SE460095B SE 460095 B SE460095 B SE 460095B SE 8404130 A SE8404130 A SE 8404130A SE 8404130 A SE8404130 A SE 8404130A SE 460095 B SE460095 B SE 460095B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- particles
- metronidazole
- weight
- suspension
- dimension
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
IS 460 Û95 z Det är dessutom vanligtvis rekommendabelt att fasta material för injektion föreligger i form av mycket fina partiklar, typiskt partiklar med en medianmaximidimension på 10 pm eller mindre och företrädesvis mindre än 5 pm. IS 460 Û95 z In addition, it is generally recommended that solid materials for injection be in the form of very fine particles, typically particles having a median maximum dimension of 10 μm or less and preferably less than 5 μm.
Det är också välkänt, att det normalt är nödvändigt att in- förliva vät- och suspensipnsmedel i suspensioner av fina partik- lar för injektion i syfte att ge en suspension med tillräcklig mobilitet eller rörlighet och, om partiklarna separerar ut från det vätskeformiga mediet, atersuspensionsförmåga, för att möjlig- göra enkelt och noggrant uttag av den erforderliga dosen från behållaren till den hypodermiska sprutan samt injektion i krop- pen.It is also well known that it is normally necessary to incorporate wetting and suspending agents into suspensions of fine particles for injection in order to give a suspension with sufficient mobility or mobility and, if the particles separate from the liquid medium, resuspension ability. , to enable easy and accurate withdrawal of the required dose from the container to the hypodermic syringe and injection into the body.
Försök att framställa injicerbara koncentrerade, dvs. upp till 50 % vikt/vol, vattenbaserade suspensioner av fina partik- lar av metronidazol, dvs. partiklar med en medianmaxímidimension pá 10 pm eller t.o.m. 5 pm eller mindre, har ej visat sig fram- gångsrika, då suspensionerna har oacceptabelt hög viskositet, vilket gör dem svåra att dra in i eller mata ut ur en hypoder- misk spruta, till och med när våt- och suspensíonsmedel, som vanligen användes i injicerbara suspensioner, är närvarande.Try to produce injectable concentrates, ie. up to 50% w / v, aqueous suspensions of fine particles of metronidazole, ie particles with a median maximum dimension of 10 μm or t.o.m. 5 μm or less, have not proved successful as the suspensions have unacceptably high viscosity, making them difficult to draw into or dispense from a hypodermic syringe, even when wet and suspending agents commonly used. in injectable suspensions, is present.
Det har nu befunnits, att tillfredsställande vattenbaserade suspensioner innehållande upp till approximativt 80 % vikt/vol av metronídazol kan framställas genom att man använder partiklar av metronidazol med en medianmaximidimension eller maximal me- díandimension överstigande 10 pm, varvid ovannämnda partiklar har en maximal medíandimension av från 15 till 30 um, och ej innehåller mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maxi- midimension på 10 pm eller mindre samt ej mer än cirka 10 vikt- procent partiklar med en maximidimension av mer än 80 pm, före- trädesvis 60 pm, varvid viktprocentandelarna av partiklarna upp- mätes med hjälp av en laserljussprídningsmetod. Dessa injicer- bara vattenbaserade suspensioner av metronidazol förorsakar ej någon smärta vid intramuskulär injektion och/eller lokal intolerans, och frigöringshastigheten för metronidazçl frän ínjektionsstället in i kroppsvävnaderna är sådan att den erforderliga nivån av metronidazol i kroppsvävnaderna kan upprätthàllas medelst en enda daglig injektion. ' Det är också välkänt, att fasta material i närvaro av sina mättade lösningar undergär en ökning av partikelstorleken .J ' 3 460 095 medelst en Ostwald-process för mognande eller lösning-omkristal- lisation, varigenom större partiklar växer på bekostnad av mind- re partiklar. Det har visat sig, att detta sker med koncentrerade suspensioner av metronidazol i vatten efter några få, t.ex. fem, dagar. Denna ökning av storleken hos metronidazolpartiklarna i suspensionen är icke önskvärd, eftersom alltför stor tillväxt kan producera stora kristaller, som sätter igen nålen till en hypodermisk nål eller stör flödet av den vattenbaserade suspen- sionen genom nålen och kan ha ogynnsam inverkan på återsuspen- sionsförmåganlu metronidazolpartiklarna i suspensionsmediet, så att en given volym