CH662812A5

CH662812A5 - Compositions injectables renfermant du metronidazole.

Info

Publication number: CH662812A5
Application number: CH3960/84A
Authority: CH
Inventors: John Howard Bell; Robert Paul Haslam; Andrew Lewis
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1983-08-19
Filing date: 1984-08-17
Publication date: 1987-10-30
Also published as: GB2145088B; ZA846431B; NL8402510A; LU85511A1; HU192990B; JPS6067468A; GB8322364D0; GB8420959D0; FR2560043B1; SE460095B; IT1213208B; GB2145088A; NZ209270A; HUT35650A; SE8404130L; IT8422323A0; DK397084A; FR2560043A1; CA1214727A; DK165817B

Description

La présente invention concerne des compositions liquides à base io d'(hydroxy-2 éthyl)-l mêthyle-2 nitro-5 imidazole.

L'(hydroxy-2 éthyl)-l méthyle-2 nitro-5 imidazole (appelé ci-après métronidazole) est un agent bien connu pour combattre les infections amibiennes et trichomonales et les infections provoquées par les bactéries anaérobies.

15 Afin de maintenir par voie parentérale des niveaux efficaces de métronidazole dans les tissus pendant un laps de temps raisonnable, par exemple des temps allant jusqu'à 8 heures, il est fréquemment nécessaire d'administrer des doses relativement grandes de métronidazole, allant jusqu'à 500 mg. Le métronidazole est relativement in-20 soluble dans l'eau puisque sa solubilité est environ de 0,8%, poids/ volume, à la température ambiante, ce qui nécessite l'administration d'un volume de 100 cm3 d'une solution à 0,5%, poids/volume, pour atteindre une dose de 500 mg, ce qui nécessite une perfusion intraveineuse de la solution, le volume en question à administrer étant 25 beaucoup trop grand pour être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Ceci est relativement peu pratique et il existe un besoin de disposer de compositions plus concentrées pour des injections, en particulier pour usage vétérinaire et plus spécialement des compositions qui pourraient permettre l'administration d'une dose 30 de métronidazole efficace pendant un temps allant jusqu'à 24 heures, c'est-à-dire 1500 mg, en une injection unique sous un volume relativement petit, par exemple 3 à 5 cm3.

On peut obtenir des solutions aqueuses contenant du métronidazole, à des concentrations beaucoup plus fortes que celles obtenues 35 en utilisant le métronidazole lui-même, par exemple des solutions à 50%, poids/volume, et plus, en utilisant des sels de métronidazole qui sont beucoup plus solubles dans l'eau, par exemple le phosphate potassique de métronidazole. Cependant, de telles solutions concentrées sont hypertoniques, c'est-à-dire qu'elles possèdent une forte 40 pression osmotique par rapport aux fluides de l'organisme et provoquent des douleurs et une intolérance locale à l'injection.

Des suspensions qui soient satisfaisantes pour l'injection et qui contiennent une forte proportion de solide, par exemple supérieure à 20%, poids/volume, sont souvent difficiles à préparer, ont des 45 durées de vie de stockage qui ne sont pas satisfaisantes et provoquent souvent des douleurs et une intolérance locale au point d'injection.

Il est de plus généralement recommandé pour l'injection que le solide soit sous forme de particules très fines, généralement ayant 50 une dimension maximum moyenne de 10 microns ou moins, et de préférence inférieure à 5 microns.

Il est généralement bien connu qu'il est normalement nécessaire d'incorporer des agents mouillants et des agents de mise en suspensions dans les suspensions de fines particules destinées à l'injection 55 afin d'obtenir une suspension ayant une mobilité suffisante et, si les particules se séparent du milieu liquide, de permettre leur mise en suspension, pour que l'on puisse remplir facilement et de façon précise la seringue hypodermique avec la dose nécessaire se trouvant dans le conteneur, et de l'injecter dans le corps.

