WO2008099068A2 - Composition liquide anhydre destinee a etre incorporee a l'eau de boisson des animaux d'elevage - Google Patents

Composition liquide anhydre destinee a etre incorporee a l'eau de boisson des animaux d'elevage Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to an anhydrous liquid composition for incorporation into the drinking water of farm animals and, in particular, drinking water for pigs, poultry and cattle. It relates more particularly to such a composition, containing a high concentration of an active ingredient for veterinary use.
  • Livestock are subject to all kinds of diseases, most of which are contagious. The risk is therefore important, when symptoms appear in an animal, to see them spread quickly to the entire group with which he lives, and other close groups. Also, it often appears necessary, as soon as a pathology appears in an animal, to treat all the animals housed at the same breeding site quickly, at the same time as this one, by giving them the same curative treatment. or preventive.
  • sick animals continue to drink to compensate for hyperthermia and dehydration, even if their appetite is reduced.
  • the use of drinking water allows flexibility and continuity of implementation, with dose modulation and combination of treatment.
  • the use of drinking water also ensures a better homogeneity of the treatment and a better regularity of dosage.
  • drinking water guarantees also, compared to the dry or wet food, a speed of intervention and assimilation of treatments.
  • the target concentration or dose of use of the drinking water in active principle taking into account the prescribed dosage, growth tables as well as the average water consumption of the animals to be treated. Then, the target concentration having thus been determined, it is advisable to add, in the circulation circuit, the quantity of liquid composition concentrated in active principle making it possible to obtain this target concentration in the troughs or in the pipettes where to quench the animals to be treated.
  • the administration of the active ingredient goes through a step of preparation of an aqueous intermediate dilution in an intermediate dilution tank of the circulation circuit treatments. This intermediate dilution has an intermediate concentration in active agent substantially lower than the concentration of active principle of the liquid composition concentrated in the active ingredient and substantially greater than the desired concentration.
  • ionophore antibiotics such as monensin, which is an antibiotic known since 1967 for its therapeutic and zootechnical use in the veterinary field but also for its harmful effects due to its sedimentation (JAVMA, Vol 184, No. 10, May 15, 1984 , pp. 1273-1276)
  • JAVMA ionophore antibiotics
  • aqueous concentrated suspensions like those disclosed in International Application WO 97/03650.
  • These aqueous suspensions, containing at least one ionophore antibiotic are stable and homogeneous thanks to the incorporation of a suspending agent such as a polysaccharide-type gum.
  • a problem to be solved by the invention is the development of a liquid composition containing a high concentration of an active ingredient and capable of being subjected to an aqueous dilution having a content of active which may be well above the limit of solubility of the asset in water, while respecting: the integrity of the asset and the homogeneity of the distribution of the asset in the corresponding diluate; the physical stability of the corresponding diluate by inhibiting or limiting any sedimentation; the ability to transfer the corresponding diluate into the drinking water of livestock using conventionally available methods; and ensuring a rapid and complete solubility of the active ingredient in the drinking water.
  • the object of the present invention is therefore to provide a composition containing at least one active ingredient suitable for the treatment of intensive farm animals, in particular pigs, poultry or cattle, in the form of a stable and water-soluble liquid concentrated composition in all proportions required for these treatments, capable of being introduced into the circulation circuits of the drinking water of animals which have many farms.
  • This concentrated liquid composition will have both a complete and rapid miscibility in the water during the dilution intermediate, regardless of the characteristics of the latter, a stability in water of at least 24 hours, and will quickly obtain a total solubility of the active ingredient in the drinking water found in the troughs and in the pipettes where are quenched the animals to be treated.
  • the proposed solution of the invention firstly relates to an anhydrous liquid composition incorporated into drinking water of farm animals comprising at least one active ingredient dissolved in one or more water-soluble organic solvents, at least one surfactant and xanthan gum.
  • Its second object is a process for incorporating such a composition into farm animal drinking water, characterized in that it comprises the following steps of:
  • the composition of the invention forms a pseudo-solution in which the active ingredient particles are included in the structure generated by the xanthan gum.
  • This pseudosolution is a liquid formed by complete and uniform dispersion of bulky molecules which give it the properties of the colloidal state.
  • the colloidal state refers to a substance composed of very small particles that are homogeneously dispersed in a liquid material.
  • the anhydrous liquid composition according to the invention therefore has the particularity of forming, once incorporated into the intermediate dilution, a pseudosolution comprising monensin particles having an average size of less than 5 microns.
  • This pseudo-solution thus obtained has the advantage of ensuring a good stability and a homogeneity of the intermediate dilution and of allowing rapid obtaining of a total solubility of the active principle in the drinking water present in the troughs and in the pipettes where are quenched the animals to be treated.
  • the invention can be applied to all the active ingredients used in the veterinary field for the treatment of farm animals, which have low solubility in water and which are soluble in water. organic solvents soluble in water.
  • FIGS. 1, 2 and 3 show different variants of circulating circuits for drinking water for farm animals.
  • composition according to the invention is intended to be incorporated into the drinking water of farm animals.
  • This drinking water usually comes from a general water distribution network. She then goes through a circulation circuit. This circuit leads to troughs or pipettes. Livestock drink in these troughs or pipettes.
  • the circulation circuit is connected to the water distribution network 2. It comprises, immediately downstream of this network, a gravity tank 1.
  • This tank 1 is likely to contain a large volume of water, sufficient to meet the need for drinking water of animals for a specified period, preferably a day. It is connected, by a pipe, to a tray 3 of dilution treatments.
  • This tank 3 is provided with a metering pump 4.
  • the water extracted from the distribution network 2 flows into the gravity tank 1.
  • the water contained in this tank 1 is brought to the water. pump 4. This is activated. A calculated amount of the treatment diluent contained in the tank 3 is then incorporated into the circulating water in the circuit.
  • the water of the circuit incorporating the diluate at the dose of use of the active ingredient contained in the composition according to the invention, is finally discharged into the troughs 5 and / or pipettes 6 in which the animals drink.
  • the circulation of water in the circuit is automatically activated by control members associated in particular with level probes placed in the troughs or pipettes 6, or else with presence detectors of an animal.
  • the circulation circuit is likewise connected to the water distribution network 2. However, it does not have a gravity tank but only a dilution tank 3 treatments with a dosing pump 4 actuated, on demand, for the treatment of animals.
  • the circuit for circulating drinking water for farm animals does not have a dosing pump.
  • the dilution tank 3 is separated from the circuit.
