FR2560043A1

FR2560043A1 - NEW INJECTABLE COMPOSITIONS BASED ON (2-HYDROXY ETHYL -) - 1 NITRO-5 IMIDAZOLE

Info

Publication number: FR2560043A1
Application number: FR8412854A
Authority: FR
Inventors: John Howard Bell; Robert Paul Haslam; Andrew Lewis
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1983-08-19
Filing date: 1984-08-16
Publication date: 1985-08-30
Also published as: DE3430354A1; IT1213208B; FR2560043B1; DK165817B; IL72714A; CH662812A5; HU192990B; ZA846431B; NZ209270A; SE8404130L; GB2145088B; GB8322364D0; LU85511A1; AU577055B2; SE8404130D0; AU3202284A; CA1214727A; JPS6067468A; GB8420959D0; DK397084A

Abstract

COMPOSITION STERILE AQUEUSE INJECTABLE PRATIQUEMENT NEUTRE QUI COMPREND JUSQU'A ENVIRON 80 (POIDSVOLUME) DE METRONIDAZOLE, LE METRONIDAZOLE ETANT SOUS FORME DE PARTICULES AYANT UNE DIMENSION MAXIMUM MOYENNE DE 15 A 30MICRONS ET NE CONTENANT PAS PLUS D'ENVIRON 10 EN POIDS DE PARTICULES AYANT UNE DIMENSION MAXIMUM DE 10MICRONS OU MOINS ET PAS PLUS D'ENVIRON 10 EN POIDS DE PARTICULES AYANT UNE DIMENSION MAXIMUM DE 80MICRONS OU PLUS.A NEUTRAL NEUTRAL INJECTABLE AQUEOUS STERILE COMPOSITION COMPRISING UP TO APPROXIMATELY 80 (WEIGHT VOLUME) OF METRONIDAZOLE, METRONIDAZOLE BEING IN THE FORM OF PARTICLES HAVING A MAXIMUM DIMENSION OF 15 TO 30 MICRONS AND CONTAINING NOT MORE THAN 10 WEIGHTS AS MUCH AS 10 MAXIMUM DIMENSION OF 10MICRONS OR LESS AND NOT MORE THAN APPROXIMATELY 10 BY WEIGHT OF PARTICLES WITH A MAXIMUM DIMENSION OF 80MICRONS OR MORE.

Description

La présente invention concerne des compositions liquides àThe present invention relates to liquid compositions containing

base d'(hydroxy-2 éthyl)-l nitro-5 imidazole. (2-hydroxyethyl) -1 nitro-5 imidazole base.

L'(hydroxy-2 éthyl)-l nitro-5 imidazole (appelé ci-après métronidazole) est un agent bien connu pour combattre les infections amibiennes et trichomonales et les infections provoquées par les (2-Hydroxyethyl) -1 nitro-5 imidazole (hereinafter called metronidazole) is a well known agent for fighting amoebic and trichomonale infections and infections caused by

bactéries anaérobies.anaerobic bacteria.

Afin de maintenir par voie parentérale des niveaux effi- In order to maintain effective parenteral levels

caces de métronidazole dans les tissus pendant un laps de temps raisonnable, par exemple des temps allant jusqu'à 8 heures, il est fréquemment nécessaire d'administrer des doses relativement grandes de métronidazole, allant jusqu'à 500 mg. Le métronidazole est relativement insoluble dans l'eau puisque sa solubilité est environ de 0,8 % (poids/volume) à la température ambiante, ce qui nécessite l'administration d'un volume de 100 cm3 d'une solution à 0,5 % (poids/volume) pour atteindre une dose de 500 mg, ce qui nécessite une perfusion intraveineuse de la solution, le volume en question à administrer étant beaucoup trop grand pour être administré par voie intramusculaire ou sous-cutané. Ceci est relativement peu pratique et il existe un besoin de disposer de compositions plus concentrées pour des injections, en particulier pour usage vétérinaire et plus metronidazole in the tissues for a reasonable period of time, for example times up to 8 hours, it is frequently necessary to administer relatively large doses of metronidazole, up to 500 mg. Metronidazole is relatively insoluble in water since its solubility is approximately 0.8% (weight / volume) at room temperature, which requires the administration of a volume of 100 cm3 of a 0.5 solution % (weight / volume) to reach a dose of 500 mg, which requires an intravenous infusion of the solution, the volume in question to be administered is much too large to be administered intramuscularly or subcutaneously. This is relatively impractical and there is a need for more concentrated compositions for injections, particularly for veterinary use and more

spécialement des compositions qui pourraient permettre l'adminis- especially compositions which could allow the administration

tration d'une dose de métronidazole efficace pendant un temps allant jusqu'à 24 heures, c'est-à-dire 1 500 mg, en une injection unique tration of an effective dose of metronidazole for up to 24 hours, i.e. 1,500 mg, in a single injection

sous un volume relativement petit, par exemple 3 à 5 cm3. in a relatively small volume, for example 3 to 5 cm3.

