JP2001002564A - 水性薬剤組成物 - Google Patents
水性薬剤組成物Info
- Publication number
- JP2001002564A JP2001002564A JP2000148318A JP2000148318A JP2001002564A JP 2001002564 A JP2001002564 A JP 2001002564A JP 2000148318 A JP2000148318 A JP 2000148318A JP 2000148318 A JP2000148318 A JP 2000148318A JP 2001002564 A JP2001002564 A JP 2001002564A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- aqueous pharmaceutical
- mixture
- composition according
- pyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Abstract
と。 【解決手段】 水溶性二ナトリウム塩としての5−イソ
プロピル−ピリジン−2−スルホン酸6−(2−ヒドロ
キシ−エトキシ)−5−(2−メトキシ−フェノキシ)
−2−(2−1H−テトラゾル−5−イル−ピリジン−
4−イル)−ピリミジン−4−イルアミドと緩衝液とを
含有することを含み、液体が8.2を超えるが10以下
であるpHを有する、安定な水性薬剤組成物。
Description
ム塩としての5−イソプロピル−ピリジン−2−スルホ
ン酸6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−(2−メ
トキシ−フェノキシ)−2−(2−1H−テトラゾル−
5−イル−ピリジン−4−イル)−ピリミジン−4−イ
ルアミドと、緩衝液と、金属錯体形成材とを含有するこ
とを含み、液体が8.2を超えるが10以下であるpH
を有する、安定な水性薬剤組成物に関する。
ホン酸6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−(2−
メトキシ−フェノキシ)−2−(2−1H−テトラゾル
−5−イル−ピリジン−4−イル)−ピリジン−4−イ
ルアミドの塩の幾つかは水溶性であり、二ナトリウム塩
を含有する水性薬剤組成物の製剤は問題が無いように思
われた。
ン酸6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−(2−メ
トキシ−フェノキシ)−2−(2−1H−テトラゾル−
5−イル−ピリジン−4−イル)−ピリミジン−4−イ
ルアミドの臨床試験用バイアルは、緩衝液としての2−
アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオ
ールと、金属錯体形成剤としての非常に少量のエチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウムとを含有する水中に該化合
物を溶解し、その後、バイアル中の混合物を滅菌するた
めに、この混合物をオートクレーブ中で約121℃にお
いて20分間加熱することによって調製されている(こ
のような水溶性製剤を調製する通常の方法に相当すると
見なすことができる一般実施例と比較すること)。
た後に、その検査は、多くのバイアル中の液体が安定な
薬剤組成物の場合ではない目に見える粒子を含有するこ
とを明らかにした。このような好ましくない目に見える
粒子の数は貯蔵時間と共に増加した。この事実は、数ヶ
月間の貯蔵後に既に粒子が見られるため、一定バッチの
貯蔵時間と貯蔵終了日とがあまりにも短くなるので、こ
れらのバイアルを臨床試験と商業的な目的のために不適
切なものにしていた。
々な金属錯体形成剤、種々な起源の成分、バイアルの種
々なガラスの種類、種々な滅菌時間等のような種々なパ
ラメータによってリアルタイム実験を行うことが、この
ような各実験に関して結果が少なくとも1年間の貯蔵後
に初めて入手可能であるため、不可能であるので、バイ
アルを荷重加熱する形式でモデル実験が開発された。1
21℃における長時間の加熱後に長い貯蔵期間のシミュ
レーションが達成されるという想定がなされた。バイア
ルを室温に冷却した後に得られた結果は少なくとも1年
間の貯蔵時間の結果に相当する、即ち、目で見える小粒子
の形成が生じることがさらに予想される。しかし、12
1℃における12時間までの荷重加熱によっても、バイ
アルを室温に冷却した後に粒子は見られなかった。数時
間及び/又は数日間後にも、バイアル中の溶液はまだ透
明であった。
ッチからのバイアルと同様に製造されたと思われるバッ
チからのバイアルをたまたま用いた。しかし、このバッ
チは121℃における12時間程度の加熱後に異なって
挙動し、室温における冷却時に沈殿が形成された。2つ
のバッチの直接の比較が異なる挙動を実証した。
一物質(単一HPLCピーク)からなることを示すこと
ができ、この物質を以下では化合物Xと呼ぶ。化合物X
の他に、化合物Xと多少同じような量で多くの他の完全
溶解性分解生成物をHPLCクロマトグラムにおいて検
出することができる。
ッチでは、誤りによってpHを8.0ではなく7.58
に調節していたことを明らかにした。それ故、多くの荷
重加熱実験における沈殿形成に対するpHの影響につい
ての研究を次に行った。化合物Xと他の分解生成物との
形成が製剤のpHに依存すること、及びpH8.2を超
えるpHでは、この形成が生じたとしてもごく僅かであ
ることが判明した。さらに確認し、実証するために、荷
重加熱実験を64時間までの時間範囲において行った。
下記表1では、典型的な実験(実験部において詳述す
る)の結果を要約する。
“標準滅菌条件”下で但し表1に記載したpH条件を用
いて、バイアルを20分間滅菌した後に遊離体(Edu
ct)と化合物Xとの含量は、遊離体99.30%〜9
9.33%と化合物X0.08%〜0.09%であると
述べることができる。
比べたpH9製剤中の121℃における12時間後の化
合物Xの形成の増加が殆ど無視できる、即ち、0.03
%であるが、例えばpH8における増加は10倍大き
い、即ち0.3%であることを説明する。
温において1年間より長く貯蔵した、非常に多くのバイ
アルを濾過し、フィルター上に沈積した少量の粒子(残