  • the dilution of the composition according to the invention is carried out in this separate tank, which is directly poured into the gravity tank, at the dose of use of the active ingredient contained in the composition according to the invention.
  • This composition is an anhydrous liquid composition. It comprises at least one active principle, a water-soluble organic solvent, at least one surfactant and xanthan gum.
  • anhydrous liquid composition according to the invention is meant a liquid composition comprising less than 3% purified water by weight relative to the total volume of the composition (w / v).
  • active principle all substances, their pharmaceutically acceptable salts or a combination thereof, having a therapeutic activity.
  • the active ingredients according to the invention are soluble in an organic solvent and poorly soluble in water when they are at least 10 times more concentrated in the intermediate dilution than in the dose of use, that is to say in the final solution.
  • the solubility of an active ingredient in a solvent can be easily assessed using the test described in Section 5.11 of European Pharmacopoeia 5.0.
  • active principles according to the invention which may be used for the treatment of farm animals, mention may be made of antibacterials such as florfenicol and tylosin; anti-inflammatories such as ketoprofen; ionophore antibiotics such as monensin; and antipyretics such as paracetamol. These active ingredients can be used alone or in combination.
  • the active ingredient is monensin sodium.
  • the anhydrous liquid composition contains between 1 and 50% by weight of active ingredient relative to the total volume of the composition (w / v), preferably between 1 and 20% of active ingredient, more preferably between 3 and 10% of active ingredient.
  • the composition according to the invention comprises one or more organic solvents soluble in water.
  • water-soluble organic solvents that may be used in the composition according to the invention, mention may be made of the group consisting of aliphatic alcohols, such as ethanol; polyhydric alcohols such as glycerol, monopropylene glycol and polyethylene glycols; aryl alcohols such as benzyl alcohol, glycerolformal, glycol ethers and more particularly diethylene glycol ethyl ether. It is also possible to associate with the abovementioned solvents hydrophilic compounds recognized for their solvent power, chosen from N-alkyl pyrrolidones and in particular N-methyl pyrrolidone, dimethylisosorbide and propylene carbonate.
  • aliphatic alcohols such as ethanol
  • polyhydric alcohols such as glycerol, monopropylene glycol and polyethylene glycols
  • aryl alcohols such as benzyl alcohol, glycerolformal, glycol ethers and more particularly diethylene glycol ethyl ether.
  • the water-soluble organic solvent will preferably be chosen depending on the active ingredient used. According to an advantageous embodiment of the invention, the ethanol is preferably retained, alone or else combined with one of the solvents listed above.
  • the ethanol is associated with the monopropylene glycol, glycerolformal or diethylene glycol ethyl ether known under the trade name Transcutol TM.
  • Ethanol alone or so associated, has the particular advantage of largely limiting the viscosity of the preparation according to the invention and thus facilitating the resuspension of the xanthan gum prior to the aqueous dilution operation to obtain the dilution intermediate.
  • the anhydrous liquid composition according to the invention comprises between 10 and 90% by weight of organic solvent soluble in water relative to the total volume of the composition (w / v), preferably between 25 and 85%.
  • Xanthan gum is a high molecular weight microbial polysaccharide gum obtained by the aerobic fermentation of carbohydrates with Xanthomonas campestris. This gum has the particularity of maintaining in suspension, in liquids, small products or even microscopic molecules or insoluble particles.
  • the composition according to the invention contains Rhodigel 200 TM xanthan gum having an average particle size of about 74 microns.
  • the Applicant has observed, in a surprising way, that the xanthan gum, which plays a key role in the present invention, had the characteristic, contrary to what is indicated in the international application WO 97/03650, not to precipitate when it is bringing into contact with an organic solvent that is soluble in water and more particularly an alcoholic solvent.
  • the xanthan gum present in suspension in the anhydrous liquid composition according to the invention, is inert and does not interact with the other constituents of said composition.
  • This feature has the advantage, unlike the suspensions described in the prior art, to allow easy adjustment of the amount of xanthan gum contained in the anhydrous liquid composition according to the invention depending on the amount of water required for dilution intermediate.
  • the anhydrous liquid composition according to the invention comprises between 0.1 and 20% by weight of xanthan gum relative to the total volume of the composition (w / v), preferably from 1 to 10%.
  • composition according to the invention also contains one or more surfactants.
  • the surfactants present in the anhydrous liquid composition according to the invention may be of anionic, cationic or nonionic type and have a hydrophilic / lipophilic balance (HLB) of between 3 and 20.
  • HLB hydrophilic / lipophilic balance
  • nonionic, water-miscible and physiologically acceptable surfactants chosen from:
  • Polyethers of hydrogenated castor oil and ethylene oxide more specifically PEG-40 hydrogenated castor oil or PEG-60 hydrogenated castor oil, products known respectively under the trade names of Cremophor RH40 TM and Cremophor RH60 TM.
  • the Cremophor RH60 TM is preferably selected;
  • Monoesters of polyoxyethylene sorbitan also identified by the generic name of polysorbates, monoesters with fatty acids such as lauric v, palmitic, stearic, oleic. Particularly noteworthy are PEG-20 sorbitan monolaurate, PEG-20 sorbitan monopalmitate, PEG-20 sorbitan monostearate, PEG-20 sorbitan monooleate, respectively known under the trade names Tween 20 TM, Tween 40 TM, Tween 60 TM and Tween 80 TM. Tween 80 TM is preferably used;
  • Esters of fatty acids and of oligoethylene glycols with in particular PEG-20 stearate and PEG-50 stearate, known under the trade names Simulsol M49 TM and Simulsol M53 TM, respectively; and
  • the ethers of fatty alcohols and oligoethylene glycols with in particular PEG-20 hexadecanol, PEG-23 dodecanol, PEG-20 octadecanol and PEG-20 oleyl alcohol, respectively known under the trade names Simulsol 58 TM, Simulsol P4 TM, Simulsol 78 TM and Simulsol 98 TM.
  • these surfactants may be combined with other types of surfactants, identified as co-surfactants.
  • co-surfactants are distinguished by an HLB of less than 10, preferably of between 3 and 7.
  • co-surfactants that may be used in the composition according to the invention, mention may be made of the groups of monoesters of sorbitan fatty acid and unsaturated polyglycolysed glycerides obtained by partial alcoholysis of vegetable oil.
  • the sorbitan lauric monoester, the palmitic sorbitan monoester, the sorbitan stearic monoester and the oleic sorbitan monoester are preferred.
  • These products are known respectively under the trade names Span20 TM, Span40 TM, Span60 TM and Span80 TM.
