CH662812A5

CH662812A5 - INJECTABLE COMPOSITIONS CONTAINING METRONIDAZOLE.

Info

Publication number: CH662812A5
Application number: CH3960/84A
Authority: CH
Inventors: John Howard Bell; Robert Paul Haslam; Andrew Lewis
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1983-08-19
Filing date: 1984-08-17
Publication date: 1987-10-30
Also published as: GB8322364D0; GB8420959D0; NL8402510A; GB2145088A; IT1213208B; DK397084D0; AU3202284A; IT8422323A0; HU192990B; SE8404130D0; AU577055B2; BE900381A; LU85511A1; SE8404130L; DK165817B; ZA846431B; DE3430354A1; JPS6067468A; HUT35650A; DK165817C

Description

La présente invention concerne des compositions liquides à base io d'(hydroxy-2 éthyl)-l mêthyle-2 nitro-5 imidazole. The present invention relates to liquid compositions based on (2-hydroxyethyl) -1 methyl-2-nitro-5 imidazole.

L'(hydroxy-2 éthyl)-l méthyle-2 nitro-5 imidazole (appelé ci-après métronidazole) est un agent bien connu pour combattre les infections amibiennes et trichomonales et les infections provoquées par les bactéries anaérobies. (2-Hydroxy ethyl) -1 methyl-2 nitro-5 imidazole (hereinafter called metronidazole) is a well-known agent for fighting amoebic and trichomonal infections and infections caused by anaerobic bacteria.

15 Afin de maintenir par voie parentérale des niveaux efficaces de métronidazole dans les tissus pendant un laps de temps raisonnable, par exemple des temps allant jusqu'à 8 heures, il est fréquemment nécessaire d'administrer des doses relativement grandes de métronidazole, allant jusqu'à 500 mg. Le métronidazole est relativement in-20 soluble dans l'eau puisque sa solubilité est environ de 0,8%, poids/ volume, à la température ambiante, ce qui nécessite l'administration d'un volume de 100 cm3 d'une solution à 0,5%, poids/volume, pour atteindre une dose de 500 mg, ce qui nécessite une perfusion intraveineuse de la solution, le volume en question à administrer étant 25 beaucoup trop grand pour être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Ceci est relativement peu pratique et il existe un besoin de disposer de compositions plus concentrées pour des injections, en particulier pour usage vétérinaire et plus spécialement des compositions qui pourraient permettre l'administration d'une dose 30 de métronidazole efficace pendant un temps allant jusqu'à 24 heures, c'est-à-dire 1500 mg, en une injection unique sous un volume relativement petit, par exemple 3 à 5 cm3. In order to maintain effective parenteral levels of metronidazole in the tissues for a reasonable period of time, for example times up to 8 hours, it is frequently necessary to administer relatively large doses of metronidazole, up to at 500 mg. Metronidazole is relatively insoluble in water since its solubility is approximately 0.8%, weight / volume, at room temperature, which requires the administration of a volume of 100 cm3 of a solution 0.5%, w / v, to reach a dose of 500 mg, which requires an intravenous infusion of the solution, the volume in question to be administered is much too large to be administered intramuscularly or subcutaneously. This is relatively impractical and there is a need for more concentrated compositions for injections, particularly for veterinary use and more especially compositions which could allow the administration of an effective dose of metronidazole for up to a time. at 24 hours, that is to say 1500 mg, in a single injection in a relatively small volume, for example 3 to 5 cm3.

On peut obtenir des solutions aqueuses contenant du métronidazole, à des concentrations beaucoup plus fortes que celles obtenues 35 en utilisant le métronidazole lui-même, par exemple des solutions à 50%, poids/volume, et plus, en utilisant des sels de métronidazole qui sont beucoup plus solubles dans l'eau, par exemple le phosphate potassique de métronidazole. Cependant, de telles solutions concentrées sont hypertoniques, c'est-à-dire qu'elles possèdent une forte 40 pression osmotique par rapport aux fluides de l'organisme et provoquent des douleurs et une intolérance locale à l'injection. Aqueous solutions containing metronidazole can be obtained at much higher concentrations than those obtained using metronidazole itself, for example 50% solutions, weight / volume, and more, using metronidazole salts which are much more soluble in water, such as metronidazole potassium phosphate. However, such concentrated solutions are hypertonic, that is, they have a high osmotic pressure in relation to body fluids and cause pain and local intolerance to the injection.