av suspension ej innehåller den förvänta- de mängden metronidazol. Många partikeltillväxtregleríngsmedel, dvs. medel som undertrycker eller reglerar tillväxten av fasta partiklar i kontakt med deras mättade lösningar, är kända, t.ex.It has now been found that satisfactory aqueous suspensions containing up to approximately 80% w / v of metronidazole can be prepared by using particles of metronidazole having a median maximum dimension or maximum median dimension exceeding 10 μm, said particles having a maximum median dimension of from 15 to 30 μm, and does not contain more than about 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 μm or less and not more than about 10% by weight of particles having a maximum dimension of more than 80 μm, preferably 60 μm, wherein The weight percentages of the particles are measured by means of a laser light scattering method. These injectable aqueous suspensions of metronidazole do not cause any pain on intramuscular injection and / or local intolerance, and the rate of release of metronidazole from the injection site into the body tissues is such that the required level of metronidazole in the body tissues can be maintained by daily injection alone. It is also well known that solids in the presence of their saturated solutions undergo an increase in particle size by an Ostwald process for maturation or solution recrystallization, whereby larger particles grow at the expense of smaller ones. particles. It has been found that this is done with concentrated suspensions of metronidazole in water after a few, e.g. five days. This increase in the size of the metronidazole particles in the suspension is undesirable because excessive growth can produce large crystals which clog the needle to a hypodermic needle or interfere with the flow of the aqueous suspension through the needle and may adversely affect the resuspension ability of the metronazide. in the suspension medium, so that a given volume of suspension does not contain the expected amount of metronidazole. Many particle growth regulators, ie. agents which suppress or regulate the growth of solid particles in contact with their saturated solutions are known, e.g.
Tweens, poly(vinylpyrrolidoner), lecitín, natriumkarboximetvl- cellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa och blandningar av dessa regleringsmedel. Av dessa olika partikeltillväxtregleringsmedel har hydroxipropylmetylcellulosa visat sig vara effektiv då det gäller att förhindra tillväxt av metronidazolpartíklar i vatten- baserade suspensioner av metronidazol enligt föreliggande upp- finning, lämpligen vid en koncentration av från 0,4 till 5,0 % vikt/vol.Tweens, poly (vinylpyrrolidones), lecithin, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and mixtures of these regulators. Of these various particle growth regulators, hydroxypropyl methylcellulose has been found to be effective in preventing the growth of metronidazole particles in aqueous suspensions of metronidazole of the present invention, preferably at a concentration of from 0.4 to 5.0% w / v.
Om man önskar framställa en injicerbar vattenbaserad sus- pension av metronidazol enligt föreliggande uppfinning vilken kan bevaras under en tidsperiod på från några dagar upp till en månad, utan att det sker någon oacceptabel ökning av partikel- storleken för metronidazolen, kan detta sålunda åstadkommas ge- nom att man införlivar en effektiv andel av hydroxipropylmetyl- cellulosa och mera speciellt hydroxipropylmetylcellulosa, för vilken viskositeten av en 2-procentig (vikt/vol) vattenlösníng därav är från 1 till 8 cP vid ZOOC, exempelvis den produkt som finns kommersiellt tillgänglig under varumärke "Pharmacoat" 606, i suspensionen. Hydroxipropylmetylcellulosan fungerar även som suspensionsmedel, som upprätthåller metronidagolpartiklarna i suspension och underlättar resuspension av metronidazolpartiklar som separerar ut ur suspensionen. Om den injicerbara vattenbase- rade suspensionen av metronidazol är avsedd att administreras omedelbart eller mycket snart efter framställningen, dvs. innan tillväxt av metronidazolpartiklarna kan ske, kan dock andra sus- 460 095 4 pensionsmedel användas vilka ej inhiberar tillväxten av metronida- zolpartíklarna, t.ex. etoxyleringsprodukter av ricinolja och g hydrogenerad ricinolja, inkluderande de produkter som finns kom- 1 mersiellt tillgängliga under varumärkena "Cremophor" RH410, EL, RH60 och