On peut obtenir des solutions aqueuses contenant du métronidazole, à des concentration beaucoup plus fortes que celles obtenues en utilisant le métronidazole lui-même, par exemple des solutions à 50 % (poids/volume) et plus, en utilisant des sels de métronidazole qui sont beaucoup plus solubles dans l'eau, par exemple le phosphate potassique de métronidazole. Cependant, de telles solutions concentrées sont hypertoniques, c'est-àdire qu'elles possèdent une forte pression osmotique par rapport aux fluides de l'organisme et provoquent des douleurs et une intolérance Aqueous solutions containing metronidazole can be obtained at much higher concentrations than those obtained using metronidazole itself, for example solutions at 50% (weight / volume) and above, using metronidazole salts which are much more soluble in water, for example potassium phosphate of metronidazole. However, such concentrated solutions are hypertonic, that is to say that they have a high osmotic pressure in relation to body fluids and cause pain and intolerance.

locale à l'injection.local to the injection.

Des suspensions qui soient satisfaisantes pour l'injection Suspensions that are satisfactory for injection

et qui contiennent une forte proportion de solide, par exemple supé- and which contain a high proportion of solid, for example higher

rieure à 20 % (poids/volume) sont souvent difficiles à préparer, ont des durées de vie de stockage qui ne sont pas satisfaisantes et provoquent souvent des douleurs et une intolérance locale au point d'injection. Il est de plus généralement recommandé pour l'injection que le solide soit sous forme de particules très fines, généralement ayant une dimension maximum moyenne de 10 microns ou moins, et de less than 20% (weight / volume) are often difficult to prepare, have unsatisfactory storage lives and often cause pain and local intolerance at the injection site. It is moreover generally recommended for the injection that the solid is in the form of very fine particles, generally having an average maximum dimension of 10 microns or less, and of

préférence inférieur à 5 microns. preferably less than 5 microns.

Il est généralement bien connu qu'il est normalement nécessaire d'incorporer des agents mouillants et des agents de mise en suspensions dans les suspensions de fines particules destinées à It is generally well known that it is normally necessary to incorporate wetting agents and suspending agents in suspensions of fine particles intended for

l'injection afin d'obtenir une suspension ayant une mobilité suf- injection to obtain a suspension with sufficient mobility

fisante et, si les particules se séparent du milieu liquide, de and, if the particles separate from the liquid medium,

permettre leur mise en suspension, pour que l'on puisse remplir fa- allow their suspension, so that one can fill fa-

cilement et de façon précise la %eringue hypodermique avec la dose nécessaire se trouvant dans le conteneur, et de l'injecter dans le corps. Les essais pour préparer des suspensions injectables aqueuses concentrées, c'est-à-dire allant jusqu'à 50 % (poids/ accurately and accurately the hypodermic% syringe with the necessary dose being in the container, and injecting it into the body. Tests to prepare concentrated aqueous injectable suspensions, i.e. up to 50% (weight /

volume), contenant des fines particules de métronidazole, c'est-à- volume), containing fine particles of metronidazole, i.e.

dire des particules ayant une dimension maximum moyenne de 10 microns ou même 5 microns ou moins, se sont révélés décevants, car les suspensions ont une viscosité trop forte pour être acceptable, say particles having an average maximum dimension of 10 microns or even 5 microns or less, have proved disappointing, because the suspensions have a viscosity too high to be acceptable,

car cela les rend très difficiles à aspirer dans la seringue hypo- because it makes them very difficult to draw into the hypo- syringe

dermique et à les en expulser, même lorsqu'on utilise des agents mouillants ou des agents de mise en suspension dans les suspensions and expelling them, even when wetting agents or suspending agents are used in suspensions

injectables.injectables.

