BG100555A - Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines stimulating the release of the growth hormone - Google Patents

Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines stimulating the release of the growth hormone Download PDF

Info

Publication number
BG100555A
BG100555A BG100555A BG10055596A BG100555A BG 100555 A BG100555 A BG 100555A BG 100555 A BG100555 A BG 100555A BG 10055596 A BG10055596 A BG 10055596A BG 100555 A BG100555 A BG 100555A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
aryl
cycloalkyl
phenyl
Prior art date
Application number
BG100555A
Other languages
Bulgarian (bg)
Inventor
Gregori Morriello
Arthur Patchett
Lihu Yang
Meng Chen
Ravi Nargund
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/323,988 external-priority patent/US5492916A/en
Priority claimed from US08/323,994 external-priority patent/US5494919A/en
Priority claimed from US08/323,998 external-priority patent/US5492920A/en
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG100555A publication Critical patent/BG100555A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до някои пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1н-азепинови съединения с обща структурна формула, в която r1, r3, r4, r5, а, w, х, y и n имат значения, посочени в описанието. Тези съединения стимулират освобождаването на хормона на растежа при хора и животни, което може дасе използва при животните за месо, за да се направи производството на месни продукти по-рентабилно,а при хората както за лечение на физиологични илиболестни състояния, предизвикани от недостатъчно секретиране на посочения хормон, например при децас нисък ръст поради недостиг на хормона, така и за лечение на състояния, които се подобряват от анаболните ефекти на хормона. Изобретението се отнасяи до състави, съдържащи съединенията като активнисъставки.The invention relates to certain piperidine, pyrrolidine and hexahydro-lH-azepine compounds of general structural formula wherein r1, r3, r4, r5, a, w, x, y and n have the meanings given in the description. These compounds stimulate the release of the growth hormone in humans and animals that can be used in meat for meat to make meat products more profitable and for humans to treat physiological or non-physiological conditions caused by insufficient secretion of said hormone, for example in children with low growth hormone deficiency, and for the treatment of conditions that are improved by the anabolic effects of the hormone. The invention relates to compositions containing the compounds as active ingredients.

Description

Изобретението се отнася до пиперидини, пиролидини и хексахидро-1 Н-азепини, стимулиращи освобождаването на хормон на растежа. Хормонът на растежа, който се секретира от хипофизата стимулира растежа на всички тъкани в тялото, които са способни да нарастват. Освен това е известно, че хормонът на растежа оказва следните основни въздействия върху процесите на метаболизъм в тялото: (1) повишава скоростта на синтез на протеин във всички клетки на тялото; (2) понижава скоростта на въглехидратното оползотворяване в клетките на тялото; (3) повишава подвижността на свободните мастни киселини и използуването на мастните киселини за получаване наThe invention relates to piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines that stimulate the release of growth hormone. The growth hormone secreted by the pituitary gland stimulates the growth of all tissues in the body that are able to grow. In addition, growth hormone is known to have the following major effects on the metabolism processes in the body: (1) it increases the rate of protein synthesis in all cells of the body; (2) decreases the rate of carbohydrate utilization in the cells of the body; (3) enhances the mobility of free fatty acids and the use of fatty acids to produce

енергия. Недостатъчната секреция на хормона на растеж може да доведе до различни нарушения, като ахондроплазия и др.energy. Insufficient secretion of growth hormone can lead to various disorders such as achondroplasia and others.

Известни са различни начини за освобождаване хормона на растеж. Например, химични съединения като аргинин, 1_-3,4-дихидроксифенилаланин (L-DOPA), глюкагон, вазопресин, както и предизвикана от инсулин хипогликемия и такива дейности като сън и физически упражнения, косвено предизвикват освобождаване на хормон на растежа от хипофизата, като по някакъв начин действуват върху хипоталамуса, може би чрез понижаване секрецията на соматостатин или чрез повишаване секрецията на известния секретогонен хормон-освобождаващ фактор (ХОФ) на хормона на растежа или на неизвестен ендогенен хормон-освобождаващ фактор или на всички тези причини взетиThere are various ways of releasing growth hormone. For example, compounds such as arginine, l-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), glucagon, vasopressin, as well as insulin-induced hypoglycaemia and activities such as sleep and exercise indirectly cause the release of growth hormone from the pituitary gland, such as have some effect on the hypothalamus, perhaps by reducing the secretion of somatostatin or by increasing the secretion of the known secretory hormone-releasing factor (COPD) of growth hormone or unknown endogenous hormone-releasing factor, or and all these reasons are taken

заедно.together.

В случай, когато са желани повишени нива на хормон на растежа, проблемът обикновено се решава чрез доставяне на екзогенен хормон на растежа или чрез приемането на хормон-освобождаващ фактор или на пептидно съединение, което стимулира продуцирането и/или освобождаването на хормона на растежа. В някои случаи пептидилната природа на съединението налага приемането му чрез инжекция. Първоначално като източник за хормон на растежа е използуван екстракт на хипофизи от трупове. Това води до силно оскъпяване на продукта и крие опасност от прехвърляне растежа. Напоследък е налице рекомбинантен хормон на растежа, който не носи на заболявания, свързани с източника на хипофизите, върху приемника на хормона наIn cases where increased levels of growth hormone are desired, the problem is usually solved by delivering exogenous growth hormone or by administration of a hormone releasing factor or peptide compound that stimulates the production and / or release of the growth hormone. In some cases, the peptidyl nature of the compound necessitates its administration by injection. Initially, pituitary carcass extract was used as a source for growth hormone. This leads to a very high price of the product and risks the transfer of growth. Recently, there is recombinant growth hormone that does not carry pituitary source disease on the hormone recipient.

I опасност от прехвърляне на заболяване, но е все още много скъп продукт, който се приема чрез инжектиране или назален спрей.I have the risk of contracting the disease, but it is still a very expensive product to take by injection or nasal spray.

Разработени са други съединения, стимулиращи освобождаването на ендогенен хормон на растежа, като аналогични пептидилови съединения, свързани с хормоносвобождаващия фактор или пептидите от Патент на САЩ No. 4,411,890. Тези пептиди, които са значително по-малки от хормоните на растежа, са все пак чувствителни към различни протеази. Както при повечето пептиди тяхната пригодност за изготвяне във форма за орално приемане е твърде малка. Непептидни секретогоги на хормон на растежа с бензолактамна структура са описани в Патенти на САЩ 5,206,235; 5,283,241;Other compounds stimulating the release of endogenous growth hormone have been developed, such as analogous peptidyl compounds related to the hormone releasing factor or peptides of US Pat. No. 4,411,890. These peptides, which are significantly smaller than growth hormones, are still sensitive to different proteases. As with most peptides, their suitability for oral formulation is too low. Non-peptide growth hormone secretagogues with a benzolactam structure are described in US Patents 5,206,235; 5,283,241;

5,284,841; 5,310,737 и 5,317,017. Представените съединения са нискомолекулни пептидни аналози, промотиращи освобождаването на хормона на растежа, които са с добра стабилност по отношение на разнообразни физиологични условия и които могат да бъдат приемани назално или орално.5,284,841; 5,310,737 and 5,317,017. The compounds disclosed are low molecular weight peptide analogues promoting growth hormone release, which are of good stability with respect to a variety of physiological conditions and which can be taken orally or orally.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION

Представеното изобретение се отнася до някои пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1 Н-азепинови съединения, които притежават способността да стимулират освобождаването на естествен или ендогенен хормон на растеж. Поради тази причина съединенията от изобретението имат възможността да бъдат използувани при състояния, които изискват стимулиране на получаването или секрецията на хормон на растежа, както при хората поради недостатъчност от естествен хормон на растеж, така и при животните, използувани за угояване, при което стимулирането на хормона на растеж ще доведе до по-големи и по-продуктивни животни.The present invention relates to certain piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepine compounds which have the ability to stimulate the release of natural or endogenous growth hormone. For this reason, the compounds of the invention have the potential to be used in conditions that require stimulation of the production or secretion of growth hormone, both in humans due to a deficiency of natural growth hormone and in animals used for fattening, thereby stimulating growth. Growth hormone will result in larger and more productive animals.

Цел на изобретението е да опише пиперидиновите, пиролидинови и хексахидро1 Н-азепинови съединения.It is an object of the invention to describe piperidine, pyrrolidine and hexahydro 1 H-azepine compounds.

Друга цел на изобретението е да опише методите за получаване на тези съединения.Another object of the invention is to describe methods for preparing these compounds.

Друга цел на изобретението е да опише използуването на тези съединения за повишаване секрецията на хормона на растеж при хора и животни.It is another object of the invention to describe the use of these compounds for enhancing growth hormone secretion in humans and animals.

Друга цел на изобретението е да опише състави, съдържащи пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1 Н-азепинови съединения, използувани за третиране на хора и животни, с цел да се повиши нивото на секреция на хормона на растеж.It is another object of the invention to describe compositions containing piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepine compounds used to treat humans and animals in order to increase the level of growth hormone secretion.

Другите цели на изобретението ще станат ясни след прочитане на даденото по долу описание.Other objects of the invention will become apparent after reading the description given below.

Новите пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1 Н-азепинови съединения от представеното изобретение се описват най-добре със следната структурна формула:The new piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepine compounds of the present invention are best described by the following structural formula:

в която:wherein:

Rt е подбран от групата съставена от:Rt is selected from the group consisting of:

СГС1О алкил, арил, арил(Ci-С6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(С^Се алкил)-, (СГС5 алкил)-К(С,-С5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(С!С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С=С-,C D C 1o alkyl, aryl, aryl (Ci-C6 alkyl), (C 3 -C 7 cycloalkyl) (lower alkyl) -, (C G C 5 alkyl) -N (C, -C 5 alkyl) -, aryl (C 0 -C 5 alkyl) -N- (C 2 -C 5 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 5 alkyl) -N- (C 1 -C 5 alkyl) - where K is O, S (O) m , N (R 2 ) C (O), C (O) N (R 2 ), OC (O), C (O) O, -CR 2 = CR 2 - or -C = C-,

където арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил иwherein aryl is selected from: phenyl, naphthyl, indolyl, azaindole, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyl and benzimidazolyl, and

R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или c -N(R2)SO2R2;R 2 and the alkyl radical may be substituted by 1 to 9 halogens, S (O) m R 2a , 1 to 3 OR 2a or C (O) OR 2a and the aryl may be substituted by 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl , with 1 to 3 halogens, with 1 to 2 OR 2 , methylenedioxy, -S (O) m R 2 , 1 to 2 -CF 3 , -OCF 3 , nitro, -N (R2) C (O) (R 2 ), -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -1H-tetrazol-5-yl, -SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), -N ( R 2 ) SO 2 phenyl or c-N (R 2 ) SO 2 R 2 ;

R2 е подбран от: водород, С,-С6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is selected from: hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 7 cycloalkyl, and when two C 1 -C 6 alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be linked to form C 3 -C 8 a ring optionally comprising oxygen, sulfur or NR 3a ;

R2a е водород или СгС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl;

Rg е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)Г нафтил, -СгС10 алкил, С3-С7 циклоалкил, като фениловия, нафтиловия и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: C^Cg алкил, халоген, -OR2, NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2,R g is selected from: hydrogen, - (CH 2 ) g phenyl, - (CH 2 ) 1 naphthyl, -C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, such as phenyl, naphthyl and C 3 -C 7 cycloalkyl rings can be are substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 8 alkyl, halogen, -OR 2 , NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r (R 6 ), - (CH 2 ) r C (O) OR 2 ,

-(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 , - (CH 2 ) r OC (O) R 6 ,

-(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 6 , - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 ,

-(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2, © -(CH2)rN(R6)C(O)OR6,-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O ) OR 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 2 , © - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),- (CH 2) r N (R 2) C (O) N (R 2) (R 2 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) N (R 2) (R 6 ),

-(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2l -(CH2)rN(R6)SO2R2,- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 6 , - (CH 2) r N (R 2 ) SO 2 R 2l - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 ,

-(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),- (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,- (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2 ,

-(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 ,

-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6,- (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 2 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 6 ,

-(CH2)rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCONHC(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) NHC (O) R 2 , - (CH 2 ) r CONHC (O) R 6 ,

C -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,C - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 2 ,

-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6), -(CH2)rS(O)mR6 и -(CH2)rS(O)mR2;- (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r S (O) m R 6, and - (CH 2 ) r S (O) m R 2 ;

R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl;

W е подбран от групата, съставена от: водородр -CN, -C(O)OR8,W is selected from the group consisting of: hydrogen -CN, -C (O) OR 8 ,

-C(O)OR2, -С(О)О(СН2), арил, -C(O)N(R2)(R2), -C(O)N(R2)(R8),-C (O) OR 2 , -C (O) O (CH 2 ), aryl, -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -C (O) N (R 2 ) (R 8 ) ,

-C(O)N(R2)(CH2)iapnn, -CH2N(R2)C(O)R8, -CH2N(R2)C(O)(CH2)iapnn,-C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) iapnn, -CH 2 N (R 2 ) C (O) R 8 , -CH 2 N (R 2 ) C (O) (CH2) iapnn.

-(CH2)rOR2, -CH(OH)R2, -СН(ОН)(СН2),арил, -C(O)R2, -С(О)(СН2),арил,- (CH 2 ) r OR 2 , -CH (OH) R 2 , -CH (OH) (CH 2 ), aryl, -C (O) R 2 , -C (O) (CH 2 ), aryl,

Н-тетразол-5-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил и 5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил, като R3 е водород, СтСд алкил или СГС6 алкил, заместен с OR2, C(O)OR2> CON(R2)(R2),N-tetrazol-5-yl, 5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-yl and 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, wherein R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C C 1 -C 6 alkyl substituted with OR 2 , C (O) OR 2> CON (R 2 ) (R 2 ),

N(R2)C(O)R2, N(R2)C(O)N(R2)(R2) и арилът е фенил, пиридил или 1 Н-тетразол-5-ил;N (R 2 ) C (O) R 2 , N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ) and aryl is phenyl, pyridyl or 1 H-tetrazol-5-yl;

X е подбран от групата, съставена от: водород, -ON,X is selected from the group consisting of: hydrogen, -ON,

-(CH2)qN(R2)C(O) (Ra), -(CH2)qC(O) (СН2)(арил, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (Ra), - (CH 2 ) q C (O) (CH 2 ) ( aryl, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 ( CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OR 2 , - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , - (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn,

-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapwi,- (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C ( O) R 2 , - (CH 2 ) q C (O) (CH 2 ) t apwi,

-(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q S (O) m R 2 and - (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the groups R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t may optionally to be substituted by 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, CONH 2 , S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1H-tetrazol5-yl, and aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl or 1H-tetrazol-5-yl groups which may be optionally substituted by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 , -CON (R 2 ) (R 2 ), C (O) OR 2 , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1H-tetrazol-5-yl;

Y е подбран от групата, съставена от:Y is selected from the group consisting of:

водород, СГС1О алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил),hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, - (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q (C 3 -C 7 cycloalkyl),

-(CH^q-K-iCvCg алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е О, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, ОС, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0), при което алкиловата, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2,- (CH 2 qK-C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl containing 0 , NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl), where K is O, S (O) m , C (O) NR 2 , CH = CH, OC, N (R 2 ) C (O), C (O) NR 2 , C (O) 0, or 0C (O), wherein alkyl, R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) the t groups may optionally be substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, -CONH 2 or carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters, and aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, 1H-tetrazole- 5-yl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiophenyl, quinolinyl, pyrazinyl or isothiazole yl which is optionally substituted with 1 to 3 halogens, 1 to 3 -0R 2

-C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1Нтетразол-5-ил; при условие, че най-малко един от заместителите R3, W, X и Y е различен от водород;-C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2), nitro, cyano, benzyl, 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1Ntetrazol-5 -il; provided that at least one of the substituents R 3 , W, X and Y is other than hydrogen;

R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 Ci-C10 алканоилокси, 1 до 3 СгС6 алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, ΟΓΟ6 алкоксикарбонил, -StOMCrCg алкил) илиR 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3 C 1 -C 10 alkanoyloxy, 1 to 3 C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, phenoxy, 2-furyl, Ο Γ 6 alkoxycarbonyl, -StOMCrCg alkyl) or

R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват -(CH2)dLa(CH2)e-> където La е C(R2)2, О, S(O)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;R 4 and R 5 can be taken together to form - (CH 2 ) d L a (CH 2 ) e -> where L a is C (R 2 ) 2 , O, S (O) m or N (R 2 ), d and e are independently 1 to 3 and R 2 is as defined above;

© Ае© Aye

-(СН2)х-С-(СН2)у- или -Z-(CH2)x-C-(CH2)yfya fya където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;- (CH 2 ) x-C- (CH 2 ) y- or -Z- (CH 2 ) x -C- (CH 2 ) yfya fya where x and y denote each other 0,1,2 or 3;

Z е N-R6a или 0, където R6a е водород или СГС6 алкил;Z is NR 6a or O, where R 6a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;

R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, където алкиловата и (CH2)V групите евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 O(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2,R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or (CH 2 ) y aryl, where the alkyl and (CH 2 ) V groups may be optionally substituted by 1 to 2 O (R 2 ), S (O) m R 2 , 1 H-tetrazol-5-yl, C (O) OR 2 ,

C(O)N(R2)(R2) или c SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил,C (O) N (R 2 ) (R 2 ) or c SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), and aryl means phenyl , pyridyl,

Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон-1-ил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;N-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, imidazolon-1-yl, benzimidazol-2-yl, triazolinonyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl hydroxyl;

R7 и R7a са независимо един от друг водород, C^-Cg алкил, трифлуорометил, фенил, заместен C^Cg алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, С(О)О(СГС6 алкил), С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една азотни атоми и алкиловите части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните въглеродни атома или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3-С7 циклоалкил;R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, trifluoromethyl, phenyl substituted C 1 -C 8 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , C (O) O (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2 ) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to one another by nitrogen atoms and alkyl moieties of the groups R 7 and R 7a , wherein the bridge contains from 1 to 5 or to both groups R 4 and R 5 to form to form alkylene bridges between the terminal carbon atoms, or R7 and R7 a may be connected to each other to form a C3-C7 cycloalkyl;

I е 0,1 или 2;I is 0.1 or 2;

m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2;

η е 1,2 или 3;η is 1,2 or 3;

q е 0,1,2, 3 или 4;q is 0,1,2, 3 or 4;

г е 0,1,2 или 3;r is 0,1,2 or 3;

t е 0,1,2 или 3;t is 0,1,2 or 3;

v е 0,1 или 2;v is 0.1 or 2;

и фармацевтично приемливите им соли и диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and diastereomers thereof.

Когато η е 1 се получава пиролидинов пръстен, когато η е 2 се получава пиперидинов пръстен и когато η е 3 пръстенът се означава като хексахидро-1 Н-азепин.When η is 1 a pyrrolidine ring is obtained, when η is 2 a piperidine ring is obtained and when η is 3 the ring is designated hexahydro-1H-azepine.

В горната структурна формула и в представеното изобретение, термините имат следните значения:In the above structural formula and in the present invention, the terms have the following meanings:

Посочените по-горе алкилови групи включват алкилови групи с обозначената дължина, с неразклонена или разклонена верига, която може да съдържа двойни или тройни връзки. Примери за такива групи са: метил (Ме), етил (Et), пропил (Рг), изопропил (i-Pr), бутил (Ви), вторичен бутил (вт.бутил = s-Bu), третичен бутил (трет.бутил = t-Bu), пентил, изопентил, хексил, изохексил, алил, пропинил, бутадиенил, хексенил иThe alkyl groups mentioned above include alkyl groups of the indicated length, unbranched or branched chain, which may contain double or triple bonds. Examples of such groups are: methyl (Me), ethyl (Et), propyl (Pr), isopropyl (i-Pr), butyl (VI), secondary butyl (t-butyl = s-Bu), tertiary butyl (tert. butyl = t-Bu), pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, allyl, propynyl, butadienyl, hexenyl and

Посочените по-горе алкоксигрупи включват алкоксигрупи с обозначената дължина, с неразклонена или разклонена верига, които евентуално могат да съдържат двойни или тройни връзки. Примери за такива алкоксигрупи са: метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет.бутокси, пентокси, изопентокси, хексокси, изохексокси, алилокси, пропинилокси, изобутенилокси, хексенилокси и др.The alkoxy groups mentioned above include alkoxy groups of the indicated length, unbranched or branched chain, which may optionally contain double or triple bonds. Examples of such alkoxy groups are: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, allyloxy, propinyloxy, isobutenyloxy, hexenyloxy and the like.

Терминът „халоген,, включва халогенните атоми флуор, хлор, бром и йод.The term "halogen" includes halogen atoms of fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Терминът „арил,, използуван в това изобретение, освен ако не е отбелязано специално, включва ароматни пръстени, като карбоциклени и хетероциклени ароматни пръстени, подбрани от групата, съставена от: фенил, нафтил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който може да бъде евентуално заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 -OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)(R2), -N(R2)SO2 фенил или c -N(R2)SO2R2, където R2 е дефиниран по-горе.The term "aryl" used in this invention, unless specifically noted, includes aromatic rings such as carbocyclic and heterocyclic aromatic rings selected from the group consisting of: phenyl, naphthyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5-yl, thiazolyl , imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiopheneyl, quinolinyl, pyrazinyl or isothiazolyl, which may be optionally substituted by 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl, 1 to 3 halogens, 1 to 3 halogens 2 , methylenedioxy, -S (O) m R 2 , 1 to 2 -CF 3 , -OCF 3 , nitro, -N (R 2 ) C (O) (R 2 ), -C (O) OR 2 , - C (O) N (R 2) (R 2) -1H-m tetrazol-5-yl, -SO 2 N (R 2) (R 2), -N (R 2) SO 2 phenyl or c -N (R 2) SO 2 R 2, wherein R 2 is as defined above.

Някои от дефинираните по-горе термини могат да се появят повече от веднъж в горната формула или описание и при това появяване всеки термин трябва да бъде дефиниран независимо от другия.Some of the terms defined above may appear more than once in the formula or description above, and each term must be defined independently of the other.

Първото изпълнение на представеното изобретение е насочено към съединения с обща формула AI:The first embodiment of the present invention is directed to compounds of general formula AI:

Н ★H ★

N-C-A-N / ^4 \R5 с=оNCAN / ^ 4 \ R 5 c = o

формула AI в която:formula AI in which:

Ri е подбрано от групата съставена от:Ri is selected from the group consisting of:

СГС1О алкил, арил, арил(СгС6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(СГС6 алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(С!С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -ChCкъдето арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил иC D C 1o alkyl, aryl, aryl (Cl-C6 alkyl), (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C G C 6 alkyl) -, (C G C 5 alkyl) -N (C G C 5 alkyl) -, aryl (C 0 -C 5 alkyl) -N- (C 2 -C 5 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 5 alkyl) -N- (C 1 -C 5 alkyl) - where K is O, S (O) m , N (R 2 ) C (O), C (O) N (R 2 ), OC (O), C (O) O, -CR 2 = CR 2 - or -ChC where aryl is selected from: phenyl, naphthyl, indolyl, azaindole, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyl and benzimidazolyl, and

R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a , а арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2, 1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)(R 2 and the alkyl radical may be substituted by 1 to 9 halogens, S (O) m R 2a , 1 to 3 OR 2a or C (O) OR 2a , and the aryl may be substituted by 1 to 3 C G C 6 alkyl, from 1 to 3 halogens, from 1 to 2 OR 2 , methylenedioxy, -S (O) m R 2 , 1 to 2 -CF 3 , -OCF 3 , nitro, -N (R 2 ) C (O) (

R2), -C(O)OR2i -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или c N(R2)SO2R2;R 2 ), -C (O) OR 2i -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -1 H-tetrazol-5-yl, -SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - N (R 2 ) SO 2 phenyl or c N (R 2 ) SO 2 R 2 ;

R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is selected from: hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 7 cycloalkyl, and when two C 1 -C 6 alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be linked to form C 3 -C 8 a ring optionally comprising oxygen, sulfur or NR 3a ;

R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl;

R3 е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)Г нафтил, -СГС1О алкил, С3-С7 циклоалкил, като фениловия, нафтиловия и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: СГС6 алкил, халоген, -OR2, -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2,R 3 is selected from: hydrogen, - (CH 2 ) d phenyl, - (CH 2 ) D naphthyl, -C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, such as phenyl, naphthyl and C 3 -C 7 cycloalkyl rings may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 6 alkyl, halogen, -OR 2 , -NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r (R 6 ), - (CH 2 ) r C (O) OR 2 ,

C -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,C - (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 , - (CH 2 ) r OC (O) R 6 ,

-(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 6 , - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 ,

-(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)R2,- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O ) R 2 ,

-(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2,- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 2 ,

-(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)r N(R6)C(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 ,

-(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ),

C -(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),C - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,- (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2 ,

-(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 ,

-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6,- (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 2 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 6 ,

-(CH2)rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCONHC(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) NHC (O) R 2 , - (CH 2 ) r CONHC (O) R 6 ,

-(CH2)rCONHSO2R6,-(CH2)rCONHSO2R2,- (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6, - (CH 2) r CONHSO 2 R 2,

-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6),- (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rS(O)mR6n-(CH2)rS(O)mR2;- (CH 2 ) r S (O) m R 6 n- (CH 2 ) r S (O) m R 2 ;

R3a е водород или CrC6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl;

W е подбран от групата, съставена от:W is selected from the group consisting of:

-CN, -C(O)OR8, -C(O)OR2i -С(О)О(СН2)| арил, -C(O)N(R2)(R2),-CN, -C (O) OR 8 , -C (O) OR 2i -C (O) O (CH 2 ) | aryl, -C (O) N (R 2 ) (R 2 ),

-C(O)N(R2)(R8), -C(O)N(R2)(CH2)|apnn, -CH2N(R2)C(O)R8,-C (O) N (R2) (R 8 ), -C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) | apnn, -CH 2 N (R 2 ) C (O) R 8 ,

-CH2N(R2)C(O)(CH2)|apnn, -(CH2)rOR2, -CH(OH)R2,-CH 2 N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) | apnn, - (CH 2 ) r OR 2 , -CH (OH) R 2 ,

-СН(ОН)(СН2)|арил, -C(O)R2, -С(О)(СН2)|арил, 1 Н-тетразол-5-ил,-CH (OH) (CH 2 ) | aryl, -C (O) R 2 , -C (O) (CH 2 ) | aryl, 1H-tetrazol-5-yl,

5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил и 5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил, като R8 е водород, СГС6 алкил или С,-С6 алкил, заместен с OR2, C(O)OR2, CON(R2)(R2), N(R2)C(O)R2, N(R2)C(O)N(R2)(R2) и арилът е фенил, пиридил или 1Н-тетразол-5-ил;5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-yl and 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, wherein R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by OR 2 , C (O) OR 2 , CON (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O) R 2 , N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) ( R 2 ) and aryl is phenyl, pyridyl or 1H-tetrazol-5-yl;

X е подбран от групата, съставена от: водород, -CfeN, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2), -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,X is selected from the group consisting of: hydrogen, -CfeN, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (R 2 ), - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) ( CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N ( R 2 ) C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn,

-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qC(O)OR2,- (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q C (O) OR 2 ,

-(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2,- (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OR 2 , - (CH 2 ) q OC (O) R 2 ,

-(СН2)чОС(О)(СН2),арил, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) h OC (O) (CH 2 ), aryl, - (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn,

-(CH2)qOC(O)l\l(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q OC (O) l \ l (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) R 2 , - (CH 2 ) q C (O) (CH 2 ) t apnn,

-(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СгС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), C(O)OR2,1 до 3 С,-С4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q S (O) m R 2 and - (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the groups R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t may optionally to be substituted with 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, CONH 2 , S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1H-tetrazol5-yl, and aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl or 1H-tetrazol-5-yl groups which may be optionally substituted by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 , -CON (R 2 ) (R 2 ) , C (O) OR 2 , 1 to 3 C, -C 4 alkyl, -S (O) m R 2, or 1H-tetrazol-5-yl;

Y е подбран от групата, съставена от: водород, СГС1О алкил, -(СН2)(арил, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил), -(СН^К-Д-Сб алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, СЪС, N(R2)C(O), C(O)NR2, C(0)0, или 0C(0) и където алкилът, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с С,-С4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани Ci-C4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1 Н-тетразол-5-ил;Y is selected from the group consisting of: hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, - (CH 2 ) ( aryl, - (CH 2 ) q (C 3 -C 7 cycloalkyl), - (CH 1 -C-C 6 alkyl) ), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl containing 0, NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl), where K is 0, S (O) m , C (O) NR 2 , CH = CH, CC, N (R 2 ) C (O), C (O) NR 2 , C (O) 0, or 0C (O) and where the alkyl, R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t groups may be optionally substituted by C , -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, -CONH 2 or carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters, and aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, 1 H-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyl , indolyl, pyrimidinyl, thiad iazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiopheneyl, quinolinyl, pyrazinyl or isothiazolyl, optionally substituted with 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 , -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), nitro, cyano, benzyl, 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1 H-tetrazol-5-yl;

R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен Cj-Cg алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 СГС6 алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил, SiOJmiCrCe алкил) илиR 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 8 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3 C 1 -C 10 alkanoyloxy, 1 to 3 C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, phenoxy, 2-furyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, SiOJmiCrCe alkyl) or

R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват -(CH2)dLa(CH2)e-, където La е C(R2)2, 0, S(0)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;R 4 and R 5 can be taken together to form - (CH 2 ) d L a (CH 2 ) e -, where L a is C (R 2 ) 2 , 0, S (0) m or N (R 2 ), d and e are independently 1 to 3 and R 2 is as defined above;

А е р?What about p?

- (СН2)х - С <СН2)у— или - Z- (СН2)Х-С-(СН2)У R7a Rza където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;- (CH 2 ) x - C <CH 2 ) y - or - Z- (CH 2 ) X -C- (CH 2 ) Y R 7a Rza where x and y denote each other 0,1,2 or 3 ;

Z е N-R6a или 0, където R6a е водород или СГС6 алкил;Z is NR 6a or O, where R 6a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;

R6 е водород, СрСе алкил или (СН2)уарил, където алкиловата и (CH2)V групи евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 0(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или c SO2I\I(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил,R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl or (CH 2 ) y aryl, where the alkyl and (CH 2 ) V groups may be optionally substituted by 1 to 2 O (R 2 ), S (O) m R 2 , 1 H- tetrazol-5-yl, C (O) OR 2 , C (O) N (R 2 ) (R 2 ) or c SO 2 I \ I (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O ) N (R 2 ) (R 2 ), and aryl means phenyl, pyridyl,

Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон-1-ил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;N-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, imidazolon-1-yl, benzimidazol-2-yl, triazolinonyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl hydroxyl;

R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, 0R2, S(O)mR2, С(О)О(СГС6 алкил), С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкилови части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, за да образуват С3С7 циклоалкил;R 7 and R 7a are each independently hydrogen, C D C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, substituted alkyl, wherein the substituents are imidazolyl, phenyl, indolyl, rhidroksifenil, 0R 2, S (O) m R 2, C ( O) O (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2 ) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to one or both groups R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen atoms and alkyl moieties of groups R 7 and R 7a , wherein the bridge contains from 1 to 5 carbon atoms or R 7 and R 7a may be linked together to form C 3 C 7 cycloalkyl;

I е 0,1 или 2;I is 0.1 or 2;

m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2;

η е 1,2 или 3;η is 1,2 or 3;

q е 0,1,2, 3 или 4;q is 0,1,2, 3 or 4;

г еО, 1,2илиЗ;r is 0, 1,2 or 3;

t еО, 1,2илиЗ;t is 0, 1,2 or 3;

v е 0,1 или 2;v is 0.1 or 2;

и фармацевтично приемливите им соли и диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and diastereomers thereof.

Предпочетените съединения в рамките на това първо изпълнение включват тези с формула Ala:Preferred compounds within this first embodiment include those of formula Ala:

r4 r5 r 4 r 5

R) с=оR) c = o

формула Al a в която:the formula Al a in which:

Ri е подбрано от групата съставена от:Ri is selected from the group consisting of:

СГС1О алкил, арил(С!-С4 алкил)-, С3-С6 циклоалкил^-С4 алкил)-, (СГС4 алкил)-К-(С1-С2 алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(СоС2 алкил)-К-(С!-С2 алкил)-, където К е 0, S(O)m, ОС(О), С(О)О, и апкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2,1 до 3 OR2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензотиенил или бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, 1 - 2 халогена, 1 - 2 OR2, S(O)mR2 или C(O)OR2;C D C 1o alkyl, aryl (C! -C4 alkyl) -, C 3 -C 6 cycloalkyl-C 4 alkyl) -, (C D C 4 alkyl) -N- (C 1 -C 2 alkyl) - , aryl (C 0 -C 2 alkyl) -N- (C 2 -C 2 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 2 alkyl) -N- (C 1 -C 2 alkyl) -, where K is O, S (O) m , OC (O), C (O) O, and the apkyl groups may be substituted by 1 to 7 halogens, S (O) m R 2 , 1 to 3 OR 2 or C (O) OR 2 , and aryl means phenyl, naphthyl, indolyl, pyridyl, benzothienyl or benzofuranyl, which may be substituted by 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, 1-2 halogens, 1-2 OR 2 , S (O m 2 or C (O) OR 2 ;

R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкидни групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl, and when two C 1 -C 6 alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be linked to form a C 4 -C 7 ring, optionally including oxygen. , sulfur or NR 3a ;

R3 е водород или фенил, евентуално заместен на орто-място с C^-Cg алкилова група, NHSO2CF3, -(СН2)г(1Н-тетразол-5-ил), -(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)N(R2)(R6);R 3 is hydrogen or phenyl optionally substituted on the ortho-site with a C 1 -C 8 alkyl group, NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) 2 (1H-tetrazol-5-yl), - (CH 2 ) r C ( O) OR 2 , - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 );

R3a е водород или СГС4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;

W е -CN, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)( R2), -С(О)М(Р2)(СНг)|фенил, 1 Н-тетразол-5-ил или (CH2)rOR2;W is -CN, -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -C (O) M (P 2 ) (CH 2) | phenyl, 1 H-tetrazole-5 -yl or (CH 2 ) r OR 2 ;

X е водород, -(CH2)qC(O)N(R2)(R6) или -(CH2)qC(O)O R2;X is hydrogen, - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 6 ) or - (CH 2 ) q C (O) OR 2 ;

Y е водород, СГС8 алкил, -(СН2)1фенил, -(СН2){пиридил или -(СНгЬтиазолил;Y is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, - (CH 2 ) 1 phenyl, - (CH 2 ) { pyridyl or - (CH 2 Thiazolyl;

R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил или заместен СгС6 алкил, като заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи, S(O)m(CrC6 алкил) или фенил;R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxyl groups, S (O) m (C 1 -C 6 alkyl) ) or phenyl;

R6 е водород или СГС6 алкил;R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;

А е ?7 (СН2)Х - с ^73 където х е 0 или 1Huh? 7 (CH 2 ) X - c ^ 73 where x is 0 or 1

R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СГС6 алкил, като заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, 0(0)0(^-С6 алкил), С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкиловите части на групите R7 и R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани един с друг за образуването на С3 циклоалкил;R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , O (O) O (C 1 -C 6 alkyl), C 5 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to one or both groups R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen atoms and the alkyl moieties of the groups R 7 and R 7a to form 5 or 6-atom rings or R 7 and R 7a may be bonded together to form C 3 cycloalkyl;

I е 0 или 1;I is 0 or 1;

η е 2;η is 2;

m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2;

r е 0,1,2 или 3;r is 0,1,2 or 3;

q е 0 или 1;q is 0 or 1;

t е 0 или 1 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.t is 0 or 1 and their pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers.

По-предпочетени съединения в рамките на това първо изпълнение са тези с формула AI6:More preferred compounds within this first embodiment are those of formula AI6:

Формула AI6Formula AI6

в която:wherein:

R, е подбрано от групата, състояща се от: СГС1О алкил, арил^-Сз алкил)- и арил^о-С! алкил)-К-(СгС2 алкил)-, където К е 0 или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил или индолил, които евентуално са заместени с 1-2 СГС4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 или C(O)OR2;R 1 is selected from the group consisting of: C 1 -C 10 alkyl, aryl (C 1 -C 3 alkyl) - and arylC 10 -C 10 ! alkyl) -N- (C 1 -C 2 alkyl) -, where K is 0 or S (O) m , and aryl means phenyl, pyridyl, naphthyl or indolyl, optionally substituted by 1-2 C 1 -C 4 alkyl, 1 up to 2 halogens, 1 to 2 OR 2 , S (O) m R 2 or C (O) OR 2 ;

сp

R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете С,-С6 алкилови групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват за образуване на С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl and, when the two C 1 -C 6 alkyl groups are present on the same atom, they are usually bonded to form a C 5 -C 7 ring, usually comprising oxygen, sulfur or NR 3a ;

R3 е водород или фенил, евентуално заместен на орто място с СГС3 алкил, (СН2)Г(1Нтетразол-5-ил) или (CH2)rC(O)OR2;R 3 is hydrogen or phenyl optionally substituted on the ortho site by C 1 -C 3 alkyl, (CH 2 ) 1 (1H-tetrazol-5-yl) or (CH 2 ) r C (O) OR 2 ;

R3a е водород или Οτ-Οή алкил;R 3a is hydrogen or C 1-6 alkyl;

W е -CN, -C(O)OR2 или -C(O)N(R2)(R2);W is -CN, -C (O) OR 2 or -C (O) N (R 2 ) (R 2 );

X е водород или C(O)OR2;X is hydrogen or C (O) OR 2 ;

Y е водород, бензил, пикоил или тиазолилметил;Y is hydrogen, benzyl, picoyl or thiazolylmethyl;

R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС3 алкил, заместен С^Сз алкил, като заместителите могат да бъдат от 1 до 3 хидроксилни групи;R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, substituted C 1 -C 3 alkyl, the substituents being from 1 to 3 hydroxyl groups;

А е:And it is:

(СН2)Х - С ^78 където х е 0 или 1;(CH 2 ) X - C 7 78 where x is 0 or 1;

R7 и R7a са независимо един от друг водород или СГС4 алкил m е 0,1 или 2;R 7 and R 7a are independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl m is 0.1 or 2;

и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof.

Най-предпочетените съединения освобождаващи хормон на растежа в рамките на това първо изпълнение включват следните:The most preferred growth hormone releasing compounds within this first embodiment include the following:

и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof.

Второ изпълнение на представеното изобретение е насочено към съединенията със структурна формула Б1:A second embodiment of the present invention is directed to compounds of structural formula B1:

в която:wherein:

формула Б1formula B1

R, е подбран от групата съставена от:R is selected from the group consisting of:

СГС1О алкил, арил, арил^-Се алкил), (С3-С7 циклоалкил) (C^-Cg алкил)-, (CpCs алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 anKnnJ-K-iC^Cs алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил^К^Сг С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С=Скъдето арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил иC 1 -C 10 alkyl, aryl, arylC 1 -C 6 alkyl), (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 1 -C 6 alkyl) -, (C 3 -C 5 alkyl) -K (C 1 -C 5 alkyl) -, aryl (C O- C 5 anN 1 -C 1 -C 1 -C 5 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 5 alkyl-C 1 -C 5 C 5 alkyl) -, where K is O, S (O) m , N (R 2 ) C (O), C (O) N (R 2 ), OC (O), C (O) O, -CR 2 = CR 2 - or -C = Wherein aryl is selected from: phenyl , naphthyl, indolyl, azaindole, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyl and benzimidazolyl and

R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арила може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2> 1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)( R2), -C(O)OR2i -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или c -N(R2)SO2R2;R 2 and the alkyl radical may be substituted with 1 to 9 halogens, S (O) m R 2a , 1 to 3 OR 2a or C (O) OR 2a and the aryl may be substituted with 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl , from 1 to 3 halogens, from 1 to 2 OR 2 , methylenedioxy, -S (O) m R 2> 1 to 2 -CF 3 , -OCF 3 , nitro, -N (R 2 ) C (O) (R 2 ), -C (O) OR 2i -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -1 H-tetrazol-5-yl, -SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), -N (R 2 ) SO 2 phenyl or c-N (R 2 ) SO 2 R 2 ;

R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a, кьдето R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2 is selected from: hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 7 cycloalkyl, and when two C 1 -C 6 alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be linked to form C 3 -C 8 a ring optionally comprising oxygen, sulfur or NR 3a , wherein R 3a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl;

R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl;

R3 е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)Г нафтил, -СрСю алкил, С3-С7 циклоалкил, като фениловия, нафтиловия и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с w 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: СГС6 алкил, халоген, -OR2,R 3 is selected from: hydrogen, - (CH 2 ) d phenyl, - (CH 2 ) D naphthyl, -C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, the phenyl, naphthyl and C 3 -C 7 cycloalkyl rings being substituted with w 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 6 alkyl, halogen, -OR 2 ,

-NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6,-NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r (R 6 ), - (CH 2 ) r C ( O) OR 2 , - (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 , - (CH 2 ) r OC (O) R 6 , - (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 6 ,

-(CH2)rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2) ) C (O) R 2 ,

-(CH2)rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6,- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O ) R 6 ,

-(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6,- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 ,

-(CH2)rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)r N(R6)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2R6, © -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R6,- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O ) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O ) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 6 , © - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 ,

-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6,- (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 ,

-(CH2)rSO2NHC(O)R2, -(CH2)rSO2NHC(O)OR6,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 ,

-(CH2)rSO2NHC(O)OR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6,-(CH2)rC(O)NHC(O)R2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 2 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 6 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) R 2 ,

-(CH2)rCONHC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,- (CH 2 ) r CONHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 2 ,

-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6),- (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rS(O)mR6 и -(CH2)rS(O)mR2;- (CH 2 ) r S (O) m R 6 and - (CH 2 ) r S (O) m R 2 ;

R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl;

X е подбран от групата, съставена от: водород, -ON, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2),-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,X is selected from the group consisting of: hydrogen, -ON, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (R 2 ), - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) ( CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N ( R 2 ) C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn,

-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - ( CH 2 ) q OR 2 , - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , - (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) R 2 , - (CH 2 ) q C ( O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)qS(O)rnR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapHn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1 Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q S (O) rn R 2 and - (CH 2 ) q S (O) m (CH 2) tapHn, where the groups R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t may optionally be substituted with 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, CONH 2 , S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1 H-tetrazol5-yl, a aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl or 1H-tetrazol-5-yl groups which may be optionally substituted by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 , -CON (R 2 ) (R 2 ), C (O) OR 2 , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1 H-tetrazol-5-yl;

Y е подбран от групата, съставена от:Y is selected from the group consisting of:

водород, СГС1О алкил, -(СН2)(арил, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил),hydrogen, C D C 1o alkyl, - (CH 2) (aryl, - (CH 2) q (C 3 -C 7 cycloalkyl),

-(СН2)ЧК-(СГС6 алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, С^С, N(R2)C(O), C(O)NR2i C(0)0, или 0C(0) и алкил, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2,1 до 2 -N(R2)(R2), -C(O)OR2i -C(O)N(R2)(R2), нитро, -NHC(O)R2, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) N K- (C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 - C 7 cycloalkyl containing 0, NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl), where K is 0, S (O) m , C (O ) NR 2 , CH = CH, C ^ C, N (R 2 ) C (O), C (O) NR 2i C (O) 0, or 0C (O) and alkyl, R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t groups may optionally be substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, -CONH 2 or carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters, and aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl , 1 H-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiopheneyl, quinolinyl, pyrazinyl or isothiazolyl, which it is optionally substituted by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -O R 2 , 1 to 2 -N (R 2 ) (R 2 ), -C (O) OR 2 and -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), nitro, -NHC (O) R 2 , cyano, benzyl, 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1H-tetrazol-5-yl;

R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен C^Cg алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 СГС6 алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил, S(O)m(CrC6 алкил) или R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват -(CH2)dLa(CH2)e-, където La е C(R2)2, 0, S(0)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 8 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3 C 1 -C 10 alkanoyloxy, 1 to 3 C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, phenoxy, 2-furyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, S (O) m (C 1 -C 6 alkyl) or R 4 and R 5 may be taken together to form - ( CH 2 ) dL a (CH 2 ) e - where L a is C (R 2 ) 2 , 0, S (O) m or N (R 2 ), d and denote independently of one another 1 to 3 and R 2 is as defined above;

А еAnd it is

където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;where x and y denote each other 0,1,2 or 3;

Z е N-R6a или О, където R6a е водород или СГС6 алкил;Z is NR 6a or O, where R 6a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;

R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)7арил, където алкиловата и (CH2)V групите евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 O(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2,R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or (CH 2 ) 7 aryl, where the alkyl and (CH 2 ) V groups may be optionally substituted by 1 to 2 O (R 2 ), S (O) m R 2 , 1 H-tetrazol-5-yl, C (O) OR 2 ,

C(O)I\I(R2)(R2) или c SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил,C (O) I \ I (R 2 ) (R 2 ) or c SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), and aryl means phenyl, pyridyl,

1Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон-1-ил, оксадиазолил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;1H-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, imidazolon-1-yl, oxadiazolyl, benzimidazol-2-yl, triazolinonyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, amino or hydroxyl;

R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил,R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl,

заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома илиsubstituted C 1 -C 6 alkyl wherein the substituents are imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C 3 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) ( R 2 ), C (O) N (R 2 ) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to one or both groups R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen and alkyl moieties of groups R 7 and R 7a , wherein the bridge contains from 1 to 5 carbon atoms or

R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3-С7 циклоалкил;R 7 and R 7a may be linked together to form C 3 -C 7 cycloalkyl;

m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2;

η е 1,2 или 3;η is 1,2 or 3;

q е 0,1,2, 3 или 4;q is 0,1,2, 3 or 4;

г е 0,1,2 или 3;r is 0,1,2 or 3;

t е 0,1,2илиЗ;t is 0,1,2 or 3;

ν е 0,1 или 2;ν is 0.1 or 2;

и фармацевтично приемливите им соли и диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and diastereomers thereof.

Предпочетените съединения от това второ изпълнение включват тези с формулаPreferred compounds of this second embodiment include those of formula

Б1а:B1a:

С=О (СН2)< >C = O (CH 2 ) <>

формула Б1а в която:formula B1a in which:

R1 е подбрано от групата съставена от:R 1 is selected from the group consisting of:

СГС1О алкил, арил(СгС4 алкил)-, С3-С6 циклоалкил(С1-С4 алкил)-, (С!-С4 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(С1-С2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(Со-С2 алкил)-К-(С!-С2 алкил)-, където К е 0, S(0)m, 0С(0), С(0)0, и алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2, 1 до 3 0R2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензимидазолил, азаиндолеил, бензотиенил илиC D C 1o alkyl, aryl (C d C 4 alkyl) -, C 3 -C 6 cycloalkyl (C 1 -C 4 alkyl) -, (C! -C4 alkyl) -N- (C d C 2 alkyl) -, aryl- (C 0 -C 2 alkyl) -N- (C 1 -C 2 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C o -C 2 alkyl) -N- (C 2 -C alkyl ) -, where K is 0, S (O) m , 0C (O), C (O) 0, and the alkyl groups may be substituted by 1 to 7 halogens, S (O) m R 2 , 1 to 3 0R 2 or C (O) OR 2 , and aryl means phenyl, naphthyl, indolyl, pyridyl, benzimidazolyl, azaindoleyl, benzothienyl or

бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, 1 - 2 халогена, 1 до 2 -0R2, -S(O)mR2 или -C(O)OR2;benzofuranyl, which may be substituted by 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, 1-2 halogens, 1 to 2 -O R 2 , -S (O) m R 2 or -C (O) OR 2 ;

R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl, and when two C 1 -C 6 alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be linked to form a C 4 -C 7 ring, optionally including oxygen, sulfur or NR 3a ;

R3 е фенил, евентуално заместен с 1 -2 СГС6 алкилови групи, 1 до 2 халогена или 1 до 2 0R2, който по-нататък може да бъде заместен на орто-място със заместители, подбрани от групата, състояща се от:R 3 is phenyl optionally substituted by 1 -2 C 1 -C 6 alkyl groups, 1 to 2 halogens, or 1 to 2 O R 2 , which may be further substituted at the ortho site by substituents selected from the group consisting of by:

-NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6)-NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r (R 6 )

-(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2,- (CH 2 ) r C (O) OR 2 , - (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 ,

-(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6,- (CH 2 ) r OC (O) R 6 , - (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 6 ,

-(CH2)rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2) ) C (O) R 2 ,

-(CH2)rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)Re,- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O ) R e ,

-(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6,- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 ,

-(CH2)rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)r N(R6)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2R6,- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O ) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O ) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 6 ,

-(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R6,- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 ,

-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6,- (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 ,

C -(CH2)rSO2NHC(O)R2, -(CH2)rSO2NHC(O)OR6,C - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 ,

-(CH2)rSO2NHC(O)OR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 2 ,

-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6, -(CH2)rC(O)NHC(O)R2,- (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 6 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) R 2 ,

-(CH2)rCONHC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,- (CH 2 ) r CONHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 2 ,

-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2), -(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6), -(CH2)rS(O)mR6 и -(CH2)rS(O)mR2;- (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r S (O) m R 6, and - (CH 2 ) r S (O) m R 2 ;

R3a е водород или СГС4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;

X е подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2, ©‘ -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2,X is selected from the group consisting of: hydrogen, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) R 2 , © '- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 ,

-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2R2,- (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 ,

-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn,

-(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)R2,- (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OC (O) R 2 ,

-(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, или 1 Н-тетразолил евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 -OR2, -CONH2i -C(O)OR2,1 до 3 CrC4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q S (O) m R 2 and - (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the R 2 group may be optionally substituted by hydroxyl, carboxyl, CONH 2 , S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or tetrazole, and aryl being phenyl, naphthyl, pyridyl or 1 H-tetrazolyl may optionally be substituted by 1 to 2 halogens, 1 to 2 -OR 2 , -CONH 2i -C (O) OR 2 , 1 to 3 C rC 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1 H- tetrazol-5-yl;

Y е подбран от групата, съставена от:Y is selected from the group consisting of:

водород, СрСд алкил, -(СН2)(арил, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), -(CH^q-K-^-Cg алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ О, NR2, S) и -(CH2)q-K(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е О, S(O)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СЩ-С^ алкилови естери, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или тиофенеил, евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2,1 до 2 -N(R2)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), циано, 1 до 2 СГС4 алкил, бензил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5ил;hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, - (CH 2 ) ( aryl, - (CH 2 ) q (C 5 -C 6 cycloalkyl), - (CH 2 qK - C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) q -K- ( CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl containing O, NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K (CH 2 ) t (C 5 -C 6 cycloalkyl), where K is O, S (O) m , and the alkyl groups may optionally be substituted by hydroxyl, carboxyl, -CONH 2 or carboxylated C 1 -C 6 alkyl esters and aryl which is phenyl, naphthyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl or tiofeneil optionally substituted with 1 to 3 halogens, 1 to 3 -0R 2 1 to 2 -N (R 2 ) (R 2 ), -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), cyan o, 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, benzyl, -S (O) m R 2 or 1 H-tetrazol-5yl;

R4 и R5 са независимо един от друг водород, C^Cg алкил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи,R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 8 alkyl substituted with C 1 -C 6 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxyl groups,

-S(O)m(CrC6 алкил) или фенил;-S (O) m (C 1 -C 6 alkyl) or phenyl;

R6 е водород, Cj-Cg алкил или (СН2)7арил, при което групата (CH2)V и алкила евентуално могат да бъдат заместени с 1-2 0(R2), S(O)mR2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът може да бъде фенил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиразолил, тиадиазолил, бензимидазол-2-ил, евентуално може да бъде заместен с C^Cg алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl or (CH 2 ) 7 aryl, wherein the group (CH 2 ) V and alkyl may be optionally substituted by 1-2 O (R 2 ), S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C (O) N (R 2 ) (R 2 ) or SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), wherein the aryl can be phenyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, benzimidazol-2-yl, optionally substituted with C 1 -C 8, 3 -C 6 cycloalkyl, amino or hydroxyl;

С А е:With A is:

(СН2)х - с R7S където х е 0 или 1(CH 2 ) x - with R 7 S where x is 0 or 1

R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, 0R2, S(O)mR2, C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкилови части на групите R7 и R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани един с друг за образуването на С3 циклоапкил;R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, O R 2 , S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C 5 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2 ) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to one or both R 4 and R 5 groups to form alkylene bridges between the terminal nitrogen atoms and alkyl moieties of the R 7 and R 7a groups to form 5 or 6-atom rings or R 7 and R 7a may be bonded together to form a C 3 cycloalkyl;

η е 2;η is 2;

m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2;

г еО, 1,2илиЗ;r is 0, 1,2 or 3;

q е 0,1,2 или 3;q is 0,1,2 or 3;

t еО, 1,2илиЗ;t is 0, 1,2 or 3;

ν е 0,1 или 2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.ν is 0.1 or 2 and their pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers.

По-предпочетени съединения в рамките на това първо изпълнение са тези с формула Б!б:More preferred compounds within this first embodiment are those of formula Bb:

формула Б1б _ в която:formula B1b _ in which:

сp

Ri е подбрано от групата, състояща се от: СГС1О алкил, арил(С1-С3 алкил)- ,(С3-С7 циклоалкилИСтСз алкил)- и арил^о-Ст алкил)-К-(СгС2 алкил), където К е О или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил, индолил, азаиндолил или бензимидазолил, който евентуално е заместен с 1-2 С^-Сд алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 или C(O)OR2;R 1 is selected from the group consisting of: C 1 -C 10 alkyl, aryl (C 1 -C 3 alkyl) -, (C 3 -C 7 cycloalkylC 1 -C 3 alkyl) - and aryl C 0 -C 6 alkyl) -K- (C d ( C 2 alkyl), where K is O or S (O) m , and aryl means phenyl, pyridyl, naphthyl, indolyl, azaindolyl or benzimidazolyl, optionally substituted with 1-2 C 1 -C 4 alkyl, 1 to 2 halogens , 1 to 2 OR 2 , S (O) m R 2 or C (O) OR 2 ;

R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете СГС6 алкилни групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват за да образуват С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, and when the two C 1 -C 6 alkyl groups are located on the same atom, they usually bond to form a C 5 -C 7 ring, typically including oxygen, sulfur or NR 3a ;

R3 е фенил, евентуално заместен с 1 - 2 С^Сб алкилови групи, 1 до 2 халогена или с 1 доR 3 is phenyl optionally substituted with 1 - 2 C 1 -C 6 alkyl groups, 1 to 2 halogens or 1 to

OR2, който (фенил) по-нататък може да бъде заместен на орто-място със заместител, подбран от групата съставена от:OR 2 , which (phenyl) may be further substituted at the ortho-position with a substituent selected from the group consisting of:

-NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6),-NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r (R 6 ),

-(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 , - (CH 2 ) r OC (O) R 6 ,

-(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 6 , - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 ,

-(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2,- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O ) OR 2 ,

-(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2,- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 2 ,

-(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ),

C -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),C - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ) ,

-(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 ,

-(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),- (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,- (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2 ,

-(CH2)rSO2NHC(O)OR6,-(CH2)rSO2NHC(O)OR2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 ,

-(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rS(O)mR6 и- (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 2 , - (CH 2 ) r S (O) m R 6, and

-(CH2)rS(O)mR2;- (CH 2 ) r S (O) m R 2 ;

R3a е водород или СГС4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;

@ Хе подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2,@He is selected from the group consisting of: hydrogen, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) R 2 ,

-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn,

-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn,

-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)qN(R2)C(O)OR2 -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t арил,- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t aryl,

-(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)R2,- (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OC (O) R 2 ,

-(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и- (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q S (O) m R 2 and

-(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, -CONH2, -S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът е фенил, нафтил или пиридил, евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, C(O)OR2,1 до 3 С,-С4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the group R 2 may be optionally substituted by hydroxyl, carboxyl, -CONH 2 , -S (O) m CH 3 , carboxylated C G C 4 alkyl esters or tetrazole, and the aryl is phenyl, naphthyl or pyridyl, optionally substituted by 1 to 2 halogens, 1 to 2 OR 2 , C (O) OR 2 , 1 to 3 C, -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1H-tetrazol-5-yl;

Y е подбран от групата, съставена от: водород, СгСе алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q С5-С7 циклоалкил), -(CH^q-K-ICrCg алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е S(O)m, и алкило-вите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, CONH2, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или 1Н-тетразол-5-ил, а арилът е по-специално фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, евентуално е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2,1 до 2 -N(R2)(R2), -CO(OR2), N(R2)(R2), 1 до 2 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;Y is selected from the group consisting of: hydrogen, C d is alkyl, - (CH 2) t apnn, - (CH 2) q C 5 -C 7 cycloalkyl), - (CH ^ qK- ICrCg alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 5 -C 6 cycloalkyl), where K is S (O) m , and alkyl the groups may optionally be substituted by hydroxyl, carboxyl, CONH 2 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1H-tetrazol-5-yl, and the aryl is in particular phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiopheneyl optionally substituted with 1 to 2 halogens, 1 to 2 OR 2 , 1 to 2 -N (R 2 ) (R 2 ), -CO (OR 2 ), N (R 2 ) ( R 2 ), 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1 H -tetrazol-5-yl;

С R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен СГС3 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 2 хидроксила;C 4 R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 3 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 2 hydroxyl;

R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, при което групите (CH2)V арил евентуално могат да бъдат заместени с 1-2 O(R2), S(O)mR2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът, който е фенил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиразолил, тиадиазолил, бензимидазол-2-ил, евентуално може да бъде заместен с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or (CH 2 ) y aryl, wherein the (CH 2 ) V aryl groups may be optionally substituted by 1-2 O (R 2 ), S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C (O) N (R 2 ) (R 2 ) or SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), wherein the aryl, which is phenyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, benzimidazol-2-yl, may optionally be substituted by C 1 C 6 , C 3 -C 6 cycloalkyl, amino or hydroxyl;

А е:And it is:

с (СН2)х - с ^73 където х е 0 или 1 c (CH 2 ) x - c ^ 73 where x is 0 or 1

R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС2 алкил, фенил, заместен СрСб алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, OR2, S(O)mR2. C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един с друг за образуването на С3 циклоалкил;R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 2 alkyl, phenyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, p-hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2. C (O) OR 2 , C 5 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to form C 3 cycloalkyl;

m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2;

г еО, 1,2 или 3;r is 0, 1,2 or 3;

q е 0,1,2 или 3;q is 0,1,2 or 3;

t е 0,1,2 или 3;t is 0,1,2 or 3;

ν е 0,1 или 2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.ν is 0.1 or 2 and their pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers.

Още по-предпочетени съединения в рамките на това второ изпълнение на изобретението са тези, съгласно формула Б!в:Even more preferred compounds within the scope of this second embodiment of the invention are those of formula B1 in:

У и R1—C”N-C-A-NCY and R 1-C ”NCA-NC

I III II

C=O 0C = O 0

I r4 r5 I r 4 r 5

R3 R 3

Формула Б!в в която:Formula B in which:

Ri е подбрано от групата, съставена от:Ri is selected from the group consisting of:

или техните региоизомери, там където не е посочено;or their regioisomers where not indicated;

R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един атом са налице две Сг R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl and when two C 2 are present in one atom

С6 алкилови групи, те могат да бъдат евентуално свързани за получаването на С5-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;With 6 alkyl groups, these may be optionally linked to form a C 5 -C 7 ring optionally comprising oxygen, sulfur or NR 3a ;

R3 е фенил, евентуално заместен на орто място със заместител, подбран от групата, съставена от:R 3 is phenyl optionally substituted on the ortho with a substituent selected from the group consisting of:

-NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2,-NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r (R 6 ), - (CH 2 ) r C (O) OR 2 ,

-(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 , - (CH 2 ) r OC (O) R 6 ,

-(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R61 -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 61 - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 ,

-(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2,- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O ) OR 2 ,

C -(CH2)rN(R2)C(O)OR6,-(CH2)rN(R6)C(O)OR2,C - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 2 ,

-(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 ,

-(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),- (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 6 ),

-(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,- (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2 ,

-(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 ,

-(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rS(O)mR6 и- (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 2 , - (CH 2 ) r S (O) m R 6, and

C -(CH2)rS(O)mR2;C - (CH 2 ) r S (O) m R 2 ;

R3a е водород или СГС4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;

X е подбран от групата, съставена от: водородX is selected from the group consisting of: hydrogen

Y е подбран от групата, съставена от:Y is selected from the group consisting of:

водород, СтСд алкил, -(СН2)(арил, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), (СИг^-МСрСб алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn или -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -С01\1Н2, карбоксил и рани СГС4 алкилови естери или 1Н-тетразол5-ил, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, тиофенеил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиримидинил или имидазолил, евентуално може да е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 3 0R2, -C(O)OR2, 1 до 2 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, - (CH 2 ) ( aryl, - (CH 2 ) q (C 5 -C 6 cycloalkyl), (C 1 -C-C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn or - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 5 -C 6 cycloalkyl), where K is 0, S (O) m , and the alkyl groups may optionally be substituted by hydroxyl, carboxyl, - C 1 O 2 H, carboxyl and wounds C 1 -C 4 alkyl esters or 1 H -tetrazol5-yl, and aryl which is phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl, thiopheneyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl or pyriazolyl, pyrimidolyl, pyrimidolyl, pyrimidinol be substituted by 1 to 2 halogens, 1 to 3 O R 2 , -C (O) OR 2 , 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2, or 1 H-tetrazol-5-yl;

А е подбрано от групата, съставена от:A is selected from the group consisting of:

R4 и R5 са подбрани независимо от групата, съставена от:R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of:

R6 е водород, Cj-Ce алкил или (СН2)уарил, при което групата (CH2)V и алкила евентуално могат да бъдат заместени с халоген, 0R2, N(R2)(R2), С3-С6 циклоалкил, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2) или N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът е подбран от следните ароматни групи и техните региоизомери:R 6 is hydrogen, Cj-Ce alkyl or (CH 2) y -aryl, wherein the group (CH 2) V, and the alkyl may optionally be substituted by halogen, 0R 2, N (R 2) (R 2), C 3 -C 6 cycloalkyl, 1 H-tetrazol-5-yl, C (O) OR 2 , C (O) N (R 2 ) (R 2 ) or SO 2 N (R 2 ) (R 2 ) or N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), wherein the aryl is selected from the following aromatic groups and their regioisomers:

НN.

34 34 Е Well •СГ S-N 3 • SG S-N 3 1 1 Wi Wi -А Ο-Ν -A Ο-Ν Ν-Ν Н Ν-Ν N. А O-N A O-N

като ароматните пръстени евентуално са заместени с СГС2 алкил, -N(R2)(R2) или хидроксил;the aromatic rings being optionally substituted by C 1 -C 2 alkyl, -N (R 2 ) (R 2 ) or hydroxyl;

m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2;

г еО, 1,2илиЗ;r is 0, 1,2 or 3;

q е 0 или 1;q is 0 or 1;

t е 0 или 1;t is 0 or 1;

ν е 0 или 1 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални стереомери.ν is 0 or 1 and their pharmaceutically acceptable salts and individual stereomers.

Представители на още по-предпочетени съединения в рамките на това второ изпълнение, включват следните:Representatives of even more preferred compounds within this second embodiment include the following:

ζ*Збζ * Coll

цис db цис d2, транс d1t транс d2,cis d b cis d 2 , trans d 1t trans d 2 ,

цис d1, цис d2, транс d 1, транс d2 цис ότ, цис d2, транс d1, транс d2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери, там, където не еcis d 1 , cis d 2 , trans d 1 , trans d 2 cis ότ, cis d 2 , trans d 1 , trans d 2 and their pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers, where not

посочено специално.specifically mentioned.

Всички от горепосочените предпочетени съединения притежават най-малко един асиметричен център. В молекулата могат да бъдат застъпени и други асиметрични центрове в зависимост от природата на заместителите в пиперидиновия пръстен. Всеки такъв асиметричен център ще дава два оптични изомера и се приема, че всички тези оптични изомери, независимо дали са разделени, чисти или частично пречистени оптични изомери, рацемични смеси или диастереомерни смеси, са включени в обсега на действие на представеното изобретение.All of the foregoing preferred compounds have at least one asymmetric center. Other asymmetric centers may be present in the molecule depending on the nature of the substituents in the piperidine ring. Each such asymmetric center will give two optical isomers and it is assumed that all these optical isomers, whether separated, pure or partially purified optical isomers, racemic mixtures or diastereomeric mixtures, are within the scope of the present invention.

Най-предпочетените съединения в рамките на това второ изпълнение включват следните:The most preferred compounds within this second embodiment include the following:

и фармацевтично приемливи им соли и индивидуални диастереомери, ако не е посочено изрично.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof, unless specifically indicated.