RH40, "Arlatone" 285 och 164, polypropenoxid etoxylerad i varierande omfattning, inkluderande de produkter som finns kommersiellt tillgängliga under varumärkena "Pluronic" L62, F68 och 108, sorbitanfettsyraetoxylater, innefattande de produkter som finns kommersiellt tillgängliga under varumärket "Tween", poly(vinylpyrrolidoner), lecitin, natriumkarboxímetylcellulosa- sorter och Carbomer BP (en syntetisk polymer med hög molekyl- vikt av akrylsyra förnätad med allylsuckros och innehållande från 56 till 68 % karboxylsyragrupper).Thus, if it is desired to prepare an injectable aqueous suspension of metronidazole according to the present invention which can be preserved for a period of from a few days up to one month, without any unacceptable increase in the particle size of the metronidazole, this can thus be achieved by by incorporating an effective proportion of hydroxypropylmethylcellulose and more particularly hydroxypropylmethylcellulose, for which the viscosity of a 2% (w / v) aqueous solution thereof is from 1 to 8 cP at ZOOC, for example the product commercially available under the trademark " Pharmacoat "606, in the suspension. The hydroxypropyl methylcellulose also acts as a suspending agent, which maintains the metronidagol particles in suspension and facilitates resuspension of metronidazole particles separating out of the suspension. If the injectable aqueous suspension of metronidazole is intended to be administered immediately or very soon after preparation, ie. before the growth of the metronidazole particles can take place, however, other suspension agents can be used which do not inhibit the growth of the metronidazole particles, e.g. ethoxylation products of castor oil and g hydrogenated castor oil, including those commercially available under the trademarks "Cremophor" RH410, EL, RH60 and RH40, "Arlatone" 285 and 164, polypropylene oxide ethoxylated to varying degrees, including products commercially available available under the trademarks "Pluronic" L62, F68 and 108, sorbitan fatty acid ethoxylates, including the products commercially available under the trademark "Tween", poly (vinylpyrrolidones), lecithin, sodium carboxymethylcellulose varieties and Carbomer BP (a high molecular weight synthetic polymer of acrylic acid crosslinked with allyl sucrose and containing from 56 to 68% carboxylic acid groups).
Det torde observeras att, att eftersom de vattenbaserade suspensionerna av metronidazolpartiklar är avsedda att admini- streras genom injektion, de framställes av sterila material el- ler steriliseras efter framställning och lagras under sterila betingelser eller innehåller konserveringsmedel som förhindrar mikrobioell kontamination. När den injicerbara vattenbaserade suspensionen av metronidazol skall lagras i en multidosbehàllare, från vilken lämplig kvantitet suspension för en enkeldos skall uttas när så erfordras, under en tidsperiod som varierar från ett flertal dagar till en manad, bör ett konserveringsmedel införlivas. Konserveringsmedlet bör vara kombiner- eller bland- bart med partikeltillväxtreglerings- och/eller suspensionsmed- let (-medlen). Bensylalkohol har visat sig vara kombínerbar med hydroxípropylmetylcellulosa och föredras som konserveringsmedel.It should be noted that since the aqueous suspensions of metronidazole particles are intended to be administered by injection, they are made from sterile materials or sterilized after preparation and stored under sterile conditions or contain preservatives which prevent microbial contamination. When the injectable aqueous suspension of metronidazole is to be stored in a multidose container, from which the appropriate quantity of suspension for a single dose is to be withdrawn when required, for a period ranging from several days to one month, a preservative should be incorporated. The preservative should be combined or miscible with the particle growth regulating and / or suspending agent (s). Benzyl alcohol has been found to be compatible with hydroxypropyl methylcellulose and is preferred as a preservative.
Om hydroxipropylmetylcellulosa ej är närvarande och andra suspen- síonsmedel såsom beskrivits tidigare användes, kan andra konserverings- medel, t.ex. kresol eller orto-klorkresol, användas.If hydroxypropyl methylcellulose is not present and other suspending agents as previously described are used, other preservatives, e.g. cresol or ortho-chlorocresol, may be used.