Des suspensions qui soient satisfaisantes pour l'injection et qui contiennent une forte proportion de solide, par exemple supérieure à 20%, poids/volume, sont souvent difficiles à préparer, ont des 45 durées de vie de stockage qui ne sont pas satisfaisantes et provoquent souvent des douleurs et une intolérance locale au point d'injection. Suspensions which are satisfactory for injection and which contain a high proportion of solid, for example greater than 20%, weight / volume, are often difficult to prepare, have storage lives which are not satisfactory and cause often pain and local intolerance at the injection site.

Il est de plus généralement recommandé pour l'injection que le solide soit sous forme de particules très fines, généralement ayant 50 une dimension maximum moyenne de 10 microns ou moins, et de préférence inférieure à 5 microns. It is moreover generally recommended for the injection that the solid is in the form of very fine particles, generally having a mean maximum dimension of 10 microns or less, and preferably less than 5 microns.

Il est généralement bien connu qu'il est normalement nécessaire d'incorporer des agents mouillants et des agents de mise en suspensions dans les suspensions de fines particules destinées à l'injection 55 afin d'obtenir une suspension ayant une mobilité suffisante et, si les particules se séparent du milieu liquide, de permettre leur mise en suspension, pour que l'on puisse remplir facilement et de façon précise la seringue hypodermique avec la dose nécessaire se trouvant dans le conteneur, et de l'injecter dans le corps. It is generally well known that it is normally necessary to incorporate wetting agents and suspending agents in the suspensions of fine particles intended for injection 55 in order to obtain a suspension having sufficient mobility and, if the particles separate from the liquid medium, allow them to be suspended, so that the hypodermic syringe can be easily and precisely filled with the necessary dose being in the container, and injected into the body.

60 Les essais pour préparer des suspensions injectables aqueuses concentrées, c'est-à-dire allant jusqu'à 50%, poids/volume, contenant des fines particules de métronidazole, c'est-à-dire des particules ayant une dimension maximum moyenne de 10 microns ou même 5 microns ou moins, se sont révélés décevants, car les suspensions 65 ont une viscosité trop forte pour être acceptable, car cela les rend très difficiles à aspirer dans la seringue hypodermique et à les en expulser, même lorsqu'on utilise des agents mouillants ou des agents de mise en suspension dans les suspensions injectables. 60 The tests for preparing concentrated aqueous injectable suspensions, that is to say up to 50%, weight / volume, containing fine particles of metronidazole, that is to say particles having a maximum average size of 10 microns or even 5 microns or less, have proven to be disappointing, because the suspensions 65 have a viscosity too high to be acceptable, as this makes them very difficult to aspirate into the hypodermic syringe and to expel them, even when uses wetting agents or suspending agents in injectable suspensions.

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II a maintenant été trouvé que l'on pouvait préparer des suspensions aqueuses satisfaisantes contenant jusqu'à environ 80% de métronidazole, poids/volume, en utilisant des particules de métronidazole ayant une dimension maximum moyenne supérieure à 10 microns, lesdites particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns, et ne contenant pas plus d'environ 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10% en poids de particules de 80 microns, de préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum, les pourcentages en poids de particules étant mesurés par une méthode de dispersion de lumière laser. Ces suspensions aqueuses injectables de métronidazole ne provoquent pas de douleurs à l'injection intramusculaire et/ou pas d'intolérance locale, et la vitesse de diffusion du métronidazole dans les tissus à partir du point d'injection est telle que le taux de métronidazole dans les tissus peut être maintenu au niveau requis par une seule injection journalière. It has now been found that satisfactory aqueous suspensions containing up to about 80% metronidazole, weight / volume, can be prepared using metronidazole particles having an average maximum size greater than 10 microns, said particles having a dimension average maximum of 15 to 30 microns, and containing not more than about 10% by weight of particles of 10 microns or less in size maximum and not more than about 10% by weight of particles of 80 microns, preferably 60 microns , or more of maximum dimension, the weight percentages of particles being measured by a laser light scattering method. These aqueous metronidazole injectable suspensions do not cause pain on intramuscular injection and / or no local intolerance, and the rate of diffusion of metronidazole into the tissues from the injection site is such that the level of metronidazole in tissue can be maintained at the required level with a single daily injection.