渣)をHPLC分析を行うためにエタノールによって溶
解して調べることによって、これらの粒子も主要成分と
して化合物Xを含有することをさらに示すことができ
た。
で、この事実は理解されない。しかし、この研究結果
は、pH8.0において12時間の荷重加熱後にも透明
な溶液が得られるが、荷重加熱なしに製造された通常の
製剤は室温における長時間(数か月間)の貯蔵後に、こ
のような非常に小さいが時には目で見える粒子(恐らく
他のキャリヤーと一緒)を形成しうるという結論を可能
にする。この事実にも拘わらず、粒子の主要成分は容易
に水溶性である化合物Xである。
まず、この状態を維持すると想定される、著しく改良さ
れた、安定な薬剤組成物を着想することを可能にした。
この想定は、室温における14か月間の貯蔵後にも、あ
る程度まで適切であると判明した。
溶性二ナトリウム塩としての5−イソプロピル−ピリジ
ン−2−スルホン酸6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)
−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−(2−1H
−テトラゾル−5−イル−ピリジン−4−イル)−ピリ
ミジン−4−イルアミドと、緩衝液と、好ましくは金属
錯体形成剤とを含有することを含み、液体が8.2を超
えるが10以下であるpHを有する、安定な水性薬剤組
成物(貯蔵に関連して目で見える粒子を形成せず)に関
する。
性二ナトリウム塩としての5−イソプロピル−ピリジン
−2−スルホン酸6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−
5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−(2−1H−
テトラゾル−5−イル−ピリジン−4−イル)−ピリミ
ジン−4−イルアミドを水中に溶解し、この溶液に緩衝
液と、好ましくは金属錯体形成剤とを加え、得られた混
合物を酸によって、8.2を超えるが10以下であるp
Hに達するまで、滴定することを含む、安定な水性薬剤
組成物の製造方法に関する。
は2N塩酸である。pHの好ましい範囲は8.5〜9.
5である。好ましいpHは9である。
キシメチル−1,3−プロパンジオール(TRIS)で
あり、好ましい金属錯体形成剤はエチレンジアミン四酢
酸二ナトリウム塩(EDTA)である。好ましい混合物
は0.01〜0.1%のEDTAと0.1〜1.0%の
TRISとから成る。
た結果がどのようにして得られたかを詳細に説明する。
これらの実施例は本発明を例示するが、本発明の範囲を
限定しない。
(約1リットル用に規定された下記量に従って)の約9
0%に等しい量の注射用窒素ガス充填水(nitrog
en−gassed water for injec
tion)を入れる。
1.21gの2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,
3−プロパンジオール(TRIS)と、0.1gのエチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)と、
7.2gの塩化ナトリウムとを加えて、溶解する。
−ピリジン−2−スルホン酸6−(2−ヒドロキシ−エ
トキシ)−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−
(2−1H−テトラゾル−5−イル−ピリジン−4−イ
ル)−ピリミジン−4−イルアミド二ナトリウム塩を水
面上にしみ込ませる(stewing)ことによって徐
々に加える。物質の塊形成を避ける。
たに調製した2N塩酸溶液によって所望のpHに調節す
る。
ットル量にして、完全に混合する。溶液の最終pH(望
みどおり)を検査して、記録する。
に通して滅菌受容フラスコ中に濾過することによって滅
菌する。
ロゲン化ガラスバイアル中に充填し、各バイアル上に滅
菌セラム・ストッパー(serum stopper)
を挿入する。
る。
ートクレーブ(circulating water
autoclave)中で121℃において20分間滅
菌する。
ち、pH7;荷重加熱時間(121℃)12時間を用い
て、一般実施例を繰り返す。
ち、pH8;荷重加熱時間(121℃)12時間を用い
て、一般実施例を繰り返す。
ち、pH8.5;荷重加熱時間(121℃)12時間を
用いて、一般実施例を繰り返す。
ち、pH9;荷重加熱時間(121℃)12時間を用い
て、一般実施例を繰り返す。
ち、pH7;荷重加熱時間(121℃)64時間を用い
て、一般実施例を繰り返す。
ち、pH8;荷重加熱時間(121℃)63時間を用い
て、一般実施例を繰り返す。
ち、pH8.5;荷重加熱時間(121℃)63時間を
用いて、一般実施例を繰り返す。
ち、pH9;荷重加熱時間(121℃)63時間を用い
て、一般実施例を繰り返す。
て例示した製剤は、室温における数か月間の貯蔵後に目
に見える粒子を形成する。
及び8によって例示した製剤は、室温における数か月間
の貯蔵後に目に見える粒子を形成しない。
Claims (12)
- 【請求項1】 水溶性二ナトリウム塩としての5−イソ
プロピル−ピリジン−2−スルホン酸6−(2−ヒドロ
キシ−エトキシ)−5−(2−メトキシ−フェノキシ)
−2−(2−1H−テトラゾル−5−イル−ピリジン−
4−イル)−ピリミジン−4−イルアミドと緩衝液とを
含有することを含み、液体が8.2を超えるが10以下
であるpHを有する、安定な水性薬剤組成物。 - 【請求項2】 金属錯体形成剤を含有することを含む、
請求項1記載の安定な水性薬剤組成物。 - 【請求項3】 金属錯体形成剤としてエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム塩を含有することを含む、請求項2
記載の水性薬剤組成物。 - 【請求項4】 緩衝剤として2−アミノ−2−ヒドロキ
シメチル−1,3−プロパンジオールを含有することを
含む、請求項1〜3のいずれかに記載の水性薬剤組成
物。 - 【請求項5】 2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−
1,3−プロパンジオールとエチレンジアミン四酢酸二
ナトリウムとの混合物を含有することを含む、請求項1