Om så önskas, kan konventionella medel, t.ex. natriumklorid, införlivas i de injícerbara vattenbaserade suspensionerna enligt föreliggande uppfinning för att göra dem ísotoniska med avseende på kroppsvätskor, och'farmaceutiskt acceptabla syror och baser, t.ex. fosfatbuffertar, kan tillsättas, om så erfordras, för att göra suspensionen i huvudsak neutral.If desired, conventional means, e.g. sodium chloride, are incorporated into the injectable aqueous suspensions of the present invention to render them isotonic with respect to body fluids, and pharmaceutically acceptable acids and bases, e.g. phosphate buffers, may be added, if necessary, to make the suspension substantially neutral.
Följaktligen åstadkommes enligt föreliggande uppfinning steríla, i huvudsak neutrala vattenbaserade injicerbara suspen- sioner innefattande upp till approximativt 80 % vikt/vol metronida- 460 095 zol, varvid metronídazolen föreligger i form av partiklar med en maximal mediandimension på från 15 till 30 pm och ej innehål- lande mer än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidimen- sion pà 10 pm eller mindre samt ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidimension på mera än 80 pm, företrädesvis 60 pm, samt eventuellt en effektiv mängd av ett partikeltill- växtregleringsmedel, företrädesvis hydroxipropylmetylcellulosa, eller suspensionsmedel samt eventuellt ett eller flera medel, exempelvis natriumklorid, som gör den vattenbaserade suspensionen isotonisk mot kroppsvätskor, och eventuellt farmaceutiskt accep- tabla syror och baser, t.ex. fosfatbuffertar, för att göra sus- pensionen i huvudsak neutral, och eventuellt ett eller flera konserveringsmedel.Accordingly, the present invention provides sterile, substantially neutral aqueous injectable suspensions comprising up to approximately 80% w / v metronidazole, the metronidazole being in the form of particles having a maximum median dimension of from 15 to 30 microns and not containing more than about 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 μm or less and not more than about 10% by weight of particles having a maximum dimension of more than 80 μm, preferably 60 μm, and optionally an effective amount of a particle growth regulator, preferably hydroxypropylmethylcellulose, or suspending agents and optionally one or more agents, for example sodium chloride, which make the aqueous suspension isotonic with body fluids, and optionally pharmaceutically acceptable acids and bases, e.g. phosphate buffers, to make the suspension substantially neutral, and possibly one or more preservatives.
Enligt en föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning åstadkommas Sterila, i huvudsak neutrala vattenbaserade injicerbara suspensioner som är isotoniska med avseende på kropps- vätskor och innefattar från 1 till 80 %, företrädesvis från 1 till 60 %, vikt/vol, av metronidazol, varvid metronidazolen före- ligger i form av partiklar med en maximal mediandimension på från 15 till 30 pm, och ej innehållande mer än cirka 10 viktpro- cent partiklar med en maximidimension pá 10 pm eller mindre samt ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidi- mension på mera än 80 pm, företrädesvis 60 pm, från 0,4 till ,0 % vikt/vol av hydroxipropylmetylcellulosa, och i synnerhet hydroxipropylmetylcellulosa för vilken viskositeten av en 2- procentíg (vikt/vol) vattenbaserad lösning därav är från 2 till s CP vid zo°c, från o,s till 1,5 voi/voi bensylaikohofl samt eventuellt ett eller flera medel, exempelvis natriumklorid, vil- ka gör den vattenbaserade suspensionen isotonisk med avseende på kroppsvätskor, och eventuellt farmaceutiskt acceptabla syror och baser, t.ex. fosfatbuffertar, som gör suspensionen i huvud- sak neutral.According to a preferred embodiment of the present invention, Sterile, substantially neutral aqueous injectable suspensions are provided which are isotonic with respect to body fluids and comprise from 1 to 80%, preferably from 1 to 60%, w / v, of metronidazole, wherein metronidazole is in the form of particles with a maximum median dimension of from 15 to 30 μm, and does not contain more than about 10% by weight of particles with a maximum dimension of 10 μm or less and no more than about 10% by weight of particles with a maximum median dimension of of more than 80 .mu.m, preferably 60 .mu.m, from 0.4 to .0% w / v of hydroxypropylmethylcellulose, and in particular hydroxypropylmethylcellulose for which the viscosity of a 2% (w / v) aqueous solution thereof is from 2 to s CP at zo ° C, from o, s to 1.5 voi / voi benzyl alacophyl and optionally one or more agents, for example sodium chloride, which make the aqueous suspension isotonic with respect to on body fluids, and any pharmaceutically acceptable acids and bases, e.g. phosphate buffers, which make the suspension substantially neutral.