Трето изпълнение на представеното изобретение е насочено към съединенията със структурна формула BI:A third embodiment of the present invention is directed to compounds of structural formula BI:

RR

С=ОC = O

Y формула BIY formula BI

в която:wherein:

R! е подбран от групата съставена от:R! is selected from the group consisting of:

0,-Сю алкил, арил, арил(СгС6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(C^Cg алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил) (С0-С5 алкил^К^Ср С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С=Скъдето арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил иO, -C 10 alkyl, aryl, aryl (C 1 -C 6 alkyl), (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 1 -C 6 alkyl) -, (C 1 -C 5 alkyl) -K (C 1 -C 5 alkyl) - , aryl (C 0 -C 5 alkyl) -N- (C 2 -C 5 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 5 alkyl ^ K ^ C 1 -C 5 alkyl) -, where K is O, S (O) m , N (R 2 ) C (O), C (O) N (R 2 ), OC (O), C (O) O, -CR 2 = CR 2 - or -C = Wherever aryl is selected from: phenyl, naphthyl, indolyl, azaindole, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyl and benzimidazolyl, and

R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СрСе алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро,R 2 and the alkyl radical may be substituted with 1 to 9 halogens, S (O) m R 2a , 1 to 3 OR 2a or C (O) OR 2a and the aryl may be substituted with 1 to 3 C 1 -C 5 alkyl, with 1 to 3 halogens, from 1 to 2 OR 2 , methylenedioxy, -S (O) m R 2 , 1 to 2 -CF 3 , -OCF 3 , nitro,

-N(R2)C(O)( R2), -C(O)OR2i -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил,-N (R 2 ) C (O) (R 2 ), -C (O) OR 2 and -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -1H-tetrazol-5-yl,

-SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или -N(R2)SO2R2;-SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), -N (R 2 ) SO 2 phenyl or -N (R 2 ) SO 2 R 2 ;

R2 е подбран от: водород, CpCg алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СрС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a, като R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2 is selected from: hydrogen, C 3 -C 8 alkyl and C 3 -C 7 cycloalkyl and when two C 1 -C 6 alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be linked and form a C 3 -C 8 ring optionally containing oxygen , sulfur or NR 3a , wherein R 3a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl;

R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl;

X е подбран от групата, съставена от: -CsN, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2),X is selected from the group consisting of: -CsN, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (R 2 ),

-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn,

-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn,

-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qC(O)OR2,- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q C (O) OR 2 ,

-(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2> -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapi/m, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapi/m, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),- (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OR 2> - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , - (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t api / m, - (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t api / m, - (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) R 2 , - (CH 2 ) q C (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 2 ),

-(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, COI\IH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q S (O) m R 2 and - (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the groups R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t may optionally to be substituted with 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, COI 1 H 2 , S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1H-tetrazole 5- or aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl or 1H-tetrazol-5-yl groups which may be optionally substituted by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 , -CON (R 2 ) (R 2 ), C (O) OR 2 , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2, or 1H-tetrazol-5-yl;

Y е подбран от групата, съставена от: водород, С^Сю алкил, -(СН^арил, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил), -(СНг^К-^-Се алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, ОС, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0), а алкил, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с С,-С4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2, 1 до 2 -N(R2)(R2), -C(O)OR2j -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, θ(θ)πι^2 или с 1 Н-тетразол-5-ил, при условие, че когато X е водород, Υ е различен от водород;Y is selected from the group consisting of: hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, - (CH 2 aryl, - (CH 2 ) q (C 3 -C 7 cycloalkyl), - (CH 2 N -C 1-6 alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl containing 0, NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl), where K is 0, S (O) m , C (O) NR 2 , CH = CH, OC, N (R 2 ) C ( O), C (O) NR 2 , C (O) 0, or 0C (O), and alkyl, R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t groups may optionally be substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, -CONH 2 or carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters, and aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pir azolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiopheneyl, quinolinyl, pyrazinyl or isothiazolyl, optionally substituted with 1 to 3 halogens, 1 to 3-O R 2 , 1 to 2-N (R 2 ) (R 2 ), -C (O) OR 2j -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), nitro, cyano, benzyl, 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, θ (θ) πι ^ 2 or 1 H-tetrazol-5-yl, provided that when X is hydrogen, Υ is other than hydrogen;

R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 С^Се алкокси, фенил, фенилокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил, -S/Oim^i-Cg алкил) или R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват 42 (CH2)dLa(CHz)e-, където La e -C(R2)2-, O, S(O)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3 C 1 -C 10 alkanoyloxy, 1 to 3 C 1-6 alkoxy, phenyl, phenyloxy, 2-furyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, -S / O 1 or C 1 -C 6 alkyl) or R 4 and R 5 can be taken together to form 42 (CH 2 ) d L a (CH z ) e-, where L a is -C (R 2 ) 2 -, O, S (O) m or N (R 2 ) d and denote independently of one another 1 to 3 and R 2 is as defined above;

А еAnd it is

където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;where x and y denote each other 0,1,2 or 3;

Z е N-R6a или О, където R6a е водород или СГС6 алкил;Z is NR 6a or O, where R 6a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;

R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен (Щ-Се алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома илиR 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, substituted (C 1 -C 6 alkyl, wherein the substituents are imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C 3 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2 ) (R2), or R 7 and R 7a may be independently linked to each other or to both groups R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen and alkyl moieties of the groups R 7 and R 7a , wherein the bridge contains from 1 to 5 carbon atoms or

R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3-С7 циклоалкил;R 7 and R 7a may be linked together to form C 3 -C 7 cycloalkyl;

m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2;

η е 1,2 или 3;η is 1,2 or 3;

q е 0,1,2, 3 или 4;q is 0,1,2, 3 or 4;

t еО, 1,2илиЗ;t is 0, 1,2 or 3;

и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof.

Предпочетени съединения в рамките на това трето изпълнение включват тези с формула Bia:Preferred compounds within this third embodiment include those of formula Bia:

формула Bia в която:formula Bia in which:

R1 е подбран от групата съставена от:R 1 is selected from the group consisting of:

СгС10 алкил, арил^-^ алкил)-, С3-С6 циклоалкил(С1-С4 алкил)-, (С!-С4 алкил^К-^-Сг алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С2 алкил)-К-(С1-С2 алкил)-, където К е 0, S(0)m, 0С(0) или С(0)0, и алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2, 1 до 3 0R2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензимидазолил, азаиндолеил, бензотиенил или бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СрСд алкил, 1 - 2 халогена, 1 до 2 -0R2, -S(O)mR2 или -C(O)OR2;C 1 -C 10 alkyl, arylC 1-6 alkyl) -, C 3 -C 6 cycloalkyl (C 1 -C 4 alkyl) -, (C 1 -C 4 alkyl N- (C 1 -C 6 alkyl) -, aryl (C 0 - C 2 alkyl) -N- (C 2 -C 2 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 2 alkyl) -N- (C 1 -C 2 alkyl) -, where K is 0, S (O) m , 0C (O) or C (O) 0, and the alkyl groups may be substituted by 1 to 7 halogens, S (O) m R 2 , 1 to 3 O R 2 or C (O) OR 2 and aryl means phenyl, naphthyl, indolyl, pyridyl, benzimidazolyl, azaindoleyl, benzothienyl or benzofuranyl, which may be substituted by 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, 1-2 halogens, 1 to 2-O R 2 , -S (O) m R 2 or -C (O) OR 2 ;

R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, and when two C 1 -C 6 alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be linked to form a C 4 -C 7 ring, optionally including oxygen, sulfur or NR 3a ;

R3a е водород или СГС4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;

X е подбран от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2,X is selected from: hydrogen, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) R 2 ,

-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - ( CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn,

-(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapwi, -(CH2)qOC(O)R2,- (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apwi, - (CH 2 ) q OC (O) R 2 ,

-(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и- (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q S (O) m R 2 and

-(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани С^Сд алкилови естери или тетразол, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, или 1 Н-тетразолил евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 -0R2, -CONH2 -C(O)OR2, 1 до 3 С!-С4 алкил, s(0)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the R 2 group may be optionally substituted by hydroxyl, carboxyl, CONH 2 , S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters, or tetrazole, and the aryl which is phenyl, naphthyl, pyridyl, or 1H-tetrazolyl may optionally be substituted with 1 to 2 halogens, 1 to 2 -OR 2 , -CONH 2 -C (O) OR 2 , 1 to 3 C! -C4 alkyl, s (0) mR2 or 1H-tetrazol-5-yl;

Y е подбран от групата, съставена от: водород, СГС8 алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), -(CH^q-K-iCpCg алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -CONH2, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или 1 Н-тетразол-5-ил, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразолил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или тиофенеил, евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), циано, 1 до 2 СгС4 алкил, бензил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил, при условие, че ако X е водород, Y е различен от водород;Y is selected from the group consisting of: hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, - (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q (C 5 -C 6 cycloalkyl), - (CH 2 qK-C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl containing 0, NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 5 -C 6 cycloalkyl), where K is 0, S (O) m , and the alkyl groups may optionally be substituted by hydroxyl, carboxyl, -CONH 2 , carboxylated C C 1 -C 4 alkyl esters or 1 H-tetrazol-5-yl and aryl which is phenyl, naphthyl, pyridyl, 1 H-tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxetolyl, isoxetolyl, isoxitol is replaced by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 , -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), cyano, 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, benzyl, -S (O ) m R 2 or 1 H-tetrazol-5-yl, provided that if X is hydrogen, Y is other than hydrogen;

R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил или заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи, SiOJmtCrCe алкил) или фенил;R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or substituted C 1 -C 6 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxyl groups, SiOJmtCrCe alkyl) or phenyl;

А е:And it is:

С (СН2)х - с Р7а където х е 0 или 1;C (CH 2 ) x - with P 7 a where x is 0 or 1;

R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към един от R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 иR 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C 5 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2 ) (R 2); or R 7 and R 7a may be independently bonded to each other of R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen and alkyl moieties of the groups R 7 and

R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3 циклоалкил;R 7a , to form 5 or 6-atom rings, or R 7 and R 7a may be bonded together to form C 3 cycloalkyl;

η е 2;η is 2;

m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2;

q еО, 1,2, илиЗ;q is 0, 1,2, or 3;

t еО, 1,2илиЗ;t is 0, 1,2 or 3;

и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof.

По-предпочетени съединения от това трето изпълнение са тези с формула BI6:More preferred compounds of this third embodiment are those of formula BI6:

L ” °L ”°

F^-C—N-C-AF ^ -C-N-C-A

формула BI6 в която:formula BI6 in which:

Ri е подбран от групата, състояща се от: СГС1О алкил, арил^-Сз алкил)-, (С3-С7 R 1 is selected from the group consisting of: C 1 -C 10 alkyl, arylC 1 -C 3 alkyl) -, (C 3 -C 7

циклоалкил)(СГС3 алкил)- и арил(С0-С! алкил)-К-(СгС2 алкил), където К е О или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил, индолил, азаиндолил или бензимидазолил, който евентуално е заместен с 1-2 СГС4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 илиcycloalkyl) (C 1 -C 3 alkyl) - and aryl (C 0 -C 1 alkyl) -N- (C 2 -C 2 alkyl), where K is O or S (O) m , and aryl means phenyl, pyridyl, naphthyl , indolyl, azaindolyl or benzimidazolyl, which is optionally substituted by 1-2 C 1 -C 4 alkyl, 1 to 2 halogens, 1 to 2 OR 2 , S (O) m R 2 or

C(O)OR2;C (O) OR 2 ;

R2 е водород, C^Cg алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете СГС6 алкилни групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват и образуват С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl and, when the two C 1 -C 6 alkyl groups are located on the same atom, they usually bond and form a C 5 -C 7 ring, usually containing oxygen , sulfur or NR 3a ;

R3a е водород или СГС4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;

X е подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2, -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qN(R2)C(O)OR2 -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t арил, -(CH2)qC(O)OR2, -(СН2)чС(О)О(СН2),арил, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, -CONH2, -S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът е фенил, нафтил или пиридил, евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;X is selected from the group consisting of: hydrogen, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) t apnn , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C ( O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t aryl, - ( CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) h C (O) O (CH 2 ), aryl, - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , - (CH 2 ) q OC ( O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q S (O) m R 2 and - (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the group R 2 may be optionally substituted with hydroxyl, carboxyl, -CONH 2 , -S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or tetrazole, and aryl being phenyl, naphthyl or pyridyl, optionally substituted by 1 to 2 halogens, 1 to 2 OR 2 , C (O) OR 2 , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1 H-tetrazol-5-yl;

Y е подбран от групата, съставена от: водород, С^Сд алкил, -(СН2){арил, -(CH2)q С5-С7 циклоалкил), -(СН^-К-^-Сб алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е S(O)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, CONH2, карбоксилирани 0^04 алкилови естери или 1Нтетразол-5-ил, а арилът е фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, тиофенеил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или имидазолил евентуално е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2,1 до 2 -N(R2)(R2), -CO(OR2), N(R2)(R2), 1 до 2 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5ил, при условие, че ако X е водород, Y е различен от водород;Y is selected from the group consisting of: hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, - (CH 2 ) { aryl, - (CH 2 ) q C 5 -C 7 cycloalkyl), - (CH 2 -C - C 1 -C 6 alkyl) , - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 5 -C 6 cycloalkyl), where K is S (O) m , and the alkyl groups may optionally be substituted by hydroxyl, carboxyl, CONH 2 , carboxylated O 4 alkyl esters or 1 H-tetrazol-5-yl, and the aryl is phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl, thiophenyl, pyrazolyl, isoxazolyl is substituted by 1 to 2 halogens, 1 to 2 OR 2 , 1 to 2 -N (R 2 ) (R 2 ), -CO (OR 2 ), N (R 2 ) (R 2 ), 1 to 2 C G C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1 H-tetrazol-5-yl, under the conditions That if X is hydrogen, Y is other than hydrogen;

R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС4 алкил или заместен СГС3 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 2 хидроксила;R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or substituted C 1 -C 3 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 2 hydroxyl;

Сг· А е:Cr · A is:

(СН2)Х - с R7S където х е 0 или 1(CH 2 ) X - with R 7S where x is 0 or 1

R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, фенил, заместен СгСв алкил, при което заместителите са имидиксолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, OR2, S(O)mR2; или R7 и R7a могат да бъдат свързани един с друг за образуването на С3 циклоалкил;R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, phenyl substituted C 2 C in alkyl, the substituents being imidixolyl, phenyl, indolyl, p-hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 ; or R 7 and R 7a may be bonded together to form C 3 cycloalkyl;

m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2;

q еО, 1,2или3;q is 0, 1,2 or 3;

t е 0,1,2 или 3;t is 0,1,2 or 3;

и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof.

Още по-предпочетени съединения от това трето изпълнение са тези с формулаEven more preferred compounds of this third embodiment are those of formula

В1в:B1c:

Н НN N

ОOh

II ^R4 II ^ R 4

C-A-NC-A-N

в която:wherein:

Ri е подбран от групата, съставена от:Ri is selected from the group consisting of:

X е подбран от групата, съставена от: водород или техните региоизомери, ако не е посочено специално.X is selected from the group consisting of: hydrogen or their regioisomers, unless otherwise indicated.

Y е подбран от групата, съставена от: водородY is selected from the group consisting of: hydrogen

Н3СH 3 C.

сн2сн3 dream 2 dream 3

или техните региоизомери, ако не е посочено специално, при условие, че ако X е водород Y е различно от водородor their regioisomers, unless specifically indicated, provided that if X is hydrogen Y is other than hydrogen

А е подбрано от групата съставена от:A is selected from the group consisting of:

R4 и R5 са подбрани независимо от групата, съставена от:R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of:

и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof.

Най-предпочетените съединения от това изпълнение включват следните:The most preferred compounds of this embodiment include the following:

и фармацевтично приемливи им соли и индивидуални диастереомери, ако не е посочено изрийно.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof, unless specifically indicated.

В представената заявка са използувани следните съкращения със следните значения:The following abbreviations are used in the application submitted with the following meanings:

вос os трет. бутилоксикарбонил third. butyloxycarbonyl ВОР Theft бензотриазол-1-илокситри(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат benzotriazol-1-yloxytri (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate CBZ CBZ бензилоксикарбонил benzyloxycarbonyl DIBAL-H DIBAL-H диизобутилов алуминиев хидрид diisobutyl aluminum hydride

DMF =DMF =

(ДМФ) (DMF) N, N-диметилформамид N, N-dimethylformamide EDC EDC 1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride DMAP DMAP диметиламинопиридин dimethylaminopyridine FAB-MS FAB-MS мас-спектроскопия с бомбардировка с бързи атоми Fast atom bombardment mass spectroscopy GHRP GHRP пептид, освобождаващ хормон на растежа peptide releasing growth hormone НОВТ NEW хидроксибензтриазол hydroxybenzotriazole LAH LAH литиево-алуминиев хидрид lithium aluminum hydride HPLC HPLC течна хроматография с високо налягане high pressure liquid chromatography MHz MHz мегахерц megahertz MPLC MPLC течна хроматография със средно налягане medium pressure liquid chromatography NMM NMM N-метилморфолин N-methylmorpholine TFA TFA трифлуороцетна киселина trifluoroacetic acid THF(TX0) THF (TX0) тетрахидрофуран tetrahydrofuran TLC TLC тънкослойна хроматография thin layer chromatography TMS TMS тетраметилсилан tetramethylsilane

Съединенията от представеното изобретение притежават най-малко един асиметричен център, който е отбелязан със звездичка в структурната формула I, дадена по-горе. В молекулата могат да се намират и допълнителни асиметрични центрове в зависимост от природата на различните заместители. Всеки такъв асиметричен център ще дава два оптични изомера и се приема, че всички тези оптични изомери, независимо дали са разделени, чисти или частично пречистени, рацемични или диастереомерни смеси, се включват в обсега на действие на представеното изобретение. В случая на асиметричен център, представен със звездичка на формула I е установено, че абсолютната стереохимия на по-активния и поради това по-предпочетен изомер е като тази, представена с формула II. Еквивалентно представяне поставя заместителите Rt иThe compounds of the present invention have at least one asymmetric center which is marked with an asterisk in the structural formula I given above. Additional asymmetric centers may also be found in the molecule depending on the nature of the various substituents. Each such asymmetric center will give two optical isomers and it is assumed that all these optical isomers, whether separated, pure or partially purified, racemic or diastereomeric mixtures, are within the scope of the present invention. In the case of an asymmetric center represented by an asterisk of Formula I, the absolute stereochemistry of the more active and therefore more preferred isomer is found to be that of the formula II. Equivalent representation places the substituents Rt and

N в равнината на структурата с групата С=О. Специалната конфигурация на асиметричния център отговаря на тази в D-аминокиселина.N in the plane of the structure with the group C = O. The special configuration of the asymmetric center corresponds to that of the D-amino acid.

В повечето случаи това се означава като R-конфигурация, въпреки че това ще варира в зависимост от стойността на използувания заместител Ri при извършване на R- или S обозначенията.In most cases, this is referred to as the R configuration, although this will vary depending on the value of the substituent Ri used when performing the R or S designations.

Групата W също така може да бъде представена в R- или S-конфигурации. И двете проявяват активно секретогонно действие спрямо хормона на растежа, въпреки чеThe W group can also be represented in R- or S-configurations. Both exhibit active secretogonal action against growth hormone, though

главно R-конфигурацията е по-активната. В допълнение, W-групата може да бъде цисили транс- по отношение на заместителите X, Y или R3. В случай на асиметричен център, носещ групите X и Y, в повечето случаи и двете конфигурации R- и S- са съвместими с полезни нива на секретогонна активност по отношение на хормона на растежа. Освен това, конфигурациите на повечето от най-предпочетените съединения на изобретението са показани. Групите W, X и Y могат да бъдат също така цис- или транс- спрямо заместителя R3. В някои от най-предпочетените съединения цис- или трансконфигурацията е дадена също така по отношение на заместителя R3. Всички те влизат в обсега на действие на изобретението, а при някои от най-предпочетените съединения, тези стереохимични ориентации са показани. Когато въглеродният атом със звездичка във формула I е с определена и обикновено с D-конфигурация, се получават диастереомери, съгласно абсолютната конфигурация при въглеродните атоми, носещи групите W, X, Y или R3. Тези диастереомери са означени като диастереомери d1, d2, d3, d4 и т.н. и, ако е желателно, техните независими синтези или хроматографски разделяния могат да бъдат постигнати, като се използуват стандартни методи или съгласно представеното описание. Тяхната абсолютна стереохимия може да се определи с рентгенова кристалография на кристалните продукти или на кристалните междинни съединения, които са получени, ако е необходимо, с реагент, съдържащ асиметричен център с известна абсолютна конфигурация.mainly the R-configuration is more active. In addition, the W group may be cisyl trans- with respect to the substituents X, Y or R 3 . In the case of an asymmetric center bearing the X and Y groups, in most cases, both the R- and S- configurations are compatible with beneficial levels of secretion activity for growth hormone. In addition, the configurations of most of the most preferred compounds of the invention are shown. The groups W, X and Y may also be cis- or trans- with respect to the substituent R 3 . In some of the most preferred compounds, the cis- or transconfiguration is also given with respect to the substituent R 3 . They all fall within the scope of the invention, and in some of the most preferred compounds, these stereochemical orientations are shown. When the asterisk carbon atom of formula I is defined and usually in the D-configuration, diastereomers are obtained according to the absolute configuration of the carbon atoms bearing the W, X, Y or R 3 groups. These diastereomers are referred to as diastereomers d1, d2, d3, d4, etc. and, if desired, their independent syntheses or chromatographic separations can be achieved using standard methods or as described herein. Their absolute stereochemistry can be determined by X-ray crystallography of the crystalline products or of the crystalline intermediates obtained, if necessary, with a reagent containing an asymmetric center of known absolute configuration.

Представените съединения обикновено са изолирани под формата на техните фармацевтично приемливи киселинни адитивни соли, като солите, получени от неорганични и органични киселини. Примери за такива киселини са солна, азотна, сярна, фосфорна, мравчена, оцетна, трифлуороцетна, пропионова, малеинова, янтарна, малонова, метансулфонова и др. Освен това, някои съединения, съдържащи киселинна функционална група, напр. карбоксилна, могат да бъдат изолирани под формата на техните неорганични соли, като противоположният йон може да бъде измежду следните: натриев, калиев, литиев, калциев, магнезиев и др., както и под формата на органични бази.The present compounds are usually isolated in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, such as salts derived from inorganic and organic acids. Examples of such acids are hydrochloric, nitric, sulfuric, phosphoric, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, maleic, succinic, malonic, methanesulfonic and the like. In addition, certain compounds containing an acidic functional group, e.g. carboxyl can be isolated in the form of their inorganic salts, the opposite ion being among the following: sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, etc., as well as in the form of organic bases.

Получаването на съединенията с формула I от представеното изобретение може да се извърши чрез последователни или конвергентни методи за синтез. Синтезите, описващи подробно получаването на съединенията с формула I по последователния метод, са представени в дадените по-долу реакционни схеми.The preparation of the compounds of formula I of the present invention can be accomplished by sequential or convergent synthesis methods. The syntheses describing in detail the preparation of the compounds of formula I by the sequential method are presented in the reaction schemes below.

Стандартната реакция на свързване на пептиди е използувана нашироко тук и тя означава свързване на карбоксилна киселина с амин, като се използува активиращ киселината агент, като EDC, DCC и ВОР, в инертен разтворител като дихлорметан, в присъствието на катализатор като НОВТ. Използуването на защитни групи за амина и карбоксилната киселина, за да се стимулира желаната реакция и да се сведе до минимум нежеланата реакция е добре документирано. Необходимите условия за отстраняване на защитните групи, които са използувани са описани в Green, Т.; Wuts,The standard peptide coupling reaction is widely used herein and it means coupling a carboxylic acid with an amine using an acid activating agent such as EDC, DCC and BOP, in an inert solvent such as dichloromethane, in the presence of a catalyst such as HOBT. The use of amine and carboxylic acid protecting groups to stimulate the desired reaction and minimize the adverse reaction has been well documented. The necessary conditions for the removal of the protecting groups used are described in Green, T.; Wuts,

P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991.P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991.

CBZ и ВОС са използувани нашироко в синтеза и условията за тяхното отстраняване са добре известни на специалистите. Отстраняването на групите CBZ може да се постигне по много известни от практиката методи, напр. каталитично хидрогениране с водород в присъствието на благороден метал или на неговия окис, напр. паладий върху активиран въглен в протонен разтворител, какъвто е етанола. В случаите когато каталитичното хидрогениране е противопоказно поради присъствието на други реактивоспособни функционални групи, отстраняването на групите CBZ може да се извърши също така чрез обработка с разтвор на бромоводород в оцетна киселина или с обработка съсCBZ and BOC are widely used in synthesis and the conditions for their removal are well known in the art. Removal of CBZ groups can be accomplished by many methods known in the art, e.g. catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a noble metal or its oxide, e.g. palladium on activated carbon in a protic solvent such as ethanol. In cases where catalytic hydrogenation is contraindicated due to the presence of other reactive functional groups, the removal of CBZ groups may also be effected by treatment with hydrochloric acid solution in acetic acid or by treatment with

смес от трифлуороцетна киселина и диметилсулфид. Отстраняването на ВОС защитните групи се провежда в разтворител, напр. метиленхлорид, метанол или етилацетат със силна киселина като трифлуороцетна или солна киселина или с газообразен хлороводород.a mixture of trifluoroacetic acid and dimethyl sulfide. Removal of BOC protecting groups is carried out in a solvent, e.g. methylene chloride, methanol or ethyl acetate with a strong acid such as trifluoroacetic or hydrochloric acid or with hydrogen chloride gas.

Защитените аминокиселинни производни 1, в които защитната група L е ВОС или CBZ група, в повечето случаи са търговско достъпни. Други защитени аминокиселинни производни 1 могат да бъдат получени по методи, описани в литературата (Williams, R.M. Synthesis of Optically Active α-Amino Acides. Pergamon Press; Oxford, 1989). Много от пиперидините, пиролидините и хексахидро-1 Н-азепините с формула 2 са или достъпниThe protected amino acid derivatives 1 in which the protecting group L is a BOC or CBZ group are in most cases commercially available. Other protected amino acid derivatives 1 can be prepared by methods described in the literature (Williams, R. M. Synthesis of Optically Active α-Amino Acides. Pergamon Press; Oxford, 1989). Many of the piperidines, pyrrolidines, and hexahydro-1H-azepines of formula 2 are or are available

на пазара или известни в литературата, а други могат да се получат съгласно методи описани в литературата за известни съединения, някои от които са описани тук.commercially available or known in the literature, and others may be prepared according to methods described in the literature for known compounds, some of which are described herein.

Необходимите умения и знания при провеждане на реакциите и пречистването на получените в резултат на реакциите продукти са известни в практиката. Процедурите за пречистване включват кристализация и хроматография с нормална или обратна фаза.The skills and knowledge required to carry out the reactions and to purify the reaction products are known in the art. Purification procedures include crystallization and normal or reverse phase chromatography.

СХЕМА 1SCHEME 1

ΗΗ

Ri-CO2HRi-CO 2 H

ΗΗ

N-LN-L

Междинните съединения с формула 3 могат да бъдат синтезирани по описания в Схема 1 метод. Свързването на амина с формула 2, методите за получаване на който са описани понататък, в случай, че не са известни съединения, със защитената аминокиселина с формула 1, в която L е подходяща защитна група, се извършва найдобре при стандартните условия на пептидно свързване.The intermediates of formula 3 can be synthesized according to the method described in Scheme 1. The coupling of an amine of formula 2, the preparation methods of which are hereinafter described, in the absence of known compounds, to the protected amino acid of formula 1 in which L is a suitable protecting group, is best performed under standard peptide coupling conditions.

СХЕМА 2SCHEME 2

НN.

Ri-НRi-H

N-LN-L

НN.

Ri-НRi-H

N-HN-H

С=ОC = O

отстраняван^ на Lremoved ^ by L

С=ОC = O

Превръщането на 3 в междинното съединение 4 може да се проведе както е показано на схема 2, чрез отстраняване на защитната група L (CBZ, ВОС и др.), като се използува стандартната методология.The conversion of 3 to intermediate 4 can be carried out as shown in Scheme 2 by removing the protecting group L (CBZ, BOC, etc.) using the standard methodology.

СХЕМА 3SCHEME 3

с=о (CH2)kz'N\^W c = o (CH 2 ) k z ' N \ ^ W

Междинните съединения с формула 5, в които А е свързано към карбонила чрез въглероден атом и по такъв начин А е -(CH2)x-C(R7)(R7a)-(CH2)y-, могат да се получат по метода, описан в схема 3, чрез свързване на междинните съединения с формула 4 с аминокиселини с формула 5 при стандартните условия на пептидно свързване. Аминокиселините 5, като аминокиселина 1, са търговско достъпни или могат да бъдат синтезирани. Така също, ако R4 или R5 са водород, тогава се използуват защитените аминокиселини 6, при които L е защитна група, която е дефинирана по-горе. Отстраняването на L в 7 за получаването на 1, в която R4 = Н може да се извърши при условия, известни от практиката.The intermediates of formula 5 in which A is bonded to the carbonyl via a carbon atom and thus A is - (CH 2 ) x -C (R 7 ) (R 7 a) - (CH 2 ) y - can be is obtained by the method described in Scheme 3 by coupling the intermediates of formula 4 with amino acids of formula 5 under standard peptide coupling conditions. Amino acids 5, such as amino acid 1, are commercially available or can be synthesized. Also, if R 4 or R 5 are hydrogen, then protected amino acids 6 are used, in which L is a protecting group as defined above. Removal of L in 7 to obtain 1 in which R 4 = H can be carried out under conditions known in the art.

СХЕМА 4SCHEME 4

където R4 е заместен/незаместен алкилwherein R 4 is substituted / unsubstituted alkyl

Съединенията формула I, в която R4 и/или R5 е водород, могат да бъдат преработени до нови съединения I (с най-предпочетени странични вериги R4 = СН2СН(ОН)-СН2Х, в която X = Н или ОН), които са заместени при аминогрупата, както е показано на схема 4. Редукционното алкилиране с алдехид се извършва при познати от практиката условия; напр. чрез каталитично хидрогениране с водород в присъствието на платинови, паладиеви или никелови катализатори или с химични редукционни агенти като натриев цианоборхидрид в протонен разтворител като метанол или етанол в присъствието на каталитично действуващо количество киселина. Съответно, подобно превръщане може да се осъществи чрез реакция на отваряне на епоксидния пръстен.The compounds of formula I in which R 4 and / or R 5 is hydrogen can be processed to new compounds I (with the most preferred side chains R 4 = CH 2 CH (OH) -CH 2 X in which X = H or OH) which are substituted at the amino group as shown in Scheme 4. Reductive alkylation with aldehyde is carried out under conditions known in the art; e.g. by catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of platinum, palladium or nickel catalysts or with chemical reducing agents such as sodium cyanoborohydride in a protic solvent such as methanol or ethanol in the presence of a catalytically acting amount of acid. Accordingly, such conversion may be effected by the epoxy ring opening reaction.

++

СХЕМА 5SCHEME 5

->► формула I или-> ► formula I or

Съединенията с формула I, в която А е Z-(CH2)x-C(R7)(R7a)-(CH2)y и Z е N-R6 или 0 могат да се получат по показания на схема 5 метод, чрез взаимодействие на 4 с реагентите 8, в които X е лесно отцепваща се група като хлор, бром, йод или имидазол.Compounds of formula I in which A is Z- (CH 2 ) x -C (R 7 ) (R 7a ) - (CH 2 ) y and Z is NR 6 or 0 can be obtained by the method shown in Scheme 5, by reacting 4 with the reagents 8 in which X is an easily leaving group such as chlorine, bromine, iodine or imidazole.

Респективно, 4 може да взаимодействува с изоцианат с формула 9 в инертен разтворител, напр. 1,2-дихлоретан, за да се получат съединенията с формула I, в която Z е NH.Respectively, 4 can be reacted with an isocyanate of formula 9 in an inert solvent, e.g. 1,2-dichloroethane to give the compounds of formula I wherein Z is NH.

Съединенията с обща формула I от представеното изобретение могат да се получат също така и по конвергентния метод, представен на схеми 6, 7 и 8.The compounds of general formula I of the present invention may also be prepared by the convergence method presented in Schemes 6, 7 and 8.

СХЕМА 6SCHEME 6

Ч ν :--N -Н 1 СООМH ν : --N -H 1 COOM

*4 * 4 Н У fl H In fl НООС - А - N - R5 NOOS - A - N - R 5 R1--N-C- AR 1 --NC- A 5 5 СООМ 11 COOM 11 + ИЛИ |_ I + OR | _ I I НООС - А - N - Rr I NOOS - A - N - R r Η Υ fl Υ Υ fl 5 5 R1--N-C - AR 1 --NC - A 6 6 COOM 11 COOM 11

Производните аминокиселини със защитени карбоксилни групи 10 са в повечето случаи достъпни на пазара, при които М = метилов, етилов или бензилов естер. Други защитени с естери аминокиселини могат да се получат по класическите методи за синтез, добре известни в практиката. Някои от тези метод включват взаимодействие на аминокиселина с алкохол в присъствието на някаква киселина като солна или ртолуолсулфонова, последвано от ацеотропно отстраняване на водата. Други методи включват взаимодействие на защитена аминокиселина с диазоалкан или с алкохол иThe derivatives of amino acids with protected carboxylic groups 10 are in most cases commercially available in which M = methyl, ethyl or benzyl ester. Other ester protected amino acids can be prepared by conventional synthesis methods well known in the art. Some of these methods include reacting an amino acid with an alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric or phthalenesulfonic, followed by azeotropic removal of water. Other methods include reacting a protected amino acid with diazoalkane or with alcohol and

активиращ киселината агент като EDC, DCC, в присъствието на катализатор, напр.an acid activating agent such as EDC, DCC, in the presence of a catalyst, e.g.

DMAP и отстраняване на защитната група L.DMAP and removal of protecting group L.

Междинните съединения с формула 11 или 11а могат да се получат, както е показано на схема 6, чрез свързване на аминоестера 10 с аминокиселини с формули 6 или 7. Когато е налице карбамидна връзка в 11 или 11а, тя може да се въведе, както е показано в схема 5.The intermediates of formula 11 or 11a can be prepared, as shown in scheme 6, by coupling the aminoester 10 with amino acids of formula 6 or 7. When a urea bond is present in 11 or 11a, it can be introduced as is shown in Scheme 5.

СХЕМА 7SCHEME 7

COOM 11COOM 11

COOH 12COOH 12

H F ffH F f

R1 N-C-A-N-R5 R 1 NCANR 5

COOM 11aCOOM 11a

COOH 12aCOOH 12a

Превръщането на естерите 11 или 11 а в междинните киселини 12 или 12а може да се постигне чрез многобройни методи, известни в химичната практика, както описания в схема 7; например, метилови или етилови естери могат да се хидролизират с литиев хидроокис в протонен разтворител, напр. воден разтвор на метанол. Освен това, отстраняването на бензиловите групи може да се осъществи посредством голям брой редукционни методи, включително хидрогениране в присъствието на паладиев катализатор в протонен разтворител, какъвто е метанола. Алиловият естер може да се отцепи с тетракис-трифенилфосфин паладиев катализатор в присъствието на 2етилхексанова киселина в голямо разнообразие от разтворители, включително етилацетат и дихлорметан (вижте J, Org, Chem., 42. 578 (1982)).The conversion of esters 11 or 11a into intermediates 12 or 12a can be accomplished by numerous methods known in the chemical art as described in Scheme 7; for example, methyl or ethyl esters can be hydrolyzed with lithium hydroxide in a protic solvent, e.g. aqueous methanol solution. In addition, the removal of the benzyl groups can be accomplished by a large number of reduction methods, including hydrogenation in the presence of a palladium catalyst in a protic solvent such as methanol. The allyl ester can be cleaved with tetrakis-triphenylphosphine palladium catalyst in the presence of 2-ethylhexanoic acid in a wide variety of solvents, including ethyl acetate and dichloromethane (see J, Org, Chem., 42. 578 (1982)).

СХЕМА 8SCHEME 8

НИ?NO?

I 1 11 I 1 11

R^-l· N - С - А - NR ^ -l · N - C - A - N

СООНUNC

ZL Z L

Киселината 12 или 12а след това може да се превърне в съединение I или 7 по метода, описан в схема 8. Свързването на пиперидините, пиролидините или хексахидро1 Н-азепините с формула 2 с киселините с формули 12 или 12а, в които L е подходяща защитна група, най-удобно се извършва при условията на реакциите за стандартно пептидно свързване. Превръщането на 7 в I се постига чрез отстраняване на защитната група L. Когато R4 и/или R5 е Н, към азотния атом могат да се прибавят евентуално заместени алкилови групи, както е описано в схема 4.The acid 12 or 12a may then be converted to compound I or 7 by the method described in scheme 8. The coupling of piperidines, pyrrolidines or hexahydro 1 H-azepines of formula 2 to acids of formulas 12 or 12a in which L is a suitable protective group, most conveniently carried out under reaction conditions for standard peptide binding. The conversion of 7 to I is achieved by removing the protecting group L. When R 4 and / or R 5 is H, optionally substituted alkyl groups may be added to the nitrogen atom as described in Scheme 4.

2-заместените пиперидини, пиролидини или хексахидро-1 Н-азепините са търговски достъпни или могат да се получат по методи, описани в литературата. Тук са илюстрирани някои, но в никакъв случай не и всички методи за тяхното получаване.2-Substituted piperidines, pyrrolidines, or hexahydro-1H-azepines are commercially available or can be prepared by methods described in the literature. Some, but by no means all methods of producing them are illustrated here.

СХЕМА А9SCHEME A9

Н (СН2)П Х \ R3 А13 YH (CH 2 ) N X \ R 3 A13 Y

1) NagWQ,, Н2О2 1) NagWQ ,, H 2 O 2

2) NaCN, HCI2) NaCN, HCl

Съгласно метода, разработен от S. Murahashi & Т. Shiota (Tetrahedron Lett., 28. 6469-6472 (1987)), каталитичното окисление на циклени амини като пиперидини, пиролидини или хексахидро-1 Н-азепини с водороден прекис, последвано от обработка с циановодород, дава α-хидроксиаминонитрили с формула А 14, които при редукция (Murahashi, S.-l.; Kodera, Y.. Tetrahedron Letters, 26, 4633-4636 (1985)) дават αаминонитрили с формула А2а. В случаите, когато X и Υ не са едновременно водород и/или η не е 2, могат да се появят региоизомери и диастереомери и те могат да се разделят с хроматографски методи. Хидролизата на аминонитрилите в кисела или основна среда дава аминокиселина. Респективно, първо може да се хидролизира хидроксиаминонитрилът, след това да се редуцира с катализирано от паладий хидрогениране, за да се достигне до аминокиселина с формула А15. Аминокиселините и техните производни, получени съгласно този метод представляват рацемична смес.According to the method developed by S. Murahashi & T. Shiota (Tetrahedron Lett., 28. 6469-6472 (1987)), the catalytic oxidation of cyclic amines such as piperidines, pyrrolidines or hexahydro-1H-azepines with hydrogen peroxide, followed by treatment with hydrogen cyanide gives α-hydroxyaminonitriles of formula A 14 which, upon reduction (Murahashi, S.-l .; Kodera, Y .. Tetrahedron Letters, 26, 4633-4636 (1985)), yields α-aminonitriles of formula A2a. In cases where X and Υ are not simultaneously hydrogen and / or η is not 2, regioisomers and diastereomers may occur and may be separated by chromatographic methods. Hydrolysis of the aminonitriles in an acidic or basic medium gives an amino acid. Respectively, hydroxyaminonitrile can be hydrolyzed first, then reduced by palladium catalyzed hydrogenation to yield an amino acid of formula A15. The amino acids and their derivatives prepared according to this method are a racemic mixture.

Съответно, нитрилът А2а може да се получи чрез окисление на съединението А13 до имин, както е описано в литературата (Goti and Romani in Tetrahedron Letters, 35, 65676570 (1994)), последвано от реакция c цианид. W също така може да се въведе чрез директно алкилиране на защитено с Вос съединение А13 с бутиллитий, последвано от прибавяне на електрофилни агенти, известно като алкилиране на Бийк (Beak and Lee ± Org, Chem., 55. 2578-2580 (1990)). Може също така да се постигне асиметрично въвеждане на W като се използува хирален катализатор (Kerrick and Beak, J. Am, Chem. Soc. 113.Accordingly, nitrile A2a can be prepared by oxidation of compound A13 to imine, as described in the literature (Goti and Romani in Tetrahedron Letters, 35, 65676570 (1994)), followed by reaction with cyanide. W can also be introduced by direct alkylation of Boc protected A13 compound with butyllithium, followed by the addition of electrophilic agents known as Bike alkylation (Beak and Lee ± Org, Chem., 55. 2578-2580 (1990)) . Asymmetric introduction of W can also be achieved using a chiral catalyst (Kerrick and Beak, J. Am, Chem. Soc. 113.

9708-9710 (1991)).9708-9710 (1991).

СХЕМА A10SCHEME A10

тетразоли или хетеропръстениtetrazoles or hetero rings

Карбоксилната функционална група на 2-ро място в съединенията с формула А15 може да бъде превърната в естер, амид, нитрил, ацил, сулфонамид и в групите, отбелязани с W, за да се получат съединенията с обща формула 2, съгласно традиционните методи, добре описани в литературата и известни на специалистите в тази област (The Practice of Peptide Synthesis, by M. Bodanszky and A. Bodanszky, Springler-Verlag, 1984). L е подходяща защитна група, напр. ВОС, CBZ и др. Карбоксилната киселина може да бъде превърната в следващ, по-висш хомолог или в производно на хомоложна киселина, напр. амид или естер, чрез реакция на Arndt-Eistert. Съответно, естерът може да бъде директно хомологенизиран по метода с използуване на инолатни аниони, описан от С. J- Kowalski and R.E. Reddy in J, Org. Chem., 57. 71947208 (1992). Получената киселина и/или естер могат да се превърнат в следващия повисш хомолог и т.н.The carboxylic functional group of the 2nd place in the compounds of formula A15 can be converted into ester, amide, nitrile, acyl, sulfonamide and in the groups indicated by W to give the compounds of general formula 2 according to traditional methods, well described in the literature and known to those skilled in the art (The Practice of Peptide Synthesis, by M. Bodanszky and A. Bodanszky, Springler-Verlag, 1984). L is a suitable protecting group, e.g. BOC, CBZ and others. The carboxylic acid may be converted to a higher, higher homologue or a homologous acid derivative, e.g. amide or ester, by Arndt-Eistert reaction. Accordingly, the ester can be directly homologized by the method using inolate anions described by C. J. Kowalski and R.E. Reddy and J, Org. Chem., 57. 71947208 (1992). The resulting acid and / or ester can be converted to the next higher homologue, etc.

СХЕМА А11SCHEME A11

На схема А11 е илюстриран общ метод за въвеждане на Y, при който X е електронно-акцепторна група, като -CN, -CO2R8, където R8 е алкил, арил и алкил^С4)арил, съединения, които са известни или могат да бъдат получени по методите, описани по-горе или по методи, аналогични на тези използувани за получаването на известни съединения. Въвеждането на заместителя Y може да се постигне или чрез първоначално взаимодействие на съединението с формула А18 със силна основа, напр. калиев бис(триметилсилил)амид, литиев диизопропиламид, последвано от прибавяне на алкилиращи агенти като алкилхалогениди, арил-алкилхалогениди, ацилхалогениди и халоформиати в инертен разтворител като ТХФ, при температура от -100°С до стайна температура. Тиопроизводните, при които сярата е свързана пряко към алкилова или арилна група, могат да се получат по подобен метод, чрез взаимодействие с дисулфид. Халогенните съединения, използувани при тези реакции са или търговско-достъпни или известни от литературата съединения и могат да се получат по методи, аналогични наScheme A11 illustrates a general method for introducing Y wherein X is an electron-acceptor group, such as -CN, -CO 2 R 8 , where R 8 is alkyl, aryl and alkyl (C 4 ) aryl, compounds which are known or may be prepared by the methods described above or by methods analogous to those used for the preparation of known compounds. The introduction of the substituent Y can be achieved either by initially reacting the compound of formula A18 with a strong base, e.g. potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, followed by the addition of alkylating agents such as alkyl halides, aryl alkyl halides, acyl halides and haloformates in an inert solvent such as THF, at a temperature of -100 ° C. Thio-derivatives in which sulfur is bonded directly to an alkyl or aryl group may be prepared by a similar process by reaction with a disulfide. The halogen compounds used in these reactions are either commercially available or known in the literature and can be prepared by methods analogous to

тези, използувани за получаването на известните съединения. Защитната група L в съединенията с формула А19 може да се отстрани с по традиционните методи, за да се получат съединенията с формула 2.those used to prepare known compounds. The protecting group L in the compounds of formula A19 can be removed by conventional methods to obtain the compounds of formula 2.

СХЕМА А12SCHEME A12

А20A20

А21A21

А22A22

За да се получат цис-хомопролинови производни се използува процедурата, описана от Shuman et al. (Shuman, R. T.; Ornstein, P.L.; Paschal, J.W.; Gesellchen, P.D., J. Org. Chem., 55, 738-741 (1990)) (Схема A12). Заместените пиридини c формула A20, повечето от които са търговско достъпни или се получават по методи описани в литературата, се превръщат в техните съответни N-окиси чрез взаимодействие с водороден прекис. Реакцията между пиридиновия N-окис с триметилсилилнитрил или с диметилкарбамилхлорид дава 2-нитрила с формула А21. Ако се появят региоизомери поради наличието на заместител на 3-то място, те могат да бъдат отделени с подходяща хроматографска техника. Хидролизата на нитрила до киселина в кисела или основна среда, последвана от хидрогениране, катализирано от платинов окис, дава пиперидинкарбоксилова киселина. Въвеждането на функционални групи в карбоксилната киселина е описано частично по-горе в схема А10.To obtain cis-homoproline derivatives, the procedure described by Shuman et al. (Shuman, R. T.; Ornstein, P. L.; Paschal, J. W.; Gesellchen, P. D., J. Org. Chem., 55, 738-741 (1990)) (Scheme A12). Substituted pyridines of formula A20, most of which are commercially available or prepared by the methods described in the literature, are converted to their corresponding N-oxides by reaction with hydrogen peroxide. Reaction between the pyridine N-oxide with trimethylsilylnitrile or with dimethylcarbamyl chloride yields 2-nitriles of formula A21. If regioisomers occur due to the presence of a substituent in the 3rd place, they can be separated by suitable chromatographic techniques. Hydrolysis of nitrile to acid in an acidic or basic medium, followed by hydrogenation catalyzed by platinum oxide gives piperidinecarboxylic acid. The introduction of functional groups into the carboxylic acid is partially described above in Scheme A10.

Аминокиселините получени съгласно тези синтетични методи са рацемични. Обаче, процедурите за разделяне на RS-а-амино киселините с различни техники са известни в литературата (Toone, E.J. and Jones, J.В. Can, J, Chem., 65. 2722 (1987); Okamoto, S.; Hijikato, A. Biochem, Biophys, Res. Commun., 101. 440 (1981); Greenstein, J.P.; Winitz, M. Chemistry of the Amino Acids: Wiley: New York, 1961, Vol.1, 715-760). Следователно, по тази методология могат да се получат разделени R- и S- изомери. Респективно, рацемични пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1 Н-азепинови производни могат да се превърнат директно в секретогоги на хормона на растежа или в техните производни и получените диастереомерни смеси могат да се разделят хроматографски в даден етап, за да се получат чисти енантиомерни съединения.The amino acids produced according to these synthetic methods are racemic. However, procedures for the separation of RS-α-amino acids by various techniques are known in the literature (Toone, EJ and Jones, JB Can, J, Chem., 65. 2722 (1987); Okamoto, S .; Hijikato , A. Biochem, Biophys, Res. Commun., 101. 440 (1981); Greenstein, J. P.; Winitz, M. Chemistry of the Amino Acids: Wiley: New York, 1961, Vol.1, 715-760). Therefore, separated R- and S-isomers can be obtained by this methodology. Respectively, the racemic piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepine derivatives can be converted directly into growth hormone secretogues or derivatives thereof, and the resulting diastereomeric mixtures can be separated chromatographically into one step to give pure compounds.

СХЕМА А13SCHEME A13

Респективно, може да се проведе асиметричен синтез, за да се получат оптически чисти пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1 Н-азепинови производни. Например, оптичноактивни производни на пиперидин-2-карбоксилова киселина А15а, А15Ь могат да се получат с реакцията на аза-Diels-Alder, както е описано от Bailey et al., (J, Chem, Soc, Perkin Trans I, 1337-1340 (1991)). Реакцията между хиралния имин А23 и диена А24 в присъствието на TFA (трифлуороцетна киселина) (1 еквивалент) и вода (каталитично), дава присъединителните съединения А25 и А26 при добра стереоселективност. Двата диастереоизомера могат да бъдат разделени и всеки от тях да бъде хидрогениран, за да се редуцира двойната връзка и да се отстрани хиралното ©Respectively, asymmetric synthesis can be carried out to obtain optically pure piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepine derivatives. For example, optically active derivatives of piperidine-2-carboxylic acid A15a, A15b can be obtained by the aza-Diels-Alder reaction as described by Bailey et al., (J, Chem, Soc, Perkin Trans I, 1337-1340 (1991). The reaction between chiral imine A23 and diene A24 in the presence of TFA (trifluoroacetic acid) (1 equivalent) and water (catalytic) affords the compounds A25 and A26 with good stereoselectivity. The two diastereoisomers can be separated and each of them can be hydrogenated to reduce the double bond and remove the chiral ©

спомагателно съединение. По тази методология могат да се получат всички четири възможни изомера. Тук е илюстрирано (схема А13) получаването на двата изомера А15а и А15Ь, които притежават S-конфигурация в хиралния център, съседен на СООН. Двата R-изомера в този център могат да се получат по подобен начин, като се използува съединението А26.auxiliary compound. By this methodology, all four possible isomers can be obtained. Here is illustrated (Scheme A13) the preparation of the two isomers A15a and A15b, which have the S-configuration at the chiral center adjacent to COOH. The two R-isomers at this center can be similarly prepared using compound A26.

СХЕМА В9SCHEME B9

Синтеза на заместени пиперидини с формула 2 (п=2) е разгледан подробно в голям брой изследователски работи. Напр. S.M.N. Efange et al., (J, Med, Chem., 36, 1278-Synthesis of substituted piperidines of formula 2 (n = 2) has been extensively reviewed in a large number of studies. E.g. S.M.N. Efange et al., (J, Med, Chem., 36, 1278-

1283 (1993)) и M.S. Berridge et al., (J, Med. Chem., 36. 1284-1290 (1993)) са използували 4заместени пиридинови междинни съединения В13, за да синтезират 4-заместени тетрахидропиперидини с формула В14 (L = метил), както е показано подробно на схема1283 (1993)) and M.S. Berridge et al., (J, Med. Chem., 36. 1284-1290 (1993)) used 4-substituted pyridine intermediates B13 to synthesize 4-substituted tetrahydropiperidines of formula B14 (L = methyl), as shown in detail on the scheme

В9. Отстраняването на L от пиперидините с формула В14 може да се извърши посредством много методи, известни на специалистите, включително по цианогенбромидния метод, описан подробно от Н. Ong et al., in J, Med Chem., 23. 981-986 (1983) и no ACE-CI метода, описан от R. Olofson et al., J, Org. Chem., 23. 2795 (1984). При междинните съединения c формула B14, в която L = бензил, едновременното отстраняване на бензиновата група и хидрогенирането на олефина може да се извършиQ9. Removal of L from piperidines of formula B14 can be accomplished by many methods known to those skilled in the art, including the cyanogen bromide method described in detail by H. Ong et al., In J, Med Chem., 23. 981-986 (1983) and no ACE-CI method described by R. Olofson et al., J, Org. Chem., 23. 2795 (1984). In the intermediates of formula B14 in which L = benzyl, the simultaneous removal of the gasoline group and the hydrogenation of the olefin can be carried out

като се използува платинов или паладиев катализатор в протонен разтворител като метанол. Респективно, В13 може да се превърне пряко в пиперидина с формула В15 (L=H), чрез извършване на редукция с платинов окис в протонен разтворител, напр.using a platinum or palladium catalyst in a protic solvent such as methanol. Respectively, B13 can be directly converted into piperidine of formula B15 (L = H) by reducing platinum oxide in a protic solvent, e.g.

метанол с каталитично количество киселина.methanol with a catalytic amount of acid.

СХЕМА В10SCHEME B10

Могат да се използуват и други методи за синтез на съединенията с формула 2, както тези показани на схема В10. Например, напречно свързване на енолни трифлати (трифлуорометансулфонати) с формула В16 (L = защитна група), в които X и Y са дефинирани във формула I, с арилборни киселини с формула В17 (Ха = В(ОН)3) или с арил-, фенил- или нафтил- калаени реагенти с формула В17 (Ха = SnMe3), може да се извърши с паладиев (II) или паладиев (О) катализатор, както е описано подробно в статията на W.J. Scott and J.Е. McMurry Acc.Chem. Res.. 21. 47 (1988), за да се получат вOther methods of synthesizing the compounds of formula 2 may be used, such as those shown in Scheme B10. For example, cross-linking of enol triflates (trifluoromethanesulfonates) of formula B16 (L = protecting group) in which X and Y are defined in formula I, with arylboronic acids of formula B17 (Xa = B (OH) 3 ) or with aryl- , phenyl or naphthyl tin reagents of formula B17 (Xa = SnMe 3 ) can be carried out with palladium (II) or palladium (O) catalyst, as described in detail in an article by WJ Scott and J.E. McMurry Acc.Chem. Res .. 21. 47 (1988) to obtain in

този случай тетрахидропиперидините В18 (L = защитна група). Съществуват различни методи за синтез на енолните трифлатни междинни съединения с формула В16, на фенил- или нафтилборна киселина и на фенилоли или нафтилови калаени реагенти с формула В17 (X = В(ОН)3; SnMe3) и тези методи са известни на специалистите в тази област. Отстраняването на защитната група L дава, например, пиперидини с формулаin this case tetrahydropiperidines B18 (L = protecting group). There are various methods for the synthesis of the enol triflate intermediates of formula B16, of phenyl or naphthylboronic acid, and of phenylols or naphthyl tin reagents of formula B17 (X = B (OH) 3 ; SnMe 3 ), and these methods are known to those skilled in the art this area. Removal of protecting group L gives, for example, piperidines of formula

В19 (L = Н). Хидрогенирането на В18, последвало от отстраняване на защитната група L дава също така и наситените производни В20. Съответно, В19 могат да се превърнат в съединенията с формула В20, чрез хидрогениране на олефин в присъствието на платинов или паладиев катализатор в протонен разтворител, напр. метанол.B19 (L = H). Hydrogenation of B18, followed by removal of protecting group L, also gives the saturated derivatives of B20. Accordingly, B19 can be converted to the compounds of formula B20 by hydrogenation of olefin in the presence of a platinum or palladium catalyst in a protic solvent, e.g. methanol.

L NL N

СХЕМА B11SCHEME B11

Методите за синтез на заместени пиролидини, пиперидини и хексахидро-1 Н азепини включват също така присъединяването на заместени и/или незаместени алкили, циклоалкили, фенил или нафтил, Гринярдови реактиви или литиеви реагенти към оксопиперидини, оксопиролидини или оксо-хексахидро-1 Н-азепини с формула В21 (L = бензил, метил и т.н.) за получаване на съединенията с формула В22 (L = бензил, метил и др.). Дехидратирането на хидроксилните групи на В22 (L = бензил, метил и др.) за получаването на В 18 (L = бензил, метил и др.) може да се извърши чрез обработката й със силна киселина или през реакция на елиминиране на съответния мезилат, полученMethods for the synthesis of substituted pyrrolidines, piperidines and hexahydro-1H azepines also include the addition of substituted and / or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, phenyl or naphthyl, Grignard reagents or lithium reagents to oxopiperidine, oxopyrrolidine or oxo-hexahydro-hexahydro-hexahydro of formula B21 (L = benzyl, methyl, etc.) to give the compounds of formula B22 (L = benzyl, methyl, etc.). The dehydration of the hydroxyl groups of B22 (L = benzyl, methyl, etc.) to give B18 (L = benzyl, methyl, etc.) may be effected by treatment with a strong acid or by eliminating the corresponding mesylate, received

от В22 (L = бензил, метил и др.). Съединенията В18 могат да се превърнат в В19 или В20 по метода, описан по-горе.of B22 (L = benzyl, methyl, etc.). The B18 compounds can be converted to B19 or B20 by the method described above.

СХЕМА В 12SCHEME B 12

3-4-двузаместените пиперидини, пиролидини и хексахидроазепини с формула3-4-Substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydroazepines of formula

В21, в която X е електронно-акцепторна група, като естер, кетон, нитрил и т.н. освен това могат да бъдат алкилирани, хидроксилирани, халогенирани, като се използуват известни на специалистите методи. Още веднъж, отстраняването на защитната група L може да се извърши също така по методи, известни в органичния синтез.B21, in which X is an electron-acceptor group such as ester, ketone, nitrile, etc. furthermore, they can be alkylated, hydroxylated, halogenated using methods known in the art. Once again, the removal of protecting group L can also be carried out by methods known in organic synthesis.

По-специално, орто-заместените фенилови пиперидини с формула В22а, в коятоIn particular, the ortho-substituted phenyl piperidines of formula B22a in which

X, Y = Н могат да се получат от фенил-пиперидиновото производно В23 (вижте S.M.N. Efange et al., J, Med, Chem.. 26,1278 (1993)).X, Y = H can be obtained from the phenyl-piperidine derivative B23 (see S.M.N. Efange et al., J, Med, Chem. 26,1278 (1993)).

HH

CC

B22aB22a

СХЕМА В13SCHEME B13

Както е показано на схема В13, бензиновият алкохол може да се окисли до алдехида В24 по най-различни известни на специалистите методи. Обикновено използуваните методи са с манганов двуокис в инертен разтворител като хлороформ или по метода на Swern. Сега вече, излизайки от В24, могат да се създадат найразнообразни функционални групи. Например, реакцията на Emmons с триетилфосфонацетат в присъствието на основа, дава α,β-ненаситен естер В25. Конкурентната(успоредна) редукция на пиридиновата част и на олефиновата група с платинов или паладиев катализатор в алкохолен разтворител дава пиперидин с формула В26, в която X,Y = Н. Пиперидинът В26 може да се превърне в естер и до съдържащи киселина съединения с формула I, в която X и Υ = Н, като се използува химизмът, описан подробно в схеми 1 до 8. Съответно, В24 може да бъде превърнат пряко в метиловия естер В27, в който X, Y = Н, чрез окисление на апдехидната група до естер по метода на Corey (NaCN, оцетна киселина, МпО2 в метанол), последвано от редукция на пиридина до пиперидин с платинов или паладиев катализатор в протонен разтворител от типа на метанола. Пиперидинът В27 може да се преработи до съединения с формула I, като се използува химизма, описан подробно в схеми 1-8. Пиперидиновата част на В27 може да се защити с различни защитни групи L, известни на специалистите и естерната част може да се хидролизира по добре известни от литературата методи, за да се получи киселината В28, в която X, Y = Н. КиселиннотоAs shown in Scheme B13, gasoline alcohol can be oxidized to the aldehyde B24 by a variety of methods known to those skilled in the art. Commonly used methods are manganese dioxide in an inert solvent such as chloroform or Swern. Now, leaving B24, various functional groups can be created. For example, the reaction of Emmons with triethylphosphonacetate in the presence of a base gives the α, β-unsaturated ester B25. The competitive (parallel) reduction of the pyridine moiety and the olefin group with a platinum or palladium catalyst in an alcoholic solvent yields piperidine of formula B26 in which X, Y = H. Piperidine B26 can be converted into an ester and to acid-containing compounds of formula I , in which X and Υ = H, using the chemistry described in detail in Schemes 1 to 8. Accordingly, B24 can be converted directly to methyl ester B27, in which X, Y = H, by oxidation of the adehyde group to an ester by the method of Corey (NaCN, acetic acid, MnO2 in methanol), followed by reduction of iridium to piperidine with platinum or palladium catalyst in a protic solvent such as methanol. Piperidine B27 can be processed to compounds of formula I using the chemistry described in detail in Schemes 1-8. The piperidine moiety of B27 can be protected with various protecting groups L known in the art, and the ester moiety can be hydrolyzed by methods well known in the literature to obtain the acid B28 in which X, Y = H.

междинно съединение В28 може да се използува за получаването на съединения, притежаващи различни високо функционализирани пиперидини, които могат да се превърнат в съединения с формула I.Intermediate B28 can be used to prepare compounds having various highly functionalized piperidines that can be converted to compounds of formula I.

Високо функционализираните фенилови пиперидини с формула В22, в която X, Y = Н могат да се получат като се използуват методите, описани подробно по-долу.The highly functionalized phenyl piperidines of formula B22 in which X, Y = H can be prepared using the methods described in detail below.

СХЕМА В14SCHEME B14

Както е показано на Схема В14, пиперидинът В26 може също така да служи за ключово междинно съединение за синтеза на различни пиперидини с формула В22а, в която R10 може да бъде алкил- и ариламиди, алкил- и арилацилсулфонамиди, алкил- и арил-карбамиди, алкил- и арилкарбамати и т.н. Пиперидиновият азотен атом от В26 може да бъде защитен със защитната група L (обикновено използуваните групи са ВОС,As shown in Scheme B14, piperidine B26 may also serve as a key intermediate for the synthesis of various piperidines of formula B22a, in which R 10 may be alkyl- and arylamides, alkyl- and arylacylsulfonamides, alkyl- and aryl-ureas , alkyl and arylcarbamates, etc. The piperidine nitrogen atom of B26 can be protected by the protecting group L (the groups commonly used are BOC,

CBZ, FMOC) по добре известни от литературата методи и сега естерната част може да се хидролизира с натриев или калиев хидроокис във водна или алкохолна среда за получаването на В29. Пептидният тип свързване на В29 с първични и вторични алифатни амини, ариламини, подходящо защитени аминокиселини, алкил- или арил-сулфонамиди, дава амидите с формула 30, в която X, Y = Н, последвано от отстраняване на защитната група L. Респективно, киселината В29 може да се активира с карбонилдиимидазол и след това да взаимодействува с първични и вторични алифатни амини, ариламини, подходящо защитени аминокиселини, алкил- или арил-сулфонамиди в инертен разтворител като ТХФ или ДМФ (диметилформамид), за да се получат амидите с формула ВЗО, в която X, Y = Н, L е при азотния атом и R2 и R6 могат да бъдат всяка една от групите, описани в описанието на това изобретение. Карбамидите с формула ВЗОа, в която Χ,Υ = Н, L е при азотния атом и R2 и R6 могат да бъдат всяка една от групите описани в това изобретение, могат да се синтезират от В29 чрез Курциусово прегрупиране и улавяне на междинния изоцианат с амини с формула HNR2R2 или HNR2R6. Защитната група L може да се отстрани и съединенията да се преврънат в такива с формула I, като се използува химизма от схеми 1 - 8.CBZ, FMOC) by methods well known in the literature and the ester moiety can now be hydrolyzed with sodium or potassium hydroxide in aqueous or alcoholic media to produce B29. The peptide type coupling of B29 to primary and secondary aliphatic amines, arylamines, appropriately protected amino acids, alkyl or aryl sulfonamides yields the amides of formula 30 in which X, Y = H, followed by removal of the protecting group L. Respectively, the acid B29 can be activated with carbonyldiimidazole and then reacted with primary and secondary aliphatic amines, arylamines, suitably protected amino acids, alkyl or arylsulfonamides in an inert solvent such as THF or DMF (dimethylformamide), with the dimethylformamide a, dimethylformamide, , in which X , Y = H, L is at the nitrogen atom and R 2 and R 6 may be any of the groups described in the description of this invention. Urea of formula B30a, in which Χ, Υ = H, L is at the nitrogen atom and R 2 and R 6 can be any of the groups described in this invention, can be synthesized from B29 by Curcius rearrangement and capture of the intermediate isocyanate with amines of formula HNR 2 R 2 or HNR 2 R 6 . The protecting group L can be removed and the compounds converted to those of formula I using the chemistry of Schemes 1 - 8.

СХЕМА В15SCHEME B15

В32Q32

Междинната киселина В29 също така служи като ключово междинно съединение за синтеза на хетероциклени съединения с формула В32, в която X,Y = Н, Както е показано на схема В15, киселината В29 може да се превърне в нитрила с формула В31, в която X, Υ = Н чрез процес, протичащ в три етапа, включващ активиране на киселината с етилхлорформиат в присъствието на основа, напр. триетиламин, прибавяне на воден разтвор на амоняк за получаване на първичен амид и дехидратиране на амида до нитрил с фосфорен оксихлорид в пиридин. Нитрилното междинно съединение В31 сега може да се превърне в пиперидин с формула В32, в която X, Υ = Н и Rn е 1Н-тетразол, чрез нагряване с триметилкалаен азид в инертен разтворител, напр. толуол или ксилол. Защитната група L може да се отстрани и съединенията да се превърнат в такива с формула I, като се използува химизмът, подробно описан в схеми 1-8The intermediate B29 also serves as a key intermediate for the synthesis of heterocyclic compounds of formula B32, in which X, Y = H, As shown in Scheme B15, the acid B29 can be converted to nitriles of formula B31, in which X. Υ = H by a three-step process involving the activation of the acid with ethyl chloroformate in the presence of a base, e.g. triethylamine, adding an aqueous solution of ammonia to give the primary amide and dehydrating the amide to nitrile with phosphorus oxychloride in pyridine. The nitrile intermediate B31 can now be converted to piperidine of formula B32, in which X, Υ = H and R n is 1H-tetrazole, by heating with trimethyl tin azide in an inert solvent, e.g. toluene or xylene. The protecting group L can be removed and the compounds converted to those of formula I using the chemistry detailed in Schemes 1-8

СХЕМА В16SCHEME B16

HCIHCI

OEtOEt

В32Q32

N.N.

