LU85511A1

LU85511A1 - NEW INJECTABLE COMPOSITIONS

Info

Publication number: LU85511A1
Application number: LU85511A
Authority: LU
Inventors: Andrew Lewis; Robert Paul Haslam; John Howard Bell
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1983-08-19
Filing date: 1984-08-17
Publication date: 1985-04-24
Also published as: GB2145088B; ZA846431B; NL8402510A; HU192990B; JPS6067468A; GB8322364D0; GB8420959D0; FR2560043B1; SE460095B; IT1213208B; GB2145088A; NZ209270A; HUT35650A; SE8404130L; IT8422323A0; DK397084A; FR2560043A1; CA1214727A; DK165817B; AU577055B2

Description

TT

La présente invention concerne des compositions liquides à base d'(hydroxy-2 éthyl)-l nitto-5 imidazole.The present invention relates to liquid compositions based on (2-hydroxyethyl) -1 nitto-5 imidazole.

L'(hydroxy-2 éthyl)-l nitro-5 imidazole (appelé ci-après métronidazole) est un agent bien connu pour combattre les infections 05 amibiennes et trichomonales et les infections provoquées par les i bactéries anaérobies.(2-Hydroxyethyl) -1 nitro-5 imidazole (hereinafter called metronidazole) is a well known agent for fighting amoebic and trichomonial infections and infections caused by anaerobic bacteria.

Afin de maintenir par voie parentérale des niveaux effi-- caces de métronidazole dans les tissus pendant un laps de tempsTo maintain effective levels of metronidazole in the parenteral tissue for a period of time

raisonnable, par exemple des temps allant jusqu'à 8 heures, il est 10 fréquemment nécessaire d'administrer des doses relativement grandes de métronidazole, allant jusqu'à 500 mg. Le métronidazole est relativement insoluble dans l'eau puisque sa solubilité est environ de 0,8 % (poids/volume) à la température ambiante, ce qui nécessite l'administration d'un volume de 100 cm3 d'une solution à 0,5 Zreasonable, for example times up to 8 hours, it is frequently necessary to administer relatively large doses of metronidazole, up to 500 mg. Metronidazole is relatively insoluble in water since its solubility is approximately 0.8% (weight / volume) at room temperature, which requires the administration of a volume of 100 cm3 of a 0.5 solution Z

15 (poids/volume) pour atteindre une dose de 500 mg, ce qui nécessite une perfusion intraveineuse de la solution, le volume en question à , administrer étant beaucoup trop grand pour être administré par voie intramusculaire ou sous-cutané. Ceci est relativement peu pratique et il existe un besoin de disposer de compositions plus concentrées 20 pour des injections, en particulier pour usage vétérinaire et plus spécialement des compositions qui pourraient permettre l'administration d'une dose de métronidazole efficace pendant un temps allant jusqu'à 24 heures, c'est-à-dire 1 500 mg, en une injection unique sous un volume relativement petit, par exemple 3 à 5 cm3.15 (weight / volume) to reach a dose of 500 mg, which requires an intravenous infusion of the solution, the volume in question to be administered is much too large to be administered intramuscularly or subcutaneously. This is relatively impractical and there is a need for more concentrated compositions for injections, particularly for veterinary use and more especially compositions which could allow the administration of an effective dose of metronidazole for up to a time. at 24 hours, that is to say 1,500 mg, in a single injection in a relatively small volume, for example 3 to 5 cm3.

25 On peut obtenir des solutions aqueuses contenant du métronidazole, à des concentration beaucoup plus fortes que celles obtenues en utilisant le métronidazole lui-même, par exemple des J solutions à 50 Z (poids/volume) et plus, en utilisant des sels de métronidazole qui sont beaucoup plus solubles dans l'eau, par 30 exemple le phosphate potassique de métronidazole. Cependant, de telles solutions concentrées sont hypertoniques, c'est-à-dire qu'elles possèdent une forte pression osmotique par rapport aux fluides de l'organisme et provoquent des douleurs et une intolérance locale à l'injection.25 Aqueous solutions containing metronidazole can be obtained at much higher concentrations than those obtained using metronidazole itself, for example J solutions at 50% Z (weight / volume) and higher, using metronidazole salts which are much more soluble in water, for example metronidazole potassium phosphate. However, such concentrated solutions are hypertonic, that is to say that they have a high osmotic pressure in relation to body fluids and cause pain and local intolerance to the injection.