  • the products obtained by alcoholysis between natural vegetable oils such as soybean oil, corn oil, palm oil, olive oil and polyethylene glycols having molecular weight between 200 and 1000.
  • Labrafil TM it preferentially retain the products known under the trade name Labrafil TM generic, specifically Labrafil M 2125 CS TM derived from corn oil or Labrafil M 1944 CS TM from oil apricot kernels 1.
  • the anhydrous liquid composition according to the invention can also incorporate formulation auxiliaries such as antioxidants, preservatives, sweeteners or other appetizers regularly used and accepted for this type of composition.
  • formulation auxiliaries such as antioxidants, preservatives, sweeteners or other appetizers regularly used and accepted for this type of composition.
  • those skilled in the art will take care to choose the optional component or components to be added to these compositions and their respective amounts so that the advantageous properties intrinsically attached to the present invention are not or not substantially altered by the envisaged addition. .
  • the anhydrous liquid composition is a stable solution comprising - from 1 to 20% w / v of an active ingredient
  • the anhydrous liquid monensin sodium composition contains more precisely: from 1 to 10% w / v of sodium monensin, and preferably from 3 to 6%;
  • nonionic co-surfactants preferably having an HLB below 10;
  • compositions according to the invention are used as a medicament for veterinary use.
  • the invention also relates to the use of the composition according to the invention for the preparation of a pseudo-solution that can be diluted in drinking water to treat livestock. It also relates to the use of the composition according to the invention for the preparation of a medicament suitable for being diluted in drinking water for treating livestock.
  • the active ingredient is first solubilized at ambient or controlled temperature, possibly at most at 50 ° C., in a mixture associating the solvent and the cosolvent, before the introduction at ambient temperature and with stirring of the surfactant and co-solvent. surfactant.
  • the xanthan gum having the trade name Rhodigel 200 that is to say having an average particle size of 74 microns and a particular aptitude for hydration, is very precisely retained.
  • the active ingredient is first solubilized at ambient temperature in the solvent / cosolvent mixture, before the surfactant is introduced at the same temperature and with stirring.
  • composition 1 of example 1 (dilution A)
  • composition 2 of Example 1 (dilution B)
  • composition C 200 ml of a composition containing the excipients of the composition 1 according to Example 1 are prepared without the active agent, taking again the incorporation chronology adopted for the composition 1 according to Example 1.
  • This composition is cast in the same conditions as previously on 1.8 liters of water of the network before introducing with stirring 6 g of active pulverulent material, to obtain 2 liters of dilution C diluted to 3000 ppm in the same active.
  • a representative sample of the two corresponding dilutions is observed, using a Zeiss Axiolab TM microscope, at a magnification of 40, at TO and at T0 + 24 hours. There is a significant difference between the two samples, with a particle size between 0.8 microns and 5 microns and a mean of 2.6 microns for the sample A, against a particle size of between 40 microns and 380 microns and a mean of 160 microns for the sample C.
  • the particularly small particle size of the objects generated at the level of the dilution A shows the particular interest of the excipient composition and in particular the choice and the relative proportions of the solvent / co-solvent / surfactant / gum constituents. xanthan.
  • the results of the TO + 24 hours examination are extremely close to those obtained at TO for sample A, results which confirm the physical stability of the objects generated during the dilution of the composition according to the invention.
  • Comparative sedimentation ability of dilutions A and B 2 liters of each of dilutions A and B were placed in a 2-liter test tube, with a diameter and height of 85 and 480 mm respectively, for a 24-hour observation, with three intermediate points at TO +2 hours, TO + 6 hours and TO + 12 hours.
  • the ratio R between the height of the front at time T and the height of the front at TO is indicated as an indicator for each of the control points;
  • the purpose of this study is to show that the physical characteristics of the intermediate dilution A make it possible to ensure the continuous delivery of the same dosage of active ingredients during a 24-hour continuous treatment.
  • a Dosatron doser more precisely the Dosatron D 25 RE 2 TM, a dilution tank of 25 liters containing 20 liters of dilution A.
  • the water flow rate and the setting of the dispenser are respectively fixed at 400 liters / hour and 0.2%, to be sure that the system can operate on 24 liters. hours, the suction strainer of the dispenser being a few cm above the bottom of the tray.

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Abstract

L'invention concerne une composition liquide anhydre destinée à être diluée dans une solution intermédiaire aqueuse puis incorporée à de l'eau de boisson des animaux d'élevage ainsi que l'utilisation d'une telle composition. L'invention se caractérise en ce qu'elle comporte au moins un principe actif dissout dans un ou plusieurs solvants organiques solubles dans l'eau, au moins un tensioactif et de la gomme xanthane.

Description

COMPOSITION LIQUIDE ANHYDRE DESTINEE A ETRE INCORPOREE A L'EAU DE BOISSON DES ANIMAUX D'ELEVAGE
La présente invention concerne une composition liquide anhydre destinée à être incorporée à l'eau de boisson des animaux d'élevage et, notamment, à l'eau de boisson des porcs, des volailles et des bovins. Elle concerne plus particulièrement une telle composition, contenant une forte concentration d'un principe actif à usage vétérinaire.
Les animaux d'élevage sont sujets à toutes sortes de maladies dont la plupart sont contagieuses . Le risque est donc important, lorsque des symptômes apparaissent chez un animal, de les voir se propager rapidement à l'ensemble du groupe avec lequel il vit, et aux autres groupes proches. Aussi, il apparaît souvent nécessaire, dès l'apparition d'une pathologie chez un animal, de traiter rapidement, en même temps que celui-ci, tous les animaux abrités sur le même site d'élevage, en leur administrant le même traitement curatif ou préventif.
La voie d'administration la plus adéquate pour traiter un grand nombre d'animaux, outre l'incorporation d'une médication dans un aliment sec ou humide, est l'incorporation d'une telle médication dans l'eau de boisson. En effet, les animaux malades continuent de boire pour compenser l' hyperthermie et la déshydratation, même si leur appétit est réduit. De plus, par rapport à l'aliment sec ou humide, l'emploi de l'eau de boisson permet une flexibilité et une continuité de mise en œuvre, avec modulation de dose et association de traitement. L'emploi de l'eau de boisson assure également une meilleure homogénéité du traitement et une meilleure régularité de dosage. Enfin, l'eau de boisson garantit également, par rapport à l'aliment sec ou humide, une rapidité d'intervention et d'assimilation des traitements .