ОНHE

Други пиперидини, съдържащи хетеропръстени с формула В32 могат да се получат също така от междинните съединения В31, както е показано на схема В16. Обработката на нитрила В31 с безводна солна киселина в сух етанол дава иминоетера с формула ВЗЗ. Прибавянето на формилхидразин към ВЗЗ, последвано от нагряване на междинното съединение в инертен разтворител, напр. толуол, дава пиперидин с формула В32, в която X,Y = Н и % е 1,2,4-триазол. Респективно, към иминоетера ВЗЗ може да се прибави карбометоксихидразин и да се циклизира за получаването на В32, в което Χ,Υ = Н и Rn е триазолинон. Реакцията между ВЗЗ и дихидроксиацетон в метанолов амоняк при високо налягане дава В32, в което Χ,Υ = Н, a Rn е хидроксилметил-имидазол. Защитната група L може да се отстрани по известни за специалистите методи и да се получат съединенията с формула I, като се използува химизма, описан подробно в схеми 1-8.Other piperidines containing hetero rings of formula B32 may also be prepared from intermediates B31, as shown in Scheme B16. Treatment of nitrile B31 with anhydrous hydrochloric acid in dry ethanol gives the iminoether of formula B3. The addition of formylhydrazine to BZ3, followed by heating the intermediate in an inert solvent, e.g. toluene gives piperidine of formula B32 in which X, Y = H and% is 1,2,4-triazole. Respectively, carbomethoxyhydrazine can be added to the iminoether BZ3 and cyclized to give B32, in which Χ, Υ = H and Rn is triazolinone. The reaction between B3Z and dihydroxyacetone in methanolic ammonia at high pressure yields B32, in which Χ, Υ = H and Rn is hydroxylmethyl-imidazole. The protecting group L can be removed by methods known in the art and the compounds of formula I can be obtained using the chemistry described in detail in Schemes 1-8.

По-нататък, киселини, киселинни хлориди, нитрили и иминоетерите служат като ключови междинни съединения за получаването на голям брой други алкил-, фенил-,Further, acids, acid chlorides, nitriles and imino ethers serve as key intermediates for the preparation of a large number of other alkyl-, phenyl-,

хидрокси- и амино-заместени хетероатомни съединения. Повечето от методите са описани в A.R.Katrizky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1985, Newhydroxy and amino substituted heteroatomic compounds. Most of the methods are described in A.R. Katrizky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1985, New

York, New York и могат да бъдат използувани за синтез на много и различни съединения, съдържащи хетеропръстен.York, New York and can be used to synthesize many and many hetero-ring-containing compounds.

СХЕМА В17SCHEME B17

отстр.защитна гр.protective protective gr.

(деблокиране)(unblock)

Други приложими пътища за синтез на моно- и дизаместени пиролидини, литературата. Например, J. J. Plati and W.Werner (J, Qrg, Chem., 14. 543 (1949)) ca показали, че междинния кетоамин В34 може да се превърне в В35 (п = 1, 2, 3) при условията на алдолна кондензация. Дехидроксилирането на В35 може да се постигне по пиперидини и хексахидро-1 Н-азепини с формула II (п = 1 или 2) са известни от много методи, включително каталитично хидрогениране с използуването на паладиев катализатор в протонен разтворител, напр. метанол. Отстраняването на L от В36 може да се извърши по други методи, включително по метода ACE-CI, описан от R. Olofson et al..(J, Org, Chem.. 43, 2795 (1984)).Other Applicable Synthesis Pathways for Mono- and Disubstituted Pyrrolidines, References. For example, JJ Plati and W.Werner (J, Qrg, Chem., 14. 543 (1949)) have shown that the intermediate ketoamine B34 can be converted to B35 (n = 1, 2, 3) under aldol condensation conditions . The dehydroxylation of B35 can be achieved by piperidines and hexahydro-1H-azepines of formula II (n = 1 or 2) are known by many methods, including catalytic hydrogenation using a palladium catalyst in a protic solvent, e.g. methanol. Removal of L from B36 can be accomplished by other methods, including the ACE-CI method described by R. Olofson et al .. (J, Org, Chem. 43, 2795 (1984)).

СХЕМА B18SCHEME B18

B39B39

Синтезът на 3,4-двузаместени пиперидини с формула 2 (п = 2) може да се извърши най-подходящо по методи, описани в литературата. Един от тези общи методи е илюстриран по-долу. G. Т. Borrett е описал синтеза на цис 3,4-двузаместен пиперидинThe synthesis of 3,4-disubstituted piperidines of formula 2 (n = 2) can be most conveniently performed by methods described in the literature. One of these general methods is illustrated below. G. T. Borrett has described the synthesis of cis 3,4-disubstituted piperidine

В39 (Патент на САЩ No. 4,861893) от търговски достъпен етилникотинат и Гринярдов реактив R3MgBr, където R3 е дефиниран във формула I. Естерната функционална група вB39 (US Patent No. 4,861893) from commercially available ethylnicotinate and Grignard reagent R 3 MgBr, where R 3 is defined in formula I. The ester functional group in

В38 по-нататък може да се модифицира по традиционните химични методи в други функционални групи X, които са дефинирани в описанието на изобретението. Тук са показани някои, но в никакъв случай не и всички методи пригодни за получаване на функционалните групи X. Например, естерът от В38 може да се хидролизира до получаване на съответната карбоксилна киселина В39 (X = СО2Н); след това В39 може да се превърне в амиди (X = CONR2R2) чрез проста реакция на пептидно свързване; до карбамиди или карбамати (X = NC(O)NR2R2, NC(O)OR2) чрез Курциусово прегрупиране (Smith, Org, React.. 3, 337 (1946)), последвано от улавяне на междинния изоцианат с амини или алкохоли или до хидроксиметилов радикал (X = CH2OR2) чрез редукция с боран. Киселината В39 може също така да бъде превърната в нитрил и след това в хетероциклени съединения (X = тетразолил, триазолил, триазолинолил и т.н.) по метода, описан в схеми В15 и В16. Карбоксиловата киселина В39 (X = СО2Н) може също така да бъде превърната в нейния по-висш хомолог В39 (X = СН2СО2Н) чрез реакция на ArndtEistert и по-нататък от нея да се получат производни по методите, които са описани погоре.B38 may further be modified by conventional chemical methods in other functional groups X, which are defined in the description of the invention. Some but not all methods suitable for the preparation of the functional groups X are shown here. For example, the ester of B38 may be hydrolyzed to give the corresponding carboxylic acid B39 (X = CO 2 H); then B39 can be converted to amides (X = CONR 2 R 2 ) by a simple peptide coupling reaction; to ureas or carbamates (X = NC (O) NR 2 R 2 , NC (O) OR 2 ) by Curtius rearrangement (Smith, Org, React .. 3, 337 (1946)), followed by trapping of the intermediate isocyanate with amines or alcohols or to a hydroxymethyl radical (X = CH 2 OR 2 ) by reduction with borane. The B39 acid can also be converted to nitrile and then to heterocyclic compounds (X = tetrazolyl, triazolyl, triazolinolyl, etc.) by the method described in Schemes B15 and B16. The carboxylic acid B39 (X = CO 2 H) can also be converted to its higher homologue B39 (X = CH 2 CO 2 H) by reaction of ArndtEistert and further to obtain derivatives by methods that are described above.

В38Q38

СХЕМА В19SCHEME B19

Цис 3,4-двузаместените пиперидини В38 могат да се превърнат в транс 3,4двузаместени пиперидини В40, както е показано на схема В19, чрез обработка на В38 с каталитично количество основа, напр. натриев етоксид в протонен разтворител. Още веднъж, естерната функционална група в В40 може да бъде видеизменена по-нататък по методи, известни на специалистите, включително и по процедурите, писани в схема В18. Защитната група L в съединенията с формули В39 и В41 може да се отстрани по традиционните химични методи и съединенията да се превърнат в такива с формула I,Cis 3,4-substituted piperidines B38 can be converted to trans 3,4-substituted piperidines B40, as shown in Scheme B19, by treating B38 with a catalytic amount of base, e.g. sodium ethoxide in protic solvent. Once again, the ester functional group in B40 may be further modified by methods known to those skilled in the art, including the procedures described in Scheme B18. The protecting group L in the compounds of formulas B39 and B41 may be removed by conventional chemical methods and the compounds may be converted to those of formula I,

като се използуват реакциите описани по-горе.using the reactions described above.

XEMA B2QXEMA B2Q

Както е описано в схема В20, цис 3,4-двузаместени пиперидини с формула В43 могат да се получат чрез притькмяване на В42 към етилникотинат по метода на G. Т. Borrett (Патент на САЩ No. 4,861,893). Ацетал защитната група може да се отстрани по много методи, известни от литературата. Полученият алдехид В44 служи като ключово междинно съединение за синтеза на високо функционализирани 3,4-двузаместени пиперидини. Алдехидът В44 може да се окисли до съответната карбоксилова киселина В45 и след това да се обработи до разнообразни функционални групи като амиди, карбамиди, карбамати, ацилсулфонамиди и др. Някои примери за тези превръщания са разгледани във връзка със схема В14.As described in Scheme B20, cis 3,4-disubstituted piperidines of formula B43 can be prepared by fitting B42 to ethylnicotinate according to the method of G. T. Borrett (US Patent No. 4,861,893). The acetal protecting group can be removed by many methods known in the literature. The resulting aldehyde B44 serves as a key intermediate for the synthesis of highly functionalized 3,4-disubstituted piperidines. The B44 aldehyde can be oxidized to the corresponding carboxylic acid B45 and then treated to a variety of functional groups such as amides, ureas, carbamates, acylsulfonamides and the like. Some examples of these transformations are discussed in connection with Scheme B14.

С СХЕМА В21With Scheme B21

Съединението В44 може да се превърне в α,β-ненаситен естер или нитрил съгласно реакцията на Emmons. Полученият ненаситен естер или нитрил може да се хидрогенира с каталитично количество паладий или платина във водородна атмосфера. Диестерът В45 (X = CO2Et, Е = CO2Et), както е показано на схема В21 може да се хидролизира селективно до съответната киселина В45 (X = CO2Et, Е = СО2Н), която понататък, чрез много и познати методи да приеме голям брой функционални групи. Съединенията с формула В31 ( X = CO2Et, Е = CN) могат да бъдат превърнати вCompound B44 can be converted to α, β-unsaturated ester or nitrile according to the Emmons reaction. The resulting unsaturated ester or nitrile can be hydrogenated with a catalytic amount of palladium or platinum in a hydrogen atmosphere. The B45 (X = CO 2 Et, E = CO 2 Et) diester, as shown in Scheme B21, can be hydrolyzed selectively to the corresponding B45 acid (X = CO 2 Et, E = CO 2 H), which is further, through much and known methods to adopt a large number of functional groups. The compounds of formula B31 (X = CO 2 Et, E = CN) can be converted to

съединения с формула В32 (X = CO2Et, Y = Н, = 1Н-тетразол), чрез нагряване на В31 с триметилазид в толуол. Съответно, междинният нитрил В31 (напр. с X = CO2Et, Е = CN) може също така да служи като синтетичен прекурсор за синтеза на съединения съдържащи хетеропръстени с формула В32 (X = CO2Et). Повечето от методите на синтез, както беше отбелязано по-горе са дадени в A. R. Katrizky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1985, New York, New York и са обсъдени във връзка със схема В16.compounds of formula B32 (X = CO 2 Et, Y = H, = 1H-tetrazole), by heating B31 with trimethylazide in toluene. Accordingly, the intermediate nitrile B31 (e.g. with X = CO 2 Et, E = CN) may also serve as a synthetic precursor for the synthesis of compounds containing hetero rings of formula B32 (X = CO 2 Et). Most of the synthesis methods as noted above are given in AR Katrizky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1985, New York, New York and discussed in connection with Scheme B16.

Получените по тези методи 3,4-двузаместени съединения 2 са рацемични. Моно- и двузаместените пиролидини и хексахидро-1 Н-азепини 2, получени по тези методи са също така рацемични. Хиралните междинни съединения с формула 2 могат да се получат по най-различни методи, включително и чрез класическото разделяне на рацемати. Например, разделянето може да се осъществи чрез образуването на диастереомерни соли на рацемични амини с оптичноактивни киселини като D- и L-винена киселина. Определянето на абсолютната стереохимична структура може да се извърши по много методи, включително рентгенова кристалография на подходящо кристално производно, като D- или L-тартарат. Респективно, може да се извърши асиметричен синтез, за да се синтезират оптично чисти съединения.The 3,4-disubstituted compounds 2 obtained by these methods are racemic. The mono- and di-substituted pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines 2 prepared by these methods are also racemic. The chiral intermediates of formula 2 can be prepared by a variety of methods, including the classical separation of racemates. For example, separation may be effected by the formation of diastereomeric salts of racemic amines with optically active acids such as D- and L-tartaric acid. The determination of the absolute stereochemical structure can be performed by many methods, including X-ray crystallography of a suitable crystalline derivative, such as D- or L-tartrate. Respectively, asymmetric synthesis can be performed to synthesize optically pure compounds.

Освен това, от рацемичните междинни съединения с формула 2 могат да бъдат получени производни с хирални реагенти и тези продукти могат да се разделят хроматографски, а хиралните съединения с формула 2 да бъдат регенерирани от тях с хидролиза или, както беше посочено по-горе, рацемичните междинни съединения с формула 2 могат да бъдат превърнати пряко в секретогони на хормона на растежа, а получените диастереомерни смеси могат да се разделят хроматографски за получаването на чисти енантиомерни съединения.In addition, derivatives with chiral reagents can be obtained from the racemic intermediates of formula 2 and these products can be separated chromatographically, and the chiral compounds of formula 2 can be regenerated by hydrolysis or, as indicated above, the racemic intermediates of formula 2 can be directly converted into growth hormone secretagogues, and the resulting diastereomeric mixtures can be separated chromatographically to give pure enantiomeric compounds.

СХЕМА С9SCHEME C9

хидрогениранеhydrogenation

С13аC13a

С13C13

3-монозаместени пиперидини с формула С13 могат да се получат чрез редукция на пиридинови производни или на техните соли чрез хидрогениране в подходящ органичен разтворител, като вода, оцетна киселина, алкохол, напр. етанол или в техни смеси, в присъствието на катализатор от благороден метал, като платина или нейн окис върху някаква подложка, напр. активен въглен, най-подходящо при стайна температура и атмосферно налягане или под повишено налягане и температура. 3-монозаместените пиперидини могат също така да се получат чрез модифициране на X или Y частта на съществуващите 3-монозаместени пиперидини.3-Monosubstituted piperidines of formula C13 may be prepared by reduction of pyridine derivatives or their salts by hydrogenation in a suitable organic solvent such as water, acetic acid, alcohol, e.g. ethanol, or mixtures thereof, in the presence of a noble metal catalyst such as platinum or its oxide on any substrate, e.g. activated carbon, most preferably at room temperature and atmospheric pressure or under elevated pressure and temperature. 3-Monosubstituted piperidines can also be obtained by modifying the X or Y moiety of existing 3-monosubstituted piperidines.

СХЕМА С9АC9A SCHEME

1) ВН3/ТХФ1) BH 3 / THF

2) H2/Pd/C2) H 2 / Pd / C

3) HCI/ROH3) HCI / ROH

C13bC13b

3-монозаместените пиролидини са търговско достъпни или могат да се получат по методи, описани в литературата. На схема С9А е показан пример за получаването на тези съединения през естер на пиролидин-3-карбоксилова киселина. Търговски достъпното съединение метилов естер на 1-бензил-4-оксо-3-пиролидинкарбоксиловата киселина се редуцира с боран (J. Chem. Soc,. 24, 1618-1619). Отстраняването на бензиловата група чрез каталитична хидрогенолиза, последвано от смяна на естера вThe 3-monosubstituted pyrrolidines are commercially available or may be prepared by methods described in the literature. Scheme C9A shows an example of the preparation of these compounds via pyrrolidine-3-carboxylic acid ester. The commercially available 1-benzyl-4-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid methyl ester is reduced by borane (J. Chem. Soc, 24, 1618-1619). Removal of the benzyl group by catalytic hydrogenolysis followed by ester change in

подходяща алкохолна среда, напр. етилов алкохол в присъствието на киселина, дава съединението С13Ь. Естерната функционална група може да се промени чрез подходящи взаимодействия до други групи, които са отбелязани с X. 3-монозаместените пиролидини могат също така да бъдат получени чрез каталитично хидрогениране 3СХЕМА С9Вa suitable alcoholic medium, e.g. ethyl alcohol in the presence of acid gives the compound C13b. The ester functional group may be altered by appropriate interactions with other groups indicated by X. The 3-monosubstituted pyrrolidines may also be prepared by catalytic hydrogenation of 3C Scheme C9B

заместени пи роли.substituted pi roles.

CO2RCO 2 R

С13сC13c

Хексахидро-1 Н-азепините са търговско достъпни или могат да се получат по методи, описани в литературата. Хексахидро-1 Н-азепин-З-карбоксилова киселина (Krogsgaard-Larsen, Р. et al., Acta Chem, Scand.. B32, 327,(1987)) се естерифицира в алкохолен разтворител в присъствието на киселина. По-нататък естерната функционална група може да се видоимени с традиционни химични методи до други групи, влизащи в дефиницията на X.Hexahydro-1H-azepines are commercially available or can be prepared by methods described in the literature. Hexahydro-1H-azepine-3-carboxylic acid (Krogsgaard-Larsen, P. et al., Acta Chem, Scand. B32, 327, (1987)) is esterified in an alcoholic solvent in the presence of acid. Further, the ester functional group may be referred to by conventional chemical methods to other groups within the definition of X.

СХЕМА С10SCHEME C10

Н (СН2)г/ \H (CH 2 ) g / \

V-ΔχV-Δχ

С13 защитаC13 protection

N (СН2)г/ \N (CH 2 ) g / \

С14 основа/ активиран YC14 base / Y activated

отстраняване на Lremoval of L

LL

-X Y-X Y

На схема С10 е показан общ метод за получаване на двузаместени пиперидини, пиролидини и хексахидро-1 Н-азепини. Съединенията с формула С13, в която X е електронно-акцепторна група, като -CN, -CO2R8, където R8 е алкил, арил и (Сг Scheme C10 shows a general method for the preparation of disubstituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines. Compounds of formula C13 in which X is an electron-acceptor group, such as -CN, -CO 2 R 8 , where R 8 is alkyl, aryl and (C 2 r

С4алкил)арил, са известни съединения или могат да се получат по методи, аналогични на тези, използувани за получаването на подобни известни съединения. Вторичният амин от съединенията с формула С13 първоначално може да се защити със защитната група L, напр. ВОС или CBZ, като се използуват традиционни техники. Въвеждането на заместителя Y може да се постигне, като първоначално съединенията с формула С14 взаимодействуват със силна основа, напр. литиев бис(триметилсилил)амид, литиев диизопропиламид, последвано от прибавяне на алкилиращи или ацилиращи реагенти, напр. алкилхалогениди, арилалкилхалогениди, ацилхалогениди и халогенформиати в инертен разтворител като ТХФ при температура от -100°С до стайна температура. Тиопроизводните, при които сярата е свързана пряко с алкилова или арилова група, могат да се получат по подобен метод, чрез взаимодействие с дисулфид. Използуваните халогениди при тези реакции са или търговско достъпни или известни от литературата съединения или могат да се получат по методи, аналогични на тези, използувани за получаването на известни съединения. Защитната група L в съединенията с формула С15 може да се отстрани по традиционните химични методи, за да се получат съединенията с формула 2.With 4 alkyl) aryl, compounds are known or can be prepared by methods analogous to those used to prepare similar known compounds. The secondary amine of the compounds of formula C13 may initially be protected by the protecting group L, e.g. BOC or CBZ using traditional techniques. The introduction of the substituent Y can be achieved by initially reacting the compounds of formula C14 with a strong base, e.g. lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, followed by the addition of alkylating or acylating reagents, e.g. alkyl halides, arylalkyl halides, acyl halides and halogenformates in an inert solvent such as THF at -100 ° C to room temperature. Thio-derivatives in which sulfur is directly linked to an alkyl or aryl group may be prepared by a similar process by reaction with a disulfide. The halides used in these reactions are either commercially available or known in the literature or can be prepared by methods analogous to those used to prepare known compounds. The protecting group L in the compounds of formula C15 can be removed by conventional chemical methods to obtain the compounds of formula 2.

СХЕМА С11SCHEME C11

YY

С16 алкилиранеC16 alkylation

CN (СН2)П CN (CH 2 ) P

СН2С1CH 2 Cl

CQaEtCQaEt

С2а редукцияC2a reduction

Алтернативни пътища за получаване на съединенията с формула 2 включват създаването на самия пръстен (Jacoby, R. L. et al., J. Med. Chem,. 17, 453-455, (1974)). Алкилирането на цианоацетатите c обща формула С16, които са търговско достъпни или могат да се получат по описани в литературата методи, с алкил-дихалогениди, като 1бромо-2-хлороетан или с 1-бромо-З-хлоропропан, дава хлорида С17. Редукцията на нитрилите С17 с боран или с хидрогениране с използуването на Реней-никел като е катализатор, дава съответните първични амини, които при кипене под обратен хладник в етанол дават съединенията с формула 2а.Alternative routes to the preparation of the compounds of formula 2 include the formation of the ring itself (Jacoby, R. L. et al., J. Med. Chem., 17, 453-455, (1974)). Alkylation of cyanoacetates of the general formula C16, which are commercially available or can be prepared by methods described in the literature, with alkyl dihalides such as 1bromo-2-chloroethane or 1-bromo-3-chloropropane give the C17 chloride. The reduction of C17 nitriles by borane or hydrogenation using Raney-nickel as the catalyst gives the corresponding primary amines which, when refluxed in ethanol, give the compounds of formula 2a.

EtO2CEtO 2 C

YY

С16C16

Br(CH2)nCO2Et или CH2CHCO2EtBr (CH 2 ) nCO 2 Et or CH 2 CHCO 2 Et

СХЕМА C12SCHEME C12

CN (CH2)n CN (CH 2 ) n

CO2EtCO 2 Et

редукция редукция на CNreduction CN reduction

Респективно, цианоацетатите с обща формула С16 могат да се алкилират сRespectively, cyanoacetates of general formula C16 can be alkylated with

етоксикарбонилалкилбромид или да взаимодействуват с етилакрилат, за да се получат съединенията с формула С18. Редуцирането на нитрилите С18 с боран или чрез хидрогениране, като се използува Реней-никел като катализатор, дава съответните първични амини, които при нагряване под обратен хладник в етанол, дават лактама С19. Редуцирането на лактама С19 с боран дава съединенията с формула С2а.ethoxycarbonylalkyl bromide or reacted with ethyl acrylate to obtain the compounds of formula C18. Reduction of C18 nitriles by borane or by hydrogenation using Raney-nickel as catalyst gives the corresponding primary amines which, when heated under reflux in ethanol, give lactam C19. Reduction of lactam C19 with borane gives the compounds of formula C2a.

СХЕМА С 13SCHEME C 13

Et°2C cO2EtEt ° 2 C cO 2 Et

Υ С20Υ C20

EtO2C CO2Et *EtO 2 C CO 2 Et *

ηη

редукция редукция ηreduction reduction η

Съответно, малонат с обща формула С20 може да се алкилира с съединенията с формула С21. Редукцията на нитрилите С21 с боран или чрез които при нагряване под обратен хладник в етанол дават лактама С22. Редукцията на лактама С22 с боран дава съединенията с формула С2а.Accordingly, malonate of the general formula C20 can be alkylated with the compounds of formula C21. Reduction of C21 nitriles with borane or through which, under reflux in ethanol, lactam C22 is produced. The reduction of lactam C22 with borane gives the compounds of formula C2a.

цианоалкилбромид или може да взаимодействува с акрилонитрил за получаване на хидрогениране c Реней-никел като катализатор, дава съответните първични амини,cyanoalkyl bromide or may be reacted with acrylonitrile to produce hydrogenation with Raney-nickel as a catalyst to give the corresponding primary amines,

X, Y функционалните групи на съединенията с обща структурна формула С15 могат да бъдат обработени по-нататък до групи, които да не са достъпни при пряко алкилиране. Например, в съединението С15, когато X = CO2Et, естерът (при положение, че това е единствената естерна група в съединението) може да бъде осапунен до карбоксилова киселина, която след това да бъде превърната в амиди или други естери. Карбоксиловата киселина може да бъде превърната в следващия по-висш хомолог или в производно на хомоложна киселина, напр. амид или естер с реакцията на Arndt-Eistert.The X, Y functional groups of the compounds of general structural formula C15 can be further processed to groups which are not readily available by direct alkylation. For example, in compound C15, when X = CO 2 Et, the ester (provided that it is the only ester group in the compound) can be saponified to carboxylic acid, which can then be converted to amides or other esters. The carboxylic acid can be converted to the next higher homolog or to a homologic acid derivative, e.g. amide or ester with the Arndt-Eistert reaction.

Съответно, естерът може да бъде хомологенизиран по метода с използуване на инолатни аниони, описан от С. J. Kowalski and R. Е. Reddy in J, Org. Chem.. 57, 7194-7208Accordingly, the ester can be homologized by the method using inolate anions described by C. J. Kowalski and R. E. Reddy in J, Org. Chem .. 57, 7194-7208

(1992). Получената в резултат киселина и/или естер могат да бъдат превърнати в следващия по.висш хомолог и т.н. и т.н. Защитната група L може да се отстрани по традиционните химични методи.(1992). The resulting acid and / or ester can be converted to the next higher homologue, etc. etc. The protecting group L can be removed by conventional chemical methods.

СХЕМА С15SCHEME C15

LL

Υ C15a редукцияΥ C15a reduction

CO2EtCO 2 Et

ацилиранеacylation

MsCI/TEAMsCI / TEA

NaN3 NaN 3

редукцияreduction

С21C21

Естерът в С15 може да се редуцира до алкохола С18 в подходящ разтворител като ТХф или етер с редуциращ агент, като DIBAL-H и обикновено това се провежда при температури от -100°С до 0°С. Алкохолът може да се ацилира до съединението С19 в подходящ разтворител, напр. дихлорметан, като се използува ацилхалогенид или киселинен анхидрид в присъствието на някаква основа, например триетиламин (TEA). Хидроксигрупата в С18 може също така да бъде превърната в добра отцепваща се група, напр. мезилат и да се измести от някакъв нуклеофил, напр. цианид, тиол или азид. Редукцията на азида в съединенията с формула С20 до амина С21 може да се постигне чрез хидрогениране в присъствието на благороден метал, напр. паладий или на неговия окис или с Реней-никел в протонен разтворител като етанол. Нитрилът може да се редуцира и да даде хомоложен амин. Аминът с формула С21 може по-нататък да се превърне в амид, карбамид, сулфонамид, които са отбелязани с X, по традиционните химични методи.The ester in C15 can be reduced to the alcohol C18 in a suitable solvent such as THF or an ether with a reducing agent such as DIBAL-H and this is usually carried out at temperatures of -100 ° C to 0 ° C. The alcohol may be acylated to compound C19 in a suitable solvent, e.g. dichloromethane using acyl halide or acid anhydride in the presence of some base, for example triethylamine (TEA). The hydroxy group in C18 may also be converted into a good leaving group, e.g. mesylate and to be displaced by some nucleophile, e.g. cyanide, thiol or azide. The reduction of the azide in the compounds of formula C20 to amine C21 can be achieved by hydrogenation in the presence of a noble metal, e.g. palladium or its oxide or Raney-nickel in protic solvent such as ethanol. Nitrile can be reduced to give a homologous amine. The amine of formula C21 can be further converted to amide, urea, sulfonamide, which are indicated by X, by conventional chemical methods.

СХЕМА С16SCHEME C16

Y (или X)Y (or X)

OCOROCOR

деблокиране ацилиранеunblock acylation

OCOROCOR

В случаите, когато кислорода е свързан директно към пръстена, подходящиятIn cases where oxygen is connected directly to the ring, it is appropriate

метод включва присъединителна реакция с активирана форма на алкилова, арилова, алкиларилова група, например, литиев реагент, Гринярдов реактив или друг подобен с кетон с обща формула С28, който е търговски достъпен. По-нататъшното превръщане на хидроксилната група в други производни, чрез ацилиране, сулфонилиране, алкилиране и др. дава съединенията, дефинирани с X и Υ, като за тази цел се използуват традиционни методи. Отстраняването на бензиловата защитна група може да се извърши при нормални условия, за да се получат съединенията с обща формула С2Ь. На Схема С6 е показан общ пример на ацилиране.the method involves an activated reaction of an activated form of an alkyl, aryl, alkylaryl group, for example, a lithium reagent, a Grignard reagent or the like with a ketone of general formula C28, which is commercially available. Further conversion of the hydroxyl group to other derivatives by acylation, sulfonylation, alkylation and the like. gives the compounds defined by X and Υ using traditional methods for this purpose. Removal of the benzyl protecting group may be carried out under normal conditions to afford the compounds of general formula C2b. Scheme C6 shows a general example of acylation.

1) (СОС1)21) (COC1) 2

2) NaN32) NaN3

3) обр.хл./толуол н2о или3) rpm / toluene n 2 o or

1) ВпОН1) VPN

2) Pd/C2) Pd / C

СХЕМА С 17SCHEME C 17

амини или алкохолиamines or alcohols

NHCOR деблокиране ацилиранеNHCOR unblock acylation

--

карбамиди или карабаматиureas or carbamates

В случаите, когато азот-заместена група е свързана директно към пръстена, найподходящ метод е да се използува Курциусово прегрупиране на киселината С23, за да се получи изоцианата С31. Прибавянето на амиНи или алкохоли дава карбамиди или карбамати, които могат да бъдат деблокирани, за отстраняване на L, при което се получават специални случаи на съединенията с формула С2. По нататъшната обработка на аминогрупата с цел получаване на нови производни, чрез ацилиране, сулфонилиране, алкилиране и др., за да се получат съединенията, дефинирани с X и Y, може да се извърши по традиционните химични методи. Отстраняването на защитната група L може да се извърши при нормални условия, за да се получат съединения с обща формула С2с. На Схема С17 е даден общ пример на ацилиране.In cases where a nitrogen-substituted group is bonded directly to the ring, the most appropriate method is to use a Corsius rearrangement of the C23 acid to produce the isocyanate C31. The addition of amines or alcohols gives unblockable ureas or carbamates to remove L, thereby producing special cases of the compounds of formula C2. The further treatment of the amino group to obtain new derivatives, by acylation, sulfonylation, alkylation, etc., to give the compounds defined by X and Y can be carried out by conventional chemical methods. Removal of protecting group L can be performed under normal conditions to obtain compounds of general formula C2c. Scheme C17 provides a general example of acylation.

СХЕМА С 18SCHEME C 18

При съединенията, които не могат да бъдат получени лесно чрез директно алкилиране, както е показано на Схема С10, могат да се извършат модификации на лесно получаващи се съединения с обща формула С15, за да се постигнат желаните замествания по пътя на нормалните химични методи. Например, съединенията, при които Y означава хидроксибензил, могат да се получат чрез деметилиране на съответните съединения, в които Y е метоксибензил. По подобен начин, съединения, в които Y означава аминобензил, могат да се получат чрез редукция на съответните съединения, в които Υ е нитробензил. На схема С18 е показан примерен метод, който използува нитрил като изходен материал за получаването на съединения с различни заместители. Отстраняването на защитната група L дава съединенията с обща формула С, както е описано в схема С10.For compounds which cannot be readily prepared by direct alkylation, as shown in Scheme C10, modifications to readily obtainable compounds of the general formula C15 can be made to achieve the desired substitutions by normal chemical methods. For example, compounds where Y is hydroxybenzyl can be prepared by demethylation of the corresponding compounds wherein Y is methoxybenzyl. Similarly, compounds in which Y is aminobenzyl can be prepared by reducing the corresponding compounds in which it is nitrobenzyl. Scheme C18 shows an exemplary method that uses nitrile as a starting material for the preparation of compounds with various substituents. Removal of the protecting group L affords the compounds of general formula C as described in Scheme C10.

Съединенията с обща формула С2, получени по този начин са рацемични, когато X и Υ не са идентични. Разделянето на двата енантиомера може да бъде извършено по подходящ начин чрез класическа прекристализация, като се използува хирална киселина, като L- или D-винена киселина, (+) или (-)-10-камфорсулфонова киселина из подходящ разтворител като ацетон, вода, алкохол, етер ацетат или техните смеси.The compounds of general formula C2 thus obtained are racemic when X and Υ are not identical. Separation of the two enantiomers can be conveniently effected by classical recrystallization using chiral acid such as L- or D-tartaric acid, (+) or (-) - 10-camphorsulfonic acid from a suitable solvent such as acetone, water, alcohol, ether acetate or mixtures thereof.

Съответно, рацемичният амин С2 може да взаимодействува с помощно хирално съединение, каквото е например (R) или (З)-О-ацетилбадемовата киселина, последвано от хроматографско разделяне на двата диастереомера и отстраняване на хиралното помощно съединение чрез хидролиза. Съответно, може да се използува също така и асиметрично алкилиране за синтез на оптично активно междинно съединение, чрез въвеждане на отстранимо хирално помощно съединение в X или на мястото на L, с последващо хроматографско разделяне на диастереомерите.Accordingly, the racemic amine C2 may be reacted with an auxiliary chiral compound such as (R) or (3) -O-acetylbademic acid, followed by chromatographic separation of the two diastereomers and removal of the chiral auxiliary compound by hydrolysis. Accordingly, asymmetric alkylation may also be used to synthesize an optically active intermediate by introducing a removable chiral auxiliary compound at X or at the L site, followed by chromatographic separation of the diastereomers.

В случаите, когато в молекулата е налице сулфид, той може да се окисли доIn the case where sulfide is present in the molecule, it can be oxidized to

сулфоксид или до сулфон с окислители като натриев перйодат, т-хлорпербензоена киселина или Оксон (Oxone®* в някакъв разтворител, като дихлорметан, алкохол, вода или техните смеси.sulfoxide or sulfone with oxidizers such as sodium periodate, t-chloroperbenzoic acid or oxone (Oxone® * in any solvent such as dichloromethane, alcohol, water or mixtures thereof.

Съединенията от представеното изобретение могат също така да бъдат получени от различни заместени природни или неприродни аминокиселини с обща формула D46. Получаването на много от тези киселини е описано в Патент на САЩ No. 5,206,237. Получаването на тези междинни съединения в рацемична форма се извършва по традиционни методи, известни на специалистите (Williams, R.M. Synthesis of Optically Active а-Amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989, Vol.7). Съществуват няколко метода за разделяне на (DL)93The compounds of the present invention may also be derived from various substituted natural or non-natural amino acids of general formula D46. The preparation of many of these acids is described in U.S. Pat. No. 5,206,237. The preparation of these intermediates in racemic form is carried out by conventional methods known to those skilled in the art (Williams, R. M. Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989, Vol.7). There are several methods for splitting (DL) 93

со2нwith 2 BC

D46 аминокиселините. Един от общите методи е да се разделят амино- или карбоксилзащитени междинни съединения чрез кристализация на соли, получени от оптично активни киселини или амини. Съответно, аминогрупата на карбоксил-защитените междинни съединения може да се свърже с оптичноактивни киселини, чрез използуване на описаните по-горе методи. Разделянето на индивидуалните диастереомери с хроматографски техники или чрез кристализация, последвани отD46 amino acids. One general method is to separate amino or carboxyl protected intermediates by crystallization of salts derived from optically active acids or amines. Accordingly, the amino group of the carboxyl-protected intermediates may be coupled to optically active acids using the methods described above. Separation of individual diastereomers by chromatographic techniques or by crystallization, followed by

хидролиза на хиралния амид, дава разделени аминокиселини. Подобно, аминозащитените междинни съединения могат да бъдат превърнати в смес от хирални диастереомерни естери и амиди. Разделянето на сместа с описаните по-горе методи и хидролизата на индивидуалните диастереомери дава (D) и (L) аминокиселини. Накрая, докладван е ензимен метод за разделяне на N-ацетил производни на (DL) аминокиселини от Whitesides et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111. 6354-6364.hydrolysis of the chiral amide yields split amino acids. Similarly, the amino protected intermediates can be converted into a mixture of chiral diastereomeric esters and amides. Separation of the mixture by the methods described above and hydrolysis of the individual diastereomers yields (D) and (L) amino acids. Finally, an enzymatic method for the separation of N-acetyl derivatives of (DL) amino acids has been reported by Whitesides et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111. 6354-6364.

Когато е желателно тези междинни съединения да се синтезират в оптично чисти форми, установените методи включват: (1) асиметрично електрофилно вкарване на аминогрупа в хирални енолати (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108. 6394-6395, 6395-6397 и 63976399, (2) асиметрично нуклеофилно вкарване на аминогрупа в оптично активни карбонилни производни, (J. Am. Chem. Soc. 1992,114. 1906; Tetrahedron Lett. 1987, 28, 32). (3) диастереоселективно алкилиране на хирални глицин-енолатни синтони (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276; J. Org. Chem. 1989, 54, 3916), (4) диастереоселективно нуклеофилно притъкмяване към хирален електрофилен глицинат-синтон (J. Am. Che. Soc. 1986, 108, 1103), (5) асиметрично хидрогениране на прохирални дехидроаминокиселинни производни (Assymmetric Synthesis, Chiral Catalysis; Morrison, J. D., Ed; Academic Press: Orlando, FL, 1985; Vol. 5) and (6) ензимен синтез (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978,17,176)When it is desirable to synthesize these intermediates in optically pure forms, the established methods include: (1) asymmetric electrophilic insertion of an amino group into chiral enolates (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108. 6394-6395, 6395-6397 and 63976399, (2) asymmetric nucleophilic insertion of an amino group into optically active carbonyl derivatives, (J. Am. Chem. Soc. 1992,114. 1906; Tetrahedron Lett. 1987, 28, 32). (3) diastereoselective alkylation of chiral glycine- enolate synthons (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276; J. Org. Chem. 1989, 54, 3916), (4) diastereoselective nucleophilic attenuation to chiral electrophilic glycinate synth n (J. Am. Che. Soc. 1986, 108, 1103), (5) asymmetric hydrogenation of prochiral dehydroamino acid derivatives (Assymmetric Synthesis, Chiral Catalysis; Morrison, JD, Ed; Academic Press: Orlando, FL, 1985; Vol. 5) and (6) enzymatic synthesis (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978,17,176)

СХЕМА D14D14

Например, алкилирането на енолата на дифенилоксазинона D47 (J. Am. Chem. Soc, 1991, 113, 9276) с цинамилбромид в присъствието на натриев бис(триметилсилил)амид протича гладко за получаването на D48, който се превръща в желаното (О)-2-амино-5-фенилпентанова киселина D49, чрез отстраняване на N-третбутилоксикарбонилната група с трифлуороцетна киселина и хидрогениране върху PdCI2катализатор (схема D14).For example, the alkylation of the diphenyloxazinone D47 enol (J. Am. Chem. Soc, 1991, 113, 9276) with cinnamyl bromide in the presence of sodium bis (trimethylsilyl) amide proceeds smoothly to give D48, which turns into the desired (O) - 2-amino-5-phenylpentanoic acid D49 by removing the N-tertbutyloxycarbonyl group with trifluoroacetic acid and hydrogenating on a PdCI 2 catalyst (Scheme D14).

СХЕМА D15SCHEME D15

депротонизирането с два еквивалента натриев хидрид в инертен разтворител, напр.deprotonation with two equivalents of sodium hydride in an inert solvent, e.g.

Междинните съединения с формула D46, които са О-бензил-(0)-сериновите производни D51, се получават удобно от подходящо заместени бензилхалогениди и Nзащитен-(0)-серин D50. Обикновено защитната група е ВОС или CBZ. Бензилирането наThe intermediates of formula D46, which are O-benzyl- (O) -serine derivatives D51, are conveniently prepared from suitably substituted benzyl halides and N-protected- (O) -serine D50. Typically, the protecting group is BOC or CBZ. Benzylation of

D64 може са осъществи по много методи, добре известни в литературата, включителноD64 can be accomplished by many methods well known in the literature, including

ДМФ, последвано от обработка с един еквивалент от някои бензилхалогениди (Synthesis 1989, 36), както е показано в схема D15.DMF, followed by treatment with one equivalent of some benzyl halides (Synthesis 1989, 36), as shown in Scheme D15.

О-алкил-(0)-сериновите производни могат да се получат също така, като се използува метода на алкилиране. Други методи, които могат да се използуват за получаване на (Д)-серинови производни с формула D51 включват катализирано от киселина бензилиране на междинни съединения със защитени карбоксилни групи, получени от D50 с реагенти с формула ArCH2OC(=NH)CCI3 (О. Yonemitsu et al., Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 4244). Респективно, алкилирането на хиралните глицинови енолати (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276; J. Org. Chem. 1989, 54, 3916) c ArCH2OCH2X, където X e отцепваща се група, дава D51. В допълнение, О,1_-О-арил(алкил)серините могат да се получат и пречистят по методите, описани по-горе.O-alkyl- (O) -serine derivatives can also be prepared using the alkylation method. Other methods that can be used to prepare (D) -serine derivatives of formula D51 include acid-catalyzed benzylation of protected carboxylic group intermediates derived from D50 with reagents of formula ArCH 2 OC (= NH) CCI 3 ( O. Yonemitsu et al., Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 4244). Respectively, the alkylation of the chiral glycine enolates (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276; J. Org. Chem. 1989, 54, 3916) with ArCH 2 OCH 2 X, where X is a leaving group, gives D51 . In addition, O, O-O-aryl (alkyl) serines can be prepared and purified by the methods described above.

Отбелязано е, че в някои случаи реда на провеждане на горните реакционни схеми може да се промени, за да се улесни реакцията или да се избегнат нежелани реакционни продукти.It has been noted that in some cases the order of conduct of the above reaction schemes may be modified to facilitate the reaction or to avoid unwanted reaction products.

Полезността на съединенията от представеното изобретение като секретогоги на хормона на растежа може да се демонстрира с известна на специалистите методология, като тази описана от Smith et al., Science. 260, 1640-1643 (1993) (вижте текста под фиг. 2 там). По-точно, всички съединения получени в горните примери притежават секретогонна активност по отношение на хормона на растежа в гореспоменатите опити. Този резултат е показателен за присъщата активност на представените съединения като секретогоги на хормона на растежа.The utility of the compounds of the present invention as growth hormone secretagogues can be demonstrated by a methodology known to those skilled in the art, such as that described by Smith et al., Science. 260, 1640-1643 (1993) (see text under fig. 2 there). More specifically, all of the compounds prepared in the above examples have secretory activity against growth hormone in the aforementioned experiments. This result is indicative of the inherent activity of the compounds presented as growth hormone secretagogues.

Съединенията с формула I освобождаващи хормона на растежа са полезни in vitro като уникални средства за разбиране как се регулира секрецията на хормона на растежа на ниво хипофиза. При оценка секрецията на хормона на растежа трябва да се включи оценката на влиянието на много фактори, известни или предполагаеми като възраст, пол, хранителни фактори, глюкоза, аминокиселини, мастни киселини, както и държавите с гладуващо или негладуващо население. В допълнение, съединенията от представеното изобретение могат да се използуват, за да се прецени как хормоните променят активността на освобождаване на хормона на растежа. Например, вече е установено, че соматостатинът инхибира освобождаването на хормона на растежа. Други хормони, които са от значение и се нуждаят от изследване във връзка с техния ефект върху осбождаването на хормона на растежа, включват половите хормони, напр. тестостерон, естрадиол и прогестерон; хормоните на надбъбречните жлези: кортизол и други кортикостероиди, епинефрин и норепинефрин; хормоните на панкреаса и на храносмилателната система: инсулин, глюкагон, гастрин, секретин; съдоактивните пептиди, напр. бомбесин и неврокинини и щитовидните хормони, напр. тироксин и трийодотиронин. Съединенията с формула I могат да се използуват също така за изследване на ефектите на възможната отрицателна или положителна обратна връзкаThe compounds of Formula I releasing growth hormone are useful in vitro as unique means of understanding how to regulate the secretion of growth hormone at the pituitary gland. Assessment of the influence of many factors known or suspected to be age, sex, nutritional factors, glucose, amino acids, fatty acids, as well as countries with starvation or starvation should be included in the assessment of growth hormone secretion. In addition, the compounds of the present invention can be used to evaluate how hormones alter the growth hormone release activity. For example, somatostatin has already been shown to inhibit the release of growth hormone. Other hormones that are relevant and need research on their effect on releasing growth hormone include sex hormones, e.g. testosterone, estradiol and progesterone; adrenal hormones: cortisol and other corticosteroids, epinephrine and norepinephrine; hormones of the pancreas and digestive system: insulin, glucagon, gastrin, secretin; co-active peptides, e.g. bombesin and neurokinins and thyroid hormones, e.g. thyroxine and triiodothyronine. The compounds of formula I can also be used to investigate the effects of possible negative or positive feedback

на някои от хормоните на хипофизата, напр. хормон на растежа и ендорфинови пептиди върху самата хипофиза за промяна освобождаването на хормона на растежа. От особено научно значение е използуването на тези съединения за изясняване на механизмите на подклетъчно ниво, управляващи освобождаването на хормона на растеж.of some of the pituitary hormones, e.g. growth hormone and endorphin peptides on the pituitary itself to alter the release of growth hormone. Of particular scientific importance is the use of these compounds to elucidate the mechanisms at the subcellular level that control the release of growth hormone.

Съединенията с формула I могат да се приемат от животни, включително човека, за освобождаване in vivo хормон на растежа. Например, съединенията могат да се дават на животни с важно стопанско значение, като свине, едър рогат добитък, овце и др., за да се ускори растежа, да се повиши ефикасността при хранене, както и млекопроизводството при тези животни. В допълнение, тези съединения могат да се приемат от хора in vivo като диагностично средство за пряко определяне, дали хипофизата е способна да отделя хормон на растежа. Например, съединенията с формула I могат да се приемат in vivo от деца. Серумни проби, взети преди и след такова приемане могат да се тестват за хормон на растежа. Сравняването на количествата на хормон на растежа във всяка една от тези проби ще бъде средство за пряко определяне способността на хипофизата на пациента да отделя хормон на растежа.The compounds of formula I can be administered to animals, including humans, to release in vivo growth hormone. For example, the compounds may be administered to animals of major economic importance, such as pigs, cattle, sheep, etc., in order to accelerate growth, increase feeding efficiency, and milk production in these animals. In addition, these compounds can be taken by humans in vivo as a diagnostic tool to directly determine whether the pituitary is capable of secreting growth hormone. For example, the compounds of formula I may be administered in vivo to children. Serum samples taken before and after such administration can be tested for growth hormone. Comparing the amounts of growth hormone in each of these samples will be a means of directly determining the ability of the patient's pituitary to secrete growth hormone.

Представеното изобретение включва в обсега на действие фармацевтични състави, включващи като активна съставка поне едно от съединенията с формула I, съвместно с фармацевтичен носител или разредител. Евентуално, активната съставка на фармацевтичните състави може да включва и анаболитен агент, като добавка към fc най-малко едно от съединенията с формула I или друг състав, който проявява различна активност, т.е. антибиотик или агент, третиращ остеопороза или в комбинация с кортикостероид за свеждане до минимум катаболитните странични ефекти или с други фармацевтично активни материали, при което комбинацията повишава ефикасността и свежда до минимум страничните ефекти.The present invention encompasses within the scope pharmaceutical compositions comprising as active ingredient at least one of the compounds of formula I in conjunction with a pharmaceutical carrier or diluent. Optionally, the active ingredient of the pharmaceutical compositions may also include an anabolic agent, in addition to fc, at least one of the compounds of formula I or another composition that exhibits different activity, i. E. an antibiotic or osteoporosis treatment agent or in combination with a corticosteroid to minimize catabolic side effects or other pharmaceutically active materials, whereby the combination increases efficacy and minimizes side effects.

Агентите, промотиращи растежа, както и анаболите включват, но без това да ги ограничава, TRH, диетилстилбестерол, естрогени, -агонисти, теофилин, анаболни стероиди, енкефалини, простагландини от Е-серията, съединения, описани в Патент на САЩ No. 3,239,345, напр. зеранол и съединения, описани в Патент на САЩ No. 4,036,979,Growth promoting agents as well as anabolics include, but are not limited to, TRH, diethylstilbesterol, estrogens, agonists, theophylline, anabolic steroids, enkephalins, E-series prostaglandins, compounds disclosed in US Patent No. 4,910,210. 3,239,345, e.g. zeranol and the compounds described in U.S. Pat. 4,036,979,

напр. сулбенокс или пептидите, описани в Патент на САЩ No. 4,411,890.e.g. sulfenox or the peptides described in U.S. Pat. No. 4,411,890.

Друго приложение на секретогогите на хормона на растеж от това изобретение е в комбинация с други секретогоги на хормона на растежа, като пептиди освобождаващи хормон на растежа: GHRP-6, GHRP-1, както е описано в Патент на САЩ 4,411,890 и публикациите WO 89/07110, WO 89/07111 и В-НТ920, както и хексарелин и новооткрититеAnother application of the growth hormone secretagogues of this invention is in combination with other growth hormone secretagogues, such as growth hormone releasing peptides: GHRP-6, GHRP-1, as described in US Patent 4,411,890 and Publications WO 89 / 07110, WO 89/07111 and B-HT920, as well as hexarelin and newly discovered

GHRP-2, които са описани в WO 93/04081 или хормона, освобождаващ хормон на растежа, (означаван като GRF) и неговите аналози или хормон на растежа и неговите аналози или соматомедини, включващи IGF-1 и IGF-2 или α-адренергични агонисти, като клонидин или серотонин, 5HTID агонисти, като сумитриптан или агенти, които инхибират соматостатин или неговото освобождаване, като физостигмин и пиридостигмин.GHRP-2 as described in WO 93/04081 or the hormone releasing growth hormone (referred to as GRF) and its analogs or growth hormone and its analogs or somatomedins including IGF-1 and IGF-2 or α-adrenergic agonists such as clonidine or serotonin, 5HTID agonists such as sumitriptan or agents that inhibit somatostatin or its release, such as physostigmine and pyridostigmine.

Както е добре известно на специалстите, известните и потенциални приложения на хормона на растежа са различни и многостранни. Приемането на съединенията от изобретението с цел стимулиране освобождаването на ендогенен хормон на растежа може да има същия ефект и приложение, както и самия хормон на растежа. Ето защо приложенията на представените съединения могат да се сумират по следния начин: стимулиране освобождаването на хормона на растеж в по-възрастни хора; третиране на възрастни с недостатъчен хормон на растеж; предпазване от катаболитни странични ефекти на глюкокортикоидите; лечение на остеопороза; ускоряване заздравяването на счупени кости, лечение на забавяне на растежа, лечение на остра или хронична бъбречна недостатъчност; лечение на физиологично причинен нисък ръст, включително деца с недостиг на хормон на растежа; лечение на нисък ръст, свързан с хронични заболявания; лечение на затлъстяване и забавен растеж, свързан с напълняването, лечение на забавяне на растежа, свързано със синдрома на Prader-Willi и този на Turner;As is well known in the art, the known and potential applications of growth hormone are diverse and versatile. Taking the compounds of the invention to stimulate the release of endogenous growth hormone can have the same effect and application as growth hormone itself. Therefore, the applications of the compounds presented may be summarized as follows: stimulating the release of growth hormone in the elderly; treatment of adults with insufficient growth hormone; prevention of catabolic side effects of glucocorticoids; treatment of osteoporosis; accelerating the healing of broken bones, the treatment of growth retardation, the treatment of acute or chronic renal failure; the treatment of physiologically induced low growth, including children with growth hormone deficiency; treatment of low growth associated with chronic diseases; treatment for obesity and slow growth-related growth, treatment for growth retardation associated with Prader-Willi syndrome and Turner syndrome;

ускоряване на възстановяването и съкращаване на хоспитализацията при пациенти с изгаряния или след сериозни хирургични интервенции, като стомашно-чревни операции; лечение на вътрешноматочно забавяне на растежа и скелетна дисплазия, лечение на периферни невропатии, смяна на хормон на растежа при пациенти под стрес, лечение на остеохондродисплазия, синдром на Noonan; шизофрения, депресия, заболяване на Алцхаймер, забавено зарастване на рани, психологична подтиснатост; лечение наaccelerating recovery and shortening hospitalization in patients with burns or after major surgery, such as gastrointestinal surgery; treatment of intrauterine growth retardation and skeletal dysplasia, treatment of peripheral neuropathies, growth hormone replacement in patients under stress, treatment of osteochondrodysplasia, Noonan syndrome; schizophrenia, depression, Alzheimer's disease, delayed wound healing, psychological depression; Treatment of

белодробни затруднения и дихателна недостатъчност, подтискане на протеинов катаболитен отговор след големи операции; лечение на синдроми на слаба абсорбция; снижаване на кахексия и загуби на протеин поради хронични заболявания като рак илиpulmonary difficulties and respiratory failure, suppression of protein catabolic response after major surgery; treatment of poor absorption syndromes; reduction of cachexia and loss of protein due to chronic diseases such as cancer or

СПИН; ускорено надаване на тегло и натрупване на протеин при пациенти на пълно парентерално хранене; лечение на хиперинсулинемия, включително незидиобластоза, допълнително лечение за предизвикване на овулация и при профилактика и лечение на стомашни и дуоденални язви; за стимулиране развитието на тимуса и за предпазване от генеративно спадане на тимусната функция; съвместна терапия при пациенти на хронична хемодиализа; лечение на пациенти с подтисната имунна система и за повишаване на антителния отговор след ваксиниране; повишаване на общотоAIDS; accelerated weight gain and protein accumulation in patients on complete parenteral nutrition; treatment of hyperinsulinemia, including non-zidioblastosis, additional treatment to induce ovulation and in the prevention and treatment of gastric and duodenal ulcers; to stimulate the development of the thymus and to prevent the generative decline of the thymus function; co-therapy in patients with chronic hemodialysis; treating patients with a suppressed immune system and enhancing the antibody response after vaccination; increasing the total

количество на лимфоцитите при хора, по-точно повишаване на отношението на Т4/Т8клетките при хора с понижено отношение на Т4Я8 клетки, получено в резултат от физически травми, например травми на главата или от инфекции, бактериални или вирусни; подобряване на мускулната сила, подвижност, поддържане дебелината на кожата, метаболитни хомеостази, бъбречни хомеостази в крехката възраст; стимулиране на остеобластите, оформяне на костите и нарастване на хрущяла; стимулиране на имунната система при стадни животни и лечение на болести при стареенето на животните, стимулиране на растежа при добитъка и стимулиране растежа на вълната при овцете. Освен това, представените съединения са полезни при повишаване ефективността от храненето, като стимулират растежа, повишават млеконадоя и подобряват качеството на костната система при добитъка.the amount of lymphocytes in humans, more specifically, the increase in the T 4 / T 8 cell ratio in humans with a reduced T 4 18 cell ratio resulting from physical injuries, such as head injuries or infections, bacterial or viral; improvement of muscle strength, mobility, maintenance of skin thickness, metabolic homeostasis, renal homeostasis in fragile age; stimulation of osteoblasts, bone formation and cartilage growth; stimulation of the immune system in herds and treatment of diseases in the aging of animals, stimulation of livestock growth and stimulation of sheep growth. In addition, the compounds disclosed are useful in enhancing nutritional efficiency by stimulating growth, increasing milk yield and improving the quality of the bone system in livestock.

По-точно, представените съединения са полезни при профилактиката и лечението на състояния, подбрани от групата, съставена от: остеопороза, катаболитно заболяване, имунна недостатъчност, включително такава при индивиди с понижено отношение на Т4Я8-клетки; счупвания на бедрената кост; скелетно-мускулни увреждания в напреднала възраст; недостиг на хормон на растежа при възрастни или деца, пълнота, кахексия и загуби на проеин, дължащи се на хронични заболявания като СПИН или рак; лечение на пациенти, възстановяващи се след тежки операции, наранявания или изгаряния.Specifically, the present compounds are useful in the prevention and treatment of conditions selected from the group consisting of: osteoporosis, catabolic disease, immune deficiency, including those in individuals with reduced T 4 8 cells; fractures of the femur; musculoskeletal disorders in the elderly; growth hormone deficiency in adults or children, fullness, cachexia and loss of proine due to chronic diseases such as AIDS or cancer; treating patients recovering from major surgery, injuries or burns.

За специалистите е напълно ясно, че съществуват голям брой съединения, които се използуват понастоящем в усилията за борба с гореизброените състояния. Комбинирането на тези терапевтични агенти, някои от които са споменати по-горе със секретогогите на хормона на растежа от представеното изобретение ще допринесе за допълнително, комплементарно и често синергично действие за повишаване стимулатора на растежа, анаболитните и други желани свойства на тези терапевтични агенти. В тези комбинации, терапевтичните агенти и секретогогите на хормона на растежа от представеното изобретение могат да се приемат в дози от една стотна до единица от ефективните дози, когато тези съединения и секретогоги са използувани поотделно.It is quite clear to those skilled in the art that there are a large number of compounds currently used in efforts to combat the above conditions. Combining these therapeutic agents, some of which are mentioned above with the growth hormone secretagogues of the present invention, will contribute to an additional, complementary and often synergistic action to enhance the growth promoter, anabolic and other desired properties of these therapeutic agents. In these combinations, the therapeutic agents and secretagogues of the growth hormone of the present invention may be administered in doses of one hundredth to one effective dose when these compounds and secretagogues are used alone.

Комбинираната терапия за забавяне на костното разграждане, за предпазване от остеопороза и ускоряване заздравяването на счупванията на костите може да се илюстрира чрез комбиниране на бифосфонати със секретогогите на хормона на растежа от представеното изобретение. Използуването на бифосфонати за тези цели е било разгледано, напр. от Hamdy, N.A.T., Role of Biphosphonate in Methabolic Bone включват алендронат, тилудронат, диметил-APD, ризедронат, етидронат, YM-175, хормона на растежа от представеното изобретение, която е между 0,01 мг/кг до 20 мг/кгCombination therapy to slow bone breakdown, prevent osteoporosis and accelerate healing of bone fractures can be illustrated by combining bisphosphonates with the growth hormone secretagogues of the present invention. The use of bisphosphonates for these purposes has been considered, e.g. by Hamdy, N.A.T., Role of Biphosphonate in Methabolic Bone include alendronate, tiludronate, dimethyl-APD, risedronate, etidronate, YM-175, the growth hormone of the present invention, which is between 0.01 mg / kg to 20 mg / kg

Diseases, Trends in Endocrinol, Metabol., 4, 19-25 (1993). Бифосфонатите c тези свойства клодронат, памидронат и ВМ-210995. В зависимост от силата им, дневната орална доза за бифосфонатите, която е между 0,1 мг и 5 г и дневната доза на секретогогите наDiseases, Trends in Endocrinol, Metabol., 4, 19-25 (1993). Bisphosphonates with these properties clodronate, pamidronate and BM-210995. Depending on their strength, the daily oral dose for bisphosphonates is between 0.1 mg and 5 g and the daily dose of the secretagogues of

100 живо тегло, се дават на пациентите, за да се получи ефективно лечение на остеопорозата.100 live weight is given to patients to obtain effective treatment for osteoporosis.

Съединенията от това изобретение могат да се поемат орално, парентерално (т.е. като мускулни, интраперитонеални, венозни или подкожни инжекции, или като имплантати), назално, вагинално, ректално, подезично или чрез кожата и могат да бъдат разпределени в отделни дози, в зависимост от пътя на приемането.The compounds of this invention may be administered orally, parenterally (i.e., as intramuscular, intraperitoneal, intravenous or subcutaneous injections, or as implants), nasally, vaginally, rectally, sublingually, or through the skin, and may be administered in separate doses, depending on the route of admission.

Твърдите лекарствени форми за орално приемане включват капсули, таблети, пилюли, прахове и гранули. В тези твърди лекарствени форми активната съставка се смесва с най-малко един инертен фармацевтично приемлив носител като захароза,Solid oral dosage forms include capsules, tablets, pills, powders and granules. In these solid dosage forms, the active ingredient is mixed with at least one inert pharmaceutically acceptable carrier such as sucrose,

лактоза или нишесте. Тези форми могат също така да включват, както е нормалната практика, допълнителни добавки, освен инертните разтворители, т.е. омазнители като магнезиев стеарат. В случая на капсули, таблети или пилюли, фармацевтичните форми могат да включват и буфериращи агенти. Таблетите и пилюлите могат да се обработят допълнително с външни покрития.lactose or starch. These forms may also include, as is normal practice, additives in addition to inert solvents, i.e. lubricants such as magnesium stearate. In the case of capsules, tablets or pills, the pharmaceutical forms may also include buffering agents. The tablets and pills can be further processed with external coatings.

Течните лекарствени форми за орално приемане включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи, еликсирите, съдържащи инертни разредители нормално използувани за тази цел, напр. вода. Освен тези инертни разредители, съставите включват също така и други добавки като омокрящи агенти, емулгиращи и суспендиращи агенти, подслаждащи, ароматизиращи и парфюмиращиLiquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents normally used for this purpose, e.g. water. In addition to these inert diluents, the compositions also include other additives such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and perfuming agents.

агенти.agents.

Съставите, съгласно представеното изобретение за парентерално приемане включват стерилни водни и неводни разтвори, суспензии или емулсии. Примери на неводни разтворители или носители са пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни мазнини, като маслинено и царевично масло, желатин и допустими за инжектиране органични естери като етилолеат. Тези състави могат да съдържат също така и други добавки като консерванти, омокрящи, емулгиращи или диспергиращи агенти. Те могат да се стерилизират, напр. чрез филтруване през бактерицидни филтри, чрез включване на стерилизиращи агенти в съставите, чрез облъчването им или чрез нагряването им. Те могат да бъдат изработвани и под формата на стерилни твърди състави, които да сеThe compositions of the present invention for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of non-aqueous solvents or carriers are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable fats such as olive and corn oil, gelatin, and injectable organic esters such as ethyl oleate. These compositions may also contain other additives such as preservatives, wetting, emulsifying or dispersing agents. They can be sterilized, e.g. by filtration through bactericidal filters, by incorporating sterilizing agents into the compositions, by irradiation or by heating them. They can also be made in the form of sterile solid compositions to be used

101 разтварят в стерилна вода или в някоя друга стерилна среда за инжекции, непосредствено преди употреба.101 is reconstituted in sterile water or any other sterile injection medium immediately before use.

Съставите за ректално и вагинално приемане са за предпочитане под формата на супозитории, които могат да съдържат, в допълнение към активната съставка, ексципиенти като кокосово масло или восък за супозитории.Formulations for rectal and vaginal administration are preferably in the form of suppositories, which may contain, in addition to the active ingredient, excipients such as coconut oil or suppository wax.

Съставите за назално приложение или за под езика се приготвят също така със стандартни, известни от практиката ексципиенти.Compositions for nasal or sublingual administration are also prepared with standard excipients known in the art.

Дозировката на активната съставка в съставите от изобретението може да бъде различна; обаче, необходимо е количеството на активната съставка да бъде такова, чеThe dosage of the active ingredient in the compositions of the invention may be different; however, the amount of active ingredient should be such that

да се получи подходяща дозировка. Подбраната дозировка зависи от желания терапевтичен ефект, от пътя на приемане и от продължителността на лечението. Най общо, дозировките варират от около 0,0001 до 100 мг/кг живо тегло дневно за хора и животни, т.е. млекопитаещи, за да се получи ефективно освобождаване на хормон на растежа.to obtain an appropriate dosage. The dosage chosen depends on the desired therapeutic effect, the route of administration and the duration of treatment. In general, the dosages range from about 0.0001 to 100 mg / kg live weight per day for humans and animals, i. mammals to obtain effective release of growth hormone.

Представените по-долу примери са дадени само с цел по-нататъшно илюстриране на изобретението и не трябва да се смятат като ограничения за описаното изобретение. Както ще стане ясно, примерите и междинните съединения, означени с „А“, отговарят на съединенията от първото изпълнение на изобретението, тези означени с „Б“ - наThe examples below are given for the purpose of further illustrating the invention and should not be construed as limiting the invention described. As will be appreciated, the examples and intermediates denoted by "A" correspond to the compounds of the first embodiment of the invention, those denoted by "B"

съединенията от второто изпълнение, а тези с „В“ - съединенията от третото изпълненение.the compounds of the second embodiment and those with "B" the compounds of the third embodiment.

