DE3430354A1 - NEW INJECTABLE COMPOSITIONS - Google Patents
NEW INJECTABLE COMPOSITIONSInfo
- Publication number
- DE3430354A1 DE3430354A1 DE19843430354 DE3430354A DE3430354A1 DE 3430354 A1 DE3430354 A1 DE 3430354A1 DE 19843430354 DE19843430354 DE 19843430354 DE 3430354 A DE3430354 A DE 3430354A DE 3430354 A1 DE3430354 A1 DE 3430354A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- particles
- microns
- metronidazole
- maximum dimension
- suspension according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Case 997Case 997
MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex/EnglandMAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex / England
Neue injizierbare ZusammensetzungenNew injectable compositions
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft flüssige Zusammensetzungen umfassend 1 -(2-Hydroxyethyl)-5-nitroimidazol.The present invention relates to liquid compositions comprising 1 - (2-hydroxyethyl) -5-nitroimidazole.
1-(2-Hydroxyethyl)-5-nitroimidazol, das im folgenden als Metronidazol bezeichnet wird, ist ein bekanntes Mittel, das zur Bekämpfung von amöbischen und trichomonalen Infektionen und durch anaerobe Bakterien verursachte Infektionen verwendet wird.1- (2-Hydroxyethyl) -5-nitroimidazole, hereinafter referred to as Metronidazole is a well-known agent that is used to fight amoebic and trichomonal infections and infections caused by anaerobic bacteria.
Um in den Geweben wirksame Spiegel von Metronidazol durch parenterale Verabreichung einzusetzen, welche für eine angemessene Zeitdauer, z.B. bis zu acht Stunden aufrechterhalten werden, ist es häufig notwendig, verhältnismäßig hohe Mengen an Metronidazol zu verabreichen, z.B. bis zu 500 mg. Metronidazol ist verhältnismäßig unlöslich in Wasser, mitTo establish effective levels of metronidazole in the tissues by parenteral administration, which are appropriate for adequate For a period of time, e.g. up to eight hours, it is often necessary to use relatively high amounts of metronidazole, e.g. up to 500 mg. Metronidazole is relatively insoluble in water, with
einer Löslichkeit von etwa 0,8 % (Gew./Vol.) bei Raumtemperatur, was die Verabreichung von 100 ml einer 0,5 %igen Gew./VoI.-Lösung notwendig macht, um eine Dosis von 5 00 mg zu ergeben, was die intravenöse Infusion der Lösung erforderlich macht, da das fragliche Volumen viel zu groß ist, um durch intramuskuläre oder subkutane Injektion verabreicht zu werden. Dies ist verhältnismäßig unzweckmäßig und es besteht ein Bedürfnis für konzententrierte, injizierbare, Metronidazol enthaltende Zusammensetzungen, besonders zur Veterinären Verwendung und insbesondere für eine Zusammensetzung, welche die Verabreichung einer Metronidazol-Dosis ermöglich, die bis zu 24 Stunden wirksam ist, d.h. ΊδΟΟ mg in einer einzigen Injektion von verhältnismäßig kleinem Volumen, z.B. 3 bis 5 ml.a solubility of about 0.8% (w / v) at room temperature, which corresponds to the administration of 100 ml of a 0.5% W / V solution makes a dose of 5 00 mg resulting in intravenous infusion of the solution, as the volume in question is far too large to To be administered by intramuscular or subcutaneous injection. This is relatively inconvenient and it does exist a need for concentrated injectable compositions containing metronidazole, particularly for veterinary use and in particular for a composition which enables the administration of a dose of metronidazole that is up to is effective for 24 hours, i.e. ΊδΟΟ mg in a single Injection of a relatively small volume, e.g. 3 to 5 ml.
Wäßrige, Metronidazol enthaltende Lösungen in sehr viel höheren Konzentrationen, z.B. 50 % Gew./Vol. und darüber, als sie unter Verwendung von Metronidazol selbst erhältlich sind, können erhalten werden, indem Salze des Metronidazols angewandt werden, welche in Wasser sehr gut löslich sind, beispielsweise Kaliummetronidazolphosphat. Solche konzentrierten Lösungen sind jedoch hypertonisch, d.h. sie besitzen einen hohen osmotischen Druck in Bezug auf die Körperflüssigkeiten und verursachen Schmerzen und lokale Unverträglichkeit bei der Injektion.Aqueous solutions containing metronidazole in much higher concentrations, e.g. 50% w / v. and above, than they are obtainable using metronidazole itself can be obtained by adding salts of metronidazole are used, which are very soluble in water, for example potassium metronidazole phosphate. Such concentrated However, solutions are hypertonic, meaning they have a high osmotic pressure in relation to the body fluids and cause pain and local intolerance to the injection.
Befriedigende Suspensionen zur Injektion, welche hohe Anteile an Feststoffen enthalten, z.B. über 20 % Gew./Vol., sind oft schwierig herzustellen, haben unbefriedigende Lagerungsdauer und verursachen oft Schmerzen und lokale Unverträglichkeit am Ort der Injektion.Satisfactory suspensions for injection that contain high levels of solids, e.g., over 20% w / v, are common difficult to manufacture, have unsatisfactory storage times and often cause pain and local intolerance at the injection site.