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Des suspensions qui soient satisfaisantes pour l'injection et qui contiennent une forte proportion de solide, par exemple supérieure à 20 % (poids/volum) sont souvent difficles à préparer, ont des durées de vie de stockage qui ne sont pas satisfaisantes et 05 provoquent souvent des douleurs et une intolérance locale au point d'injection.Suspensions which are satisfactory for injection and which contain a high proportion of solid, for example greater than 20% (weight / volume) are often difficult to prepare, have storage lives which are not satisfactory and cause often pain and local intolerance at the injection site.

Il est de plus généralement recommandé pour l'injection que le solide soit sous forme de particules très fines, généralement ayant une dimension maximum moyenne de 10 microns ou moins, et de 10 préférence inférieur à 5 microns.It is moreover generally recommended for injection that the solid be in the form of very fine particles, generally having a maximum average dimension of 10 microns or less, and preferably less than 5 microns.

Il est généralement bien connu qu'il est normalement nécessaire d'incorporer des agents mouillants et des agents de mise en suspensions dans les suspensions de fines particules destinées à 15 l'injection afin d'obtenir une suspension ayant une mobilité suffisante et, si les particules se séparent du milieu liquide, de permettre leur mise en suspension, pour que l'on puisse remplir jj-j facilement et de façon précise la seringue hypodermique avec la dose 'S - ’j nécessaire se trouvant dans le conteneur, et de l'injecter dans le ί 20 corps.It is generally well known that it is normally necessary to incorporate wetting agents and suspending agents in suspensions of fine particles intended for injection in order to obtain a suspension having sufficient mobility and, if the particles separate from the liquid medium, allow them to be suspended, so that the hypodermic syringe can be easily and accurately filled dd-d with the necessary dose 'S -' j being in the container, and the '' inject into the ί 20 body.

î< | Les essais pour préparer des suspensions injectables aqueuses concentrées, c'est-à-dire allant jusqu'à 50 % (poids/ volume), contenant des fines particules de métronidazole, c'est-à-dire des particules ayant une dimension maximum moyenne de 10 25 microns ou même 5 microns ou moins, se sont révélés décevants, car les suspensions ont une viscosité trop forte pour être acceptable, car cela les rend très difficiles à aspirer dans la seringue hypodermique et à les en expulser, même lorsqu’on utilise des agents , mouillants ou des agents de mise en suspension dans les suspensions 30 injectables.î <| Tests to prepare concentrated aqueous injectable suspensions, that is to say up to 50% (weight / volume), containing fine particles of metronidazole, that is to say particles having a maximum average size from 10 to 25 microns or even 5 microns or less has been found to be disappointing, as the suspensions have too high a viscosity to be acceptable, as this makes them very difficult to draw up and expel from the hypodermic syringe, even when uses agents, wetting agents or suspending agents in injectable suspensions.

’ î II a maintenant été trouvé que l'on pouvait préparer des suspensions aqueuses satisfaisantes contenant jusqu'à environ 80 % de métronidazole (poids/volume) en utilisant des particules de métronidazole ayant une dimension maximum moyenne supérieure à 10 35 microns, lesdites· particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns, et ne contenant pas plus d’environ 10 % en poids deIt has now been found that satisfactory aqueous suspensions containing up to about 80% metronidazole (w / v) can be prepared using metronidazole particles having a maximum average size greater than 10 35 microns, said particles particles with a maximum average size of 15 to 30 microns, and containing not more than about 10% by weight of

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ν' 3 particules de 80 microns, de préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum, les pourcentages en poids de particules étant mesurés par une méthode de dispersion de lumière laser. Ces suspensions aqueuses injectables de métronidazole ne provoquent pas de 05 douleurs à l'injection intramusculaire et/ou pas d'intolérance locale, et la vitesse de diffusion du métronidazole dans les tissus à partir du point d'injection est telle que le taux de métronidazole dans les tissus peut être maintenu au niveau requis par une seule injection journalière.ν '3 particles of 80 microns, preferably 60 microns, or more of maximum dimension, the weight percentages of particles being measured by a method of dispersion of laser light. These aqueous metronidazole injectable suspensions do not cause pain on intramuscular injection and / or no local intolerance, and the rate of diffusion of metronidazole into the tissues from the injection site is such that the rate of metronidazole in the tissue can be maintained at the required level with a single daily injection.