Il a maintenant été trouvé que l'on pouvait préparer des suspensions aqueuses satisfaisantes contenant jusqu'à environ 8C % de métronidazole (poids/volume) en utilisant des particules de métronidazole ayant une dimension maximum moyenne supérieure à 10 microns, lesdites particules ayant une dimension maximum moyenne de à 30 microns, et ne contenant pas plus d'environ 10 % en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus de 10 % en poids de, particules de 80 microns, de préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum, les pourcentages en poids de particules étant It has now been found that satisfactory aqueous suspensions containing up to about 8% metronidazole (weight / volume) can be prepared using metronidazole particles having a maximum average size greater than 10 microns, said particles having a dimension average maximum of at 30 microns, and not containing more than about 10% by weight of particles of 10 microns or less in size maximum and not more than 10% by weight of, particles of 80 microns, preferably 60 microns, or more maximum dimension, the weight percentages of particles being

mesurés par une méthode de dispersion de lumière laser. Ces suspen- measured by a laser light scattering method. These suspen-

sions aqueuses injectables de métronidazole ne provoquent pas de douleurs à l'injection intramusculaire et/ou pas d'intolérance locale, et la vitesse de diffusion du métronidazole dans les tissus à partir du point d'injection est telle que le taux de métronidazole dans les tissus peut être maintenu au niveau requis par une seule Injectable aqueous metronidazole ions do not cause pain on intramuscular injection and / or no local intolerance, and the rate of diffusion of metronidazole into tissues from the injection site is such that the level of metronidazole in fabrics can be maintained at the level required by a single

injection journalière.daily injection.

Il est également bien connu que les solides en présence de leurs solutions saturées subissent un accroissement de la taille des It is also well known that solids in the presence of their saturated solutions undergo an increase in the size of the

particules par un phénomène de maturation d'Ostwald ou de recristal- particles by an Ostwald maturing or recrystallization phenomenon

lisation, phénomène qui fait que les grosses particules croissent aux dépens des particules plus petites. On a trouvé que cela se produisait avec des suspensions de métronidazole dans l'eau après quelques jours, par exemple 5 jours. Cette accroissement de la taille des particules de métronidazole dans les suspensions est indésirable, car un grossissement excessif peut produire des gros cristaux qui bouchent l'aiguille de la seringue hypodermique ou lisation, phenomenon which makes that the large particles grow at the expense of the smaller particles. It has been found that this occurs with suspensions of metronidazole in water after a few days, for example 5 days. This increase in the size of the metronidazole particles in the suspensions is undesirable, as excessive magnification can produce large crystals that block the needle of the hypodermic syringe or

interfèrent avec le flux de la suspension aqueuse traversant l'ai- interfere with the flow of the aqueous suspension passing through the

guille et affectent de façon néfaste la remise en suspension des particules de métronidazole dans le milieu de suspension, de sorte squirms and adversely affects the resuspension of metronidazole particles in the suspension medium, so

qu'un volume donné de suspension ne contient pas la quantité atten- that a given volume of suspension does not contain the expected amount

due de métronidazole. On connait beaucoup de régulateurs de crois- due to metronidazole. We know a lot of cruise control

sance de particules, c'est-à-dire des agents qui suppriment ou contrôlent la croissance des particules solides en contact avec sance of particles, i.e. agents which suppress or control the growth of solid particles in contact with

leurs solutions saturées, par exemple les TWEENS, les poly (vinyl- their saturated solutions, for example TWEENS, poly (vinyl-

pyrrolidones), la lécithine, le sel de sodium de la carboxyméthyl- pyrrolidones), lecithin, the sodium salt of carboxymethyl-

cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et les mélanges de ces régulateurs. De tous ces régulateurs de croissance de particules l'hydroxypropylméthylcellulose a été trouvée efficace pour emp8cher la croissance des particules de métronidazole dans les suspensions cellulose, hydroxypropylmethylcellulose and mixtures of these regulators. Of all these particle growth regulators, hydroxypropylmethylcellulose has been found effective in preventing the growth of metronidazole particles in suspensions.

aqueuses de métronidazole selon la présente invention, à une concen- aqueous metronidazole according to the present invention, at a concentration

tration convenable comprise entre 0,4 et 5,0 % (poids/volume). suitable tration between 0.4 and 5.0% (weight / volume).