60 Les essais pour préparer des suspensions injectables aqueuses concentrées, c'est-à-dire allant jusqu'à 50%, poids/volume, contenant des fines particules de métronidazole, c'est-à-dire des particules ayant une dimension maximum moyenne de 10 microns ou même 5 microns ou moins, se sont révélés décevants, car les suspensions 65 ont une viscosité trop forte pour être acceptable, car cela les rend très difficiles à aspirer dans la seringue hypodermique et à les en expulser, même lorsqu'on utilise des agents mouillants ou des agents de mise en suspension dans les suspensions injectables.

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II a maintenant été trouvé que l'on pouvait préparer des suspensions aqueuses satisfaisantes contenant jusqu'à environ 80% de métronidazole, poids/volume, en utilisant des particules de métronidazole ayant une dimension maximum moyenne supérieure à 10 microns, lesdites particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns, et ne contenant pas plus d'environ 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10% en poids de particules de 80 microns, de préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum, les pourcentages en poids de particules étant mesurés par une méthode de dispersion de lumière laser. Ces suspensions aqueuses injectables de métronidazole ne provoquent pas de douleurs à l'injection intramusculaire et/ou pas d'intolérance locale, et la vitesse de diffusion du métronidazole dans les tissus à partir du point d'injection est telle que le taux de métronidazole dans les tissus peut être maintenu au niveau requis par une seule injection journalière.

Il est également bien connu que les solides en présence de leurs solutions saturées subissent un accroissement de la taille des particules par un phénomène de maturation d'Ostwald ou de recristallisation, phénomène qui fait que les grosses particules croissent aux dépens des particules plus petites. On a trouvé que cela se produisait avec des suspensions de métronidazole dans l'eau après quelques jours, par exemple 5 jours. Cette accroissement de la taille des particules de métronidazole dans les suspensions est indésirable, car un grossissement excessif peut produire des gros cristaux qui bouchent l'aiguille de la seringue hypodermique ou interfèrent avec le flux de la suspension aqueuse traversant l'aiguille et affectent de façon néfaste la remise en suspension des particules de métronidazole dans le milieu de suspension, de sorte qu'un volume donné de suspension ne contient pas la quantité attendue de métronidazole. On connaît beaucoup de régulateurs de croissance de particules, c'est-à-dire des agents qui suppriment ou contrôlent la croissance des particules solides en contact avec leurs solutions saturées, par exemple les TWEENS, les poly(vinylpyrrolidones), la lécithine, le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et les mélanges de ces régulateurs. De tous ces régulateurs de croissance de particules l'hydroxypropylméthylcellulose a été trouvée efficace pour empêcher la croissance des particules de métronidazole dans les suspensions aqueuses de métronidazole selon la présente invention, à une concentration convenable comprise entre 0,4 et 5,0%, poids/volume.

En conséquence, si l'on désire préparer une suspension injectable de métronidazole selon la présente invention qui puisse être conservée pendant une période allant de quelques jours à un mois sans accroissement préjudiciable de la taille des particules de métronidazole, cela peut être réalisé en incorporant à la suspension une proportion efficace d'hydroxypropylméthycellulose et plus spécialement une hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité de la solution aqueuse à 2%, poids/volume, soit comprise entre 2 et 8 centipoises à 20° C, par exemple le produit qui est commercialement disponible sous le nom de marque «PHARMACOAT 606». L'hydroxypropylméthylcellulose sert également d'agent de mise en suspension retenant les particules de métronidazole en suspension et facilitant la remise en suspension des particules de métronidazole qui se sont séparées à partir de la suspension. Cependant, si l'on a l'intention d'administrer la suspension aqueuse injectable de métronidazole, immédiatement ou très peu de temps après sa préparation, c'est-à-dire avant que ne se produise le grossissement des particules de métronidazole, on peut utiliser d'autres agents de mise en suspension qui n'inhibent pas la croissance des particules de métronidazole, par exemple les produits d'éthoxylation de l'huile de castor et l'huile de castor hydrogéné, y compris les produits commercialement disponibles sous les noms de marque CREMOPHOR RH 410, EL, RH 60 et RH 40, ARLATONE 285 et 164, l'oxyde de propylène éthoxylé à des degrés divers, y compris le produit commercialement disponible sous le nom de marque PLURONIC L 62, F 68 et 108, les éthoxyla-tes de sorbitan partiellement estérifié avec des acides gras, y compris les produits commercialement disponibles sous le nom de marque