Darüberhinaus ist es allgemein zu empfehlen, daß feste Materialien zur Injektion in Form sehr feiner Teilchen vorhanden sind, wobei typische Teilchen eine mittlere maximale Dimension von 10 Mikron oder weniger und vorzugsweise weniger als 5 Mikron aufweisen.In addition, it is generally recommended that solid materials for injection are in the form of very fine particles, with typical particles having a mean maximum dimension of 10 microns or less, and preferably less than 5 microns.
Es ist ebenfalls bekannt, daß es normalerweise notwendig ist, Netz- und Suspendiermittel in Suspensionen feiner Teilchen zur Injektion einzuschließen, damit sich eine Suspension mit genügender Mobilität ergibt, und wenn die Teilchen sich von dem flüssigen Medium abtrennen, Wiedersuspendierbarkeit, um eine leichte und genaue Entnahme der erforderlichen Dosis aus dem Behälter in die subkutane Spritze und Injektion in den Körper zu ermöglichen.It is also known that it is normally necessary to use wetting and suspending agents in suspensions of fine particles for injection to result in a suspension with sufficient mobility and when the particles separate from Separate the liquid medium, resuspendability to easy and accurate withdrawal of the required dose from the container into the subcutaneous syringe and injection into to enable the body.
Versuche zur Herstellung injizierbarer, konzentrierter, d.h. bis zu 50 % Gew./Vol., wäßriger Suspensionen von feinen Metronidazolteilchen, d. h. Teilchen mit einer mittleren maximalen Dimension von 10 Mikron oder sogar 5 Mikron oder weniger, sind nicht erfolgreich verlaufen, da die Suspensionen eine unannehmbar hohe Viskosität haben, welche es schwierig macht, sie in eine subkutane Spritze einzuführen oder daraus zu entnehmen, sogar wenn Netz- und Suspendiermittel,die üblicherweise in injizierbaren Suspensionen vorhanden sind, verwendet werden.Attempts to make injectable, concentrated, i.e. up to 50% w / v, aqueous suspensions of fine metronidazole particles, i.e. H. Particles with a mean maximum dimension of 10 microns or even 5 microns or less, have not been successful because the suspensions have an unacceptably high viscosity which makes it difficult makes to insert or withdraw them from a hypodermic syringe, even if wetting and suspending agents that usually present in injectable suspensions, can be used.
Es wurde nun gefunden, daß befriedigende wäßrige Suspensionen, welche bis zu etwa 80 % Gew./Vol. Metronidazol enthalten, hergestellt werden können, indem Metronidazolteilchen verwendet werden mit einer mittleren maximalen Dimension über 10 Mikron, wobei diese Teilchen eine mittlere maximale Dimension von 15 bis 30 Mikron haben und nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 10 Mikron oder weniger maximaler Dimension enthalten und nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 80 Mikron und vorzugsweise 60 Mikron oder mehr maximale Dimension, wobei die Gewichtsprozente der Teilchen durch eine Laserstrahlen-Streuungsmethode gemessen werden. Diese injizierbaren wäßrigen Suspensionen von Metronidazol verursachen keine Schmerzen bei der intramuskulären Injektion und/oder lokale Unverträglichkeit und die Abgabegeschwindigkeit von Metronidazol vom Sitz der Injektion in die Körpergewebe ist derart, daß der erforderliche Metronidazolspiegel in den Körpergewe-It has now been found that satisfactory aqueous suspensions, which is up to about 80% w / v. Metronidazole containing can be prepared using metronidazole particles are having a mean maximum dimension over 10 microns, these particles having a mean maximum dimension from 15 to 30 microns and no more than about 10 weight percent particles of 10 microns or less of maximum dimension and contain no more than about 10% by weight of particles of 80 microns, and preferably 60 microns or more maximum Dimension, where the weight percent of the particles are measured by a laser beam scattering method. These injectable aqueous suspensions of metronidazole do not cause pain when injected intramuscularly and / or locally Intolerance and the rate of release of metronidazole from the seat of the injection into the body tissues is such that the required metronidazole level in the body
ben durch eine einzige tägliche Injektion aufrechterhalten werden kann.ben sustained by a single daily injection can be.