En conséquence, si l'on désire préparer une suspension aqueuse injectable de métronidazole selon la présente invention qui puisse être conservée pendant une période allant de quelques jours à un mois sans accroissement préjudiciable de la taille des particules Consequently, if it is desired to prepare an aqueous suspension for injection of metronidazole according to the present invention which can be stored for a period ranging from a few days to a month without detrimental increase in particle size

de métronidazole, cela peut être réalisé en incorporant à la suspen- metronidazole, this can be achieved by incorporating the suspension

sion une proportion efficace d'hydroxypropylméthylcellulose et plus spécialement une hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité de la solution aqueuse à 2 % (poids/volume) soit comprise entre 2 et 8 centipoises à 20 C, par exemple le produit qui est commercialement sion an effective proportion of hydroxypropylmethylcellulose and more especially a hydroxypropylmethylcellulose whose viscosity of the aqueous solution at 2% (weight / volume) is between 2 and 8 centipoise at 20 C, for example the product which is commercially

disponible sous le nom de marque "PHARMACOAT 606". L'hydroxypropyl- available under the brand name "PHARMACOAT 606". Hydroxypropyl-

méthylcellulose sert également d'agent de mise en suspension rete- methylcellulose also serves as a suspending agent

nant les particules de métronidazole en suspension et facilitant la remise en suspension des particules de métronidazole qui se sont séparées à partir de la suspension. Cependant, si l'on a l'intention d'administrer la suspension aqueuse injectable de métronidazole, nating the metronidazole particles in suspension and facilitating the resuspension of the metronidazole particles which have separated from the suspension. However, if you intend to administer the metronidazole aqueous injection suspension,

immédiatement ou très peu de temps après sa préparation, c'est-à- immediately or very shortly after its preparation, i.e.

dire avant que ne se produise le grossissement des particules de say before the magnification of the particles of

métronidazole, on peut utiliser d'autres agents de mise en suspen- metronidazole, other suspending agents may be used

sion qui n'inhibent pas la croissance des particules de métroni- which do not inhibit the growth of metron-

dazole, par exemple les produits d'éthoxylation de l'huile de castor dazole, e.g. beaver oil ethoxylation products

et l'huile de castor hydrogéné, y compris les produits commercia- and hydrogenated beaver oil, including commercial products

lement disponibles sous les noms de marque CREMOPHOR RH 410, EL, RH et RH 40, ARLATONE 285 et 164, l'oxyde de propylène éthoxylé à des degrés divers, y compris le produit commercialement disponible sous le nom de marque PLURONIC L 62, F 68 et 108, les éthoxylates de sorbitan partiellement estérifié avec des acides gras, y compris les produits commercialement disponibles sous le nom de marque TWEEN, les poly(vinylpyrrolidones), la lécithine, le sel de sodium des carboxyméthylcelluloses et le CARBOMER BP (polymère de synthèse à haut poids moléculaire d'acide acrylique réticulé avec un sucrate Also available under the brand names CREMOPHOR RH 410, EL, RH and RH 40, ARLATONE 285 and 164, propylene oxide ethoxylated to varying degrees, including the product commercially available under the brand name PLURONIC L 62, F 68 and 108, sorbitan ethoxylates partially esterified with fatty acids, including the products commercially available under the brand name TWEEN, poly (vinylpyrrolidones), lecithin, the sodium salt of carboxymethylcelluloses and CARBOMER BP (polymer of high molecular weight synthesis of acrylic acid crosslinked with a sucrate

d'allyle et contenant 56 à 68 % de radicaux acide carboxylique). allyl and containing 56 to 68% of carboxylic acid radicals).

Puisque les suspensions aqueuses de particules de métroni- Since the aqueous suspensions of metron-

dazole sont destinées à âtre administrées par injection, on appré- dazole are intended to be administered by injection,

ciera qu'elles soient préparées à partir de matériaux stériles ou stérilisées après préparation et stockées dans des conditions stériles ou bien contiennent des agents de préservation contre une ciera that they are prepared from sterile materials or sterilized after preparation and stored under sterile conditions or contain preservatives against

contamination microbienne.microbial contamination.

Lorsque la suspension aqueuse injectable de métronidazole doit être stockée dans un conteneur multi-doses duquel on extraira la quantité nécessaire de suspension pour une dose unitaire comme et quand il est nécessaire sur une période de temps allant de quelques When the metronidazole aqueous suspension for injection must be stored in a multi-dose container from which the necessary quantity of suspension will be extracted for a unit dose as and when it is necessary over a period of time ranging from a few

jours à un mois, il faudra incorporer un agent de préservation. days to a month, a preservative should be incorporated.

L'agent de préservation doit être compatible avec le ou les agent(s) de mise en suspension et de régulation de taille de particules. On a The preservative must be compatible with the suspending agent (s) and particle size regulation. We have

trouvé que l'alcool benzylique était compatible avec l'hydroxy- found that benzyl alcohol was compatible with hydroxy-

propylméthylcellulose et était préféré comme agent de préservation. propylmethylcellulose and was preferred as a preservative.