Il est également bien connu que les solides en présence de leurs solutions saturées subissent un accroissement de la taille des particules par un phénomène de maturation d'Ostwald ou de recristallisation, phénomène qui fait que les grosses particules croissent aux dépens des particules plus petites. On a trouvé que cela se produisait avec des suspensions de métronidazole dans l'eau après quelques jours, par exemple 5 jours. Cette accroissement de la taille des particules de métronidazole dans les suspensions est indésirable, car un grossissement excessif peut produire des gros cristaux qui bouchent l'aiguille de la seringue hypodermique ou interfèrent avec le flux de la suspension aqueuse traversant l'aiguille et affectent de façon néfaste la remise en suspension des particules de métronidazole dans le milieu de suspension, de sorte qu'un volume donné de suspension ne contient pas la quantité attendue de métronidazole. On connaît beaucoup de régulateurs de croissance de particules, c'est-à-dire des agents qui suppriment ou contrôlent la croissance des particules solides en contact avec leurs solutions saturées, par exemple les TWEENS, les poly(vinylpyrrolidones), la lécithine, le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et les mélanges de ces régulateurs. De tous ces régulateurs de croissance de particules l'hydroxypropylméthylcellulose a été trouvée efficace pour empêcher la croissance des particules de métronidazole dans les suspensions aqueuses de métronidazole selon la présente invention, à une concentration convenable comprise entre 0,4 et 5,0%, poids/volume. It is also well known that solids in the presence of their saturated solutions undergo an increase in particle size by a phenomenon of Ostwald maturation or recrystallization, a phenomenon which causes large particles to grow at the expense of smaller particles. It has been found that this occurs with suspensions of metronidazole in water after a few days, for example 5 days. This increase in the size of the metronidazole particles in the suspensions is undesirable, since excessive magnification can produce large crystals which clog the needle of the hypodermic syringe or interfere with the flow of the aqueous suspension passing through the needle and affect harmful resuspension of metronidazole particles in the suspension medium, so that a given volume of suspension does not contain the expected amount of metronidazole. Many particle growth regulators are known, that is to say agents which suppress or control the growth of solid particles in contact with their saturated solutions, for example TWEENS, poly (vinylpyrrolidones), lecithin, sodium salt of carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and mixtures of these regulators. Of all these particle growth regulators, hydroxypropylmethylcellulose has been found effective in preventing the growth of metronidazole particles in aqueous suspensions of metronidazole according to the present invention, at a suitable concentration of between 0.4 and 5.0%, by weight. /volume.