〜4のいずれかに記載の水性薬剤組成物。 - 【請求項6】 0.1〜1.0%の2−アミノ−2−ヒ
ドロキシメチル−1,3−プロパンジオールと0.01
〜0.1%のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムとの
混合物を含有することを含む、請求項1〜5のいずれか
に記載の水性薬剤組成物。 - 【請求項7】 pHが8.5〜9.5である液体を含
む、請求項1〜6のいずれかに記載の水性薬剤組成物。 - 【請求項8】 pHが9.0である液体を含む、請求項
1〜7のいずれかに記載の水性薬剤組成物。 - 【請求項9】 水溶性二ナトリウム塩としての5−イソ
プロピル−ピリジン−2−スルホン酸6−(2−ヒドロ
キシ−エトキシ)−5−(2−メトキシ−フェノキシ)
−2−(2−1H−テトラゾル−5−イル−ピリジン−
4−イル)−ピリミジン−4−イルアミドを水中に溶解
し、この溶液に緩衝液を加え、得られた混合物を酸によ
って、8.2を超えるが10以下であるpHに達するま
で、滴定することを含む、安定な水性薬剤組成物の製造
方法。 - 【請求項10】 混合物に金属錯体形成剤を加えること
を含む、請求項9記載の方法。 - 【請求項11】 混合物を2N塩酸によって9.0のp
Hに達するまで滴定することを含む、請求項9記載の方
法。 - 【請求項12】 患者に投与するための請求項1〜8の
いずれかに記載の安定な薬剤組成物の使用方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP9903532 | 1999-05-22 | ||
EP99/03532 | 1999-05-22 | ||
US09/573,504 US6316453B1 (en) | 1999-05-22 | 2000-05-18 | Aqueous pharmaceutical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001002564A true JP2001002564A (ja) | 2001-01-09 |
JP4632385B2 JP4632385B2 (ja) | 2011-02-16 |
Family
ID=26070369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000148318A Expired - Fee Related JP4632385B2 (ja) | 1999-05-22 | 2000-05-19 | 水性薬剤組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6316453B1 (ja) |
EP (1) | EP1060749B1 (ja) |
JP (1) | JP4632385B2 (ja) |
AR (1) | AR057123A1 (ja) |
AT (1) | ATE235255T1 (ja) |
CA (1) | CA2308660C (ja) |
DE (1) | DE60001768T2 (ja) |
DK (1) | DK1060749T3 (ja) |
ES (1) | ES2195818T3 (ja) |
NZ (1) | NZ504671A (ja) |
PT (1) | PT1060749E (ja) |
ZA (1) | ZA200002318B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7528065B2 (en) * | 2006-01-17 | 2009-05-05 | International Business Machines Corporation | Structure and method for MOSFET gate electrode landing pad |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10509182A (ja) * | 1994-12-20 | 1998-09-08 | エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なスルホンアミド類 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2221696T3 (es) * | 1997-08-19 | 2005-01-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimiento para la preparacion de piridinas 2,5.disustituidas. |
-
2000
- 2000-05-11 ZA ZA200002318A patent/ZA200002318B/xx unknown
- 2000-05-16 PT PT00110425T patent/PT1060749E/pt unknown
- 2000-05-16 ES ES00110425T patent/ES2195818T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 AT AT00110425T patent/ATE235255T1/de active
- 2000-05-16 EP EP00110425A patent/EP1060749B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 DE DE60001768T patent/DE60001768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 DK DK00110425T patent/DK1060749T3/da active