Si l'hydroxypropylméthylcellulose n'est pas présente et qu'on n'utilise pas d'autres agents de mise en suspension comme ci-dessus, on peut utiliser d'autres agents de préservation tel que le crésol If hydroxypropylmethylcellulose is not present and other suspending agents are not used as above, other preservatives such as cresol can be used

ou l'ortho-chlorocrésol.or ortho-chlorocresol.

Si on le désire, on peut incorporer aux suspensions aqueuses injectables selon l'invention des agents conventionnels, par exemple le chlorure de sodium pour les rendre isotoniques par rapport aux fluides de l'organisme et des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables telles que les tampons phosphate si If desired, conventional agents, for example sodium chloride, can be incorporated into the aqueous injectable suspensions according to the invention to make them isotonic with respect to body fluids and pharmaceutically acceptable acids or bases such as buffers. phosphate if

l'on désire rendre les suspensions pratiquement neutres. we want to make the suspensions practically neutral.

En conséquence, la présente invention permet d'obtenir des suspensions stériles aqueuses injectables pratiquement neutres contenant jusqu'à environ 80 % (poids/volume) de métronidaole, ce dernier étant sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus d'environ 10 % en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10 % en poids de particules de 80 microns, de Consequently, the present invention makes it possible to obtain practically neutral aqueous sterile injectable suspensions containing up to about 80% (weight / volume) of metronidaole, the latter being in the form of particles having a maximum average size of 15 to 30 microns and not containing more than about 10% by weight of particles of 10 microns or less in maximum size and not more than about 10% by weight of particles of 80 microns, of

préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum, et éventuelle- preferably 60 microns, or more maximum dimension, and possibly-

ment une quantité efficace de régulateur de croissance de particu- an effective amount of particle growth regulator

les, de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose, ou un agent de mise en suspension et éventuellement un ou plusieurs agents, tels que le chlorure de sodium, qui rend la suspension aqueuse isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme, et éventuellement des acides et des, bases pharmaceutiquement acceptables tels que les tampons phosphate pour rendre la suspension pratiquement neutre et éventuellement un the, preferably hydroxypropyl methylcellulose, or a suspending agent and optionally one or more agents, such as sodium chloride, which makes the aqueous suspension isotonic with respect to the fluids of the organism, and optionally pharmaceutically acceptable acids and bases such as phosphate buffers to make the suspension practically neutral and possibly a

ou plusieurs agents de préservation. or more preservatives.

Selon une caractéristique préférée de la présente inven- According to a preferred characteristic of the present invention

tion, sont concernées les suspensions aqueuses injectables stériles, pratiquement neutres qui sont isotoniques vis-à-vis des fluides de l'organisme contenant 1 à 80 % et de préférence 1 à 60 % (poids/ volume) de métronidazole, le métronidazole étant sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus d'environ 10 % en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10 % en poids de particules de 80 microns, de préférence 60 microns, ou plus tion, are concerned sterile, practically neutral aqueous injectable suspensions which are isotonic with respect to body fluids containing 1 to 80% and preferably 1 to 60% (weight / volume) of metronidazole, the metronidazole being under form of particles having a maximum average dimension of 15 to 30 microns and containing not more than approximately 10% by weight of particles of 10 microns or less maximum dimension and not more than approximately 10% by weight of particles of 80 microns , preferably 60 microns, or more

de dimension maximum de 0,4 à 5,0 % (poids/volume) d'hydroxypro- maximum dimension of 0.4 to 5.0% (weight / volume) of hydroxypro-

pylméthylcellulose et plus spécialement d'hydroxypropylméthylcel- pylmethylcellulose and more specifically hydroxypropylmethylcel-

lulose dont la viscosité de la solution aqueuse à 2 % (poids/volume) soit comprise entre 2 et 8 centipoises à 20 C, de 0,5 à 1,5 % (en volumes) d'alcool benzylique et," éventuellement un ou plusieurs agents, par exemple le chlorure de sodium,.pour rendre la suspension lulose whose viscosity of the 2% aqueous solution (weight / volume) is between 2 and 8 centipoise at 20 C, from 0.5 to 1.5% (by volume) of benzyl alcohol and, "optionally one or several agents, for example sodium chloride, to make the suspension

aqueuse isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et éventuel- isotonic aqueous vis-à-vis the fluids of the organism and possible-

lment des acides et des bases pharmaceutiquement acceptables tels que des tampons phosphate pour rendre la suspension pratiquement neutre. Element pharmaceutically acceptable acids and bases such as phosphate buffers to make the suspension practically neutral.