En conséquence, si l'on désire préparer une suspension injectable de métronidazole selon la présente invention qui puisse être conservée pendant une période allant de quelques jours à un mois sans accroissement préjudiciable de la taille des particules de métronidazole, cela peut être réalisé en incorporant à la suspension une proportion efficace d'hydroxypropylméthycellulose et plus spécialement une hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité de la solution aqueuse à 2%, poids/volume, soit comprise entre 2 et 8 centipoises à 20° C, par exemple le produit qui est commercialement disponible sous le nom de marque «PHARMACOAT 606». L'hydroxypropylméthylcellulose sert également d'agent de mise en suspension retenant les particules de métronidazole en suspension et facilitant la remise en suspension des particules de métronidazole qui se sont séparées à partir de la suspension. Cependant, si l'on a l'intention d'administrer la suspension aqueuse injectable de métronidazole, immédiatement ou très peu de temps après sa préparation, c'est-à-dire avant que ne se produise le grossissement des particules de métronidazole, on peut utiliser d'autres agents de mise en suspension qui n'inhibent pas la croissance des particules de métronidazole, par exemple les produits d'éthoxylation de l'huile de castor et l'huile de castor hydrogéné, y compris les produits commercialement disponibles sous les noms de marque CREMOPHOR RH 410, EL, RH 60 et RH 40, ARLATONE 285 et 164, l'oxyde de propylène éthoxylé à des degrés divers, y compris le produit commercialement disponible sous le nom de marque PLURONIC L 62, F 68 et 108, les éthoxyla-tes de sorbitan partiellement estérifié avec des acides gras, y compris les produits commercialement disponibles sous le nom de marque Consequently, if it is desired to prepare a metronidazole injectable suspension according to the present invention which can be stored for a period ranging from a few days to a month without detrimental increase in the size of the metronidazole particles, this can be achieved by incorporating into the suspension an effective proportion of hydroxypropylmethylcellulose and more especially a hydroxypropylmethylcellulose whose viscosity of the aqueous solution at 2%, weight / volume, is between 2 and 8 centipoises at 20 ° C., for example the product which is commercially available under the brand name "PHARMACOAT 606". Hydroxypropyl methylcellulose also serves as a suspending agent retaining the suspended metronidazole particles and facilitating the resuspension of the separated metronidazole particles from the suspension. However, if it is intended to administer the aqueous suspension for injection of metronidazole, immediately or very shortly after its preparation, that is to say before the enlargement of the particles of metronidazole occurs, may use other suspending agents which do not inhibit the growth of metronidazole particles, for example the ethoxylation products of beaver oil and hydrogenated beaver oil, including products commercially available under the brand names CREMOPHOR RH 410, EL, RH 60 and RH 40, ARLATONE 285 and 164, propylene oxide ethoxylated to varying degrees, including the product commercially available under the brand name PLURONIC L 62, F 68 and 108, ethoxylates of sorbitan partially esterified with fatty acids, including products commercially available under the brand name

TWEEN, les poly(vinylpyrrolidones), la lécithine, le sel de sodium des carboxyméthylcelluloses et le CARBOMER BP (polymère de synthèse à haut poids moléculaire d'acide acrylique réticulé avec un sucrate d'allyle et contenant 56 à 68% de radicaux acide carboxy-5 lique). TWEEN, poly (vinylpyrrolidones), lecithin, sodium salt of carboxymethylcelluloses and CARBOMER BP (high molecular weight synthetic polymer of acrylic acid crosslinked with allyl sucrate and containing 56 to 68% of carboxy acid radicals -5 list).

Puisque les suspensions aqueuses de particules de métronidazole sont destinées à être administrées par injection, on appréciera qu'elles soient préparées à partir de matériaux stériles ou stérilisées après préparation et stockées dans les conditions stériles ou bien io contiennent des agents de préservation contre une contamination microbienne. Since the aqueous suspensions of metronidazole particles are intended to be administered by injection, it will be appreciated that they are prepared from sterile materials or sterilized after preparation and stored under sterile conditions or else contain preservatives against microbial contamination .

Lorsque la suspension aqueuse injectable de métronidazole doit être stockée dans un conteneur multidoses duquel on extraira la quantité nécessaire de suspension pour une dose unitaire comme et 15 quand il est nécessaire sur une période de temps allant de quelques jours à un mois, il faudra incorporer un agent de préservation. L'agent de préservation doit être compatible ave le ou les agent(s) de mise en suspension et de régulation de taille de particules. On a trouvé que l'alcool benzylique était compatible avec l'hydroxypro-20 pylméthylcellulose et était préféré comme agent de préservation. Si l'hydroxypropylcellulose n'est pas présente et qu'on n'utilise pas d'autres agents de mise en suspension comme ci-dessus, on peut utiliser d'autres agents de préservation tels que le crésol ou l'ortho-chlorocrésol. When the aqueous suspension of metronidazole injection is to be stored in a multidose container from which the necessary quantity of suspension will be extracted for a unit dose as and when it is necessary over a period of time ranging from a few days to a month, it will be necessary to incorporate a preservative. The preservative must be compatible with the suspending agent (s) and particle size control. Benzyl alcohol has been found to be compatible with hydroxypro-pylmethylcellulose and to be preferred as a preservative. If hydroxypropylcellulose is not present and other suspending agents are not used as above, other preservatives can be used such as cresol or ortho-chlorocresol.

