WO2009083520A2 - Compositions orales liquides de florfenicol diluables dans l'eau de boisson - Google Patents

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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Definitions

  • the present invention relates to a liquid composition with high concentration of florfenicol dilutable in drinking water for oral administration in non-human animals.
  • This liquid and concentrated florfenicol composition is advantageously in a stable form when it is concentrated and after dilution in the drinking water of non-human animals. It is indeed perfectly miscible in drinking water and keeps a homogeneous and stable appearance.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation and preservation of liquid compositions with a high florfenicol concentration, as well as methods for delivering stable florfenicol compositions diluted in drinking water for non-human animals.
  • Florfenicol is an antibiotic that belongs to the family of phenolic antibiotics that also includes thiamphenicol and chloramphenicol. It is also known as fluorothiamphenicol and corresponds to 2,2-dichloro- ⁇ / - [(1 S, 2fi) -1- (fluoromethyl) -2-hydroxy-2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethyl-acetamide. or D- (N-7-yl) -1-p-methylsulfonylphenyl-2-amino-3-fluoro-1-propanol Its method of preparation is described in U.S.
  • Patents 5,082,863, 4,235,892 and Budavari S. Merck Index An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 12th ed., Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories, 1996. p.4146, by Sams RA, Florfenicol: Chemistry, by DP Schumacher et al., J. Org Chem. 55, 5291 (1990) and by Varma, K., Pharmacokinetics of Florfenicol in Veal Calves, J. Vet Pharmacol Therap., 9, 412-425, 1986).
  • Florfenicol is commonly used in veterinary antibiotic therapy to fight especially infectious diseases such as respiratory infections in animal farms.
  • the preparation of highly concentrated florfenicol formulations has always been problematic because of the low solubility of florfenicol in water or in organic solvents.
  • the florfenicol compositions proposed are mostly injectable forms.
  • compositions injectable intramuscularly are also described in international application WO2004 / 014340. These include florfenicol dissolved in a hydrophilic and lipophilic solvent mixture.
  • injectable florfenicol composition Another example of an injectable florfenicol composition is described in application US 2003/0068339. These solutions have a lower viscosity so that they can be injected even in winter when temperatures are low. These injectable compositions additionally comprise florfenicol a preservative and a pyrrolidone solvent. Finally, the international application WO2006 / 067138 describes an injectable composition comprising, in addition to the florfenicol antibiotic, a solvent system comprising an ether of 1,2-ethanediol oligo- or polymers and a pyrrolidone solvent.
  • immediate-release florfenicol tablets are described in WO 03/074031. These contain in addition to florfenicol, additional excipients such as microcrystalline celluloses and dextrin.
  • the Applicant has discovered that it is possible to formulate high concentrations of florfenicol in liquid form with a limpid and stable appearance over time and without precipitation effect of florfenicol. Moreover, these new formulations can be diluted in a perfectly homogeneous manner in animal drinking water, and are therefore particularly useful for non-invasive oral administration of florfenicol to non-human animals. In addition to the very satisfactory retention properties of the concentrated liquid oral formulation of florfenicol, these new oral compositions are particularly advantageous after dilution in animal drinking water, since florfenicol remains dispersed in a homogeneous and stable manner for 12 hours to 24 hours.
  • the subject of the present invention is therefore a liquid concentrated oral composition comprising
  • florfenicol 10 to 50% of florfenicol, an organic solvent and more specifically an aprotic polar solvent, a solubilizing agent which is chosen from polyoxyethylenes of sorbitan or glycerol ricinoleate, and optionally a cosolvent.
  • florfenicol is present in a proportion of between 10 and 40%, between 10 and 30%, between 20 and 40%, between 20 and 30%, or between 15 and 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the aprotic polar solvent is present in a proportion of between 0 and 50%, or 5 and 70%, and preferably between 10 and 50%, between 20 and 50%, between 10 and 20%, or in a proportion equal to about 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • aprotic polar solvents examples include pyrrolidone solvents, such as 2-pyrrolidone, N-methyl-2-pyrrolidone, N-5-dimethyl-2-pyrrolidone, 3,3-dimethyl -2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, and 1-pyrrolidone. N-methyl-2-pyrrolidone is preferably used. Dimethylacetamide (DMAC), dimethyl sulfoxide (DMSO), or ethyl acetate can also be used as the aprotic polar solvent.
  • the oral compositions according to the present invention essentially comprise an aprotic polar solvent system, and are free of lipophilic or hydrophilic solvents. In particular, the oral compositions according to the present invention do not comprise lipophilic type solvents, such as for example laurocapram. Also, the compositions of the present invention do not include and are therefore free of aliphatic ether alcohols.
  • the polyoxyethylenes of sorbitan may be chosen for example from polyoxyethylene of sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene of sorbitan monostearate, polyoxyethylene of sorbitan tristearate, polyoxyethylene of sorbitan monooleate, or polyoxyethylene of sorbitan triolelate. They are added in the oral liquid compositions in a proportion of between 3 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the glycerol ricinoleate is present in a proportion of between 20 and 80%, or between 20 and 60%, and preferably in a proportion equal to about 25%, by weight relative to the total weight of the composition.