Les élevages intensifs actuels sont, pour la plupart, équipés de circuits de circulation de l'eau de boisson. Ces circuits alimentent des auges adaptées aux animaux de taille relativement importante tels que des porcs ou veaux, ou alors, des petites pipettes plus spécialement adaptées aux petits animaux tels que la volaille.
Pour l'administration du principe actif dans l'eau de boisson, on détermine, dans une première étape, la concentration de consigne ou dose d'emploi de l'eau de boisson en principe actif, en tenant compte de la posologie prescrite, des tables de croissance ainsi que de la consommation d'eau moyenne des animaux à traiter. Puis, la concentration de consigne ayant ainsi été déterminée, il convient d'ajouter, dans le circuit de circulation, la quantité de composition liquide concentrée en principe actif permettant d'obtenir cette concentration de consigne dans les auges ou dans les pipettes où viennent se désaltérer les animaux à traiter. En règle générale, l'administration du principe actif passe par une étape de préparation d'une dilution intermédiaire aqueuse dans un bac de dilution intermédiaire des traitements du circuit de circulation. Cette dilution intermédiaire présente une concentration intermédiaire en actif sensiblement inférieure à la concentration en principe actif de la composition liquide concentrée en principe actif et sensiblement supérieure à la concentration de consigne.
L'utilisation d'une composition liquide concentrée en principe actif présente de nombreux avantages. Elle est parfaitement adaptable aux besoins de ces animaux. Cependant, sa mise au point implique la résolution de nombreux problèmes et est, par conséquent, particulièrement difficile. En particulier, de nombreux principes actifs utilisés régulièrement dans le traitement des animaux d'élevage présentent une très faible solubilité dans l'eau à température ambiante. Cela pose un problème pour la mise au point de la composition liquide concentrée mais aussi au moment de la dilution intermédiaire. Ainsi, dans la dilution intermédiaire, la concentration en principe actif est généralement bien supérieure au seuil de solubilité desdits principes actifs. Ceci provoque notamment une hétérogénéité dans cette dilution intermédiaire, due à une sédimentation du principe actif, entraînant une mauvaise distribution de ce principe actif dans les auges et dans les pipettes, mais aussi, un colmatage des différents éléments du circuit de circulation qui peut se produire au niveau du tube d'alimentation d'une pompe doseuse, au niveau des organes de commande permettant l'activation automatique du circuit de circulation d'eau, et au niveau des pipettes, lorsque le traitement est destinée à des petits animaux, tels que les volailles. II est donc particulièrement important que la composition liquide concentrée en principe actif soit parfaitement homogène et stable, à tous les stades de dilution, et qu'elle permette d'obtenir une dissolution rapide et complète de ce principe actif lors de la dilution finale dans l'eau de boisson se trouvant au niveau des auges et des pipettes où viennent se désaltérer les animaux à traiter. Pour les antibiotiques ionophores comme la monensin, qui est un antibiotique connu depuis 1967 pour son utilisation thérapeutique et zootechnique dans le domaine vétérinaire mais également pour ses effets néfastes dus à sa sédimentation (JAVMA, Vol. 184, No. 10, May 15, 1984, pp. 1273-1276), il existe déjà des suspensions concentrées aqueuses comme celles divulguées dans la demande internationale WO 97/03650. Ces suspensions aqueuses, contenant au moins un antibiotique ionophore, sont stables et homogènes grâce à l'incorporation d'un agent de suspension tel qu'une gomme de type polysaccharidique .
Cependant, il apparaît que les produits déjà sur le marché, à base de monensin sodique, aptes à être dilués dans l'eau de boisson des animaux d'élevages, présentent l'inconvénient de ne pas fournir une bonne solubilité des particules de monensin dans les auges et les pipettes des animaux lors de la dilution de la suspension dans l'eau de boisson. Pour résoudre ce problème, une des solutions apportées, divulguée dans la demande internationale WO 02/49609, consiste à incorporer, dans la suspension aqueuse, du monensin dont la taille moyenne des particules est inférieure à 20 microns. Cela nécessite d'obtenir au préalable un antibiotique ionophore micronisé avant l'incorporation de celui-ci dans la suspension. Cette solution, compte tenu de la nature du monensin, qui présente une très faible vitesse de dissolution, ne donne pas entière satisfaction dans le processus de dilution. En effet, il apparaît dans le bac de dilution ainsi que dans les auges et les pipettes, un phénomène de sédimentation qui crée un gradient de concentration dans l'eau de boisson. De plus, il est connu de l'homme de l'art qu'il est très difficile d'obtenir, sauf par des techniques complexes et coûteuses, des particules ayant une taille moyenne inférieure à 5 microns . Cet inconvénient rend l'application de cette solution plus complexe.
Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est la mise au point d'une composition liquide contenant une forte concentration d'un principe actif et susceptible d'être soumise à une dilution aqueuse ayant une teneur en actif qui peut être bien supérieure à la limite de solubilité de l'actif dans l'eau, tout en respectant : l'intégrité de l'actif et l'homogénéité de la distribution de l'actif dans le diluât correspondant ; - la stabilité physique du diluât correspondant en inhibant ou limitant toute sédimentation ; l'aptitude de pouvoir transférer le diluât correspondant dans l'eau de boisson des animaux d'élevage en utilisant les procédés classiquement disponibles ; et en assurant une solubilité rapide et totale du principe actif dans l'eau de boisson.
La présente invention s'est par conséquent fixée pour but de pouvoir disposer d'une composition contenant au moins un principe actif apte au traitement d'animaux d'élevage intensif en particulier de porcs, de volaille ou de bovins, se présentant sous la forme d'une composition concentrée liquide stable et soluble dans l'eau en toutes proportions requises pour ces traitements, susceptible d'être introduite dans les circuits de circulation de l'eau de boisson des animaux dont disposent de nombreux élevages . Cette composition concentrée liquide présentera, à la fois, une miscibilité totale et rapide dans l'eau lors de la dilution intermédiaire, quelles que soient les caractéristiques de cette dernière, une stabilité dans l'eau d'au moins 24 heures, et permettra d'obtenir rapidement une solubilité totale du principe actif dans l'eau de boisson se retrouvant dans les auges et dans les pipettes où viennent se désaltérer les animaux à traiter.
La solution proposée de 1 ' invention a pour premier objet une composition liquide anhydre incorporée à de l'eau de boisson des animaux d'élevage comprenant au moins un principe actif dissout dans un ou plusieurs solvants organiques solubles dans l'eau, au moins un tensioactif et de la gomme xanthane .