Sterila, i huvudsak neutrala vattenbaserade injicerbara suspensioner enligt föreliggande uppfinning kan framställas genom blandning, om så erfordras under omröring, av lämplig mängd steril metronidazol i pulverform med den ovan angivna partikel- storleken med en lösning i sterilt vatten av de övriga tidigare angivna beståndsdelarna eller genom blandning av en steril sus- pension enligt tidigare definition men innehållande mera än 80 % vikt/vol av metronidazol, t.ex. upp till approximativt ZS 460 oss 6 90 % vikt/vol av metronidazol, och som kräver utspädning för att ge en suspension lämpad för injektion (sådana suspensíoner innehållande mera än 80 2 vikt/vol av metronidazol representerar en annan aspekt av föreliggande uppfinning), med sterilt vatten. , Metronidazolen kan steriliseras genom gammastrålning eller genom 0 att en vattenbaserad lösning av metronidazol bringas att passera genom ett anti-bakteriefilter samt kristalliseras och males under aseptiska betingelser. För enkelhets skull kan metronida- zolen i pulverform eller en steril suspension enligt tidigare definition men innehållande mera än 80 % vikt/vol av metronída- zol och sterilt vatten eller en lösning i sterilt vatten av de övriga tidigare angivna beståndsdelarna anordnas separat i lämpliga behållare, t.ex. glasflaskor, och kombineras, om så erfordas under omröring, vid användningstillfället. I fallet suspensíoner enligt föreliggande uppfinning vilka innehåller ett partikeltillväxtregleringsmedel och vilka kan lagras i från flera dagar till ungefär en månad, exempelvis i en multidosbe- hållare ur vilken enkeldoser uttas om och när detta erfordras, kan vilka som helst metronidazolpartiklar som faller ut ur sus- pensionen återsuspenderas genom omröring.Sterile, substantially neutral aqueous injectable suspensions of the present invention may be prepared by mixing, if necessary with stirring, the appropriate amount of sterile metronidazole in powder form with the above particle size with a solution in sterile water of the other ingredients previously indicated or by mixture of a sterile suspension as previously defined but containing more than 80% w / v of metronidazole, e.g. up to approximately ZS 460 us 6 90% w / v of metronidazole, and which requires dilution to give a suspension suitable for injection (such suspensions containing more than 80 2 w / v of metronidazole represent another aspect of the present invention), with sterile water. The metronidazole can be sterilized by gamma radiation or by passing an aqueous solution of metronidazole through an antibacterial filter and crystallizing and grinding under aseptic conditions. For the sake of simplicity, the metronidazole in powder form or a sterile suspension as previously defined but containing more than 80% w / v of metronidazole and sterile water or a solution in sterile water of the other ingredients previously indicated may be arranged separately in suitable containers. for example glass bottles, and combined, if necessary while stirring, at the time of use. In the case of suspensions of the present invention which contain a particle growth regulator and which can be stored for from several days to about a month, for example in a multi-dose container from which single doses are taken if and when required, any metronidazole particles falling out of the suspension can be the pension is resuspended by stirring.
Metronidazol i form av partiklar med en maximal median- dimension på från 15 till 30 pm och ej innehållande mera än cirka viktprocent partiklar med en maximidimension på 10 pm eller mindre samt ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidimension på 80 pm, företrädesvis 60 pm, eller mera repre- senterar en annan aspekt av föreliggande uppfinning och kan fram- ställas genom malning av metronidazolpulver med större medían- partikeldimension i en lämplig kvarn, t.ex. en spetsskivkvarn.Metronidazole in the form of particles with a maximum median dimension of from 15 to 30 μm and not containing more than about 1% by weight of particles with a maximum dimension of 10 μm or less and not more than about 10% by weight of particles with a maximum dimension of 80 μm, preferably 60 pm, or more represents another aspect of the present invention and may be prepared by grinding metronidazole powder having a larger median particle dimension in a suitable mill, e.g. a tip disc grinder.