10 II est également bien connu que les solides en présence de leurs solutions saturées subissent un accroissement de la taille des particules par un phénomène de maturation d'Ostwald ou de recristallisation, phénomène qui fait que les grosses particules croissent aux dépens des particules plus petites. On a trouvé que cela se 15 produisait avec des suspensions de métronidazole dans l'eau après quelques jours, par exemple 5 jours. Cette accroissement de la taille des particules de métronidazole dans les suspensions est indésirable, car un grossissement excessif peut produire des gros cristaux qui bouchent l'aiguille de la seringue hypodermique ou 20 interfèrent avec le flux de la suspension aqueuse traversant l'aiguille et affectent de façon néfaste la remise en suspension des particules de métronidazole dans le milieu de suspension, de sorte qu'un volume donné de suspension ne contient pas la quantité attendue de métronidazole. On connaît beaucoup de régulateurs de crois-25 sance de particules, c'est-à-dire des agents qui suppriment ou contrôlent la croissance des particules solides en contact avec leurs solutions saturées, par exemple les TWEENS, les poly (vinyl-^ pyrrolidones), la lécithine, le sel de sodium de la carboxyméthyl- cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et lés mélanges de ces 30 régulateurs. De tous ces régulateurs de croissance de particules l'hydroxypropylméthylcellulose a été trouvée efficace pour empêcher la croissance des particules de métronidazole dans les suspensions aqueuses de métronidazole selon la présente invention, à une concentration convenable comprise entre 0,4 et 5,0 % (poids/volume).It is also well known that solids in the presence of their saturated solutions undergo an increase in particle size by a phenomenon of Ostwald maturation or recrystallization, a phenomenon which causes large particles to grow at the expense of smaller particles. It has been found that this occurs with suspensions of metronidazole in water after a few days, for example 5 days. This increase in the size of the metronidazole particles in the suspensions is undesirable, since excessive magnification can produce large crystals which clog the needle of the hypodermic syringe or interfere with the flow of the aqueous suspension passing through the needle and affect adversely resuspending the metronidazole particles in the suspension medium, so that a given volume of suspension does not contain the expected amount of metronidazole. Many particle growth regulators are known, i.e. agents which suppress or control the growth of solid particles in contact with their saturated solutions, for example TWEENS, poly (vinyl- pyrrolidones) ), lecithin, the sodium salt of carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and mixtures of these regulators. Of all these particle growth regulators, hydroxypropylmethylcellulose has been found effective in preventing the growth of metronidazole particles in aqueous metronidazole suspensions according to the present invention, at a suitable concentration of between 0.4 and 5.0% (weight /volume).

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En conséquence, si l'on désire préparer une suspension aqueuse injectable de métronidazole selon la présente invention qui puisse être conservée pendant une période allant de quelques jours à „ un mois sans accroissement préjudiciable de la taille des particules 05 métronidazole, cela peut être réalisé en incorporant à la suspension une proportion efficace d'hydroxypropylméthylcellulose et plus spécialement une hydroxypropylmëthylcellulose dont la viscosité de la solution aqueuse à 2 % (poids/volume) soit comprise entre 2 et 8 centipoises à 20°C, par exemple le produit qui est commercialement X0 disponible sous le nom de marque "PHARMACOAT 606". L’hydroxypropyl-méthylcellulose sert également d’agent de mise en suspension retenant les particules de métronidazole en suspension et facilitant la remise en suspension des particules de métronidazole qui se sont 15 séparées à partir de la suspension. Cependant, si l’on a l'intention d'administrer la suspension aqueuse injectable de métronidazole, immédiatement ou très peu de temps après sa préparation, c’est-à-Consequently, if it is desired to prepare an aqueous suspension for injection of metronidazole according to the present invention which can be stored for a period ranging from a few days to a month without detrimental increase in the size of the metronidazole particles, this can be done by incorporating into the suspension an effective proportion of hydroxypropylmethylcellulose and more especially a hydroxypropylmethylcellulose whose viscosity of the 2% aqueous solution (weight / volume) is between 2 and 8 centipoises at 20 ° C., for example the product which is commercially X0 available under the brand name "PHARMACOAT 606". Hydroxypropyl methylcellulose also serves as a suspending agent retaining the suspended metronidazole particles and facilitating the resuspension of the separated metronidazole particles from the suspension. However, if it is intended to administer the aqueous suspension for injection of metronidazole, immediately or very soon after its preparation,