25 Si on le désire, on peut incorporer aux suspensions aqueuses injectables selon l'invention des agents conventionnels, par exemple le chlorure de sodium pour les rendre isotoniques par rapport aux fluides de l'organisme et des acides ou des bases pharmaceutique-ment acceptables telles que les tampons phosphate si l'on désire 30 rendre les suspensions pratiquement neutres. 25 If desired, conventional agents, for example sodium chloride, can be incorporated into the aqueous injectable suspensions according to the invention to make them isotonic with respect to body fluids and pharmaceutically acceptable acids or bases such as than phosphate buffers if one wishes to make the suspensions practically neutral.

En conséquence, la présente invention permet d'obtenir des suspensions stériles aqueuses injectables pratiquement neutres contenant jusqu'à 80%, poids/volume, de métronidazole, ce dernier étant sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne 35 de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus d'environ 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10% en poids de particules de 80 microns, de préférence 60 microns ou plus de dimension maximum, et éventuellement une quantité efficace de régulateur de croissance de particules, de 40 préférence l'hydroxypropylcellulose, ou un agent de mise en suspension et éventuellement un ou plusieurs agents, tels que le chlorure de sodium, qui rend la suspension aqueuse isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme, et éventuellement des acides et des bases pharmaceutiquement acceptables tels que les tampons phosphate 45 pour rendre la suspension pratiquement neutre et éventuellement un ou plusieurs agents de préservation. Consequently, the present invention makes it possible to obtain practically neutral aqueous sterile injectable suspensions containing up to 80%, weight / volume, of metronidazole, the latter being in the form of particles having a maximum average size of 15 to 30 microns and not containing more than about 10% by weight of particles of 10 microns or less in maximum size and not more than about 10% by weight of particles of 80 microns, preferably 60 microns or more in maximum dimension, and optionally a effective amount of particle growth regulator, preferably hydroxypropylcellulose, or a suspending agent and optionally one or more agents, such as sodium chloride, which makes the aqueous suspension isotonic with fluids of the body, and possibly pharmaceutically acceptable acids and bases such as phosphate buffers 45 to make the suspension practically neutral and possibly one or more preservation agents.

Selon une caractéristique préférée de la présente invention, sont concernées les suspensions aqueuses injectables stériles, pratiquement neutres qui sont isotoniques vis-à-vis des fluides de l'organisme 50 contenant 1 à 80% et de préférence 1 à 60%, poids/volume, de métronidazole, le métronidazole étant sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus d'environ 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10% en poids 55 de particules de 80 microns, de préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum de 0,4 à 5,0%, poids/volume, d'hydroxypro-pylméthylcellulose et plus spécialement d'hydroxypropylméthylcel-lulose dont la viscosité de la solution aqueuse à 2%, poids/volume, soit comprise entre 2 et 8 • 10~9 Pa-s à 20° C, de 0,5 à 1,5%, en 60 volume, d'alcool benzylique et, éventuellement un ou plusieurs agents, par exemple le chlorure de sodium, pour rendre la suspension aqueuse isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et éventuellement des acides et des bases pharmaceutiquement acceptables tels que des tampons phosphate pour rendre la suspension pratique-65 ment neutre. According to a preferred characteristic of the present invention, are concerned sterile, practically neutral aqueous injectable suspensions which are isotonic with respect to the fluids of the organism 50 containing 1 to 80% and preferably 1 to 60%, weight / volume , of metronidazole, the metronidazole being in the form of particles having a maximum average size of 15 to 30 microns and containing not more than approximately 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than approximately 10 % by weight 55 of particles of 80 microns, preferably 60 microns, or more of maximum dimension from 0.4 to 5.0%, weight / volume, of hydroxypro-pylmethylcellulose and more especially of hydroxypropylmethylcel-lulose whose viscosity 2% aqueous solution, weight / volume, between 2 and 8 • 10 ~ 9 Pa-s at 20 ° C, 0.5 to 1.5%, in 60 volume, benzyl alcohol and, optionally one or more agents, for example sodium chloride, to render the aqueous suspension iso tonic vis-à-vis the body fluids and possibly pharmaceutically acceptable acids and bases such as phosphate buffers to make the suspension practically neutral.