Elle a pour second objet un procédé d'incorporation d'une telle composition dans de l'eau de boisson des animaux d'élevage, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes de :
- dilution de ladite composition dans l'eau d'un bac de dilution de manière à former une pseudo-solution ; et d' - incorporation de ladite pseudo-solution, à la dose souhaitée, dans l'eau de boisson des animaux d'élevage.
Elle a pour troisième objet l'utilisation d'une composition telle que définie ci-dessus :
- comme médicament à usage vétérinaire ; - pour la préparation d'une pseudo-solution apte à être diluée dans l'eau de boisson pour traiter les animaux d'élevage ; ou
- pour la préparation d'un médicament administrable par voie orale apte à être dilué dans l'eau de boisson pour prévenir ou traiter les maladies des animaux d' élevage .
La demanderesse s'est aperçue que, lors de la dilution intermédiaire aqueuse, la composition de l'invention forme une pseudo-solution dans laquelle les particules de principe actif sont incluses dans la structure générée par la gomme xanthane. Cette pseudosolution est un liquide formé par dispersion complète et uniforme de molécules volumineuses qui lui confèrent les propriétés de l'état colloïdal. L'état colloïdal se rapporte à une substance composée de très petites particules qui sont dispersées de manière homogène dans un matériau liquide. La composition liquide anhydre selon l'invention présente donc la particularité de former, une fois incorporée dans la dilution intermédiaire, une pseudosolution comprenant des particules de monensin ayant une taille moyenne inférieure à 5 microns. Cette pseudo-solution ainsi obtenue a l'avantage d'assurer une bonne stabilité et une homogénéité de la dilution intermédiaire et de permettre l'obtention rapide d'une solubilité totale du principe actif dans l'eau de boisson présent dans les auges et dans les pipettes où viennent se désaltérer les animaux à traiter.
Outre les antibiotiques ionophores tels que le monensin, l'invention peut s'appliquer à tous les principes actifs utilisés dans le domaine vétérinaire pour le traitement des animaux d'élevage, qui présentent une faible solubilité dans l'eau et qui sont solubles dans les solvants organiques solubles dans l'eau.
L' invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre et des dessins annexés, dans lesquels les figures 1, 2 et 3 présentent différentes variantes de circuits de circulation de l'eau de boisson pour animaux d'élevage.
La composition selon l'invention est destinée à être incorporée à l'eau de boisson des animaux d'élevage. Cette eau de boisson provient généralement d'un réseau général de distribution d'eau. Elle parcourt ensuite un circuit de circulation. Ce circuit débouche sur des auges ou pipettes. Les animaux d'élevage s'abreuvent dans ces auges ou pipettes .
Dans le mode de réalisation présenté à la figure 1, le circuit de circulation est relié au réseau 2 de distribution d'eau. Il comporte, immédiatement en aval de ce réseau, un réservoir gravitaire 1. Ce réservoir 1 est susceptible de contenir un grand volume d'eau, suffisant pour combler les besoins en eau potable des animaux pendant une durée déterminée, de préférence une journée. Il est relié, par une conduite, à un bac 3 de dilution des traitements. Ce bac 3 est muni d'une pompe doseuse 4. L'eau extraite du réseau de distribution 2 s'écoule dans le réservoir gravitaire 1. Pour le traitement des animaux, l'eau contenue dans ce bac 1 est amenée jusqu'à la pompe 4. Celle-ci est actionnée. Une quantité calculée du diluât de traitement contenu dans le bac 3 est alors incorporée à l'eau circulante dans le circuit. L'eau du circuit, incorporant le diluât à la dose d'emploi de l'actif contenu dans la composition selon l'invention, est finalement déversée dans les auges 5 et/ou pipettes 6 dans lesquelles s'abreuvent les animaux. En règle générale, la circulation d'eau dans le circuit est activée automatiquement par des organes de commande associés en particulier à des sondes de niveau placées dans les auges 5 ou pipettes 6, ou encore, à des détecteurs de présence d'un animal. Dans le mode de réalisation présenté à la figure 2, le circuit de circulation est de même relié au réseau 2 de distribution d'eau. Il ne comporte cependant pas de réservoir gravitaire mais uniquement un bac 3 de dilution des traitements muni d'une pompe doseuse 4 actionnée, à la demande, pour le traitement des animaux.
Enfin, dans le mode de réalisation présenté à la figure 3, le circuit de circulation de l'eau de boisson pour animaux d'élevage ne présente pas de pompe doseuse. Le bac de dilution 3 est séparé du circuit. La dilution de la composition selon l'invention s'effectue dans ce bac séparé, qui est directement déversé dans le réservoir gravitaire, à la dose d'emploi de l'actif contenu dans la composition selon l'invention.
Cette composition est une composition liquide anhydre. Elle comprend au moins un principe actif, un solvant organique soluble dans l'eau, au moins un tensioactif et de la gomme xanthane . Par composition liquide anhydre selon l'invention, on entend une composition liquide comprenant moins de 3% d'eau purifiée en poids par rapport au volume total de la composition (p/v) .
Par principe actif, on entend toutes substances, leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou une combinaison de ceux-ci, présentant une activité thérapeutique .
Les principes actifs selon l'invention sont solubles dans un solvant organique et peu solubles dans l'eau lorsqu'ils sont au minimum 10 fois plus concentrés dans la dilution intermédiaire que dans la dose d'emploi, c'est-à-dire dans la solution finale. On peut facilement évaluer la solubilité d'un principe actif dans un solvant en utilisant le test décrit dans la rubrique 5.11 de la pharmacopée européenne 5.0.
A titre d'exemples non limitatifs de principes actifs selon l'invention susceptibles d'être utilisés pour le traitement des animaux d'élevage, on peut citer les antibactériens tels que le florfénicol et la tylosine ; les anti-inflammatoires tels que le kétoprofène ; les antibiotiques ionophores tels que la monensin ; et les antipyrétiques tels que le paracétamol . Ces principes actifs peuvent être utilisés seuls ou en association.
Préférentiellement , le principe actif est la monensin sodique .
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition liquide anhydre contient entre 1 et 50% en poids de principe actif par rapport au volume total de la composition (p/v) , préférentiellement entre 1 et 20% de principe actif, de préférence encore entre 3 et 10% de principe actif. En outre, la composition selon l'invention comprend un ou plusieurs solvants organiques solubles dans l'eau.