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| dire avant que ne se produise le grossissement des particules de | métronidazole, on peut utiliser d’autres agents de mise en suspen- | 20 sion qui n’inhibent pas la croissance des particules de métroni- I dazole, par exemple les produits d’éthoxylation de l’huile de castor et l’huile de castor hydrogéné, y compris les produits commercialement disponibles sous les noms de marque CREMOPHOR RH 410, EL, RH 60 et RH 40, ARLATONE 285 et 164, l’oxyde de propylène éthoxylé à 25 des degrés divers, y compris le produit commercialement disponible sous le nom de marque PLURONIC L 62, F 68 et 108, les éthoxylates de sorbitan partiellement estérifié avec des acides gras, y compris les produits commercialement disponibles sous le nom de marque TWEEN, les poly(vinylpyrrolidones), la lécithine, le sel de sodium des 30 carboxymêthylcelluloses et le CARBOMER BP (polymère de synthèse à haut poids moléculaire d’acide acrylique réticulé avec un sucrate d’allyle et contenant 56 à 68 % de radicaux acide carboxylique).| to say before the magnification of the particles of | metronidazole, other suspending agents may be used | 20 which do not inhibit the growth of metronidazole particles, for example the ethoxylation products of beaver oil and hydrogenated beaver oil, including the products commercially available under the trade names CREMOPHOR RH 410, EL, RH 60 and RH 40, ARLATONE 285 and 164, ethoxylated propylene oxide to varying degrees, including the product commercially available under the brand name PLURONIC L 62, F 68 and 108, ethoxylates sorbitan partially esterified with fatty acids, including products commercially available under the brand name TWEEN, poly (vinylpyrrolidones), lecithin, sodium salt of carboxymethylcelluloses and CARBOMER BP (high molecular weight synthetic polymer of acrylic acid crosslinked with an allyl sucrate and containing 56 to 68% of carboxylic acid radicals).

Puisque les suspensions aqueuses de particules de métronidazole sont destinées à être administrées par injection, on apprê-35 ciera qu’elles soient préparées à partir de matériaux stériles ou h 5 stérilisées apres préparation et stockées dans des conditions stériles ou bien contiennent des agents de préservation contre une contamination microbienne.Since the aqueous suspensions of metronidazole particles are intended to be administered by injection, it will be appreciated that they are prepared from sterile materials or sterilized after preparation and stored under sterile conditions or else contain preservatives against microbial contamination.

Lorsque la suspension aqueuse injectable de métronidazole 05 doit être stockée dans un conteneur multi-doses duquel on extraira la quantité nécessaire de suspension pour une dose unitaire comme et quand il est nécessaire sur une période de temps allant de quelques jours à un mois, il faudra incorporer un agent de préservation.When the aqueous suspension for injection of metronidazole 05 must be stored in a multi-dose container from which the necessary quantity of suspension will be extracted for a unit dose as and when it is necessary over a period of time ranging from a few days to a month, it will be necessary to incorporate a preservative.

L'agent de préservation doit être compatible avec le ou les agent(s) e 10 de mise en suspension et de régulation de taille de particules. On a trouvé que l'alcool benzylique était compatible avec l’hydroxy- propylméthylcellulose et était préféré comme agent de préservation.The preservative must be compatible with the suspension agent (s) and particle size control (s). Benzyl alcohol has been found to be compatible with hydroxypropyl methylcellulose and to be preferred as a preservative.

Si l'hydroxypropylcellulose n’est pas présente et qu’on n’utilise pas d’autres agents de mise en suspension comme ci-dessus, on peut 15 utiliser d’autres agents de préservation tel que le crésol ou 1’ortho-chlorocrésol.If hydroxypropylcellulose is not present and other suspending agents are not used as above, other preservatives may be used such as cresol or ortho-chlorocresol .

| Si on le désire, on peut incorporer aux suspensions " aqueuses injectables selon l’invention des agents conventionnels, v * ί par exemple le chlorure de sodium pour les rendre isotoniques par | 20 rapport aux fluides de l’organisme et des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables telles que les tampons phosphate si l’on désire rendre les suspensions pratiquement neutres.| If desired, conventional agents, v * ί for example sodium chloride, can be incorporated into the aqueous injectable suspensions according to the invention to make them isotonic with respect to body fluids and acids or bases. pharmaceutically acceptable such as phosphate buffers if it is desired to make the suspensions practically neutral.