l:'s ist auch bekannt, daß Feststoffe in Anwesenheit ihrer gesättigten Lösungen eine Vergrößerung der Teilchengröße durch eine Ostwald-Reifung oder Lösung/Wiederkristallisationsprozess eingehen, wodurch größere Teilchen auf Kosten kleinerer Teilchen wachsen. Es wurde gefunden, daß dies mit konzentrierten Suspensionen von Metronidazol in Wasser nach wenigen, z.B. 5 Tagen auftritt. Diese Zunahme in der Größe der Metronidazolteilchen in der Suspension ist unerwünscht, da übermäßiges Wachstum große Kristalle erzeugen kann, welche die Nadel einer subkutanen Spritze blockieren oder mit dem Fluß der wäßrigen Suspension durch die Nadel kollidieren und die Wiedersuspendierbarkeit der Metronidazolteilchen in dem Suspensionsmedium nachteilig beeinflussen können, so daß ein gegebenes Suspensionsvolumen nicht die erwartete Menge Metronidazol enthalten wird. Viele Teilchenwachstumsregulatoren, d.h. Mittel, welche das Wachstum von festen Teilchen in Kontakt mit ihren gesättigten Lösungen unterdrücken oder kontrollieren, sind bekannt, z.B. Tweens, Poly-(vinylpyrrolidone), Lecithin, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mischungen dieser Regulatoren. Von diesen verschiedenen Teilchenwachstumsregulatoren wurde Hydroxypropylmethylcellulose als wirksam bei der Verhinderung des Wachstums von Metronidazolteilchen in wäßrigen Suspensionen von Metronidazol gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, zweckmäßigerweise bei einer Konzentration von 0,4 bis 5,0 % Gew./Vol.It is also known that solids in the presence of their saturated solutions cause an increase in particle size an Ostwald ripening or dissolution / recrystallization process enter, causing larger particles to grow at the expense of smaller particles. It has been found that this is concentrated with Suspensions of metronidazole in water occur after a few, e.g. 5, days. This increase in the size of the metronidazole particles in the suspension is undesirable because overgrowth can produce large crystals which the Block the needle of a hypodermic syringe or collide with the flow of the aqueous suspension through the needle and the Resuspendability of the metronidazole particles in the suspending medium can adversely affect so that a given suspension volume does not produce the expected amount of metronidazole is included. Many particle growth regulators, i.e. agents that prevent the growth of solid particles in Suppress or control contact with their saturated solutions are known, e.g. tweens, poly- (vinylpyrrolidones), Lecithin, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and mixtures of these regulators. Of these various particle growth regulators has been Hydroxypropylmethyl cellulose as effective in preventing the growth of metronidazole particles in aqueous suspensions found of metronidazole according to the present invention, expediently at a concentration of 0.4 up to 5.0% w / v
Wenn es infolgedessen erwünscht ist, eine injizierbare wäßrige Suspension von Metronidazol gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen, welche während eines Zeitraums von wenigen Tagen bis zu einem Monat ohne unannehmbares Wachstum der Teilchengröße des Metronidazols gehalten werden kann, so kann dies erreicht werden durch Einverleiben einer wirksamenAs a result, if desired, an injectable aqueous suspension of metronidazole in accordance with the present invention produce which for a period of a few days to a month without unacceptable growth of the Particle size of the metronidazole can be maintained, this can be achieved by incorporating an effective
Menge von Hydroxypropylmethylcellulose und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose, deren 2 %Lge Gew./Vol. wäßrige Lösung eine Viskosität von 2 bis 8 Centipoises bei 2O0C aufweist, beispielsweise das Produkt, das im Handel unter der Bezeichnung "Pharmacoat 606" erhältlich ist, in die Suspension. Die Hydroxypropylmethylcellulose dient auch als Suspendiermittel, das die Metronidazolteilchen in Suspension hält und die Wiedersuspension von Metronidazolteilchen, die sich aus der Suspension ausscheiden, erleichtert. Wenn jedoch die injizierbare wäßrige Suspension von Metronidazol unmittelbar oder sehr bald nach der Zubereitung verabreicht werden soll, d.h. bevor das Wachstum der Metronidazolteilchen auftreten kann, können andere Suspendiermittel verwendet werden, welche das Wachstum der Metronidazolteilchen nicht inhibieren, beispielsweise Ethoxylierungsprodukte von Ricinusöl und hydriertem Ricinusöl, einschließlich solcher Produkte, welche im Handel unter den Warenzeichen "Cremophor" RH410, EL, RH60 und RH40, "Arlatone" 285 und 164 erhältlich sind, Polypropylenoxid ethoxyliert in unterschiedlichem Grade, einschließlich solcher Produkte, welche im Handel unter den Bezeichnungen "Pluronic L62, F68 und 108 erhältlich sind, Sorbitanfettsäureethoxylate, einschließlich solcher Produkte, welche im Handel unter den Bezeichnungen "Tween" erhältlich sind, Poly-(vinylpyrrolidone), Lecithin, Natriumcarboxymethylcellulose und Carbomer BP (ein synthetisches hochmolekulares Polymeres von Acrylsäure vernetzt mit Allylsucrose und enthaltend 56 bis 68 % Carbonsäuregruppen).Amount of hydroxypropylmethyl cellulose and in particular hydroxypropylmethyl cellulose, the 2% Lge w / v. aqueous solution has a viscosity of 2-8 centipoises at 2O 0 C, for example the product that is commercially available under the designation "Pharmacoat 606", into the suspension. The hydroxypropylmethyl cellulose also serves as a suspending agent that maintains the metronidazole particles in suspension and facilitates the re-suspension of metronidazole particles that precipitate from the suspension. However, if the injectable aqueous suspension of metronidazole is to be administered immediately or very soon after preparation, ie before the growth of the metronidazole particles can occur, other suspending agents can be used which do not inhibit the growth of the metronidazole particles, for example ethoxylation products of castor oil and hydrogenated castor oil, including those products which are commercially available under the trademarks "Cremophor" RH410, EL, RH60 and RH40, "Arlatone" 285 and 164, polypropylene oxide is ethoxylated to various degrees, including those products which are commercially available under the names "Pluronic L62, F68 and 108, sorbitan fatty acid ethoxylates, including those products which are commercially available under the designation "Tween", poly (vinylpyrrolidone), lecithin, sodium carboxymethyl cellulose and carbomer BP (a synthetic high molecular weight polymer of acrylic acid crosslinked with A. llylsucrose and containing 56 to 68% carboxylic acid groups).