Les suspensions aqueuses injectables stériles, pratique- Sterile injectable aqueous suspensions, practical

ment neutres selon l'invention, peuvent être préparées en mélan- neutral according to the invention, can be prepared by mixing

geant, sous agitation si nécessaire, la quantité appropriée de giant, with stirring if necessary, the appropriate amount of

métronidazole stérile en poudre se présentant sous forme de parti- sterile metronidazole powder in the form of a parti-

cules de la taille spécifiée précédemment avec une solution dans de l'eau stérilisée des autres ingrédients spécifiés précédemment ou en mélangeant une suspension stérile telle -que définie. précédemment mais qui contient plus de 80 % (poids/volume) de métronidazole, c'est-à-dire contenant jusqu'à 90 % (poids/volume) de métronidazole, et qui demande à être diluée pour permettre d'obtenir une suspension convenable pour injection (de telles suspensions contenant plus de cules of the size specified above with a solution in sterilized water of the other ingredients specified above or by mixing a sterile suspension as defined. previously but which contains more than 80% (weight / volume) of metronidazole, that is to say containing up to 90% (weight / volume) of metronidazole, and which requires to be diluted in order to obtain a suspension suitable for injection (such suspensions containing more than

% (poids/volume) de métronidazole constituent une autre caracté- % (weight / volume) of metronidazole is another characteristic

ristique de la présente invention), avec de l'eau stérile. of the present invention), with sterile water.

Le métronidazole peut 8tre stérilisé au moyen de rayons gamma ou par passage d'une solution aqueuse de métronidazole à travers un filtre bactériologique et cristallisation et broyage dans Metronidazole can be sterilized by gamma rays or by passing an aqueous solution of metronidazole through a bacteriological filter and crystallization and grinding in

des conditions aseptiques.aseptic conditions.

Pour la commodité, le métronidazole sous forme de poudre ou d'une suspension stérile telle que définie précédemment mais qui contient plus de 80 % (poids/volume) de métronidazole et l'eau For convenience, metronidazole in the form of a powder or sterile suspension as defined above but which contains more than 80% (weight / volume) of metronidazole and water

stérilisée ou une solution dans l'eau stérilisée des autres ingré- sterilized or a solution in sterilized water of other ingredients

dients spécifiés ci-dessus peuvent être fournis, respectivement, sous forme séparée dans des conditionnements convenables, par exemple des flacons en verre, et réunis, avec agitation si besoin est, au moment de l'emploi. Dans le cas de suspensions selon la présente invention qui contiennent un régulateur de croissance de particules et qui peuvent être stockées pendant une période allant de plusieurs jours à un mois, par exemple dans un conditionnement multi-doses à partir duquel on peut prélever des doses unitaires Dents specified above may be supplied, respectively, in separate form in suitable packages, for example glass vials, and assembled, with stirring if necessary, at the time of use. In the case of suspensions according to the present invention which contain a particle growth regulator and which can be stored for a period ranging from several days to a month, for example in a multi-dose packaging from which unit doses can be withdrawn

comme et quand cela est nécessaire, toutes particules de métronida- as and when necessary, all particles of metronida-

zole qui se séparent de la suspension peuvent être remises en zole that separate from the suspension can be reset

suspension par agitation.suspension by shaking.

Le métronidazole sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus d'environ 10 % en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10 % en poids de particules de 80 microns, de préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum constitue également une caractéristique de la présente invention et peut être préparé par broyage de métronidazole en poudre dont la dimension moyenne des particules est plus grand, dans Metronidazole in the form of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and containing not more than approximately 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than approximately 10% by weight of particles of 80 microns, preferably 60 microns, or more of maximum dimension also constitutes a characteristic of the present invention and can be prepared by grinding of metronidazole powder whose average particle size is larger, in

un broyeur convenable, par exemple un broyeur à broches. a suitable mill, for example a pin mill.

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif, The following examples given without limitation,

illustrent la présente invention.illustrate the present invention.