Les suspensions aqueuses injectables stériles, pratiquement neutres selon l'invention, peuvent être préparées en mélangeant, The sterile injectable aqueous suspensions, practically neutral according to the invention, can be prepared by mixing,

sous agitation si nécessaire, la quantité appropriée de métronidazole with stirring if necessary, the appropriate amount of metronidazole

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stérile en poudre se présentant sous forme de particules de la taille spécifiée précédemment avec une solution dans de l'eau stérilisée des autres ingrédients spécifiés précédemment ou en mélangeant une suspension stérile telle que définie précédemment mais qui contient plus de 80%, poids/volume, de métronidazole, c'est-à-dire contenant jusqu'à 90%, poids/volume, de métronidazole, et qui demande à être diluée pour permettre d'obtenir une suspension convenable pour injection (de telles suspensions contenant plus de 80%, poids/volume, de métronidazole constituent une autre caractéristique de la présente invention), avec de l'eau stérile. sterile powder in the form of particles of the size specified above with a solution in sterilized water of the other ingredients specified above or by mixing a sterile suspension as defined above but which contains more than 80%, weight / volume, metronidazole, that is to say containing up to 90%, weight / volume, of metronidazole, and which needs to be diluted to allow a suspension suitable for injection to be obtained (such suspensions containing more than 80%, weight / volume, metronidazole is another feature of the present invention), with sterile water.

Le métronidazole peut être stérilisé au moyen de rayons gamma ou par passage d'une solution aqueuse de métronidazole à travers un filtre bactériologique et cristallisation et broyage dans des conditions aseptiques. Metronidazole can be sterilized using gamma rays or by passing an aqueous solution of metronidazole through a bacteriological filter and crystallization and grinding under aseptic conditions.

Pour la commodité, le métronidazole sous forme de poudre ou d'une suspension stérile telle que définie précédemment mais qui contient plus de 80%, poids/volume, de métronidazole et l'eau stérilisée ou une solution dans l'eau stérilisée des autres ingrédients spécifiés ci-dessus peuvent être fournis, respectivement sous forme séparée dans des conditionnements convenables, par exemple des flacons en verre, et réunis, avec agitation si besoin est, au moment de l'emploi. Dans le cas de suspensions selon la présente invention qui contiennent un régulateur de croissance de particules et qui peuvent être stockées pendant une période allant de plusieurs jours à un mois, par exemple dans un conditionnement multidoses à partir duquel on peut prélever des doses unitaires comme et quand cela est nécessaire, toutes particules de métronidazole qui se séparent de la suspension peuvent être remises en suspension par agitation. For convenience, metronidazole in the form of a powder or sterile suspension as defined above but which contains more than 80%, weight / volume, of metronidazole and sterilized water or a solution in sterilized water of the other ingredients specified above may be supplied, respectively in separate form in suitable containers, for example glass vials, and assembled, with stirring if necessary, at the time of use. In the case of suspensions according to the present invention which contain a particle growth regulator and which can be stored for a period ranging from several days to a month, for example in a multidose package from which unit doses can be taken such as and when necessary, any metronidazole particles that separate from the suspension can be resuspended by shaking.

Le métronidazole sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus d'environ 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10% en poids de particules de 80 microns, de préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum constitue également une caractéristique de la présente invention et peut être préparé par broyage de métronidazole en poudre dont la dimension moyenne des particules est plus grande, dans un broyeur convenable, par exemple un broyeur à broches. Metronidazole in the form of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and containing not more than approximately 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than approximately 10% by weight of particles of 80 microns, preferably 60 microns, or more of maximum size also constitutes a characteristic of the present invention and can be prepared by grinding of metronidazole powder of which the average particle size is larger, in a suitable mill, for example a pin crusher.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. The following examples, given without limitation, illustrate the present invention.