ПРИМЕРИ ИАЮСТРИАЩИ ИЗОБРЕТЕНИЕТОEXAMPLES JAUSTRIATING THE INVENTION

МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ IINTERMEDIATE I

N НN N

С=ОC = O

I ОНI HE

NHBocNHBoc

102102

Етап A:Stage A:

Към разтвор от търговски достъпен N-Tp.-BOC-D-триптофан (25.0 г, 82.2 ммола), бензилалкохол (10.2 мл, 98.6 ммола) и DMAP (100 мг) в дихлоретан (200 мл) при 0°С, се прибавя EDC (17.4 гр 90.4 ммола), на няколко порции в продължение на 1 час. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа, излива се във вода (200 мл) и органичният слой се отделя. Органичният разтвор сеTo a solution of commercially available N-Tp.-BOC-D-tryptophan (25.0 g, 82.2 mmol), benzyl alcohol (10.2 mL, 98.6 mmol) and DMAP (100 mg) in dichloroethane (200 mL) at 0 ° C was added. EDC (17.4 g 90.4 mmol) in several portions over 1 hour. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours, poured into water (200 ml) and the organic layer separated. The organic solution is

промива със смес от солев разтвор и 3N солна киселина, суши се върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаването на гъсто масло, което се осапунва при престояване.washed with a mixture of brine and 3N hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated to give a thick oil which was saponified on standing.

Към разтвор на това масло в 30 мл дихлорметан се пробавят 20 мл TFA (трифлуороцетна киселиена) и сместа се разбърква 1 час. Реакционната смес се концентрира, неутрализира се внимателно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорметан (2 х 100 мл ). Събраните органични разтвори се промиват със солев разтвор (100 мл), прекарват се през къса колона със силикагел,To a solution of this oil in 30 ml of dichloromethane was added 20 ml of TFA (trifluoroacetic acid) and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, carefully neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane (2 x 100 ml). The combined organic solutions were washed with brine (100 ml), passed through a short column of silica gel,

като се елюира с 5-10% метанол в дихлорметан за получаването на 23.2 г амин във вид на масло след изпаряване.eluting with 5-10% methanol in dichloromethane to give 23.2 g of amine as an oil after evaporation.

Етап Б:Stage B:

NHBocNHBoc

Към разтвор от горния продукт, НОВТ (10.6 г, 78.8 ммола) и N-ВОС-а-метилаланин (19 г, 94.5 ммола) в 200 мл дихлорометан, се прибавя EDC (19.5 г, 0.102 мола) на порции при 0°С. След 5 минути прозрачната реакционна смес става млечна. След разбъркване при стайна температура в продължение на една нощ, реакционната смес се излива в 200To a solution of the above product, HOBT (10.6 g, 78.8 mmol) and N-BOC-α-methylalanine (19 g, 94.5 mmol) in 200 ml of dichloromethane were added EDC (19.5 g, 0.102 mol) in portions at 0 ° C. . After 5 minutes, the clear reaction mixture became milky. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into 200

103 мл вода и органичният слой се отделя. Органичният разтвор се промива със солев разтвор и наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира за получаването на гъста масловидна течност, която се пречиства с флеш-хроматография, като се елюира с градиент 10-40% етилацетат в хексан за получаването на желания материал (28,7 г).103 ml of water were separated and the organic layer was separated. The organic solution was washed with brine and saturated sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a thick oily liquid, which was purified by flash chromatography eluting with a gradient of 10-40% ethyl acetate in hexane to give the desired material (28.7 g).

1Н-ЯМР (CDCI3, 200 ΜΗζ) δ 8.48 (br s, 1H), 7.54 (br d, 1H), 7.38-7.23 (m, 3H), 7.19 (br d, 2H), 7.15-7.00 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.06 (br s, 2H), 4.95 (ddd, 1H), 3.20 (2dd, 2H), 1.40 (s, 15H). 1 H-NMR (CDCI 3 , 200 ΜΗζ) δ 8.48 (br s, 1H), 7.54 (br d, 1H), 7.38-7.23 (m, 3H), 7.19 (br d, 2H), 7.15-7.00 (m , 1H), 6.90 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.06 (br s, 2H), 4.95 (ddd, 1H), 3.20 (2dd, 2H), 1.40 (s, 15H).

Етап B:Stage B:

NHBocNHBoc

Разтвор на продукта от етап Б (28.7 г) в 200 мл етанол се разбърква при стайна температура и под водородна атмосфера в продължение на 20 минути в присъствието на катализатор 10% паладий върху въглен (2 г). Катализаторът се отстранява чрез филтруване през слой целит и се промива с еталацетат. филтратът се концентрира до получаването на киселина под формата на бледорозова пяна (23.3 г).A solution of the product of step B (28.7 g) in 200 ml of ethanol was stirred at room temperature and under a hydrogen atmosphere for 20 minutes in the presence of a 10% palladium on carbon catalyst (2 g). The catalyst was removed by filtration through a pad of celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to give an acid as a pale pink foam (23.3 g).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (dt, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 1.7 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.34-3,23 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.29 (s, 3H). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (dt, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 1.7 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.34-3.23 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.34 ( s, 9H), 1.29 (s, 3H).

FAB-MS изч. за C20H27N3O: 389; измерен 390 (M+H), 290 (Μ+Н-100 (ВОС)).FAB-MS calcd. for C20H27N3O: 389; measured 390 (M + H), 290 (Μ + H-100 (BOC)).

МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2INTERMEDIATE COMPOUND 2

NHBocNHBoc

104104

Следвайки методите за получаване на междинно съединение 1 и като се използува М-трет.-Вос-О-бензил-О-серин вместо N-трет-Вос-О-триптофан, се получава междинно съединение 2.Following the methods for preparing intermediate 1 and using N-tert-Boc-O-benzyl-O-serine instead of N-tert-Boc-O-tryptophan, intermediate 2 was obtained.

FAB-MS изчислен за C19H28N2O6: 380; измерен 381 (М+Н), 325 (М+Н-56 (t-Bu)), 281 (М+НFAB-MS calculated for C 19 H 28 N 2 O 6 : 380; measured 381 (M + H), 325 (M + H-56 (t-Bu)), 281 (M + H)

100 (ВОС)).100 (BOC)).

NHBOCNHBOC

Етап А: Stage A: (01_)-№аиетил-2-амино-5-фенилпентанова киселина Към разтвор на натрий (2.3 г, 0.1 мол) в етанол (60 мл), под азот и при (01) - N -ethyl-2-amino-5-phenylpentanoic acid To a solution of sodium (2.3 g, 0.1 mol) in ethanol (60 ml), under nitrogen and at

стайна температура се прибавя диетилацетамидомалонат. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и след това на капки се прибавя 1-бромо-Зфенилпропан. След приключване на прибавянето, сместа се разбърква при стайна температура още два часа, след това една нощ се нагрява под обратен хладник.diethyl acetamidomalonate is added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then 1-bromo-phenylpropane was added dropwise. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for a further two hours, then refluxed overnight.

Охлажда се до стайна температура и се разпределя между вода и етилацетат.It was cooled to room temperature and partitioned between water and ethyl acetate.

Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се върхуThe organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate solution, dried over

MgSO4 и се изпарява до получаването на междинното съединение (32.5 г, 97%).MgSO 4 and evaporated to give the intermediate (32.5 g, 97%).

1Н-ЯМР (CDCIg, 400 MHz) δ 7.26-7.10 (m, 5H); 6.75 (br s, 1H); 4.19 (q, J = 7 Hz, 4H); 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 2.39-2.35 (m, 2H); 2.00 (s, 3H); 1.43-1.39 (m, 2H); 1.20 (t, J = 7 Hz, 6H). 1 H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.26-7.10 (m, 5H); 6.75 (br s, 1H); 4.19 (q, J = 7 Hz, 4H); 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 2.39-2.35 (m, 2H); 2.00 (s, 3H); 1.43-1.39 (m, 2H); 1.20 (t, J = 7 Hz, 6H).

Горният продукт се суспендира в 190 мл 2.5N NaOH във вода и се нагрява под обратен хладник в продължение на два часа. Сместа се охлажда до 0°С и се неутрализира внемателно с 6 N HCI до pH 2. Утайката се събира върху стъклена фуния от синтеровано стъкло (шотов филтър), промива се с малко количество студена вода и се суши на въздух. След това твърдата фаза се суспендира в 300 мл вода и се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Разтворът се охлажда и се подкиселява до pH 1 и твърдата фаза се се събира с филтруване (15.3 г, 67%).The above product was suspended in 190 ml of 2.5N NaOH in water and refluxed for two hours. The mixture was cooled to 0 ° C and neutralized with 6 N HCl to pH 2. The precipitate was collected on a sintered glass funnel (shot filter), washed with a small amount of cold water and air-dried. The solid was then suspended in 300 ml of water and refluxed for 4 hours. The solution was cooled and acidified to pH 1 and the solid was collected by filtration (15.3 g, 67%).

105 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 7.26-7.17 (m, 5H); 4.90-4.37 (m, 1H); 2.65-2.60 (m, 2H); 1.97 (s, ЗН); 1.87 - 1.82 (m, 1H); 1.73-1.65 (m, ЗН).105 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 7.26-7.17 (m, 5H); 4.90-4.37 (m, 1H); 2.65-2.60 (m, 2H); 1.97 (s, 3H); 1.87-1.82 (m, 1H); 1.73-1.65 (m, 3H).

Етап Б: (Р)-М-аиетил-2-амино-5-фенилпентанова киселинаStep B: (R) -N-ethyl-2-amino-5-phenylpentanoic acid

Рацемичното междинно съединение от предишния етап (10 г, 42.5 ммола) и СоС13.6Н2О се разтварят в 21 мл 2N КОН и 200 мл вода при 40°С и pH на разтвора се довежда до 8 с прибавяне на няколко капки 2N КОН. След това, при интензивно разбъркване се прибавя ацилаза I (Aspergillus sp., 0.5 ед/мг от Сигма; 0.9 г). Реакционната смес се разбърква в продължение на един ден при 40°С и pH се поддържа 8 чрез прибавяне на няколко капки КОН. Твърдата фаза, която се образува се отделя с филтруване, филтратът се подкиселява с 3 N HCI до pH 2 и се екстрахира с етилацетат (200 мл х 4). Органичните екстракти се събират и изпаряват до получаването на твърда бяла фаза (4.64 г, 46%).The racemic intermediate of the previous step (10 g, 42.5 mmol) and CoCl 3 .6H 2 O were dissolved in 21 ml of 2N KOH and 200 ml of water at 40 ° C and the solution pH was adjusted to 8 with a few drops of 2N KOH . Then, with vigorous stirring, acylase I (Aspergillus sp., 0.5 units / mg of Sigma; 0.9 g) was added. The reaction mixture was stirred for one day at 40 ° C and the pH was maintained 8 by the addition of a few drops of KOH. The solid which formed was filtered off, the filtrate was acidified with 3 N HCl to pH 2 and extracted with ethyl acetate (200 ml x 4). The organic extracts were combined and evaporated to give a white solid (4.64 g, 46%).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 7.26-7.12 (m, 5H); 4.90-4.37 (m, 1H); 2.65-2.60 (m, 2H); 1.97 (s, ЗН); 1.87 -1.82 (m, 1H); 1.73 -1.65 (m, ЗН). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 7.26-7.12 (m, 5H); 4.90-4.37 (m, 1H); 2.65-2.60 (m, 2H); 1.97 (s, 3H); 1.87-1.82 (m, 1H); 1.73-1.65 (m, 3H).

Етап В: (Р)-!\1-трет.Вос-2-амино-5-фенилпентанова киселинаStep B: (R) - N-tert-Boc-2-amino-5-phenylpentanoic acid

Междинното съединение от етап Б (4.2 г, 17.8 ммола) се суспендира в 2N HCI (100 мл) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се изпарява под вакуум, за да се отстрани водата и солната киселина и се получава бяла твърда маса. Към разтвор на това твърдо вещество в 50 мл вода се прибавя 3 N NaOH до достигане на pH 11, а след това при интензивно разбъркване се прибавя ди-трет.бутил-дикарбонат (4.66 г, 21.4 ммола). След четири часа реакционната смес се подкиселява до pH 2 с 3N HCI и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 мл). Органичните екстракти се събират и изпаряват до получаването на бяла твърда фаза (6.56 г суров продукт), която се използува в следващия етап без допълнително пречистване.The intermediate of step B (4.2 g, 17.8 mmol) was suspended in 2N HCl (100 ml) and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo to remove water and hydrochloric acid to give a white solid. To a solution of this solid in 50 ml of water was added 3 N NaOH to pH 11 and then, with vigorous stirring, di-tert-butyl dicarbonate (4.66 g, 21.4 mmol) was added. After four hours, the reaction mixture was acidified to pH 2 with 3N HCl and extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The organic extracts were combined and evaporated to give a white solid (6.56 g of crude product), which was used in the next step without further purification.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 7.26-7.12 (m, 5H); 4.11-4.08 (m, 1H); 2.65-2.60 (m, 2H); 1.83-1.62 (m, 4H); 1.43 (s, 9H). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 7.26-7.12 (m, 5H); 4.11-4.08 (m, 1H); 2.65-2.60 (m, 2H); 1.83-1.62 (m, 4H); 1.43 (s, 9H).

Етап Г:Stage D:

106106

NHBocNHBoc

Следвайки метода за получаване на междинно съединение 1 и като се използува (0)-1\1-трет.Вос-2-амино-5-фенилпентанова киселина вместо N-трет.ВОС-D-триптофан, се получава междинно съединение 3.Following the process for the preparation of intermediate 1 and using (O) -1'-1-tert-Boc-2-amino-5-phenylpentanoic acid instead of N-tert-BOC-D-tryptophan, intermediate 3 was obtained.

1Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) δ 7.24-7.20 (m, 2H); 7.15-7.04 (m, ЗН); 4.60-4.55 (m, 1H); 2.62-2.55 (m, 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.24-7.20 (m, 2H); 7.15-7.04 (m, 3H); 4.60-4.55 (m, 1H); 2.62-2.55 (m,

2H); 2.00-1.86 (m, 1H); 1.78-1.60 (m, ЗН); 1.50 (s, 6H); 1.30 (s, 9H).2H); 2.00-1.86 (m, 1H); 1.78-1.60 (m, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.30 (s, 9H).

ПРИМЕР А1EXAMPLE A1

Етап А:Stage A:

NHBocNHBoc

Към разтвор на етилов (d1) пипеколинат (1 г), НОВТ (860 мг) и междинно съединение 1 (2.47 г) в дихлорометан (80 мл) при 0°С се прибавя EDC (2.3 г).To a solution of ethyl (d1) pipecolinate (1 g), HOBT (860 mg) and intermediate 1 (2.47 g) in dichloromethane (80 ml) at 0 ° C was added EDC (2.3 g).

Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ.The reaction mixture was stirred at room temperature overnight.

наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира за получаването на суров продукт. Суровият продукт се пречиства с MPLC, като се елюира с 60% етилацетат в хексан за получаване на продукта като смес от два диастереомера (2.79 г). Разделянето на 500 мг от сместа сsaturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered and concentrated to give a crude product. The crude product was purified by MPLC eluting with 60% ethyl acetate in hexane to give the product as a mixture of two diastereomers (2.79 g). Separation of 500 mg of the mixture with

Разтворът се промива с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и сThe solution is washed with water, with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and with

107107

MPLC, като се елюира с 50% етилацетат в хексан, дава двата отделни диастереомера.MPLC, eluting with 50% ethyl acetate in hexane, gave the two separate diastereomers.

Диастереомерът, който напуска пръв колоната се означава с d1 (187 мг) и по-късно се показва, че стереохимията на естерът на пипеколиновата киселина е (R). Този, който напуска последен колоната се означава като d2 (116 мг) и е с (S) конфигурация. В допълнение, налице са и смесени фракции, които се събират и изпаряват за получаването на 190 мг смес от d1 и d2.The diastereomer leaving the column first was labeled with d1 (187 mg) and was later shown to be the stereochemistry of the pipecolic acid ester (R). The one leaving the last column was referred to as d2 (116 mg) and had the (S) configuration. In addition, there are mixed fractions which are collected and evaporated to give 190 mg of a mixture of d1 and d2.

d1: FAB-MS изч. за C28H40N4O6: 528; измерен: 529 (М+Н);d1: FAB-MS calcd. for C 2 8H4 0 N 4 O 6: 528; measured: 529 (M + H);

d2: FAB-MS изч. за C28H40N4O6: 528; измерен: 529 (М+Н).d2: FAB-MS calcd. for C 28 H 40 N 4 O 6 : 528; measured: 529 (M + H).

Етап Б:Stage B:

HCIHCI

Разтвор на съединението d1 от етап А (140 мг) в етилацетат (5 мл) се охлажда доA solution of compound d1 from step A (140 mg) in ethyl acetate (5 ml) was cooled to

0°С. При разбъркване, през сместа се пропуска да барботира газообразен хлороводород докато се получи насищане. Реакционната смес се разбърква още 15 минути. След това разтворът се концентрира за да се отстрани етилацетатът. Остатъкът се разтваря отново в дихлорометан и хексан, последвано от изпаряване под вакуум до получаване на продукта като твъра фаза (110 мг).0 ° C. With stirring, gaseous hydrogen chloride was bubbled through the mixture until saturation was obtained. The reaction mixture was stirred for a further 15 minutes. The solution was then concentrated to remove ethyl acetate. The residue was redissolved in dichloromethane and hexane, followed by evaporation in vacuo to give the product as the solid phase (110 mg).

FAB-MS изч. за C23H32N4O4: 428; измерен: 429 (M+H), 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz): съединението съществува като смес от ротамери (около 2:1) δ 7.57 (d, 1 Η), 7.36 & 7.32 (2d, 1Н), 7.14-7.00 (т, ЗН), 5.30-5.20 (т), 5.17-5.13 (т), 4.36 (d), 4.21 (q, J = 7Hz), 4.13 (q, J = 7 Hz), 4.00 (md), 3.35-3.04 (m), 2.60 (dt), 3.30 (br d), 2.70-2.50 (m),FAB-MS calcd. for C 23 H 32 N 4 O 4 : 428; measured: 429 (M + H), 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz): the compound exists as a mixture of rotamers (about 2: 1) δ 7.57 (d, 1 Η), 7.36 & 7.32 (2d, 1H ), 7.14-7.00 (t, 3H), 5.30-5.20 (t), 5.17-5.13 (t), 4.36 (d), 4.21 (q, J = 7Hz), 4.13 (q, J = 7 Hz), 4.00 (md), 3.35-3.04 (m), 2.60 (dt), 3.30 (br d), 2.70-2.50 (m),

1.10(т), 0.75-0.65 (т), 0.30-0.20 (т).1.10 (t), 0.75-0.65 (t), 0.30-0.20 (t).

1.57 (s), 1.55 (s), 1.52 (s), 1.50-1.20 (m), 1.33 (s), 1.27 (t, J = 7 Hz), 1.21 (t, J = 7 Hz), 1.151081.57 (s), 1.55 (s), 1.52 (s), 1.50-1.20 (m), 1.33 (s), 1.27 (t, J = 7 Hz), 1.21 (t, J = 7 Hz), 1.15108

ПРИМЕР А2EXAMPLE A2

NH2HCINH 2 HCl

Получава се по метода, описан в пример А1, етап Б от междинното съединение d2 от пример А1, етап А (40 мг) и газообразен HCI при 0°С в етилацетат (3 мл). Продукт: 28 мг.It was obtained by the method described in Example A1, step B of intermediate d2 of Example A1, step A (40 mg) and gaseous HCl at 0 ° C in ethyl acetate (3 ml). Product: 28 mg.

FAB-MS изч. за C23H32N4O4: 428; измерен: 429 (М+Н), 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz): съединението съществува като смес от ротамери (около 5:1) 8 7.56 (d, J = 8 Hz, 5/6 Η), 7.50 (d, 1/6H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 5/6 H), 7.31 (d, 1/6H), 7.12-7.00 (m, 3H), 5.28 (dd, 5/6H), 5.15-5.11 (m, 1/6 H), 5.11-5.07 (m, 1/6H), 5.02-4.98 (m, 5/6 H), 4.52-4.45 (m), 4.12 (q, J = 7 Hz), 4.25-4.00 (m), 3.65 (m), 3.30-3.05 (m), 2.80-2.70 (m), 2.32-2.25 (m), 2.02-1.97 (m), 1.75-1.65 (m), 1.57 (s), 1.52 (s), 1.51 (s), 1.40-0.85 (m), 1.22 (t, J = 7 Hz), 0.41-0.30 (m).FAB-MS calcd. for C23H32N4O4: 428; measured: 429 (M + H), 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz): the compound exists as a mixture of rotamers (about 5: 1) 8 7.56 (d, J = 8 Hz, 5/6 Η), 7.50 ( d, 1 / 6H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 5/6 H), 7.31 (d, 1 / 6H), 7.12-7.00 (m, 3H), 5.28 (dd, 5 / 6H), 5.15 -5.11 (m, 1/6 H), 5.11-5.07 (m, 1 / 6H), 5.02-4.98 (m, 5/6 H), 4.52-4.45 (m), 4.12 (q, J = 7 Hz) , 4.25-4.00 (m), 3.65 (m), 3.30-3.05 (m), 2.80-2.70 (m), 2.32-2.25 (m), 2.02-1.97 (m), 1.75-1.65 (m), 1.57 ( s), 1.52 (s), 1.51 (s), 1.40-0.85 (m), 1.22 (t, J = 7 Hz), 0.41-0.30 (m).

ПРИМЕР A3EXAMPLE A3

NH2 HCINH 2 HCl

Етап A:Stage A:

NHBocNHBoc

Към разбъркван бензилов естер на L-пролин хидрохлорид (155 мг, 0.64 ммола), междинно съединение 1 (250 мг, 0.64 ммола), НОВТ (1 еквивалент) и NMM (N109 метилморфолин) (0.07 мл, 0.64 ммола) в дихлоретан при 0°С, се прибавя EDC (246 мг, 1.28 ммола). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 нощ и след това се разпределя между 3N HCI и етилацетат. Органичният слой се промива със солев разтвор и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се изпарява. Пречистването с MPLC, като се елюира с 50% етилацетат дава междинния трипептидбензилов естер (388 мг, 91.5%).To the stirred benzyl ester of L-proline hydrochloride (155 mg, 0.64 mmol), intermediate 1 (250 mg, 0.64 mmol), HOBT (1 equivalent) and NMM (N109 methylmorpholine) (0.07 ml, 0.64 mmol) in dichloroethane at 0 ° C, EDC (246 mg, 1.28 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C overnight and then partitioned between 3N HCl and ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and saturated aqueous sodium bicarbonate, dried and evaporated. Purification by MPLC eluting with 50% ethyl acetate gave the intermediate tripeptidbenzyl ester (388 mg, 91.5%).

FAB-MS изч. за C32H40N4O6: 576; измерен: 577 (М+Н)FAB-MS calcd. for C 32 H 40 N 4 O 6 : 576; measured: 577 (M + H)

Етап Б:Stage B:

NH2 HCINH 2 HCl

Получава се съгласно процедурата, описана в Пример А1, етап Б, от междинното съединение от предишния етап (280 мг) и газообразен HCI в етилацетат (10 мл) при 0°С. Време за реакция: 25 минути. Продукт 218 мг.Obtained according to the procedure described in Example A1, step B, from the intermediate of the previous step (280 mg) and gaseous HCl in ethyl acetate (10 ml) at 0 ° C. Response time: 25 minutes. Product 218 mg.

FAB-MS изч. за C27H32N4O4: 476; измерено: 477 (М+Н), 1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 8.20 (d), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.00 (m, 9H), 5.11 (dd, J =FAB-MS calcd. for C 27 H 32 N 4 O 4 : 476; measured: 477 (M + H), 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 8.20 (d), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.00 (m, 9H), 5.11 ( dd, J =

4.2 Hz, 16.5 Hz, 2H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.31-3.13 (m, 2H),4.2 Hz, 16.5 Hz, 2H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.31-3.13 (m, 2H).

2.77-2.75 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 1H).2.77-2.75 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 1H).

ПРИМЕР A4EXAMPLE A4

NH2HCINH 2 HCl

Етап А: Stage A: (d1) бензилов естер на пипеколинова киселина (d1) Pipecolic acid benzyl ester

Разтвор на ^1)-пипеколинова киселина (25 г), р-толуолсулфонова киселина (38 г) и бензилов алкохол (84 г) в толуол (200 мл) се нагрява в продължение на един денA solution of N, N-pipecolic acid (25 g), p-toluenesulfonic acid (38 g) and benzyl alcohol (84 g) in toluene (200 ml) was heated for one day

110 под обратен хладник при ацеотропни условия. Разтворът се охлажда до стайна температура и получените кристали се събират, за да се получи крайният продукт (52.4 г). Продуктът се промива с 3N NaOH, за да се отстрани толуолсулфоновата киселина и след това взаимодействува с газообразен HCI в етилацетат, за да се превърне в хидрохлорид.110 under reflux under azeotropic conditions. The solution was cooled to room temperature and the resulting crystals were collected to give the final product (52.4 g). The product was washed with 3N NaOH to remove toluenesulfonic acid and then reacted with gaseous HCl in ethyl acetate to convert to hydrochloride.

Етап Б:Stage B:

NHBocNHBoc

Получава се по метода, описан в пример АЗ, етап А, от бензилов естер на хидрохлорида на (d1 )-пипеколиновата киселина (3.5 г), междинно съединение 1 (5.00 г)р НОВТ (1.74 г), NMM (1.42 мл) и EDC (3.94 г). Продукт: 6.32 г.Obtained by the method described in Example A3, step A, from (d1) -pipecolic acid hydrochloride hydrochloride (3.5 g), intermediate 1 (5.00 g) p HOBT (1.74 g), NMM (1.42 ml) and EDC (3.94 g). Product: 6.32 g

FAB-MS изч. за C33H42N4O6: 590; измерен: 591 (М+Н)FAB-MS calcd. for C 33 H 42 N 4 O 6 : 590; measured: 591 (M + H)

Етап В:Stage B:

NH2HCINH 2 HCl

Използува се по метода, описан в пример А1, етап Б, от междинното съединение от предишния етап (250 мг) и газообразен HCI в етилацетат при 0°С, за да се получи съединението от заглавието (211 мг).It was used by the method described in Example A1, step B, of the intermediate of the previous step (250 mg) and gaseous HCl in ethyl acetate at 0 ° C to give the title compound (211 mg).

FAB-MS изч. за C28H34N4O4: 490; измерен: 491 (М+Н).FAB-MS calcd. for C 28 H 34 N 4 O 4 : 490; measured: 491 (M + H).

111111

ПРИМЕР А5EXAMPLE A5

Етап А:Stage A:

NHBocNHBoc

Суспензия на продукта от пример А4, етап Б (5.30 г) и 10% паладий върху въглен (270 мг) в етанол (100 мл) се разбърква под азотна атмосфера в продължение на 3 часа.A suspension of the product of Example A4, step B (5.30 g) and 10% palladium on carbon (270 mg) in ethanol (100 ml) was stirred under a nitrogen atmosphere for 3 hours.

Реакционната смес се филтрува през целит, изпарява се, за да даде киселината (4.48 г).The reaction mixture was filtered through celite, evaporated to give the acid (4.48 g).

Етап Б:Stage B:

Получават се по метод, подобен на описания в пример АЗ, етап А от междинната киселина от предишния етап (200 мг), етиламин хидрохлорид (27 мг), HOBt (54 мг), NMM (0.07 мл) и EDC (154 мг). Продуктът е смес от два диастереомера, които се разделят с MPLC, като се елюира с етилацетат. Изомерът, който пръв напуска колоната, се означава с d1 (76 мг), а изомерът, който напуска втори - с d2 (165 мг).They were obtained by a method similar to that described in Example A3, step A of the intermediate from the previous step (200 mg), ethylamine hydrochloride (27 mg), HOBt (54 mg), NMM (0.07 ml) and EDC (154 mg). The product is a mixture of two diastereomers which are separated by MPLC, eluting with ethyl acetate. The isomer leaving the column first was denoted by d1 (76 mg) and the isomer leaving the second by d2 (165 mg).

d1'. FAB-MS изч. за C23H41N5O5'. 527; измерен: 528 (М+Н);d1 '. FAB-MS calcd. for C23H41N5O5 '. 527; measured: 528 (M + H);

d2: FAB-MS изч. за C28H41N5O5: 527; измерен: 528 (М+Н).d2: FAB-MS calcd. for C 28 H 41 N 5 O 5 : 527; measured: 528 (M + H).

Етап В:Stage B:

Използува се метод, подобен на този, описан в пример А1, етап Б, като се излиза от междинното съединение от предишния етап (d1)(60 мг) и газообразен HCI в етилацетат (5 мл) при 0°С, при което се получава съединението от заглавието (38 мг). Време на реакцията: 20 минути.A method similar to that described in Example A1, step B was used, starting from the intermediate of the previous step (d1) (60 mg) and gaseous HCl in ethyl acetate (5 ml) at 0 ° C to give the title compound (38 mg). Reaction time: 20 minutes.

FAB-MS изч. за C23H33N5O3: 427; измерен: 428 (М+Н);FAB-MS calcd. for C 23 H 33 N 5 O 3 : 427; measured: 428 (M + H);

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.63 -7.00 (m, 5Н), 5.33 (t), 5.40-5.25 (m), 5.11-5.09 (m), 4.32 (br d), 4.16-4.12 (m), 4.00 (md), 3.35-3.03 (m), 2.96 (q, J = 7 Hz), 2.30 (dt), 2.19 (br d), 1.95 -1.40 (m), 1.66 (s), 1.64 (s), 1.40-1.20 (m), 1.20-1.00 (m), 1.12 (t, J = 7 Hz), 1.03 (t, J = 7 Hz), 0.65-0.52 (m), (-0.44) - (-0.53) (m). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 7.63 -7.00 (m, 5H), 5.33 (t), 5.40-5.25 (m), 5.11-5.09 (m), 4.32 (br d), 4.16-4.12 (m), 4.00 (md), 3.35-3.03 (m), 2.96 (q, J = 7 Hz), 2.30 (dt), 2.19 (br d), 1.95 -1.40 (m), 1.66 (s), 1.64 (s), 1.40-1.20 (m), 1.20-1.00 (m), 1.12 (t, J = 7 Hz), 1.03 (t, J = 7 Hz), 0.65-0.52 (m), (-0.44) - (-0.53) (m).

Като се използува метод, подобен на описания в пример А1, етап Б и се излезе от междинното съединение от пример А5, етап Б (d2)(100 мг) и газообразен HCI в етилацетат (5 мл) при 0°С, се получава съединението от заглавието (78 мг). Време на реакцията: 20 минути.Using a method similar to that described in Example A1, step B and leaving the intermediate of Example A5, step B (d2) (100 mg) and gaseous HCl in ethyl acetate (5 ml) at 0 ° C, the compound was obtained of the title (78 mg). Reaction time: 20 minutes.

FAB-MS изч. за C23H33N3O3: 427; измерен: 428 (М+Н);FAB-MS calcd. for C 23 H 33 N 3 O 3 : 427; measured: 428 (M + H);

1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.137.00 (m, 2H), 4.98 (dd, J = 6 Hz, 10H), 4.93 (d, 4H), 3.53 (br d, J = 12 Hz, 1H), 3.35 - 3.22 (m), 3.14-3.09 (m, 1H), 3.85 (dt, J = 3.13 Hz, 1H), 2.02 (br d, J = 12 Hz), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.10 (t, 7 Hz, 3H), 1.05-0.92 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 1H), (-0.25) - (-0.30) (m, 1H). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.137.00 (m, 2H) , 4.98 (dd, J = 6 Hz, 10H), 4.93 (d, 4H), 3.53 (br d, J = 12 Hz, 1H), 3.35 - 3.22 (m), 3.14-3.09 (m, 1H), 3.85 (dt, J = 3.13 Hz, 1H), 2.02 (br d, J = 12 Hz), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.10 (t, 7 Hz, 3H), 1.05-0.92 ( m, 2H), 0.72-0.62 (m, 1H), (-0.25) - (-0.30) (m, 1H).

113113

Етап A:Stage A:

Получава се по метода, описан в пример АЗ, етап А от етилов естер на L-пролин хидрохлорид (115 мг, 0.642 ммола), междинното съединение 1 (250 мг, 0.642 ммола), НОВТ (1екв.), NMM (0.07 мл, 0.642 ммола) и EDO (246 мг, 1.28 ммола). Продукт: 330 мг.Obtained according to the procedure described in Example A3, Step A of L-Proline Hydrochloride Ethyl Ester (115 mg, 0.642 mmol), Intermediate 1 (250 mg, 0.642 mmol), HOBT (1 eq.), NMM (0.07 mL, 0.642 mmol) and EDO (246 mg, 1.28 mmol). Product: 330 mg.

FAB-MS изч. за C27H4oN406: 514; измерен: 515 (М+Н);FAB-MS calcd. for C 27 H 4 oN 4 0 6: 514; measured: 515 (M + H);

Етап Б:Stage B:

NH2HCINH 2 HCl

Получава се по метода, описан в пример А1, етап Б, като се излезе от междинното съединение от предишния етап (280 мг) и газообразен HCI в етилацетат (10 мл) при 0°С. Време за реакция: 20 минути. Продукт: 220 мг.It was obtained by the method described in Example A1, step B, starting from the intermediate from the previous step (280 mg) and gaseous HCl in ethyl acetate (10 ml) at 0 ° C. Response time: 20 minutes. Product: 220 mg.

FAB-MS изч. за C22H32N4O4: 414; измерен: 415 (М+Н);FAB-MS calcd. for C 22 H 32 N 4 O 4 : 414; measured: 415 (M + H);

1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 3H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.31-3.13 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1 H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 3H), 4.97-4.84 ( m, 1H), 4.15-4.06 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.31-3.13 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 3H) , 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

114114

ПРИМЕР А8EXAMPLE A8

NH2 HCINH 2 HCl

Етап А: Stage A: 2-диано. 1 .хидрокси-4-фенилпиперидин Към разбъркван разтвор на 4-фенилпиперидин (10 г, 0.062 мола) в метанол 2-Diano. 1. Hydroxy-4-phenylpiperidine To a stirred solution of 4-phenylpiperidine (10 g, 0.062 mol) in methanol (30 мл), (30 ml), се прибавя разтвор на натриев волфрамат двухидрат (0.82 г, 2.48 ммола) във a solution of sodium tungstate dihydrate (0.82 g, 2.48 mmol) was added in

вода (7 мл). При разбъркване при 0°С, се прибавя на капки водороден прекис (30%, 13.9 мл, 0.136 мола). След приключване на прибавянето, реакционната смес се разбърква още 3 часа, след което се прибавя натриев цианид (4.56 г, 0.093 мола), последвано от 4 Nwater (7 ml). With stirring at 0 ° C, hydrogen peroxide (30%, 13.9 ml, 0.136 mol) was added dropwise. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for a further 3 hours, then sodium cyanide (4.56 g, 0.093 mol) was added, followed by 4 N

HCI (22 мл, 0.88 мола). Реакционната смес разбърква в продължение на една нощ, през което време се темперира до стайна температура. Твърдата фаза се събира с филтруване през стъклен синтерован филтър и разтворът се неутрализира до pH 7 и се екстрахира с дихлорметан. Органичният екстракт се събира с твърдата фаза, суши сеHCl (22 mL, 0.88 mol). The reaction mixture was stirred overnight, during which time it was brought to room temperature. The solid was collected by filtration through a glass sintered filter and the solution was neutralized to pH 7 and extracted with dichloromethane. The organic extract was combined with the solid phase and dried

върху MgSO4 и се изпарява. Пречистването с колонна флеш-хроматография, като се елюира с 40% етилацетат в хексан, дава 2-циано-1-хидрокси-4-фенилпиперидин (8.6 г).on MgSO 4 and evaporated. Purification by flash column chromatography eluting with 40% ethyl acetate in hexane gave 2-cyano-1-hydroxy-4-phenylpiperidine (8.6 g).

1Н-ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 7.35-7.17 (m, 5Н), 6.01 (br s, 1 Η), 4.34 (br S, 1H), 3.31 (td, J = 3.11 1 H-NMR (CDCI 3 , 400 ΜΗζ) δ 7.35-7.17 (m, 5H), 6.01 (br s, 1 Η), 4.34 (br S, 1H), 3.31 (td, J = 3.11

Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 11.3 Hz, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H). Етап Б: 2-циано-4-фенилпиперидинHz, 1H), 3.09 (dt, J = 11.3 Hz, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H). Step B: 2-cyano-4-phenylpiperidine

Към разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (500 мг) в метанол (10 мл) при стайна температура, се прибавя TiCI3 (10% разтвор в 2030% солна киселина (3 мл)). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути и се неутрализира с прибавянето на 3 N NaOH. Остатъкът се екстрахира четирикратно с дихлорометан и органичните екстракти се събират, сушат се върху MgSO4 и сеTo a stirred solution of the intermediate from the previous step (500 mg) in methanol (10 ml) at room temperature, TiCl 3 (10% solution in 2030% hydrochloric acid (3 ml)) was added. The mixture was stirred for 15 minutes and neutralized by the addition of 3 N NaOH. The residue was extracted four times with dichloromethane and the organic extracts were combined, dried over MgSO 4 and combined

115 изпаряват за получаването на 2-циано-4-фенилпиперидин, който се използува без допълнително пречистване.115 was evaporated to give 2-cyano-4-phenylpiperidine, which was used without further purification.

Етап В:Stage B:

NH2 HCINH 2 HCl

Следвайки процедурата от пример АЗ, етап А и като се излезе от междинното съединение от горния етап, след пречистване с MPLC, като се елюира с 60% етилацетат в хексан, се получават две съединения. Едното, което напуска първо колоната се означава като диастереомер 1 (d1), а другото - като диастереомер 2 (d2).Following the procedure of Example A3, step A, and leaving the intermediate from the above step, purification by MPLC eluting with 60% ethyl acetate in hexane afforded two compounds. One leaving the column first is referred to as diastereomer 1 (d1) and the other as diastereomer 2 (d2).

d1: FAB-MS изч. за C32H39N5O4: 557; измерен: 558 (М+Н);d1: FAB-MS calcd. for C32H39N5O4: 557; measured: 558 (M + H);

d2: FAB-MS изч. за C32H39N5O4: 557; измерен: 558 (М+Н).d2: FAB-MS calcd. for C32H39N5O4: 557; measured: 558 (M + H).

Етап Г:Stage D:

NH2 HCINH 2 HCl

Следвайки експерименталната процедура от пример А1, етап Б и като се използуват продуктите от предишния етап и газообразен HCI в етилацетат при 0°С, се получават желаните продукти.Following the experimental procedure of Example A1, step B and using the products of the previous step and gaseous HCl in ethyl acetate at 0 ° C, the desired products are obtained.

d1: FAB-MS изч. за C27H31N5O2: 457; измерен: 458 (М+Н);d1: FAB-MS calcd. for C27H 31 N 5 O2: 457; measured: 458 (M + H);

116 d2: FAB-MS изч. за C27H31N5O2: 457; измерен: 458 (M+H);116 d2: FAB-MS calcd. for C 2 7H 31 N 5 O2: 457; measured: 458 (M + H);

ПРИМЕР А9EXAMPLE A9

NH2 HCINH 2 HCl

Етап А: Stage A: 2-циано-4-фенилпиридин Към разбъркван разтвор на 4-фенилпиридин-М-окис (25 г, 0.146 ммола) 2-cyano-4-phenylpyridine To a stirred solution of 4-phenylpyridine-N-oxide (25 g, 0.146 mmol)

дихлорометан (200 мл) се прибавя, при стайна температура, триметилсилилцианид (17.4dichloromethane (200 ml) was added, at room temperature, trimethylsilyl cyanide (17.4

г), последвано от бавно прибавяне на диметилкарбамил хлорид (16.2 мл) в дихлорометан (50 мл) в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на един ден, след което към нея се прибавя бавно разтвор на калиев карбонат (10%, 150 мл). Разбъркването продължава още 30 минути, органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с дихлорометан. Екстрактите се събират и се сушат върху магнезиев сулфат. Изпаряването под вакуум дава суровd) followed by the slow addition of dimethylcarbamyl chloride (16.2 ml) in dichloromethane (50 ml) for 30 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for one day, after which a solution of potassium carbonate (10%, 150 ml) was added slowly. Stirring was continued for another 30 minutes, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The extracts were collected and dried over magnesium sulfate. Evaporation in vacuo yields crude

продукт (35 г) във вид на твърдо бяло тяло. Той се използува по-нататък без допълнително пречистване.product (35 g) as a white solid. It is further used without further purification.

FAB-MS изчислен за C12H8N2:180; измерен: 181 (М+Н) 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 8.71 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1 Η), 7.94 (dd, 1 Η), 7.81-7-78 (m, 2H), 7.567.50 (m, ЗН).FAB-MS calculated for C 12 H 8 N 2: 180; measured: 181 (M + H) 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 8.71 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1 Η), 7.94 (dd, 1 Η), 7.81-7-78 ( m, 2H), 7,567.50 (m, 3H).

Етап Б: Stage B: 4-фенилпиридин-2-карбоксилова киселина Разтвор на продукта от предишния етап (25 г) в 100 мл 6N HCI се нагрява 4-Phenylpyridine-2-carboxylic acid A solution of the product from the previous step (25 g) in 100 ml of 6N HCl was heated

под обратен хладник в продължение на 1 ден. Разтворът се охлажда до стайна температура, през което време започва кристализация. Кристалите се филтруват и събират за получаване на крайния продукт (27.5 г, 87%).at reflux for 1 day. The solution was cooled to room temperature, during which time crystallization began. The crystals were filtered and collected to give the final product (27.5 g, 87%).

Етап В: Stage B: етилов 4-фенилпиридин-2-карбоксилат хидрохлорид ethyl 4-phenylpyridine-2-carboxylate hydrochloride

117117

Към разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (5.0 г,To a solution of the intermediate obtained in the previous step (5.0 g,

21.2 ммола), етанол (2 г), DMAP (20 мг) и N-метилморфолин (1 екв.) в дихлорометан, се прибавя EDC (1.5 екв.). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на една нощ. Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху безводен магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира. Пречистването с MPLC, като се елюира с 40% етилацетат в хексан дава етилов 4-фенилпиридин-2 карбоксилат (3.71 г, 77%). Съединението се превръща в неговия хидрохлорид чрез обработка с газообразен HCI в етилацетат, последвано от изпарение.21.2 mmol), ethanol (2 g), DMAP (20 mg) and N-methylmorpholine (1 eq.) In dichloromethane were added EDC (1.5 eq.). The reaction mixture was stirred at 0 ° C overnight. The solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered and concentrated. Purification by MPLC eluting with 40% ethyl acetate in hexane gave ethyl 4-phenylpyridine-2 carboxylate (3.71 g, 77%). The compound was converted to its hydrochloride by treatment with gaseous HCl in ethyl acetate, followed by evaporation.

ЕтапГ: Stage 3: етилов 4-фенилпиперидин-2-карбоксилат Суспензия на продукта от предишния етап (200 мг) с платинов двуокис (20 ethyl 4-phenylpiperidine-2-carboxylate Suspension of the product from the previous step (200 mg) with platinum dioxide (20 mg)

мг) в етанол се разбърква под водород в продължение на 3 часа. След това реакционната смес се филтрува през целит и се изпарява. Полученият материал се използува без допълнително пречистване.mg) in ethanol was stirred under hydrogen for 3 hours. The reaction mixture was then filtered through celite and evaporated. The resulting material was used without further purification.

Етап Д:Stage E:

NHBOCNHBOC

Към разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (200 мг) и на междинното съединение 1 (1 екв.), НОВТ (1 екв.) и NMM (1 екв.) в дихлорметан, се прибавя EDC (1.5 екв.) при 0°С. Реакционната смес се разбърква при 0°С една нощ. Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Пречистването с MPLC, като се елюира с 50% етилацетат в хексан, дава съединението като диастереомерна смес.To a solution of the intermediate obtained in the previous step (200 mg) and intermediate 1 (1 eq.), HOBT (1 eq.) And NMM (1 eq.) In dichloromethane was added EDC (1.5 eq.) At 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C overnight. The solution was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification by MPLC, eluting with 50% ethyl acetate in hexane, gave the compound as a diastereomeric mixture.

Етап Е:Stage E:

118118

Към разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (30 мг) в етилацетат (2 мл) при 0°С, се пропуска да барботира газообразен HCI, до насищане. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути и се изпарява до сухо за получаване на продукта.To a stirred solution of the intermediate from the previous step (30 mg) in ethyl acetate (2 ml) at 0 ° C, gas HCI was bubbled until saturated. The reaction mixture was stirred for 15 minutes and evaporated to dryness to give the product.

FAB-MS изчислен за СгдНзб^СЦ: 504; измерен: 505 (М+Н).FAB-MS calculated for C18H36N3O3C: 504; measured: 505 (M + H).

Допълнителните продукти, представени на Таблица AI са получени съгласно пример А9, етапи Д и Е, като са използувани междинните съединения 2 или 3 и междинното съединение от етап Г.The additional products shown in Table AI were prepared according to Example A9, steps E and E using the intermediates 2 or 3 and the intermediate of step D.

ТАБЛИЦА AI: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИTABLE AI: ADDITIONAL EXAMPLES

CO2EtCO 2 Et

119119

No. No. R1 R1 Продукт формула FAB-MS (М+1) Product formula FAB-MS (M + 1) 1 1 Ph(CH2)3-Ph (CH 2 ) 3 - C29H3gN3O4 494C29H 3 gN 3 O 4 494 2 2 PhCH2OCH2-PhCH 2 OCH 2 - θ2βΗ3γΝ305 496θ2βΗ 3 γΝ 3 05 496

По подобен начин са получени съединенията, дадени по-долу, съгласно метода от пример А9, чрез въвеждане на 2-циано- заместител в лесно достъпни, заместени 4 фенилпиридини при разделяне на изомерите, там където е необходимо, последвано от хидролиза, преестерифициране с безводен етанол в киселина и хидрогениране на пиридиновия пръстен за получаване на следните междинни съединения:Similarly, the compounds given below were prepared according to the method of Example A9 by introducing a 2-cyano substituent into readily available, substituted 4 phenylpyridines by separation of the isomers, where appropriate, followed by hydrolysis, anesthetization with anhydrous ethanol to acid and hydrogenation of the pyridine ring to give the following intermediates:

НN.

които могат да взаимодействуват с междинни съединения 1 или 3, за да дадат съответно следните съединения:which may interact with intermediates 1 or 3 to give the following compounds, respectively:

120120

CO2EtCO 2 Et

121121

NH2 HCI цис - d1 цис - d2NH 2 HCI cis - d1 cis - d2

Етап А: З-бензилпиридин-М-окисStep A: 3-benzylpyridine-M-oxide

Разтвор на 3-бензилпиридин (25 г, 0.148 мола) във водороден прекис (30%, 15.1 мл) и оцетна киселина (100 мл) се нагрява един ден под обратен хладник. След това се прибавя излишък от водороден прекис (3 мл) и получената смес се нагрява под обратен хладник една нощ. След това сместа се изпарява и разпределя между смес от 3A solution of 3-benzylpyridine (25 g, 0.148 mol) in hydrogen peroxide (30%, 15.1 ml) and acetic acid (100 ml) was heated at reflux for one day. Then excess hydrogen peroxide (3 ml) was added and the resulting mixture was refluxed overnight. The mixture was then evaporated and partitioned between a mixture of 3

N HCI, солев разтвор и дихлорметан. Органичният слой се отделя, суши и изпарява до получаването на желаното съединение (27.6 г, 100%).N HCl, brine and dichloromethane. The organic layer was separated, dried and evaporated to give the desired compound (27.6 g, 100%).

Етап Б: Stage B: З-бензил-2-иианопиридин Получава се по метода от пример А9, етап А от междинното съединение от 3-benzyl-2-yanopyridine Obtained by the method of Example A9, Step A of the intermediate from

предишния етап (27 г). Суровият продукт се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел, като се елюира с 20-40% етилацетат в хексан за получаването на 5бензил-2-цианопиридин (3.0 г, 10%) и З-бензил-2-цианопиридин (24.2 г, 85%).the previous step (27 g). The crude product was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with 20-40% ethyl acetate in hexane to give 5-benzyl-2-cyanopyridine (3.0 g, 10%) and 3-benzyl-2-cyanopyridine (24.2 g, 85%).

Етап В: Stage B: З-бензилпиридин-2-карбоксилова киселина хидрохлодид 3-Benzylpyridine-2-carboxylic acid hydrochloride

Разтвор на З-бензил-2-цианопиридин (19.1 г) в концентрирана солна киселина (50 мл) и вода (50 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на два дни. Полученият разтвор се изпарява за получаването на твърда фаза (30.1 г, 100%, която съдържа еквимолярни количества от амониев хлрорид).A solution of 3-benzyl-2-cyanopyridine (19.1 g) in concentrated hydrochloric acid (50 ml) and water (50 ml) was refluxed for two days. The resulting solution was evaporated to give a solid phase (30.1 g, 100% containing equimolar amounts of ammonium chloride).

Етап Г: Stage D: етилов З-бензилпиридин-2-карбоксилат хидрохлорид Тионилхлорид (15.2 г) се разтваря внимателно в етанол (300 мл) и ethyl 3-benzylpyridine-2-carboxylate hydrochloride Thionyl chloride (15.2 g) was dissolved gently in ethanol (300 ml) and

полученият разтвор се прибавя към междинното съединение от предишния етап (20 г).the resulting solution was added to the intermediate from the previous step (20 g).

Сместа се нагрява под обратен хладник една нощ и след това се изпарява , за да сеThe mixture was refluxed overnight and then evaporated to

122 получи суровия продукт под формата на хидрохлорид. Суровият продукт се разтваря в дихлорометан и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният разтвор се суши, изпарява и пречиства през къса колона със силикагел за получаване на продукта като свободна база (18.2 г). През разтвор на този междинен продукт (16.5 г) в етилацетат (80 мл) се барботира газообразен HCI до насищане. Сместа се изпарява за получаване на солта (хидрохлорид) (18.9 г).122 received the crude product as hydrochloride. The crude product was dissolved in dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The organic solution was dried, evaporated and purified through a short silica gel column to give the product as a free base (18.2 g). Gaseous HCl was bubbled through a solution of this intermediate (16.5 g) in ethyl acetate (80 ml) until saturated. The mixture was evaporated to give the salt (hydrochloride) (18.9 g).

Етап Д: етилов З-бензилпиперидин-2-карбоксилат хидрохлоридStep E: Ethyl 3-benzylpiperidine-2-carboxylate hydrochloride

Суспензия на продукта от предишния етап (1.0 г) и платинов двуокис (100 мг) в етанол се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 5 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и се изпарява за получаване на желаното съединение.A suspension of the product from the previous step (1.0 g) and platinum dioxide (100 mg) in ethanol was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours. The reaction mixture was filtered through celite and evaporated to give the desired compound.

Етап Е:Stage E:

Към разтвор на междинното съединение получено в предишния етап (180 мг, 0.634To a solution of the intermediate obtained in the previous step (180 mg, 0.634

ммола) и междинно съединение 1 (1 екв.), НОВТ (1 екв.) и NMM (1 екв.) в дихлорометан, се прибавя EDC (1.5 екв.) при 0°С. Реакционната смес се разбърква при 0°С една нощ.mmol) and intermediate 1 (1 eq), HOBT (1 eq) and NMM (1 eq) in dichloromethane were added EDC (1.5 eq) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C overnight.

Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев сулфат; след това се филтрува и концентрира. Пречистването с MPLC с елюиращ агент 50% етилацетат в хексан дава две енантиомерни чисти съединения. Съединението, което напуска първо колоната се означава като d1 (146 мг), а съединението, което напуска второ колоната, се означава като d2 (141 мг).The solution was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate; it is then filtered and concentrated. Purification by MPLC with eluent 50% ethyl acetate in hexane gave two enantiomerically pure compounds. The compound leaving the column first was referred to as d1 (146 mg) and the compound leaving the second column as d2 (141 mg).

d1 FAB-MS изчислен за C35H46N4O6: 618; измерен: 619 (М+Н) d2 FAB-MS изчислен за C35H46N4O6: 618; измерен: 619 (М+Н).d1 FAB-MS calculated for C 35 H46 N 4 O 6 : 618; measured: 619 (M + H) d2 FAB-MS calculated for C 35 H 46 N 4 O 6 : 618; measured: 619 (M + H).

Етап Ж:Stage G:

123123

В разбъркван разтвор на междинното съединение d1 от предишния етап (130 мг) в етилацетат (2 мл) при 0°С се пропуска да барботира газообразен HCI до насищане. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути и се изпарява до сухо за получаване на продукта (111 мг, 95%).In a stirred solution of intermediate d1 from the previous step (130 mg) in ethyl acetate (2 ml) at 0 ° C, bubbled HCl gas was bubbled to saturation. The reaction mixture was stirred for 15 minutes and evaporated to dryness to give the product (111 mg, 95%).

FAB-MS изчислен за C30H38N4O4: 518; измерен: 519 (М+Н).FAB-MS calculated for C 30 H 38 N 4 O 4 : 518; measured: 519 (M + H).

Етап 3:Stage 3:

Съединението се получава по метода от предишния етап от междинното съединение d2 от етап Е (130 мг).The compound was prepared by the method of the previous step of intermediate d2 from step E (130 mg).

Продукт: 114 мг, 98%Product: 114 mg, 98%

FAB-MS изчислен за C30H38N4O4: 518; измерен: 519 (М+Н).FAB-MS calculated for C 30 H 38 N 4 O 4 : 518; measured: 519 (M + H).

Допълнителните продукти, представени на Таблица АП са получени по метода от пример А10, етапи Е и Ж, като са използувани междинни съединения 2 или 3 и междинното съединение от етап Е. Не е наблюдавано разделяне на диастереомерите по време на пречистването с MPLC на прекурсора Вос.The additional products presented in Table AP were prepared by the method of Example A10, steps E and G using intermediates 2 or 3 and intermediate E. Step separation of diastereomers was not observed during MPLC purification of the Boc precursor. .

124124

ТАБЛИЦА АП: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИTABLE AP: ADDITIONAL EXAMPLES

No. No. R1 R1 Продукт формула FAB-MS (М+1) Product formula FAB-MS (M + 1) 1 1 Ph(CH2)3-Ph (CH 2 ) 3 - С3оН41 N3O4 508C 3 OH 4 1 N 3 O 4 508 2 2 PhCH2OCH2-PhCH 2 OCH 2 - СгаНз^зОб 510 СННЗ ^ зОБ 510

NH2 HCINH 2 HCl

Етап А: Stage A: диетилпиперидин-2.3-(иис)-дикарбоксилат Газообразен хлороводород барботира през етанол (400 мл), докато се diethylpiperidine-2,3- (bis) dicarboxylate Hydrogen chloride gas was bubbled through ethanol (400 ml) until

абсорбират 22 г от него. В този разтвор се разтваря пиридин-2,3-дикарбоксилова една нощ. Реакционната смес се разделя на две части и всяка една от тях се разклаща в клатачки на Parr с PtO2 (1.4 г) под водородна атмосфера (40 psi, 2.8 атм) в продължение на 8 часа. Реакционната смес се събира, филтрува се през целит и се промива с киселина (100 г) и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение наabsorb 22 g of it. Pyridine-2,3-dicarboxyl was dissolved in this solution overnight. The reaction mixture was divided into two portions and each shaken in Parr shakers with PtO 2 (1.4 g) under a hydrogen atmosphere (40 psi, 2.8 atm) for 8 hours. The reaction mixture was collected, filtered through celite and washed with acid (100 g) and the resulting mixture heated under reflux.

125 излишък от етанол. Изпаряването дава сиво твърдо вещество, което се промива с етилацетат и след филтруване дава бяла твърда фаза (74.8 г).125 excess ethanol. Evaporation gave a gray solid which was washed with ethyl acetate and, after filtration, gave a white solid (74.8 g).

Етап Б:Stage B:

NHBOCNHBOC

Съединението се получава по метода от пример А1, етап А от междиннотоThe compound was prepared by the method of Example A1, step A of the intermediate

съединение от предишния етап (178 мг) и междинно съединение 1. Продукт: 234 мг FABMS изчислен за C31H44N4O8: 600; измерен 601 (М+Н).compound of the previous step (178 mg) and intermediate 1. Product: 234 mg FABMS calculated for C 31 H 44 N 4 O 8 : 600; measured 601 (M + H).

Етап В:Stage B:

NH2 HCI цисNH 2 HCl cis

Съединението се получава по метода от пример А1, етап Б от междиннотоThe compound was prepared by the method of Example A1, step B of the intermediate

съединение от предищния етап (230 мг). Продукт: 215 мг.compound from the previous step (230 mg). Product: 215 mg.

FAB-MS изчислен за С26Н36М4Об: 500; измерен 501 (М+Н), 523 (M+Na).FAB-MS calculated for C 6 H 36 M 4 O 6 : 500; measured 501 (M + H), 523 (M + Na).

Допълнителните междинни съединения, представени на Таблица AIII са получени от съответните пиридинови аналози съгласно горепосочените процедури от съответните пиридинови производни, както е обяснено в пример А11, етап А и крайните продукти са получени съгласно етапи Б и В.The additional intermediates shown in Table AIII were obtained from the corresponding pyridine analogs according to the above procedures from the corresponding pyridine derivatives, as explained in Example A11, step A, and the end products were obtained according to steps B and B.

ТАБЛИЦА AIII: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИTABLE AIII: ADDITIONAL EXAMPLES

С=О оС = О о

II

QQ

Ν' Н'N

NH2 HCINH 2 HCl

126126

Межд.съед. Int. Продукт Product No. No. формула formula формула formula FAB-MS(M+1) FAB-MS (M + 1) FAB-MS (М+1) FAB-MS (M + 1) 1 1 Н N. C24H34N4O4 C24H34N4O4 -сн3 -Sn 3 443 443 ' CO2Et'CO 2 Et 2 2 н n C25H36N4O5 C25H36N4O5 ύ: ύ: -СН3 -CH 3 457 457 > CO2Et> CO 2 Et диастереом. diastereomic. СН3 CH 3 смес a mixture За With a Н N. C25H36N4O5 C25H36N4O5 -СН3 -CH 3 457 457 '' '' ' CO2Et'CO 2 Et диастереом. diastereomic. СН3 CH 3 смес a mixture

: Междинното съединение е получено чрез епимеризация на неговия цис-изомер с: The intermediate is obtained by epimerization of its cis isomer with

KHMDS в тетрахидрофуран.KHMDS in tetrahydrofuran.

ПРИМЕР А12EXAMPLE A12

NH2 HCI цисNH 2 HCl cis

Етап А: Stage A: диетилов Н-Вос-пиперидин-(иис)-2.3-дикарбоксилат Към разбъркван разтвор на междинното съединение от пример А11, етап А diethyl N-Boc-piperidine- (bis) -2,3-dicarboxylate To a stirred solution of the intermediate of Example A11, Step A

(10 г, 37.6 ммола) и триетиламин (6.4 мл) в дихлорметан (50 мл), се прибавя ди-трет-бутил дикарбонат (10.7 г) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан и се(10 g, 37.6 mmol) and triethylamine (6.4 ml) in dichloromethane (50 ml), di-tert-butyl dicarbonate (10.7 g) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and sat

127 промива със смес от 3 N HCI и солев разтвор. Органичният слой се суши, изпарява се и се пречиства през колона със силикагел и еюиращ агент етилацетат хексан с градиент 10 - 30%, за да се получи желаното съединение (9.61 г).127 washes with a mixture of 3 N HCl and brine. The organic layer was dried, evaporated and purified over a silica gel column and an ethyl acetate hexane gradient eluant of 10-30% to afford the desired compound (9.61 g).

Етап Б:Stage B:

Към разбъркван разтвор на KHMDS (3.79, 19 ммола) в ТХФ (150 мл) при -78°С и под аргонна атмосфера се прибавя разтвор на диетил-М-Вос-пиперидин-(цис)-2,3-To a stirred solution of KHMDS (3.79, 19 mmol) in THF (150 mL) at -78 ° C and under argon atmosphere was added a solution of diethyl-N-Boc-piperidine- (cis) -2,3-

дикарбоксилат (5г, 15.2 ммола) в продължение на 30 минути. Разтворът се разбърква още 30 минути при -78°С, след което се прибавя бавно бензилбромид (2.73 г, 15.9 ммола).dicarboxylate (5 g, 15.2 mmol) for 30 minutes. The solution was stirred for a further 30 minutes at -78 ° C, then benzyl bromide (2.73 g, 15.9 mmol) was added slowly.

Реакционната смес се разбърква една нощ и се оставя да се темперира до стайна температура. Материалът се концентрира, след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се суши върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Пречистването върху силикагел посредством флеш-хроматография с елюент 20% етилацетат в хексан дава два диастереомера. Съединението, което напуска първо колоната се означава като d1 (1.01 г), а съединението, което напуска второ копаната - с d2 (3.75 г). ЯМР показва, че естерите саThe reaction mixture was stirred overnight and allowed to warm to room temperature. The material was concentrated, then diluted with water and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification on silica gel by flash chromatography eluting with 20% ethyl acetate in hexane gave two diastereomers. The compound leaving the column first was referred to as d1 (1.01 g) and the compound leaving the second digging by d2 (3.75 g). NMR indicates that the esters are

транс в d1 и цис в d2.trans in d1 and cis in d2.

Етап В:Stage B:

Н HCIH HCI

СО2Е1CO 2 E1

CO2EtCO 2 Et

BnBn

Съединенията се получават съгласно метода от пример А1, етап Б, от междинните съединения от предишния етап.The compounds were prepared according to the method of Example A1, step B, from the intermediates of the previous step.

Междинно съединение d1 (850 мг) дава съединението от заглавието d1 (711 мг, 98%).Intermediate d1 (850 mg) gave the title compound d1 (711 mg, 98%).

Междинно съединение d2 (3.2 г) дава съединението от заглавието d2 (2.58 г, 96%).Intermediate d2 (3.2 g) gave the title compound d2 (2.58 g, 96%).

d1 FAB-MS изчислен за Ο18Η25ΝΟ4: 319; измерен: 320 (М+Н)d1 FAB-MS calculated for Ο 18 Η 25 ΝΟ 4 : 319; measured: 320 (M + H)

128 d2 FAB-MS изчислен за C18H25NO4: 319; измерен: 320 (M+H).128 d2 FAB-MS calculated for C 18 H 25 NO 4 : 319; measured: 320 (M + H).

Етап Г:Stage D:

NHBOCNHBOC

Съединенията се получават съглесно метода от пример А1, етап А от междинните съединения от предищния етап.The compounds were prepared according to the method of Example A1, step A from the intermediates of the previous step.

Междинно съединение d1 (228 мг) дава смес от транс-диастереомери (128 мг, 30%).Intermediate d1 (228 mg) gave a mixture of trans-diastereomers (128 mg, 30%).

Междинно съединение d2 (228 мг) дава смес от цис-диастереомери (164 мг, 30%).Intermediate d2 (228 mg) gave a mixture of cis-diastereomers (164 mg, 30%).

Етап Д:Stage E:

NH2 HCINH 2 HCl

Съединенията се получават съгласно метода от пример А1, етап Б от междинните съединения от предишния етап.The compounds were prepared according to the method of Example A1, step B from the intermediates of the previous step.

Междинно съединение d1 (155 мг) дава съединението от заглавието като смес от транс (d1) диастереомери (106 мг, 97%).Intermediate d1 (155 mg) gave the title compound as a mixture of trans (d1) diastereomers (106 mg, 97%).

Междинно съединение d2 (155 мг) дава съединението от заглавието като смес от цис (d2) диастереомери (135 мг, 96%).Intermediate d2 (155 mg) gave the title compound as a mixture of cis (d2) diastereomers (135 mg, 96%).

d1 FAB-MS изчислен за Ο33Η42Ν4Ο6: 590; измерен: 591 (М+Н) d2 FAB-MS изчислен за C33H42N4O6: 590; измерен: 591 (М+Н).d1 FAB-MS calculated for Ο 33 Η 42 Ν 4 Ο 6 : 590; measured: 591 (M + H) d 2 FAB-MS calculated for C 33 H 42 N 4 O 6 : 590; measured: 591 (M + H).

Допълнителните междинни съединения, дадени на Таблица AIV са получени съгласно гореописаните методи, като са използувани N-Вос-междинни съединения отThe additional intermediates given in Table AIV were prepared according to the methods described above using the N-Boc intermediates from

129129

Таблица A III, както е обяснено в пример А12, етапи А, Б и В, а крайните продукти са получени съгласно етапи Г и Д.Table A III, as explained in Example A12, steps A, B and C, and the end products were obtained according to steps D and D.