EXEMPLE 1EXAMPLE 1

Du métronidazole en poudre ayant une taille moyenne de particules de 80 microns et contenant 10 % en poids de particules ayant une dimension maximum supérieure à 200 microns est broyé dans un broyeur à broches MINIPEK constitué de 174 aiguilles jusqu'à ce que l'on obtienne du métronidazole sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10 % en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus de 10 % en poids de particules de 60 à 80 microns ou plus de dimension maximum, que l'on stérilise ensuite Powdered metronidazole having an average particle size of 80 microns and containing 10% by weight of particles having a maximum size greater than 200 microns is ground in a MINIPEK pin mill consisting of 174 needles until one obtains metronidazole in the form of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and containing not more than 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than 10% by weight of particles from 60 to 80 microns or more of maximum dimension, which is then sterilized

au moyen de rayons gamma.using gamma rays.

EXEMPLE 2EXAMPLE 2

A une solution de 3,5 g de chlorure de sodium dans 500 cm3 d'eau stérilisée on ajoute sous agitation 10 cm3 d'alcool benzylique et 5 g de Pharmacoat 606. A la solution ainsi obtenue, on ajoute ensuite sous agitation 400 g de métronidazole stérile sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10 % en poids de particules de 10 microns To a solution of 3.5 g of sodium chloride in 500 cm3 of sterilized water is added with stirring 10 cm3 of benzyl alcohol and 5 g of Pharmacoat 606. To the solution thus obtained, 400 g of sterile metronidazole in the form of particles having an average maximum size of 15 to 30 microns and containing not more than 10% by weight of particles of 10 microns

ou moins de dimension maximum et pas plus de 10 % en poids de parti- or less maximum dimension and not more than 10% by weight of parti-

cules de 60 à 80 microns ou plus de dimension maximum, préparé comme décrit à l'exemple 1. On ajoute ensuite une nouvelle quantité d'eau stérilisée pour obtenir un volume de 1 000 cm3 d'une suspension aqueuse injectable pratiquement neutre qui est isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et contenant 40 % (poids/volume) de métronidazole et qui est stable pendant un laps de temps allant cells of 60 to 80 microns or more of maximum dimension, prepared as described in Example 1. A new quantity of sterilized water is then added to obtain a volume of 1000 cm3 of a practically neutral aqueous suspension for injection which is isotonic vis-à-vis body fluids and containing 40% (weight / volume) of metronidazole and which is stable for a period of time ranging

jusqu'à un mois.up to a month.

EXEMPLE 3EXAMPLE 3

A une solution de 0,35 g de chlorure de sodium dans 60 cm3 To a solution of 0.35 g of sodium chloride in 60 cm3

d'eau stérilisée, on ajoute, sous agitation, 1 cm3 d'alcool benzy- sterilized water, 1 cm3 of benzy alcohol is added, with stirring

lique et 0,5 g de Pharmacoat 606. La solution ainsi obtenue est placée dans des conditions stériles dans un flacon de verre de cm3 que l'on scelle. 40 g de métronidazole stérile sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10 % en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus de 10 % en poids de particules de 60 à 80 microns ou plus de dimension maximum, préparé comme décrit à l'exemple 1 sont placées dans des conditions stériles dans un flacon de verre de 200 cm3. Le contenu des deux flacons peut être mélangé pour donner 100 cm3 d'une suspension aqueuse stérile lique and 0.5 g of Pharmacoat 606. The solution thus obtained is placed under sterile conditions in a glass vial of cm3 which is sealed. 40 g of sterile metronidazole in the form of particles having an average maximum size of 15 to 30 microns and containing not more than 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than 10% by weight of particles of 60 to 80 microns or more of maximum dimension, prepared as described in Example 1, are placed under sterile conditions in a 200 cm3 glass vial. The contents of the two bottles can be mixed to give 100 cm3 of a sterile aqueous suspension

pratiquement neutre et isotonique vis-à-vis des fluides de l'orga- practically neutral and isotonic vis-à-vis the fluids of the organ-

nisme, qui peut être administrée immédiatement ou dans un laps de nism, which can be administered immediately or within a period of

temps allant jusqu'à un mois.time up to a month.

EXEMPLE 4EXAMPLE 4

Le processus décrit à l'exemple 3 peut être répété mais en remplaçant le Pharmacoat 606 par la poly(vinylpyrrolidone) pour donner une suspension aqueuse injectable pratiquement neutre qui est isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et contenant 40 % The process described in Example 3 can be repeated, but replacing Pharmacoat 606 with poly (vinylpyrrolidone) to give a practically neutral injectable aqueous suspension which is isotonic vis-à-vis body fluids and containing 40%

(poids/volume) de métronidazole, convenable une injection immédiate. (weight / volume) of metronidazole, suitable for immediate injection.