Följande icke begränsande exempel illustrerar föreliggan- de uppfinning.The following non-limiting examples illustrate the present invention.
EXEMPEL 1 Metronidazolpulver med en medianpartíkelstorlek på 80 pm där 10 viktprocent av partiklarna har en maximidimension som är större:än 200 pm maldes i en Minikek-spetsskivkvarn försedd med 5 174 spetsar eller stift till.dess att metronidazol i form av partiklar med en maximal mediandimensíon på från 15 till 30 pm, där ej mera än 10 viktprocent av partiklarna har en maximidimen- = sion på 10 pm eller mindre och ej mera än cirka 10 viktprocent av partiklarna har större maximidímension än 60 till 80 pm, erhölls, ZS 7 460 095 vilka sedan steriliserades medelst gammastrálning.EXAMPLE 1 Metronidazole powder having a median particle size of 80 microns where 10% by weight of the particles have a maximum dimension greater than: 200 microns was ground in a Minikek tip disc mill equipped with 5,174 tips or pins until metronidazole in the form of particles having a maximum median dimension of from 15 to 30 μm, where not more than 10% by weight of the particles have a maximum dimension of 10 μm or less and not more than about 10% by weight of the particles have a maximum maximum dimension of more than 60 to 80 μm, was obtained, ZS 7 460 095 which were then sterilized by gamma radiation.
EXEMPEL 2 Bensylalkohol (10 ml) och Pharmacoat 606 (5 g) tillsattes, under omröring, till en lösning av natriumklorid (3,5 g) i ste- rilt vatten (500 ml). Steril metronidazol (400 g) i form av par- tiklar med en medíanmaximidimension på från 15 till 30 pm med ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maximidimension pà 10 Pm eller mindre och ej mera än cirka 10 viktprocent partik- lar med en maximidimensíon pa 60 till 80 pm eller större (fram- ställd sásom beskrivits i exempel 1) tillsattes därefter under omröring till den sålunda erhållna lösningen. Ytterligare sterílt vatten tillsattes därefter till en slutlig volym pà 1000 ml till bildning av en steril i huvudsak neutral vattenbaserad injek- tíonssuspension, som är isotonisk med avseende på kroppsvätskor och innehåller 40 % vikt/vol metronidazol samt vilken är stabil i upp till en manad.EXAMPLE 2 Benzyl alcohol (10 ml) and Pharmacoat 606 (5 g) were added, with stirring, to a solution of sodium chloride (3.5 g) in sterile water (500 ml). Sterile metronidazole (400 g) in the form of particles with a median maximum dimension of from 15 to 30 μm with not more than about 10% by weight of particles with a maximum dimension of 10 μm or less and not more than about 10% by weight of particles with a maximum dimension of 60 to 80 μm or more (prepared as described in Example 1) was then added with stirring to the solution thus obtained. Additional sterile water was then added to a final volume of 1000 ml to form a sterile substantially neutral aqueous injection suspension, which is isotonic with body fluids and contains 40% w / v metronidazole and which is stable for up to one month.
EXEMPEL 3 Bensylalkohol (1 ml) och Pharmacoat 606 (0,5 g) sattes under omröríng till en lösning av natriumklorid (0,35 g) i ste- rílt vatten (60 ml). Den sålunda erhållna lösningen placerades under sterila betingelser i en 150 ml glasflaska och tillslöts.EXAMPLE 3 Benzyl alcohol (1 ml) and Pharmacoat 606 (0.5 g) were added with stirring to a solution of sodium chloride (0.35 g) in sterile water (60 ml). The solution thus obtained was placed under sterile conditions in a 150 ml glass bottle and sealed.