Es sei erwähnt, daß, da die wäßrigen Suspensionen von Metronidazolteilchen durch Injektion verabreicht werden sollen, sie aus sterilen Materialien hergestellt oder nach der Herstellung sterilisiert und unter sterilen Bedingungen aufbewahrt werden oder Konservierungsmittel zur Verhinderung mikrobieller Verunreinigung enthalten.It should be noted that since the aqueous suspensions of metronidazole particles To be administered by injection, they are made from sterile materials or after manufacture sterilized and stored under sterile conditions or preservatives for prevention Contain microbial contamination.
Wenn die injizierbare wäßrige Suspension von MetronidazolWhen the injectable aqueous suspension of metronidazole
May & Baker Limited . · : 10/FaMay & Baker Limited. ·: 10 / Fa
Case 997 " ιTtT-TCase 997 "ιTtT-T
in einem Multi-Dosis-Behälter aufbewahrt werden soll, aus dem die geeignete Menge an Suspension für eine einzige Dosis je nach Bedarf über einen Zeitraum von einigen Tagen bis zu einem Monat abgezogen wird, ein Konservierungsmittel einverleibt werden sollte. Das Konservierungsmittel soll mit dem Teilchenwachstumsregulator und/oder Suspendiermittel (n) verträglich sein. Benzylalkohol wurde als verträglich mit Hydroxypropylmethylcellulose gefunden und ist als Konservierungsmittel bevorzugt. Wenn Hydroxypropylmethylcellulose nicht vorhanden ist und andere Suspendiermittel wie vorstehend beschrieben verwendet werden, können andere Konservierungsmittel, z.B. Kresol oder Qrtho-Chlorkresol verwendet werden.should be kept in a multi-dose container giving the appropriate amount of suspension for a single dose as needed over a period of a few days up to one month is withdrawn, a preservative should be incorporated. The preservative is said to be with the Particle growth regulator and / or suspending agent (s) may be compatible. Benzyl alcohol was found to be compatible with hydroxypropylmethyl cellulose found and is preferred as a preservative. When hydroxypropylmethylcellulose doesn't is present and other suspending agents are used as described above, other preservatives, e.g. Cresol or Qrtho-chlorocresol can be used.
Gewünschtenfalls können übliche Mittel, beispielsweise Natriumchlorid in die injizierbaren wäßrigen Suspensionen gemäß der Erfindung einverleibt werden, um sie in Bezug auf die Körperflüssigkeiten isotonisch zu machen, und gewünschtenfalls können pharmazeutisch annehmbare Säuren und Basen, z.B. Phosphatpuffer zugesetzt werden, um die Suspension im wesentlichen neutral zu machen.If desired, conventional agents, for example sodium chloride be incorporated into the injectable aqueous suspensions according to the invention in order to maintain them in relation to the body fluids isotonic and, if desired, pharmaceutically acceptable acids and bases, e.g. Phosphate buffer can be added to the suspension essentially to make neutral.
Infolgedessen schafft die vorliegende Erfindung sterile, im wesentlichen neutrale, wäßrige, injizierbare Suspensionen, welche bis zu etwa 80 % Gew./Vol. Metronidazol umfassen, wobei das Metronidazol in Form von Teilchen mit einer mittleren maximalen Dimension von 15 bis 30 Mikron vorliegt und nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 10 Mikron oder weniger maximaler Dimension und nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 80 Mikron und vorzugsweise 60 Mikron oder mehr maximaler Dimension enthält und gegebenenfalls eine wirksame Menge eines Teilchenwachstumsregulierungsmittels, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose/oder Suspendiermittel und gegebenenfalls eines oder mehrere Mittel, beispielsweise Natriumchlorid, welche die wäßrige Suspension für Körperflüssigkeiten isotonisch macht und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Säuren und Basen, z.B. Phosphatpuffer, um die Suspension im wesentlichen neutral zu machen,und gege-As a result, the present invention provides sterile, substantially neutral, aqueous, injectable suspensions containing up to about 80% w / v. Metronidazole, wherein the metronidazole is in the form of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and no more than about 10 weight percent particles of 10 microns or less maximum dimension and no more than about 10 weight percent particles of 80 microns and preferably 60 microns or more of maximum dimension and optionally an effective amount of a particle growth regulating agent, preferably hydroxypropylmethylcellulose / or suspending agent and optionally one or more agents, for example sodium chloride, which makes the aqueous suspension isotonic for body fluids and optionally pharmaceutically acceptable acids and bases , e.g. phosphate buffer, in order to make the suspension essentially neutral, and
benenfalls eines oder mehrere Konservierungsmittel enthält.optionally contains one or more preservatives.