  • the liquid concentrated oral compositions according to the present invention may optionally comprise a cosolvent in a proportion of between 0 and 70%, between 25 and 70%, or between 25 and 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • co-solvent for example, macrogol or polyethylene glycol (PEG) with a light chain, such as PEG 200, PEG 300 or PEG 400 are used. Florfenicol liquid oral compositions dilutable in water according to US Pat.
  • the invention may further contain numerous other ingredients such as, for example, protective colloids, adhesives, thickeners, thixotropic agents, penetrating agents, stabilizers, sequestering agents, antioxidants, fluidizing agents, complexing agents , preservatives, flavorings or buffers.
  • the active ingredients can be combined with any solid or liquid additives corresponding to the usual techniques of formulation.
  • they are free of viscosity reducing agents, such as, for example, polypropylene glycol or ethanol.
  • antioxidants include, but are not limited to, sodium metabisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, vitamin E acetate, vitamin C and its salts, vitamin B 12 , or a combination thereof.
  • preservatives include, but are not limited to, benzyl alcohol, chlorobutanol, sodium benzoate, benzoic acid, myristyl-gamma-picolinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride , cetylpyridinium chloride, chlorocresol, cresol, dehydroacetic acid, phenol, phenylethyl alcohol, potassium benzoate, potassium sorbate, sodium propionate, sorbic acid, or combinations thereof. agents.
  • liquid oral compositions of florfenicol that are dilutable in water are also known as veterinary or pharmaceutical antibiotic drugs or compositions.
  • compositions may further comprise a physiologically acceptable solvent and / or an excipient also physiologically acceptable.
  • Physiologically acceptable means a solvent or an excipient which is not harmful to animals intended to receive the composition according to the invention.
  • the proportions of the various elements used in the veterinary or pharmaceutical compositions according to the invention are determined according to the mode of administration chosen and are governed by standard practices well known to those skilled in the pharmaceutical and veterinary pharmaceutical field. .
  • the veterinary antibiotic compositions are administered orally and are in the form of liquid solutions dilutable in the drinking water of animals.
  • These veterinary antibiotic oral compositions with high concentrations of florfenicol can be stored for several months, namely 1 month, 2 months, 3 months, etc. up to 6 months at room temperature or at a higher temperature up to 40 ° C., and keep a limpid and clear appearance without degradation or florfenicol precipitate formation, before being diluted in the drinking water.
  • florfenicol liquid oral composition can be prepared at a concentration of about 100 to 500 g / L, and diluted to provide an effective florfenicol concentration.
  • the present invention therefore also relates to veterinary oral compositions by dilution of the oral compositions as previously described.
  • the veterinary antibiotic oral compositions as described above may be used for the treatment of non-human animal subjects suffering from respiratory and / or digestive infections. These may be, for example, farm animals or pets, such as, for example, cattle, sheep, goats, pigs, rabbits, poultry, horses, camelids, dogs. and cats.
  • the veterinarian or breeder can determine the dosage he considers the most appropriate based on a preventive treatment or curative, depending on age, the weight of the animal , the degree of infection and other factors specific to the subject to be treated, it being understood that the dose suitable for producing an effect may vary within fairly wide limits.
  • the therapeutic oral compositions according to the invention may be intended for the treatment of chickens. They can then include florfenicol which is administered in an effective amount of between 10-30 mg / kg, and preferably about 20 mg / kg of poultry.
  • the oral compositions may comprise florfenicol combined with another active ingredient, such as, for example, an antiseptic chosen from aromatic alcohols of vegetable origin or polymer derivatives of the biguanide.
  • an antiseptic chosen from aromatic alcohols of vegetable origin or polymer derivatives of the biguanide.
  • the antiseptics are present in proportions of between 5 and 50%, or between 10 and 30%, and preferably in a proportion of about 15%.
  • the aromatic alcohols are chosen from thymol, carvacrol, eugenol, guaiacol, or derivatives of these compounds.
  • polymeric biguanide antiseptics include, in particular, hexamethylene biguanide polymer (PHMB), which is also referred to as polyaminopropyl biguanide (PAPB) or polyhexanide which is commonly used as a preservative in contact lens cleaning solutions.
  • PHMB hexamethylene biguanide polymer
  • PAPB polyaminopropyl biguanide
  • polyhexanide polyhexamethylene biguanide polymer
  • PAPB polyaminopropyl biguanide
  • the exact chemical nomenclature is poly (iminocarbonimidoylimino carbonimidoylimino-1,6-hexanediyl) hydrochloride. It has been described in US Pat. No. 4,758,595 and GC East et al., Polymer 38, 3973 (1997); P. Broxton et al., J. Appl. Bacteriol. 57, 1 (1984); by T.
  • thymol is used as an aromatic alcohol of plant origin, and the hexamethylene biguanide polymer (PHMB) as the polymeric antiseptic of the biguanide.
  • the compositions comprise florfenicol supplemented with thymol in an effective amount, a proportion of aprotic polar solvent of between 0 and 50% by weight relative to the total weight of the composition, and glycerol ricinoleate.