Steril metronidazol (40 g) i form av partiklar med en maximal medíandimensíon pâ från 15 till 30 pm och med ej mera än cirka viktprocent partiklar med en maximidimension på 10 pm eller mindre och ej mera än cirka 10 viktprocent partiklar med en maxi- midimension pä 60 till 80 pm eller större (framställd såsom be- skrivits i exempel 1) placerades under sterila betingelser i en 200 ml glasflaska. Innehållet i de båda flaskorna kan blandas till bildning av 100 ml av en steril i huvudsak neutral vatten- baserad injektionssuspension, som är isotonisk med avseende på kroppsvätskor och innehåller 40 % vikt/vol metronidazol och som kan administreras omedelbart eller inom en period på upp till en månad.Sterile metronidazole (40 g) in the form of particles with a maximum median dimension of from 15 to 30 μm and with not more than about% by weight of particles with a maximum dimension of 10 μm or less and not more than about 10% by weight of particles with a maximum dimension of 60 to 80 μm or larger (prepared as described in Example 1) were placed under sterile conditions in a 200 ml glass bottle. The contents of the two vials may be reconstituted to form 100 ml of a sterile substantially neutral aqueous suspension for injection which is isotonic with body fluids and contains 40% w / v metronidazole and which can be administered immediately or within a period of up to one month.
EXEMPEL 4 Proceduren beskriven i exempel 3 upprepades, varvid dock Pharmacoat 606 ersattes med poly(vinylpyrrolídon) till bildning av en steril i huvudsak neutral vattenbaserad injektionssuspen- sion, som är isotonisk med avseende på kroppsvätskor och innehål-EXAMPLE 4 The procedure described in Example 3 was repeated, but replacing Pharmacoat 606 with poly (vinylpyrrolidone) to form a sterile substantially neutral aqueous injection suspension which is isotonic with respect to body fluids and contains
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838322364A GB8322364D0 (en) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | Compositions of matter |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8404130D0 SE8404130D0 (en) | 1984-08-17 |
| SE8404130L SE8404130L (en) | 1985-02-20 |
| SE460095B true SE460095B (en) | 1989-09-11 |
Family
ID=10547557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8404130A SE460095B (en) | 1983-08-19 | 1984-08-17 | INJECTABLE COMPOSITION CONTAINING 1- (2-HYDROXYETHYL) -2-METHYL-5-NITROIMIDAZOLE AND PACKAGING FOR PREPARATION OF THEREOF |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067468A (en) |
| AU (1) | AU577055B2 (en) |
| BE (1) | BE900381A (en) |
| CA (1) | CA1214727A (en) |
| CH (1) | CH662812A5 (en) |
| DE (1) | DE3430354A1 (en) |
| DK (1) | DK165817C (en) |
| FR (1) | FR2560043B1 (en) |
| GB (2) | GB8322364D0 (en) |
| HU (1) | HU192990B (en) |
| IL (1) | IL72714A (en) |
| IT (1) | IT1213208B (en) |
| LU (1) | LU85511A1 (en) |
| NL (1) | NL8402510A (en) |
| NZ (1) | NZ209270A (en) |
| SE (1) | SE460095B (en) |
| ZA (1) | ZA846431B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU205861B (en) * | 1986-12-19 | 1992-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material |
| US7849856B2 (en) | 2001-06-25 | 2010-12-14 | 3M Innovative Properties Company | Respirator valve |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB213928A (en) * | 1923-04-06 | 1925-07-02 | Deutsche Werke Ag | Improvements in or relating to compensated induction motors for single or polyphase alternating current |
| US3457348A (en) * | 1966-06-27 | 1969-07-22 | American Cyanamid Co | Stable syringeable suspensions of parenteral drugs in complex floc form |
| GB1430411A (en) * | 1973-04-05 | 1976-03-31 | May & Baker Ltd | Method and compositions for combating swine dysentery |
| US4029782A (en) * | 1975-04-28 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Cefazolin suspension for parenteral administration |
| GB2000025A (en) * | 1977-05-14 | 1979-01-04 | Pfizer Ltd | Nitroimidazole formulations |