En conséquence, la présente invention permet d’obtenir des suspensions stériles aqueuses injectables pratiquement neutres 25 contenant jusqu’à environ 80 % (poids/volume) de mëtronidaole, ce dernier étant sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus d’environ 10 % en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d’environ 10 % en poids de particules de 80 microns, de 30 préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum, et éventuellement une quantité efficace de régulateur de croissance de particules, de préférence l’hydroxypropylcellulose, ou un agent de mise en suspension et éventuellement un ou plusieurs agents, tels que le chlorure de sodium, qui rend la suspension aqueuse isotonique vis-à-35 vis des fluides de l’organisme, et éventuellement des acides et des i . *'l " 6 .bases pharmaceutiquement acceptables tels que les tampons phosphate pour rendre la suspension pratiquement neutre et éventuellement un ou plusieurs agents de préservation.Consequently, the present invention makes it possible to obtain practically neutral aqueous sterile injectable suspensions containing up to about 80% (weight / volume) of metronidaole, the latter being in the form of particles having a maximum average size of 15 to 30 microns. and not containing more than about 10% by weight of particles of 10 microns or less in maximum dimension and not more than about 10% by weight of particles of 80 microns, preferably 60 microns, or more of maximum dimension, and optionally an effective amount of particle growth regulator, preferably hydroxypropylcellulose, or a suspending agent and optionally one or more agents, such as sodium chloride, which makes the aqueous suspension isotonic with vis the body fluids, and possibly acids and i. * 'l "6. pharmaceutically acceptable bases such as phosphate buffers to make the suspension practically neutral and possibly one or more preservatives.

v Selon une caractéristique préférée de la présente inven- 05 tion, sont concernées les suspensions aqueuses injectables stériles, pratiquement neutres qui sont isotoniques vis-à-vis des fluides de l'organisme contenant 1 à 80 % et de préférence 1 à 60 % (poids/ , volume) de métronidazole, le métronidazole étant sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et 10 ne contenant pas plus d'environ 10 % en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10 % en poids de particules de 80 microns,de préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum de 0,4 à 5,0 % (poids/volume) d'hydroxypro-pylméthylcellulose et plus spécialement d'hydroxypropylmëthylcel-15 lulose dont la viscosité de la solution aqueuse à 2 % (poids/volume) soit comprise entre 2 et 8 centipoises à 20°C, de 0,5 à 1,5 % (en b volumes) d'alcool benzylique et, éventuellement un ou plusieurs ^ agents, par exemple le chlorure de sodium, pour rendre la suspension JJ aqueuse isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et éventuel- 5 20 lment des acides et des bases pharmaceutiquement acceptables tels que des tampons phosphate pour rendre la suspension pratiquement neutre.According to a preferred characteristic of the present invention, are concerned sterile, practically neutral aqueous injectable suspensions which are isotonic with respect to body fluids containing 1 to 80% and preferably 1 to 60% ( weight /, volume) of metronidazole, the metronidazole being in the form of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and 10 containing not more than approximately 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than about 10% by weight of particles of 80 microns, preferably 60 microns, or more of maximum dimension of 0.4 to 5.0% (weight / volume) of hydroxypro-pylmethylcellulose and more especially of hydroxypropylmethylcel- 15 lulose whose viscosity of the 2% aqueous solution (weight / volume) is between 2 and 8 centipoise at 20 ° C, from 0.5 to 1.5% (in b volumes) of benzyl alcohol and, optionally one or more agents, for example sodium chloride, to make the suspension Isotonic aqueous JJ ion vis-à-vis body fluids and possibly pharmaceutically acceptable acids and bases such as phosphate buffers to make the suspension substantially neutral.