TWEEN, les poly(vinylpyrrolidones), la lécithine, le sel de sodium des carboxyméthylcelluloses et le CARBOMER BP (polymère de synthèse à haut poids moléculaire d'acide acrylique réticulé avec un sucrate d'allyle et contenant 56 à 68% de radicaux acide carboxy-5 lique).

Puisque les suspensions aqueuses de particules de métronidazole sont destinées à être administrées par injection, on appréciera qu'elles soient préparées à partir de matériaux stériles ou stérilisées après préparation et stockées dans les conditions stériles ou bien io contiennent des agents de préservation contre une contamination microbienne.

Lorsque la suspension aqueuse injectable de métronidazole doit être stockée dans un conteneur multidoses duquel on extraira la quantité nécessaire de suspension pour une dose unitaire comme et 15 quand il est nécessaire sur une période de temps allant de quelques jours à un mois, il faudra incorporer un agent de préservation. L'agent de préservation doit être compatible ave le ou les agent(s) de mise en suspension et de régulation de taille de particules. On a trouvé que l'alcool benzylique était compatible avec l'hydroxypro-20 pylméthylcellulose et était préféré comme agent de préservation. Si l'hydroxypropylcellulose n'est pas présente et qu'on n'utilise pas d'autres agents de mise en suspension comme ci-dessus, on peut utiliser d'autres agents de préservation tels que le crésol ou l'ortho-chlorocrésol.

25 Si on le désire, on peut incorporer aux suspensions aqueuses injectables selon l'invention des agents conventionnels, par exemple le chlorure de sodium pour les rendre isotoniques par rapport aux fluides de l'organisme et des acides ou des bases pharmaceutique-ment acceptables telles que les tampons phosphate si l'on désire 30 rendre les suspensions pratiquement neutres.

En conséquence, la présente invention permet d'obtenir des suspensions stériles aqueuses injectables pratiquement neutres contenant jusqu'à 80%, poids/volume, de métronidazole, ce dernier étant sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne 35 de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus d'environ 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10% en poids de particules de 80 microns, de préférence 60 microns ou plus de dimension maximum, et éventuellement une quantité efficace de régulateur de croissance de particules, de 40 préférence l'hydroxypropylcellulose, ou un agent de mise en suspension et éventuellement un ou plusieurs agents, tels que le chlorure de sodium, qui rend la suspension aqueuse isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme, et éventuellement des acides et des bases pharmaceutiquement acceptables tels que les tampons phosphate 45 pour rendre la suspension pratiquement neutre et éventuellement un ou plusieurs agents de préservation.

Selon une caractéristique préférée de la présente invention, sont concernées les suspensions aqueuses injectables stériles, pratiquement neutres qui sont isotoniques vis-à-vis des fluides de l'organisme 50 contenant 1 à 80% et de préférence 1 à 60%, poids/volume, de métronidazole, le métronidazole étant sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus d'environ 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10% en poids 55 de particules de 80 microns, de préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum de 0,4 à 5,0%, poids/volume, d'hydroxypro-pylméthylcellulose et plus spécialement d'hydroxypropylméthylcel-lulose dont la viscosité de la solution aqueuse à 2%, poids/volume, soit comprise entre 2 et 8 • 10~9 Pa-s à 20° C, de 0,5 à 1,5%, en 60 volume, d'alcool benzylique et, éventuellement un ou plusieurs agents, par exemple le chlorure de sodium, pour rendre la suspension aqueuse isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et éventuellement des acides et des bases pharmaceutiquement acceptables tels que des tampons phosphate pour rendre la suspension pratique-65 ment neutre.