Gemäß einem bevorzugten Merkmal der vorliegenden Erfindung werden sterile, im wesentlichen neutrale wäßrige injizierbare Suspensionen geschaffen, welche in Bezug auf die Körperflüssigkeiten isotonisch sind und 1 bis 80 %, vorzugsweiseIn accordance with a preferred feature of the present invention, there are provided sterile, substantially neutral aqueous injectables Suspensions created in relation to the body fluids are isotonic and 1 to 80%, preferably
1 bis 60 % Gew./VoI., Metronidazol umfassen, wobei das Metronidazol in Form von Teilchen mit einer mittleren maximalen Dimension von 15 bis 30 Mikron vorliegt und nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 10 Mikron oder weniger maximaler Dimension und nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 80 Mikron und vorzugsweise 60 Mikron oder mehr maximaler Dimension enthalten, 0,4 bis 5,0 % Gew./Vol. Hydroxypropylmethylcellulose und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose, deren 2 %ige Gew./Vol. wäßrige Lösung die Viskosität von1 to 60% w / v, metronidazole, the metronidazole is in the form of particles with a mean maximum dimension of 15 to 30 microns and no more than about 10% by weight particles of 10 microns or less at maximum Dimension and no more than about 10% by weight particles of 80 microns and preferably 60 microns or more of maximum dimension contain, 0.4 to 5.0% w / v. Hydroxypropylmethyl cellulose and in particular hydroxypropylmethyl cellulose, their 2% w / v. aqueous solution the viscosity of
2 bis 8 Centipoises bei 200C hat, 0,5 bis 1,5 % Vol./Vol. Benzylalkohol und gegebenenfalls eines oder mehrere Mittel, beispielsweise Natriumchlorid, das die wäßrige Suspension für Körperflüssigkeiten isotonisch macht, und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Säuren und Basen, z.B. Phosphatpuffer, um die Suspension im wesentlichen neutral zu machen.2 to 8 centipoises at 20 0 C, 0.5 to 1.5% v / v. Benzyl alcohol and optionally one or more agents, e.g. sodium chloride, which make the aqueous suspension isotonic to body fluids, and optionally pharmaceutically acceptable acids and bases, e.g. phosphate buffers, to render the suspension essentially neutral.
Sterile, im wesentlichen neutrale, wäßrige, injizierbare Suspensionen gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem, falls notwendig unter Rühren, die geeignete Menge steriles Metronidazol in Pulverform der vorstehend angegebenen Teilchengröße mit einer Lösung der anderen vorstehend angegebenen Bestandteile in sterilem Wasser vermischt wird oder indem eine sterile Suspension wie vorstehend definiert, welche jedoch mehr als 80 % Gew./Vol. Metronidazol, z.B. bis zu etwa 90 % Gew./Vol., Metronidazol enthält, und die eine Verdünnung erforderlich macht, um eine zur Injektion geeignete Suspension zu ergeben (solche Suspensionen, die über 80 % Gew./Vol. Metronidazol enthalten, bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung), mit sterilem Wasser vermischt wird.Sterile, essentially neutral, aqueous, injectable suspensions according to the invention can be prepared by adding, if necessary, with stirring, the appropriate amount of sterile Metronidazole in powder form of the particle size indicated above with a solution of the others indicated above Ingredients is mixed in sterile water or by a sterile suspension as defined above, which however more than 80% w / v Metronidazole, e.g., up to about 90% w / v, contains metronidazole, and which is a dilution required to give a suspension suitable for injection (those suspensions that are over 80% w / v. Metronidazole, forming another feature of the present invention), is mixed with sterile water.
Das Metronidazol kann durch Röntgenbestrahlung oder durch Durchleiten einer wäßrigen Metronidazollosung durch ein antibakterielles Filter und Kristallisation und Vermählen unter aseptischen Bedingungen sterilisiert werden. Zweckmäßig wird das Metronidazol in Pulverform oder eine sterile Suspension wie vorstehend definiert, welche jedoch über 80 % Gew./Vol. Metronidazol· enthält, und steriles Wasser oder eine Lösung in sterilem Wasser der anderen vorstehend angegebenen Bestandteile separat in geeigneten Behältern, beispielsweise Glasflaschen, vorgesehen und zur Zeit der Verwendung, falls notwendig unter Rühren, vereinigt. Im Falle von Suspensionen gemäß der Erfindung, welche ein Teilchenwachstumsregulans enthalten und welche für mehrere Tage bis zu etwa einem Monat gelagert werden können, beispielsweise in einem Multi-Dosis-Behälter, von dem einzelne Dosen je nach Bedarf entnommen werden, können irgendwelche Metronidazolteilchen, welche sich aus der Suspension abscheiden, durch Rühren wieder suspendiert werden.The metronidazole can by X-ray irradiation or by passing an aqueous metronidazole solution through a antibacterial filter and crystallization and grinding sterilized under aseptic conditions. Appropriate the metronidazole is in powder form or a sterile suspension as defined above, but which is over 80% Weight / volume Metronidazole · contains, and sterile water or a solution in sterile water of the others indicated above Components provided separately in suitable containers, e.g. glass bottles, and at the time of use, if necessary with stirring, combined. In the case of suspensions according to the invention which are a particle growth regulator and which can be stored for several days up to about a month, for example in a multi-dose container, individual doses of each removed as needed, any metronidazole particles which separate from the suspension can pass through Stir to be resuspended.