ТАБЛИЦА A IV: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИTABLE A IV: ADDITIONAL EXAMPLES

По подобен начин са получени съединенията, дадени по-долу, съгласно метода от пример А12, чрез алкилиране 2-пиколилхлорид или 4-бромометилтиазол за получаване на следните междинни съединения:Similarly, the compounds given below were prepared according to the method of Example A12 by alkylation of 2-picolyl chloride or 4-bromomethylthiazole to give the following intermediates:

130130

CO2EtCO 2 Et

CO2EtCO 2 Et

\^N\ ^ N

CO2EtCO 2 Et

CO2Et които след това могат да взаимодействуват с междинно съединение 1 или 2, за да дадат съответно следните съединения:CO 2 Et which can then be reacted with intermediate 1 or 2 to give the following compounds, respectively:

Етап А:Stage A:

131131

NHBocNHBoc

C=O ο ιC = O ο ι

CONH(CH2)2OHCONH (CH 2 ) 2 OH

Към разбъркван разтвор на d1 -2-пипеколамидоетанол (100мг, 1.16 ммола), НОВТ (78.38 мг, 1.16 ммола) и междинно съединение 1 (226.12 мг, 1.16 ммола) в дихлорметан (3 мл) при стайна температура, се прибавя 4-метилморфолин (63.8 мл, 1.16 ммола). Сместа се охлажда до 0°С и при тази температура се прибавя EDC (222.3 мг, 2.32 ммола).To a stirred solution of d1 -2-pipecolamidoethanol (100mg, 1.16 mmol), HOBT (78.38 mg, 1.16 mmol) and intermediate 1 (226.12 mg, 1.16 mmol) in dichloromethane (3 ml) at room temperature were added 4-methylmorpholine. (63.8 mL, 1.16 mmol). The mixture was cooled to 0 ° C and EDC (222.3 mg, 2.32 mmol) was added at this temperature.

Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа.The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours.

След изпаряване остатъкът се разпределя в етилацетат и 1N солна киселина.After evaporation, the residue was partitioned into ethyl acetate and 1N hydrochloric acid.

Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, солев разтвор, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до получаването на масловидна пяна, която се пречиства с препаративна тънклослойна хроматография (ацетон/хлороформ: 3/7) за получаването на 91 мг от продукта (Rf = 0.45).The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution, brine, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to give an oily foam, which was purified by preparative TLC (acetone / chloroform: 3/7) to give 91 mg of product (R f = 0.45).

CI-MS: изчислен за C28H41N5O6: 543; измерен: 544 (М+Н) 1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 8.35 (br S, 1 Η), 7.57 & 7.55 (2s, 1 Η), 7.35, 7.33 (2s, 2H), 7.17 (t, J =CI-MS: calculated for C 28 H 41 N 5 O 6 : 543; measured: 544 (M + H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.35 (br S, 1 Η), 7.57 & 7.55 (2s, 1 Η), 7.35, 7.33 (2s, 2H), 7.17 (t, J =

6.95 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 7.03 (деформиран t, J = 4.95 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.68 Hz, 1H),6.95 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 7.03 (deformed t, J = 4.95 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.68 Hz, 1H).

4.94 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 5H), 2.9-2.62 (m, 4H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.43, 1.46 и 1.41 (3s, 15H), 1.00 (m, 1H), 0.83 (m, 1H).4.94 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 5H), 2.9-2.62 (m, 4H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.43, 1.46 and 1.41 (3s, 15H) ), 1.00 (m, 1H), 0.83 (m, 1H).

Етап Б:Stage B:

Тези съединения са получени съгласно експерименталния метод от пример А1, етап Б, като е използуван продукта от предишния етап и газообразен HCI в етилацетат при 0°С.These compounds were prepared according to the experimental method of Example A1, Step B, using the product of the previous step and gaseous HCl in ethyl acetate at 0 ° C.

132132

CI-MS: изчислен за C23H33N5O4: 443; измерен: 444 (М+Н) 1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz), 7.12 (деформ. t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (деформ. t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.75 (br d, 1H), 2.82 (brt, J = 2.3 Hz, 1H), 2.07 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.66-1.57 (m, 6H), 1.55-0.88 (m, 4H), 0.700.55 (m, 1H).CI-MS: calculated for C 2 H 33 N 5 O 4 : 443; measured: 444 (M + H) 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz), 7.12 (deform t. J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (deform t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.75 (br d, 1H), 2.82 (brt. J = 2.3 Hz, 1H), 2.07 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.66-1.57 (m, 6H), 1.55-0.88 (m, 4H), 0.700.55 (m, 1H).

Допълнителните съединения, дадени в Таблица A V са получени съгласно метода от етапи А и Б, като е използувано междинно съединение 1. Пиперидиновите междинни съединения са или търговско достъпни или са получени съгласно гореописаните методи или по такива от литературата.The additional compounds given in Table A V were prepared according to the process of steps A and B using intermediate 1. Piperidine intermediates are either commercially available or prepared according to the methods described above or by the literature.

No. No. W W хим. форм. chem. forms. БАВ(или CI)-MS (М+1) BAS (or CI) -MS (M + 1) 1 1 -СО2СН3 -CO 2 CH 3 θ22Μ3()Ν4θ4 θ22Μ3 () Ν4θ4 415 415 2 2 -CONH(CH2)2OH-CONH (CH 2 ) 2 OH СгзН33Н5О4 Pos 33 N 5 O 4 444 444 3 3 -CONHCH2C(CH3)2OH-CONHCH 2 C (CH 3 ) 2 OH C25H37N5O4 C25H 37 N 5 O 4 472 472 4 4 -CONHCH2CH(OH)CH3 -CONHCH 2 CH (OH) CH 3 θ24Η35Ν5Ο4 θ24Η 3 5Ν 5 Ο 4 458 458 5 5 -co2nh2 -co 2 nh 2 θ21 H29N3O3 θ21 H 2 9N 3 O 3 399 (EI,M+)399 (EI, M + ) 6 6 -CH2COCH3 -CH 2 COCH 3 C23H32N3O4 C 23 H 32 N 3 O 4 413 413 7 7 -CH(OH)Ph-p-CI -CH (OH) Ph-p-CI С27Нзз^О3С1C 27 H 3 N 4 O 3 Cl 497 497 8 8 -CH(OH)CH2CH3 -CH (OH) CH 2 CH 3 С2зНз4И4О3 C 2 H 3 4 and 4 O 3 415 415 9 9 -CONHBn -CONHBn C28H35N5O3 C28H35N5O3 490 490

133133

10 10 -CONH(CH2)2CH3 -CONH (CH 2 ) 2 CH 3 Ο24Η33Ν5Ο3 Ο 24 Η 33 Ν 5 Ο 3 442 442 11 11 C25H37N5O3 C 25 H 37 N 5 O 3 456 456 12 12 -CONHPh -CONHPh θ27Η33Ν5Ο3 θ27Η 33 Ν 5 Ο 3 476 476 13 13 N-N А Λ N Η N-N A Λ N Η C21 H2gNgO2 C 2 1 H 2 gNgO 2 425 425 14 14 /СН3 А// CH 3 A / 023Η33Ν6Ο3 0 23 Η 33 Ν 6 Ο 3 439 439

Допълнителните съединения, дадени на Таблица AVa са получени съгласно етапи А и Б, като са използувани междинно съединение 3 и някои от междинните съединения от предишната таблица.The additional compounds given in Table AVa were prepared according to steps A and B using intermediate 3 and some of the intermediates in the previous table.

ТАБЛИЦА АУа: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИAUA TABLE: ADDITIONAL EXAMPLES

Νο. Νο. W W хим. форм. chem. forms. FAB(nnn CI)-MS (M+1) FAB (nnn CI) -MS (M + 1) 1 1 -CO2CH2CH3 -CO 2 CH 2 CH 3 C23H3sN3O4 C 23 H 3 sN 3 O 4 418 418 2 2 -CONHCH2C(CH3)2OH-CONHCH 2 C (CH 3 ) 2 OH c25h40n4o4 c 25 h 40 n 4 o 4 461 461 3 3 -CONH(CH3)2 -CONH (CH 3 ) 2 c23h33n5o3 c 23 h 33 n 5 o 3 428 428

134134

4 4 -CH(OH)Ph-p-CI -CH (OH) Ph-p-CI 486 486

Етап A:Stage A:

Към 7.0 г 2-бромобензилов алкохол в 7.0 г дихидропиран при стайна температура се прибавят 2 капки концентрирана солна киселина и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда със 150 мл етер и се промива с наситен разтвор на NaHCO3 (2 х 100 мл), солев разтвор (150 мл), суши се върху MgSO4 и се концентрира за получаването на гъста масловидна течност. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография с елюент хексан-етилацетат за получаването на 10 г тетрахидропиранилов етер.To 7.0 g of 2-bromobenzyl alcohol in 7.0 g of dihydropyran at room temperature were added 2 drops of concentrated hydrochloric acid and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 150 ml of ether and washed with saturated NaHCO 3 solution (2 x 100 ml), brine (150 ml), dried over MgSO 4 and concentrated to give a thick oily liquid. The residue was purified by flash chromatography eluting with hexane-ethyl acetate to give 10 g of tetrahydropyranyl ether.

Към 260 мл сух етер при -78°С се прибавят 23.6 мл 1.6 М разтвор на n-BuLi в хексан. Към този разтвор се прибавя разтвор на 7.5 г тетрахидропиран (ТХП) в 100 мл етер и сместа се разбърква при -78°С в продължение на 30 минути и при -40°С още 30 минути. Този разтвор се прибавя на капки към смес от 2.16 г пиридин и 6.3 мл трет.бутил-диметил-силил трифлат в 200 мл етер при -78°С. Реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ.To 260 ml of dry ether at -78 ° C was added 23.6 ml of a 1.6 M solution of n-BuLi in hexane. To this solution was added a solution of 7.5 g of tetrahydropyran (THP) in 100 ml of ether and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes and at -40 ° C for another 30 minutes. This solution was added dropwise to a mixture of 2.16 g of pyridine and 6.3 ml of tert-butyl-dimethyl-silyl triflate in 200 ml of ether at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight.

135135

Реакцията се закалява с 75 мл вода и през сместа се пропуска кислород в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с етер и 3N HCI докато pH = 1, след което органичният слой се отделя. Водният слой се обработва с 20% NaOH, докато pH = 8 - 9 и след това се екстрахира с хлороформ (3 х 100 мл). Органичният слой се промива с вода, солев разтвор (200 мл), суши се върху Na2SO4, филтрува се и се изпарява.The reaction was quenched with 75 ml of water and oxygen was bubbled through the mixture for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ether and 3N HCl until pH = 1, after which the organic layer was separated. The aqueous layer was treated with 20% NaOH until pH = 8-9 and then extracted with chloroform (3 x 100 ml). The organic layer was washed with water, brine (200 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated.

Към 3.42 г от горното съединение в 100 мл СНС13 се прибавят 30 г активиран манганов двуокис и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Твърдата фаза се отделя с филтруване през силитов слой и филтратът се изпарява.To 3.42 g of the above compound in 100 ml of CHCl 3 was added 30 g of activated manganese dioxide and the mixture was stirred overnight. The solid was filtered off through a silica layer and the filtrate was evaporated.

Към 2.4 мл триетилфосфонацетат в 30 мл сух ТХФ при 0°С се прибавят 16.3 мл16.3 ml was added to 2.4 ml of triethylphosphonacetate in 30 ml of dry THF at 0 ° C.

разтвор на натриев хексаметилдисилиазид в ТХФ и сместа се разбърква 30 минути.solution of sodium hexamethyldisilyazide in THF and the mixture was stirred for 30 minutes.

Прибавя се разтвор на горния междинен алдехид в 10 мл ТХФ и сместа се разбърква 30 мин. Реакцията се закалява с 25 мл наситен разтвор на NH4CI и се екстрахира с етилацетат (3 х 25 мл). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират, флеш-хроматографията на остатъка с хексанетилацетат (4:1) дава 1.5 г от желания продукт във вид на бледожълто твърдо тяло. 1Н-ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 8.63 (d, 2H), 7.68 (dd, 1 Η), 7.60 (d,*1 Η), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30 (dd,A solution of the above intermediate aldehyde in 10 ml of THF was added and the mixture was stirred for 30 min. The reaction was quenched with 25 ml of saturated NH 4 Cl solution and extracted with ethyl acetate (3 x 25 ml). The combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated, flash chromatography of the residue with hexanethyl acetate (4: 1) afforded 1.5 g of the desired product as a pale yellow solid. 1 H-NMR (CDCI 3 , 400 ΜΗζ) δ 8.63 (d, 2H), 7.68 (dd, 1 Η), 7.60 (d, * 1 Η), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30 (dd,

Η), 7.35 (d, 1 Η), 4.15 (q, 2H), 1.23 (t, ЗН).Η), 7.35 (d, 1 Η), 4.15 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).

Етап Б:Stage B:

Към 1.5 г от даденото по-горе междинно съединение в 25 мл метанол се прибавят 5 мл 4М HCI в етилацетат и се изпарява до сухо. Полученият твърд остатък се разтваря в 30 мл метанол, прибавят се 0.50 г PtO2 и сместа се хидрогенира при 50 psi (3.5 атм) в продължение на 5 часа. Катализаторът се отделя с филтруване през слой от целит и филтратът се концентрира за получаване на съединението от заглавието. 1Н-ЯМР показва, че този материал съдържа около 5% циклохексил-пиперидин.To 1.5 g of the above intermediate in 25 ml of methanol was added 5 ml of 4M HCl in ethyl acetate and evaporated to dryness. The resulting solid was dissolved in 30 ml of methanol, 0.50 g of PtO 2 was added and the mixture was hydrogenated at 50 psi (3.5 atm) for 5 hours. The catalyst was separated by filtration through a pad of celite, and the filtrate was concentrated to give the title compound. 1 H-NMR indicated that this material contained about 5% cyclohexyl-piperidine.

136 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.40-7.20 (m, 4Η), 4.08 (q, 2Н=, 3.50 (m, 2Н), 3.25-3.10 (m, ЗН),136 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 7.40-7.20 (m, 4Η), 4.08 (q, 2H =, 3.50 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H).

3.00 (t, 2Н), 2.60 (t, 2Н), 2.03-1.90 (m, 4Н), 1.20 (t, ЗН).3.00 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).

Етап В:Stage B:

Към смес на горното междинно съединение в 30 мл СН2С12 (метиленхлорид) се прибавя 0.82 мл триетиламин, 1.2 мл NMM, 0.90 г НОВТ, 2.13 г (2R)-N-TpeT.-BOC-5фенилпентанова киселина (получена по метода, описан от Н.К. Chenault et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 6354-6364 (1989)) и накрая 1.7 r EDC и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват с 0.1 N HCI, солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират.To a mixture of the above intermediate in 30 ml CH 2 Cl 2 (methylene chloride) was added 0.82 ml triethylamine, 1.2 ml NMM, 0.90 g HOBT, 2.13 g (2R) -N-TpeT.-BOC-5phenylpentanoic acid (obtained by the method, described by NK Chenault et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 6354-6364 (1989)) and finally 1.7 r EDC and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was poured into saturated NaHCO 3 solution and extracted with methylene chloride. The combined organic fractions were washed with 0.1 N HCl, brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated.

Горният суров материал се разтваря в 30 мл метиленхлорид и се прибавят 10 млThe above crude material was dissolved in 30 ml of methylene chloride and 10 ml was added

TFA и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час.TFA and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.

Разтворителят се изпарява до сухо и остатъкът се неутрализира с воден разтвор наThe solvent was evaporated to dryness and the residue was neutralized with aqueous brine

Na2CO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фази се събират, промиват се със солев разтвор, сушат се върху К2СО3 и се концентрират. Към смес от това междинно съединение в 30 мл метиленхлорид се прибавя 1.04 г НОВТ, 1.56 г N-трет,ВОС-а-метилаланин и накрая 1.8 г EDC и се разбъркват при стайна температура в продължение на 4 часа. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват с 0.1 N HCI, солев разтвор, сушат се върху MgSO4 и се концентрират, флеш-хроматографията на масловидния остатък с метиленхлорид-ацетон-етер (6:1:1) дава желания материал.Na 2 CO 3 and extracted with methylene chloride. The combined organic phases were combined, washed with brine, dried over K 2 CO 3 and concentrated. To a mixture of this intermediate in 30 ml of methylene chloride was added 1.04 g of HOBT, 1.56 g of N-tert, BOC-α-methylalanine and finally 1.8 g of EDC and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into saturated NaHCO 3 solution and extracted with methylene chloride. The combined organic fractions were washed with 0.1 N HCl, brine, dried over MgSO 4 and concentrated, flash chromatography of the oily residue with methylene chloride-acetone-ether (6: 1: 1) to give the desired material.

137 1Н-ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 7.30-6.98 (m, 9H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.13 (2q, 2H), 4.00-3.82 (m, 1 Η), 3.14-2.85 (m, 4Η), 2.7-2.50 (m, 5H), 1.83-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, ЗН), 1.46 (s, 1,5H), 1.44 (s, 1.5 Η), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.28 (m, 1 Η), 1.23 (2t, ЗН).137 1 H-NMR (CDCI 3 , 400 ΜΗζ) δ 7.30-6.98 (m, 9H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.13 (2q, 2H), 4.00-3.82 (m, 1 Η), 3.14-2.85 (m, 4Η), 2.7-2.50 (m, 5H), 1.83-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 1.5H). 1.44 (s, 1.5 Η), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.28 (m, 1 Η), 1.23 (2t, 3H).

Етап Г:Stage D:

Към 1.70 г от междинното съединение от етап В в 30 мл СН2С12 се прибавят 10 мл TFA и сместа се разбърква при стайна температура 1 час. Реакционната смес се изпарява до сухо, обработва се с воден разтвор на Na2CO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху К2СО3, филтруват се и се изпаряват до получаването на свободната база с вид на гъсто масло. Този материал се разтваря в 5 мл етер при 0°С и се прибавят 0.5 мл 4М HCI в етилацетат. Утайката се филтрува под азотна атмосфера и се суши за получаване на съединението от заглавието.To 1.70 g of the intermediate of step B in 30 ml of CH 2 Cl 2 was added 10 ml of TFA and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was evaporated to dryness, treated with aqueous Na 2 CO 3 and extracted with methylene chloride. The combined organic fractions were washed with brine, dried over K 2 CO 3 , filtered and evaporated to give the free base as a thick oil. This material was dissolved in 5 ml of ether at 0 ° C and 0.5 ml of 4M HCl in ethyl acetate was added. The precipitate was filtered under a nitrogen atmosphere and dried to give the title compound.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.30-6.98 (m, 9H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.72-4.64 (m, 1 Η), 4.13 (2q, 2H), 4.00-3.82 (m, 1 Η), 3.14-2.85 (m, 4H), 2.7-2.50 (m, 5H), 1.83-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, ЗН), 1.46 (s, 1.5H), 1.44 (s, 1.5 Η), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.28 (m, 1 Η), 1.23 (2t, ЗН). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 7.30-6.98 (m, 9H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.72-4.64 (m, 1 Η), 4.13 (2q, 2H), 4.00- 3.82 (m, 1 Η), 3.14-2.85 (m, 4H), 2.7-2.50 (m, 5H), 1.83-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 1.5H). 1.44 (s, 1.5 Η), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.28 (m, 1 Η), 1.23 (2t, 3H).

138138

ПРИМЕР Б2EXAMPLE B2

Етап А:Stage A:

Към разтвор на 0.20 г от междинното съединение от пример Б1, етап В в 5 мл безоведн ТХф се прибавят 46 мг калиев триметилсиланоат. След 2 часа се прибавятTo a solution of 0.20 g of the intermediate of Example B1, Step B in 5 ml of anhydrous THF was added 46 mg of potassium trimethylsilanoate. After 2 hours, they are added

нови 46 мг калиев триметилсиланоат и 2 мл ТХф и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се разрежда с 10 мл вода и се промива с етер (2x10 мл). Водният слой се подкиселява с 0.1 N HCI до pH = 2 и се екстрахира с метиленхлорид (2 х 15 мл). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4, филтруват се и се концентрират. Флеш хроматографията на остатъка с CHCI3-MeOH-NH4OH (85:15:1) дава 56 мг от желания материал.new 46 mg of potassium trimethylsilanoate and 2 ml of THF and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with 10 ml of water and washed with ether (2x10 ml). The aqueous layer was acidified with 0.1 N HCl to pH = 2 and extracted with methylene chloride (2 x 15 ml). The combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. Flash chromatography of the residue with CHCl 3 -MeOH-NH 4 OH (85: 15: 1) afforded 56 mg of the desired material.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 7.32-7.20 (m, 4H), 7.20-6.98 (m, 5H), 5.10 (bs, 1 Η), 5.00 -4.90 (m, 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 7.32-7.20 (m, 4H), 7.20-6.98 (m, 5H), 5.10 (bs, 1 Η), 5.00 -4.90 (m.

1H), 4.65 (bt, 1H), 4.90 (bt, 1H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.7-2.50 (m, 5H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.50 (S,1H), 4.65 (bt, 1H), 4.90 (bt, 1H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.7-2.50 (m, 5H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.50 (S.

4H), 1.46 (s, 1 Η), 1.42 (s, 1 Η), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 1 Η).4H), 1.46 (s, 1 Η), 1.42 (s, 1 Η), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 1 Η).

139139

Етап Б:Stage B:

Към горното междинно съединение при стайна температура се прибавят 2 мл 4М2 ml of 4M were added to the above intermediate at room temperature

HCI в етилацетат и сместа се оставя да престои 2 часа при стайна температура.HCl in ethyl acetate and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours.

Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се стрива с етер за да даде съединението от заглавието като твърдо бяло вещество.The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue triturated with ether to give the title compound as a white solid.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 8.15 (t, 1Н), 7.30-7.00 (m, 9Н), 4.90 (m, 1 Η), 4.60 (bd, 1 Η), 4.05 (d, 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 8.15 (t, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1 Η), 4.60 (bd, 1 Η), 4.05 (d.

1/2Η), 3.95 (d, 1/2H), 3.25-3.05 (m, 2H), 3.00 (dt, 2H), 2.80-2.50 (m, 5H), 1.85-1.63 (m, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.60-1.20 (m, 2H).1 / 2Η), 3.95 (d, 1 / 2H), 3.25-3.05 (m, 2H), 3.00 (dt, 2H), 2.80-2.50 (m, 5H), 1.85-1.63 (m, 6H), 1.63 ( s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.60-1.20 (m, 2H).

ПРИМЕР БЗEXAMPLE BZ

Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример Б1, етап В и Г, но (В)-2-1М-трет.-ВОС-5-фенилпентановата киселина се замества с търговски достъпния М-трет.-ВОС-О-бензил-О-серин.The title compound was prepared by the method described in Example B1, step B and D, but (B) -2-1M-tert-BOC-5-phenylpentanoic acid was replaced by the commercially available M-tert-BOC-O- benzyl O-serine.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 8.30 (d, 1/2Н), 8.23 (d, 1/2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 3.5H), 6.88 (d, 1/2H), 5.20 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.28 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 8.30 (d, 1 / 2H), 8.23 (d, 1 / 2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 3.5H), 6.88 ( d, 1 / 2H), 5.20 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.28

140140

2.95 (m, 4H), 2.75 (q, 1H), 2.58 (dt, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.20 (2t, 3H).2.95 (m, 4H), 2.75 (q, 1H), 2.58 (dt, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.55-1.40 (m. 2H), 1.20 (2t, 3H).

ПРИМЕР Б4EXAMPLE B4

Към 54 мг от съединението, получено в пример БЗ се прибавят 2 мл 2 N HCI и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Разтворителят се отстранява под понижено налягане и остатъкът се суши под вакуум за получаване на съединението от заглавието.To 54 mg of the compound of Example B3 was added 2 ml of 2 N HCl and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dried in vacuo to give the title compound.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 8.30 (d, 1/2H), 8.23 (d, 1/2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 3.5H), 6.88 (d, 1/2H), 5.20 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.282.95 (m, 4H), 2.75 (q, 1H), 2.58 (dt, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.55-1.40 (m, 2H). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 8.30 (d, 1 / 2H), 8.23 (d, 1 / 2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 3.5H). 6.88 (d, 1 / 2H), 5.20 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.282.95 (m, 4H) ), 2.75 (q, 1H), 2.58 (dt, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.55-1.40 (m, 2H).

ПРИМЕР Б5EXAMPLE B5

Към разтвор на 0.109 г от междинното съединение, получено в етап А, пример Б2 в 3 мл метиленхлорид се прибавят 0.017 мл етаноламин, 34 мг НОВТ и 58 мг EDC и се разбъркват една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 10 млTo a solution of 0.109 g of the intermediate obtained in step A, example B2 in 3 ml of methylene chloride were added 0.017 ml of ethanolamine, 34 mg of HOBT and 58 mg of EDC and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with 10 ml

141 метиленхлорид и се промива с 5 мл 0.10 N HCI, 5 мл наситен воден разтвор на NaHCO3, суши се върху MgSO4 и се концентрира, флеш-хроматографията на остатъка с елюент СН2С12 - ацетон (3:2) дава продукта от присъединителната реакция.141 methylene chloride and washed with 5 ml of 0.10 N HCl, 5 ml of saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and concentrated, flash chromatography of the residue with eluent CH 2 Cl 2 - acetone (3: 2) to give the product of the joining reaction.

Както и по-преди, горният материал се обработва с метиленхлорид-TFA при стайна температура в продължение на 30 минути, изпарява се до сухо и се стрива с етер за получаване на съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо тяло. 1Н-ЯМР (CDgOD, 400 MHz) δ 8.15 (t, 1 Η), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.95 (m, 1H), 4.60 (bd, 1 Η), 4.40 (bs, 1 Η), 4.00 (bdd, 1 Η), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m,As before, the above material was treated with methylene chloride-TFA at room temperature for 30 minutes, evaporated to dryness, and triturated with ether to afford the title compound as a pale yellow solid. 1 H-NMR (CDgOD, 400 MHz) δ 8.15 (t, 1 Η), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.95 (m, 1H), 4.60 (bd, 1 Η), 4.40 (bs, 1 Η) , 4.00 (bdd, 1 Η), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m,

5H), 2.52-2.40 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.60-1.20 (m, 2H).5H), 2.52-2.40 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.60-1.20 (m, 2H).

ПРИМЕР Б6EXAMPLE B6

Към 9.0 г 2-бромофенилетилов алкохол в 6.12 мл дихидропиран се прибавят, при стайна температура, 2 капки концентрирана солна киселина и сместа се разбърква 1 час при тази температура. Реакционната смес се разрежда с 150 мл етер и се промива с наситен разтовр на NaHCO3 (2 х 100 мл), солев разтвор (150 мл), суши се върху MgSO4 и се концентрира до получаването на материал във вид на гъсто масло. Остатъкът се пречиства хроматографски с елюент хексан-етилацетат за получаването на 10 г от етера.To 9.0 g of 2-bromophenylethyl alcohol in 6.12 ml of dihydropyran was added, at room temperature, 2 drops of concentrated hydrochloric acid and the mixture was stirred at this temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 150 ml of ether and washed with saturated NaHCO 3 solution (2 x 100 ml), brine (150 ml), dried over MgSO 4 and concentrated to give a thick oil. The residue was purified by chromatography with eluent hexane-ethyl acetate to give 10 g of ether.

142142

Към 200 мл сух етер при -78°С се прибавят 17.7 мл 1.6 М разтвор на n-BuLi в хексан. Към този разтвор се прибавя разтвор на 8.0 г от междинния етер в 100 мл тетрахидропиранилов етер и сместа се разбърква при -78°С 30 минути и при -40°С още 30 минути. Този разтвор се прибавя на капки към смес от 2.16 г пиридин и 6.3 мл трет.бутилдиметилсилил трифлат в 200 мл етер при -78°С. Реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура и се разбърква една нощ. Реакцията се закалява с 75 мл вода и през нея се пропуска да барботира кислород в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с етер и 3N HCI, докато pH = 1, след което органичният слой се отделя. Водният слой се обработва с 20% NaOH, докато pH = 8 - 9, след което сеTo 200 ml of dry ether at -78 ° C was added 17.7 ml of a 1.6 M solution of n-BuLi in hexane. A solution of 8.0 g of intermediate ether in 100 ml of tetrahydropyranyl ether was added to this solution and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes and at -40 ° C for another 30 minutes. This solution was added dropwise to a mixture of 2.16 g of pyridine and 6.3 ml of tert-butyldimethylsilyl triflate in 200 ml of ether at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched with 75 ml of water and bubbled with oxygen for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ether and 3N HCl until pH = 1, after which the organic layer was separated. The aqueous layer was treated with 20% NaOH until pH = 8 - 9, and then

екстрахира с хлороформ (3 х 100 мл). Органичният слой се промива с вода, солев разтвор (200 мл), суши се върху Na2SO4, филтрува се и се изпарява, Флеш хроматографията на остатъка с елюент хексан-етилацетат (1:1) дава желания продукт.extracted with chloroform (3 x 100 ml). The organic layer was washed with water, brine (200 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. Flash chromatography of the residue with hexane-ethyl acetate (1: 1) as eluent gave the desired product.

Приблизително 0.90 г от полученото по-горе междинно съединение фенил пиридин се превръща в хидрохлорид чрез обработка с 4М HCI в етилацетат.Approximately 0.90 g of the phenyl pyridine intermediate obtained above was converted to the hydrochloride by treatment with 4M HCl in ethyl acetate.

1Н-ЯМР (CDCIg, 400 ΜΗζ) δ 8.90 (d, 2H), 8.20 (dd, 1 Η), 7.73-7.35 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 2.83 (t, 1 H-NMR (CDCl 3, 400 ΜΗζ) δ 8.90 (d, 2H), 8.20 (dd, 1 Η), 7.73-7.35 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 2.83 (t.

2H).2H).

Етап Б:Stage B:

Към 0.90 г от горното междинно съединение в 25 мл метанол се прибавят 0.10 г0.10 g was added to 0.90 g of the above intermediate in 25 ml of methanol

PtO2 и сместа се хидрогенира с водород под налягане 50 psi (3.5 атм) в продължение на 5 часа. Катализаторът се отстранява с филтруване и филтратът се концентрира. Остатъкът се обработва с 1.4 г ди-трет.-бутилкарбонат в 3 мл диоксан, 1 мл вода и 1 млPtO 2 and the mixture was hydrogenated with hydrogen at 50 psi (3.5 atm) for 5 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated. The residue was treated with 1.4 g of di-tert-butyl carbonate in 3 ml of dioxane, 1 ml of water and 1 ml.

143 триетиламин в продължение на 18 часа. Защитеният пиридин се отделя с флешхроматография с елюент СН2С12-ацетон.143 triethylamine for 18 hours. The protected pyridine was separated by flash chromatography eluting with CH 2 Cl 2 -acetone.

Към 0.25 г от полученото по-горе защитено пиридиново производно се прибавят 2 мл метиленхлорид и 0.50 мл TFA и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната среда се изпарява до сухо и се дестилира като ацеотропна смес с толуол.To 0.25 g of the above protected pyridine derivative was added 2 ml of methylene chloride and 0.50 ml of TFA and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction medium was evaporated to dryness and distilled as an azeotropic mixture with toluene.

Към разтвор на горния остатък в 2 мл метиленхлорид се прибавят 0.079 г НОВТ,To a solution of the above residue in 2 ml of methylene chloride was added 0.079 g of HOBT,

0.14 г междинно съединение 2, 0.070 мл NMM и 0.090 г EDC и се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaHCO3 и се0.14 g of intermediate 2, 0.070 ml of NMM and 0.090 g of EDC and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into saturated NaHCO 3 solution and poured

екстрахира с СН2С12. Събраните органични фракции се промиват с 0.5 N HCI, солев разтвор, сушат се върху MgSO4 и се концентрират, флеш-хроматографията на остатъка с метиленхлорид-ацетон (9:1) дава продукта от присъединяването.extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic fractions were washed with 0.5 N HCl, brine, dried over MgSO 4 and concentrated, flash chromatography of the residue with methylene chloride-acetone (9: 1) afforded the product from the addition.

Деблокирането на N-трет.-бутоксикарбонилната група се извършва чрез обработка на горното междинно съединение с 1 мл TFA в 2 мл метиленхлорид в продължение на 2 часа. Концентрирането на реакционната смес, стриването с етер и сушенето под вакуум дава съединението от заглавието като безцветно твърдо тяло.The release of the N-tert-butoxycarbonyl group is carried out by treating the above intermediate with 1 ml of TFA in 2 ml of methylene chloride for 2 hours. Concentration of the reaction mixture, trituration with ether and vacuum drying afforded the title compound as a colorless solid.

’Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.40-6.88 (m, 9H), 5.17 (bs, 1H), 4.77-4.50 (m, ЗН), 4.18 (bd, 1 Η),1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 7.40-6.88 (m, 9H), 5.17 (bs, 1H), 4.77-4.50 (m, 3H), 4.18 (bd, 1 Η).

3.80-3.65 (m, 4H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.95-2.70 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.58 (s,3.80-3.65 (m, 4H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.95-2.70 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.58 (s.

4H), 1.70-1.45 (m, 2H).4H), 1.70-1.45 (m, 2H).

Етап A:Stage A:

144 вос144 os

Редукцията с PtO2 на фенилпиперидиновото междинно съединение, получено в етап А на пример Б1 е извършена в различни разтворители като етанол и метанол в присъствието и отсъствието на концентрирана солна киселина. Наблюдавано е трансестерифициране, както и неселективна редукция на пиридина. Няколко от тези реакционни среди са събрани и обработени с излишък от ди-трет.-бутилкарбонат в СН2С12 и триетиламин. Около 5.0 г от така получения суров продукт след киселинна обработка са обработени с 1.6 г NaOH в 100 мл метанол и 10 мл вода в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с вода и се промива с етер. Водният слой се подкиселява с 0.5 N HCI, до кисела реакция и се екстрахира с СНС13. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4, филтруват се и се концентрират. Към около 4.0 г от тази пиперидинова киселина в 150 мл метиленхлорид, при стайна температура, се прибавят 1.86 мл бензилоалкохол, 1.90 г. НОВТ, 3.45 г EDC и каталитично количество DMAP след което сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се промива с наситен разтвор наThe reduction with PtO 2 of the phenylpiperidine intermediate obtained in step A of Example B1 was carried out in various solvents such as ethanol and methanol in the presence and absence of concentrated hydrochloric acid. Transesterification was observed as well as non-selective reduction of pyridine. Several of these reaction media were collected and treated with excess di-tert-butyl carbonate in CH 2 Cl 2 and triethylamine. About 5.0 g of the crude product thus obtained, after acid treatment, were treated with 1.6 g of NaOH in 100 ml of methanol and 10 ml of water for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and washed with ether. The aqueous layer was acidified with 0.5 N HCl, acidic, and extracted with CHCl 3 . The combined organic fractions were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. To about 4.0 g of this piperidic acid in 150 ml of methylene chloride, at room temperature, was added 1.86 ml of benzylo alcohol, 1.90 g. HOB, 3.45 g of EDC and a catalytic amount of DMAP, after which the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was washed with saturated saline solution

NaHCO3, 0.5 N HCI, солев разтвор, суши се върху Na2SO4, филтрува се и се концентрира.NaHCO 3 , 0.5 N HCl, brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.

Желаният материал се получава след пречистване с флеш-хроматография.The desired material is obtained after purification by flash chromatography.

1 Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (bs, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.94-2.70 (m, ЗН), 2.67 (9t, 2H), 1.75- 1.60 (m, ЗН), 1.53 (S, 9H), 1.33-1.20 (m, 1H). Етап Б: 1 H-NMR (CDCI 3 , 400 MHz) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (bs, 2H), 3.04 (t, 2H) , 2.94-2.70 (m, 3H), 2.67 (9t, 2H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.53 (S, 9H), 1.33-1.20 (m, 1H). Stage B:

145145

Към разтвор на 0.70 г от горното междинно съединение в 2.5 мл СН2С12 се прибавя 1 мл TFA и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се изпарява до сухо, разтваря се в наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се се промиват със солев разтвор, сушат се върху К2СО3 и се концентрират. Остатъкът взаимодействува с междинно съединение 1, както е описано в етап Б, пример Б6. флеш.хроматографията на остатъка със смес хексан-ацетон-етер (6:1:1) като елюент, дава 0.47 г от желания материал.To a solution of 0.70 g of the above intermediate in 2.5 ml of CH 2 Cl 2 was added 1 ml of TFA and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was evaporated to dryness, dissolved in saturated aqueous NaHCO 3 solution and extracted with methylene chloride. The combined organic fractions were washed with brine, dried over K 2 CO 3 and concentrated. The residue was reacted with intermediate 1 as described in step B, example B6. Flash chromatography of the residue with hexane-acetone-ether (6: 1: 1) as eluant afforded 0.47 g of the desired material.

Етап В:Stage B:

Към разтвор на 0.20 г от горното междинно съединение в етилацетат при 0°С се пропуска да барботира газообразен HCI в продължение на около 30 секунди. Реакционната смес се затваря и разбърква 30 минути. Прибавя се етер и утайката се филтрува под азотна атмосфера. Това дава 0.195 г от съединението от заглавието във вид на твърдо бяло вещество.A solution of 0.20 g of the above intermediate in ethyl acetate at 0 ° C was bubbled with gaseous HCl for about 30 seconds. The reaction mixture was closed and stirred for 30 minutes. Ether was added and the precipitate was filtered under a nitrogen atmosphere. This gives 0.195 g of the title compound as a white solid.

ЯМР-анализът показва смес 2:1 от ротамери.NMR analysis showed a 2: 1 mixture of rotamers.

146 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 8.30 и 8.20 (2d, 1 Η), 7.53 и 7.45 (2d, 1 Η), 7.40 и 7.35 (2d, 1 Η), 7.30-7.00 (m, 11 и 1/3), 6.54 (d, 2/ЗН), 5.30-5.18 (m, 1 Η), 5.09 и 5.05 (2s, 2Н), 4.60 и 4.55 (2d, 1Н), 3.90 (2d, 1Н), 3.35 (dd, 1Н), 3.20 (dd, 1Н), 3.00-2.85 (т, ЗН), 2.75-2.40 (4Н), 1.64 (s, 6Н), 1.40 (d, 2/ЗН), 1.06 (d, 2/ЗН), 0.73 (dt, 1/ЗН), -0.03 (dt, 1/ЗН).146 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 8.30 and 8.20 (2d, 1 Η), 7.53 and 7.45 (2d, 1 Η), 7.40 and 7.35 (2d, 1 Η), 7.30-7.00 (m. 11 and 1/3), 6.54 (d, 2 / 3H), 5.30-5.18 (m, 1 Η), 5.09 and 5.05 (2s, 2H), 4.60 and 4.55 (2d, 1H), 3.90 (2d, 1H) , 3.35 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.00-2.85 (t, 3H), 2.75-2.40 (4H), 1.64 (s, 6H), 1.40 (d, 2 / 3H), 1.06 (d , 2 / 3H), 0.73 (dt, 1 / 3H), -0.03 (dt, 1 / 3H).

ПРИМЕР Б8EXAMPLE B8

Към разтвор на 0.19 г от междинното съединение от етап В, пример Б7 в 3 мл диоксан се прибавят 50 мг 10% Pd/C и сместа се хидрогенира във водородна колба в продължение на 3 часа. Реакцията се забавя, така че се прибавят около 50 мг 20% Pd(OH)2/C и хидрогенирането продължава една нощ. Катализаторът се отделя с фолтруване през слой от целит и се промива с диоксан. Изпаряването на филтрата дава съединението от заглавието като розово твърдо вещество.To a solution of 0.19 g of the intermediate of step B, example B7 in 3 ml of dioxane was added 50 mg of 10% Pd / C and the mixture was hydrogenated in a hydrogen flask for 3 hours. The reaction was slowed down by adding about 50 mg of 20% Pd (OH) 2 / C and hydrogenation continued overnight. The catalyst was filtered off through a pad of celite and washed with dioxane. Evaporation of the filtrate gave the title compound as a pink solid.

ЯМР-анализът показва смес от 2:1 ротамери.NMR analysis showed a mixture of 2: 1 rotamers.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 8.30 и 8.20 (2d, 1Н), 7.53 и 7.45 (2d, 1Н), 7.40 и 7.35 (2d, 1Н), 7.30-7.00 (т, 6 и 1/3), 6.54 (d, 2/ЗН), 5.30-5.18 (т, 1Н), 4.60 и 4.55 (2d, 1Н), 3.90 (2d, 1Н), 3.35 (dd, 1Н), 3.20 (dd, 1Н), 3.00-2.85 (т, ЗН), 2.75-2.40 (4Н), 1.64 (s, 6Н), 1.40 (d, 2/ЗН), 1.06 (d, 2/ЗН), 0.73 (dt, 1/ЗН), -0.03 (dt, 1/ЗН). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 8.30 and 8.20 (2d, 1H), 7.53 and 7.45 (2d, 1H), 7.40 and 7.35 (2d, 1H), 7.30-7.00 (t, 6 and 1 / 3), 6.54 (d, 2 / 3H), 5.30-5.18 (t, 1H), 4.60 and 4.55 (2d, 1H), 3.90 (2d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H) , 3.00-2.85 (t, 3H), 2.75-2.40 (4H), 1.64 (s, 6H), 1.40 (d, 2 / 3H), 1.06 (d, 2 / 3H), 0.73 (dt, 1 / 3H) , -0.03 (dt, 1 / 3H).

147147

ПРИМЕР Б9EXAMPLE B9

nh2 HCInh 2 HCI

Към 0.20 г от бензилалкохол-пиридиновото междинно съединение, синтезирано в етап А на пример Б1, се прибавят 2 мл сух ацетон и 0.10 мл бензилбромид и се разбъркват една нощ при стайна температура. Летливите фракции се отделят в ротационен изпарител и остатъкът се дестилира ацеотропно с толуол. Остатъкът се разтваря в метанол и се обработва с 0.10 г натриев борхидрид в продължение на 1 час.To 0.20 g of the benzyl alcohol-pyridine intermediate synthesized in step A of Example B1, 2 ml of dry acetone and 0.10 ml of benzyl bromide were added and stirred at room temperature overnight. The volatile fractions were separated in a rotary evaporator and the residue was distilled azeotropically with toluene. The residue was dissolved in methanol and treated with 0.10 g of sodium borohydride for 1 hour.

Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с СН2С12. Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват. Това дава смес от N-бензил-тетрахидропиридини, които се хидрогенират в етанол в продължение на 5 часа с 10% Pd/C като катализатор. Катализаторът се отделя с филтруване и филтратът се концентрира. Пречистването на остатъка със смес отThe reaction mixture was diluted with water and extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic phases are washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. This gives a mixture of N-benzyl-tetrahydropyridines, which are hydrogenated in ethanol for 5 hours with 10% Pd / C as catalyst. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated. Purification of the residue with a mixture of

метиленхлорид-метанол (90:10) като елюент дава 70 мг смес от тетрахидро- и хексахидропиридини. Към разтвор на 70 мг от горната смес в 5 мл СН2С12 се прибавяmethylene chloride-methanol (90:10) as eluent gave 70 mg of a mixture of tetrahydro- and hexahydropyridines. To a solution of 70 mg of the above mixture in 5 ml of CH 2 Cl 2 was added

0.10 г междинно съединение 3, 0.040 г НОВТ и 0.070 г EDC и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с СН2С12. Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират. Пречистването на остатъка с флеш-хроматография с елюент хексан-етилацетат (4:1), дава 0.090 г от продукта като смес от диастереомери.0.10 g of intermediate 3, 0.040 g of HOBT and 0.070 g of EDC and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Purification of the residue by flash chromatography with eluent hexane-ethyl acetate (4: 1) afforded 0.090 g of the product as a mixture of diastereomers.

Горният продукт се хидрогенира в етанол с 10% Pd/C като катализатор в продължение на 18 часа. Катализаторът се отделя с филтруване през слой силит иThe above product was hydrogenated in ethanol with 10% Pd / C as a catalyst for 18 hours. The catalyst is separated by filtration through a pad of silite and

148 филтратът се концентрира, флеш-хроматографията на остатъка с елюент СН2С12-етер (6:1) дава 90 мг от желания продукт.148 The filtrate was concentrated, flash chromatography of the residue with eluent CH 2 Cl 2 ether (6: 1) afforded 90 mg of the desired product.

Крайното деблокиране на горното междинно съединение се извършва в метанол (2 мл) в присъствието на 1 мл концентрирана HCI за 5 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се стрива с етер за получаване на твъра фаза. Пречистването на този материал с MPLC в колона LH20 с метанол като елюиращ агент, дава 34 мг от съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество.The final release of the above intermediate was carried out in methanol (2 ml) in the presence of 1 ml of concentrated HCl for 5 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue triturated with ether to give the solid phase. Purification of this material by MPLC in column LH 20 with methanol as eluent afforded 34 mg of the title compound as a white solid.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.35-7.04 (m, 9Н), 4.95 (m, 1 Η), 4.69 (d, 2Η), 4.60 (d, 1 Η), 3.97 (dd, 1 Η), 3.30-3.10 (9m ЗН), 2.82-2.60 (9m, 4Н), 1.90-1.70 (m, 5Н), 1.63 (9s, 2Н), 1.60 (s, 4Н), 1.55-1.40 (m, 1Н). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 7.35-7.04 (m, 9H), 4.95 (m, 1 Η), 4.69 (d, 2Η), 4.60 (d, 1 Η), 3.97 (dd, 1 Η), 3.30-3.10 (9m 3H), 2.82-2.60 (9m, 4H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.63 (9s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.55-1.40 (m, 1H) ).

Междинното съединение, получени в пример Б12, етап Б (930 мг, смес от два диастереомера) се разтваря в метанол и се хидрогенира върху Pd(OH)2 при налягане 1 атм в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум до получаването на 700 мг деблокиран продукт. Към остатъка (5.5 мг) в 0.5 мл метиленхлорид се прибавя N-BOC-(D)-anaHHH (4.9 мг ), EDC (5.0 мг) иThe intermediate obtained in Example B12, step B (930 mg, a mixture of two diastereomers) was dissolved in methanol and hydrogenated on Pd (OH) 2 at a pressure of 1 atm for 12 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give 700 mg of unblocked product. To the residue (5.5 mg) in 0.5 ml of methylene chloride was added N-BOC- (D) -anaHHH (4.9 mg), EDC (5.0 mg) and

НОВТ (3.5 мг). След разбъркване в продължение на една нощ, сместа се излива във слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с PLC (хексан/етилацетат = 1/1) за получаване на продукта от свързването.HOB (3.5 mg). After stirring overnight, the mixture was poured into a layer, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by PLC (hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the product from the coupling.

вода, екстрахира се с метиленхлорид и се промива със солев разтвор. Органичниятwater, extracted with methylene chloride and washed with brine. The organic

Крайното деблокиране на междинното съединение се провежда по метода, описан в пример Б19, етап Б за получаването на 7.8 мг от желаното съединение.The final release of the intermediate was performed by the method described in Example B19, Step B to give 7.8 mg of the desired compound.

149 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.59 (m, 1 Η), 7.39-7.01 (m, 9H), 5.37 (m, 1/2H), 5.18 (m, 1/2H), 4.61 (m, 1H), 4.30 (m, 1/2H), 4.02-3.61 (m, 3H), 3.35-2.35 (m, 71/2H), 1.60 (m, 1H), 1.56 (d, 7 Hz, 3/2H), 1.50 (m, 3/2H), 0.95 (m, 3/2H), 0.88 (m, 3/2H).149 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of diastereomers and rotamers): δ 7.59 (m, 1 Η), 7.39-7.01 (m, 9H), 5.37 (m, 1 / 2H), 5.18 ( m, 1 / 2H), 4.61 (m, 1H), 4.30 (m, 1 / 2H), 4.02-3.61 (m, 3H), 3.35-2.35 (m, 71 / 2H), 1.60 (m, 1H). 1.56 (d, 7 Hz, 3 / 2H), 1.50 (m, 3 / 2H), 0.95 (m, 3 / 2H), 0.88 (m, 3 / 2H).

FAB-MS: 491.0 (M+1).FAB-MS: 491.0 (M + 1).

Към разтвор на 0.10 г от съединението получени в етап А на пример Б15 в 2 мл хлороформ при 0°С се прибавят 0.018 г 5-аминометилтетразолр 0.027 г НОВТ, 0.65 мл триетиламин и 0.048 г EDC и се разбъркват 10 минути при 0°С. Към суспензията се прибавя 1 мл диметилформамид и разбъркването продължава 1 нощ. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разделя с препаративна тьнклослойна хроматография (1 мм плака) с елюент CHCI3-MeOH-NH4OH (90:10:1), за да се получи желаният материал. FAB-MS m/e изчислен за C34H46N8O5: 646.36; измерен: 647.2 (т +1).To a solution of 0.10 g of the compound obtained in step A of Example B15 in 2 ml of chloroform at 0 ° C was added 0.018 g of 5-aminomethyltetrazole 0.027 g of HOBT, 0.65 ml of triethylamine and 0.048 g of EDC and stirred for 10 minutes at 0 ° C. To the suspension was added 1 ml of dimethylformamide and stirring was continued overnight. The reaction mixture was concentrated and the residue separated by preparative TLC (1 mm plate) with CHCl 3 -MeOH-NH 4 OH (90: 10: 1) as eluent to give the desired material. FAB-MS m / e calcd for C 34 H 46 N 8 O 5 : 646.36; measured: 647.2 (t +1).

Към охладен разтвор на 0.025 г от горния продукт в 1 мл етилацетат се пропуска газообразен HCI до настъпване на насищане и разтворът се оставя да престои при стайна температура 30 минути. Реакционната смес се концентрира за получаване на съединението от заглавието.To a cooled solution of 0.025 g of the above product in 1 ml of ethyl acetate was passed gaseous HCl until saturation occurred and the solution was allowed to stand at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to give the title compound.

1Н-ЯМР (CD3OD, 200 MHz) (показва смес ротамери): δ 7.91 (d, J = 8Hz); 7.35-7.06 (m); 5.14 (bs); 4.65-4.48 (m); 3.92 (bt, J = 13Hz); 3.72-3.04 (m); 2.76-2.58 (m); 1.95-1.68 (m); 1.61 (s); 1.28 (s). FAB-MS изчислено за C34H46N8O5: MW = 546.31; измерено m/e =(m +1) 547.1. 1 H-NMR (CD 3 OD, 200 MHz) (showing rotamer mixture): δ 7.91 (d, J = 8Hz); 7.35-7.06 (m); 5.14 (bs); 4.65-4.48 (m); 3.92 (bt, J = 13Hz); 3.72-3.04 (m); 2.76-2.58 (m); 1.95-1.68 (m); 1.61 (s); 1.28 (s). FAB-MS calculated for C 34 H 46 N 8 O 5 : MW = 546.31; measured m / e = (m +1) 547.1.

150150

Етап А-1:Stage A-1:

Към разтвор на З-етоксикарбонил-4-пиперидон хидрохлорид (11.4 г, 54.9 ммола) в 82 мл 1N воден разтвор на натриев хидроокис, се прибавя ди-трет.-бутил-дикарбонат (12.2 г, 56.0 ммола) в 82 мл диоксан при стайна температура. След 12 часа сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 0.5N солна киселина и солев разтвор.To a solution of 3-ethoxycarbonyl-4-piperidone hydrochloride (11.4 g, 54.9 mmol) in 82 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added di-tert-butyl dicarbonate (12.2 g, 56.0 mmol) in 82 ml of dioxane at room temperature. After 12 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 0.5N hydrochloric acid and brine.

Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Към суровият остатък в 200 мл метиленхлорид се прибавя диизопропилетиламин (14.3 мл,The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. To the crude residue in 200 ml of methylene chloride was added diisopropylethylamine (14.3 ml,

82.3 ммола) и трифлик анхидрид (10.1 мл, 60.4 ммола) при -78°С. След 1/2 час сместа се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид.82.3 mmol) and triflic anhydride (10.1 ml, 60.4 mmol) at -78 ° C. After 1/2 hour, the mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride.

Органичният слой се промива с 1N солна киселина, солев разтвор и се суши върху магнезиев сулфат. Органичният слой се концентрира за получаването на винил трифлат хлорид и 100 мл 1-метил-2-пиролидинон се прибавя фенил-триметил-калай (2.1 мл, 11.6 ммола) и паладиев ацетат (0.13 г, 0.58 ммола) при стайна температура. След няколко часа реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етер (трикратно). Органичните слоеве се промиват с вода (трикратно), солев разтвор и се сушат върху (21.0 г, 95%). Към разтвор на винилов трифлат (4.67 г, 11.6 ммола) в 100 мл метиленThe organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, brine and dried over magnesium sulfate. The organic layer was concentrated to give vinyl triflate chloride and 100 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone was added phenyl trimethyl-tin (2.1 ml, 11.6 mmol) and palladium acetate (0.13 g, 0.58 mmol) at room temperature. After several hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with ether (three times). The organic layers were washed with water (three times), brine and dried (21.0 g, 95%). To a solution of vinyl triflate (4.67 g, 11.6 mmol) in 100 ml of methylene

151 магнезиев сулфат. След концентриране и пречистване (MPLC, хексан/етилацетат =151 magnesium sulfate. After concentration and purification (MPLC, hexane / ethyl acetate =

10/1), желаното съединение се изолира с 83% добив (3.2 г).10/1), the desired compound was isolated in 83% yield (3.2 g).

Етап А:Stage A:

Получава се от междинното съединение, синтезирано в етап А-1 (3.2 г, 9.66 ммола), което се разтваря в 100 мл метанол, хидрогенира се върху PtO2 при 1 атмосфера за няколко часа (много бавна реакция) и след това под водород се прибавя порция от Pd/C. Сместа се разбърква 72 часа и след това се филтрува през целит. филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с MPLC (хексан/етилацетат = 10/1) за получаване на съединението (1.9 г).It is obtained from the intermediate synthesized in step A-1 (3.2 g, 9.66 mmol), which is dissolved in 100 ml of methanol, hydrogenated on PtO 2 under 1 atmosphere for several hours (very slow reaction) and then under hydrogen. added a portion of Pd / C. The mixture was stirred for 72 hours and then filtered through celite. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by MPLC (hexane / ethyl acetate = 10/1) to give the compound (1.9 g).

Етап Б:Stage B:

Към междинното съединение получено в етап А (200 мг, 0.6 ммола) се прибавят 2 мл TFA. След 10 минутти сместа се концентрира и ацеотропира с толуол (х 3). Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива натриев бикарбонат. Органичният слой се концентрира. Към остатъка в 10 мл метиленхлорид се прибавят N-CBZ-D-триптофан (223 мг, 0.66 ммола), EDC (138 мг, 0.72 ммола) и НОВТ (89 мг, 0.66 ммола). След няколко часа сместа се излива във вода, екстрахира се с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с MPLCTo the intermediate obtained in step A (200 mg, 0.6 mmol) was added 2 ml of TFA. After 10 minutes, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene (x 3). The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with sodium bicarbonate. The organic layer was concentrated. To the residue in 10 ml of methylene chloride were added N-CBZ-D-tryptophan (223 mg, 0.66 mmol), EDC (138 mg, 0.72 mmol) and HOBT (89 mg, 0.66 mmol). After a few hours the mixture was poured into water, extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by MPLC

152 (хексан/етилацетат = 2/1) за получаването на два диастереомера с общ добив 66% (помалко полярния диастереомер d1 е 82 мг, а по-полярния - d2 е 138 мг).152 (hexane / ethyl acetate = 2/1) to give two diastereomers in a total yield of 66% (the less polar diastereomer d1 is 82 mg and the more polar d2 is 138 mg).

Етап В:Stage B:

По-малко полярния диастереомер от етап Б (82 мг) се разтваря в 5 мл метанол и и се хидрогенира върху Pd/C при 1 атм в продължение на няколко часа (следи се с тънкослойна хроматография). Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка в 5 мл хлороформ се прибавят N-CBZ-aметилаланин (38 мг), EDC (31 мг) и НОВТ (21 мг). След 3 часа разбъркване при стайна температура, сместа се излива във вода, екстрахира се с метиленхлорид и се промива със солев разтвор. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с хромататрон (хексан/етилацетат = 1/1) заThe less polar diastereomer of step B (82 mg) was dissolved in 5 ml of methanol and hydrogenated on Pd / C at 1 atm for several hours (monitored by thin layer chromatography). The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. To the residue in 5 ml of chloroform was added N-CBZ-amethylaniline (38 mg), EDC (31 mg) and HOBT (21 mg). After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was poured into water, extracted with methylene chloride and washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatatron (hexane / ethyl acetate = 1/1)

получаване на желаното съединение с 69% добив (60 мг).obtaining the desired compound in 69% yield (60 mg).

Етап Г:Stage D:

Междинното съединение от етап В се разтваря в 3 мл метанол и се хидрогенира над Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на 1 час (следи се с ТСХ). Сместа сеThe intermediate of step B was dissolved in 3 ml of methanol and hydrogenated over Pd (OH) 2 / C under one atmosphere for 1 hour (monitored by TLC). It blends

153 филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се подкислява с HCN в етер за получаването на бяла утайка (d1,40 мг).153 was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was acidified with HCN in ether to give a white precipitate (d1.40 mg).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес ротамери): δ 7.64 (d, 8 Hz, 1/2Н), 7.57 (d, 8 Hz, 1/2H), 7.377.01 (m, 9H), 5.28 (dd, 8,5 Hz, 1/2H), 5.18 (t, 7 Hz, 1/2H), 4.76 (m, 1H), 4.30 (m, 1/2H), 4.15 (m, 1/2H), 3.81 (m, 2 1/2H), 3.35 (m, 1/2H), 3.16 (m, 2 1/2 H), 3.02 (m, 1 1/2H), 2.98 (m, 1/2H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 1/2H), 1.74 (m, 1/2H), 1.63 (m, 1/2H), 1.57 (s, 3/2H), 1.52 (s, 3/2H), 1.49 (s, 3/2H), 1.34 (s, 3/2H), 0.98 (t, 7 Hz, 3/2H), 0=90 (t, 7 Hz, 3/2H), FAB-MS: 505.6 (M+1). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.64 (d, 8 Hz, 1 / 2H), 7.57 (d, 8 Hz, 1 / 2H), 7.377.01 (m, 9H) , 5.28 (dd, 8.5 Hz, 1 / 2H), 5.18 (t, 7 Hz, 1 / 2H), 4.76 (m, 1H), 4.30 (m, 1 / 2H), 4.15 (m, 1 / 2H) ), 3.81 (m, 2 1 / 2H), 3.35 (m, 1 / 2H), 3.16 (m, 2 1/2 H), 3.02 (m, 1 1 / 2H), 2.98 (m, 1 / 2H) , 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 1 / 2H), 1.74 (m, 1 / 2H), 1.63 (m, 1 / 2H), 1.57 (s, 3 / 2H), 1.52 (s, 3 / 2H), 1.49 (s, 3 / 2H), 1.34 (s, 3 / 2H), 0.98 (t, 7 Hz, 3 / 2H), 0 = 90 (t, 7 Hz, 3 / 2H), FAB-MS : 505.6 (M + 1).

Получава се от междинното съединение, получено от по-полярния диастереомер на пример Б12, етап Б (93 мг) по метода, описан в пример Б12 етапи В и Г, за да се получи желаното съединение (d2, 56 мг).It was obtained from the intermediate obtained from the more polar diastereomer of Example B12, step B (93 mg) by the method described in Example B12, steps B and D to give the desired compound (d2, 56 mg).

1Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) (смес ротамери): δ 7.57 (m, 1 Η), 7.35-6.94 (m, 9H), 5.37 (t, 7Hz, 2/3H), 5.17 (m, 1/3H), 4.61 (m, 1H), 4.28 (m, 1/3H), 4.06 (m, 2/3H), 3.84-3.53 (m, 2H), 3.28-2.80 (m, 5H), 2.53 (m, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.47 (s, 2H), 1.29 (s, 1H), 0.95 (t, 7Hz, 2H), 0.80 (t, 7Hz, 1H). FAB-MS: 505.7. 1 H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.57 (m, 1 Η), 7.35-6.94 (m, 9H), 5.37 (t, 7Hz, 2 / 3H), 5.17 (m, 1 / 3H), 4.61 (m, 1H), 4.28 (m, 1 / 3H), 4.06 (m, 2 / 3H), 3.84-3.53 (m, 2H), 3.28-2.80 (m, 5H), 2.53 (m. 1H), 1.61 (s, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.47 (s, 2H), 1.29 (s, 1H), 0.95 (t, 7Hz, 2H), 0.80 (t, 7Hz, 1H). FAB-MS: 505.7.

154154

Етап A:Stage A:

Малко късче натрий се поставя в 2.5 мл безводен етанол. Когато натрият се разтвори, се прибавя междинното съединение от пример Б12, етап А (40 мг) и реакционната смес поставя в маслена баня при температура 80°С в продължение на 2 часа. Тази смес се излива в 0.1 N HCI и се екстрахира с етер. Органичният слой се сушиA small amount of sodium was placed in 2.5 ml of anhydrous ethanol. When sodium was dissolved, the intermediate of Example B12, step A (40 mg) was added and the reaction mixture was placed in an oil bath at 80 ° C for 2 hours. This mixture was poured into 0.1 N HCl and extracted with ether. The organic layer was dried

върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с PLC (хексан/етилацетат = 5/1) за получаване на изомера (26 мг).on sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by PLC (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the isomer (26 mg).

Етап Б:Stage B:

155155

Получава се от междинното съединение, получено в етап А (24 мг) и междинното съединение 1, съгласно метода, описан в пример Б7, етапи Б и В. Количество 5.4 мг като хидрохлорид.Obtained from the intermediate obtained in step A (24 mg) and intermediate 1 according to the method described in example B7, steps B and B. Amount 5.4 mg as hydrochloride.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.63-7.35 (m, 2Н), 7.24 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of diastereomers and rotamers): δ 7.63-7.35 (m, 2H), 7.24

6.75 (m, 8Н), 5.01 (m, 1 Η), 4.60 (m, 1 Η), 4.08-3.68 (m, 3 1/ЗН), 3.39-2.41 (m, 5 2/ЗН), 1.78-0.96 (16.75 (m, 8H), 5.01 (m, 1 Η), 4.60 (m, 1 Η), 4.08-3.68 (m, 3 1 / 3H), 3.39-2.41 (m, 5 2 / 3H), 1.78-0.96 (1

1/ЗН), 1.62 (s, ЗН), 1.61 (s, ЗН), 0.86 (m, ЗН), 0.66 (m, 1/ЗН), -0.10 (m, 1/ЗН). FAB-MS: 505.6 (М+1).1 / 3H), 1.62 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 0.86 (m, 3H), 0.66 (m, 1 / 3H), -0.10 (m, 1 / 3H). FAB-MS: 505.6 (M + 1).

Етап А:Stage A:

NHtBOCNHtBOC

Приблизително 0.250 г от пиперидиновото междинно съединение, получено в етап А на пример Б44 взаимодействуват с 0.39 г междинно съединение 3, 0.152 г НОВТ, 0.17 мл N-метилморфолин и 0.225 г EDC в 15 мл хлороформ в продължение на 18 часа. Реакционната смес се промива с 0.50N HCI (10 мл), с наситен воден разтвор на NaHCO3 (10 мл), суши се върху MgSO4 и се концентрира. Суровият продукт се пречиства с флешхроматография, с елюент хексан-етилацетат (4:1).Approximately 0.250 g of the piperidine intermediate obtained in step A of Example B44 was reacted with 0.39 g of intermediate 3, 0.152 g of HOBT, 0.17 ml of N-methylmorpholine and 0.225 g of EDC in 15 ml of chloroform for 18 hours. The reaction mixture was washed with 0.50N HCl (10 ml), saturated aqueous NaHCO 3 (10 ml), dried over MgSO 4 and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography eluting with hexane-ethyl acetate (4: 1).

156156

Към 0.136 г от този продукт в 10 мл смес 1:1 метанол-вода, се прибавят 25 мг литиев хидроокис и сместа се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с 10 мл вода и се промива с вода, водният слой се подкислява до pH = 2 с 0.50 N HCI и се екстрахира с етер (3 х 10 мл). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху MgSO4 и се концентрират за получаването на желания материал като бяла твърда фаза.To 0.136 g of this product in 10 ml of a 1: 1 methanol-water mixture, 25 mg of lithium hydroxide was added and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with 10 ml of water and washed with water, the aqueous layer was acidified to pH = 2 with 0.50 N HCl and extracted with ether (3 x 10 ml). The combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give the desired material as a white solid.