Les suspensions aqueuses injectables stériles, pratiquement neutres selon l'invention, peuvent être préparées en mélan-25 géant, sous agitation si nécessaire, la quantité appropriée de métronidazole stérile en poudre se présentant sous forme de particules de la taille spécifiée précédemment avec une solution dans de l'eau stérilisée des autres ingrédients spécifiés précédemment ou en mélangeant une suspension stérile telle que définie . précédemment L 30 mais qui contient plus de 80 % (poids/volume) de métronidazole, c'est-à-dire contenant jusqu'à 90 % (poids/volume) de métronidazole, et qui demande à être diluée pour permettre d'obtenir une suspension convenable pour injection (de telles suspensions contenant plus de 80 % (poids/volume) de métronidazole constituent une autre caracté-35 ristique de la présente invention), avec de l'eau stérile.The sterile injectable aqueous suspensions, practically neutral according to the invention, can be prepared in a giant mixture, with stirring if necessary, the appropriate quantity of sterile powdered metronidazole being in the form of particles of the size specified above with a solution in sterilized water of the other ingredients specified above or by mixing a sterile suspension as defined. previously L 30 but which contains more than 80% (weight / volume) of metronidazole, that is to say containing up to 90% (weight / volume) of metronidazole, and which requires to be diluted to allow obtaining a suspension suitable for injection (such suspensions containing more than 80% (weight / volume) of metronidazole constitute another characteristic of the present invention), with sterile water.

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Le mëtronidazole peut être stérilisé au moyen de rayons gamma ou par passage d'une ' solution aqueuse de mëtronidazole à travers un filtre bactériologique et cristallisation et broyage dans * des conditions aseptiques.Metronidazole can be sterilized by gamma rays or by passing an aqueous solution of metronidazole through a bacteriological filter and crystallization and grinding under aseptic conditions.

05 Pour la commodité, le mëtronidazole sous forme de poudre ou d'une suspension stérile telle que définie précédemment mais qui contient plus de 80 % (poids/volume) de mëtronidazole et l'eau stérilisée ou une solution dans l'eau stérilisée des autres ingrédients spécifiés ci-dessus peuvent être fournis, respectivement, » 10 sous forme séparée dans des conditionnements convenables, par exemple des flacons en verre, et réunis, avec agitation si besoin est, au moment de l'emploi. Dans le cas de suspensions selon la présente invention qui contiennent un régulateur de croissance de particules et qui peuvent être stockées pendant une période allant 15 de plusieurs jours I un mois, par exemple dans un conditionnement multi-doses à partir duquel on peut prélever des doses unitaires comme et quand cela est nécessaire, toutes particules de mëtronidazole qui se séparent de la suspension peuvent être remises en suspension par agitation.05 For convenience, metronidazole in the form of a powder or sterile suspension as defined above but which contains more than 80% (weight / volume) of metronidazole and sterilized water or a solution in the sterilized water of others The ingredients specified above can be supplied, respectively, in separate form in suitable packages, for example glass vials, and combined, with stirring if necessary, at the time of use. In the case of suspensions according to the present invention which contain a particle growth regulator and which can be stored for a period ranging from several days to one month, for example in a multi-dose package from which doses can be withdrawn unitary as and when necessary, any particles of metronidazole which separate from the suspension can be resuspended by stirring.

20 Le mëtronidazole sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus d'environ 10 Z en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10 % en poids de particules de 80 microns, de préférence 60 microns, ou plus de dimension 25 maximum constitue également une caractéristique de la présente invention et peut être préparé par broyage de mëtronidazole en poudre dont la dimension moyenne des particules est plus grand, dans un broyeur convenable, par exemple un broyeur à broches.Metronidazole in the form of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and containing not more than approximately 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than approximately 10% by weight of particles of 80 microns, preferably 60 microns, or more of maximum size also constitutes a characteristic of the present invention and can be prepared by grinding of metronidazole powder of which the average particle size is larger, in a suitable mill, example a pin crusher.

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif, 30 illustrent la présente invention.The following examples, given without limitation, illustrate the present invention.

EXEMPLE 1EXAMPLE 1

Du mëtronidazole en poudre ayant une taille moyenne de particules de 80 microns et contenant 10 % en poids de particules ayant une dimension maximum supérieure à 200 microns est broyé dans 35 un broyeur à broches MINIPEK constitué de 174 aiguilles jusqu'à ce λ j)Powdered metronidazole having an average particle size of 80 microns and containing 10% by weight of particles having a maximum size greater than 200 microns is ground in a MINIPEK pin mill consisting of 174 needles until λ j)

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» que l'on obtienne du métronidazole sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10 % en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus de 10 % en poids de particules de 60 à 05 80 microns ou plus de dimension maximum, que l'on stérilise ensuite au moyen de rayons gamma.»That metronidazole is obtained in the form of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and containing not more than 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than 10% by weight particles of 60 to 05 80 microns or more in maximum size, which are then sterilized by means of gamma rays.