Metronidazol in Form von Teilchen mit einer mittleren maximalen Dimension von 15 bis 30 Mikron und enthaltend nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 10 Mikron oder weniger maximaler Abmessung und nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 80 Mikron und vorzugsweise 60 Mikron oder mehr maximaler Abmessung, bildet ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und kann hergestellt werden durch Vermählen von Metronidazolpulver von größerer mittlerer Teilchendimension in einer geeigneten Mühle, beispielsweise einer Stiftscheibenmühle.Metronidazole in the form of particles with an average maximum dimension of 15 to 30 microns and not containing greater than about 10% by weight of particles of 10 microns or less maximum dimension and no more than about 10 weight percent particles of 80 microns, and preferably 60 microns or more maximum dimension, forms another feature of the present invention and can be made by milling of metronidazole powder of larger mean particle size in a suitable mill, for example a pin disc mill.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Metronidazolpulver mit einer mittleren Teilchengröße von 80 Mikron mit 10 Gew.-% Teilchen mit einer maximalen Abmessung von mehr als 2 00 Mikron wurden in einer Minikek-Stiftscheibenmühle, die mit 174 Stiften versehen war, gemahlen, bis ein Metronidazol in Form von Teilchen mit einer mittleren maximalen Abmessung von 15 bis 30 Mikron mit nicht mehr als 10 Gew.-% Teilchen von 10 Mikron oder weniger maximaler Abmessung und nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 60 bis 80 Mikron oder größerer maximaler Abmessung erhalten wurder welches dann durch Röntgenstrahlung sterilisiert wurde.Metronidazole powder with an average particle size of 80 microns with 10% by weight of particles with a maximum dimension greater than 200 microns were ground in a Minikek pin disc mill equipped with 174 pins until a metronidazole in the form of particles with a was obtained average maximum dimension of 15 to 30 microns with not more than 10 wt .-% of particles of 10 microns or less maximum dimension and not more than about 10 wt .-% particles from 60 to 80 microns or more maximum dimensions which then r sterilized by X-rays.
10 ml Benzylalkohol und 5 g Pharmacoat 606 wurden unter Rühren zu einer Lösung von 3,5 g Natriumchlorid in 500 ml sterilem Wasser gegeben. 400 g steriles Metronidazol in Form von Teilchen mit einer mittleren maximalen Abmessung von 15 bis 3 Mikron mit nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 10 Mikron oder weniger maximaler Abmessung und nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 60 bis 80 Mikron oder größerer maximaler Abmessung (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurden dann unter Rühren zu der so erhaltenen Lösung zugesetzt. Dann wurde weiteres steriles Wasser auf ein Endvolumen von >ίθΟΟ ml zugegeben, um eine sterile, im wesentlichen neutrale wäßrige Injektionssuspension zu erhalten, die in Bezug auf die Körperflüssigkeiten isotonisch ist und 40 % Gew./Vol. Metronidazol enthält und bis zu einem Monat stabil ist.10 ml of benzyl alcohol and 5 g of Pharmacoat 606 were added with stirring added to a solution of 3.5 g of sodium chloride in 500 ml of sterile water. 400 g of sterile metronidazole in the form of particles having a mean maximum dimension of 15 to 3 microns with no more than about 10 weight percent particles of 10 Microns or less of maximum dimension and no more than about 10 weight percent particles of 60 to 80 microns or larger maximum dimension (prepared as described in Example 1) were then added to the resulting solution with stirring. Then more sterile water was added to a final volume of> ίθΟΟ ml to make a sterile, essentially obtain a neutral aqueous suspension for injection that is isotonic with respect to body fluids and 40% Weight / volume Contains metronidazole and is stable for up to one month.