- 2000-05-17 CA CA002308660A patent/CA2308660C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-18 US US09/573,504 patent/US6316453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 JP JP2000148318A patent/JP4632385B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-19 NZ NZ504671A patent/NZ504671A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-11 AR ARP060103943A patent/AR057123A1/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10509182A (ja) * | 1994-12-20 | 1998-09-08 | エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なスルホンアミド類 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60001768T2 (de) | 2003-10-16 |
ES2195818T3 (es) | 2003-12-16 |
PT1060749E (pt) | 2003-08-29 |
NZ504671A (en) | 2001-11-30 |
CA2308660C (en) | 2008-08-12 |
ZA200002318B (en) | 2000-11-16 |
DE60001768D1 (de) | 2003-04-30 |
DK1060749T3 (da) | 2003-06-23 |
AR057123A1 (es) | 2007-11-14 |
EP1060749A1 (en) | 2000-12-20 |
EP1060749B1 (en) | 2003-03-26 |
JP4632385B2 (ja) | 2011-02-16 |
US6316453B1 (en) | 2001-11-13 |
CA2308660A1 (en) | 2000-11-22 |
ATE235255T1 (de) | 2003-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5887368B2 (ja) | 共溶媒処方物 | |
CN100473376C (zh) | 用于肠胃外给药的稳定水性混悬液 | |
JPH01299230A (ja) | ピロキシカムの医薬組成物水溶液およびその製造方法 | |
US5164405A (en) | Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration | |
CA1290690C (en) | Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions | |
TWI500421B (zh) | Pharmaceutical composition | |
US20080233196A1 (en) | Injectable sterile pharmaceutical composition with piperacillin sodium and tazobactam sodium as active principles | |
JP5325779B2 (ja) | 医薬組成物 | |
EP1465663A1 (en) | Ready-to-use paracetamol injection solutions containing propylene glycol as the only cosolvent | |
JP3672342B2 (ja) | ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル | |
JP2001002564A (ja) | 水性薬剤組成物 | |
JPH01501389A (ja) | ポリペプチド製剤 | |
JP3731894B2 (ja) | 滅菌プレドニソロンゲルの製造方法 | |
JP2018501291A (ja) | スルホンアミド系医薬組成物 | |
JPH075456B2 (ja) | 点眼液 | |
JP3072482B2 (ja) | 歯周炎治療用ミノサイクリン組成物 | |
JPS5915888B2 (ja) | 99m−テクネチウム標識スズコロイド | |
NL8202423A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een oxytetracyclinepreparaat. | |
JPS58140014A (ja) | 透明液状医薬組成物 | |
JPS5959632A (ja) | 徐放性組成物 | |
JPH08231403A (ja) | アルギニンバソプレシン拮抗薬を含有する安定な水溶液 | |
JPS62234030A (ja) | tPA医薬組成物 | |
JP2000086503A (ja) | 錠剤医薬組成物 | |
AU747596B2 (en) | Aqueous pharmaceutical composition | |
JPH0320298A (ja) | 有機化合物の安定化法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100218 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20100218 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100830 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100908 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20101015 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101018 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101110 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101115 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131126 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |