CN114010594B - 一种氟苯尼考自微乳 - Google Patents
一种氟苯尼考自微乳 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114010594B CN114010594B CN202111158065.5A CN202111158065A CN114010594B CN 114010594 B CN114010594 B CN 114010594B CN 202111158065 A CN202111158065 A CN 202111158065A CN 114010594 B CN114010594 B CN 114010594B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- florfenicol
- self
- microemulsion
- emulsifier
- solubility
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 title claims abstract description 92
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 18
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical group CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 abstract description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 9
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 7
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 7
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A40/00—Adaptation technologies in agriculture, forestry, livestock or agroalimentary production
- Y02A40/70—Adaptation technologies in agriculture, forestry, livestock or agroalimentary production in livestock or poultry
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供一种氟苯尼考自微乳，属于兽药药物制剂领域，具体的，氟苯尼考自微乳含有氟苯尼考、油相、助溶剂、乳化剂、助乳化剂，其中，油相为三乙酸甘油酯，所述的助溶剂为冰乙酸，所述的助乳化剂为PEG200，所述的乳化剂为泊洛沙姆和吐温80组成的复合乳化剂。氟苯尼考在水中的溶解度仅为1.25mg/mL，而本发明提供的氟苯尼考自微乳最佳配方的溶解度为50.70 mg/mL，溶解度增加了40.56倍。制备的自微乳，药物能够快速释放，1小时内的溶出达到80%以上。而且保护药物不受到胃肠酶的降解。
Description
技术领域
本发明涉及兽药药物制剂领域，具体涉及一种氟苯尼考自微乳，并提供相应的制备方法。
背景技术
氟苯尼考（Florfenicol，FLO）别称为氟洛芬，属于新的酰胺醇类抗生素，较氯霉素和甲砜霉素而言，氟苯尼考的耐受性大幅度提高，成为氯霉素的主要替代品。氟苯尼考因其抗菌谱广且安全有效而广泛应用于禽畜细菌感染性疾病的治疗，但氟苯尼考水溶性极差，常温下在水中的溶解度仅1.05mg/mL~1.35mg/mL，生物利用度极低。临床通常采用混入饲料中给药，由于畜禽发病时摄食量减少，为了保证疗效，经常需要高剂量给药或频繁给药，导致氟苯尼考用药成本高，且容易造成药物残留，极大限制了其在临床中的应用，增大氟苯尼考水溶性是提高氟苯尼考生物利用度的关键技术，也是近几年研究的热点问题。
目前内外对于氟苯尼考的研究也较为广泛，但是成果都不尽理想。从现有文献看出，采用物理增溶法的增溶效果并不理想，产品溶解速度慢且溶出度小，难以满足制剂和使用需要。相对于物理增溶技术，化学方法中解决氟苯尼考溶解度低的最有效途径是对氟苯尼考本身的结构进行直接的修饰和改造。但是，氟苯尼考化学增溶方法尚处于初级研究和小规模生产阶段，工艺复杂，同时存在污染问题，所以制造成本是限制其走向大规模生产的瓶颈。
发明内容
针对现有技术中存在的，氟苯尼考溶解度，物理增溶速度慢，化学增溶技术要求，合成复杂的问题，本发明提供了一种氟苯尼考自乳液。
一种氟苯尼考自微乳，所述的氟苯尼考自微乳含有氟苯尼考、油相、助溶剂、乳化剂、助乳化剂。
其中，所述的乳化剂为复合乳化剂。所述的复合乳化剂为泊洛沙姆和吐温80。
更多的，所述的泊洛沙姆和吐温80比例为1:100-500（g/g），优选为1:300（g/g）。
其中，所述的氟苯尼考自微乳，其特征在于，所述的油相为三乙酸甘油酯；所述的助溶剂为冰乙酸；所述的助乳化剂为PEG200。