  • solubilizing agent in a proportion of between 20 and 80%, or between 20 and 60%, and preferably in a proportion equal to about 25% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the oral compositions may further comprise a therapeutic agent, an antiparasitic agent, an antiviral agent, an anti-inflammatory agent, an anthelmintic agent, an NSAID compound, or a macrolide antibiotic, such as avermectins and milbemycins, including the ivermectin, doramectin, milbemycin D, moxidectin, selamectin, abamectin, and eprinomectin.
  • the therapeutic agent is a bronchial thinner such as bromhexine.
  • the compositions comprise florfenicol supplemented with bromhexine in an effective amount, an aprotic polar solvent, a solubilizing agent, and a cosolvent as previously described.
  • the aprotic polar solvent is present in a proportion of between 10 and 50%, preferably in a proportion equal to about 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the solubilizing agent is a polyoxyethylene sorbitan in a proportion of 3 and 5% or a glycerol ricinoleate in a proportion of between 20 and 60%.
  • the cosolvent is for example a macrogol, such as PEG200, PEG 300 or PEG400, and is present in a proportion of between 25 and 50%, preferably in a proportion equal to approximately 25% by weight relative to the weight. total of the composition.
  • the compositions according to the invention comprise florfenicol supplemented with thymol and bromhexine in effective amounts, a proportion of polar aprotic solvent of between 0 and 50% by weight, and a proportion of glycerol. ricinoleate of between 20 and 80% by weight relative to the total composition.
  • the aprotic solvent is added in a proportion of between 20 and 50% by weight
  • the glycerol ricinoleate is added in a proportion of between 20 and 60% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the associations of florfenicol with a active ingredient such as thymol and / or bromhexine can thus be preserved in homogeneous form with a clear appearance without degradation or formation of precipitate for several months and also have a good miscibility in water, making possible the preparation of dilutions for oral administration to non-human animals.
  • the oral compositions according to the invention are particularly effective for the treatment and / or prevention or for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of respiratory and / or digestive infections, in particular those caused by Enterobacteriaceae.
  • the subject of the present invention is also a method for the preparation and / or preservation of oral compositions with a high concentration of florfenicol comprising dissolving the florfenicol in an aprotic polar solvent and a solubilizing agent as previously described.
  • the present invention further relates to a system for delivering predetermined amounts of the concentrated florfenicol solution or, for example, florfenicol and thymol and / or bromhexine. These amounts are predetermined depending on the final concentration of active ingredients that it is desired to administer to non-human animals.
  • These delivery systems may be, for example, in the form of a pump, a syringe, a pipette or any other means or apparatus suitable for delivering a predetermined volume of the concentrated compositions according to the invention.
  • These delivery means may be mechanical, automatic, electronic, programmable, or any other type of well-known operation. Examples of metering pump systems include piston pumps, vane pumps, peristaltic pumps, or vacuum pumps.
  • Liquid compositions comprising about 10% Florfenicol were prepared according to the present invention.
  • the constituents of the compositions are listed in Table 1 below.
  • Table 1 Composition of the different batches of liquid oral compositions concentrated in florfenicol
  • Example 2 Stability in time of liquid oral compositions concentrated in florfenicol
  • Orforficol oral compositions as prepared in Example 1 were tested for stability properties over a period of up to 6 months at room temperature and 40 °.
  • the results as shown in Table 2 below show that concentrated florfenicol liquid compositions are stable with a very satisfactory clarity at least for 6 months and beyond at room temperature. Also, under the same conditions of conservation, these results show that there is no degradation of the florfenicol active agent present in high concentrations. It can therefore be easily stored over long periods of time in a concentrated formulation without degradation or sedimentation before being diluted in the drinking water for oral administration in animals.
  • Table 2 Results of stability of the concentrated liquid florfenicol compositions over a period of 6 months at temperatures of 25 ° C. and 40 ° C.
  • Example 3 Preparation and stability of oral compositions of florfenicol diluted in drinking water
  • the concentrated composition as prepared in Example 1 (Lot 040075) is incorporated in raw water, for example, tap water, at a level of 10 ml of stock solution per liter and 20 ml of stock solution. L.
  • the stability of these diluted oral compositions is evaluated by assaying solubilized and undegraded florfenicol at the time of dilution (TO) and 24 hours after dilution.

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Abstract

La présente invention a pour objet une composition orale liquide à forte concentration en florfénicol, diluable et miscible dans l'eau de boisson ayant une stabilité améliorée au cours du temps, ainsi qu'une composition buvable de florfénicol destinée au traitement des infections respiratoires et/ou digestives des animaux non humains.

Description

COMPOSITIONS ORALES LIQUIDES DE FLORFENICOL DILUABLES DANS L EAU DE BOISSON
La présente invention a pour objet une composition liquide à forte concentration en florfénicol diluable dans l'eau de boisson pour l'administration orale chez les animaux non humains. Cette composition liquide et concentrée de florfénicol se présente avantageusement sous une forme stable lorsqu'elle est concentrée ainsi qu'après dilution dans l'eau de boisson des animaux non humains. Elle est en effet parfaitement miscible dans l'eau de boisson et garde un aspect homogène et stable. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation et de conservation de compositions liquides à forte concentration en florfénicol ainsi que les procédés de délivrance de compositions stables de florfénicol diluées dans l'eau de boisson pour les animaux non humains.