Claims

1 - A practically neutral sterile aqueous injectable suspension, characterized in that it contains up to approximately 80% (weight / volume) of metronidazole, the metronidazole being in the form of particles having a maximum average size of 15 to 30 microns and does not containing not more than about 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 microns or less and not more than about% by weight of particles having a maximum dimension of 80

microns or more.

2 - A suspension according to claim 1, characterized

in that it does not contain more than about 10% by weight of

sheets with a maximum dimension of 60 microns or more.

3 - A suspension according to claim 1 or 2, charac-

terized in that it contains an effective amount of a re-

particle growth regulator or suspending agent

if we.

4 - A suspension according to claim 1 or 2, charac-

terrified in that it includes as a growth regulator

hydroxypropyl methylcellulose particles.

5 - A suspension according to claim 4, characterized in that the hydroxypropylmethylcellulose is in such quantity

that a 2% (weight / volume) aqueous solution thereof has a vis-

cosity from 2 to 8 centipoises at 20 C.

6 - A suspension according to claim 1 or 2, charac-

terized in that it comprises an effective amount of suspending agent which does not inhibit the growth of metronidazole particles. 7 - A suspension according to claim 6, characterized

in that it includes, as a suspending agent, a pro-

beaver oil ethoxylation product, a hydrogenated beaver oil ethoxylation product, ethoxylated propylene oxide, a sorbitan ethoxylate partially esterified with a fatty acid,

a polyl (vinylpyrrolidone), lecithin, a sodium salt of car-

boxymethylcellulose or a synthetic polymer with high molecular weight

l1

acrylic acid crosslinked with an allyl sucrate and containing

with 56 to 68% of carboxylic acid radicals.

8 - A suspension according to any of the claims

previous cations, characterized in that it comprises one or more

agents which make the aqueous suspension isotonic with respect to

body fluids.

9 - A suspension according to any of the claims

above, characterized in that it comprises pharmaceutically acceptable acids or bases to make the suspension

practically neutral.

- A suspension according to any of the claims

above, characterized in that it comprises one or more

preservation agents.

11 - A suspension according to claim 10, character-

sée in that the preservative is benzyl alcohol.

12 - A practical sterile aqueous injectable suspension -

ment neutral, characterized in that it is isotonic with respect to body fluids and that it comprises from 1 to 80% (weight / volume) of metronidazole, the metronidazole being in the form of particles having a dimension average maximum of 15 to 30 microns and containing not more than approximately 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 microns or less and not more than approximately% by weight of particles having a dimension of 80 microns or more, 0.4 to 5.0% (weight / volume) drhydroxypropylmethylcellulose

and from 0.5 to 1.5% (weight / volume) of benzyl alcohol.

13 - A suspension according to claim 12, character-

laughed at in that it does not contain more than about 10% by weight of

particles with a maximum size of 60 microns or more.

14 - A suspension according to claim 12 or 13, ca-

characterized in that it comprises from 1 to 60% (weight / volume) of metronidazole. - A suspension according to claim 12, 13 or 14,

characterized in that the hydroxypropyl methylcellulose is in quan-

such as the 2% (w / v) aqueous solution thereof

has a viscosity of 2 to 8 centipoise at 20 C.

16 - A sterile aqueous suspension for injection

neutral, characterized in that it comprises up to 90% (weight-

volume) of metronidazole, the metronidazole being in the form of particles having an average maximum size of 15 to 30 microns and containing not more than about 10% by weight of particles having a maximum size of 10 microns or less and not more than '' about% by weight of particles with a maximum size of 80

microns or more.

17 - A suspension according to claim 16, character-

laughed at in that it does not comprise more than about 10% by weight of

particles with a maximum size of 60 microns or more.

18 - A suspension according to claim 16 or 17, ca-

characterized in that it comprises from 80% (weight / volume) to approximately

% (weight / volume) of metronidazole.

19 - Metronidazole, characterized in that it is formed of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and containing not more than approximately 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 microns or less and not more of about% by weight of particles having an average maximum dimension of

microns or more.

- Metronidazole, characterized in that it is formed of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and not containing more than approximately 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 microns or less and not more than '' about% by weight of particles with a maximum dimension of 60

microns or more.

21 - A package, characterized in that it comprises

metronidazole as claimed in claims 19 and 2Q

and, separated therefrom, a sterile aqueous solution which, by

addition of metronidazole, gives a sterile aqueous suspension

disposable according to any one of claims 1 to 15.