Етап Б:Stage B:

Съединението от заглавието се получава от съединението, получено в етап А, чрез обработка с наситен разтвор на HCI (газ) в етилацетат в продължение на 30 минути при стайна температура. Прибавя се етер и утайката се филтрува и суши.The title compound was obtained from the compound obtained in step A by treatment with saturated HCl (gas) solution in ethyl acetate for 30 minutes at room temperature. Ether was added and the precipitate was filtered off and dried.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.10 (t, 1 Η), 7.78 (dd, 1 Η), 7.50 - 7.00 (m, 8H), 4.90 (m, 1 Η), 4.55 (d, 1 Η), 3.94 и 3.90 (2 дублета, 1Н), 3.80-3.60 (т, 1Н), 3,05 (dt, 1Н), 2.702.50 (т, 4Н), 1.90-1.50 (т, 6Н), 1.55 (S, ЗН), 1.50 (s, ЗН), 1.40 (т, 1Н). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 8.10 (t, 1 Η), 7.78 (dd, 1 Η), 7.50 - 7.00 (m, 8H), 4.90 (m, 1 Η ), 4.55 (d, 1 Η), 3.94 and 3.90 (2 doublets, 1H), 3.80-3.60 (t, 1H), 3.05 (dt, 1H), 2.702.50 (t, 4H), 1.90-1.50 (t, 6H), 1.55 (S, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (t, 1H).

ПРИМЕР Б16EXAMPLE B16

Етап А:Stage A:

157157

Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б12, етап А (89 мг, 0.267 ммола) в 2 мл ТХФ се прибавя калиев бис(триметилсили)амид (0.5 М, 800 мл, 0.4 ммола) при -78°С. След 30 минути към реакционната смес се прибавя метилйодид (22 мл, 0.34 ммола). Така получената смес се темперира бавно до стайна температура и се разбърква допълнителни 12 часа. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с хромататрон (хексан/етилацетат = 1/1) за получаване на желаното съединение (91 мг, 98%).To a solution of the intermediate obtained in Example B12, step A (89 mg, 0.267 mmol) in 2 ml THF was added potassium bis (trimethylsilyl) amide (0.5 M, 800 ml, 0.4 mmol) at -78 ° C. After 30 minutes, methyl iodide (22 ml, 0.34 mmol) was added to the reaction mixture. The mixture thus obtained is slowly brought to room temperature and stirred for an additional 12 hours. The mixture was poured into water and extracted with ether. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatatron (hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the desired compound (91 mg, 98%).

Етап Б:Stage B:

Получава се от междинното съединение, получено в етап А (91 мг) по метода, описан в пример 12, етапи Б, В и Г.Obtained from the intermediate obtained in step A (91 mg) by the method described in example 12, steps B, B and D.

1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.58 (m, 1 Η), 7.37-7.00 (m, 9H), 5.40-5.23 (m, 1H), 4.60 (m, 1 Η), 4.20 -3.73 (m, ЗН), 3.40 (m, 1/2H), 3.15 (m, 2H), 2,82 (m, 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of diastereomers and rotamers): δ 7.58 (m, 1 Η), 7.37-7.00 (m, 9H), 5.40-5.23 (m, 1H), 4.60 (m , 1 Η), 4.20 -3.73 (m, 3H), 3.40 (m, 1 / 2H), 3.15 (m, 2H), 2.82 (m,

1H), 2,61-2.30 (m, 2 1/2H), 1.72 (m, 1/2H), 1.62-1.29 (m,6H), 1.13-0.84 (m, 6H). EI-MS: 518.2 (M).1H), 2.61-2.30 (m, 2 1 / 2H), 1.72 (m, 1 / 2H), 1.62-1.29 (m, 6H), 1.13-0.84 (m, 6H). EI-MS: 518.2 (M).

158158

Етап A:Stage A:

Към разбъркван разтвор на междинното съединение, получено в пример Б12, етап А-1 (1.0 г, 3.02 ммола) в 4 мл етанол, се прибавя 4N NaOH (4 мл). Реакционната смес се разбърква 16 часа при стайна температура и се изпарява под вакуум. Остатъкът се разрежда с вода и се подкислява 0.5 N солна киселина, след което се екстрахира сTo a stirred solution of the intermediate obtained in Example B12, step A-1 (1.0 g, 3.02 mmol) in 4 ml of ethanol was added 4N NaOH (4 ml). The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature and evaporated in vacuo. The residue is diluted with water and acidified with 0.5 N hydrochloric acid, then extracted with

етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира.ether. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.

Суровият остатък се разтваря в метанол и се хидрогенира върху Pd(OH)2 при налягане една атмосфера в продължение на 16 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към суровата киселина в 10 мл хлороформ се прибавя бензилалкохол (341 мл), EDC (750 мг) и каталитично количество DMAP. След 16 часа сместа се разрежда с метиленхлорид, промива се с вода и солев разтвор. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с MPLC (хексан/етилацетат = 5/1), за да се получи желаното съединение (459 мг, 38%).The crude residue was dissolved in methanol and hydrogenated on Pd (OH) 2 at a pressure of one atmosphere for 16 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. Benzyl alcohol (341 ml), EDC (750 mg) and a catalytic amount of DMAP were added to the crude acid in 10 ml of chloroform. After 16 hours, the mixture was diluted with methylene chloride, washed with water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by MPLC (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the desired compound (459 mg, 38%).

Етап Б:Stage B:

Към междинното съединение получено в етап А (459 мг, 1.16 ммола) се прибавят 2 мл TFA при стайна температура. След 10 минути, реакционната сме се концентрира и ацеотропира с толуол (трикратно). Към остатъка в 10 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (433 мг), EDC (265 мг), НОВТ (172 мг) и триетиламин (194 мл). Реакционната смес се разбърква 3 часа при стайна температура и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентриранетои пречистването (MPLC, хексан/етилацетат = 1.5/1) дава желания продукт (574 мг) с 76% добив.To the intermediate obtained in step A (459 mg, 1.16 mmol) was added 2 ml of TFA at room temperature. After 10 minutes, the reaction was concentrated and azeotroped with toluene (three times). To the residue in 10 ml of chloroform was added intermediate 1 (433 mg), EDC (265 mg), HOBT (172 mg) and triethylamine (194 ml). The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate. Concentration and purification (MPLC, hexane / ethyl acetate = 1.5 / 1) afforded the desired product (574 mg) in 76% yield.

Етап В:Stage B:

Към междинното съединение (10 мг), получено в етап Б, се прибавя TFA при стайна температура. След 10 минути сместа се концентрира, за да даде желаното съединение (3 мг).TFA at room temperature was added to the intermediate (10 mg) obtained in step B. After 10 minutes, the mixture was concentrated to give the desired compound (3 mg).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.62 (m, 1 Η), 7.37-6.81 (m, 14H), 5.42-5.15 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.32 (m, 1/2H), 4.12 (m, 1/2H), 3.27-2.85 (m, 51/2Н), 2.55-2.27 (m, 11/2H), 1.74 (m, 1H), 1.60-1.29 (m, 6H), 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of diastereomers and rotamers): δ 7.62 (m, 1 Η), 7.37-6.81 (m, 14H), 5.42-5.15 (m, 1H), 4.79 (m , 2H), 4.65 (m, 1H), 4.32 (m, 1 / 2H), 4.12 (m, 1 / 2H), 3.27-2.85 (m, 51 / 2H), 2.55-2.27 (m, 11 / 2H) , 1.74 (m, 1H), 1.60-1.29 (m, 6H),

160160

TFATFA

FAB-MS: 567.0 (M+1).FAB-MS: 567.0 (M + 1).

Етап A:Stage A:

/ИВос/ IVos

Получава се от междинното съединение получено в пример Б17, етап Б (20 мг),Obtained from the intermediate obtained in Example B17, step B (20 mg),

като се използува метода описан в пример Б8.using the method described in Example B8.

Етап Б:Stage B:

Получава се от междинното съединение получено в етап А, като се използува метода описан в пример Б17, етап В. Добив: 10 мг.Obtained from the intermediate obtained in step A using the method described in example B17, step B. Yield: 10 mg.

161 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.62 (m, 1 Η), 7.37-6.98 (m, 9H), 5.36-5.21 (m, 1 Η), 4.69 (m, 1/2H), 4.58 (m, 1/2H), 4.27-3.91 (m, 2H), 3.27-2.75 (m, 5H), 2.51-2.34 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.58-1.21 (m, 6H),161 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of diastereomers and rotamers): δ 7.62 (m, 1 Η), 7.37-6.98 (m, 9H), 5.36-5.21 (m, 1 Η), 4.69 (m, 1 / 2H), 4.58 (m, 1 / 2H), 4.27-3.91 (m, 2H), 3.27-2.75 (m, 5H), 2.51-2.34 (m, 2H), 1.72 (m, 1H) , 1.58-1.21 (m, 6H),

FAB-MS: 576.9 (M+1).FAB-MS: 576.9 (M + 1).

Етап A:Stage A:

Получава се от междинното съединение, получено в пример Б18, етап А (142 мг) в 3 мл метиленхлорид, към който се прибавя 2-(метилтио)етанол (22 мл), EDC (57 мг) и каталитично количество от DMAP. След три часа сместа се разрежда с метиленхлорид и след това се промива с вода и солев разтвор. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с PLC (хексан/етилацетат = 1/1), за да се получи желания продукт (69 мг, 43%).This was obtained from the intermediate obtained in Example B18, step A (142 mg) in 3 ml of methylene chloride to which 2- (methylthio) ethanol (22 ml), EDC (57 mg) and a catalytic amount of DMAP were added. After three hours the mixture was diluted with methylene chloride and then washed with water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by PLC (hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the desired product (69 mg, 43%).

Етап Б:Stage B:

Получава се от междинното съединение, получено в етап А (50 мг) в 2 мл етер през който барботира газообразен HCI при 0°С. След 30 секунди, сместа сеObtained from the intermediate obtained in step A (50 mg) in 2 ml of ether through which bubbled HCl gas at 0 ° C. After 30 seconds, the mixture was stirred

концентрира, за да се получи бяло твърдо вещество (41 мг).concentrated to give a white solid (41 mg).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.61 (m, 1 Η), 7.37-6.97 (m, 9H), 5.38-5.18 (m, 1 Η), 4.83-4.54 (m, 1 Η), 4.37-3.77 (m, ЗН), 3.57-2.83 (m, 6H), 2.55-2.21 (m, 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of diastereomers and rotamers): δ 7.61 (m, 1 Η), 7.37-6.97 (m, 9H), 5.38-5.18 (m, 1 Η), 4.83- 4.54 (m, 1 Η), 4.37-3.77 (m, 3H), 3.57-2.83 (m, 6H), 2.55-2.21 (m,

ЗН), 2.14-1.84 (m, ЗН), 1.72 (m, 1H), 1.61-1.29 (m, 6H).3H), 2.14-1.84 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.61-1.29 (m, 6H).

FAB-MS: 551.0 (M+1).FAB-MS: 551.0 (M + 1).

Получава се от междинното съединение, получено в пример Б18, етап А (52 мг) в 3 мл метиленхлорид, към който се прибавя етиламин хидрохлорид (9 мг), EDC (21 мг), триетиламин (15 мл) и каталитично количество DMAP. След три часа сместа се разрежда с метиленхлорид и се промива с вода и солев разтвор. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с PLC (метиленхлорид/метанол = 20/1), за да се получи продукта от присъединяването (25It was obtained from the intermediate obtained in Example B18, step A (52 mg) in 3 ml of methylene chloride to which ethylamine hydrochloride (9 mg), EDC (21 mg), triethylamine (15 ml) and a catalytic amount of DMAP were added. After three hours, the mixture was diluted with methylene chloride and washed with water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by PLC (methylene chloride / methanol = 20/1) to give the product from the addition (25

163 мг). Това междинно съединение, обработено съгласно метода описан в пример Б17, етап163 mg). This intermediate was treated according to the method described in Example B17 step

В дава желаното съединение.B gives the desired compound.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.68-6.93 (m, 10Н), 5.345.12 (m, 1 Η), 4.75 - 4.30 (m, 2Η), 3.50-2.60 (m, 8Н), 1.72-1.17 (m, 8Н), 0.83-0.68 (m, ЗН). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of diastereomers and rotamers): δ 7.68-6.93 (m, 10H), 5.345.12 (m, 1 Η), 4.75 - 4.30 (m, 2Η), 3.50 -2.60 (m, 8H), 1.72-1.17 (m, 8H), 0.83-0.68 (m, 3H).

FAB-MS :504.0 (М+1).FAB-MS: 504.0 (M + 1).

Етап А:Stage A:

ОНHE

Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б12, етап А-1 (950 мг,To a solution of the intermediate obtained in Example B12, step A-1 (950 mg,

2.87 ммола) в 10 мл ТХф се прибавят диизобутиламониев хидрид (1.0N в метиленхлорид, мл, 8.0 ммола) при -78°С. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 час и след бавно се затопля до стайна температура. Сместа се закалява с 1 N NaOH и се екстрахира с етер (трикратно). Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с MPLC (хексан/етилацетат =2.87 mmol) in 10 ml THF was added diisobutylammonium hydride (1.0N in methylene chloride, ml, 8.0 mmol) at -78 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then slowly warmed to room temperature. The mixture was quenched with 1 N NaOH and extracted with ether (three times). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by MPLC (hexane / ethyl acetate =

2/1), за да се получат 617 мг от продукта на редукцията.2/1) to obtain 617 mg of the reduction product.

Етап Б:Stage B:

164164

Получава се от междинното съединение, получено в етап А (57 мг) чрез хидрогениране при условията описани в пример Б12, етап А, за да се получи желаното съединение (13 мг).It was obtained from the intermediate obtained in step A (57 mg) by hydrogenation under the conditions described in Example B12, step A to give the desired compound (13 mg).

Етап В:Stage B:

Получава се от междинното съединение, получено в етап Б (13 мг) по метода, описан в пример Б17, етапи Б и В. Продукт: 12 мг.Obtained from the intermediate obtained in step B (13 mg) by the method described in example B17, steps B and B. Product: 12 mg.

1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.74-6.80 (m, 10Н), 5.55 (m, 1/2Н), 5.20 (m, 1/2H), 4.66 (m, 1H), 4.11 (m, 1/2H), 3.93 (m, 1/2H), 3.20 (m, 3H), 3.00-2.82 (m, 2 1/2H), 2.69-2.45 (m, 2 1/2H), 2.05-1.84 (m, 1H), 1.68 (s, 3/2H), 1.61 (s, 3/2H), 1.60 (s, 3/2H), 1.47 (s, 3/2H), 0.90 (m, 1/2H), 0.17 (m, 1/2H), FAB-MS: 463.0 (M+1). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of diastereomers and rotamers): δ 7.74-6.80 (m, 10H), 5.55 (m, 1 / 2H), 5.20 (m, 1 / 2H), 4.66 ( m, 1H), 4.11 (m, 1 / 2H), 3.93 (m, 1 / 2H), 3.20 (m, 3H), 3.00-2.82 (m, 2 1 / 2H), 2.69-2.45 (m, 2 1 / 2H), 2.05-1.84 (m, 1H), 1.68 (s, 3 / 2H), 1.61 (s, 3 / 2H), 1.60 (s, 3 / 2H), 1.47 (s, 3 / 2H), 0.90 (m, 1 / 2H), 0.17 (m, 1 / 2H), FAB-MS: 463.0 (M + 1).

165165

Етап A:Stage A:

Получава се от междинното съединение, получено в пример Б21, етап А (330 мг, 1.14 ммола) в 10 мл метиленхлорид, към което се прибавя ацетанхидрид (130 мл), триетиламин (240 мл) и каталитично количество DMAP при 0°С. След 1 час към сместа се прибавя вода и тя се разбърква още 1 час при стайна температура. Сместа сеIt was obtained from the intermediate obtained in Example B21, step A (330 mg, 1.14 mmol) in 10 ml of methylene chloride, to which was added acetanhydride (130 ml), triethylamine (240 ml) and a catalytic amount of DMAP at 0 ° C. After 1 hour water was added to the mixture and it was stirred for another 1 hour at room temperature. It blends

екстрахира с метиленхлорид и след това се промива последователно с 1N натриев хидроокис и солев разтвор. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хидрогенира при условията, описани в пример Б12, етап А за получаване на желаното съединение.extracted with methylene chloride and then washed sequentially with 1N sodium hydroxide and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was hydrogenated under the conditions described in Example B12, Step A to give the desired compound.

Етап Б:Stage B:

Получава се от междинното съединение, получено в етап А (24 мг) по метода описан в пример Б17, етап Б и пример Б19, етап Б за получаване на желаното съединение (23 мг).It was obtained from the intermediate obtained in step A (24 mg) by the method described in example B17, step B and example B19, step B to give the desired compound (23 mg).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.74-6.87 (m, 10Н), 5.55 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of diastereomers and rotamers): δ 7.74-6.87 (m, 10H), 5.55

5.16 (m, 1 Η), 4.65 (m, 1 Η), 3.96 (m, 1 Η), 3.81 (m, 1/2Η), 3.20 (m, ЗН), 2.86 (m, 1 Η), 2.61 (m, 1H),5.16 (m, 1 Η), 4.65 (m, 1 Η), 3.96 (m, 1 Η), 3.81 (m, 1 / 2Η), 3.20 (m, 3H), 2.86 (m, 1 Η), 2.61 ( m, 1H),

2.46 (m, 1/2H), 2.27 (m, 1/2H), 2.13 (m, 1H), 1.98 (S, 1/2H), 1.93 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.85 (s,2.46 (m, 1 / 2H), 2.27 (m, 1 / 2H), 2.13 (m, 1H), 1.98 (S, 1 / 2H), 1.93 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.85 ( s,

1/2H), 1.73-1.30 (m, 7 1/2H), 0.85 (m, 1/2H), 0.12 (m, 1/2H).1 / 2H), 1.73-1.30 (m, 7 1 / 2H), 0.85 (m, 1 / 2H), 0.12 (m, 1 / 2H).

FAB-MS: 505.3 (M+1).FAB-MS: 505.3 (M + 1).

Етап A:Stage A:

167167

Към междинното съединение, получено в пример Б12, етап А (87 мг) се прибавя 1 мл TFA. След 10 минути сместа се концентрира и ацеотропира с толуол (трикратно). Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с натриев бикарбонат. Органичният слой се концентрира. Към остатъка в 3 мл метиленхлорид се прибавя 1\1-ВОС-(2П)-амино5-фенилпентанова киселина (70 мг), EDC (55 мг) и НОВТ (35 мг). След няколко часа, реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира.To the intermediate obtained in Example B12, step A (87 mg) was added 1 ml of TFA. After 10 minutes, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene (three times). The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with sodium bicarbonate. The organic layer was concentrated. To the residue in 3 ml of methylene chloride was added 1 N-BOC- (2 N) -amino-5-phenylpentanoic acid (70 mg), EDC (55 mg) and HOBT (35 mg). After several hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.

Етап Б:Stage B:

Към междинното съединение, получено в етап А се прибавя 1 мл TFA . След 10 минути сместа се концентрира и се ацеотропира с толуол (трикратно). Към остатъка в 3 мл метиленхлорид се прибавя ВОС-а-метилаланин, EDC, НОВТ и триетиламин. След няколко часа реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с MPLC (хексан/етилацетат = 2/1) за получаване на два диастереомера с добив 75% (послабо полярния диастереомер, d1 е 54 мг, по-полярният - d2 е 53 мг).To the intermediate obtained in step A was added 1 ml of TFA. After 10 minutes, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene (three times). BOC-α-methylalanine, EDC, HOBT and triethylamine are added to the residue in 3 ml of methylene chloride. After a few hours, the reaction mixture was poured into water, extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by MPLC (hexane / ethyl acetate = 2/1) to give two diastereomers in 75% yield (the less polar diastereomer, d1 was 54 mg, the more polar d2 was 53 mg).

168168

Етап В:Stage B:

Към по-слабо полярния диастереомер, получен в етап Б (54 мг) се прибавя 1 мл TFA. След 10 минути сместа се концентрира и ацеотропира с толуол (трикратно). Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с натриев бикарбонат. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в етер, към който е прибавен HCI в етер за получаване на бяла твърда фаза (d1,40 мг).To the less polar diastereomer obtained in step B (54 mg) was added 1 ml of TFA. After 10 minutes, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene (three times). The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with sodium bicarbonate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in ether to which HCl in ether was added to give a white solid (d1.40 mg).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.23 (m, 10Н), 5.08 (m, 1Н), 4.76 (m, 1 Η), 4.21 (m, 1 Η), 3.80 (m, 2 1/2Η), 3.47 (m, 1/2H), 3.26-2.99 (m, 4H), 2.86 (m, 1/2H), 2.63 (m, 2H), 2.40 (m, 1/2H), 1.75 (m, 4H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 0.95 (t, 7Hz, 2H), 0.87 (t, 7Hz, 1H). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.23 (m, 10H), 5.08 (m, 1H), 4.76 (m, 1 Η), 4.21 (m, 1 Η), 3.80 (m, 2 1/2), 3.47 (m, 1 / 2H), 3.26-2.99 (m, 4H), 2.86 (m, 1 / 2H), 2.63 (m, 2H), 2.40 (m, 1 / 2H) ), 1.75 (m, 4H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 0.95 (t, 7Hz, 2H), 0.87 (t, 7Hz, 1H).

FAB-MS: 494.1 (M+1).FAB-MS: 494.1 (M + 1).

Желаното съединение d2 (40 мг) се получава от по-полярния диастереомер, получен в пример Б23, етап Б (53 мг) по метода, описан в пример Б23, етап В.The desired compound d2 (40 mg) was obtained from the more polar diastereomer obtained in Example B23, step B (53 mg) by the method described in Example B23, Step B.

169 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.23 (m, 10Н), 4.91 (m, 1H), 4.75 (m, 1 Η), 4.03 (m, 1 Η), 3.81 (m, 2H), 3.45 (m, 1/2H), 3.26-2.96 (m, 4H), 2.71 (m, 2 1/2H), 2.40 (m, 1H), 1.901.64 (m, 4H), 1.63 (S, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 0.93 (t, 7Hz, 3H).169 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.23 (m, 10H), 4.91 (m, 1H), 4.75 (m, 1 Η), 4.03 (m, 1 Η). 3.81 (m, 2H), 3.45 (m, 1 / 2H), 3.26-2.96 (m, 4H), 2.71 (m, 2 1 / 2H), 2.40 (m, 1H), 1.901.64 (m, 4H) , 1.63 (S, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 0.93 (t, 7Hz, 3H).

FAB-MS: 494.3 (M+1).FAB-MS: 494.3 (M + 1).

Етап A:Stage A:

Към разбъркван разтвор на междинното съединение полученов пример Б12, етапTo a stirred solution of the intermediate prepared Example B12, step

А-1 в етанол, се прибавя 4N натриев хидроокис (4 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и се изпарява под вакуум. Остатъкът се разрежда с вода и се подкислява с 0.5 N солна киселина , след което се екстрахира с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Към остатъка (100 мг) в 3 мл метиленхлорид се прибавят етиламин хидрохлорид (74 мг), EDC (115 мг), НОВТ (49 мг) и триетиламин (83 мг). След няколко часа реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с MPLC (хексан/етилацетат = 1/1) за получаване на желаното съединение (74 мг).A-1 in ethanol, 4N sodium hydroxide (4 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and evaporated in vacuo. The residue was diluted with water and acidified with 0.5 N hydrochloric acid, then extracted with ether. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Ethylamine hydrochloride (74 mg), EDC (115 mg), HOBT (49 mg) and triethylamine (83 mg) were added to the residue (100 mg) in 3 ml of methylene chloride. After a few hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by MPLC (hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the desired compound (74 mg).

Етап Б:Stage B:

170170

Получава се от междинното съединение, получено в етап А (74 мг) по метода, описан в пример Б12, етап А. Добив: 60 мг.Obtained from the intermediate obtained in step A (74 mg) by the method described in example B12, step A. Yield: 60 mg.

Етап В:Stage B:

Получава се от междинното съединение, получено в етап Б (60 мг) по метода, описан в пример Б23, етапи А, Б и В. Добив: 15 мг.Obtained from the intermediate obtained in step B (60 mg) by the method described in example B23, steps A, B and B. Yield: 15 mg.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.27 (m, 10Н), 4.91 (m, 1 Η), 4.67 (m, 1 Η), 3.96 (m, 1Η), 3.42 (m, 1/2Н), 3.26-2.59 (m, 9 1/2H), 1.90-1.64 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 6H), 0.79 (t, 7Hz, 3/2H), 0.77 (t, 7Hz, 3/2H). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of diastereomers and rotamers): δ 7.27 (m, 10H), 4.91 (m, 1 Η), 4.67 (m, 1 Η), 3.96 (m, 1Η) , 3.42 (m, 1 / 2H), 3.26-2.59 (m, 9 1 / 2H), 1.90-1.64 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 6H), 0.79 (t, 7Hz, 3 / 2H) , 0.77 (t, 7Hz, 3 / 2H).

FAB-MS: 493.3 (M+1).FAB-MS: 493.3 (M + 1).

171171

МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 4INTERMEDIATE COMPOUND 4

Към разтвор на 0.80 г от съединението, получено в етап Б от пример Б7 в 20 мл етанол се прибавя 0.080 г 20% паладиев хидроокис/С и сместа се хидрогенира при атмосферно налягане в продължение на 3 часа. Катализаторът се отделя с филтруване през слой от целит и филтратът се концентрира за получаване на съединението от заглавието.To a solution of 0.80 g of the compound obtained in step B of Example B7 in 20 ml of ethanol was added 0.080 g of 20% palladium hydroxide / C and the mixture was hydrogenated at atmospheric pressure for 3 hours. The catalyst was separated by filtration through a pad of celite, and the filtrate was concentrated to give the title compound.

ПРИМЕРИ Б26, Б27, Б28, Б29EXAMPLES B26, B27, B28, B29

Съединенията, дадени по.долу в Таблица Б1 са получени на два етапа от междинно съединение 4. Междинните киселини, разтворени в метиленхлорид се свързват с алкохоли или амини в присъствието на EDC или DMAP при стайна теумпература и тези междинни съединения се пречистват и обработват с газообразен HCI в етилацетат за получаване на съединенията, представени в Таблица Б1.The compounds listed below in Table B1 were obtained in two steps from intermediate 4. The intermediates dissolved in methylene chloride were coupled to alcohols or amines in the presence of EDC or DMAP at room temperature and these intermediates were purified and treated with gaseous gas. HCl in ethyl acetate to afford the compounds shown in Table B1.

ТАБЛИЦА Б1TABLE B1

172172

Пример No. An example No. R R хим.формула chemical formula FAB-MS m/e изчисл. FAB-MS m / e calcd. m/e изм. (m+1) m / e ed. (m + 1) Б26 B26 ОСН(СН3)2 OCH (CH 3 ) 2 C3i H42N4O4 C 3 and H 42 N 4 O 4 569 569 570.2 570.2 Б27 B27 О(СН2)3СН3 O (CH 2 ) 3 CH 3 c33h44n404 c 33 h 44 n 4 0 4 560 560 561.1 561.1 Б28 B28 N 0 N 0 СззН4з^О4 SzzN4z ^ O 4 573.33 573.33 574.1 574.1 Б29 B29 nhch2ch3 nhch 2 ch 3 C3i Н41N5O3 C 3 and H 41 N 5 O 3 531 531 532.3 532.3

Етап A:Stage A:

През разтвор на 1.1 г от пиперидиновото производно, получено в пример Б7, етап А в 5 мл етилацетат се пропуска газообразен HCI в продължение на 10 секунди и сместа се разбърква 30 минути. Разтворителят се отстранява и масловидният остатък се алкализира с воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид.Through a solution of 1.1 g of the piperidine derivative obtained in Example B7, step A in 5 ml of ethyl acetate was passed gaseous HCl for 10 seconds and the mixture was stirred for 30 minutes. The solvent was removed and the oily residue was basified with aqueous sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride.

173173

Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху К2СО3, филтруват се и се концентрират за получаването на 0.90 г от амина във вид на гъсто масло. Към разтвор на горното междинно съединение в 20 мл метиленхлорид се прибавят 0.97 г (2В)-1\1-трет.ВОС-5-фенилпентанова киселина, 0.45 г НОВТ и 0.80 г EDC и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват с 0.5 N солна киселина, солев разтвор, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография с хексан-ацетон (5:1) като елюиращ агент, за да се получат 2.0 г от продукта.The combined organic phases were washed with brine, dried over K 2 CO 3 , filtered and concentrated to give 0.90 g of the amine as a thick oil. To a solution of the above intermediate in 20 ml of methylene chloride was added 0.97 g (2B) -1 \ 1-tert-BOC-5-phenylpentanoic acid, 0.45 g HOBT and 0.80 g EDC and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The combined organic fractions were washed with 0.5 N hydrochloric acid, brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography with hexane-acetone (5: 1) as eluent to afford 2.0 g of the product.

Горното междинно съединение се обработва с 2 мл трифлуорооцетна киселина в 20 мл метиленхлорид при стайна температура в продължение на 1 час. Летливите съставки се отстраняват с ротационен изпарител, а остатъкът се алкализира с воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се сушат върху К2СО3, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се смесва с 0.60 г N-трет.ВОС-а-метилаланин в присъствието на 0.40 г НОВТ и 0.70 г EDC. Реакционната смес се разбърква една нощ и се обработва, както е описано по-горе. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография с елюент хексан-ацетон (5:1) и съединението от заглавието се получава във вид на безцветна пяна.The above intermediate was treated with 2 ml of trifluoroacetic acid in 20 ml of methylene chloride at room temperature for 1 hour. The volatiles were removed with a rotary evaporator and the residue basified with aqueous NaHCO 3 and extracted with methylene chloride. The combined organic fractions were dried over K 2 CO 3 , filtered and concentrated. The residue was dissolved in methylene chloride and mixed with 0.60 g of N-tert.BOC-?-Methylalanine in the presence of 0.40 g of HOBT and 0.70 g of EDC. The reaction mixture was stirred overnight and treated as described above. The residue was purified by flash chromatography eluting with hexane-acetone (5: 1) to give the title compound as a colorless foam.

1 Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.40-6.85 (m, 14Н), 5.10 (s, 2Н), 5.05-4.88 (m, 2Н), 4.70-4.60 (m, 1 Η), 3.93 (d, 1/2Η), 3.85 (d, 1/2H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 5H), 1.851.60 (m, 7H), 1.50 (s, 3H), 1.48 и 1.47 (2s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 1H). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.40-6.85 (m, 14H), 5.10 (s, 2H), 5.05-4.88 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1 Η), 3.93 (d, 1 / 2Η), 3.85 (d, 1 / 2H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 5H), 1.851.60 (m, 7H), 1.50 ( s, 3H), 1.48 and 1.47 (2s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 1H).

Етап Б:Stage B:

174174

Около 0.050 г от междинното съединение от етап А се разтваря в 1 мл етилацетат и се прибавя 1 мл етилацетат, наситен с газообразен HCI, след което сместа се разбърква при стайна температура 30 минути. Реакционната смес се охлажда до 0°С, прибавя се етер и разтворителите се изпаряват, за да оставят желания продукт във вид на пяна.About 0.050 g of the intermediate from step A was dissolved in 1 ml of ethyl acetate and 1 ml of ethyl acetate saturated with gaseous HCl was added, then the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, ether was added and the solvents were evaporated to leave the desired product as a foam.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.40-7.00 (m, 14Н), 5.10 (s, 2Н), 4.90 (m, 1 Η), 4.58 (d, 1 Η), 3.95 и 3.90 (2 дублета, 1 Η), 3.20-2.95 (m, 4H), 2.80 - 2.60 (m, 5H), 1.85 -1.60 (m, 9H), 1.62 (s, ЗН), 1.60 (s, 1 Η), 1.40 (m, 1 Η). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.40-7.00 (m, 14H), 5.10 (s, 2H), 4.90 (m, 1 Η), 4.58 (d, 1 Η) , 3.95, and 3.90 (2 doublets, 1 Η), 3.20-2.95 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 5H), 1.85 -1.60 (m, 9H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 1 Η), 1.40 (m, 1 Η).

ПРИМЕР Б31EXAMPLE B31

Етап А:Stage A:

175175

Към 0.90 г от междинното съединение, получено в етап А, пример БЗО в 5 мл метанол се прибавят 0.10 г 20% паладиев хидроокис и сместа се хидрогенира вTo 0.90 g of the intermediate obtained in step A, example BZO in 5 ml of methanol was added 0.10 g of 20% palladium hydroxide and the mixture was hydrogenated in

продължение на една нощ при атмосферно налягане. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през слой от целит и се промива с метанол. Филтратът се концентрира и остатъкът се суши под вакуум за да даде киселината като безцветна пяна, която се използува нататък без допълнително пречистване.overnight at atmospheric pressure. The catalyst was removed by filtration through a pad of celite and washed with methanol. The filtrate was concentrated and the residue was dried in vacuo to give the acid as a colorless foam, which was used without further purification.

Етап Б:Stage B:

Към разтвор на 0.30 г от междинното киселинно съединение, получено в етап А в 10 мл сух ТХф се прибавят 0.14 мл триетиламин и 0.07 мл етилхлороформиат и сместа се разбърква 1 час. Реакцията се закалява с 2 мл воден разтвор на амониев хидроокис и се екстрахира с СН2С12. Събраните органични фракции се промиват с 0.50N солна киселина, сушат се върху MgSO4 и се концентрират. Остатъкът се пречиства с флешхроматография с хлороформ-метанол (95:5) като елюиращ агент, за да се получи твърдо вещество, което се деблокира с HCI в етилацетат, както е описано по-горе и да даде съединението от заглавието като бяла твърда маса.To a solution of 0.30 g of the intermediate acid obtained in step A in 10 ml of dry THF was added 0.14 ml of triethylamine and 0.07 ml of ethyl chloroformate and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction was quenched with 2 ml of aqueous ammonium hydroxide solution and extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic fractions were washed with 0.50N hydrochloric acid, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography with chloroform-methanol (95: 5) as an elution agent to give a solid which was unblocked with HCl in ethyl acetate as described above to give the title compound as a white solid.

176 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.15 (t, 1 Η), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1 Η), 4.70 (d, 1 Η), 4.05 и 3.95 (2 дублета, 1Н), 3.30-2.95 (m, 4Н), 2.90 - 2.60 (т, ЗН), 2.50 (bs, 2Н), 1.90 - 1.65 (т, 7Н), 1.60 (2 синглета, 6Н), 1.48 (т, 1Н).176 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 8.15 (t, 1 Η), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1 Η), 4.70 (d, 1 Η), 4.05 and 3.95 (2 doublets, 1H), 3.30-2.95 (m, 4H), 2.90 - 2.60 (t, 3H), 2.50 (bs, 2H), 1.90 - 1.65 (t, 7H), 1.60 (2 singlet, 6H), 1.48 (m, 1H).

ПРИМЕРИ 32-35 И 49EXAMPLES 32-35 AND 49

Съединенията, представени в Таблица Б2 са получени от междинното съединение, синтезирано в етап А на пример Б31, като се дава предимство на химизма, използуван за получаване на съединението от заглавието на пример Б5. Вместо етаноламин са използувани други амини, както е показано по-долу и крайното деблокиране е извършено в етилацетат и сух HCI. Обикновено е използуван етер заThe compounds shown in Table B2 were obtained from the intermediate synthesized in step A of Example B31, giving preference to the chemistry used to prepare the compound of the title of Example B5. Other amines were used instead of ethanolamine as shown below and final release was performed in ethyl acetate and dry HCl. Usually ether is used for

утаяване на хидрохлорида.hydrochloride precipitation.

ТАБЛИЦА Б2TABLE B2

Пример No. An example No. R R хим.формула chemical formula FAB-MS m/e изчисл. FAB-MS m / e calcd. m/e изм. (m+1) m / e ed. (m + 1) Б32 B32 N(CH3)2 N (CH 3 ) 2 С31H44N4O3 C31H44N4O3 520 520 521.2 521.2 БЗЗ BZZ NH-трет.Ви NH-tert СззЩ^Оз Cf. 548 548 549.2 549.2 Б34 B34 nCZ/s n CZ / s C33H46N4O3S C33H46N4O3S 578 578 579.2 579.2 Б49 B49 NHCH2CH3 NHCH 2 CH 3 С31H44N4O3 C31H44N4O3 520 520 521.2 521.2

177177

ПРИМЕР Б 35EXAMPLE B 35

Към разтвор на 0bi50 г от киселинното междинно съединение, получено в етап АTo a solution of 0bi50 g of the acid intermediate obtained in step A

на пример Б31 в 5 мл 1,2-дихлоретан, се прибавят 0.16 г карбонилдиимидазол и се разбъркват при бОоС 30 минути. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се обработва с 0.12 г 2-аминопиразол и се нагрява до бОоС в продължение на 1 час, охлажда се до стайна температура и се разбърква два дни. Реакционната смес се излива в 0.5 N солна киселина и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху MgSO4, концентрират се и остатъкът се пречиства с флеш-хроматография с хексан-ацетон, като елюиращ агент. Пречистеният материал се деблокира с HCI/етилацетат по метода описан по-горе, за да даде съединението от заглавието като бяла твърда маса.of Example B31 in 5 ml of 1,2-dichloroethane, 0.16 g of carbonyl diimidazole were added and stirred at boC for 30 minutes. The reaction mixture was then cooled to room temperature and treated with 0.12 g of 2-aminopyrazole and heated to boC for 1 hour, cooled to room temperature and stirred for two days. The reaction mixture was poured into 0.5 N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The combined organic fractions were washed with brine, dried over MgSO 4, concentrated and the residue purified by flash chromatography with hexane-acetone as an elution agent. The purified material was unblocked with HCl / ethyl acetate by the method described above to give the title compound as a white solid.

FAB-MS m/e изчислено за C32H42N6O3: 558; измерено: 559.2 (т+1).FAB-MS m / e calcd for C 32 H 42 N 6 O 3: 558; measured: 559.2 (t + 1).

ПРИМЕР Б36EXAMPLE B36

Съединението от заглавието се получава по метода описан в пример Б5, но вместо етаноламин се използува морфолин.The title compound was prepared by the method described in Example B5, but morpholine was used instead of ethanolamine.

178 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.30-6.95 (m, 9Н), 4.95 (m, 1 Η), 4.68 (d, 1 Η), 4.00 и 3.95 (2 дублета, 1 Η), 3.59 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.25-2.90 (m, 4H), 2.80 -2.50 (m, 5H), 1.90 - 1.65 (m, 7H), 1.63 (s, ЗН), 1.60 (s, ЗН), 1.47 (m, 1 Η).178 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.30-6.95 (m, 9H), 4.95 (m, 1 Η), 4.68 (d, 1 Η), 4.00 and 3.95 (2 doublet, 1 Η), 3.59 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.25-2.90 (m, 4H), 2.80 -2.50 (m, 5H), 1.90 - 1.65 (m, 7H), 1.63 (s , 3H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (m, 1 Η).

ПРИМЕР Б37EXAMPLE B37

Етап А:Stage A:

Към разбъркван разтвор на 5.0 г от пиперидиновото междинно съединение,To a stirred solution of 5.0 g of piperidine intermediate,

получено в пример Б1, етап Б се прибавят 5 мл триетиламин при 0°С и 2.8 мл CBZ-CI.obtained in Example B1, step B was added 5 ml of triethylamine at 0 ° C and 2.8 ml of CBZ-CI.

Реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура и се разбърква една нощ. Сместа се излива във воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се промива с 0.50 N HCI, суши се върху MgSO4 и се концентрира. Този суров остатък се разтваря в 25 мл метанол-вода и се прибавят 3 еквивалента NaOH, след което се разбърква 2 часа. Реакционната смес се подкиселява промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират за получаване на киселината във вид на пяна.The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The mixture was poured into aqueous ammonium chloride solution and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with 0.50 N HCl, dried over MgSO 4 and concentrated. This crude residue was dissolved in 25 ml of methanol-water and 3 equivalents of NaOH were added, followed by stirring for 2 hours. The reaction mixture was acidified with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the acid as a foam.

Етап Б:Stage B:

до pH = 2 с 2N HCI и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази сеto pH = 2 with 2N HCl and extracted with ethyl acetate. The collected organic phases are

179179

Към разтвор на 0.225 г от горното киселинно междинно съединение в 10 мл СН2С12 се прибавят 0.12 г бензолсулфонамид, 0.093 г DMAP и 0.164 г EDC и се разбърква една нощ. Реакционната смес се промива с 0.50 N HCI ( 2 х 10 мл), суши се върху Na2SO4 и се концентрира. Суровият остатък се разтваря в 10 мл метанол и 0.10 г 10% Pd/C и се хидрогенира при 40 psi една нощ. Катализаторът се отстранява с филтруване през слой целит и филтратът се концентрира, за да даде пиперидин, който се използува по-нататък без пречистване.To a solution of 0.225 g of the above acid intermediate in 10 ml of CH 2 Cl 2 was added 0.12 g of benzenesulfonamide, 0.093 g of DMAP and 0.164 g of EDC and stirred overnight. The reaction mixture was washed with 0.50 N HCl (2 x 10 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was dissolved in 10 ml of methanol and 0.10 g of 10% Pd / C and hydrogenated at 40 psi overnight. The catalyst was removed by filtration through a pad of celite and the filtrate was concentrated to give piperidine, which was used further without purification.

Пиперидиновото междинно съединение се свързва с междинно съединение 3 и се деблокира с HCI/етилацетат, както е описано по-горе, за да даде съединението от заглавието като бяла твърда маса.The piperidine intermediate was coupled to intermediate 3 and unblocked with HCl / ethyl acetate as described above to give the title compound as a white solid.

FAB-MS m/e изчислено за C35H44N4O5S: 632; измерено: 633.1 (т+1).FAB-MS m / e calcd for C 35 H 44 N 4 O 5 S: 632; measured: 633.1 (t + 1).

ПРИМЕР Б 38EXAMPLE B 38

Етап А:Stage A:

180180

Това междинно съединение се получава по метода, описан в етап А на примерThis intermediate was prepared by the method described in step A of Example

Б37, но вместо CBZ-CI се използува ди-трет.бутилкарбонат.B37, but di-tert-butyl carbonate is used instead of CBZ-CI.

Етап Б:Stage B:

CNCN

Към разбъркван разтвор на 2.90 г от киселината, получена в етап А в 30 мл сухTo a stirred solution of 2.90 g of the acid obtained in step A in 30 ml of dry

ТХФ се прибавят 2.5 мл триетиламин и 1.25 мл етилхлороформиат и сместа се разбърква минути. 10 мл от реакционната смес се отстраняват. Останалата смес се закалява с мл воден разтвор на амониев хидроокис, разбърква се 30 минути и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се промиват с 0.50 N HCI, солев разтвор, сушат се върху Na2SO4, филтруват се и се изпаряват за получаването на масловиден остатък.THF was added 2.5 ml of triethylamine and 1.25 ml of ethyl chloroformate and the mixture was stirred for minutes. Remove 10 ml of the reaction mixture. Quench the remaining mixture with ml of aqueous ammonium hydroxide solution, stir for 30 minutes and extract with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with 0.50 N HCl, brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to give an oily residue.

Този материал се разтваря в 20 мл СН2С12 и 20 мл пиридин при 0°С и се прибавя 1.1 млThis material was dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 and 20 ml of pyridine at 0 ° C and 1.1 ml was added.

РОС13, след което се разбърква 30 минути. Реакционната смес се излива в солев разтвор и се промива с 0.50 N HCI, с наситен воден разтвор на NaHCO3, солев разтвор, суши се върху Na2SO4 и се концентрира, флеш-хроматографията на остатъка с хексан етилацетат (5:1) дава желания продукт.POCl 3 then stirred for 30 minutes. The reaction mixture was poured into brine and washed with 0.50 N HCl, saturated aqueous NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated, flash chromatography on the residue with hexane ethyl acetate (5: 1). gives the desired product.

Етап В:Stage B:

181181

Към разтвор на 1.0 г от циановото междинно съединение получено в етап Б в 20 мл толуол се прибавят 1.96 г калаен триметилазид и сместа се нагрява под обратенTo a solution of 1.0 g of the cyan intermediate obtained in step B in 20 ml of toluene was added 1.96 g of tin trimethylazide and the mixture was heated under reflux.

хладник 18 часа. Излишъкът от азид се утаява при охлаждане до стайна температура и се отделя с филтруване. Филтратът се концентрира и се разделя наполовина. Към едната половина се прибавят 10 мл етилацетат и следи от метанол и през разтвора се барботира HCI (газ) в продължение на 15 минути, а се разбърква 1 час. Прибавя се етер и сместа се концентрира, за да се получи смолист материал, който се промива с етер и се суши под вакуум за получаването на кафеникаво жълто твърдо тяло. ЯМР (400 MHz, CD3OD) показва, че това е желаното тетразолово междинно съединение.fridge 18 hours. The excess azide was precipitated by cooling to room temperature and filtered off. The filtrate was concentrated and split in half. To one half was added 10 ml of ethyl acetate and traces of methanol and HCI (gas) was bubbled through the solution for 15 minutes and stirred for 1 hour. Ether was added and the mixture concentrated to give a gummy material which was washed with ether and dried in vacuo to give a brownish yellow solid. NMR (400 MHz, CD 3 OD) indicated that this was the desired tetrazole intermediate.

Към 0.30 г от пиперидин хидрохлоридът, синтезиран по-горе в 10 мл хлороформ се прибавя 0.47 г междинно съединение 3, 0.16 г НОВТ, 0.45 мл N-метилморфолин и 0.29 г0.47 g of intermediate 3, 0.16 g of HOBT, 0.45 ml of N-methylmorpholine and 0.29 g were added to 0.30 g of piperidine hydrochloride synthesized above in 10 ml of chloroform.

EDC и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива вThe EDC and the mixture were stirred overnight. The reaction mixture was poured into

0.5 N HCI разтвор и се екстрахира с СНС13. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират за получаването на смолист остатък, който се пречиства хроматографски с елюент CHCI3-MeOH-NH4OH (85:15:1). Това дава 0.15 гот желания продукт.0.5 N HCl solution and extracted with CHCl 3 . The combined organic fractions were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give a gummy residue which was purified by chromatography with CHCl 3 -MeOH-NH 4 OH (85: 15: 1). This gives 0.15 g of the desired product.

Етап Г:Stage D:

Този материал се получава от междинното съединение, получено в етап В с етилацетат/HCI по метода, описан по-горе.This material is obtained from the intermediate obtained in step B with ethyl acetate / HCl by the method described above.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.15 (t, 1Н), 7.60-7.05 (m, 9Н), 4.90 (m, 1Н), 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 8.15 (t, 1H), 7.60-7.05 (m, 9H), 4.90 (m, 1H),

4.60 (d, 1 Η), 4.05 и 3.95 (2 дублета, 1 Η), 3.30-3.10 (m, 4H), 3.10 - 2.60 (m, 5H), 1.90 - 1.65 (m,4.60 (d, 1 Η), 4.05 and 3.95 (2 doublets, 1 Η), 3.30-3.10 (m, 4H), 3.10 - 2.60 (m, 5H), 1.90 - 1.65 (m,

9H), 1.60 (s,6H), 1.50 (m, 1H).9H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (m, 1H).

ПРИМЕР Б39EXAMPLE B39

Към разтвор на 0.030 г от междинното съединение, получено в етап В на пример Б38 в 2 мл сух ацетон се прибавят 13 мг прахообразен калиев карбонат и 0.006 мл метилйодид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива в солев разтвор и се екстахира с СНС13. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върхунатриев сулфат, филтруват се и се изпаряват за получаването на алкилираният проудкг, който се деблокира с етилацетат/HCI без да се пречиства допълнително. Това дава 0.006 г от съединението от заглавието като смес от изомери.To a solution of 0.030 g of the intermediate obtained in step B of Example B38 in 2 ml of dry acetone was added 13 mg of potassium carbonate and 0.006 ml of methyl iodide and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into brine and extracted with CHCl 3 . The combined organic fractions were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to give the alkyl product which was unblocked with ethyl acetate / HCl without further purification. This gives 0.006 g of the title compound as a mixture of isomers.

FAB MS m/e изчислено (за СзоНЦ^Ог) 531; измерено 532.3 (т+1).FAB MS m / e calcd (for C30H28O2) 531; measured 532.3 (t + 1).

183183

ПРИМЕР Б40EXAMPLE B40

Етап А:Stage A:

CNCN

Това междинно съединение се получава по метод, аналогичен на този, при който е получен ВОС-материала в етап Б на пример Б38.This intermediate was prepared by a method analogous to that obtained in the BOC material in step B of Example B38.

Етап Б:Stage B:

Към разбърван разтвор на 1.0 г от цианида от етап А в 10 мл сух етанол при 0°С се пропуска HCI (газ) в продължение на един час. Реакционната система се затваря и се съхранява една нощ във фризер. Излишъкът от газообразен HCI се отстранява като се продухва с азот 1 час и се прибавя етер, за да предизвика утаяване на иминоетерното междинно съединение, но се получава само масловиден материал. Нататък,HCI (gas) was passed over one hour to a stirred solution of 1.0 g of cyanide from step A in 10 ml of dry ethanol at 0 ° C. The reaction system was closed and stored overnight in a freezer. Excess HCI gas was removed by purging with nitrogen for 1 hour and ether was added to cause precipitation of the iminoether intermediate, but only oily material was obtained. Next,

184 разтворителите се отстраняват в ротационен изпарител и лепкавият остатък се разтваря в метиленхлорид и се изпарява двукратно. Сега се прибавя етер и това дава иминоетер хидрохлорид като пяна.184 solvents were removed in a rotary evaporator and the sticky residue was dissolved in methylene chloride and evaporated twice. Ether is now added and this gives iminoether hydrochloride as foam.

Към 0.20 г от горното междинно съединение в 5 мл дихлоретан се прибавят 0.073 мл диизопропилетиламин и 0.030 г формилхидразин и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират. Така полученият остатък се разтваря в 5 мл ксилол и се нагрява под обратен хладник в продължение на няколко часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и ксилолът се изпарява. С Остатъкът се хидрогенира в продължение на 2 часа в 2 мл метанол и 40 мг 20% Pd(OH)2 като катализатор. Така полученият пиперидин се свързва с междинно съединение 3 при стандартни условия EDC/HOBT, описани по-горе. Суровият продукт се пречиства с флеш-хроматография с елюент CH2CI2-MeOH-NH4OH (95:5:1). Отстраняването на ВОСзащитната група се извършва с етилацетат/HCI и дава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.To 0.20 g of the above intermediate in 5 ml of dichloroethane was added 0.073 ml of diisopropylethylamine and 0.030 g of formylhydrazine and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride. The combined organic fractions were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue thus obtained was dissolved in 5 ml of xylene and refluxed for several hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the xylene was evaporated. The residue was hydrogenated for 2 hours in 2 ml of methanol and 40 mg of 20% Pd (OH) 2 as catalyst. The piperidine thus obtained binds to intermediate 3 under the standard EDC / HOBT conditions described above. The crude product was purified by flash chromatography eluting with CH 2 Cl 2 -MeOH-NH 4 OH (95: 5: 1). Removal of the BOC protecting group was performed with ethyl acetate / HCl and gave the title compound as a white solid.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 9.15 (s, 1 Η), 8.16 (bs, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1 Η), 4.60 (bs, 1 Η), 4.10 и 3.95 (2 дублета, 1Н), 3.30-3.00 (m, 4Н), 3.00-2.60 (т, 5Н), 1.90-1.60 (т, 9Н), 1.62 (s, ЗН), 1.60 (s, ЗН), 1.40 (т, 1Н). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 9.15 (s, 1 Η), 8.16 (bs, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1 Η) , 4.60 (bs, 1 Η), 4.10 and 3.95 (2 doublets, 1H), 3.30-3.00 (m, 4H), 3.00-2.60 (t, 5H), 1.90-1.60 (t, 9H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.40 (t, 1H).

С ПРИМЕР Б41With EXAMPLE B41

Съединението от заглавието се получава по метод, аналогичен на този от примерThe title compound was prepared by a method analogous to that of the example

Б40, но вместо N-формилхидразин е използуван N-карбометоксихидразин.B40, but instead of N-formylhydrazine, N-carbomethoxyhydrazine was used.

185 1 Η-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.30-7.02 (m, 9H), 4.90 (m, 1 Η), 4.60 (d, 1 Η), 4.05 и 3.95 (2 дублета, 1Н), 3.30-2.95 (m, 5Н), 2.80-2.60 (т, 4Н), 1.90-1.70 (т, 9Н), 1.60 (s, ЗН), 1.59 (s, ЗН),1.49(т, 1Н).185 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.30-7.02 (m, 9H), 4.90 (m, 1 Η), 4.60 (d, 1 Η), 4.05 and 3.95 (2 doublet, 1H), 3.30-2.95 (m, 5H), 2.80-2.60 (t, 4H), 1.90-1.70 (t, 9H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.49 (t, 1H).

ПРИМЕР Б42EXAMPLE B42

Етап А:Stage A:

Към разтвор на 3.0 г от киселинното междинно съединение, получен в етап А наTo a solution of 3.0 g of the acid intermediate obtained in step A of

пример Б37 в 50 мл бензол се прибавят 0.70 мл оксалилхлорид и 3 капки диметилформамид и сместа се разбърква 2 часа при стайна температура. Бензолът се изпарява и остатъкът се разтваря в ацетон при 0°С. Прибавя се разтвор на 1.59 г натриев азид в 5 мл вода и сместа се разбърква един час при 0°С. Реакционната смес се разрежда с етер и вода и органичният слой се отделя. Органичните фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и се концентрират до получаването на масловиден остатък. Този материал се разтваря в сух толуол и се нагрява 4 часа под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира и така полученият изоцианат се съхранява в хладилник.Example B37 0.50 ml of oxalyl chloride and 3 drops of dimethylformamide were added in 50 ml of benzene and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The benzene was evaporated and the residue was dissolved in acetone at 0 ° C. A solution of 1.59 g of sodium azide in 5 ml of water was added and the mixture was stirred at 0 ° C for one hour. The reaction mixture was diluted with ether and water and the organic layer was separated. The organic fractions were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give an oily residue. This material was dissolved in dry toluene and refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated and the isocyanate thus obtained was stored in a refrigerator.

Към 0.40 г изоцианат в толуол се пробавят 0.80 мл триетиламин и 0.20 г метиламин хидрохлорид и се разбъркват една нощ. Реакционната смес се излива във воден0.80 ml of triethylamine and 0.20 g of methylamine hydrochloride were added to 0.40 g of isocyanate in toluene and stirred overnight. The reaction mixture was poured into aqueous

186 разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху магнезиев сулфат и се концентрират за получаването на метилкарбамид, който се използува без допълнително пречистване. Етап Б:186 NaHCO 3 solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic fractions were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give methyl urea, which was used without further purification. Stage B:

Пиперидиновото междинно съединение, получено в етап А се хидрогенира с Pd(OH)2 в метанол, за да се отстрани защитната група CBZ, свързва се с междинно съединение 3, пречиства се и се деблокира с етилацетат/HCI по метода, описан по-горе, за да даде съединение от заглавието.The piperidine intermediate obtained in step A was hydrogenated with Pd (OH) 2 in methanol to remove the CBZ protecting group, bound to intermediate 3, purified and unblocked with ethyl acetate / HCl by the method described above. to give a title compound.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.10 (m, 1 Η), 7.40-7.00 (m, 9H), 4.95 (m, 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 8.10 (m, 1 Η), 7.40-7.00 (m, 9H), 4.95 (m,

Η), 4.63 (d, 1 Η), 4.10 и 4.00 (2 дублета, 1Н), 3.40-3.10 (m, 4Н), 2.85-2.90 (т, 2Н), 2.70 (s, ЗН),Η), 4.63 (d, 1 Η), 4.10 and 4.00 (2 doublets, 1H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.85-2.90 (t, 2H), 2.70 (s, 3H).

2.80-2.60 (т, ЗН), 1.90-1.62 (т, 7Н), 1.63 (s, ЗН), 1.60 (s, ЗН), 1.40 (т, 1Н).2.80-2.60 (t, 3H), 1.90-1.62 (t, 7H), 1.63 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.40 (t, 1H).

ПРИМЕР Б43EXAMPLE B43

Изоцианатното междинно съединение, получено в етап А (0.20 г) на пример Б42 се нагрява под обратен хладник с 5 мл 6N солна киселина в продължение на една нощ. Реакционната смес се промива с етер и етерният слой се отстранява. Водният слой сеThe isocyanate intermediate obtained in step A (0.20 g) of Example B42 was refluxed with 5 ml of 6N hydrochloric acid overnight. The reaction mixture was washed with ether and the ether layer was removed. The water layer is applied

187 апкализира до pH = 10 с воден разтвор на калиев карбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху К2СО3 и се концентрират. Суровият амин се превръща в метансулфонамид чрез обработката му с метансулфонилхлорид и триетиламин в дихлорометан. След стандартната обработка, групата CBZ се отстранява чрез хидрогениране и се получава съединението от заглавието, както е разгледано по-горе.187 Apply to pH = 10 with aqueous potassium carbonate solution and extract with methylene chloride. The combined organic fractions were washed with brine, dried over K 2 CO 3 and concentrated. The crude amine is converted to methanesulfonamide by treatment with methanesulfonyl chloride and triethylamine in dichloromethane. After standard treatment, the CBZ group is removed by hydrogenation to give the title compound as discussed above.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.30-7.00 (m, 9Н), 4.85 (m, 1 Η), 4.55 (d, 1 Η), 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.30-7.00 (m, 9H), 4.85 (m, 1 Η), 4.55 (d, 1 Η),

4.00 и 3.90 (2 дублета, 1Н), 3.30-3.10 (m, 4Н), 2.95-2.83 (т, 2Н), 2.80 (2s, ЗН), 2.80-2.60 (т, ЗН),4.00 and 3.90 (2 doublets, 1H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.95-2.83 (t, 2H), 2.80 (2s, 3H), 2.80-2.60 (t, 3H).

1.90-1.65 (т, 9Н), 1.60 (s, ЗН), 1.56 (s, ЗН), 1.55 (т, 1Н).1.90-1.65 (m, 9H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (m, 1H).

Етап А:Stage A:

ПРИМЕР Б44EXAMPLE B44

Към разтвор на 5.0 г от междинния пиридиналдехид, получен в етап А на пример Б1 в 100 мл метанол се прибавят 4.0 г натриев цианид, 5 мл ледена оцетна киселина и 20 г манганов двуокис и се разбъркват 2 часа. Твърдият остатък се отделя с филтруване през слой от целит и филтратът се концентрира. Остатъкът се улавя в 100 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с 3 х 100 мл етилацетат. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и сеTo a solution of 5.0 g of the intermediate pyridinaldehyde obtained in step A of Example B1 in 100 ml of methanol was added 4.0 g of sodium cyanide, 5 ml of glacial acetic acid and 20 g of manganese dioxide and stirred for 2 hours. The solid residue was filtered off through a pad of celite and the filtrate was concentrated. The residue was taken up in 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and extracted with 3 x 100 ml of ethyl acetate. The combined organic fractions were washed with brine, dried over sodium sulfate and dried.

188 концентрират за получаването на метилпиридинов естер. Този материал се разтваря в метанол и се прибавят 5 мл наситен с HCI етилацетат и сместа се концентрира за получаването на хидрохлорид.188 concentrate to give methylpyridine ester. This material was dissolved in methanol and 5 ml saturated with HCl ethyl acetate were added and the mixture was concentrated to give the hydrochloride.

Към 2 г от горния пиридин хидрохлорид в 15 мл метанол се прибавят 0.225 г платинов окис и сместа се хидрогенира при 50 psi (3.5 атм) в апарат на Parr в продължение на 2 часа. Катализаторът се отделя с филтруване през слой от целит и се промива с метанол. филтратът се концентрира за получаването на 2.17 г пиперидин хидрохлорид във вид на пяна.To 2 g of the above pyridine hydrochloride in 15 ml of methanol was added 0.225 g of platinum oxide and the mixture was hydrogenated at 50 psi (3.5 atm) in a Parr apparatus for 2 hours. The catalyst was separated by filtration through a pad of celite and washed with methanol. The filtrate was concentrated to give 2.17 g of piperidine hydrochloride as a foam.

Етап Б:Stage B:

Съединението от заглавието се получава от съединението, получена в етап А и междинно съединение 3, както е описано по-горе.The title compound was prepared from the compound obtained in step A and intermediate 3 as described above.

1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.10 (t, 1 Η), 7.78 (dd, 1 Η), 7.50-7.00 (m, 8H), 4.90 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.94 и 3.90 (2 дублета, 1Н), 3.85 (3, ЗН), 3.80-3.60 (т, 1Н), 3.05 (dt, ЗН), 2.70-2.50 (т, 4Н), 1.90-1.50 (т, 6Н), 1.55 (s, ЗН), 1.50 (9s, ЗН), 1.40 (т, 1Н). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 8.10 (t, 1 Η), 7.78 (dd, 1 Η), 7.50-7.00 (m, 8H), 4.90 (m, 1H) , 4.55 (d, 1H), 3.94 and 3.90 (2 doublets, 1H), 3.85 (3, 3H), 3.80-3.60 (t, 1H), 3.05 (dt, 3H), 2.70-2.50 (t, 4H). 1.90-1.50 (m, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (9s, 3H), 1.40 (m, 1H).

ПРИМЕР Б45EXAMPLE B45

Н ,ΝH, Ν

189189

Съединението от заглавието се получава от междинния естер, получен в етап А на пример Б44 по метод, аналогичен за тетразоловото съединение, получено в пример Б38.The title compound was obtained from the intermediate ester obtained in step A of Example B44 by a method analogous to the tetrazole compound obtained in Example B38.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.60-7.45 (m, 2Н), 7.45-7.38 (m, 2Н), 7.307.10 (m, 5Н), 4.90 (m, 1 Η), 3.95 и 3.90 (2 дублета, 1Н), 3.30-3.00 (m, 2Н), 2.80-2.55 (т, 4Н), 1.901.63 (т, 7Н), 1.60 - 1.50 (4 синглета, 6Н), 1.40 (т, 1Н). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.60-7.45 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.307.10 (m, 5H), 4.90 (m, 1 Η), 3.95 and 3.90 (2 doublets, 1H), 3.30-3.00 (m, 2H), 2.80-2.55 (t, 4H), 1.901.63 (t, 7H), 1.60 - 1.50 (4 singlets, 6H) , 1.40 (m, 1H).

ПРИМЕР Б 46EXAMPLE B 46

Етап А:Stage A:

Това съединение се получава по метод, аналогичен на този за защитената пиперидинова киселина, синтезирана в етап А на пример Б37.This compound was prepared by a method analogous to that for the protected piperidic acid synthesized in step A of Example B37.

Етап Б:Stage B:

190190

Това междинно съединение се получава от съединението, синтезирано в етап А, като се използува карбонилдиимидазоловия метод, описан в пример Б35, но вместо аминопиразол се използува аминотетразол.This intermediate was prepared from the compound synthesized in step A using the carbonyl diimidazole method described in Example B35, but instead of aminopyrazole using aminotetrazole.

Етап В:Stage B:

Това съединение се синтезира от пиперидиновото производно, получено в етап Б и междинно съединение 3, като се използува дадената по-горе реакционна схема.This compound was synthesized from the piperidine derivative obtained in step B and intermediate 3 using the reaction scheme given above.

FAB-MS m/e изчислен (за C28H36N8O3) 532; измерен 533.1 (т+1).FAB-MS m / e calcd (for C 28 H 36 N 8 O 3 ) 532; measured 533.1 (t + 1).

ПРИМЕР Б 47EXAMPLE B 47

Етап А:Stage A:

fBZfBZ

НN.

191191

Към разтвор на 0.30 г от междинното иминоетерно производно, получено в етап Б, пример Б40 в 10 мл етанол се прибавя 0.124 г дихидроксиацетон и сместа се нагрява при 60°С в амонячна атмосфера в бомба в продължение на 16 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография за получаването на 0.129 г от желания продукт, който все още е онечистен с други примеси.To a solution of 0.30 g of the intermediate iminoether derivative obtained in step B, example B40 in 10 ml of ethanol was added 0.124 g of dihydroxyacetone and the mixture was heated at 60 ° C in ammonia atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography to give 0.129 g of the desired product, which was still contaminated with other impurities.

Етап Б:Stage B:

Междинното съединение, получено в етап А се обработва до съединението от заглавието, след отстраняване на защитната група CBZ, свързване с междинното съединение 3, пречистване и крайно деблокиране с етилацетат/HCI по метод, описан по горе.The intermediate obtained in step A was treated to the title compound after removal of the CBZ protecting group, coupling with intermediate 3, purification and final release with ethyl acetate / HCl by the method described above.

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.18 (2 триплета, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 7.30-7.00 (m, 9Н), 4.90 (т, 1Н), 4.56-4.55 (синглет, припокриващ дублет, ЗН), 4.05 и 3.95 (2 дублета, 1Н), 3.30-2.95 (m, 4Н), 2.95-2.60 (т, 5Н), 1.90-1.65 (т, 7Н), 1.63 (S, ЗН), 1.60 (s, ЗН), 1.45 (т, 1Н). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 8.18 (2 triplets, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1H). 4.56-4.55 (singlet, overlapping doublet, 3H), 4.05 and 3.95 (2 doubles, 1H), 3.30-2.95 (m, 4H), 2.95-2.60 (t, 5H), 1.90-1.65 (t, 7H), 1.63 (S, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.45 (t, 1H).