A titre d'exemples non limitatifs de solvants organiques solubles dans l'eau susceptibles d'entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer le groupe constitué par les alcools aliphatiques, tels que l'éthanol ; les alcools polyhydriques tels que le glycérol, le monopropylèneglycol et les polyéthylènes glycols ; les alcools aryliques tels que l'alcool benzylique, le glycérolformai, les éthers de glycol et plus particulièrement l'éther éthylique du diéthylèneglycol . On peut également associer aux solvants précités des composés hydrophiles reconnus pour leur pouvoir solvant, choisis parmi les N-alkyl pyrrolidones et en particulier la N- méthyl pyrrolidone, le diméthylisosorbide, le propylène carbonate.
Le solvant organique soluble dans l'eau sera choisi préférentiellement en fonction du principe actif utilisé. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, on retiendra de préférence l'éthanol, seul ou alors associé à l'un des solvants énumérés plus haut.
De manière préférentielle, l'éthanol est associé avec le monopropylèneglycol , le glycérolformai ou l'éther éthylique du diéthylèneglycol connu sous le nom commercial de Transcutol™.
L'éthanol, seul ou ainsi associé, présente l'intérêt particulier de limiter largement la viscosité de la préparation selon l'invention et de faciliter ainsi la remise en suspension de la gomme xanthane préalablement à l'opération de dilution aqueuse pour obtenir la dilution intermédiaire .
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition liquide anhydre selon l'invention comprend entre 10 et 90% en poids de solvant organique soluble dans l'eau par rapport au volume total de la composition (p/v) , préférentiellement entre 25 et 85%. La gomme xanthane est une gomme de polysaccharide microbien à poids moléculaire élevé obtenue par la fermentation aérobie d'hydrates de carbone avec la Xanthomonas campestris. Cette gomme a la particularité de maintenir en suspension, dans les liquides, des produits de petite taille ou même des molécules ou particules microscopiques insolubles.
A titre d'exemples non limitatifs de gommes xanthane susceptibles d'entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer les gommes xanthane de différentes qualités à tailles de particules diverses telles que les gommes xanthane commercialisées sous les marques Rhodigel™, Rhodigel EZ™, Rhodigel 200™, Keltrol T™ et gomme xanthane type FF™. Avantageusement, la composition selon l'invention contient de la gomme xanthane Rhodigel 200™ présentant une taille moyenne de particules de l'ordre de 74 microns. La demanderesse a notamment observé de manière surprenante que la gomme xanthane, qui joue un rôle primordial dans la présente invention, avait la caractéristique, contrairement à ce qui est indiqué dans la demande internationale WO 97/03650, de ne pas précipiter lorsqu'elle est mise en présence d'un solvant organique soluble dans l'eau et plus particulièrement d'un solvant alcoolique.
De plus, il est à noter que la gomme xanthane, présente en suspension dans la composition liquide anhydre selon l'invention, est inerte et qu'elle n' interagit pas avec les autres constituants de ladite composition. Cette particularité présente l'avantage, contrairement aux suspensions décrites dans l'art antérieur, de permettre un ajustement facile de la quantité de gomme xanthane contenue dans la composition liquide anhydre selon l'invention en fonction de la quantité d'eau nécessaire à la dilution intermédiaire.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition liquide anhydre selon l'invention comprend entre 0,1 et 20% en poids de gomme xanthane par rapport au volume total de la composition (p/v) , préférentiellement de 1 à 10%.
La composition selon l'invention contient en outre un ou plusieurs tensioactifs .
Les tensioactifs présents dans la composition liquide anhydre selon l'invention peuvent être de type anionique, cationique ou non ionique et présenter une balance hydrophile/lipophile (HLB) comprise entre 3 et 20. On retiendra de préférence des tensioactifs non ioniques, préférentiellement ceux présentant une HLB supérieure à 10 et de préférence encore entre 14 et 18.
A titre d'exemples non limitatifs de tensioactifs susceptibles d'entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer les tensioactifs non ioniques, miscibles à l'eau et physiologiquement acceptables, choisis parmi :
Les polyéthers d'huile de ricin hydrogénée et d'oxyde d'éthylène, soit plus précisément le PEG-40 huile de ricin hydrogénée ou le PEG-60 huile de ricin hydrogénée, produits connus respectivement sous les noms commerciaux de Cremophor RH40™ et Cremophor RH60™. On retiendra de préférence le Cremophor RH60™ ;
Les monoesters de polyoxyéthylène-sorbitan, identifiés également sous le nom générique de polysorbates , monoesters avec des acides vgras tels que laurique, palmitique, stéarique, oléique. On retiendra particulièrement le PEG-20 sorbitan monolaurate, le PEG-20 sorbitan monopalmitate, le PEG-20 sorbitan monostéarate, le PEG-20 sorbitan monooléate, produits connus respectivement sous les noms commerciaux Tween 20™, Tween 40™, Tween 60™ et Tween 80™. On retiendra de préférence le Tween 80™ ;
Les esters d'acides gras et d'oligoéthylèneglycols, avec en particulier le PEG-20 stéarate et le PEG-50 stéarate, produits connus respectivement sous les noms commerciaux Simulsol M49™ et Simulsol M53™ ; et
Les éthers d'alcools gras et d'oligoéthylèneglycols, avec en particulier le PEG-20 hexadécanol, le PEG-23 dodécanol, le PEG-20 octadécanol et le PEG-20 oléyl alcool, produits connus respectivement sous les noms commerciaux Simulsol 58™, Simulsol P4™, Simulsol 78™ et Simulsol 98™. Avantageusement, ces tensioactifs peuvent être associés à d'autres types de tensioactifs, identifiés sous le terme de co-tensioactifs. Ces co-tensioactifs se distinguent par une HLB inférieure à 10, préférentiellement comprise entre 3 et 7.
A titre d'exemples non limitatifs de co-tensioactifs susceptibles d'entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer les groupes de monoesters d'acide gras de sorbitan et de glycérides polyglycolysés insaturés obtenus par alcoolyse partielle d'huile végétale. Parmi le premier groupe, on retiendra préférentiellement le monoester laurique de sorbitan, le monoester palmitique de sorbitan, le monoester stéarique de sorbitan et le monoester oléique de sorbitan. Ces produits sont connus respectivement sous les noms commerciaux de Span20™, Span40™, Span60™ et Span80™. Parmi le deuxième groupe, on retiendra précisément les produits obtenus par alcoolyse entre des huiles végétales naturelles telles que l'huile de soja, l'huile de maïs, l'huile de palme, l'huile d'olive et des polyéthylènes glycols ayant une masse moléculaire comprise entre 200 et 1000.