1 ml Benzylalkohol und 0,5 g Pharmacoat 606 wurden unter Rühren zu einer Lösung von 0,35 g Natriumchlorid in 6 0 ml sterilem Wasser gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde unter sterilen Bedingungen in eine 150 ml Glasflasche gegeben1 ml of benzyl alcohol and 0.5 g of Pharmacoat 606 were added, with stirring, to a solution of 0.35 g of sodium chloride in 60 ml given sterile water. The solution thus obtained was placed in a 150 ml glass bottle under sterile conditions
und verschlossen. 40 g steriles Metroindazol in Form von Teilchen mit einer mittleren maximalen Dimension von 15 bis 30 Mikron mit nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 1G Mikron oder weniger maximaler Dimension und nicht mehr als etwa 10 Gew.-% Teilchen von 60 bis 80 Mikron cder größerer maximaler Dimension (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurde unter sterilen Bedingungen in eine 200 ml Glasflasche gebracht. Der Inhalt der beiden Flaschen wurde vermischt und ergab 100 ml einer sterilen, im wesentlichen neutralen wäßrigen Injektionssuspension, welche in Bezug auf die Körperflüssigkeiten isotonisch ist und 40 % Gew./Vol. Metroindazol enthält, welche sofort oder während eines Zeitraums bis zu einem Monat verabreicht werden kann.and locked. 40 grams of sterile metroindazole in the form of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns with no more than about 10% by weight particles of 1G microns or less maximum dimension and no more than about 10% by weight particles of 60 to 80 microns or the larger maximum dimension (prepared as described in Example 1) was placed in a 200 ml glass bottle under sterile conditions. The contents of the two bottles were mixed to give 100 ml of a sterile, essentially neutral aqueous suspension for injection which is isotonic with respect to body fluids and is 40% w / v. Contains metroindazole, which can be given immediately or over a period of up to a month.
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch wurde das Pharmacoat 606 durch Poly-(vinylpyrrolidon) ersetzt und ergab eine sterile, im wesentlichen neutrale wäßrige Injektionssuspension, welche in Bezug auf die Körperflüssigkeiten isotonisch ist, 40 % Gew./Vol. Metronidazol enthält und zur unmittelbaren Injektion geeignet ist.The procedure described in Example 3 was repeated, but the Pharmacoat 606 was replaced by poly (vinylpyrrolidone) replaced and yielded a sterile, essentially neutral aqueous suspension for injection, which with respect to the body fluids is isotonic, 40% w / v Contains metronidazole and is suitable for immediate injection.
Claims (24)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838322364A GB8322364D0 (en) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | Compositions of matter |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3430354A1 true DE3430354A1 (en) | 1985-03-07 |
Family
ID=10547557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19843430354 Ceased DE3430354A1 (en) | 1983-08-19 | 1984-08-17 | NEW INJECTABLE COMPOSITIONS |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067468A (en) |
| AU (1) | AU577055B2 (en) |
| BE (1) | BE900381A (en) |
| CA (1) | CA1214727A (en) |
| CH (1) | CH662812A5 (en) |
| DE (1) | DE3430354A1 (en) |
| DK (1) | DK165817C (en) |
| FR (1) | FR2560043B1 (en) |
| GB (2) | GB8322364D0 (en) |
| HU (1) | HU192990B (en) |
| IL (1) | IL72714A (en) |
| IT (1) | IT1213208B (en) |
| LU (1) | LU85511A1 (en) |
| NL (1) | NL8402510A (en) |
| NZ (1) | NZ209270A (en) |
| SE (1) | SE460095B (en) |
| ZA (1) | ZA846431B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL194638C (en) * | 1986-12-19 | 2002-10-04 | Novartis Ag | Hydrosol containing solid particles of a pharmaceutically active substance and pharmaceutical preparation containing this hydrosol. |
| US7849856B2 (en) | 2001-06-25 | 2010-12-14 | 3M Innovative Properties Company | Respirator valve |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB213928A (en) * | 1923-04-06 | 1925-07-02 | Deutsche Werke Ag | Improvements in or relating to compensated induction motors for single or polyphase alternating current |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3457348A (en) * | 1966-06-27 | 1969-07-22 | American Cyanamid Co | Stable syringeable suspensions of parenteral drugs in complex floc form |
| GB1430411A (en) * | 1973-04-05 | 1976-03-31 | May & Baker Ltd | Method and compositions for combating swine dysentery |
| US4029782A (en) * | 1975-04-28 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Cefazolin suspension for parenteral administration |
| GB2000025A (en) * | 1977-05-14 | 1979-01-04 | Pfizer Ltd | Nitroimidazole formulations |
| DE2932691A1 (en) * | 1979-08-11 | 1981-04-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimycotic tablets contg. micronised azole derivs. - together with acid and/or buffer |
-
1983