Le florfénicol est un antibiotique qui appartient à la famille des antibiotiques phénicolés qui compte également le thiamphénicol et le chloramphénicol. Il est aussi connu sous le nom de fluorothiamphénicol et correspond au 2,2-dichloro-Λ/-[(1 S,2fi)-1 -(fluorométhyl)-2-hydroxy-2-[4-(méthylsulfonyl) phényl] éthyljacétamide ou au D-(ï/7réoJ-1 -p-méthylsulfonylphenyl-2-amino-3-fluoro-1 -propanol. Son procédé de préparation est décrit dans les brevets US 5,082,863 ; US 4,235,892 ainsi que par Budavari S., Merck Index. An Encyclopédie of Chemicals, drugs, and biologicals, 12th éd. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1996. p.4146 ; par Sams RA. Florfénicol : chemistry; par D. P. Schumacher et al., J. Org. Chem. 55, 5291 (1990); et par Varma, K., Pharmacokinetics of Florfénicol in veal calves. J. Vet. Pharmacol. Therap. 9, 412-425, 1986)
Le florfénicol est couramment utilisé en antibiothérapie vétérinaire pour lutter notamment contre les maladies infectieuses telles que les infections respiratoires dans les élevages d'animaux. La préparation de formulations fortement concentrées en florfénicol a toujours été problématique du fait de la faible solubilité du florfénicol dans l'eau ou dans les solvants organiques. Jusqu'à présent les compositions de florfénicol proposées sont en majorité des formes injectables. A titre d'exemple, on peut citer les formulations injectables de florfénicol telles que décrites dans le brevet US 5,082,863, qui comprennent un agent de réduction de la viscosité visant à compenser le fait que les compositions fortement concentrées en florfénicol deviennent visqueuses et sont alors difficilement injectables.
D'autres compositions de florfénicol injectables en intramusculaire sont également décrites dans la demande internationale WO2004/014340. Celles-ci comprennent du florfénicol dissout dans un mélange de solvants hydrophile et lipophile.
Un autre exemple de composition de florfénicol injectable est décrit dans la demande US 2003/0068339. Ces solutions ont une viscosité plus faible de sorte à pouvoir être injectées même en hiver alors que les températures sont basses. Ces compositions injectables comprennent en plus du florfénicol un agent de conservation et un solvant pyrrolidone. Enfin, la demande internationale WO2006/067138 décrit une composition injectable comprenant en plus de l'antibiotique florfénicol, un système de solvants comprenant un éther de 1 ,2-éthanediol oligo- ou polymères et un solvant pyrrolidone.
Alternativement, des comprimés de florfénicol à libération immédiate sont décrits dans la demande WO 03/074031 . Ceux-ci renferment en plus du florfénicol, des excipients supplémentaires tels que des celluloses microcristallines et de la dextrine.
De manière surprenante, le Demandeur a découvert qu'il était possible de formuler de fortes concentrations en florfénicol sous forme liquide avec un aspect limpide et stable au cours du temps et sans effet de précipitation du florfénicol. Par ailleurs, ces nouvelles formulations peuvent être diluées de manière parfaitement homogène dans l'eau de boisson des animaux, et sont donc particulièrement utiles pour une administration orale non invasive de florfénicol aux animaux non humains. Outre les propriétés très satisfaisantes de conservation de la formulation orale liquide concentrée de florfénicol, ces nouvelles compositions orales sont particulièrement avantageuses après dilution dans l'eau de boisson des animaux, puisque le florfénicol reste dispersé de manière homogène et stable pendant 12 h à 24h. La présente invention a donc pour objet une composition orale concentrée liquide comprenant de
10 à 50 % de florfénicol, un solvant organique et plus précisément un solvant polaire aprotique, un agent de solubilisation qui est choisi parmi les polyoxyéthylènes de sorbitan ou le glycérol ricinoléate, et éventuellement un cosolvant.
De préférence, le florfénicol est présent en une proportion comprise entre 10 et 40 %, entre 10 et 30%, entre 20 et 40%, entre 20 et 30%, ou encore entre 15 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition. Le solvant polaire aprotique est présent dans une proportion comprise entre 0 et 50%, ou 5 et 70%, et de préférence entre 10 et 50%, entre 20 et 50%, entre 10 et 20 %, ou en une proportion égale à environ 10% en poids par rapport au poids total de la composition. On peut citer à titre d'exemples de solvants polaires aprotiques, les solvants pyrrolidone, tels que le 2-pyrrolidone, le N-méthyl-2- pyrrolidone, le N-5-diméthyl-2-pyrrolidone, le 3,3-diméthyl-2-pyrrolidone, le N-éthyl-2-pyrrolidone, et le 1 - pyrrolidone. On utilise de préférence le N-méthyl-2-pyrrolidone. On peut également utiliser en tant que solvant polaire aprotique, le diméthylacétamide (DMAC), le diméthyl sulfoxide (DMSO), ou l'acétate d'éthyle. Les compositions orales selon la présente invention comprennent essentiellement un système de solvant polaire aprotique, et sont exemptes de solvants lipophiles ou hydrophiles. Particulièrement, les compositions orales selon la présente invention ne comprennent pas de solvants de type lipophiles, tels que par exemple le laurocapram. Egalement, les compositions de la présente invention ne comprennent pas et sont donc exemptes d'alcools éthers aliphatiques.