其中，所述的冰乙酸与PEG200比例为1:0.5-2.5，优选为1：2.5。
其中，所述的氟苯尼考自微乳制备方法如下：加入各比例下的油相、助溶剂、乳化剂、助乳化剂，充分混匀，然后加入稍过量的氟苯尼考原料药，在混合器上充分混合、离心，去除多余的氟苯尼考，得到氟苯尼考自微乳。
在实验过程中先制作空白自微乳后加入药物，药物加入后应立即混合均匀，空白自微乳中试剂的加入顺序对实验结果无影响。
本发明有益效果
氟苯尼考在水中的溶解度为1.25mg/mL，本发明提供的氟苯尼考自微乳最佳配方的溶解度为50.70 mg/mL，溶解度增加了40.56倍。能够明显提高氟苯尼考的溶解度，解决了临床应用中氟苯尼考水溶性极差，生物利用度极低，生产成本高的问题。
氟苯尼考制成自微乳，通过溶出度实验，在1 min内药物已经释放了91.4%，药物能够快速释放，1小时内的溶出达到80%以上。原因在于进入胃肠道后遇水能自发形成细小 O/W 型微乳，该微乳能快速分布于胃肠道中，因微乳粒径小而产生巨大的比表面积，使得药物更容易和小肠上皮细胞直接接触，使药物易于透过胃肠壁水化层，促进药物胃肠道吸收，显著提高了氟苯尼考在胃肠液中的溶解度和溶出速率，增加药物口服吸收率和生物利用度。此外，形成的微乳可保护药物，避免在胃肠道中被酶解，增加药物的稳定性。
附图说明
图1 氟苯尼考对照品标准曲线
图2油相对氟苯尼考自微乳含药量的影响；
图3复合乳化剂比例对氟苯尼考自微乳含药量的影响；
图4冰乙酸和PEG200对氟苯尼考自微乳含药量的影响；
图5氟苯尼考自微乳溶出曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1 氟苯尼考溶解度测定的方法
1.1氟苯尼考对照品的配制
取氟苯尼考标准品25 mg，精密称定，置25mL容量瓶中，用水溶解并定容至刻度线，摇匀，作为对照品储备液用。
1.2氟苯尼考供试品的配制
取适量供试品（本发明中为氟苯尼考自微乳），精密称定，用水溶解并稀释至对照品浓度范围内，摇匀，作为供试品备用。
1.3色谱条件的确定
采用高效液相色谱法进行检测，检测条件如下：
填充柱：C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）；
流动相：水-乙腈（681:32）；
检测波长：224 nm
流速：1.0 mL/min
柱温：30 ℃；
进样量：20 μl。
1.4 氟苯尼考标准曲线的绘制
分别精密量取0.2 mL、0.5 mL、1.0 mL、2.5 mL 、5.0 mL对照品储备液，置于10 mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度线，摇匀，用 0.25 μm 的微孔滤膜过滤，分别取 20 μl加入至液相色谱仪，在 224 nm 处测定并记录峰面积。以氟苯尼考的浓度为横坐标、峰面积为纵坐标绘制标准曲线。记录色谱曲线，依照外标法用峰面积计算，即得。
1.5 氟苯尼考原料药溶解度的测定
将过量的氟苯尼考加入蒸馏水中，充分混合 5 min，用 4000 r/min的转速离心15 min，取上清液，得饱和的氟苯尼考水溶液，将饱和溶液稀释至标曲范围内，用 0.25 μm的微孔滤膜过滤，按“1.3”项下方法测定，得到氟苯尼考原料药在水的溶解度。
实施例2 氟苯尼考自微乳的制备
2.1 氟苯尼考自微乳的制作方法
准备 10 mL 的离心管，加入各比例下的油相、助溶剂、乳化剂、助乳化剂， 充分混匀，然后加入稍过量的氟苯尼考原料药，在混合器上充分混合 5 min， 以4000 r/min 离心15 min，去除多余的氟苯尼考，得到氟苯尼考自微乳。在实验过程中先制作空白自微乳后加入药物，药物加入后应立即混合均匀。
2.2对微乳液原料的筛选
根据提供的材料，以及实验室条件将十二烷基硫酸钠、吐温（40、60、80）、司盘（60、80）、泊洛沙姆 188、明胶、西黄蓍胶作为待选乳化剂。乳化剂筛选的整个过程中，主要应用单因素试验。根据酸性条件下氟苯尼考较稳定的理化性质，选择冰乙酸作为助溶剂，PEG200作为助乳化剂。以便最大程度的增加溶解度。
2.3单因素及水平的确定
经预实验确定油相：乳化剂：助溶剂和助乳化剂为1:3:2，能形成良好的空白自微乳的比例。进而经过单因素实验确定油相（大豆油、三乙酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、液体石蜡）、复合乳化剂泊洛沙姆和吐温 80的比例（1:100、1:200、1:300、1:400、1:500）、冰乙酸和 PEG200 的比例（1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5）。
2.4 油相的初步筛选
当筛选油相时，固定复合乳化剂泊洛沙姆和吐温 80 的比例为 1:400，冰乙酸和PEG200 的比例为 1:1.5，油相分别用三乙酸甘油酯、大豆油、液体石蜡、油酸聚乙二醇甘油酯，加入过量的氟苯尼考，观察记录成乳的效果，通过含药量确定最佳油相。
2.5 复合乳化剂比例的初步筛选
当筛选复合乳化剂比例时，固定油相为三乙酸甘油酯，冰乙酸和 PEG200 的比例为 1:1.5，泊洛沙姆和吐温 80的比例为（1:100、1:200、1:300、1:400、1:500），加入过量的氟苯尼考，观察记录成乳的效果，通过含药量确定最佳的复合乳化剂的比例。