ПРИМЕР Б48EXAMPLE B48

Етап A:Stage A:

Към разтвор на 1.0 г от естера, получен в етап Б на пример Б1 в 50 мл сух тетрахидрофуран при 0°С се прибавят 0.20 г литиево-алуминиев хидрид и се разбъркват при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се закалява при 0°С с 10 мл вода и 10 мл 30% воден разтвор на натриев хидроокис. Утайката се филтрува и се промива с етилацетат. Етилацетатните екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и се концентрират. Суровият алкохол се разтваря в 30 мл СН2С12, 1.3 мл триетиламин и се прибавя 1.4 г ди-трет.бутилкарбонат при 0°С, след което сместа се разбърква два часа при стайна температура. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с СН2С12. Събраните органични фази се промиват с 0.50 N HCI, солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират. Този материал се пречиства с флеш-хроматография с елюиращ агент хексан-ацетон (5:1).To a solution of 1.0 g of the ester obtained in step B of Example B1 in 50 ml of dry tetrahydrofuran at 0 ° C was added 0.20 g of lithium aluminum hydride and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched at 0 ° C with 10 ml of water and 10 ml of 30% aqueous sodium hydroxide solution. The precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude alcohol was dissolved in 30 ml of CH 2 Cl 2 , 1.3 ml of triethylamine and 1.4 g of di-tert -butyl carbonate was added at 0 ° C, after which the mixture was stirred at room temperature for two hours. The reaction mixture was poured into saturated NaHCO 3 solution and extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic phases were washed with 0.50 N HCl, brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. This material was purified by flash chromatography eluting with hexane-acetone (5: 1).

Полученият по-горе алкохол се разтваря в 10 мл СН2С12 при 0°С, прибавят се 0.45 мл триетиламин и 0.14 мл метансулфонил хлорид и се разбъркват 1 час. Реакцията се разрежда с вода и се екстрахира с СН2С12. Събраните органични фази се промиват с 0.50N HCI, солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират. Суровият мезилатThe alcohol obtained above was dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 at 0 ° C, 0.45 ml of triethylamine and 0.14 ml of methanesulfonyl chloride were added and stirred for 1 hour. The reaction was diluted with water and extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic phases were washed with 0.50N HCl, brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Crude mesylate

193 се нагрява при 60°С с 0.20 г натриева сол на 1,2,4-триазол в 10 мл сух ДМф в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се закалява с воден разтвор на амониев хлорид. Екстрахира се с етер (3 х 15 мл). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4, филтруват се и се концентрират. Това дава триазолов продукт, който се използува без допълнително пречистване.193 was heated at 60 ° C with 0.20 g of the 1,2,4-triazole sodium salt in 10 ml of dry DMF for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with aqueous ammonium chloride. Extract with ether (3 x 15 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. This gives a triazole product which is used without further purification.

Етап Б:Stage B:

Защитната група ВОС на пиперидина, синтезиран в етап А се отстранява по метода с трифлуороцетна киселина (TFA), както е описано по-горе и се преработва до съединението от заглавието чрез свързване с междинно съединение 3, пречиства се и крайното деблокиране се извършва по метода с етилацет/HCI.The BOC protecting group of the piperidine synthesized in step A was removed by the trifluoroacetic acid (TFA) method as described above and processed to the title compound by binding to intermediate 3, purified and final release by the method with ethyl acetate / HCl.

FAB-MS m/е изчислен (за С31Н421\16О2) 530; измерен 531.4 (т+1).FAB-MS m / e calcd (for C 31 H 42 1 1 6 O 2 ) 530; measured 531.4 (t + 1).

ПРИМЕР Б50EXAMPLE B50

Получава се по метода, описан в пример Б40, етап Б, но вместо междинно съединение 3 е използувано междинно съединение 1.It is obtained by the method described in Example B40, step B, but intermediate 3 is used instead of intermediate 3.

194 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.32 и 8.20 (2 дублета, 1Н), 7.65 и 7.58 (2 дублета, 1Н), 7.40 и 7.35 (2 дублета, 1Н), 7.35-7.00 (m, 6Н), 6.50 (d, 1Н), 5.30-5.20 (т, 1Н), 4.58 и 4.55 (2 дублета, 1Н), 4.10 и 3.95 (2 дублета, 1/2Н), 3.90 (d, 1/2Н), 3.40-3.00 (m, 7Н), 2.70-2.45 (m, ЗН), 2.80-2.50 (m, 2Н), 1.60 (s, 6Н), 1.34 (d, 1 Η), 0.95 (d, 1/2H), 0.70 (dt, 1/2H).194 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 8.32 and 8.20 (2 doubles, 1H), 7.65 and 7.58 (2 doubles, 1H), 7.40 and 7.35 (2 doubles, 1H), 7.35-7.00 (m, 6H), 6.50 (d, 1H), 5.30-5.20 (t, 1H), 4.58 and 4.55 (2 doubles, 1H), 4.10 and 3.95 (2 doubles, 1 / 2H), 3.90 (d , 1 / 2H), 3.40-3.00 (m, 7H), 2.70-2.45 (m, 3H), 2.80-2.50 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.34 (d, 1 Η), 0.95 ( d, 1 / 2H), 0.70 (dt, 1 / 2H).

ПРИМЕР Б50АEXAMPLE B50A

Към разтвор на 0.330 г от междинната киселина, получена в етап А на пример Б15 в 3.3 мл сух тетрахидрофуран, се прибавят 0.196 г карбонилдиимидазол и сместа се нагрява при 60°С в продължение на 2 часа. От реакционната смес се отстранява малко количество и към останалия разтвор се прибавя 0.10 мл 4-аминобутанол и се нагрява в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира, улавя се в хлороформ, промива се двукратно с вода, еднократно с 1М К2НРО4, солев разтвор, суши се върхуTo a solution of 0.330 g of the intermediate acid obtained in step A of Example B15 in 3.3 ml of dry tetrahydrofuran was added 0.196 g of carbonyldiimidazole and the mixture was heated at 60 ° C for 2 hours. A small amount was removed from the reaction mixture and 0.10 ml of 4-aminobutanol was added to the remaining solution and heated for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, taken up in chloroform, washed twice with water, once with 1M K 2 HPO 4 , brine, dried over

магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на остатък, който се разделя с препаративна тънкослойна хроматография (1 мм плака) с елюент СНС!3MeOH-NH4OH (90:10:1) за получаване на желаното междинно съединение.magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a residue which was separated by preparative thin layer chromatography (1 mm plate) with CHCl eluent! 3 MeOH-NH 4 OH (90: 10: 1) to give the desired intermediate.

Към разтвор на 0.20 г от горния материал в 2 мл анизол се прибавят 3-4 мл TFA и се оставя да престои 30 минути при стайна температура. Летливите съставки се отделят под понижено налягане и остатъкът се разпределя между хлороформ и 1М К2НРО4 и се алкализира до pH > 9 с NaOH. Органичната фаза се отделя, а водната се екстрахира с хлороформ. Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху MgSO4, филтруват се и се концентрират до получаването на лепкава маса, която се (90:10:1), като елюиращ агент за получаването на желания продукт.To a solution of 0.20 g of the above material in 2 ml of anisole was added 3-4 ml of TFA and allowed to stand at room temperature for 30 minutes. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue partitioned between chloroform and 1M K 2 HPO 4 and basified to pH> 9 with NaOH. The organic phase was separated and the aqueous was extracted with chloroform. The combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give a sticky mass which (90: 10: 1) was eluted to give the desired product.

разделя с препаративна тънкослойна хроматография (1 мм плака) с CHCI3-MeOH-NH4OHseparated by preparative thin layer chromatography (1 mm plate) with CHCI 3 -MeOH-NH 4 OH

195 1Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 8.24 (d, J = 8), 7.42-7.07 (m), 6.16 (,,dd„, J = 12, 4); 4.97-4.8 (m); 4.69 (bd, J = 13); 3.93 (,,bt,„ J ~ 10); 3.75-3.64 (m); 3.54-3.4 (m); 3.35-3.16 (m); 3.07 (квартет, J = 13); 2.77-2.5 (m); 1.97-1.42 (m); 1.34 (s).195 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) (mixture of rotamers): δ 8.24 (d, J = 8), 7.42-7.07 (m), 6.16 ("dd", J = 12, 4); 4.97-4.8 (m); 4.69 (bd, J = 13); 3.93 (bt, J ~ 10); 3.75-3.64 (m); 3.54-3.4 (m); 3.35-3.16 (m); 3.07 (quartet, J = 13); 2.77-2.5 (m); 1.97-1.42 (m); 1.34 (s).

FAB-MS, изчислен за ¢3^44^0+ 536.34; измерен m/e = (m+1) 537.1.FAB-MS calculated for ¢ 3 ^ 44 ^ 0 + 536.34; measured m / e = (m + 1) 537.1.

Разтвор на 0.150 г от горната свободна база се лиофилизира из 0.50 мл оцетна киселина и 0.030 мл конц. солна киселина за получаване на съединението от заглавието.A solution of 0.150 g of the above free base was lyophilized from 0.50 ml of acetic acid and 0.030 ml of conc. hydrochloric acid to obtain the title compound.

ПРИМЕР Б50 БEXAMPLE B50 B

Получава се по метод, аналогичен на този за получаване на съединението, получено в пример Б50А, но вместо 4-аминобутанол се използува етаноламин.It was prepared by a method analogous to that for the preparation of Example B50A, but ethanolamine was used instead of 4-aminobutanol.

1 Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 8.22 (d, J = 8), 7.45-7.05 (m), 6.58 (dt, J = 16,5); 4.88 (bs); 4.64 (bd, J = 12); 3.90 (t, J = 11); 3.79 (bs); 3.65-3.50 (m); 3.25-3.15 (m); 3.05 (квартет, J = 12); 2.8-2.5 (m); 2.32 (vbs); 2.0-1.77 (m); 1.77-1.45 (m);1.35 (s). 1 H-NMR (CDCl 3, 200 MHz) (mixture of rotamers): δ 8.22 (d, J = 8), 7.45-7.05 (m), 6.58 (dt, J = 16.5); 4.88 (bs); 4.64 (bd, J = 12); 3.90 (t, J = 11); 3.79 (bs); 3.65-3.50 (m); 3.25-3.15 (m); 3.05 (quartet, J = 12); 2.8-2.5 (m); 2.32 (vbs); 2.0-1.77 (m); 1.77-1.45 (m); 1.35 (s).

FAB-MS, изчислен за CggH^N^: 508.30; измерен m/e = (m+1) 509.2.FAB-MS calculated for C18H24N3O5: 508.30; measured m / e = (m + 1) 509.2.

Разтвор на 0.029 г от горната свободна база се лиофилизират из 0.50 мл оцетна киселина и 0.010 мл конц. солна киселина за получаване на съединението.A solution of 0.029 g of the above free base was lyophilized from 0.50 ml of acetic acid and 0.010 ml of conc. hydrochloric acid to give the compound.

196196

ПРИМЕР Б50 ВEXAMPLE B50 V

Етап А:Stage A:

Към разтвор на 0.379 г от свободната база, (получена чрез алкализиране до pH > 9 с NaOH и екстрахиране с СНС13) на междинното съединение, получено в етап А на пример Б44 в 20 мл сух ТХФ, се прибавят 5.5 мл 1М разтвор на литиево-алуминиев хидрид в ТХф и се рабъркват една нощ. Реакционната смес се закалява с 10 мл 30% воден разтвор на NaOH, органичната фаза се декантира, и остатъкът се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат върху MgSO4 и се концентрират. Пречистването на остатъка с препаративна тънкслойна хроматография (1 мм плка), дава желания аминоалкохол.To a solution of 0.379 g of the free base (obtained by alkalisation to pH> 9 with NaOH and extraction with CHCl 3 ) of the intermediate obtained in step A of Example B44 in 20 ml of dry THF was added 5.5 ml of a 1M solution of lithium -aluminum hydride in THF and stirred overnight. The reaction mixture was quenched with 10 ml of 30% aqueous NaOH solution, the organic phase was decanted, and the residue was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over MgSO 4 and concentrated. Purification of the residue by preparative TLC (1 mm plate) gave the desired amino alcohol.

1Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 7.38-7.13 (m), 4.75 (s), 3.22 (bd, J = 12 Hz), 1 H-NMR (CDCI 3 , 200 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.38-7.13 (m), 4.75 (s), 3.22 (bd, J = 12 Hz),

3.1-2.92 (m), 2.81 (td, J = 10=4 Hz), 2.13 (bs), 1.85-1.6 (m).3.1-2.92 (m), 2.81 (td, J = 10 = 4 Hz), 2.13 (bs), 1.85-1.6 (m).

Етап Б:Stage B:

Междинното съединение получено в етап А се свързва с (2R)-N-TpeT.BOC-5фенилпентанова киселина по стандартния метод с използуване на EDC/HOBT, както е описано по-горе и се пречиства с препаративна тънклослойна хроматография (1ммThe intermediate obtained in Step A was coupled to (2R) -N-TpeT.BOC-5phenylpentanoic acid by the standard method using EDC / HOBT as described above and purified by preparative TLC (1mm)

плака).plaque).

Към разтвор на 0.145 г от горния продукт на присъединяването в 2 мл CDCI3 се прибавя 0.50 мл хлороетилизоцианат и сместа се нагрява при 60°С в продължение на 6 часа, след което се оставя да престои една нощ при стайна температура. Преп.To a solution of 0.145 g of the above addition product in 2 ml of CDCI 3 was added 0.50 ml of chloroethylisocyanate and the mixture was heated at 60 ° C for 6 hours, then allowed to stand at room temperature overnight. Prep.

тънкослойна хроматография на тази смес с хексан-етилацетат (1:1) като елюент даваThin layer chromatography of this mixture with hexane-ethyl acetate (1: 1) as eluant gave

0.11 г от желания карбамат.0.11 g of the desired carbamate.

1Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 7.45-7.05 (m); 5.50 (bd, J = 6 Hz); 5.19 (s); 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.45-7.05 (m); 5.50 (bd, J = 6 Hz); 5.19 (s);

4.86-4.45 (bdd?); 4.11 (bd, J = 7 Hz); 3.93 (bt, J = 12 Hz); 3.72 - 3.42 (bm); 3.2-2.88 (m); 2.8-2.54.86-4.45 (bdd?); 4.11 (bd, J = 7 Hz); 3.93 (bt, J = 12 Hz); 3.72 - 3.42 (bm); 3.2-2.88 (m); 2.8-2.5

(bm); 1.95-1.55 (m); 1.44 (s).(bm); 1.95-1.55 (m); 1.44 (s).

Етап B:Stage B:

Полученото в етап Б междинно съединение се деблокира с етилацетат/HCI и образувания при това хидрохлорид се свързва с N-трет.ВОС-а-метилаланин поThe intermediate obtained in step B was released with ethyl acetate / HCl and the hydrochloride formed thereby bound to N-tert.BOC-α-methylalanine by

198 стандартния метод с EDC/HOBT. Този материал се пречиства с препаративна тънкослойна хроматография (1 мм плака) със смес хексан-етилацетат (1:1) като елюиращ агент.198 standard method with EDC / HOBT. This material was purified by preparative thin layer chromatography (1 mm plate) with hexane-ethyl acetate (1: 1) as eluent.

1Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 7.40-7.04 (m); 5.19 (s); 5.17 (bs); 4.98(s); 4.92 (bs); 4.72 (bd, J = 13Hz); 4.54 (bd, J = 13 Hz); 4.18-4.04 (m); 3.95 (bt, J = 13Hz); 3.68-3.45 (m); 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.40-7.04 (m); 5.19 (s); 5.17 (bs); 4.98 (s); 4.92 (bs); 4.72 (bd, J = 13Hz); 4.54 (bd, J = 13 Hz); 4.18-4.04 (m); 3.95 (bt, J = 13Hz); 3.68-3.45 (m);

3.2-2.85 (m); 2.78-2.47 (m); 2.0-1.6 (m); 1.6-1.4 (m); 1.44 (s).3.2-2.85 (m); 2.78-2.47 (m); 2.0-1.6 (m); 1.6-1.4 (m); 1.44 (s).

Около 85 мг (0.13 ммола) от горния продукт се разтварят в 1.0 мл DMSO-d6, към което се прибавят 38 мг (0.37 ммола) LiOAc. 2Н2О и 30 мг (0.2 ммола) NaJ разтворът се нагрява в маслена баня при температура 80°С в продължение на една нощ. След това реакционната смес се довежда до смоловидна маса под азтона атмосфера. След това се разпределя в смес СНС13 и вода, органичната фаза се отделя, суши се върху безводен MgSO4, филтрува се и след концентриране до превръщане в смоловидна маса, под понижено налягане, се пречиства с препаративна тънкослойна хроматография върху плака с размери 8” х 8” 1.000 м със смес хексан:етилацетат 1:1 за получаване на 85 мг от съединението от заглавието.About 85 mg (0.13 mmol) of the above product was dissolved in 1.0 ml of DMSO-d 6 , to which 38 mg (0.37 mmol) of LiOAc was added. 2H 2 O and 30 mg (0.2 mmol) of the NaJ solution was heated in an oil bath at 80 ° C overnight. The reaction mixture was then brought to a resinous mass under an atmosphere of atmosphere. It is then partitioned into a mixture of CHCl 3 and water, the organic phase is separated, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and purified by preparative thin layer chromatography on a size 8 "plate, under reduced pressure, under reduced pressure. x 8 ”1.000 m with hexane: ethyl acetate 1: 1 mixture to give 85 mg of the title compound.

’Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 7.40-7.04 (m); 5.19 (s); 5.17 (bs); 4.98(s); 4.92 (bs); 4.72 (bd, J = 13Hz); 4.54 (bd, J = 13 Hz); 4.18-4.04 (m); 3.95 (bt, J = 13Hz); 3.68-3.45 (m);1 H-NMR (CDCI 3 , 200 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.40-7.04 (m); 5.19 (s); 5.17 (bs); 4.98 (s); 4.92 (bs); 4.72 (bd, J = 13Hz); 4.54 (bd, J = 13 Hz); 4.18-4.04 (m); 3.95 (bt, J = 13Hz); 3.68-3.45 (m);

3.2-2.85 (m); 2.78-2.47 (m); 2.0-1.6 (m); 1.6-1.4 (m); 1.44 (s): 7.40-7.00 (m); 7.88-7.69 (bm); 5.4 (s); 5.14 (s); 4.95-4.74 (m); 4.67 (bd, J = 12 Hz); 4.38 (bd, J = 13 Hz); 4.15-4.02 (m); 3.93 (bt, J = 14 ©3.2-2.85 (m); 2.78-2.47 (m); 2.0-1.6 (m); 1.6-1.4 (m); 1.44 (s): 7.40-7.00 (m); 7.88-7.69 (bm); 5.4 (s); 5.14 (s); 4.95-4.74 (m); 4.67 (bd, J = 12 Hz); 4.38 (bd, J = 13 Hz); 4.15-4.02 (m); 3.93 (bt, J = 14 ©

Hz); 3.50-3.30 (m); 3.18-2.8 (m); 2.75-2.35 (bm); 2.1 (s); 1.9-1.7 (bm); 1.5-1.3 (m); 1.40 (s).Hz); 3.50-3.30 (m); 3.18-2.8 (m); 2.75-2.35 (bm); 2.1 (s); 1.9-1.7 (bm); 1.5-1.3 (m); 1.40 (s).

Етап Г:Stage D:

199199

Към 49 мг от междинното съединение от етап В в 0.5 мл метанол се прибавят 1.2 мл конц. H2SO4. След разбъркване в продължение на една нощ, се прибавят 1М разтвор на К2НРО4 и реакционната смес се довежда до сухо под поток от азот и остатъкът се разпределя между СНС13 и 1М К2НРО4, довежда се pH > 9 с NaOH. Органичната фаза се отстранява, а водната се екстрахира няколкократно с СНС13. Събраните органични фази се сушат върху безводен MgSO41 филтруват се и се концентрират под понижено налягане. Получената смоловидна маса се подлага на препаративна тънкослойна хроматография върху една плака с размери 8” х 8” х 1,000 m със силикагел, като се използува смес 1:10:90 (конц. NH4OH : MeOH : СНС13); наблюдавани са две основни ивици. Изолирането на по-бързата дава съединението от заглавието.To 49 mg of the intermediate of step B in 0.5 ml of methanol was added 1.2 ml of conc. H 2 SO 4 . After stirring overnight, a 1M solution of K 2 HPO 4 was added and the reaction mixture was brought to dryness under a stream of nitrogen and the residue partitioned between CHCl 3 and 1 M K 2 HPO 4 , brought to pH> 9 with NaOH. The organic phase was removed and the aqueous was extracted several times with CHCl 3 . The combined organic phases were dried over anhydrous MgSO 41, filtered and concentrated under reduced pressure. The resultant resin mass was subjected to preparative thin layer chromatography on one 8 "x 8" x 1,000 m plate with silica gel using a 1:10:90 mixture (conc. NH 4 OH: MeOH: CHCl 3 ); there are two major streaks. Isolating the faster gives the title compound.

© 1Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 7.40-7.05 (m); 5.44-5.12 (m); 5.18 (s); 5.12-4.8 (m); 5.05(s); 4.69 (bd, J = 12 Hz); 4.52 (bd, J = 12 Hz); 4.12 (bs); 3.93 (bt, J = 12 Hz); 3.78-3.63 (m); 3.44-3.24 (bm); 3.24-2.83 (m); 2.83-2.5 (m); 2.01-1.6 (m); 1.6-1.35 (m); 1.45 (s); 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.40-7.05 (m); 5.44-5.12 (m); 5.18 (s); 5.12-4.8 (m); 5.05 (s); 4.69 (bd, J = 12 Hz); 4.52 (bd, J = 12 Hz); 4.12 (bs); 3.93 (bt, J = 12 Hz); 3.78-3.63 (m); 3.44-3.24 (bm); 3.24-2.83 (m); 2.83-2.5 (m); 2.01-1.6 (m); 1.6-1.35 (m); 1.45 (s);

FAB-MS изчислен за C35H5oN407: 638.37; измерен m/e = 639.3.FAB-MS calculated for C 35 H 50 N 4 O 7 : 638.37; measured m / e = 639.3.

Разтвор на 23 мг (0.042 ммола) от горната свободна база в 0.5 мл оцетна киселина се обработва с 0.005 мл (0.06 ммола) с концентрирана HCI, замразява се и се лиофилизира една нощ, за да даде съединението от заглавието.A solution of 23 mg (0.042 mmol) of the above free base in 0.5 ml of acetic acid was treated with 0.005 ml (0.06 mmol) of concentrated HCl, frozen and lyophilized overnight to give the title compound.

Етап А:Stage A:

200200

Към разтвор на 4.1 г от междинното съединение, получено в пример Б12, етап А-1 в 25 мл етанол се прибавят 25 мл 6N NaOH и се разбъркват 12 часа. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етер. Органичният слой се изхвърля. Водният слой се охлажда до 0°С и се подкислява с конц. HCI, след което се екстрахира с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаването на 2.57 г сурова киселина. Последният продукт (438 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира върху Pd(OH)2 при една атмосфера в продължение на 16 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум за получаване на желаното съединение (370 мг).To a solution of 4.1 g of the intermediate obtained in Example B12, step A-1 in 25 ml of ethanol was added 25 ml of 6N NaOH and stirred for 12 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ether. The organic layer is discarded. The aqueous layer was cooled to 0 ° C and acidified with conc. HCl, followed by extraction with ether. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 2.57 g of crude acid. The latter product (438 mg) was dissolved in methanol and hydrogenated on Pd (OH) 2 under one atmosphere for 16 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give the desired compound (370 mg).

Етап Б:Stage B:

Към междинното съединение, получено в етап А (100 мг) в хлороформ, се прибавя морфолин (0.35 мл), EDC (95 мг) и НОВТ (49 мг). Реакционната смес се разбърква 12 часа при стайна температура и се разрежда с метиленхлорид, след което се промива с вода и солев разтвор. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с препаративна тънкослойна хроматография (хексан/етилацетат = 1:1) за да даде желания продукт (71 мг).Morpholine (0.35 ml), EDC (95 mg) and HOBT (49 mg) were added to the intermediate obtained in step A (100 mg) in chloroform. The reaction mixture was stirred for 12 hours at room temperature and diluted with methylene chloride, then washed with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give the desired product (71 mg).

Етап В:Stage B:

Към междинното съединение, получено в етап Б (71 мг) в етилацетат се пропускаIntermediate obtained in step B (71 mg) in ethyl acetate was omitted

HCI (газ) при 0°С в продължение на 15 секунди. Сместа престоява 30 минути при стайнаHCI (gas) at 0 ° C for 15 seconds. The mixture was left at room temperature for 30 minutes

температура, концентрира се за получаването на твърда фаза (64 мг). Към този суров материал (32 мг) в 2 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (43 мг), EDC (29 мг), НОВТ (15 мг) и триетиламин (21 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, излива се във вода и се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването (препаративна тънкослойна хроматография, метиленхлорид/метанол = 20/1) дава два диастереомера (d1, по-слабо полярен, 14 мг; d2, по-полярен, 16 мг).temperature, concentrated to give a solid phase (64 mg). To this crude material (32 mg) in 2 ml chloroform was added intermediate 1 (43 mg), EDC (29 mg), HOBT (15 mg) and triethylamine (21 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, poured into water and extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification (preparative thin layer chromatography, methylene chloride / methanol = 20/1) gave two diastereomers (d1, less polar, 14 mg; d2, more polar, 16 mg).

По-слабо полярния диастереомер (d1, 14 мг) получен в етап В, се разтваря в етилацетат и се обработва с HCI (г) при 0°С в продължение на 15 секунди. След 30 минутен престой при стайна температура, сместа се концентрира за получаването на желания продукт (10 мг).The less polar diastereomer (d1, 14 mg) obtained in step B was dissolved in ethyl acetate and treated with HCl (d) at 0 ° C for 15 seconds. After 30 minutes at room temperature, the mixture was concentrated to give the desired product (10 mg).

202202

FAB-MS: 546.1 (M + 1).FAB-MS: 546.1 (M + 1).

Съединението от заглавието (12 мг) се получава от по-полярния диастереомер (d2,16 мг), получен в пример Б51, етап Г.The title compound (12 mg) was obtained from the more polar diastereomer (d2.16 mg) obtained in Example B51, Step D.

FAB-MS: 546.3 (М+1).FAB-MS: 546.3 (M + 1).

Съединенията 1 - 7, представени в Таблица БЗ, са получени съгласно методите, дадени по-горе (като са използувани различни амини в етапа на свръзване). Подробностите са дадени в Пример Б51, етапи Б, В и Г.Compounds 1 - 7 shown in Table B3 were prepared according to the methods given above (using different amines in the coupling step). Details are given in Example B51, steps B, C and D.

ТАБЛИЦА Б 53TABLE B 53

HCI o“R цисHCI o “ R cis

No. No. Изомер Isomer R R FABMS(M+1) FABMS (M + 1) 1 1 d1 + d2 d1 + d2 тиоморфолин thiomorpholine 562.2 562.2 2 2 d1 + d2 d1 + d2 пиролидин pyrrolidine 530.2 530.2 3 3 d1 + d2 d1 + d2 N-метилпиперазин N-methylpiperazine 559.3 559.3 4 4 d1 + d2 d1 + d2 пиперидин piperidine 544.3 544.3

203203

5 5 d1 + d2 d1 + d2 етаноламин ethanolamine 520.2 520.2 6 6 d1 + d2 d1 + d2 диметиламин dimethylamine 504.3 504.3 7 7 d1 + d2 d1 + d2 глицин-етйлестер glycine-ethyl ester 562.3 562.3

Етап A:Stage A:

Междинното съединение от пример Б51, етап Б в етилацетат се обработва сThe intermediate of Example B51, Step B in ethyl acetate was treated with

НС!(г) при 0°С в продължение на 15 секунди и престоява при стайна температура 30 минути. Сместа се концентрира до сухо, за да даде суровият материал. Към този суров материал (99 мг) в 3 мл хлороформ се прибавят М-трет.ВОС-О-бензил-О-серин (107 мг), EDC (92 мг), НОВТ (47 мг) и триетиламин (67 мл), разбъркват се при стайна температура часа и се изливат във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването на остатъка хроматографски (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) дава желания продукт (97 мг).HCl (d) at 0 ° C for 15 seconds and stand at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated to dryness to give the crude material. To this crude material (99 mg) in 3 ml of chloroform was added N-tert.BOC-O-benzyl-O-serine (107 mg), EDC (92 mg), HOBT (47 mg) and triethylamine (67 ml). they were stirred at room temperature for hours and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification of the residue by chromatography (chromatatron, CH2 Cl2 / MeOH = 20/1) gave the desired product (97 mg).

Етап Б:Stage B:

Междинното съединение, получено в етап Б (97 мг) в етилацетат се обработва с НС1(г) при 0°С в продължение на 15 секунди и престоява 30 минути при стайна температура. Реакционната смес се концентрира, за да се получи остатък, който се ©The intermediate obtained in step B (97 mg) in ethyl acetate was treated with HCl (d) at 0 ° C for 15 seconds and stood at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to give a residue which was taken up

разтваря в 2 мл хлороформ и реагира с N-трет.ВОС-а-метилаланин (52 мг) в присъствието на EDC (62 мг), НОВТ (36 мг) и триетиламин (40 мл). След 64 часа престой при стайна температура, реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните екстракти се сушат върху натриев сулфат, филтруват се и се концентрират за получаването на остатък, който се пречиства хроматографски (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) за получаването на два диастереомера (d1, по-слабо полярен диастереомер, 65 мг и d2 по-полярен стереомер, 23 мг).dissolved in 2 ml of chloroform and reacted with N-tert.BOC-α-methylalanine (52 mg) in the presence of EDC (62 mg), HOBT (36 mg) and triethylamine (40 ml). After 64 hours at room temperature, the reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride. The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue which was purified by chromatography (chromatatron, methylene chloride / methanol = 20/1) to give two diastereomers (d1, less polar diastereomer, 65 mg and d2 more polar stereomer, 23 mg).

Етап В:Stage B:

По-слабо полярният диастереомер (d1, 65 мг), получен в етап Б в етилацетат, се обработва с НСЦг) при 0°С за 15 секунди. След престояване при стайна температура 30 минути, сместа се концентрира за получаване на желания продукт (58 мг).The less polar diastereomer (d1, 65 mg) obtained in step B in ethyl acetate was treated with HCl) at 0 ° C for 15 seconds. After standing at room temperature for 30 minutes, the mixture was concentrated to give the desired product (58 mg).

FAB-MS: 537. 4 (М+1).FAB-MS: 537. 4 (M + 1).

205205

ПРИМЕР Б 54 (цис, d2)EXAMPLE B 54 (cis, d2)

Съединението от заглавието (20 мг) се получава от по-полярния диастереомер (d2, 23 мг), получен в пример Б53, етап В, по метода, описан в пример Б51, етап Г.The title compound (20 mg) was obtained from the more polar diastereomer (d2, 23 mg) obtained in Example B53, Step B, by the method described in Example B51, Step D.

Съединенията 1-6, представени на Таблица Б4 са получени по метода, описан погоре (с различни амини). Подробностите за синтеза са дадени в пример Б51, етап Б и пример Б53, етапи А, Б и В.The compounds 1-6 presented in Table B4 were prepared by the method described above (with different amines). Details of the synthesis are given in Example B51, step B and example B53, steps A, B and C.

ТАБЛИЦА Б4TABLE B4

No. No. Изомер Isomer R R FABMS(M+1) FABMS (M + 1) 1 1 d1 + d2 d1 + d2 тиоморфолин thiomorpholine 553.3 553.3 2 2 d1 + d2 d1 + d2 пиролидин pyrrolidine 521.3 521.3 3 3 d1 d1 N-метилпиперазин N-methylpiperazine 550.4 550.4 4 4 d2 d2 N-метилпиперазин N-methylpiperazine 550.4 550.4 5 5 d1 + d2 d1 + d2 пиперидин piperidine 535.4 535.4 6 6 d1 + d2 d1 + d2 диметиламин dimethylamine 495.2 495.2

206206

ПРИМЕР Б 55 (цис, d1 + d2)EXAMPLE B 55 (cis, d1 + d2)

Междинното съединение, получено в Пример Б51, етап Б в етилацетат се обработва с НС1(г) при 0°С за 15 секунди. Реакционната смес престоява 30 минути при стайна температура и се концентрира, за да даде суровия продукт. Към този материал (209 мг) в 10 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 3 (295 мг), EDC (202 мг),The intermediate obtained in Example B51, step B in ethyl acetate was treated with HCl (d) at 0 ° C for 15 seconds. The reaction mixture was left at room temperature for 30 minutes and concentrated to give the crude product. To this material (209 mg) in 10 ml of chloroform was added intermediate 3 (295 mg), EDC (202 mg),

НОВТ (105 мг), триетиламин (147 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат, концентрира се и остатъкът се пречиства хроматографски (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) за получаване на желания продукт (387 мг). Тази смес от диастереомери в етилацетат се обработва сHOBT (105 mg), triethylamine (147 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate, concentrated and the residue purified by chromatography (chromatatron, methylene chloride / methanol = 20/1) to give the desired product (387 mg). This mixture of diastereomers in ethyl acetate is treated with

НС1(г) при 0°С за 15 секунди и престоява 30 минути при стайна температура.HCl (d) at 0 ° C for 15 seconds and stand for 30 minutes at room temperature.

Реакционната смес се концентрира и дава желания продукт (330 мг).The reaction mixture was concentrated and the desired product (330 mg) was obtained.

FAB-MS: 535.3.FAB-MS: 535.3.

Съединенията, представени в Таблица Б5 са получени съгласно установените методи (с етаноламин вместо морфолин), както е описано в пример Б51, етап Б и премир Б53, етапи А, Б и В, като е използувано междинно съединение 3.The compounds shown in Table B5 were prepared according to established methods (with ethanolamine instead of morpholine) as described in Example B51, Step B and Premiere B53, Steps A, B and B using Intermediate 3.

207207

ТАБЛИЦА Б5TABLE B5

No. No. Изомер Isomer R R FAB-MS(M+1) FAB-MS (M + 1) 1 1 d1 d1 етаноламин ethanolamine 509.1 509.1 2 2 d2 d2 етаноламин ethanolamine 509.2 509.2

Етап А:Stage A:

Към междинното съединение, получено в пример Б51, етап А (1.15 г) в бензол (80 мл) се прибавя оксалилхлорид (365 мл) и ДМФ (2 капки) при 0°С и сместа се разбъркваTo the intermediate obtained in Example B51, step A (1.15 g) in benzene (80 ml) was added oxalyl chloride (365 ml) and DMF (2 drops) at 0 ° C and the mixture was stirred.

208 минути при 0°С и 2 часа при стайна температура, концентрира се и дава ацилхлорид. Къв разтвор на ацилхлорида в ацетон (10 мл) при 0°С се прибавя натриев азид (741 мг) във вода (3 мл) и получената рмес се разбърква при стайна температура още 45 минути. Сместа се екстрахира с етер, промива се с вода, солев разтвор, суши се върху MgSO4, филтрува се и се изпарява за получаването на ацилазид, който се разтваря н толуол (35 мл) и се нагрява под обратен хладник 12 часа, за да се получи изоцианат (1.02 г) Етап Б:208 minutes at 0 ° C and 2 hours at room temperature, concentrated and acyl chloride was added. To a solution of acyl chloride in acetone (10 ml) at 0 ° C was added sodium azide (741 mg) in water (3 ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature for a further 45 minutes. The mixture was extracted with ether, washed with water, brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give acylazide, which was dissolved in toluene (35 ml) and refluxed for 12 hours to isocyanate (1.02 g) is obtained Step B:

Н HCIH HCI

Разтвор на междинното съединение, получено в етап А (55 мг) и 2(метилтио)етиламин (147 мг) в толуол (5 мл) се нагрява под обратен хладник 1 час. Реакцията се закалява с 1N HCI и се екстрахира с етер, след което се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (хромататрон, метиленхлорид/ метанол = 20/1) дава желания карбамид. Отстраняването на защитната ВОС-група, при условията, описани по-горе, дава желания продукт (40 мг).A solution of the intermediate obtained in step A (55 mg) and 2 (methylthio) ethylamine (147 mg) in toluene (5 ml) was refluxed for 1 hour. The reaction was quenched with 1N HCl and extracted with ether, then dried over sodium sulfate. Concentration and purification (chromatatron, methylene chloride / methanol = 20/1) gave the desired urea. Removal of the BOC protecting group under the conditions described above gave the desired product (40 mg).

Етап В:Stage B:

Към междинното съединение, получено в етап Б, (20 мг) в 2 мл хлороформ се прибавят междинно съединение 1 (28 мг), EDC (19 мг), НОВТ (10 мг) и триетиламин (14 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часаTo the intermediate obtained in step B (20 mg) in 2 ml of chloroform was added intermediate 1 (28 mg), EDC (19 mg), HOBT (10 mg) and triethylamine (14 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours

209 и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) дава желания продукт. Сместа се обработва с HCI в етилацетат, за да се получи крайният продукт (6 мг).209 and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate. Concentration and purification (chromatatron, methylene chloride / methanol = 20/1) gave the desired product. The mixture was treated with HCl in ethyl acetate to give the final product (6 mg).

FAB-MS: 565.3 (М+1).FAB-MS: 565.3 (M + 1).

Съединенията, представени в Таблица Б6 са получени съгласно установените методи (с различни амини или алкохол).The compounds shown in Table B6 were prepared according to established methods (with different amines or alcohol).

ТАБЛИЦА Б6TABLE B6

Н цисH cis

No. No. Изомер Isomer R R FAB-MS(M+1) FAB-MS (M + 1) 1 1 d1 + d2 d1 + d2 етанол ethanol 520.3 520.3 2 2 d1 + d2 d1 + d2 морфолин morpholine 561.4 561.4 3 3 d1 + d2 d1 + d2 етаноламин ethanolamine 535.3 535.3 4 4 d2 + d2 d2 + d2 етиламин ethylamine 519.2 519.2

ПРИМЕР Б57 (цис, d1 + d2)EXAMPLE B57 (cis, d1 + d2)

Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б56, етап Б (20 мг) в 1 мл хлороформ, се прибавят: междинно съединение 3 (28 мг), EDC (19 мг), НОВТ (10 мг) и триетиламин (14 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (хромататрон, метиленхлорид/метанол =20/1) дава желания продукт. Деблокирането на тази диастереомерна смес с HCI/етилацетат дава крайния продукт (8 мг).To a solution of the intermediate obtained in Example B56, step B (20 mg) in 1 ml of chloroform was added: intermediate 3 (28 mg), EDC (19 mg), HOBT (10 mg) and triethylamine (14 ml) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate. Concentration and purification (chromatatron, methylene chloride / methanol = 20/1) gave the desired product. Release of this diastereomeric mixture with HCl / ethyl acetate gave the final product (8 mg).

FAB-MS: 554.4 (М+1).FAB-MS: 554.4 (M + 1).

Съдиненията, представени в Таблица Б7 са получени съгласно гореописаните методи (с етанол и различни амини).The compounds shown in Table B7 were prepared according to the methods described above (with ethanol and different amines).

ТАБЛИЦА Б7TABLE B7

No. No. Изомер Isomer R R FAB-MS(M+1) FAB-MS (M + 1) 1 1 d1 + d2 d1 + d2 етанол ethanol 509.3 509.3 2 2 d1 + d2 d1 + d2 морфолин morpholine 550.4 550.4 3 3 d1 + d2 d1 + d2 етаноламин ethanolamine 524.3 524.3

211211

4 4 d2 + d2 d2 + d2 тиоморфолин thiomorpholine 566.2 566.2

©©

Етап A:Stage A:

Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б14, етап А (2.52 г) вTo a solution of the intermediate obtained in Example B14, step A (2.52 g) in

етанол се прибавя 6 N NaOH. Сместа се нагрява под обратен хладник 3 часа и след това се концентрира. Остатъкът се разрежда с вода и се подкислява с 0.5 N солна киселина и се екстрахира с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира за получаване на желания продукт (2.12 г).ethanol was added 6 N NaOH. The mixture was refluxed for 3 hours and then concentrated. The residue was diluted with water and acidified with 0.5 N hydrochloric acid and extracted with ether. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired product (2.12 g).

Етап Б:Stage B:

ВОСBOC

трансtrans

212212

Към разтвор на междинното съединение, получено в етап А (15 мг) в 1 мл хлороформ се прибавя 4-амино-1-бутанол (9 мл), EDC (19 мг) и НОВТ (7.5 мг). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) дава желания продукт.To a solution of the intermediate obtained in step A (15 mg) in 1 ml of chloroform was added 4-amino-1-butanol (9 ml), EDC (19 mg) and HOBT (7.5 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate. Concentration and purification (chromatatron, methylene chloride / methanol = 20/1) gave the desired product.

Етап В:Stage B:

Междинното съединение, получено в етап Б се деблокира с HCI/етилацетат. Към този суров материал в 1 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (18 мг), EDC (19 мг), НОВТ (7.5 мг) и триетиламин (20 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 4 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленThe intermediate obtained in step B was released with HCl / ethyl acetate. Intermediate 1 (18 mg), EDC (19 mg), HOBT (7.5 mg) and triethylamine (20 ml) were added to this crude material in 1 ml of chloroform. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and poured into water. The mixture was extracted with methylene

хлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 10/1) дава желания продукт (20 мг, неразделима диастереомерна смес), която се обработва с HCI (газ) в етилацетат, за да даде желания продукт (18 мг).chloride and dried over sodium sulfate. Concentration and purification (chromatatron, methylene chloride / methanol = 10/1) gave the desired product (20 mg, an inseparable diastereomeric mixture), which was treated with HCl (gas) in ethyl acetate to give the desired product (18 mg).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.73 (d, 8Hz, 1/2Н), 7.65 (d, 8Hz, 1/2H), 7.54-6.98 (m, 7 1/2H), 6.87 (t, 7Hz, 1 1/2 H), 5.25 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.39-2.47 (m, 10H), 1.71-0.93 (m, 5H), 1.61 (s, 3/2 H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3/2 H), 0.41 (m, 1/2H), 0.11 (m, 1/2H). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of diastereomers and rotamers): δ 7.73 (d, 8Hz, 1 / 2H), 7.65 (d, 8Hz, 1 / 2H), 7.54-6.98 (m, 7 1 / 2H), 6.87 (t, 7Hz, 1 1/2 H), 5.25 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.39-2.47 (m, 10H). 1.71-0.93 (m, 5H), 1.61 (s, 3/2 H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3/2 H), 0.41 (m, 1 / 2H), 0.11 (m, 1 / 2H).

FAB-MS: 548.5 (M+1).FAB-MS: 548.5 (M + 1).

Съединенията, представени в Таблица Б8 са получени съгласно гореописаните методи (с различни амини).The compounds presented in Table B8 were prepared according to the methods described above (with different amines).

213213

ТАБЛИЦА Б8TABLE B8

Ο трансΟ trans

No. No. Изомер Isomer R R FAB-MS(M+1) FAB-MS (M + 1) 1 1 d1 + d2 d1 + d2 етиламин ethylamine 504.3 504.3 2 2 d1 + d2 d1 + d2 морфолин morpholine 546.3 546.3 3 3 d1 + d2 d1 + d2 етаноламин ethanolamine 520.2 520.2 4 4 d1 d1 N H N H 556.1 556.1 5 5 d2 d2 H2N'X^C H H 2 N ' X ^ C H 556.1 556.1

Етап A:Stage A:

214214

Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б58, етап А (915 мг) в хлороформ, се прибавят (1R, 2Б)-М-метил-псевдоефедрин (590 мг), EDC (1.14 г) и каталитично количество DMAP. Реакционната смес се разбърква 12 часа при стайна температура и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се сушиTo a solution of the intermediate obtained in Example B58, Step A (915 mg) in chloroform, (1R, 2B) -N-methyl-pseudoephedrine (590 mg), EDC (1.14 g) and a catalytic amount of DMAP were added. The reaction mixture was stirred for 12 hours at room temperature and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride and dried

върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (MPLC, хексан/етилацетат =on sodium sulfate. Concentration and purification (MPLC, hexane / ethyl acetate =

3/1) дава два диастереомера (d1, по-слабо полярен диастереомер, 316 мг; d2, по полярен, 138 мг).3/1) gives two diastereomers (d1, less polar diastereomer, 316 mg; d2, polar, 138 mg).

Етап Б:Stage B:

Разтвор на по-полярното междинно съединение, получено в етап А (138 мг) в метанол се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на няколко часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря отново в етер и се промива с 1N солна киселина. Водният слой се изхвърля. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира за получаването на желания продукт (84 мг).A solution of the more polar intermediate obtained in step A (138 mg) in methanol was hydrogenated with Pd (OH) 2 / C under one atmosphere for several hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was redissolved in ether and washed with 1N hydrochloric acid. The aqueous layer is discarded. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired product (84 mg).

Етап В:Stage B:

215215

Към междинното съединение, получено в етап Б (16 мг) в хлороформ, се прибавя хидрохлорид на глицин-етилов естер (21 мг), EDC (19мг), НОВТ (13 мг) и триетиламин (35 мл). След 3 часа при стайна температура сместа се разрежда с метиленхлорид и след това се промива с вода и солев разтвор. Органичният слой се суши върху натриевTo the intermediate obtained in step B (16 mg) in chloroform was added hydrochloride of glycine-ethyl ester (21 mg), EDC (19 mg), HOBT (13 mg) and triethylamine (35 ml). After 3 hours at room temperature, the mixture was diluted with methylene chloride and then washed with water and brine. The organic layer was dried over sodium

сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с препаративна тънкослойна хроматография (хексан/етилацетат 1/1) за получаване на желания продукт (16 мг).sulphate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (hexane / ethyl acetate 1/1) to give the desired product (16 mg).

Етап Г:Stage D:

Междинното съединение, получено в етап В (8 мг) се обработва с НС1(г) в етилацетат за получаване на суров хидрохлорид. Към този суров материал в 1 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (8 мг), EDC (8 мг), НОВТ (5 мг) и триетиламин (8 мл). Реакционната смес се разбърква 12 часа при стайна температура и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (тънкослойна хроматография, хексан/ етилацетат = 1/2) дава желаното съединение, което се деблокира с HCI/етилацетат за получаване на крайния продукт (11 мг).The intermediate obtained in step B (8 mg) was treated with HCl (d) in ethyl acetate to give crude hydrochloride. Intermediate 1 (8 mg), EDC (8 mg), HOBT (5 mg) and triethylamine (8 ml) were added to this crude material in 1 ml of chloroform. The reaction mixture was stirred for 12 hours at room temperature and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate. Concentration and purification (thin layer chromatography, hexane / ethyl acetate = 1/2) afforded the desired compound which was unblocked with HCl / ethyl acetate to give the final product (11 mg).

216 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.73 (d, 8 Hz, 1/2H), 7.54 (d, 8Hz, 1/2H),216 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) (mixture of rotamers): δ 7.73 (d, 8 Hz, 1 / 2H), 7.54 (d, 8Hz, 1 / 2H),

7.38-6.99 (m,8H), 6.84 (d, 7Hz, 1H), 5.28-5.05 (m, 2H), 4.80-4.52 (m, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.59 (m, 1 1/2H), 3.34 (m, 1 1/2H), 3.24 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.70-2.48 (m, 2 1/2H), 1.70-1.55 (m, 1 1/2H), 1.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.22 (t, 7 Hz, 3H), 1.00 (m, 1/2 H), 0.57 (m, 1/2H).7.38-6.99 (m, 8H), 6.84 (d, 7Hz, 1H), 5.28-5.05 (m, 2H), 4.80-4.52 (m, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.59 (m, 1 1 / 2H), 3.34 (m, 1 1 / 2H), 3.24 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.70-2.48 (m, 2 1 / 2H), 1.70-1.55 (m, 1 1 / 2H) , 1.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.22 (t, 7 Hz, 3H), 1.00 (m, 1/2 H), 0.57 (m, 1 / 2H).

FAB-MS: 562.3 (M+1).FAB-MS: 562.3 (M + 1).

Съединенията, представени в Таблица Б9 са получени съгласно горния метод, даден в премир Б59.The compounds presented in Table B9 were prepared according to the above method given in Prime B59.

ТАБЛИЦА Б9TABLE B9

HCIHCI

О транс, d2 O trans, d 2

No. No. Изомер Isomer R R FAB-MS (М+1) FAB-MS (M + 1) 1 1 d2 d2 β-аланин етилов естер β-alanine ethyl ester 576.3 576.3 2 2 d2 d2 L-аланин метилов естер L-alanine methyl ester 562.3 562.3

ПРИМЕР Б60 (транс, d2)EXAMPLE B60 (trans, d2)

217217

Междинното съединение, получено в пример Б59, етап В (8 мг) в етилацетат се обработва с HCI (г) при 0°С за 15 секунди и се поддържа при стайна температура 30 минути, концентрира се до сухо, за да се получи суровият материал. Към този материал в 1 мл хлороформ се прибавят междинно съединение 3 (8 мг), EDC (8 мг), HOBt (5 мг) и триетиламин (8 мл). Реакционната смес се разбърква 12 часа при стайна температура и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (ТСХ, хексан/етилацетат = 1/2) дава желания продукт, който се обработва с НС1(г) в етилацетат, за да се получи съединението от заглавието (11 мг).The intermediate obtained in Example B59, step B (8 mg) in ethyl acetate was treated with HCl (d) at 0 ° C for 15 seconds and maintained at room temperature for 30 minutes, concentrated to dryness to give the crude material . Intermediate 3 (8 mg), EDC (8 mg), HOBt (5 mg) and triethylamine (8 ml) were added to this material in 1 ml of chloroform. The reaction mixture was stirred for 12 hours at room temperature and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate. Concentration and purification (TLC, hexane / ethyl acetate = 1/2) afforded the desired product, which was treated with HCl (d) in ethyl acetate to give the title compound (11 mg).

FAB-MS: 551.4 (М+1).FAB-MS: 551.4 (M + 1).

Съединенията, представени в Таблица Б10 са получени съгласно горния метод (с различни аминокиселини).The compounds shown in Table B10 were prepared according to the above method (with different amino acids).

ТАБЛИЦА Б10TABLE B10

No. No. Изомер Isomer R R FAB-MS (М+1) FAB-MS (M + 1) 1 1 d2 d2 β-аланин етилов естер β-alanine ethyl ester 565.4 565.4 2 2 d2 d2 L-аланин метилов естер L-alanine methyl ester 551.4 551.4

218218

Етап A:Stage A:

Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б12, етап А (200 мг) в метанол се прибавя каталитично количество натриев метоксид в метанол и сместа се нагрява под обратен хладник няколко часа. Сместа се излива в 0.1 N солна киселина и се екстрахира с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и сеTo a solution of the intermediate obtained in Example B12, step A (200 mg) in methanol was added a catalytic amount of sodium methoxide in methanol and the mixture was refluxed for several hours. The mixture was poured into 0.1 N hydrochloric acid and extracted with ether. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and filtered

концентрира до получаването на желания продукт (190 мг).concentrated to give the desired product (190 mg).

Етап Б:Stage B:

Към разтвор на междинното съединение от етап А (120 мг) в 2 мл толуол се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (1N в хексан, 0.49 мл) при -78°С. След като получената смес е разбърквана в продължение на 1 час при -78°С, тя се закалява сTo a solution of the intermediate of step A (120 mg) in 2 ml of toluene was added diisobutylaluminum hydride (1N in hexane, 0.49 ml) at -78 ° C. After the resulting mixture was stirred for 1 hour at -78 ° C, it was quenched with

219 метанол и се излива в 0.5N солна киселина. Екстрахира се с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски (хексан/етилацетат = 3/1) за получаване на желания продукт (60 мг). Етап В:219 methanol and poured into 0.5N hydrochloric acid. Extract with ether. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the desired product (60 mg). Stage B:

Към разтвор на триетил-фосфонацетат в ТХФ (5 мл) се прибавя калиев бис(триметилсилил)амид (0.5 N в толуол, 1.45 мл) при 0°С. След 1 час при стайна температура към фосфонатния разтвор се прибавя междинното съединение от етап Б (42 мг) в ТХф (1 мл) и сместа се нагрява един час под обратен хладник. Тази смес се концентрира и остатъкът се пречиства хроматографски (хексан/етилацетат = 4/1) за получаване на желания продукт (50 мг).To a solution of triethyl phosphonacetate in THF (5 ml) was added potassium bis (trimethylsilyl) amide (0.5 N in toluene, 1.45 ml) at 0 ° C. After 1 hour at room temperature, the intermediate from step B (42 mg) in THF (1 ml) was added to the phosphonate solution and the mixture was refluxed for one hour. This mixture was concentrated and the residue purified by chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the desired product (50 mg).

Етап Г:Stage D:

Към междинното съединение, получено в етап В (50 мг) се прибавя 0.5 мл трифлуороцетна киселина при стайна температура. След 10 минути сместа се концентрира и ацеотропира с толуол (трикратно). Към разтвор на остатъка в 1 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (62 мг), EDC (63 мг), HOBt (23 мг) и триетиламин (58 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3To the intermediate obtained in step B (50 mg) was added 0.5 ml of trifluoroacetic acid at room temperature. After 10 minutes, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene (three times). To a solution of the residue in 1 ml of chloroform was added intermediate 1 (62 mg), EDC (63 mg), HOBt (23 mg) and triethylamine (58 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours

220 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Пречистването с PLC (хексан/етилацетат = 1/1) на остатъка дава продукта от присъединяването (65 мг).220 hours and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate. Purification by PLC (hexane / ethyl acetate = 1/1) of the residue gave the product of addition (65 mg).

Етап Д:Stage E:

Разтвор на междинното съединение, получено в етап Г (50 мг) в метанол се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на няколко часа. Сместа се филтураве през целит и филтратът се концентрира. Остатъкът се обработва с HCI(г) в етилацетат, за да даде желания продукт (36 мг).A solution of the intermediate obtained in step D (50 mg) in methanol was hydrogenated with Pd (OH) 2 / C under one atmosphere for several hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was treated with HCl (d) in ethyl acetate to give the desired product (36 mg).

FAB-MS: 533.3 (М+1).FAB-MS: 533.3 (M + 1).

Етап А:Stage A:

οο

Етилов хлороформиат (12.9 мл) се прибавя към разбърквана суспензия на купрохлорид (1.35 г) в ТХф (200 мл). При 0°С, се прибавя бавно разтвор на етилов никотинат, последвано от прибавяне на Гринярдов реактив (получен от 2бромобензалдехид (25 г), 1,3-пропандиол (20 мл) и магнезий (4.9 г) по метода, описан в J,Ethyl chloroformate (12.9 ml) was added to a stirred suspension of cuprochloride (1.35 g) in THF (200 ml). At 0 ° C, a solution of ethyl nicotinate was slowly added, followed by the addition of a Grignard reagent (obtained from 2bromobenzaldehyde (25 g), 1,3-propanediol (20 ml) and magnesium (4.9 g) by the method described in J.

Qrg.Chem.. 51, 3490 (1986)). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час, излива се в наситен разтвор на амониев хлорид/амоняк (1/1) и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с 1N солна киселина и солев разтвор, след което се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава желания продукт. Кристализирането на този материал из етилацетат дава 25 г от желания материал.Qrg.Chem .. 51, 3490 (1986). The reaction mixture was stirred for 1 hour, poured into saturated ammonium chloride / ammonia solution (1/1) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and brine, then dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gives the desired product. Crystallization of this material from ethyl acetate gives 25 g of the desired material.

Етап Б:Stage B:

Междинното съединение, получено в етап А (25 г) се разтваря в горещ етилацетат (500 мл) и след това се охлажда до стайна температура. Този органичен разтвор се хидрогенира с PtO2 при налягане една атмосфера в продължение на няколко часа (следи се с тънкослойна хроматография). Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в горещ етанол (150 мл) и се обработва с 6N NaOH (75 мл), под обратен хладник, в продължение на 10 минути. Сместа се концентрира под вакуум, към остатъка се прибавя вода и се разбърква 10 минути при стайна температура. Бледожълтата твърда фаза се събира с филтруване. Филтратът сеThe intermediate obtained in step A (25 g) was dissolved in hot ethyl acetate (500 ml) and then cooled to room temperature. This organic solution was hydrogenated with PtO 2 at a pressure of one atmosphere for several hours (monitored by thin layer chromatography). The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in hot ethanol (150 ml) and treated with 6N NaOH (75 ml) under reflux for 10 minutes. The mixture was concentrated in vacuo, water was added to the residue and stirred at room temperature for 10 minutes. The pale yellow solid was collected by filtration. The filtrate is

222 екстрахира с метиленхлорид, промива се със солев разтвор и се суши върху натриев сулфат. Разтворителят се концентрира и се събира с бледожълтата твърда фаза за получаването на 13.6 г от продукта.222 was extracted with methylene chloride, washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was concentrated and collected with a pale yellow solid to give 13.6 g of product.

Етап В:Stage B:

Към разтвор на междинното съединение, получен в етап Б (10.1 г) в ТХф (300 мл) при 0°С се прибавя каталитично количество индикатор (бромкрезол зелено) и NaCNBH3 (64 ммола). Към тази реакционна смес се прибавя 1N солна киселина, докато се получи жълто оцветяване (pH = 4.0). След 1 час сместа се излива в 1N NaOH и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства като се филтрува през силикагел с метиленхлорид/метанол 10/1, за да се отстрани силно полярния материал. Полученият, след концентриране на филтрата материал, се разтваря в хлороформ и към тази смес се прибавя триетиламин (6 мл) и CBZ-CI (4.6 мл) при 0°С. След разбъркване 15 минути, реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се промива със солев разтвор и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (MPLC, хексан/етилацетат = 5/1) дава желания продукт (6.4 г).A catalytic amount of indicator (bromocresol green) and NaCNBH 3 (64 mmol) was added to a solution of the intermediate obtained in step B (10.1 g) in THF (300 ml) at 0 ° C. To this reaction mixture was added 1N hydrochloric acid until a yellow color was obtained (pH = 4.0). After 1 hour, the mixture was poured into 1N NaOH and extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by filtration through silica gel with methylene chloride / methanol 10/1 to remove highly polar material. The material obtained after concentration of the filtrate was dissolved in chloroform and triethylamine (6 ml) and CBZ-Cl (4.6 ml) at 0 ° C were added to this mixture. After stirring for 15 minutes, the reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. Concentration and purification (MPLC, hexane / ethyl acetate = 5/1) afforded the desired product (6.4 g).

Етап Г:Stage D:

Към разтвор на междинното съединение, получено в етап В (2.17 г) в метанол (30 мл) се прибавя 1N солна киселина (5 мл) и се разбърква 1 час. Сместа се излива в 1NTo a solution of the intermediate obtained in step B (2.17 g) in methanol (30 ml) was added 1N hydrochloric acid (5 ml) and stirred for 1 hour. The mixture was poured into 1N

223223

NaOH и се екстрахира с етер. Органичният слой се промива със солев разтвор и се суши върху магнезиев сулфат. Пречистването на остатъка (хромататрон, хексан/етилацетат = 5/1) дава желания продукт (1.56 г).NaOH and extracted with ether. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. Purification of the residue (chromatatron, hexane / ethyl acetate = 5/1) gave the desired product (1.56 g).

Етап Д:Stage E:

Към разтвор на триетилов фосфонацетат в ТХф (25 мл) се прибавя калиев бис(триметилсилил)амид (0.5 N в толуол, 4.56 мл) при 0°С. След разбъркване един час при стайна температура, се прибавя междинното съединение от етап Г (860 мг) в ТХФ (10 мл) при стайна температура. Сместа се разбърква при същата температура един час, след което се закалява с 1N солна киселина. Сместа се екстрахира с етер, промива се със солев разтвор и се суши върху магнезиев сулфат. Пречистването на остатъка (хромататрон, хексан/етилацетат = 5/1) дава желания продукт (873 мг).To a solution of triethyl phosphonacetate in THF (25 ml) was added potassium bis (trimethylsilyl) amide (0.5 N in toluene, 4.56 ml) at 0 ° C. After stirring for one hour at room temperature, the intermediate of step D (860 mg) in THF (10 ml) was added at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for one hour, then quenched with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ether, washed with brine and dried over magnesium sulfate. Purification of the residue (chromatatron, hexane / ethyl acetate = 5/1) gave the desired product (873 mg).

Етап Е:Stage E:

Междинното съединение, получено в етап Д (870 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка в хлороформ се прибавя междинно съединение 3 (749 мг), EDC (714 мг) и HOBt (276 мг) и се разбърква 2 часа. Сместа се концентрира и пречиства (хромататрон, хексан/етилацетат = 2/1) заThe intermediate obtained in step E (870 mg) was dissolved in methanol and hydrogenated with Pd (OH) 2 / C under one atmosphere for 1.5 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. To the residue in chloroform was added intermediate 3 (749 mg), EDC (714 mg) and HOBt (276 mg) and stirred for 2 hours. The mixture was concentrated and purified (chromatatron, hexane / ethyl acetate = 2/1) for

224 получаване на два диастереомера (545 мг, по-слабо полярен, с!1 и 500 мг, по-силно полярен, d2).224 to produce two diastereomers (545 mg, less polar, c -1 and 500 mg, more polar, d 2).

Етап Ж:Stage G:

Към разтвор на по-слабо полярния диастереомер, получен в етап Е (200 мг) в етилацетат се пропуска да барботира НС1(г) при 0°С. за 15 секунди. След престой от 30 минути при стайна температура, сместа се концентрира и пречиства (LH-20, 100% метанол) за получаване на цис, d1 продукта като твърда бяла маса (100 мг).A solution of the less polar diastereomer obtained in step E (200 mg) in ethyl acetate was bubbled with HCl (d) at 0 ° C. in 15 seconds. After 30 minutes at room temperature, the mixture was concentrated and purified (LH-20, 100% methanol) to give the cis, d1 product as a white solid (100 mg).

1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 7.28-7.06 (m, 9Н), 5.09 (т, 1/2Н), 4.85-4.55 (т, 1 1/2Н), 4.17 (т, 1Н), 4.10 (q, 7Hz, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 3.46 (т, 1 1/2Н), 3.25 (т, 1/2Н), 3.15-2.39 (т, 9Н), 1.89-1.60 (т, 5Н), 1.65 (s, 2Н), 1.62 (s, 2Н), 1.57 (s, 2Н), 1.21 (t, 7Hz, ЗН), 0.91 (t, 7Hz, 3/2Н), 0.85 (t, 7Hz, 3/2H). 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD, mixture of rotamers): 7.28-7.06 (m, 9H), 5.09 (m, 1 / 2H), 4.85-4.55 (m, 1 1 / 2H), 4.17 (m , 1H), 4.10 (q, 7Hz, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.46 (t, 1 1 / 2H), 3.25 (t, 1 / 2H), 3.15-2.39 (t, 9H), 1.89- 1.60 (t, 5H), 1.65 (s, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.21 (t, 7Hz, 3H), 0.91 (t, 7Hz, 3 / 2H), 0.85 ( t, 7Hz, 3 / 2H).

FAB-MS: 594.3 (M+1).FAB-MS: 594.3 (M + 1).

ПРИМЕР Б63 (unc.dl)EXAMPLE B63 (unc.dl)

Желаният цис, d2 продукт (3.3 мг) се получава от по-полярния диастереомер, получен в пример Б62, етап Е, по метода описан в пример Б62, етап Ж.The desired cis, d2 product (3.3 mg) was obtained from the more polar diastereomer obtained in Example B62, step E, by the method described in Example B62, Step G.

225 1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 7.90-7.03 (m, 9Н), 4.92-4.61 (т, 2Н), 4.10 (q, 7Hz, 2Н), 4.07 (т, 1Н), 3.79 (т, 2Н), 3.45 (т, 1 1/2Н), 3.25 (т, 1/2Н), 3.07-2.38 (т, 9Н), 1.941.69 (т, 4Н), 1.63 (S, 3/2Н), 1.61 (s, 3/2Н), 1.60 (s, 3/2Н), 1.59 (s, 3/2Н), 1.20 (t, 7Hz, ЗН), 0.91 (t, 7Hz, ЗН).225 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD, mixture of rotamers): 7.90-7.03 (m, 9H), 4.92-4.61 (m, 2H), 4.10 (q, 7Hz, 2H), 4.07 (m, 1H ), 3.79 (t, 2H), 3.45 (t, 1 1 / 2H), 3.25 (t, 1 / 2H), 3.07-2.38 (t, 9H), 1.941.69 (t, 4H), 1.63 (S, 3 / 2H), 1.61 (s, 3 / 2H), 1.60 (s, 3 / 2H), 1.59 (s, 3 / 2H), 1.20 (t, 7Hz, 3H), 0.91 (t, 7Hz, 3H).

FAB-MS: 594.3 (M+1).FAB-MS: 594.3 (M + 1).

Етап A:Stage A:

ПРИМЕР Б64 (ЦИС.сИ)EXAMPLE B64 (CIS)

Към по-слабо полярния диастереомер, получен в пример Б62, етап Е (30 мг) в етанол (1 мл) се прибавя 6N NaOH (30 мл) при стайна температура. След разбъркване в продължение на 1 час, сместа се концентрира. Към остатъка се прибавя 1 N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира, за да се получи желания продукт (20 мг).To the less polar diastereomer obtained in Example B62, step E (30 mg) in ethanol (1 ml) was added 6N NaOH (30 ml) at room temperature. After stirring for 1 hour, the mixture was concentrated. To the residue was added 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the desired product (20 mg).