| DE2932691A1 (en) * | 1979-08-11 | 1981-04-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimycotic tablets contg. micronised azole derivs. - together with acid and/or buffer |
-
1983
- 1983-08-19 GB GB838322364A patent/GB8322364D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-13 IT IT8422323A patent/IT1213208B/en active
- 1984-08-15 NL NL8402510A patent/NL8402510A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-08-16 FR FR8412854A patent/FR2560043B1/en not_active Expired
- 1984-08-17 LU LU85511A patent/LU85511A1/en unknown
- 1984-08-17 JP JP59170517A patent/JPS6067468A/en active Pending
- 1984-08-17 DK DK397084A patent/DK165817C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 IL IL72714A patent/IL72714A/en unknown
- 1984-08-17 SE SE8404130A patent/SE460095B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 CA CA000461262A patent/CA1214727A/en not_active Expired
- 1984-08-17 NZ NZ209270A patent/NZ209270A/en unknown
- 1984-08-17 HU HU843127A patent/HU192990B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 GB GB08420959A patent/GB2145088B/en not_active Expired
- 1984-08-17 BE BE0/213510A patent/BE900381A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 AU AU32022/84A patent/AU577055B2/en not_active Ceased
- 1984-08-17 CH CH3960/84A patent/CH662812A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 DE DE19843430354 patent/DE3430354A1/en not_active Ceased
- 1984-08-17 ZA ZA846431A patent/ZA846431B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK165817B (en) | 1993-01-25 |
| NL8402510A (en) | 1985-03-18 |
| IT8422323A0 (en) | 1984-08-13 |
| AU577055B2 (en) | 1988-09-15 |
| AU3202284A (en) | 1985-02-21 |
| LU85511A1 (en) | 1985-04-24 |
| GB8420959D0 (en) | 1984-09-19 |
| BE900381A (en) | 1985-02-18 |
| ZA846431B (en) | 1985-03-27 |
| FR2560043B1 (en) | 1988-08-05 |
| DK165817C (en) | 1993-06-21 |
| JPS6067468A (en) | 1985-04-17 |
| GB8322364D0 (en) | 1983-09-21 |
| NZ209270A (en) | 1988-02-29 |
| IL72714A (en) | 1988-09-30 |
| SE8404130L (en) | 1985-02-20 |
| DK397084A (en) | 1985-02-20 |
| CA1214727A (en) | 1986-12-02 |
| DK397084D0 (en) | 1984-08-17 |
| IT1213208B (en) | 1989-12-14 |
| HU192990B (en) | 1987-08-28 |
| SE8404130D0 (en) | 1984-08-17 |
| HUT35650A (en) | 1985-07-29 |
| DE3430354A1 (en) | 1985-03-07 |
| FR2560043A1 (en) | 1985-08-30 |
| GB2145088A (en) | 1985-03-20 |
| CH662812A5 (en) | 1987-10-30 |
| GB2145088B (en) | 1986-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2142229C1 (en) | Aqueous multiple-phase stable ready preparatory plant protecting compound and method for producing such compound | |
| DE69431831T2 (en) | SOLID LIPID PARTICLES, PARTICLES OF BIOACTIVE ACTIVE SUBSTANCES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE | |
| AU2010325632B2 (en) | Process for preparing pharmaceutical ophthalmic compositions | |
| JP5810098B2 (en) | Aqueous ophthalmic composition | |
| EP2364137B1 (en) | Pharmaceutical suspension | |
| JPH06501258A (en) | Drug delivery excipient suspended in a non-aqueous perfluorinated carrier | |
| US4087538A (en) | Ophthalmic suspensions | |
| AU646440B2 (en) | Liquid pesticide concentrates | |
| DE60215129T2 (en) | ESMOLOL-CONTAINING PREPARATIONS | |
| SE460095B (en) | INJECTABLE COMPOSITION CONTAINING 1- (2-HYDROXYETHYL) -2-METHYL-5-NITROIMIDAZOLE AND PACKAGING FOR PREPARATION OF THEREOF | |
| US10463674B2 (en) | Process for manufacturing sterile ophthalmic pharmaceutical suspensions | |
| CZ104197A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| CN108143717A (en) | A kind of menthol nanoemulsion and preparation method thereof | |
| CN107595772A (en) | A kind of preparation method of tacrolimus nanometer suspension eye drops | |
| AU2013290826B2 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
| US9820991B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising brinzolamide | |
| KR850000991B1 (en) | Pesticidal aqueous suspension | |
| JP2023030691A (en) | ophthalmic composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8404130-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8404130-0 Format of ref document f/p: F |