EXEMPLE 2 A une solution de 3,5 g de chlorure de sodium dans 500 cm3 d'eau stérilisée on ajoute sous agitation 10 cm3 d'alcool benzylique 10 et 5 g de Pharmacoat 606. A la solution ainsi obtenue, on ajoute ensuite sous agitation 400 g de métronidazole stérile sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10 % en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus de 10 % en poids de parti-15 cules de 60 â 80 microns ou plus de dimension maximum, préparé comme décrit â l'exemple 1. On ajoute ensuite une nouvelle quantité d'eau stérilisée pour obtenir un volume de 1 000 cm3 d'une suspension aqueuse injectable pratiquement neutre qui est isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et contenant 40 % (poids/volume) de 20 métronidazole et qui est stable pendant un laps de temps allant jusqu'à un mois.EXAMPLE 2 To a solution of 3.5 g of sodium chloride in 500 cm3 of sterilized water is added with stirring 10 cm3 of benzyl alcohol 10 and 5 g of Pharmacoat 606. To the solution thus obtained, it is then added with stirring 400 g of sterile metronidazole in the form of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and containing not more than 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than 10% by weight of parti- 15 cells of 60 to 80 microns or more in maximum size, prepared as described in Example 1. A further quantity of sterilized water is then added to obtain a volume of 1000 cm 3 of a practically neutral aqueous suspension for injection which is isotonic with body fluids and containing 40% (weight / volume) of metronidazole and which is stable for up to one month.

EXEMPLE 3 A une solution de 0,35 g de chlorure de sodium dans 60 cm3 d'eau stérilisée, on ajoute, sous agitation, 1 cm3 d'alcool benzy-25 lique et 0,5 g de Pharmacoat 606. La solution ainsi obtenue est placée dans des conditions stériles dans un flacon de verre de 150 cm3 que l'on scelle. 40 g de métronidazole stérile sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et * ne contenant pas plus de 10 % en poids de particules de 10 microns 30 ou moins de dimension maximum et pas plus de 10 % en poids de particules de 60 à 80 microns ou plus de dimension maximum, préparé comme décrit à l'exemple 1 sont placées dans des conditions stériles ihlEXAMPLE 3 To a solution of 0.35 g of sodium chloride in 60 cm3 of sterilized water is added, with stirring, 1 cm3 of benzyl alcohol and 0.5 g of Pharmacoat 606. The solution thus obtained is placed under sterile conditions in a 150 cm3 glass bottle which is sealed. 40 g of sterile metronidazole in the form of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and * containing not more than 10% by weight of particles of 10 microns 30 or less of maximum dimension and not more than 10% by weight of particles 60 to 80 microns or more in maximum size, prepared as described in Example 1 are placed in sterile conditions ihl

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9 v » dans un flacon de verre de 200 cm3. Le contenu des deux flacons peut être mélangé pour donner 100 cm3 d'une suspension aqueuse stérile pratiquement neutre et isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme, qui peut être administrée immédiatement ou dans un laps de 05 temps allant jusqu'à un mois.9 v ”in a 200 cm3 glass bottle. The contents of the two bottles can be mixed to give 100 cm3 of a sterile aqueous suspension which is practically neutral and isotonic vis-à-vis body fluids, which can be administered immediately or in a period of up to 05 a month.

EXEMPLE 4EXAMPLE 4

Le processus décrit à l'exemple 3 peut être répété mais en remplaçant le Pharmacoat 606 par la poly(vinylpyrrolidone) pourThe process described in Example 3 can be repeated, but replacing Pharmacoat 606 with poly (vinylpyrrolidone) to

PP

donner une suspension aqueuse injectable pratiquement neutre qui est 10 isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et contenant 40 % (poids/volume) de métronidazole, convenable une injection immédiate.give a practically neutral aqueous suspension for injection which is isotonic with respect to body fluids and containing 40% (weight / volume) of metronidazole, suitable for immediate injection.

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Claims

10 V ί

1. A practically neutral sterile aqueous injectable suspension, characterized in that it contains up to approximately 80% by weight / volume) of metronidazole, the metronidazole being in the form - 05 of particles having a maximum average size of 15 to 30 microns and containing not more than about 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 microns or less and not more than about 10% by weight of particles having a maximum dimension of 80 microns or more. 2 - A suspension according to claim 1, characterized in that it contains not more than about 10% by weight of particles having a maximum dimension of 60 microns or more.