Les suspensions aqueuses injectables stériles, pratiquement neutres selon l'invention, peuvent être préparées en mélangeant,

sous agitation si nécessaire, la quantité appropriée de métronidazole

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stérile en poudre se présentant sous forme de particules de la taille spécifiée précédemment avec une solution dans de l'eau stérilisée des autres ingrédients spécifiés précédemment ou en mélangeant une suspension stérile telle que définie précédemment mais qui contient plus de 80%, poids/volume, de métronidazole, c'est-à-dire contenant jusqu'à 90%, poids/volume, de métronidazole, et qui demande à être diluée pour permettre d'obtenir une suspension convenable pour injection (de telles suspensions contenant plus de 80%, poids/volume, de métronidazole constituent une autre caractéristique de la présente invention), avec de l'eau stérile.

Le métronidazole peut être stérilisé au moyen de rayons gamma ou par passage d'une solution aqueuse de métronidazole à travers un filtre bactériologique et cristallisation et broyage dans des conditions aseptiques.

Pour la commodité, le métronidazole sous forme de poudre ou d'une suspension stérile telle que définie précédemment mais qui contient plus de 80%, poids/volume, de métronidazole et l'eau stérilisée ou une solution dans l'eau stérilisée des autres ingrédients spécifiés ci-dessus peuvent être fournis, respectivement sous forme séparée dans des conditionnements convenables, par exemple des flacons en verre, et réunis, avec agitation si besoin est, au moment de l'emploi. Dans le cas de suspensions selon la présente invention qui contiennent un régulateur de croissance de particules et qui peuvent être stockées pendant une période allant de plusieurs jours à un mois, par exemple dans un conditionnement multidoses à partir duquel on peut prélever des doses unitaires comme et quand cela est nécessaire, toutes particules de métronidazole qui se séparent de la suspension peuvent être remises en suspension par agitation.

Le métronidazole sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus d'environ 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus d'environ 10% en poids de particules de 80 microns, de préférence 60 microns, ou plus de dimension maximum constitue également une caractéristique de la présente invention et peut être préparé par broyage de métronidazole en poudre dont la dimension moyenne des particules est plus grande, dans un broyeur convenable, par exemple un broyeur à broches.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.

Exemple 1:

Du métronidazole en poudre ayant une taille moyenne de particules de 80 microns et contenant 10% en poids de particules ayant une dimension maximum supérieure à 200 microns est broyé dans un broyeur à broche MINIPEK constitué de 174 aiguilles jusqu'à ce que l'on obtienne du métronidazole sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus de 10% en poids de particules de 60 à 80 microns ou plus de dimension maximum, que l'on stérilise ensuite au moyen de rayons gamma.

Exemple 2:

A une solution de 3,5 g de chlorure de sodium dans 500 cm3 d'eau stérilisée on ajoute sous agitation 10 cm3 d'alcool benzylique et 5 g de Pharmacoat 606. A la solution ainsi obtenue on ajoute ensuite sous agitation 400 g de métronidazole stérile sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus de 10% en poids de particules de 60 à 80 microns ou plus de dimension maximum, préparé comme décrit à l'exemple 1. On ajoute ensuite une nouvelle quantité d'eau stérilisée pour obtenir un volume de 1000 cm3 d'une suspension aqueuse injectable pratiquement neutre qui est isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et contenant 40%, poids/volume, de métronidazole et qui est stable pendant un laps de temps allant jusqu'à un mois.

Exemple 3:

A une solution de 0,35 g de chlorure de sodium dans 60 cm3 d'eau stérilisée, on ajoute, sous agitation, 1 cm3 d'alcool benzylique et 0,5 g de Pharmacoat 606. La solution ainsi obtenue est placée dans des conditions stériles dans un flacon de verre de 150 cm3 que l'on scelle. 40 g de métronidazole stérile sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10% en poids de particules de 10 microns ou moins de dimension maximum et pas plus de 10% en poids de particules de 60 à 80 microns ou plus de dimension maximum, préparé comme décrit à l'exemple 1, sont placés dans des conditions stériles dans un flacon de verre de 200 cm3. Le contenu des deux flacons peut être mélangé pour donner 100 cm3 d'une suspension aqueuse stérile pratiquement neutre et isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme, qui peut être administrée immédiatement ou dans un laps de temps allant jusqu'à un mois.