2.6 助乳化剂和助溶剂比例的初步筛选
进行冰乙酸和 PEG200 比例的筛选时，固定油相为三乙酸甘油酯，泊洛沙姆和吐温 80 的比例为 1：400，冰乙酸和 PEG200 的比例为（1：0.5、1：1、
1：1.5、1：:2、1：2.5），加入过量的氟苯尼考，观察记录成乳的效果，通过含量确定最佳的冰乙酸和 PEG200的比例。
2.7 正交实验
在单因素初步实验筛选的条件下，依据筛选的因素和水平使用正交设计助手生成正交表，并且进行数据分析，进一步优化出氟苯尼考自微乳的条件和比例。
2.8 验证实验
对正交实验得到的最佳工艺进行验证，做三组平行实验，对测定结果取平均值，从而验证最佳工艺。
实施例3 氟苯尼考自微乳溶解度和体外溶出度的测定
3.1 氟苯尼考自微乳溶解度的测定
将各个氟苯尼考自微乳5份，每份 1.0 g，置于（25±2）℃，置于锥形瓶中，加入一定量的蒸馏水，每5 min 超声一次；查看 30 min内的溶解状况，当看不见氟苯尼考自微乳液滴时，则为完全溶解。将上述溶液稀释至标曲范围内，用 0.25 μm 的微孔滤膜过滤，按照“1.3”项下方法测定氟苯尼考自微乳的溶解度，得到氟苯尼考自微乳的溶解度。
3.2 氟苯尼考自微乳体外溶出度的测定
根据2020版药典采用第二法桨法，以蒸馏水作为溶出介质，设定温度为（37±0.5）℃，转速75 r/min，分别在 0、0.5、1、2、5、15、25、30、45、60 min 取样2 mL，微孔滤膜滤过，取样过程中补充同样温度与体积的蒸馏水， 按照“1.3”项下方法测定氟苯尼考自微乳的溶出度，计算累计溶出率并绘制溶出曲线。
实验结果
一、标准曲线的制备
由图1的标准曲线方程可知氟苯尼考对照品在0.02~0.5 mg/mL浓度范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系。
二、乳化剂筛选结果
十二烷基硫酸钠、明胶、西黄蓍胶、羟甲基纤维素钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁无法形成自微乳，其它乳化剂筛选结果见表 1。可以看出单个乳化剂的增溶效果并不明显。因此，选择增溶效果相对较好的三种乳化剂进行联合应用，吐温80和司盘80的复合乳化剂、用泊洛沙姆和吐温80的复合乳化剂、泊洛沙姆和司盘80的复合乳化剂作待选乳化剂。经过实验得出泊洛沙姆和司盘80的复合乳化剂不能形成自微乳，泊洛沙姆和吐温80的复合乳化剂的含药量相对较高。
三、单因素实验结果
1. 油相对氟苯尼考自微乳含药量的影响
油相对氟苯尼考自微乳含药量的影响见图2。由图2可以看出，液体石蜡未能形成自微乳，其他的三种油相均可以成乳，可以进一步进行优化。
2. 复合乳化剂比例对氟苯尼考自微乳含药量的影响
复合乳化剂比例对氟苯尼考自微乳含药量的影响见图3。由图3可以看出，当比例小于 1：400 时含药量呈上升趋势，在 1：400 时达到最大，随着比例的升高，含药量减小，这可能是因为随着比例的增大泊洛沙姆的量太少无法发挥作用，降低了乳化作用，从而使含药量较低。
3. 冰乙酸和PEG200对氟苯尼考自微乳含药量的影响
选择了冰乙酸和PEG200作为氟苯尼考自微乳的助溶剂和助乳化剂，由图4可以看出，当比例小于1:2时含药量呈上升趋势，在1:2时达到最大，之后随着比例的升高，含药量减小，这可能是因为随着比例的增大，在1:2时PEG200的助乳化效果达到最大，之后冰乙酸量减少，从而使冰乙酸的增溶效果减弱，从而降低了的含药量。
四、 正交实验结果
正交实验设计水平和因素设计看表2，正交结果和方差分析见表3和表4。可以看出，A2>A1>A3，B1>B3>B2，C3>C2>C1，所以最优组合为A2B1C3，即油相是三乙酸甘油酯，复合乳化剂泊洛沙姆：吐温80为1：300，冰乙酸：PEG200为1：2.5，由表3的极差可以看出A>C>B，所以这些因素对氟苯尼考自微乳含药量影响为:A>B>C。表明这三个因素在选取的范围内，对氟苯尼考自微乳含药量的影响差异并不显著。
表2正交实验设计水平和因素
表3正交实验结果
表4方差分析表
五、最佳工艺条件的实验验证
通过正交实验优化出最优的氟苯尼考增溶方案为：油相为三乙酸甘油酯，泊洛沙姆：吐温80＝1：300，冰乙酸：PEG200＝1:2.5。
在本实验条件下自微乳的含药量为50.70mg/g，证明为最优结果。
六、氟苯尼考自微乳溶解度的测定结果
初步筛选溶解度测定结果和单因素溶解度测定结果分别见表5和6。表明具有良好的溶解度，为易溶药物。氟苯尼考对照品在水中的溶解度为1.25mg/mL，氟苯 尼考自微乳最佳工艺的溶解度为50.70mg/mL，溶解度大大增加，为40.56倍。
表5单因素溶解度分析表
表6溶解度正交表
七、氟苯尼考自微乳体外溶出度的测定结果
图5表明在1min内药物已经释放了91.4％，药物能够快速释放。一小时内的溶 出达到80％以上。
有以上数据来看，氟苯尼考自微乳的最优组合为油相选择三乙酸甘油酯， 复合乳化剂选择泊洛沙姆和吐温80的复合乳化剂，复合乳化剂泊洛沙姆和吐温 80的最优比例为1：300，助溶剂和助乳化剂选择冰乙酸和PEG200，冰乙酸和 PEG200的最优比例为1：2.5。新型氟苯尼考自微乳制剂，氟苯尼考的溶解度为 50.70mg/mL，氟苯尼考的溶出度为91.4％。