Les polyoxyéthylènes de sorbitan peuvent être choisis par exemple parmi le polyoxyéthylène de sorbitan monopalmitate, le polyoxyéthylène de sorbitan monostéarate, le polyoxyéthylène de sorbitan tristéarate, le polyoxyéthylène de sorbitan monooléate, ou le polyoxyéthylène de sorbitan triolélate. Ils sont ajoutés dans les compositions liquides orales en une proportion comprise entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Le glycérol ricinoléate est présent en une proportion comprise entre 20 et 80%, ou entre 20 et 60%, et de préférence en une proportion égale à environ 25%, en poids par rapport au poids total de la composition. En tant que glycérol ricinoléate, on utilise de préférence le produit commercialisé sous le nom de Cremophor® EL par la société BASF qui correspond au glycérol polyéthylène glycol ricinoléate. Les compositions orales concentrées liquides selon la présente invention peuvent éventuellement comprendre un cosolvant en une proportion comprise entre 0 et 70%, entre 25 et 70%, ou entre 25 et 50% en poids par rapport au poids total de la composition. En tant que cosolvant, on utilise par exemple le macrogol ou polyéthylène glycol (PEG) à chaine légère, tel que le PEG 200, le PEG 300, ou le PEG 400. Les compositions orales liquides de florfénicol diluables dans l'eau selon l'invention peuvent en outre contenir de nombreux autres ingrédients tels que, par exemple, des colloïdes protecteurs, des adhésifs, des épaississants, des agents thixotropes, des agents de pénétration, des stabilisants, des séquestrants, des antioxydants, des agents fluidifiants, des agents complexants, des agents de conservation, des arômes ou des agents tampons. Plus généralement, les matières actives peuvent être combinées à tous les additifs solides ou liquides correspondant aux techniques habituelles de la mise en formulation. Elles sont par contre exemptes d'agents de réduction de viscosité, tels que par exemple le polypropylène glycol ou l'éthanol.
Comme exemples d'antioxydants, on peut citer sans limitation, le métabisulfite de sodium, le formaldéhyde sulfoxylate de sodium, la vitamine E acétate, la vitamine C et ses sels, la vitamine B12, ou une combinaison de ces agents. Comme exemples d'agents de conservation on peut citer, sans limitation, l'alcool benzylique, le chlorobutanol, le benzoate de sodium, l'acide benzoique, le chlorure de myristyl-gamma-picolinium, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzethonium, le chlorure de cétylpyridinium, le chlorocrésol, le crésol, l'acide déhydroacétique, le phénol, l'alcool phényléthylique, le benzoate de potassium, le sorbate de potassium, le propionate de sodium, l'acide sorbique, ou des combinaisons de ces agents. D'une manière générale, les compositions orales liquides de florfénicol diluables dans l'eau sont également appelées médicaments ou compositions vétérinaires ou pharmaceutiques antibiotiques.
Ces compositions vétérinaires peuvent en outre comprendre un solvant physiologiquement acceptable et/ou un excipient également physiologiquement acceptable. Par physiologiquement acceptable, on entend un solvant ou un excipient qui ne soit pas nocif pour les animaux destinés à recevoir la composition selon l'invention.
Les proportions des différents éléments entrant dans les compositions vétérinaires ou pharmaceutiques selon l'invention sont déterminées en fonction du mode d'administration choisi et sont régies par les pratiques standards bien connues de l'homme du métier spécialisé dans la galénique des produits pharmaceutiques et vétérinaires. De préférence les compositions vétérinaires antibiotiques sont administrées par voie orale et se présentent sous la forme de solutions liquides diluables dans l'eau de boisson des animaux. Ces compositions orales vétérinaires antibiotiques à fortes concentrations en florfénicol peuvent être conservées pendant plusieurs mois, à savoir 1 mois, 2 mois, 3 mois, etc .. jusqu'à 6 mois à température ambiante ou à une température plus élevée allant jusqu'à 4O0C, et gardent un aspect limpide et clair sans dégradation ni formation de précipité du florfénicol, avant d'être diluées dans l'eau de boisson. Elles sont par ailleurs parfaitement miscibles dans l'eau et sont facilement diluables dans l'eau de boisson des animaux tout en conservant une très bonne homogénéité et stabilité en solution liquide diluée pendant environ 24h, c'est-à-dire avant que l'eau de boisson ne soit changée ou ingérée. Ceci permet d'assurer l'administration d'une quantité efficace du principe actif florfénicol aux animaux non humains par ingestion.
Par quantité ou concentration efficace, on entend une quantité ou concentration de florfénicol selon l'invention suffisante pour permettre le contrôle ou la destruction des agents bactériens pathogènes des animaux traités. Une telle quantité ou concentration est susceptible de varier selon les agents pathogènes, les animaux non humains à traiter, les conditions d'élevage, le mode d'administration du produit et le stade des infections. Ces quantités peuvent facilement être déterminées par des essais systématiques sur la base des exemples ci-dessous à la portée de l'homme du métier. A titre d'exemples, on peut préparer une composition orale liquide de florfénicol à une concentration comprise entre environ 100 et 500 g/L, et la diluer de sorte à obtenir une concentration de florfénicol efficace. Celle-ci est par exemple comprise entre 0,1 et 5g/L, et de préférence comprise entre 0,5 et 2g/L, et reste stable pendant environ 24h. La présente invention a donc également pour objet des compositions buvables vétérinaires par dilution des compositions orales telles que précédemment décrites.