On retiendra préférentiellement les produits connus sous le nom générique commercial de Labrafil™, et plus précisément le Labrafil M 2125 CS™ issu de l'huile de mais ou le Labrafil M 1944 CS™ issu de l'huile de noyaux d1 abricots .
La composition liquide anhydre selon l'invention peut également intégrer des auxiliaires de formulation tels que les antioxydants, les conservateurs, les édulcorants ou autres appétants régulièrement utilisés et admis pour ce type de composition. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composants à ajouter à ces compositions et leurs quantités respectives de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Selon un premier mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition liquide anhydre est une solution stable comprenant - de 1 à 20% p/v d'un principe actif ;
- de 25 à 85% p/v d'un ou plusieurs solvants organiques solubles dans 1 ' eau ;
- de 10 à 60% p/v d'un ou plusieurs tensioactifs non ioniques, de préférence ayant une HLB au delà de 14 ; - de 0 à 30% p/v d'un ou plusieurs co-tensioactifs non ioniques ayant de préférence une HLB en dessous de 10 ;
- de 1 à 10% p/v de gomme de xanthane.
Selon un second mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition liquide anhydre de monensin sodique contient plus précisément : de 1 à 10% p/v de monensin sodium, et de préférence 3 à 6 % ;
- de 25 à 80% p/v d'un ou plusieurs solvants organiques solubles dans l ' eau ;
- de 10 à 60% p/v d'un ou plusieurs tensioactifs non ioniques, de préférence ayant une HLB au delà de 14 ;
- de 0 à 30% p/v d'un ou plusieurs co-tensioactifs non ioniques ayant de préférence une HLB en dessous de 10 ; et
- de 1 à 6% p/v de gomme xanthane.
Les compositions selon l'invention sont utilisées comme médicament à usage vétérinaire . Ainsi, l'invention concerne également l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'une pseudo-solution apte à être diluée dans l'eau de boisson pour traiter les animaux d'élevage. Elle se rapporte également à l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament apte à être dilué dans l'eau de boisson pour traiter les animaux d'élevage.
Les exemples qui suivent viennent illustrer la présente invention, avec plus précisément une présentation de compositions liquides anhydres, une présentation des dilutions aqueuses correspondantes, en insistant sur les aspects granulométrie, viscosité, stabilité physique et chimique, homogénéité.
Exemple 1
Composition 1
Figure imgf000018_0001
De façon classique, l'actif est préalablement solubilisé à température ambiante ou contrôlée, éventuellement au maximum à 5O0C, dans un mélange associant le solvant et le cosolvant, avant l'introduction à température ambiante et sous agitation du tensioactif et du co-tensioactif . On disperse ensuite progressivement et toujours sous agitation la gomme xanthane avant de réaliser le volume avec le solvant ou le cosolvant. Pour cet exemple, on retient très précisément la gomme xanthane répondant au nom commercial de Rhodigel 200, c'est-à-dire présentant une granulométrie moyenne de 74 microns et une aptitude particulière à l'hydratation.
Composition 2
Figure imgf000019_0001
L'actif est préalablement solubilisé à température ambiante dans le mélange solvant/cosolvant, avant l'introduction à la même température et sous agitation, du tensioactif.
Exemple 2
Figure imgf000019_0002
Exemple 3
Nom g/litre
Monensin sodique 30
Labrafil 2125CS 180
PolysorbateδO 480
Gomme xanthane 20
Ethanol qsp 1 litre
Exemple 4
Nom g/litre
Monensin sodique 30
Labrafil 2125CS 180
Cremophor RH40 510
Gomme xanthane 20
Ethanol qsp 1 litre
Exemple 5
Nom g/litre
Kétoprofène 50
Ethanol 200
PolysorbateδO 200
Gomme xanthane 20
Glycérolformai qsp 1 litre
Exemple 6 Nom g/litre
Monensin sodique 60
Cremophor RH60 300
Gomme xanthane 40
Ethanol qsp 1 litre
Exemple 7
Nom g/litre
Monensin sodique 60
Monopropylèneglycol 100
PolysorbateδO 260
Gomme xanthane 40
Ethanol qsp 1 litre
Exemple 8
Nom g/litre
Monensin sodique 60
Transcutol 100
Polysorbate80 260
Gomme xanthane 40
Ethanol qsp 1 litre
Exemple 9 Nom g/litre
Monensin sodique 60
Glycérolformai 100
Polysorbateδ0 260
Gomme xanthane 40
Ethanol qsp 1 litre
Exemple 10
Nom g/litre
Florfénicol 100
Ethanol 125
Cremophor RH60 350
Gomme xanthane 25
Transcutol qsp 1 litre
Exemple 11
Nom g/litre
Florfénicol 100
Ethanol 125
PolysorbateδO 350
Gomme xanthane 25
Transcutol qsp 1 litre
Exemple 12
Figure imgf000023_0001
Essais
Nous allons ici détailler les caractéristiques particulièrement attractives d'une dilution à 3000 ppm en monensin sodique réalisée via une composition selon l'invention, composition 1 de l'exemple 1 (dilution A), contre celles d'une dilution via une composition similaire sans l'agent de viscosité, composition 2 de l'exemple 1 (dilution B) .
Nous allons également comparer les caractéristiques physiques, et en particulier la fourchette granulométrique des objets en suspension, de la dilution à 3000 ppm en actif réalisée via une composition selon l'invention, contre celles d'une dilution obtenue via l'incorporation directe à cette teneur de l'actif tel que dans un milieu aqueux reprenant la composition excipiendaire selon la composition 1 de l'exemple 1
(dilution C) . Préparation des dilutions :
A : On introduit 1,8 litre d'eau du réseau dans un récipient de 5 litres approprié, et l'on coule 200 ml de la composition 1 selon l'exemple 1. On agite communément pendant quelques minutes pour obtenir 2 litres de la dilution A diluée à 3000 ppm en monensin sodique .
B : On procède pareillement avec 200 ml de la composition selon la composition 2 de l'exemple 1, pour obtenir 2 litres de la dilution B diluée à 3000 ppm en monensin sodique.
C : On prépare 200 ml d'une composition reprenant les excipients de la composition 1 selon l'exemple 1 sans l'actif, en reprenant la chronologie d'incorporation retenue pour la composition 1 selon l'exemple 1. Cette composition est coulée dans les mêmes conditions que précédemment sur 1,8 litre d'eau du réseau avant d'introduire sous agitation 6 g de matière active pulvérulente, pour obtenir 2 litres de la dilution C diluée à 3000 ppm en ce même actif.