Claims (3)
1.一种氟苯尼考自微乳，其特征在于，所述的氟苯尼考自微乳含有氟苯尼考、油相、助溶剂、乳化剂、助乳化剂；
所述的乳化剂为复合乳化剂泊洛沙姆和吐温80，泊洛沙姆和吐温80比例为1:200-400；
所述的油相为三乙酸甘油酯；所述的助溶剂为冰乙酸；所述的助乳化剂为 PEG200。
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考自微乳，所述的冰乙酸与PEG200比例为1:0 .5-2.5。
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考自微乳，其特征在于，氟苯尼考自微乳制备方法如下：依比例的油相、助溶剂、乳化剂、助乳化剂，充分混匀，然后加入稍过量的氟苯尼考原料药，充分混合、离心，去除多余的氟苯尼考，得到氟苯尼考自微乳。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111158065.5A CN114010594B (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | 一种氟苯尼考自微乳 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111158065.5A CN114010594B (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | 一种氟苯尼考自微乳 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114010594A CN114010594A (zh) | 2022-02-08 |
| CN114010594B true CN114010594B (zh) | 2023-01-03 |
Family
ID=80055414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111158065.5A Active CN114010594B (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | 一种氟苯尼考自微乳 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114010594B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009083520A2 (fr) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Ceva Sante Animale | Compositions orales liquides de florfenicol diluables dans l'eau de boisson |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102488648A (zh) * | 2011-12-29 | 2012-06-13 | 青岛农业大学 | 氟苯尼考自微乳的配制方法 |
| CN108078923A (zh) * | 2017-11-30 | 2018-05-29 | 天津生机集团股份有限公司 | 一种氟苯尼考微乳及其制备方法 |
| CN109568273B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-09-03 | 四川农业大学 | 一种氟苯尼考速溶性微粒及其制备方法 |
-
2021
- 2021-09-30 CN CN202111158065.5A patent/CN114010594B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009083520A2 (fr) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Ceva Sante Animale | Compositions orales liquides de florfenicol diluables dans l'eau de boisson |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114010594A (zh) | 2022-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104749269A (zh) | 一种利用hplc测定阿格列汀原料药及制剂中对映异构体杂质的方法 | |
| Seo et al. | Improved oral absorption of cilostazol via sulfonate salt formation with mesylate and besylate | |