Les compositions orales antibiotiques vétérinaires telles que précédemment décrites peuvent être utilisées pour le traitement de sujets animaux non humains atteints d'infections respiratoires et/ou digestives. Ceux-ci peuvent être par exemple, des animaux d'élevage ou des animaux de compagnie, tels que par exemple, les bovins, les ovins, les caprins, les porcs, les lapins, les volailles, les chevaux, les camélidés, les chiens et les chats.
D'une manière générale, en thérapeutique animale, le vétérinaire ou l'éleveur peut déterminer la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction d'un traitement préventif ou curatif, en fonction de l'âge, du poids de l'animal, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter, étant entendu que la dose convenable pour produire un effet peut varier dans d'assez larges limites. A titre d'exemple, les compositions orales thérapeutiques selon l'invention peuvent être destinées au traitement des poulets. Elles peuvent alors comprendre le florfénicol qui est administré en une quantité efficace comprise entre 10-30mg/kg, et de préférence environ 20mg/kg de volaille.
Les compositions orales peuvent comprendre du florfénicol associé à un autre principe actif, tel que par exemple un antiseptique choisi parmi les alcools aromatiques d'origine végétale ou les dérivés polymères du biguanide. Les antiseptiques sont présents dans des proportions comprises entre 5 et 50%, ou entre 10 et 30%, et de préférence en une proportion égale à environ 15%. Les alcools aromatiques sont choisis parmi le thymol, le carvacrol, l'eugénol, le gaïacol, ou des dérivés de ces composés. Parmi les antiseptiques polymères de biguanide, on peut citer notamment le polymère d'hexaméthylène biguanide (PHMB), qui est aussi désigné polyaminopropyl biguanide (PAPB) ou polyhexanide qui est couramment utilisé en tant que conservateur dans les solutions de nettoyage des lentilles de contact. La nomenclature chimique exacte est le poly(iminocarbonimidoylimino carbonimidoylimino-1 ,6-hexanediyl) hydrochloride. Il a été notamment décrit dans le brevet américain US 4,758,595, et par G. C. East et al., Polymer 38, 3973 (1997) ; par P. Broxton ét al., J. Appl. Bacteriol. 57, 1 15 (1984); par T. Ikeda ét al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 705 (1985); par W. Khunkitti et al., J. Appl. Microbiol. 82, 107 (1997); et par T. Hattori et al., Anal. Sci. 19, 1525 (2003). De préférence, on utilise du thymol en tant qu'alcool aromatique d'origine végétale, et le polymère d'hexaméthylène biguanide (PHMB) en tant qu'antiseptique polymère du biguanide.
Selon un mode de réalisation préférentiel de la présente invention, les compositions comprennent du florfénicol additionné de thymol en quantité efficace, une proportion de solvant polaire aprotique comprise entre 0 et 50% en poids par rapport au poids total de la composition, et du glycérol ricinoléate, en tant qu'agent de solubilisation, en une proportion comprise entre 20 et 80%, ou entre 20 et 60%, et de préférence en une proportion égale à environ 25% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions orales peuvent comprendre en outre un agent thérapeutique, un agent antiparasite, un agent antiviral, un agent anti-inflammatoire, agent anthelminthique, un composé NSAID, ou un antibiotique de type macrolide, tel que les avermectines et les milbemycines, incluant l'ivermectine, la doramectine, la milbemycine D, la moxidectine, la selamectine, l'abamectine, et l'eprinomectine. De préférence, l'agent thérapeutique est un fluidifiant bronchique tel que la bromhéxine.
Selon un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, les compositions comprennent du florfénicol additionné de bromhéxine en une quantité efficace, un solvant polaire aprotique, un agent de solubilisation, et un cosolvant tels que précédemment décrits. Le solvant polaire aprotique est présent en une proportion comprise entre 10 et 50%, de préférence en une proportion égale à environ 50% en poids par rapport au poids total de la composition. L'agent de solubilisation est un polyoxyéthylène de sorbitan en une proportion comprise 3 et 5% ou un glycérol ricinoléate en une proportion comprise entre 20 et 60%. Le cosolvant est par exemple un macrogol, tel que le PEG200, le PEG 300, ou le PEG400, et est présent en une proportion comprise entre 25 et 50%, de préférence en une proportion égale à environ 25% en poids par rapport au poids total de la composition. Selon un mode de réalisation encore plus préférentiel, les compositions selon l'invention comprennent du florfénicol additionné de thymol et de bromhéxine en quantités efficaces, une proportion de solvant polaire aprotique comprise entre 0 et 50% en poids, ainsi qu'une proportion de glycérol ricinoléate comprise entre 20 et 80% en poids par rapport total de la composition. De préférence, le solvant aprotique est ajouté en une proportion comprise entre 20 et 50% en poids, et le glycérol ricinoléate est ajouté en une proportion comprise entre 20 et 60% en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon ces modes de réalisation particuliers de l'invention, les associations du florfénicol avec un principe actif tel que de préférence le thymol et/ou la bromhéxine, peuvent ainsi être conservées sous forme homogène avec un aspect limpide sans dégradation ni formation de précipité pendant plusieurs mois et présentent également une bonne miscibilité dans l'eau, rendant possible la préparation de dilutions pour l'administration orale aux animaux non humains. Les compositions orales selon l'invention sont particulièrement efficaces pour le traitement et/ou la prévention ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections respiratoires et/ou digestives, en particulier celles causées par les Enterobacteriaceae, telles que les bactéries appartenant aux genres Salmonella, Shigella, et Escherichia, ainsi que Pasteurellaceae, telles que Pasteurella, et également Haemophilus, Actinobacillus, et les mycoplasmes, desdits sujets animaux non humains.