Observation microscopique comparée des deux dilutions A et C :
On observe un échantillon représentatif des deux dilutions correspondantes, à l'aide d'un microscope Zeiss Axiolab™, sous un grossissement de 40, à TO et à T0+ 24 heures. On note une différence significative entre les deux échantillons, avec une granulométrie comprise entre 0,8 microns et 5 microns et une moyenne à 2,6 microns pour l'échantillon A, contre une granulométrie comprise entre 40 microns et 380 microns et une moyenne à 160 microns pour l'échantillon C. La granulométrie particulièrement faible des objets générés au niveau de la dilution A montre 1 ' intérêt particulier de la composition excipiendaire et en particulier du choix et des proportions relatives des constituants solvant/co- solvant/tensioactif/gomme xanthane . Les résultats de l'examen à TO + 24 heures sont extrêmement proches de ceux obtenus à TO pour l'échantillon A, résultats qui confirment la stabilité physique des objets générés lors de la dilution de la composition selon l'invention.
Aptitude à la sédimentation comparée des dilutions A et B: On engage 2 litres de chacune des dilutions A et B dans une éprouvette de 2 litres, de diamètre et hauteur respectifs de 85 et 480 mm, pour une observation limitée à 24 heures, avec trois points intermédiaires à TO +2 heures, TO + 6 heures et TO + 12 heures. On retient comme indicateur pour chacun des points de contrôle le rapport R entre la hauteur du front à 1 ' instant T sur la hauteur du front à TO ;
Les résultats pour la dilution A sont les suivants : R= 1 pour tous les points, témoignage de la parfaite stabilité physique de la dilution dans son ensemble.
Les résultats pour la dilution B sont les suivants : R= 0,97 (TO + 2 heures), 0,81 (TO + 6 heures), 0,65 (TO + 12 heures et 0,31 à TO + 24 heures. Ces résultats témoignent d'une sédimentation des objets générés au niveau de la dilution entraînant une mauvaise stabilité physique de la dilution et par conséquent une perte d ' homogénéité .
Les résultats ci-dessus expriment donc la parfaite stabilité d'ensemble de la dilution à 3000ppm de la composition 1 de l'exemple 1 selon la présente invention.
Appréciation de l'uniformité de dosage en cours d'utilisation sur 24 heures :
Cette étude a pour but de montrer que les caractéristiques physiques de la dilution intermédiaire A permettent d'assurer pendant un traitement continu de 24 heures la délivrance en permanence du même dosage en actif. Nous avons utilisé pour cette manipulation un doseur Dosatron, plus précisément le Dosatron D 25 RE 2™, un bac de dilution de 25 litres contenant 20 litres de la dilution A. Le débit d'eau et le réglage du doseur sont respectivement fixés à 400 litres/heure et 0,2%, ceci pour être sûr que le système puisse fonctionner sur 24 heures, la crépine d'aspiration du doseur se situant à quelques cm au dessus du fond du bac. Nous avons prélevé des échantillons au niveau du bac et de la pipette, à TO, à TO + 6 heures, TO + 12 heures et TO + 24 heures, à raison, pour chaque contrôle, de 2 échantillons, de 20 ml au niveau du bac et de 100 ml au niveau de la pipette. Les résultats, consignés dans le tableau qui suit, montrent une très bonne homogénéité de la concentration en actif, à la fois dans le bac et dans les pipettes, au cours du temps. Ils témoignent donc de la parfaite stabilité de la composition selon la présente invention, ainsi que de la dilution intermédiaire et de l'eau de boisson incorporant le principe actif.
Figure imgf000026_0001
Nous avons suivi en stabilité accélérée, sur 6 mois à 40°C/75% d'humidité relative, les compositions liquides anhydres selon les exemples 1, 7, 10 et 11. Les résultats, consignés dans le tableau qui suit, montrent la bonne compatibilité entre l'actif et les divers excipients retenus pour ces compositions. En effet, on observe une bonne stabilité chimique du fait de la très faible perte en principe actif au cours du temps.
Figure imgf000027_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition liquide anhydre destinée à être incorporée à l'eau de boisson des animaux d'élevage comprenant : - au moins entre 1% et 20% en poids par rapport au volume total de la composition de de monensin ou de ses sels, dissoute dans un ou plusieurs solvants organiques solubles dans l'eau ; - au moins un tensioactif ; et - de la gomme xanthane .
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la monensin est la monensin sodique .
3. Composition selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 3% et 10% de principe actif en poids par rapport au volume total de la composition.
4. Composition selon les revendications 1, 2 ou 3, caractérisée en ce que le solvant organique est choisi parmi l'éthanol ; les alcools polyhydriques tels que le glycérol, le monopropylèneglycol et les polyéthylènes glycols ; les alcools aryliques tels que l'alcool benzylique, le glycérolformai, les éthers de glycol et l'éther éthylique du diéthylèneglycol .
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le solvant organique est l'éthanol.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 25% et 85% de solvants organiques en poids par rapport au volume total de la composition.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la gomme xanthane est choisie parmi la gomme Xanthan Rhodigel™, Rhodigel EZ™, Rhodigel 200™, Keltrol T™ et gomme xanthane type FF™.
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que la gomme xanthane est la gomme xanthane Rhodigel
200™.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 1% et 10% de gomme xanthane en poids par rapport au volume total de la composition.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le tensioactif est choisi parmi les tensioactifs non ioniques présentant une balance hydrophile/lipophile comprise entre 14 et 18.
11. Composition selon la revendication 10, caractérisé en ce que le tensioactif non ionique est un polyéther d'huile de ricin hydrogénée et d'oxyde d'éthylène.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un ou plusieurs co-tensioactifs présentant une balance hydrophile/lipophile inférieure à 10.
13. Procédé d'incorporation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 12, dans de l'eau de boisson des animaux d'élevage, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes de :
- dilution de ladite composition dans l'eau d'un bac de dilution (3) de manière à former une pseudo-solution ; et d'
- incorporation de ladite pseudo-solution, à la dose souhaitée, dans l'eau de boisson des animaux d'élevage.
14. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 comme médicament à usage vétérinaire .
15. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'une pseudo-solution apte à être diluée dans l'eau de boisson pour traiter les animaux d'élevage.
16. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament administrable par voie orale apte à être dilué dans l'eau de boisson pour prévenir ou traiter les maladies des animaux d'élevage.
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