| CN114010594B (zh) | 一种氟苯尼考自微乳 | |
| CN105903033A (zh) | 白藜芦醇-磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制备方法 | |
| CN102269749B (zh) | 一种猴头菌片中腺苷含量的检测方法 | |
| WO2009155755A1 (zh) | 巴戟天寡糖的含量测定方法 | |
| CN110057933B (zh) | 一种多种维生素矿物质复方制剂中维生素k2的检测方法 | |
| CN106546684B (zh) | 一种前列地尔冻干脂质乳剂的检测方法 | |
| CN110455974B (zh) | 采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法 | |
| CN108324686B (zh) | 一种鞣花酸自微乳及其制备方法 | |
| Lee et al. | Enhancing dissolution and oral bioavailability of ursodeoxycholic acid with a spray-dried pH-modified extended release formulation | |
| CN109251161B (zh) | 2-亚硫酸氢色氨酸的制备方法 | |
| CN102225208B (zh) | 柠檬烯包合物及其制备方法 | |
| Ludden et al. | Determination of hydralazine in human whole blood | |
| CN114224834A (zh) | 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法 | |
| AU2021101439A4 (en) | A novel hplc method of estimation of aceclofenac from multiparticulate dosage and uses thereof | |
| CN114354788B (zh) | 一种Molnupiravir原料及其制剂中有关物质的测定方法 | |
| CN101377475A (zh) | 适用于澳洲茄碱、澳洲茄边碱及其制剂的质量控制方法 | |
| CN116124936B (zh) | 一种他氟前列素的有关物质检测方法 | |
| CN110108810A (zh) | 一种含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和盐酸去氧肾上腺素的药物制剂溶出度的测定方法 | |
| CN116840378B (zh) | 一种检测罗哌卡因/美洛昔康盐的一水合物含量的方法 | |
| CN112730680B (zh) | 吗替麦考酚酯的溶出曲线测定方法 | |
| CN111474268B (zh) | 一种膦甲酸钠及其杂质的高效液相色谱检测方法 | |
| CN113620914B (zh) | 一种穿心莲内酯衍生物及其工业色谱制备方法和应用 | |
| CN116429940A (zh) | 一种苯磺酸阿曲库铵原料药中丙烯酸、丙烯酸甲酯及丙烯酸乙酯的检测方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240325 Address after: Room 801, 85 Kefeng Road, Huangpu District, Guangzhou City, Guangdong Province Patentee after: Guangzhou Dayu Chuangfu Technology Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 277132 Bei'an West Road, Shizhong District, Zaozhuang City, Shandong Province Patentee before: ZAOZHUANG University Country or region before: China |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240515 Address after: No. 19, Building 1, No. 150 Huayuan Road, Jinshui District, Zhengzhou City, Henan Province, 450000 Patentee after: Dou Weihua Country or region after: China Address before: Room 801, 85 Kefeng Road, Huangpu District, Guangzhou City, Guangdong Province Patentee before: Guangzhou Dayu Chuangfu Technology Co.,Ltd. Country or region before: China |