- 1983-08-19 GB GB838322364A patent/GB8322364D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-13 IT IT8422323A patent/IT1213208B/en active
- 1984-08-15 NL NL8402510A patent/NL8402510A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-08-16 FR FR8412854A patent/FR2560043B1/en not_active Expired
- 1984-08-17 CA CA000461262A patent/CA1214727A/en not_active Expired
- 1984-08-17 AU AU32022/84A patent/AU577055B2/en not_active Ceased
- 1984-08-17 CH CH3960/84A patent/CH662812A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 SE SE8404130A patent/SE460095B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 ZA ZA846431A patent/ZA846431B/en unknown
- 1984-08-17 DK DK397084A patent/DK165817C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 HU HU843127A patent/HU192990B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 DE DE19843430354 patent/DE3430354A1/en not_active Ceased
- 1984-08-17 LU LU85511A patent/LU85511A1/en unknown
- 1984-08-17 IL IL72714A patent/IL72714A/en unknown
- 1984-08-17 GB GB08420959A patent/GB2145088B/en not_active Expired
- 1984-08-17 NZ NZ209270A patent/NZ209270A/en unknown
- 1984-08-17 JP JP59170517A patent/JPS6067468A/en active Pending
- 1984-08-17 BE BE0/213510A patent/BE900381A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB213928A (en) * | 1923-04-06 | 1925-07-02 | Deutsche Werke Ag | Improvements in or relating to compensated induction motors for single or polyphase alternating current |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1213208B (en) | 1989-12-14 |
| FR2560043B1 (en) | 1988-08-05 |
| DK165817B (en) | 1993-01-25 |
| IL72714A (en) | 1988-09-30 |
| CH662812A5 (en) | 1987-10-30 |
| HU192990B (en) | 1987-08-28 |
| ZA846431B (en) | 1985-03-27 |
| NZ209270A (en) | 1988-02-29 |
| SE8404130L (en) | 1985-02-20 |
| GB2145088B (en) | 1986-10-08 |
| GB8322364D0 (en) | 1983-09-21 |
| LU85511A1 (en) | 1985-04-24 |
| AU577055B2 (en) | 1988-09-15 |
| SE8404130D0 (en) | 1984-08-17 |
| AU3202284A (en) | 1985-02-21 |
| CA1214727A (en) | 1986-12-02 |
| JPS6067468A (en) | 1985-04-17 |
| GB8420959D0 (en) | 1984-09-19 |
| DK397084A (en) | 1985-02-20 |
| BE900381A (en) | 1985-02-18 |
| DK165817C (en) | 1993-06-21 |
| DK397084D0 (en) | 1984-08-17 |
| HUT35650A (en) | 1985-07-29 |
| GB2145088A (en) | 1985-03-20 |
| IT8422323A0 (en) | 1984-08-13 |
| NL8402510A (en) | 1985-03-18 |
| FR2560043A1 (en) | 1985-08-30 |
| SE460095B (en) | 1989-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT390372B (en) | USE OF SOLAR FILTERS FOR STABILIZING AND IMPROVING THE SKIN COMPATIBILITY OF PREPARATIONS CONTAINING BENZOYL PEROXYDE FOR LOCAL ACNE TREATMENT | |
| DE602004012718T2 (en) | FORMULATION FOR A DOSING INHALER USING HYDRO-FLUORO ALKANES AS FUELS | |
| EP0801948B1 (en) | Ophthalmic composition having prolonged residence time in the eye | |
| DE69920201T2 (en) | COMPOSITIONS CONTAINING GLYCOL DERIVATIVES, ALCOHOLS AND VITAMIN D | |
| EP0456106B1 (en) | Stable emulsion for pharmaceutical administration, process for its preparation and use thereof as pharmaceutical | |
| DE60005376T2 (en) | STABILIZED PHARMACEUTICAL PREPARATION TO BE USED WITH OXALIPLATINE-BASED PARENTERAL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| DD211484A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING OXICAM DERIVATIVES CONTAINING INJECTION SOLUTIONS | |
| DE2354429B2 (en) | PROCESS FOR IMPROVING THE DISCLOSURE PROPERTIES OF GELATIN CAPSULES CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS | |
| WO2001078732A1 (en) | Ciprofloxacin infusion solutions having a good storage stability | |
| DE60305687T2 (en) | Aqueous injectable suspensions for animals containing florfenicol | |
| DE60215129T3 (en) | ESMOLOL-CONTAINING PREPARATIONS | |
| DE4139017A1 (en) | WAESSED PIROXICAM SOLUTIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| DE60106647T2 (en) | CLEAR PROPOLFOL COMPOSITIONS | |
| DE3049722C2 (en) | Aqueous benzoyl peroxide composition suitable for the treatment of acne and seborrhoea | |
| EP0435826A1 (en) | Intravenous solutions for epilepsy | |
| DE3430354A1 (en) | NEW INJECTABLE COMPOSITIONS | |
| DE4329379C1 (en) | Against blemished skin and mild forms of acne effective preparations containing wool wax acids | |
| WO2002026233A1 (en) | Infusion of ciprofloxacin having reduced acid content and being stable in storage | |
| DE60114384T2 (en) | ANESTHETIC COMPOSITIONS CONTAINING ALFAXALONE | |
| WO2008138459A2 (en) | Aqueous pharmaceutical preparation | |
| EP0400609A1 (en) | Intravenous solutions with quick action onset | |
| DE2723936A1 (en) | OPHTHALMIC SOLUTION FOR GLAUCOM TREATMENT | |
| DE69916266T2 (en) | PROSTAGLANDINE AND BENZYL ALCOHOL CONTAINING SOLUTION | |
| DE60225122T2 (en) | PREPARED PARENTERAL AMIODARONE SOLUTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| DE2138586C2 (en) | Injection preparation with vitamin A effectiveness |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07D233/91 |
|
| 8131 | Rejection |