3. A suspension according to claim 1 or 2, characterized in that it contains an effective amount of a particle growth regulator or a suspending agent.

4. A suspension according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises as hydroxypropylmethylcellulose particle growth regulator. 5 - A suspension according to claim 4, characterized in that the hydroxypropylmethylcellulose is in an amount such that an aqueous solution at 2% (weight / volume) thereof has a viscosity of 2 to 8 centipoise at 20 ° C. .

6. A suspension according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises an effective amount of suspending agent which does not inhibit the growth of the particles of metronidazole.

7. A suspension according to claim 6, characterized in that it comprises, as a suspending agent, a product of ethoxylation of beaver oil, a product of ethoxylation of hydrogenated beaver oil, ethoxylated propylene oxide, a sorbitan ethoxylate partially esterified with a fatty acid, a polyl (vinylpÿrrolidone), lecithin, a sodium salt of carboxymethylcellulose or a synthetic polymer with high molecular weight // 11 acrylic acid crosslinked with an allyl sucrate and containing 56 to 68% of carboxylic acid radicals.

8. A suspension according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises one or more agents which makes the aqueous suspension isotonic with respect to the fluids of the organism.

9. A suspension according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises pharmaceutically acceptable acids or bases to make the suspension substantially neutral.

10. A suspension according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises one or more preservatives.

11. A suspension according to claim 10, characterized in that the preservative is benzyl alcohol.

12. A practically neutral sterile injectable aqueous suspension, characterized in that it is isotonic with respect to the fluids of the organism and that it comprises from 1 to 80% (weight / volume) of metronidazole, the metronidazole being in the form of particles having a maximum average size of 15 to 30 microns and containing not more than approximately 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 microns or less and not more than approximately 10% in weight of particles having a size of 80 microns or more, from 0.4 to 5.0% (weight / volume) of hydroxypropyl methylcellulose and from 0.5 to 1.5% (weight / volume) of benzyl alcohol.

13. A suspension according to claim 12, characterized in that it does not contain more than about 10% by weight of »particles having a maximum dimension of 60 microns or more.

14. A suspension according to claim 12 or 13, ca-30 characterized in that it comprises from 1 to 60% (weight / volume) of metronidazole.

15. A suspension according to claim 12, 13 or 14, characterized in that the hydroxypropylmethylcellulose is in an amount such that the 2% aqueous solution (weight / volume) thereof 35. a viscosity of 2 to 8 centipoise at 20 ° C. 1.1 v V 12

16. A suspension according to claim 1, characterized in that it corresponds, in substance, to the description given in one of examples 2 to 4.

17. A practically neutral injectable aqueous sterile suspension 05, characterized in that it comprises up to 90% (weight- * volume) of metronidazole, the metronidazole being in the form of particles having a maximum average size of 15 to 30 microns and not containing more than about 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 microns or less and not more than about 10 10% by weight of particles having a maximum dimension of 80 microns or more.

18. A suspension according to claim 17, characterized in that it does not comprise more than approximately 10% by weight of particles having a maximum dimension of 60 microns or more. 19 - A suspension according to claim 17 or 18, ca acterized in that it comprises from 80% (weight / volume) to about 90% (weight / volume) of metronidazole.

20. Metronidazole, characterized in that it is formed of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and 20 containing not more than approximately 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 microns or less and not more than about 10% by weight of particles having an average maximum size of 80 microns or more.

21. Metronidazole, characterized in that it is formed of 25 particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and not containing more than approximately 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 microns or less and not more than about 10% by weight of particles having a maximum size of 60 microns or more. -, * 30 22 - Metronidazole according to claim 20 or 21, charac terized in that it corresponds, in substance, to the description given therein v previously.

23. A package, characterized in that it comprises metronidazole as claimed in claims 20, 21 35 or 22 and, separated from this, a sterile aqueous solution which, by f / d - "13 addition of metronidazole , gives an aqueous sterile injectable suspension according to any one of Claims 1 to 16.

26. A package according to claim 23, characterized in that it corresponds, in substance, to the description which in 03 is given above. i. Drawings: _________ Z ..... plates / 1¾ pages of which ........ 4 ...... cover page ________. <3 ..... description pages _________ M .... pages of claim _________ A .... descriptive abstract Luxembourg, AUGUST 17, 1884 The representative: 4 Me Alai