Exemple 1: Example 1:

Du métronidazole en poudre ayant une taille moyenne de particules de 80 microns et contenant 10% en poids de particules ayant une dimension maximum supérieure à 200 microns est broyé dans un broyeur à broche MINIPEK constitué de 174 aiguilles jusqu'à ce que l'on obtienne du métronidazole sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus de 10% en poids de particules de 60 à 80 microns ou plus de dimension maximum, que l'on stérilise ensuite au moyen de rayons gamma. Powdered metronidazole having an average particle size of 80 microns and containing 10% by weight of particles having a maximum size greater than 200 microns is ground in a MINIPEK spindle mill consisting of 174 needles until one obtains metronidazole in the form of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and containing not more than 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than 10% by weight of particles from 60 to 80 microns or more of maximum dimension, which is then sterilized by means of gamma rays.

Exemple 2: Example 2:

A une solution de 3,5 g de chlorure de sodium dans 500 cm3 d'eau stérilisée on ajoute sous agitation 10 cm3 d'alcool benzylique et 5 g de Pharmacoat 606. A la solution ainsi obtenue on ajoute ensuite sous agitation 400 g de métronidazole stérile sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus de 10% en poids de particules de 60 à 80 microns ou plus de dimension maximum, préparé comme décrit à l'exemple 1. On ajoute ensuite une nouvelle quantité d'eau stérilisée pour obtenir un volume de 1000 cm3 d'une suspension aqueuse injectable pratiquement neutre qui est isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et contenant 40%, poids/volume, de métronidazole et qui est stable pendant un laps de temps allant jusqu'à un mois. To a solution of 3.5 g of sodium chloride in 500 cm3 of sterilized water is added with stirring 10 cm3 of benzyl alcohol and 5 g of Pharmacoat 606. To the solution thus obtained is then added with stirring 400 g of metronidazole sterile in the form of particles having an average maximum size of 15 to 30 microns and containing not more than 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than 10% by weight of particles of 60 to 80 microns or more of maximum size, prepared as described in Example 1. A new quantity of sterilized water is then added to obtain a volume of 1000 cm3 of a practically neutral injectable aqueous suspension which is isotonic with respect to fluids of the body and containing 40%, weight / volume, of metronidazole and which is stable for a period of up to one month.

Exemple 3: Example 3:

A une solution de 0,35 g de chlorure de sodium dans 60 cm3 d'eau stérilisée, on ajoute, sous agitation, 1 cm3 d'alcool benzylique et 0,5 g de Pharmacoat 606. La solution ainsi obtenue est placée dans des conditions stériles dans un flacon de verre de 150 cm3 que l'on scelle. 40 g de métronidazole stérile sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus de 10% en poids de particules de 60 à 80 microns ou plus de dimension maximum, préparé comme décrit à l'exemple 1, sont placés dans des conditions stériles dans un flacon de verre de 200 cm3. Le contenu des deux flacons peut être mélangé pour donner 100 cm3 d'une suspension aqueuse stérile pratiquement neutre et isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme, qui peut être administrée immédiatement ou dans un laps de temps allant jusqu'à un mois. To a solution of 0.35 g of sodium chloride in 60 cm3 of sterilized water, 1 cm3 of benzyl alcohol and 0.5 g of Pharmacoat 606 are added, with stirring. The solution thus obtained is placed under conditions sterile in a 150 cm3 glass bottle which is sealed. 40 g of sterile metronidazole in the form of particles having an average maximum size of 15 to 30 microns and containing not more than 10% by weight of particles of 10 microns or less of maximum dimension and not more than 10% by weight of particles of 60 to 80 microns or more of maximum size, prepared as described in Example 1, are placed under sterile conditions in a 200 cm3 glass vial. The contents of the two vials can be mixed to give 100 cm3 of a sterile aqueous suspension which is practically neutral and isotonic vis-à-vis body fluids, which can be administered immediately or over a period of up to one month.