Exemple 4:

Le processus décrit à l'exemple 3 peut être répété mais en remplaçant le Pharmacoat 606 par la poly(vinylpyrrolidone) pour donner une suspension aqueuse injectable pratiquement neutre qui est isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et contenant 40%, poids/volume, de métronidazole, convenable pour une injection immédiate.

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Claims

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1. Suspension stérile aqueuse injectable pratiquement neutre, caractérisée en ce qu'elle contient jusqu'à 80%, poids/volume, de mé-tronidazole, le métranidazole étant sous forme de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10% en poids de particules ayant une dimension maximum de 10 microns ou moins et pas plus de 10% en poids de particules ayant une dimension maximum de 80 microns ou plus.

2. Suspension selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle ne contient pas plus de 10% en poids de particules ayant une dimension maximum de 60 microns ou plus.

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REVENDICATIONS

3. Suspension selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'un régulateur de croissance de particules ou un agent de mise en suspension.

4. Suspension selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend comme régulateur de croissance de particules l'hy-droxypropylméthylcellulose.

5. Suspension selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'hydroxypropylméthylcellulose est en quantité telle qu'une solution aqueuse à 2%, poids/volume, de celle-ci a une viscosité de 2 à 8-10-3 Pa-s à20°C.

6. Suspension selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'agent de mise en suspension qui n'inhibe pas la croissance des particules de métronidazole.

7. Suspension selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme agent de mise en suspension, un produit d'êth-oxylation d'huile de castor, un produit d'éthoxylation d'huile de castor hydrogénée, l'oxyde de propylène éthoxylée, un êthoxylate de sorbitan partiellement estérifié avec un acide gras, une polyvinyl-pyrrolidone, la lécithine, un sel de sodium de carboxyméthylcellulose ou un polymère de synthèse à haut poids moléculaire d'acide acrylique réticulé avec un sucrate d'allyle et contenant 56 à 68% de radicaux acide carboxylique.

8. Suspension selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs agents qui rendent la suspension aqueuse isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme.

9. Suspension selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend des acides ou des bases pharmaceutiques acceptables pour rendre la suspension pratiquement neutre.

10. Suspension selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs agents de préservation.

11. Suspension selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent de préservation est l'alcool benzylique.

12. Suspension stérile aqueuse injectable pratiquement neutre selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est isotonique vis-à-vis des fluides de l'organisme et qu'elle comprend de 1 à 80%, poids/volume, de métronidazole, de 0,4 à 5,0%, poids/volüme, d'hy-droxypropylméthylcellulose et de 0,5 à 1,5%, poids/volume, d'alcool benzylique.

13. Suspension selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle ne contient pas plus de 10% en poids de particules ayant une dimension maximum de 60 microns ou plus.

14. Suspension selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle comprend de 1 à 60%, poids/volume, de métronidazole.

15. Suspension selon la revendication 12,13 ou 14, caractérisée en ce que l'hydroxypropylméthycellulose est en quantité telle que la solution aqueuse à 2%, poids/volume, de celle-ci a une visocité de 2 à 8 -10~3 Pa-s à 20° C.

16. Métronidazole, caractérisé en ce qu'il est formé de particules ayant une dimension maximum moyenne de 15 à 30 microns et ne contenant pas plus de 10% en poids de particules ayant une dimension maximum de 10 microns ou moins et pas plus de 10% en poids de particules ayant une dimension maximum de 80 microns ou plus.

17. Métronidazole selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il ne contient pas plus de 10% en poids de particules ayant une dimension maximum de 60 microns ou plus.

18. Conditionnement destiné à la préparation de suspension stérile aqueuse injectable, caractérisé en ce qu'il comprend du métronidazole selon la revendication 16 ou 17 et, séparée de celui-ci, une solution aqueuse stérile.