La présente invention a également pour objet une méthode de préparation et/ou de conservation des compositions orales à forte concentration en florfénicol consistant à mettre en solution le florfénicol dans un solvant polaire aprotique et un agent de solubilisation tels que précédemment décrits.
La présente invention a en outre pour objet un système de délivrance de quantités prédéterminées de la solution concentrée de florfénicol ou par exemple de florfénicol et de thymol et/ou de bromhéxine. Ces quantités sont prédéterminées en fonction de la concentration finale des principes actifs que l'on souhaite administrer aux animaux non humains. Ces systèmes de délivrance peuvent se présenter par exemple sous la forme de pompe, de seringue, de pipette ou de tout autre moyen ou appareil approprié pour délivrer un volume prédéterminé des compositions concentrées selon l'invention. Ces moyens de délivrance peuvent être à fonctionnement mécanique, automatique, électronique, programmable, ou tout autre type de fonctionnement bien connu. A titre d'exemples des systèmes de pompes doseuses, on peut citer les pompes à pistons, les pompes à palettes, les pompes péristaltiques, ou les pompes à vide. Grâce à ces moyens ou appareils de délivrance, des quantités précises de compositions orales concentrées de florfénicol éventuellement additionnée d'un antiseptique tel que le thymol ou le polymère d'hexaméthylène biguanide, et/ou additionnée de bromhéxine peuvent être dosées, facilitant ainsi la préparation des compositions buvables diluées dans l'eau de boisson des animaux de manière pratique, précise, rapide et très reproductible.
EXEMPLES
Exemple 1 : Préparation des compositions orales liquides concentrées en florfénicol
Des compositions liquides comprenant environ 10% de florfénicol ont été préparées selon la présente invention. A titre d'exemple, les constituants des compositions sont listés dans le Tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1 : Composition des différents lots de compositions orales liquides concentrées en florfénicol
Figure imgf000008_0001
Exemple 2 : Stabilité dans le temps des compositions orales liquides concentrées en florfénicol
Les compositions orales de florfénicol telles que préparées dans l'Exemple 1 ont été testées quant à leurs propriétés de stabilité sur une période allant jusqu'à 6 mois à température ambiante et à 40O. Les résultats tels que présentés dans le tableau 2 ci-dessous montrent que les compositions liquides concentrées en florfénicol sont stables avec un aspect limpide très satisfaisant au moins pendant 6 mois et au delà à température ambiante. Egalement, dans les mêmes conditions de conservation, ces résultats montrent qu'il n'y a aucune dégradation de l'agent actif florfénicol présent en fortes concentrations. Il peut donc être facilement conservé sur de longues périodes de temps en formulation concentrée, sans dégradation ni sédimentation avant d'être dilué dans l'eau de boisson pour l'administration orale chez l'animal.
Tableau 2 : Résultats de stabilité des compositions concentrées liquides de florfénicol sur une période de 6 mois à des températures de 250C et 40O
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Exemple 3 : Préparation et stabilité des compositions buvables de florfénicol diluées dans l'eau de boisson
La composition concentrée telle que préparée dans l'Exemple 1 (Lot 040075) est incorporée dans de l'eau brute, par exemple, de l'eau du robinet, à hauteur de 10ml de solution mère par Litre et 20 ml de solution mère/ L.
La stabilité de ces compositions buvables diluées est évaluée par dosage du florfénicol solubilisé et non dégradé au moment de la dilution (TO) et 24 heures après la dilution.
Les résultats tels que présentés dans le Tableau 3 indiquent les pourcentages de florfénicol retrouvé dans la composition buvable diluée après 24h, montrant que le florfénicol reste soluble et stable dans les solutions liquides diluées selon l'invention.