Exemple 4: Example 4:

Le processus décrit à l'exemple 3 peut être répété mais en remplaçant le Pharmacoat 606 par la poly(vinylpyrrolidone) pour donner une suspension aqueuse injectable pratiquement neutre qui est isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et contenant 40%, poids/volume, de métronidazole, convenable pour une injection immédiate. The process described in Example 3 can be repeated but by replacing Pharmacoat 606 with poly (vinylpyrrolidone) to give a practically neutral injectable aqueous suspension which is isotonic with regard to body fluids and containing 40%, weight / volume, metronidazole, suitable for immediate injection.

4 4

5 5

10 10

1S 1S

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

R R

Claims

662,812

1. A sterile aqueous sterile suspension which is practically neutral, characterized in that it contains up to 80%, weight / volume, of metronidazole, the metranidazole being in the form of particles having a maximum average size of 15 to 30 microns and does not containing not more than 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 microns or less and not more than 10% by weight of particles having a maximum dimension of 80 microns or more.

2. Suspension according to claim 1, characterized in that it does not contain more than 10% by weight of particles having a maximum dimension of 60 microns or more.

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3. Suspension according to claim 1 or 2, characterized in that it contains an effective amount of a particle growth regulator or a suspending agent.

4. Suspension according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises, as a particle growth regulator, hy-droxypropylmethylcellulose.

5. Suspension according to claim 4, characterized in that the hydroxypropylmethylcellulose is in an amount such that an aqueous solution at 2%, weight / volume, thereof has a viscosity of 2 to 8-10-3 Pa-s at 20 ° C.

6. Suspension according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises an effective amount of suspending agent which does not inhibit the growth of metronidazole particles.

7. Suspension according to claim 6, characterized in that it comprises, as suspending agent, a product of ethoxylation of beaver oil, a product of ethoxylation of hydrogenated beaver oil, the ethoxylated propylene oxide, a partially esterified sorbitan ethoxylate with a fatty acid, polyvinyl-pyrrolidone, lecithin, a sodium salt of carboxymethylcellulose or a high molecular weight synthetic polymer of acrylic acid crosslinked with an allyl sucrate and containing 56 to 68% of carboxylic acid radicals.

8. Suspension according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises one or more agents which make the aqueous suspension isotonic vis-à-vis the body fluids.

9. Suspension according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises acceptable acids or pharmaceutical bases to make the suspension practically neutral.

10. Suspension according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises one or more preservatives.

11. Suspension according to claim 10, characterized in that the preservative is benzyl alcohol.

12. A virtually neutral sterile aqueous injectable suspension according to claim 1, characterized in that it is isotonic with respect to body fluids and that it comprises from 1 to 80%, weight / volume, of metronidazole, from 0.4 to 5.0%, weight / volume, of hydroxypropyl methylcellulose and from 0.5 to 1.5%, weight / volume, of benzyl alcohol.

13. Suspension according to claim 12, characterized in that it does not contain more than 10% by weight of particles having a maximum dimension of 60 microns or more.

14. Suspension according to claim 12 or 13, characterized in that it comprises from 1 to 60%, weight / volume, of metronidazole.

15. Suspension according to claim 12,13 or 14, characterized in that the hydroxypropylmethylcellulose is in an amount such that the aqueous solution at 2%, weight / volume, of the latter has a viscosity of 2 to 8 -10 ~ 3 Pa-s at 20 ° C.

16. Metronidazole, characterized in that it is formed of particles having an average maximum dimension of 15 to 30 microns and containing not more than 10% by weight of particles having a maximum dimension of 10 microns or less and not more than 10 % by weight of particles having a maximum dimension of 80 microns or more.

17. Metronidazole according to claim 16, characterized in that it does not contain more than 10% by weight of particles having a maximum dimension of 60 microns or more.

18. Packaging intended for the preparation of sterile injectable aqueous suspension, characterized in that it comprises metronidazole according to claim 16 or 17 and, separated from this, a sterile aqueous solution.