Tableau 3 : Résultats de stabilité des compositions buvables diluées liquides de florfénicol sur une période de 24 h après dilution à température ambiante
Figure imgf000009_0002
Exemple 4 : Compositions de florfénicol additionnées en thymol et/ou en bromhéxine La bromhéxine et/ou le thymol ont été simplement ajoutés aux différentes compositions de florfénicol selon l'invention. Les propriétés de solubilisation et stabilité ont été observées pendant 24 heures à 250C (Tableaux 4 et 5). Tableau 4 : Compositions orales liquides concentrées en florfénicol additionnée en bromhéxine
Figure imgf000010_0001
Tableau 5 : Composition orale liquide concentrée en florfénicol additionnée en thymol et en bromhéxine
Figure imgf000010_0002

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition orale liquide de florfénicol stable et diluable dans l'eau comprenant de 10 à 50 % de florfénicol, 0 à 70 % d'un solvant polaire aprotique, un agent de solubilisation qui est un polyoxyéthylène de sorbitan en une proportion comprise 3 et 5% ou un glycérol ricinoléate en une proportion comprise entre 20 et 80%, et de préférence entre 20 et 60%, et éventuellement un cosolvant en une proportion comprise entre 0 et 70% en poids par rapport au poids total de la composition.
2. Composition orale selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le polyoxyéthylène de sorbitan est choisi parmi le polyoxyéthylène de sorbitan monopalmitate, le polyoxyéthylène de sorbitan monostéarate, le polyoxyéthylène de sorbitan tristéarate, le polyoxyéthylène de sorbitan monooléate, ou le polyoxyéthylène de sorbitan triolélate.
3. Composition orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le florfénicol est présent en une proportion comprise entre 10 et 30%, le solvant polaire aprotique est présent en une proportion comprise entre 0 et 50%, entre 5 et 70%, entre 10 et 50%, entre 20 et 50%, ou entre 10 et 20%, et le cosolvant est présent en une proportion comprise entre 0 et 70%, ou entre 25 et 50%, et de préférence en une proportion égale à environ 25%, en poids par rapport au poids total de la composition.
4. Composition orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le solvant polaire aprotique est un solvant pyrrolidone, choisi parmi le N-méthyl-2- pyrrolidone, le 2-pyrrolidone, le N-méthyl-2-pyrrolidone, le N-5-diméthyl-2-pyrrolidone, le 3,3-diméthyl-2-pyrrolidone, le N-éthyl-2-pyrrolidone, ou le 1 -pyrrolidone.
5. Composition orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le solvant polaire aprotique est choisi parmi le diméthylacétamide (DMAC), le diméthyl sulfoxide (DMSO), ou le acétate d'éthyle.
6. Composition orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le cosolvant est un macrogol ou un PEG à chaine légère, de préférence le PEG200, le PEG300, ou le PEG400.
7. Composition orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un antiseptique choisi parmi les alcools aromatiques naturels d'origine végétale ou les polymères du biguanide.
8. Composition orale selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'alcool aromatique nature d'origine végétale est le thymol et le polymère du biguanide est le polymère d'hexaméthylène de biguanide (PHMB).
9. Composition orale selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace de florfénicol et de thymol, O à 50% de solvant polaire aprotique, et 20 à 80%, de préférence 25% de glycérol ricinoléate, en poids par rapport au poids total de la composition.
10. Composition orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une quantité efficace de bromhéxine.
1 1 . Composition orale selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace de florfénicol et de bromhéxine, 10 à 50%, de préférence 50% de solvant polaire aprotique, un agent de solubilisation qui est un polyoxyéthylène de sorbitan en une proportion comprise 3 et 5% ou un glycérol ricinoléate en une proportion comprise entre 20 et 80%, ou entre 20 et 60%, et entre 25 et 50%, de préférence 25% de cosolvant, en poids par rapport au poids total de la composition.
12. Composition orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace de florfénicol, de thymol, et de bromhéxine, 0 à 50% de solvant polaire aprotique, et 20 à 80% de glycérol ricinoléate, en poids par rapport au poids total de la composition.
13. Composition buvable vétérinaire comprenant la composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12 diluée dans l'eau comprenant une concentration efficace de florfénicol.
14. Composition buvable vétérinaire selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'eau de boisson pour les animaux non humains.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant que médicament.
16. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que les animaux non humains sont choisis parmi les bovins, les ovins, les caprins, les porcs, les lapins, les volailles, les chevaux, les camélidés, les chiens, ou les chats.
17. Utilisation de la composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des animaux non humains atteints d'infections respiratoires et/ou digestives.
18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que les animaux non humains sont choisis parmi les bovins, les ovins, les caprins, les porcs, les lapins, les volailles, les chevaux, les camélidés, les chiens, ou les chats.
19. Moyen pour délivrer un volume prédéterminé de la composition de florfénicol selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que ledit moyen comprend un fonctionnement mécanique, automatique, électronique ou programmable.
20. Moyen selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit moyen est une pompe doseuse, une seringue, une pipette ou tout autre moyen permettant le dosage d'un volume prédéterminé.
21 . Méthode de préparation et/ou de conservation des compositions orales à forte concentration en florfénicol consistant à mettre en solution le florfénicol dans un solvant polaire aprotique en une proportion comprise entre 0 et 70% en poids par rapport au poids total de la composition, un agent de solubilisation choisi parmi les polyoxyéthylènes de sorbitan en une proportion comprise entre 3 et 5% ou le glycérol ricinoléate en une proportion comprise entre 20 et 80%, ou entre 20 et 60% en poids et éventuellement un cosolvant en une proportion comprise entre 0 et 70% en poids par rapport au poids total de la composition
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