Етап Б:Stage B:

Към разтвор на междинното съединение, получено в етап А (6 мг) в 0.5 мл хлороформ се прибавят етаноламин (0.8 мл), EDC (3.5 г), HOBt (1.8 г). Реакционната смес се разбърква няколко часа при стайна температура, след което се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (PLC метиленхлорид/метанол = 20/1) дава продукта от свързването. Този материал се деблокира с HCI в етилацетат, за да даде желания цис, d1 продукт (1.6 мг).To a solution of the intermediate obtained in step A (6 mg) in 0.5 ml of chloroform was added ethanolamine (0.8 ml), EDC (3.5 g), HOBt (1.8 g). The reaction mixture was stirred for several hours at room temperature and then poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate. Concentration and purification (PLC methylene chloride / methanol = 20/1) gave the product of the binding. This material was deblocked with HCl in ethyl acetate to give the desired cis, d1 product (1.6 mg).

1 Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 7.28-7.07 (m, 9Н), 5.09 (т, 1/2Н), 4.85-4.62 (т, 1 1/2Н), 4.19 (т, 1Н), 3.75 (т, 2Н), 3.55 (t, 6Hz, 2Н), 3.45 (т, 1Н), 3.34-2.84 (т, 6 1/2Н), 2.732.45 (т, 5 1/2Н), 1.85-1.57 (т, 5Н), 1.65 (s, 3/2Н), 1.62 (s, 3/2Н), 1.57 (s, 3/2Н), 1.56 (s, 3/2H), 0.92 (t, 7Hz, 3/2H), 0.85 (t, 7Hz, 3/2H). 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD, mixture of rotamers): 7.28-7.07 (m, 9H), 5.09 (m, 1 / 2H), 4.85-4.62 (m, 1 1 / 2H), 4.19 (m , 1H), 3.75 (t, 2H), 3.55 (t, 6Hz, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.34-2.84 (t, 6 1 / 2H), 2.732.45 (t, 5 1 / 2H) , 1.85-1.57 (t, 5H), 1.65 (s, 3 / 2H), 1.62 (s, 3 / 2H), 1.57 (s, 3 / 2H), 1.56 (s, 3 / 2H), 0.92 (t. 7Hz, 3 / 2H), 0.85 (t, 7Hz, 3 / 2H).

FAB-MS: 609.2 (M+1).FAB-MS: 609.2 (M + 1).

цис d1cis d1

227227

Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б64, етап А (6 мг) вTo a solution of the intermediate obtained in Example B64, step A (6 mg) in

0.5 мл хлороформ се прибавят: етил амин хидрохлорид (1 мг), EDC (3.5 мг), триетиламин (4 мл) и HOBt (1.8 мг). Реакционната смес се разбърква в продължение на няколко часа при стайна темепература, излива се във вода, екстрахира се с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Пречистването на остатъка с (PLC, метиленхлорид/метанол = 20:1) дава желания продукт. Този материал се обработва с HCI в етилацетат, за да даде желания цис, d1 (1.5 мг) продукт.0.5 ml of chloroform were added: ethyl amine hydrochloride (1 mg), EDC (3.5 mg), triethylamine (4 ml) and HOBt (1.8 mg). The reaction mixture was stirred for several hours at room temperature, poured into water, extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate. Purification of the residue with (PLC, CH2 Cl2 / MeOH = 20: 1) gave the desired product. This material was treated with HCl in ethyl acetate to give the desired cis, d1 (1.5 mg) product.

1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 7.28-7.07 (m, 9Н), 5.09 (т, 1/2Н), 4.83-4.62 (т, 1 1/2Н), 4.17 (т, 1Н), 3.75 (т, 2Н), 3.50 (т, 1/2Н), 3.25-2.84 (т, 6 1/2Н), 2.72-2.39 (т, 5Н), 1.891.58 (т, 5Н), 1.65 (s, 3/2Н), 1.61 (s, 3/2Н), 1.57 (s, 3/2Н), 1.56 (s, 3/2H), 1.06 (t, 7Hz, 3H), 0.91 (t, 7Hz, 3/2H), 0.85 (t, 7Hz, 3/2H). 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD, mixture of rotamers): 7.28-7.07 (m, 9H), 5.09 (m, 1 / 2H), 4.83-4.62 (m, 1 1 / 2H), 4.17 (m , 1H), 3.75 (t, 2H), 3.50 (t, 1 / 2H), 3.25-2.84 (t, 6 1 / 2H), 2.72-2.39 (t, 5H), 1.891.58 (t, 5H). 1.65 (s, 3 / 2H), 1.61 (s, 3 / 2H), 1.57 (s, 3 / 2H), 1.56 (s, 3 / 2H), 1.06 (t, 7Hz, 3H), 0.91 (t, 7Hz , 3 / 2H), 0.85 (t, 7Hz, 3 / 2H).

FAB-MS: 593.3 (M+1).FAB-MS: 593.3 (M + 1).

ПРИМЕР Б66 (цис, d1)EXAMPLE B66 (cis, d1)

Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б64, етап А (8 мг) в метиленхлорид (1 мл) се прибавя етилов хлороформиат (2.3 мл) и триетиламин (5 мл) при 0°С. Реакционната смес се разбърква 10 минути при тази температура и един час при стайна температура. Сместа се изсипва в наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Към остатъка в ацетон (0.5 мл) се прибавя натриев азид (2.3 мг) във вода (0.2 мл) при 0°С. След разбъркване на сместа при стайна температура в продължение на 1 час, сместа се екстрахира с етер, промива се с вода и солев разтвор и се суши върху MgSO4. филтруването и изпаряването дават ацилазид,To a solution of the intermediate obtained in Example B64, step A (8 mg) in methylene chloride (1 ml) was added ethyl chloroformate (2.3 ml) and triethylamine (5 ml) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 10 minutes at this temperature and one hour at room temperature. The mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. To the residue in acetone (0.5 ml) was added sodium azide (2.3 mg) in water (0.2 ml) at 0 ° C. After stirring the mixture at room temperature for 1 hour, the mixture was extracted with ether, washed with water and brine and dried over MgSO 4 . filtration and evaporation give acylazide,

228 който се разтваря в толуол (1 мл) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа, за да даде изоцианат. Разтворът на толуол се охлажда до стайна температура и се прибавя метиламин (40% във вода, 9 мл). След разбъркване в продължение на 12 часа при стайна температура, реакционната смес се закалява с 1N солна киселина и се екстрахира с метиленхлорид, след това се суши върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването на остатъка (PLC, метиленхлорид/метанол = 20/1) дава желания карбамид, който се деблокира с HCI в етилацетат, за да се получи желания продукт (3.5 мг).228 which was dissolved in toluene (1 ml) and refluxed for 3 hours to give isocyanate. The toluene solution was cooled to room temperature and methylamine (40% in water, 9 ml) was added. After stirring for 12 hours at room temperature, the reaction mixture was quenched with 1N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride, then dried over sodium sulfate and concentrated. Purification of the residue (PLC, methylene chloride / methanol = 20/1) afforded the desired urea, which was unblocked with HCl in ethyl acetate to give the desired product (3.5 mg).

FAB-MS: 594.3 (М+1).FAB-MS: 594.3 (M + 1).

Междинното съединение, получено в пример Б62, етап Д (17 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум, за да даде свободен амин (11 мг). Към този свободен амин (5.5 мг) в хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (7 мг), EDC (6 мг) и HOBt (4 мг). След 12 часа сместа се концентрира и пречиства (хромататрон, хексан/етилацетат = 2/1) и се получава неразделима смес от диастереомери. Тази смес от диастереомери в етилацета се обработва с НС1(г) при 0°С за 15 секунди. След престояване 30 минути при стайна температура, сместа се концентрира, за да даде бяла твърда фаза (8 мг).The intermediate obtained in Example B62, step E (17 mg) was dissolved in methanol and hydrogenated with Pd (OH) 2 / C under one atmosphere for 1.5 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give the free amine (11 mg). To this free amine (5.5 mg) in chloroform was added intermediate 1 (7 mg), EDC (6 mg) and HOBt (4 mg). After 12 hours the mixture was concentrated and purified (chromatatron, hexane / ethyl acetate = 2/1) to give an inseparable mixture of diastereomers. This mixture of diastereomers in ethyl acetate was treated with HCl (d) at 0 ° C for 15 seconds. After standing at room temperature for 30 minutes, the mixture was concentrated to give a white solid (8 mg).

FAB-MS: 605=3 (М+1).FAB-MS: 605 = 3 (M + 1).

229229

ПРИМЕР Б68 (цис, d1)EXAMPLE B68 (cis, d1)

Етап А:Stage A:

Към разтвор на диетил-цианометил-фосфонат в ТХф (25 мл) се прибавя калиев бис(триметилсилил)амид (0.5 N в толуол, 3.34 мл) при 0°С. След разбъркване един час при стайна температура, към фосфорния разтвор се прибавя междинното съединение, получено в пример Б62, етап Г (650 мг) в ТХф (10 мл) при стайна температура. Сместа се разбърква при същата температура един час и се закалява с 1N солна киселина. Тази смес се екстрахира с етер и се промива със солев разтвор, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира. Пречистването (хромататрон, хексан/етилацетат = 5/1) дава α,β-ненаситен цианид (транс, 466 мг; цис, 124 мг).To a solution of diethyl cyanomethyl phosphonate in THF (25 ml) was added potassium bis (trimethylsilyl) amide (0.5 N in toluene, 3.34 ml) at 0 ° C. After stirring for one hour at room temperature, the intermediate obtained in Example B62, step D (650 mg) in THF (10 ml) at room temperature was added to the phosphorus solution. The mixture was stirred at the same temperature for one hour and quenched with 1N hydrochloric acid. This mixture was extracted with ether and washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. Purification (chromatatron, hexane / ethyl acetate = 5/1) yielded α, β-unsaturated cyanide (trans, 466 mg; cis, 124 mg).

Етап Б:Stage B:

Междинното съединение, получено в етап А (590 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка в хлороформ се прибавя междинно съединение 3 (560 мг), EDC (560 мг) и HOBt (208 мг). След няколко часа сместа се концентрира и пречиства (хромататрон, хексан/етилацетат = 1/1), за да даде два диастереомера (220 мг, по-слабо полярен, d1; 260 мг, по-полярен, d2).The intermediate obtained in step A (590 mg) was dissolved in methanol and hydrogenated with Pd (OH) 2 / C under one atmosphere for 1.5 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. Intermediate 3 (560 mg), EDC (560 mg) and HOBt (208 mg) were added to the residue in chloroform. After a few hours, the mixture was concentrated and purified (chromatatron, hexane / ethyl acetate = 1/1) to give two diastereomers (220 mg, less polar, d1; 260 mg, more polar, d2).

Етап В:Stage B:

Към по-слабо полярния диастереомер, получен в етап Б (220 мг) в толуол (5 мл) се прибавя калаен триметилазид (206 мг) и сместа се нагрява под обратен хладник 6.5 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид/ метанол/оцетна киселина = 20/1/0.1 (20 мл), оставя се да престои 12 часа при стайна температура и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства с PLC (метиленхлорид/метанол/оцетна киселина = 20/1/0.1) за да се получи желания продукт (120 мг).To the less polar diastereomer obtained in step B (220 mg) in toluene (5 ml) was added tin trimethylazide (206 mg) and the mixture was refluxed for 6.5 hours. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in methylene chloride / methanol / acetic acid = 20/1 / 0.1 (20 ml), allowed to stand at room temperature for 12 hours and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by PLC (methylene chloride / methanol / acetic acid = 20/1 / 0.1) to give the desired product (120 mg).

231231

Етап Г:Stage D:

Междинното съединение от етап В (120 мг) се обработва с HCI в етилацетат за получаването на желания продукт, а именно цис, d1 във вид на бяло твърдо вещество (98 мг).Step B intermediate (120 mg) was treated with HCl in ethyl acetate to give the desired product, namely cis, d1 as a white solid (98 mg).

1 Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 7.28-7.08 (m, 9Н), 5.08 (т, 1/2Н), 4.84-4.53 (т, 1 1/2Н), 4.18 (т, 1Н), 3.78 (т, ЗН), 3.27-3.03 (т, 6Н), 2.85-2.30 (т, 4Н), 1.90-1.38 (т, 5Н), 1.65 (S, 3/2Н), 1.61 (s, 3/2Н), 1.57 (s, 3/2Н), 1.56 (s, 3/2Н), 0.90 (t, 7Hz, 3/2H), 0.85 (t, 7Hz, 3/2H). FAB-MS: 590.2 (M+1). 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD, mixture of rotamers): 7.28-7.08 (m, 9H), 5.08 (m, 1 / 2H), 4.84-4.53 (m, 1 1 / 2H), 4.18 (m , 1H), 3.78 (t, 3H), 3.27-3.03 (t, 6H), 2.85-2.30 (t, 4H), 1.90-1.38 (t, 5H), 1.65 (S, 3 / 2H), 1.61 (s , 3 / 2H), 1.57 (s, 3 / 2H), 1.56 (s, 3 / 2H), 0.90 (t, 7Hz, 3 / 2H), 0.85 (t, 7Hz, 3 / 2H). FAB-MS: 590.2 (M + 1).

получен в премир Б68, етап Б по един от методите, описани в пример Б68, етапи В и Г.obtained in Premiere B68, Step B by one of the methods described in Example B68, steps B and D.

FAB-MS: 590.4 (М+1).FAB-MS: 590.4 (M + 1).

Желаният продукт (2 мг) се получава от по-полярния диастереомер (6.8 мг),The desired product (2 mg) was obtained from the more polar diastereomer (6.8 mg),

232232

© Етап A:© Step A:

Междинното съединение, получено в пример Б68, етап А (782 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера за 1.5 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка в хлороформ се прибавя Вос-D-триптофан (468 мг), EDC (534 мг) и HOBt (207 мг). След няколко часа сместа се концентрира и пречиства (MPLC, хексан/етилацетат = 1/1) за получаването на два диастереомера (316 мг, по-слабо полярен, d1; 300 мг, по-полярен диастереомер, d2).The intermediate obtained in Example B68, step A (782 mg) was dissolved in methanol and hydrogenated with Pd (OH) 2 / C under one atmosphere for 1.5 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. Boc-D-tryptophan (468 mg), EDC (534 mg) and HOBt (207 mg) were added to the residue in chloroform. After several hours, the mixture was concentrated and purified (MPLC, hexane / ethyl acetate = 1/1) to give two diastereomers (316 mg, less polar, d1; 300 mg, more polar diastereomer, d2).

Етап Б:Stage B:

По-слабо полярния диастереомер от етап А (316 мг) в етилацетат се обработва сThe less polar Step A diastereomer (316 mg) in ethyl acetate was treated with

HCI (г) при 0°С за 15 секунди. След престой от 30 минути при стайна температура,HCI (d) at 0 ° C for 15 seconds. After 30 minutes at room temperature,

сместа се концентрира до сухо, за да даде суровия материал. Към остатъка в 5 мл хлороформ се прибавя N-Вос-а-метилаланин (158 мг), EDC (149 мг), триетиламин (217 мл) и HOBt (77 мг) и сместа се разбърква 12 часа при стайна температура. Сместа се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид и се промива със солев разтвор. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува и концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски (хексан/етилацетат = 1/2) за получаване на желаното съединение (287 мг).the mixture was concentrated to dryness to give the crude material. N-Boc-α-methylalanine (158 mg), EDC (149 mg), triethylamine (217 ml) and HOBt (77 mg) were added to the residue in 5 ml of chloroform and the mixture was stirred for 12 hours at room temperature. The mixture was poured into water and extracted with methylene chloride and washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/2) to give the desired compound (287 mg).

Етап В:Stage B:

Желаният цис, d1 продукт (135 мг) се получава от горното междинно съединение (287 мг), получено в пример Б70, етап Б по метода, описан в пример Б68, етапи В и Г.The desired cis, d1 product (135 mg) was obtained from the above intermediate (287 mg) obtained in example B70, step B by the method described in example B68, steps B and D.

1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 8.09 (d, 8Hz, 1/2Н), 7.80 (d, 8Hz, 1/2H), 7.64 (d, 8Hz, 1/2H), 7.57 (d, 8Hz, 1/2H), 7.35 (d, 7Hz, 1H), 7.22-7.00 (m, 7H), 5.31-5.20 (m, 1H), 4.71 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD, mixture of rotamers): 8.09 (d, 8Hz, 1 / 2H), 7.80 (d, 8Hz, 1 / 2H), 7.64 (d, 8Hz, 1 / 2H), 7.57 (d, 8Hz, 1 / 2H), 7.35 (d, 7Hz, 1H), 7.22-7.00 (m, 7H), 5.31-5.20 (m, 1H), 4.71

234 (d, 12Hz, 1/2H), 4.41 (d, 12 Hz, 1/2H), 4.15 (m, 1/2H), 3.92 - 3.67 (m, 2 1/2H), 3.43-3.03 (m, 8234 (d, 12Hz, 1 / 2H), 4.41 (d, 12 Hz, 1 / 2H), 4.15 (m, 1 / 2H), 3.92 - 3.67 (m, 2 1 / 2H), 3.43-3.03 (m. 8

1/2H), 2.80 (m, 1H), 2.52-2.25 (m, 1 1/2H), 1.59 (s, 3/2H), 1.54 (s, 3/2H), 1.50 (s, 3/2H), 1.35 (3/2H), 1.43 (m, 1H), 0.93 (t, 7Hz, 3/2H), 0.84 (t, 7Hz, 3/2H).1 / 2H), 2.80 (m, 1H), 2.52-2.25 (m, 1 1 / 2H), 1.59 (s, 3 / 2H), 1.54 (s, 3 / 2H), 1.50 (s, 3 / 2H) , 1.35 (3 / 2H), 1.43 (m, 1H), 0.93 (t, 7Hz, 3 / 2H), 0.84 (t, 7Hz, 3 / 2H).

FAB-MS: 601.1 (M+1).FAB-MS: 601.1 (M + 1).

Съединението от заглавието (125 мг) се получава от по-полярния диастереомер (300 мг), получен в пример Б70, етап А по метода, описан в пример Б70, етап Б и пример Б68, етапи В и Г.The title compound (125 mg) was obtained from the more polar diastereomer (300 mg) obtained in Example B70, step A by the method described in example B70, step B and example B68, steps B and D.

1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 8.24 (d, 8Hz, 1/2Н), 8.09 (d, 8Hz, 1/2H), 7.59 (d, 8Hz, 1/2H), 7.54 (d, 8Hz, 1/2H), 7.34-6.92 (m, 8H), 5.40 (m, 1/2H), 5.15 (m, 1/2H), 4.64 (d, 13Hz, 1/2H), 4.55 (d, 13 Hz, 1/2H), 4.22 (m, 1/2H), 4.09 (m, 1/2H), 3.81 - 3.58 (m, 2 1/2H), 3.402.84 (m, 9 1/2H), 2.71-2.22 (m, 1 1/2H), 1.63 (s, 3/2H), 1.52 (s, 3/2H), 1.48 (s, 3/2H), 1.29 (3/2H), 1.53 (m, 1/2H), 1.32 (m, 1/2H), 0.90 (t, 7Hz, 3/2H), 0.79 (t, 7Hz, 3/2H). 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD, mixture of rotamers): 8.24 (d, 8Hz, 1 / 2H), 8.09 (d, 8Hz, 1 / 2H), 7.59 (d, 8Hz, 1 / 2H), 7.54 (d, 8Hz, 1 / 2H), 7.34-6.92 (m, 8H), 5.40 (m, 1 / 2H), 5.15 (m, 1 / 2H), 4.64 (d, 13Hz, 1 / 2H), 4.55 (d, 13 Hz, 1 / 2H), 4.22 (m, 1 / 2H), 4.09 (m, 1 / 2H), 3.81 - 3.58 (m, 2 1 / 2H), 3,402.84 (m, 9 1 / 2H), 2.71-2.22 (m, 1 1 / 2H), 1.63 (s, 3 / 2H), 1.52 (s, 3 / 2H), 1.48 (s, 3 / 2H), 1.29 (3 / 2H), 1.53 (m, 1 / 2H), 1.32 (m, 1 / 2H), 0.90 (t, 7Hz, 3 / 2H), 0.79 (t, 7Hz, 3 / 2H).

FAB-MS: 601.2 (M+1).FAB-MS: 601.2 (M + 1).

235235

С Етап_А;With Stage_A;

Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б62, етап В, (235 мг) в метанол (3 мл) се прибавя 1N солна киселина (0.5 мл) и се разбърква един час. Към получената смес се прибавя NaCNBH3 (1.0 N в ТХф, 0.7 мл) и след 5 минути реакционната смес се излива в 1N солна киселина и се екстрахира с етер. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства (хромататрон, хексан/етилацетат = 1/1) за получаване на желания продукт.To a solution of the intermediate obtained in Example B62, step B, (235 mg) in methanol (3 ml) was added 1N hydrochloric acid (0.5 ml) and stirred for one hour. NaCNBH 3 (1.0 N in THF, 0.7 ml) was added to the resulting mixture and after 5 minutes the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ether. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified (chromatatron, hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the desired product.

Етап Б:Stage B:

Н HCIH HCI

II

NN

EtO2(l· Me цисEtO 2 (l · Me cis

236236

Към разтвор на междинното съединение, получено в етап А (142 мг) в метанол се прибавя HCI в етер и Pd(OH)2 и се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира, за да даде желания продукт (105 мг).To a solution of the intermediate obtained in step A (142 mg) in methanol was added HCl in ether and Pd (OH) 2 and stirred under a hydrogen atmosphere for 12 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated to give the desired product (105 mg).

Етап В:Stage B:

Към междинното съединение (105 мг) получено в етап Б в 2 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (81 мг), EDC (54 мг), HOBt (28 мг) и триетиламин (53 мл) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа, като накрая се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването на остатъка (хромататрон, хексан/етилацетат =1/1) дава желания продукт, който се обработва с HCI в етилацетат, за да даде желания продукт (56 мг).Intermediate (105 mg) obtained in step B in 2 ml of chloroform was added intermediate 1 (81 mg), EDC (54 mg), HOBt (28 mg) and triethylamine (53 ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature. for 12 hours, finally pouring into water. The mixture was extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification of the residue (chromatatron, hexane / ethyl acetate = 1/1) afforded the desired product which was treated with HCl in ethyl acetate to give the desired product (56 mg).

FAB-MS: 519.2 (М+1).FAB-MS: 519.2 (M + 1).

ЦИСCIS

237237

Етап A:Stage A:

Към междинното съединение, получено в пример Б72, етап А (100 мг) при 0°С в ацетон се прибавя реактив на Jones (4N, 0.2 мл). След разбъркване в продължение на 16 часа при стайна температура, реакционната смес се закалява с изопропанол и сеTo the intermediate obtained in Example B72, step A (100 mg) at 0 ° C in acetone was added a Jones reagent (4N, 0.2 ml). After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction mixture was quenched with isopropanol and quenched.

филтрува през целит. филтратът се екстрахира с етилацетат. Органичните фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и се концентрират за получаване на желания продукт 100 мг).filtered through celite. The filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic fractions were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the desired product (100 mg).

Етап Б:Stage B:

Към междинното съединение, получено в етап А (50 мг) в етер при 0°С се прибавя диазометан (Blatt, Org. Syn. Collective Vol. 4, p 225). Сместа се затопля бавно до стайна температура и се разбърква 12 часа. Концентрирането и пречистването (PLC, хексан/етилацетат = 3/1) дава желания продукт (50 мг).Diazomethane (Blatt, Org. Syn. Collective Vol. 4, p 225) was added to the intermediate obtained in Step A (50 mg) in ether at 0 ° C. The mixture was warmed slowly to room temperature and stirred for 12 hours. Concentration and purification (PLC, hexane / ethyl acetate = 3/1) gave the desired product (50 mg).

Етап В:Stage B:

Междинното съединение, получено в етап Б (50 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира върху Pd(OH)2/C при една атмосфера за 1.5 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка в хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (48 мг) и HOBt (24 мг). След няколко часа сместа се концентрира и пречиства (хромататрон, хексан/етилацетат = 1/1) за да даде продукта от реакцията. Деблокирането на този материал с HCI/етилацетат дава желания продукт (47 мг).The intermediate obtained in step B (50 mg) was dissolved in methanol and hydrogenated on Pd (OH) 2 / C under one atmosphere for 1.5 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. Intermediate 1 (48 mg) and HOBt (24 mg) were added to the residue in chloroform. After a few hours, the mixture was concentrated and purified (chromatatron, hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the reaction product. Unblocking this material with HCl / ethyl acetate gave the desired product (47 mg).

FAB-MS: 563.1 (М+1).FAB-MS: 563.1 (M + 1).

Етап А:Stage A:

239239

Към междинното съединение, получено в пример Б73, етап А (50 мг) в хлороформ се прибавя хидрохлорид на глицин-етилестер (51 мг), EDC (46 мг) триетиламин (84 мл) и HOBt (32 мг). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върхуTo the intermediate obtained in Example B73, step A (50 mg) in chloroform was added glycine-ethyl ester hydrochloride (51 mg), EDC (46 mg) triethylamine (84 ml) and HOBt (32 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride and dried over

натриев сулфат, концентрира се и се пречиства (PLC, хексан/етилацетат = 1/1), за да даде продукта от реакцията (45 мг).sodium sulfate, concentrated and purified (PLC, hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the reaction product (45 mg).

Етап Б:Stage B:

Съединението от заглавието (43 мг) се получава от междинното съединение (45 мг), получено в етап А по метода, описан в пример Б73, етап В.The title compound (43 mg) was obtained from the intermediate (45 mg) obtained in step A by the method described in example B73, step B.

FAB-MS: 634.2 (М+1).FAB-MS: 634.2 (M + 1).

240240

ПРИМЕР Б 75 (цис. d1 + d2)EXAMPLE B 75 (cis. D1 + d2)

С Етап А: With Stage A:

Към междинното съединение, получено в пример Б73, етап А (53 мг) в хлороформ се прибавя етаноламин (12 мл), EDC (37 мг) и HOBt (19 мг) и сместа се разбърква 12 часа при стайна температура и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) за да даде продукта от реакцията (29 мг).To the intermediate obtained in Example B73, step A (53 mg) in chloroform was added ethanolamine (12 ml), EDC (37 mg) and HOBt (19 mg) and the mixture was stirred for 12 hours at room temperature and poured into water . The mixture was extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified (chromatatron, methylene chloride / methanol = 20/1) to give the reaction product (29 mg).

Етап Б:Stage B:

ОНHE

241241

Желаният продукт (16.8 мг) се получава от горното междинно производно (29 мг) по метода, описан в пример Б62, етапи Е и Ж.The desired product (16.8 mg) was obtained from the above intermediate (29 mg) by the method described in Example B62, steps E and G.

FAB-MS: 581.2 (М+1).FAB-MS: 581.2 (M + 1).

Към разтвор на междинното производно, получено в пример Б12, етап А-1 (100 мг) в оцетна киселина, се прибавя PtO2 и сместа се хидрогенира при една атмосфера в продължение на 24 часа (следене с тънкослойна хроматография). Сместа се филтрува през целит, филтратът се концентрира и остатъкът се ацеотропира с толуол. Остатъкът се разтваря в TFA и се разбърква 20 минути при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря в метиленхлорид (0.5 мл) и реагира с междинно съединение 1 (15 мг), EDC (15 мг), HOBt (6 мг) и триетиламин (11 мл). СместаTo a solution of the intermediate obtained in Example B12, step A-1 (100 mg) in acetic acid, PtO 2 was added and the mixture was hydrogenated under one atmosphere for 24 hours (monitored by thin layer chromatography). The mixture was filtered through celite, the filtrate was concentrated and the residue azeotroped with toluene. The residue was dissolved in TFA and stirred for 20 minutes at room temperature. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in methylene chloride (0.5 ml) and reacted with intermediate 1 (15 mg), EDC (15 mg), HOBt (6 mg) and triethylamine (11 ml). The mixture

се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа и се излива във вода.stirred at room temperature for 3 hours and poured into water.

Сместа се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването на остатъка (PLC, хексан/етилацетат =1/1) дава продукта от присъединяването, който се обработва с HCI в етилацетат, за да даде желания продукт (8 мг).The mixture was extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification of the residue (PLC, hexane / ethyl acetate = 1/1) afforded the addition product which was treated with HCl in ethyl acetate to give the desired product (8 mg).

FAB-MS: 511.1 (М+1).FAB-MS: 511.1 (M + 1).

242242

ПРИМЕР Б 77 (цис, d1 + d2)EXAMPLE B 77 (cis, d1 + d2)

Междинното съединение, получено в пример Б12, етап Б се разтваря в метанол иThe intermediate obtained in Example B12, step B was dissolved in methanol and

се хидрогенира над Pd(OH)2 при една атмосфера в продължение на няколко часа.was hydrogenated over Pd (OH) 2 under one atmosphere for several hours.

Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка (88 мг) в хлороформ (1 мл) се прибавя 1\1-Вос-р,р-диметил-р-аланин (48 мг), W.R. Schoen et al., J. Med.Chem.. 37, 897 (1994)), EDC (48 мг) и HOBt (30 мг), разбърква се 12 часа и сместа се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването на остатъка (хромататрон, хексан/етилацетат = 1/1) дава продукта от присъединяването, който се деблокира с HCI в етилацетат, за да се получи крайния продукт (58 мг).The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. To the residue (88 mg) in chloroform (1 ml) was added 1 N-Boc-p, p-dimethyl-p-alanine (48 mg), W.R. Schoen et al., J. Med.Chem .. 37, 897 (1994)), EDC (48 mg) and HOBt (30 mg), stirred for 12 hours and poured into water. The mixture was extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification of the residue (chromatatron, hexane / ethyl acetate = 1/1) afforded the addition product which was unblocked with HCl in ethyl acetate to give the final product (58 mg).

FAB-MS: 519.2 (М+1).FAB-MS: 519.2 (M + 1).

Етап А:Stage A:

243243

ΗΗ

Към разтвор на метил-(Н)-лактат (1 мл) в дихидропиран (5 мл) се прибавя една капка концентрирана солна киселина при стайна температура. Реакционната смес се разбърква един час, концентира се и се пречиства с хромататрон (хексан/етилацетат = 3/1), за да се получи желания продукт (1.49 г). Към защитен с ТНР лактат (500 мг) в толуол (10 мл) се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (1N в циклохексан, 3.45 мл) при -78°С и след 1.5 часа реакцията се закалява с метанол при ниска температура. Сместа се излива в 5% воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с етер. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира, за да даде защитения алдехид.To a solution of methyl (H) lactate (1 ml) in dihydropyran (5 ml) was added a drop of concentrated hydrochloric acid at room temperature. The reaction mixture was stirred for one hour, concentrated and purified with chromatatron (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the desired product (1.49 g). To THP-protected lactate (500 mg) in toluene (10 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1N in cyclohexane, 3.45 ml) at -78 ° C and after 1.5 hours quenched with methanol at low temperature. The mixture was poured into 5% citric acid aqueous solution and extracted with ether. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the protected aldehyde.

Етап Б:Stage B:

Към разтвор на продукта (25 мг), получен в пример Б77 в метанол (0.5 мл) се прибавя междинното съединение (36 мг), получено в етап А и натриев ацетат (18 мг) и сместа се разбърква при стайна температура 1 час. Към сместа се прибавя бавно NaCNBH3 (1N в ТХФ, 90 мл), разбърква се 16 часа и се концентрира. Остатькат се пречиства с хромататрон (метиленхлорид/метанол/амониев хидроокис = 10/1/0.1) за да даде желания продукт, който се разтваря в метанол (0.5 мл) и се обработва с 9N солна киселина (0.2 мл). След разбъркване в продължение на 2 часа, сместа се концентрира и се суши, за да даде желания продукт (10.5 мг).To a solution of the product (25 mg) obtained in Example B77 in methanol (0.5 ml) was added the intermediate (36 mg) obtained in step A and sodium acetate (18 mg) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. NaCNBH 3 (1N in THF, 90 ml) was added slowly to the mixture, stirred for 16 hours and concentrated. The residue was purified by chromatatron (methylene chloride / methanol / ammonium hydroxide = 10/1 / 0.1) to give the desired product, which was dissolved in methanol (0.5 ml) and treated with 9N hydrochloric acid (0.2 ml). After stirring for 2 hours, the mixture was concentrated and dried to give the desired product (10.5 mg).

244244

FAB-MS: 577.4 (Μ + 1).FAB-MS: 577.4 (Μ + 1).

Етап A:Stage A:

Към разбъркван разтвор етилнипекоат (15 г, 95.4 ммола) и диметиламинопиридин (DMAP) (0.05 екв.) в дихлорометан при 0°С се прибавя на капки през допълнителна фуния, ди-трет.бутил-дикарбонат (21.8 г, 100 ммола) в дихлорометан (200 мл). Сместа се разбърква 2-3 часа. Разтворът се промива с 3 N HCI, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев сулфат и след това се филтрува и концентрира, за да даде желания продукт (18.7 г, 88%),Ethylenedipecoate (15 g, 95.4 mmol) and dimethylaminopyridine (DMAP) (0.05 eq) in dichloromethane at 0 ° C were added dropwise through an additional funnel, di-tert-butyl dicarbonate (21.8 g, 100 mmol) in a stirred solution. dichloromethane (200 ml). The mixture was stirred for 2-3 hours. The solution was washed with 3 N HCl, saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered and concentrated to give the desired product (18.7 g, 88%).

Към разбъркван разтвор на N-трет.Вос нипекоат (7 г, 26.90 ммола) в ТХФ (100 мл) при -78°С и под аргон се прибавя LHMDS (28 мл, 28 ммола) в продължение на 10 минути.To a stirred solution of N-tert. Boc nipecoate (7 g, 26.90 mmol) in THF (100 ml) at -78 ° C and LHMDS (28 ml, 28 mmol) was added under argon for 10 minutes.

Разтворът се разбърква допълнителни 30 минути при -78°С, след което към него сеThe solution was stirred for an additional 30 minutes at -78 ° C and then added to it

245 прибавя бавно бензилбромид (4.8 г, 28 ммола). Реакционната смес се разбърква една нощ и се оставя да се темперира до стайна температура. Материалът се концентрира, след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 200 мл). Органичният слой се суши върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюиращ агент 20% етилацетат в хексан дава съединението от заглавието (8.32 г, 88%).245 slowly added benzyl bromide (4.8 g, 28 mmol). The reaction mixture was stirred overnight and allowed to warm to room temperature. The material was concentrated, then diluted with water and extracted with ethyl acetate (2 x 200 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification by flash chromatography on a silica gel column and eluent 20% ethyl acetate in hexane gave the title compound (8.32 g, 88%).

FAB-MS изчислен за Ο20Η29ΝΟ4: 347, измерен 348 (М+Н).FAB-MS calculated for Ο 20 Η 29 ΝΟ 4 : 347, measured 348 (M + H).

Етап В:Stage B:

Н HCIH HCI

OEtOEt

Разтвор на междинното съединение от етап Б (8 г, 23.02 ммола) в етилацетат (80 мл) се охлажда до 0°С. По време на разбъркването през разтвора се пропуска газообразен хлороводород, докато настъпи насищане. Реакционната смес се разбърква още 40 минути, докато тънкослойната хроматография покаже, че реакцията е приключила. Разтворът се концентрира за отстраняване на етилацетат и се получава продукта (6.53 г, 99%).A solution of the intermediate from step B (8 g, 23.02 mmol) in ethyl acetate (80 ml) was cooled to 0 ° C. During the stirring, hydrogen chloride gas is bubbled through the solution until saturation occurs. The reaction mixture was stirred for a further 40 minutes until thin layer chromatography indicated that the reaction was complete. The solution was concentrated to remove ethyl acetate to give the product (6.53 g, 99%).

С 1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) 7.25 -7.19 (m, ЗН), 7.04-7.01 (m, 2Н), 5.35 (v.br.s, 2Н), 4.22-4.10 (m, 2Н), 3.44 (d, J = 13 Hz, 1 Η), 3.21 (br d, J =12.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 3H), 2.22 (brd, J = 13 Hz, 1H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H). FAB-MS изчислено за C15H21NO2: 247, измерено 248 (М+Н). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.25 -7.19 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.35 (v.br.s, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.44 (d, J = 13 Hz, 1 Η), 3.21 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 3H), 2.22 (br. J = 13 Hz, 1H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H). FAB-MS calculated for C 15 H 21 NO 2 : 247, measured 248 (M + H).

Етап Γ:Stage Γ:

Към разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (1.2 г, 4.23 ммола) и междинно съединение 1 (1 екв.), НОВТ (1 екв.) и N-метилморфолин (1 екв.) в дихлорометан, охладен до 0°С, се прибавя EDC (1.5 екв.). Реакционната смес се разбърква при 0°С една нощ. Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира. Пречистването с MPLC, като се елюира с 40% етилацетат в хексан дава две енантиомерно чисти съединения. Съединението, което напуска колоната първо, се означава като d1 (1.14 г), то притежава абсолютна R-конфигурация на 3-то място на нипекоата; а съединението, което напуска второ колоната, се означава с d2 (1.08 г), то притежава абсолятна S-конфигурация (вижте пример В2 за оценка) на 3-то място на нипекоата.To a solution of the intermediate obtained in the previous step (1.2 g, 4.23 mmol) and intermediate 1 (1 eq), HOBT (1 eq) and N-methylmorpholine (1 eq) in dichloromethane cooled to 0 ° C , EDC (1.5 eq) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C overnight. The solution was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered and concentrated. Purification by MPLC eluting with 40% ethyl acetate in hexane gave two enantiomerically pure compounds. The compound leaving the column first was referred to as d1 (1.14 g); it had an absolute R-configuration at the third position of the nipecoate; and the compound leaving the second column is denoted by d2 (1.08 g), it has an absolute S-configuration (see example B2 for evaluation) in the 3rd position of the nippecoat.

d1 FAB-MS изчислен за C35H46N4O6: 618; измерен 619 (М+Н)d1 FAB-MS calculated for C 35 H 46 N 4 O 6 : 618; measured 619 (M + H)

d2 FAB-MS изчислен за C35H46N4O6: 618; измерен 619 (М+Н)d2 FAB-MS calculated for C 35 H 46 N 4 O 6 : 618; measured 619 (M + H)

Етап Д:Stage E:

247247

Получава се по метода, описан в етап В, от междинно съединение d1 от предишния етап (1 г) в етилацетат (20 мл) и НСЦгаз) при 0°С за 1.5 часа. Продукт: 860 мг, 91%.Obtained by the method described in step B from intermediate d1 of the previous step (1 g) in ethyl acetate (20 ml) and HClcgas) at 0 ° C for 1.5 hours. Product: 860 mg, 91%.

FAB-MS изчислено за C30H38N4O4: 518; измерено 519 (М+Н)FAB-MS calculated for C 30 H38N 4 O 4: 518; measured 519 (M + H)

ПРИМЕР В1АEXAMPLE B1A

Получава се по метода, описан в етап В на пример В1 от 1 г от междинното съединение d2, получено в етап Г на пример В1 в етилацетат (20 мл) с барботиране на HCI при 0°С до насищане и изпаряване след 30 минути за получаване на съединението от заглавието (878 мг, 93%).Obtained by the method described in Step B of Example B1 from 1 g of intermediate d2 obtained in Step D of Example B1 in ethyl acetate (20 ml) by bubbling HCl at 0 ° C until saturated and evaporated after 30 minutes to obtain of the title compound (878 mg, 93%).

FAB-MS изчислен за C30H38l\l4O4: 518; измерен 519 (М+Н) 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) съединението съществува в два ротамера в приблизително отношение 5/3, което бавно се променя спрямо временната скала на ЯМР δ 7.60 (d, J =7.9 Hz, 5/8H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 3/8H), 7.34-6.93 (m, 9H), 5.36 (dd, J =5.2 Hz, 9.7 Hz, 3/8H), 5.31 (dd, J = 6.7 Hz, 8.8 Hz, 5/8H), 4.23 (br d, J = 13.7 Hz, 3/8H), 4.10-4.00 (m, 6/8H), 4.04-3.98 (m, 3/8H), 3.96-3.82 (m, 10/8H), 3.80 (br d, J =13.5 Hz, 5/8H), 3.36 (br d, J =13.3 Hz, 5/8H), 3.10-2.96 (m, 5/8H), 2.90 (s, 6/8H), 2.60 (d, J =13.4 Hz, 5/8H), 2.41 (d, J = 13.4 Hz, 5/8H), 2.192.12, 1.82-1.70, 1.68-160, 1.50-1.40, 1.34-1.25, 1.05-0.95 (6m, 4H), 1.55 (s, 9/8H), 1.50 (s, 15/8H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).FAB-MS calculated for C 30 H 38 1 4 O 4 : 518; measured 519 (M + H) 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) the compound exists in two rotamers in an approximately 5/3 ratio, which slowly changes relative to the time scale of NMR δ 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 5 / 8H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 3 / 8H), 7.34-6.93 (m, 9H), 5.36 (dd, J = 5.2 Hz, 9.7 Hz, 3 / 8H), 5.31 (dd, J = 6.7 Hz, 8.8 Hz, 5 / 8H), 4.23 (br d, J = 13.7 Hz, 3 / 8H), 4.10-4.00 (m, 6 / 8H), 4.04-3.98 (m, 3 / 8H), 3.96 -3.82 (m, 10 / 8H), 3.80 (br d, J = 13.5 Hz, 5 / 8H), 3.36 (br d, J = 13.3 Hz, 5 / 8H), 3.10-2.96 (m, 5 / 8H) , 2.90 (s, 6 / 8H), 2.60 (d, J = 13.4 Hz, 5 / 8H), 2.41 (d, J = 13.4 Hz, 5 / 8H), 2.192.12, 1.82-1.70, 1.68-160. 1.50-1.40, 1.34-1.25, 1.05-0.95 (6m, 4H), 1.55 (s, 9 / 8H), 1.50 (s, 15 / 8H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Допълнителните междинни съединения, дадени в Таблица BI са получени съгласно гореустановените методи, които са обяснени в пример В1, етапи А до В. Крайните съединения са получени съгласно пример В1, етапи Г и Д и пример В1 а, като е използувано междинно съединение 1.The additional intermediates given in Table BI were prepared according to the methods described above, which are explained in example B1, steps A to B. The final compounds were prepared according to example B1, steps D and D and example B1 a, using intermediate 1.

248248

ТАБЛИЦА В1: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИTABLE B1: ADDITIONAL EXAMPLES

продукт межд.съед.product interconnect

No. No. Y Y Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Int. chemical form. FAB-MS (M + 1) Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Product Chemical Form FAB-MS (M + 1) Изомер3 Isomer 3 1 1 метил methyl c9h17no2 171 (М+, EI-MS)c 9 h 17 no 2 171 (M + , EI-MS) C24H34N4O4 443 C24H34N4O4 443 d1 d1 2 2 етил ethyl C10H19NO2 185 (М+, EI-MS)C 10 H 19 NO 2 185 (M + , EI-MS) C25H36N4O4 457C 25 H 36 N 4 O 4 457 d2 d2 3 3 п-пропил p-propyl Cii Η2ι NO2 199 (М+, EI-MS)Cii Η 2 and NO 2 199 (M + , EI-MS) C26H38N4O4 471C 26 H 38 N 4 O 4 471 d1 d1 4 4 алил allyl CiiHi9NO2 198CiiHi 9 NO 2 198 C26R36N4O4 469C26 R 36N 4 O 4 469 d1 d2 d1 d2 5 5 п-бутил p-butyl C12H23NO2 213 (М+, EI-MS)C 12 H 23 NO 2 213 (M + , EI-MS) C27H40N4O4 485C 27 H 40 N 4 O 4 485 d1 d2 d1 d2 6 6 -CH2OEt-CH 2 OEt ChH2iNO3 216ChH 2 iNO 3 216 C26H38N4O5 487C 26 H 38 N 4 O 5 487 RS RS 7 7 циклохексан-метил cyclohexane-methyl C15H27NO2 254C 15 H 27 NO 2 254 C30H44N4O4 525C 30 H 44 N 4 O 4 525 d1 d2 d1 d2 8 8 Ph(CH2)2-Ph (CH 2 ) 2 - C16H23NO2 261 (Μ+, EI-MS)C 16 H 23 NO 2 261 (Μ + , EI-MS) θ3ΐ Η4οΝ404 533θ3ΐ Η 4 οΝ 4 0 4 533 d1 d2 d1 d2 9 9 Ph(CH2)3-Ph (CH 2 ) 3 - Ci7H25NO2 275 (M+, EI-MS)Ci 7 H 25 NO 2 275 (M + , EI-MS) ^32Η42Ν4Ο4 547^ 3 2 Η 42 Ν 4 Ο 4 547 d1 d2 d1 d2

249249

10 10 o-MeOBn- o-MeOBn- C16H23NO3 278 C16H23NO3 278 C31H40N4O5 549 C31H40N4O5 549 d1 d2 d1 d2 11 11 m-MeOBn- m-MeOBn- Ο16Η23ΝΟ3 278Ο 16 Η 23 ΝΟ 3 278 C31H40N4O5 549 C31H40N4O5 549 d1 d2 d1 d2 12 12 p-MeOBn- p-MeOBn- C16H23NO3 278 C16H23NO3 278 C31 Η4οΝ405 549C31 Η 4 οΝ 4 0 5 549 d1 d2 d1 d2 13 13 o-Me-Bn- o-me-bn- ΟιθΗ23ΝΟ2 262May 23 ΝΟ 2 262 θ31 Η40Ν4Ο4 533 θ31 Η40Ν4Ο4 533 d1 d2 d1 d2 14 14 m-Me-Bn- m-me-bn- C16H23NO2 262C 16 H 23 NO 2 262 C31H40N4O4 533 C31H40N4O4 533 d1 d2 d1 d2 15 15 p-Me-Bn- p-me-bn- C16H23NO2 262C 16 H 23 NO 2 262 θ31 Η4οΝ404 533θ31 Η 4 οΝ 4 0 4 533 d1 d2 d1 d2 16 16 o-CI-Bn- o-ci-bn- Ci 5H20NO2CI 282, 284 (3:1) Ci 5H20NO2CI 282, 284 (3: 1) СзоН37М404С1 554, 556 (3:1)СЗН 37 М 4 04С1 554, 556 (3: 1) d1 d2 d1 d2 17 17 m-CI-Bn- m-CI-Bn- Ci 5H20NO2CI 282, 284 (3:1) Ci 5H20NO2CI 282, 284 (3: 1) C30H37N4O4CI 554, 556 (3:1) C30H37N4O4CI 554, 556 (3: 1) d1 d2 d1 d2 15 15 p-CI-Bn- p-Cl-Bn- Ci 5H20NO2CI 282, 284 (3:1)Ci 5 H 20 NO 2 CI 282,284 (3: 1) C30H37N4O4CI 554, 556 (3:1) C30H37N4O4CI 554, 556 (3: 1) d1 d2 d1 d2 16 16 2,6-ди-С1-Вп- 2,6-di-C1-Bp- C15H29NO2CI 316, 318C 15 H 29 NO 2 CI 316, 318 C30H36N4O4CI 587, 589 C30H36N4O4CI 587, 589 17 17 р-Вг-Вп- p-Br-VP- C15H20NO2Br 326, 328 (1:1)C 15 H 20 NO 2 Br 326, 328 (1: 1) θ3θ437Ν4θ4ΒΓ 597, 599 (1:1) θ3θ437Ν4θ4ΒΓ 597, 599 (1: 1) d1 d2 d1 d2 18 18 m-Br-Bn- m-Br-Bn- C15H20NO2Br 326, 328 (1:1)C 15 H 20 NO 2 Br 326, 328 (1: 1) СзоНзу^С^Вг 597, 599 (1:1) C3H3O3C3Br 597, 599 (1: 1) d1 d2 d1 d2 19 19 о-нитро-Вп- o-nitro-vp- C15H20N2O4 293C 15 H 20 N 2 O4 293 СзоН37^06 564SzoN 3 7 ^ 0 6 564 d1 d2 d1 d2 20 20 т-нитро-Вп- t-nitro-vp- θ15^2θΝ2θ4 293 θ15 ^ 2θΝ2θ4 293 C30H37N5O6 564 C30H37N5O6 564 d1 d2 d1 d2

250250

21 21 р-нитро-Вп- p-nitro-VP- 015H20N204 293015H 20 N 2 0 4 293 СзоНз7^б08 564C3 H3 7 6 6 8 564 d1 d2 d1 d2 22 22 1 -нафтилметил 1-naphthylmethyl C19H23NO2 298C 19 H 23 NO 2 298 C34H4qN4O4 569C 34 H 4 qN 4 O 4 569 d1 d2 d1 d2 23 23 C13H18NO2SCIC 13 H 18 NO 2 SCI C28H35N4O4SCIC 28 H 35 N 4 O 4 SCI d1 d1 с,А\нг.c, A \ n g . 288, 290 (3:1) 288,290 (3: 1) 559,561 (3:1) 559,561 (3: 1) d2 d2 . 24 . 24 ВпО2С-VPO 2 C- C16H21NO4 292 C16H21NO4 292 θ31 Нз8^40б 563 θ31 Nz8 ^ 40b 563 RS RS 25 25 EtO2C-EtO 2 C- C11H19NO4 230 C11H19NO4 230 ^26^36^406 501 ^ 26 ^ 36 ^ 406 501 RS RS 26 26 p-Ph-Bn- p-Ph-Bn- C2j H25NO4 324C 2 j H 25 NO 4 324 C36H42N4O4 595 C36H42N4O4 595 d1 d2 d1 d2 27 27 <°V2CH2'<° V2 CH2 ' C16H20NO4CIC 16 H 20 NO 4 CI C31H37N4O6CI C31H37N4O6CI d1 d1 oAXci oAXci 326, 328 (3:1) 326, 328 (3: 1) 597, 599 (3:1) 597, 599 (3: 1) d2 d2 28 28 .J3 .J 3 C17H2oN0204 C 17 H 2 oN0 2 0 4 C32H37N5O6 C 32 H 37 N 5 O 6 d1 d1 QAo,- XOQAo, - X O 317 317 588 588 d2 d2

а: В тази и в следващите таблици важат следните обозначения на изомерите: R или S означава стереохимията при въглеродния атом, към който са свързани X и Y, RS означава, че е смес от два изомера в този център; d1 или d2 означава, че двата диастереомера са разделени и са както е дефинирано в пример В1, етап Г. a : The following designations of the isomers apply in this and the following tables: R or S means the stereochemistry of the carbon atom to which X and Y are attached, RS means that it is a mixture of two isomers at this center; d1 or d2 means that the two diastereomers are separated and are as defined in Example B1, Step D.

Допълнителните примери, представени в Таблица Bia са получени съгласно пример В1, етапи Г и Е, като е използувано междинното съединение 1 и търговско достъпни междинни съединения.The additional examples presented in Table Bia were prepared according to Example B1, steps D and E, using intermediate 1 and commercially available intermediates.

251251

ТАБЛИЦА BIA: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ межд.съед.TABLE BIA: ADDITIONAL EXAMPLES Int.

No. No. X X Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Product Chemical Form FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 -ОН -He C2oH2gN403 373C 2 oH 2 gN 4 03 373 RS RS 2 2 -сн2он-Sn 2 he С21 H3QN4O3 387C, 21 H3QN4O3 387 RS RS 3 3 CO2EtCO 2 Et ^23^32^404 429 ^ 23 ^ 32 ^ 404 429 RS RS 4 4 СО2ВпСО 2 Вп С2дНз4^О4 491C 2 dN 3 O 4 O 4 491 RS RS 5 5 CONMe2 CONMe 2 O23H33N5O4 428 O23H33N5O4 428 RS RS

Допълнителните продукти, представени на Таблица В1б са получени пример В1, етапи Г и Е, като е използувано междинно съединение 3 и междинните съединения, показани на Таблица В1.The additional products shown in Table B1b were obtained from Example B1, steps D and E using intermediate 3 and the intermediates shown in Table B1.

съгласно някои отaccording to some of the

252252

ТАБЛИЦА В1б: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИTABLE B1b: ADDITIONAL EXAMPLES

No. No. Y Y Продукт хим.форм. FAB-MS (M+1) Product chemical form. FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 Bn Bn C30H41 N3O4 508C30H41 N 3 O 4 508 R R 2 2 Bn Bn С30Н41N3O4 508S30N41N 3 O 4508 S S 3 3 Ph(CH2)2 Ph (CH 2 ) 2 C31 η43ν304 522C31 η 43 ν 3 0 4 522 d1 d2 d1 d2 4 4 Ph(CH2)3 Ph (CH 2 ) 3 C32H43N3O4 536C3 2 H 43 N 3 O 4 536 d1 d2 d1 d2 5 5 1 -нафтилметил 1-naphthylmethyl Сз4Н43И3О4 558C 4 H 43 I 3 O 4 558 RS RS 6 6 С|ЛДсн2-C | LDs 2 - θ2βΗ38^3θ4θθΙ 548,550 (3:1) θ2βΗ38 ^ 3θ4θθΙ 548,550 (3: 1) RS RS 7 7 p-Ph-Bn- p-Ph-Bn- 03βΗ45Ν304 58403βΗ 45 Ν 3 0 4 584 RS RS 8 8 BnO2C-BnO 2 C- θ3ΐ Η44 Ν3Ο6 552θ3ΐ Η 44 Ν 3 Ο 6 552 RS RS 9 9 /SPYCH 2· \AAa/ SPY CH 2 · \ AAa θ31 Αο^ΟβΟΙ 586, 588 (3:1) θ31 Αο ^ ΟβΟΙ 586, 588 (3: 1) d1 d2 d1 d2

253253

Допълнителните продукти, показани на Таблица В1в са получени пример В1, етапи Г и Д, като е използувано междинно съединение 2 и междинните съединения, показани на Таблица В1.The additional products shown in Table B1c were obtained Example B1, steps D and E, using intermediate 2 and the intermediates shown in Table B1.

ТАБЛИЦА В1в: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ съгласно някои отTABLE B1c: ADDITIONAL EXAMPLES According to Some of

No. No. Y Y Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Product Chemical Form FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 Bn Bn ^2943θΝ3θ5 510 ^ 2943θΝ3θ5 510 R R 2 2 Bn Bn θ29Η3θΝ305 510θ29Η 3 θΝ 3 05 510 S S 3 3 етил ethyl C24H37N3O5 448C 24 H 37 N 3 O5 448 RS RS 4 4 Ph(CH2)2 Ph (CH 2 ) 2 C3oH4i N3O5 524C 3 oH 4 and N 3 O 5 524 d1 d2 d1 d2 5 5 Ph(CH2)3 Ph (CH 2 ) 3 θ31 H43N3O5 538 θ31 H43N3O5 538 d1 d2 d1 d2 6 6 Η Η Ο22Η33Ν3Ο3 420Ο 22 Η 33 Ν 3 Ο 3 420 RS RS

254254

ПРИМЕР В 2EXAMPLE B 2

Етап А:Stage A:

Междинното съединение от пример В1, етап В (50.8 г) се разтваря в дихлорометан и се промива с 3N NaOH. Водният слой се екстрахира с дихлорометан и събраният органичен разтвор се суши (MgSO4) и изпарява, за да даде свободния амин като масло. В 880 мл вода/ацетон (1:4) се разтварят с нагряване 3-бензил-нипекоат и D-The intermediate of Example B1, step B (50.8 g) was dissolved in dichloromethane and washed with 3N NaOH. The aqueous layer was extracted with dichloromethane and the combined organic solution was dried (MgSO 4 ) and evaporated to give the free amine as an oil. In 880 ml of water / acetone (1: 4) was dissolved by heating 3-benzyl-nipecoate and D-

винена киселина (31 г). Разтворът се оставя една нощ в хладилник и кристалите, които се образуват се отделят с филтруване. Прекристализацията из 470 мл вода/ацетон (1:4) при стайна температура дава етилов 3-(В)-бензил-нипекоат-0-тартарат (сол на D винената киселина) (21 г).tartaric acid (31 g). The solution was left in the refrigerator overnight and the crystals formed were separated by filtration. Recrystallization from 470 ml water / acetone (1: 4) at room temperature gave ethyl 3- (B) -benzyl-nipecoate-O-tartrate (D tartaric acid salt) (21 g).

Структурата на това съединение се определя с рентгенова кристалография. С конфигурацията на D-винената киселина, която е известно, че е S.S, конфигурацията на хиралното място в този етилов 3-бензил-нипекоат е определена, че е R.The structure of this compound was determined by X-ray crystallography. With the configuration of D-tartaric acid, which is known to be S.S, the configuration of the chiral site in this ethyl 3-benzyl-nipecoate is determined to be R.

Събраните матерни разтвори се изпаряват и към остатъка се прибавя 3N NaOH и дихлорометан, сместа се разбърква 30 минути и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира двукратно с дихлорометан и събраните органични екстракти се сушат върху MgSO4 и изпаряват, за да се получат 24.4 г обогатени с S-изомера наThe combined mother liquors were evaporated and 3N NaOH and dichloromethane were added to the residue, the mixture was stirred for 30 minutes and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with dichloromethane and the combined organic extracts were dried over MgSO 4 and evaporated to give 24.4 g of the enriched S-isomer.

255 съединението. Той кристализира с L-винена киселина (14.8 г) из 400 мл вода/ацетон (1:4) при стайна температура, за да даде етилов 3(3)-бензил-нипекоат-Ь-тартарат (сол на Lвинената киселина) (27.3 г).255 compound. It was crystallized with L-tartaric acid (14.8 g) from 400 ml of water / acetone (1: 4) at room temperature to give ethyl 3 (3) -benzyl-nipecoate-L-tartrate (Tartaric acid salt) (27.3 d).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.31-7.22 (m, ЗН), 7.12-7.09 (m, 2Н), 4.40 (s, 2Н от винена киселина), 4.30-4.10 (m, 2Н), 3.49 (br d, J = 13Hz, 1 Η), 3.06 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 3.3. Hz, 13 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 3 Hz, 14,5 Hz, 1H), 1.69 (dt, J = 3 Hz, 13 Hz, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.25b (q, J = 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 ΜΗζ) δ 7.31-7.22 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 2H), 4.40 (s, 2H of tartaric acid), 4.30-4.10 (m, 2H). 3.49 (br d, J = 13Hz, 1 Η), 3.06 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 3.3. Hz, 13 Hz. 1H), 2.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 3 Hz, 14.5 Hz, 1H), 1.69 (dt, J = 3 Hz, 13 Hz, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.25b (q, J =

Етилов 3(3)-бензилнипекоат-Ь-тартарат (39.74 г) се суспендира в 70 мл 3N NaOH и 70 мл вода, последвано от екстракция с дихлорометан. Екстрактите се събират, сушат и изпаряват до получаването на гъсто масло. Към разбъркван разтвор на маслото, Nтрет.-Вос-О-триптофан (30.43 г) и HOBt (13.5 г) в дихлорометан (200 мл), при 0°С, се прибавя EDC (23 г) на няколко порции. Сместа се разбърква в продължение на една нощ и се излива във вода с 3N солна киселина и се екстрахира с дихлорометан. Органичният слой се промива със солев разтвор, наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху MgSO4 и се изпарява за получаването на суров продукт (67.7 г), който се използува без по-нататъшно пречистване.Ethyl 3 (3) -benzylpiperate-L-tartrate (39.74 g) was suspended in 70 ml of 3N NaOH and 70 ml of water, followed by extraction with dichloromethane. The extracts were collected, dried and evaporated to give a thick oil. To a stirred solution of the oil, Nt-Boc-O-tryptophan (30.43 g) and HOBt (13.5 g) in dichloromethane (200 ml) at 0 ° C was added EDC (23 g) in several portions. The mixture was stirred overnight and poured into water with 3N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with brine, saturated sodium bicarbonate solution, dried over MgSO 4 and evaporated to give a crude product (67.7 g), which was used without further purification.

FAB-MS изчислен за C31H39N3O5: 533; измерен: 534 (М+Н).FAB-MS calculated for C 31 H 39 N 3 O 5: 533; measured: 534 (M + H).

Етап В:Stage B:

256256

През разтвор на междинното съединение получено в предишния етап (67.7 г суров продукт) в етилацетат (100 мл), при 0°С се пропуска HCI (г) до насищане.Acid solution obtained in the previous step (67.7 g of crude product) in ethyl acetate (100 ml) was allowed to pass HCI (g) at saturation at 0 ° C.

Реакционната смес се разбърква при 0°С 30 минути и се изпарява, за да се отстранят излишния HCI и етилацетат. Остатъкът се суспендира в дихлорометан и се промива със смес от 3N NaOH (70 мл) и вода (100 мл). Органичният слой се суши (MgSO4), изпарява се до малък обем и се използува в следващия етап без предварително пречистване.The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and evaporated to remove excess HCl and ethyl acetate. The residue was suspended in dichloromethane and washed with a mixture of 3N NaOH (70 ml) and water (100 ml). The organic layer was dried (MgSO 4 ), evaporated to low volume and used in the next step without prior purification.

Етап Г:Stage D:

Разтвор, съдържащ междинното съединение, получено в последния етап, N-Bocα-метилаланин (20.3 г) и DMAP (200 мг) в дихлорометан (100 мл) се разбърква при стайна температура и към него се прибавя EDC (24 г) на няколко порции. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа и се обработва, чрез разреждането й с дихлорометан и промиване с 3N HCI, солев разтвор и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши върху MgSO4 и се изпарява до получаването на гъсто масло. Това масло се прокарва през слой силикагел, като се елюира с 60%A solution containing the intermediate obtained in the last step, N-Bocα-methylalanine (20.3 g) and DMAP (200 mg) in dichloromethane (100 ml) was stirred at room temperature and EDC (24 g) was added in several portions . The reaction mixture was stirred for 3 hours and treated by diluting it with dichloromethane and washing with 3N HCl, brine and saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over MgSO 4 and evaporated to give a thick oil. This oil is passed through a layer of silica gel, eluting with 60%

257 етилацетат в хексан, за да се отстранят някои много слабо полярни онечиствания и да се получи желаното съединение (54.2 г).257 ethyl acetate in hexane to remove some very weak polar impurities and obtain the desired compound (54.2 g).

FAB-MS изчислен за C35H46N4O6: 618; измерен: 619 (М+Н).FAB-MS calculated for C 3 5H 4 6 N 4 O 6 : 618; measured: 619 (M + H).

Етап Е:Stage E:

През разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (54.2 г) в етилацетат (100 мл) при 0°С се пропуска НС1(г), до насищането му. Реакционната смес се разбърква при 0°С 15 минути и се изпарява, за да се отстранят излишните HCI и етилацетат. Остатъкът първо се разтваря в дихлорометан (100 мл) и след това се прибавя етилацетат (300 мл). Сместа се разбърква в продължение на една нощ и твърдата фаза се събира с филтруване, за да даде съединението от заглавието (34 г). След изпаряването на матерния разтвор до малък обем се получава втори добив отHCl (g) was passed through a solution of the intermediate obtained in the previous step (54.2 g) in ethyl acetate (100 ml) at 0 ° C until saturated. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and evaporated to remove excess HCl and ethyl acetate. The residue was first dissolved in dichloromethane (100 ml) and then ethyl acetate (300 ml) was added. The mixture was stirred overnight and the solid was collected by filtration to give the title compound (34 g). After evaporation of the mother liquor to a small volume, a second yield of

продукта (10.1 г).product (10.1 g).

Мас-спектъра и ЯМР са идентични с тези на продукта от пример В1 А.The mass spectrum and NMR are identical to those of the product of Example B1 A.

Допълнителните продукти, представени на Таблица BII са получени съглесно пример В2, етапи от Б до Д, като са използувани леснодостъпни Вос-защитени аминокиселини, вместо N-трет.-Вос-О-триптофан.The additional products presented in Table BII were prepared according to Example B2, steps B through E, using readily available Boc-protected amino acids instead of N-tert-Boc-O-tryptophan.

258258

ТАБЛИЦА BIITABLE BII

продуктproduct

No. No. R R Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Product Chemical Form FAB-MS (M + 1) 1 1 4-F 4-F C30H37N4O4F 537C 30 H 37 N 4 O4F 537 2 2 5-F 5-F C3oH37N404F 537C 3 oH 37 N 4 0 4 F 537 3 3 6-F 6-F C3oH37N404F 537C3oH3 7 N 4 0 4 F 537 4 4 1-Ме 1 Me С31 Η4οΝ404 533C 31 Η 4 οΝ 4 0 4 533 5 5 5-МеО 5-MeO С31 H40N4O5 549 C31 H40N4O5 549 6 6 5-НО 5-BUT СзоНз8М405 535C3 H3 8 M 4 0 5 535 7 7 6-МеО 6-MeO С31 H40N4O5 549 C31 H40N4O5 549

ПРИМЕР В 3EXAMPLE B 3

259259

Етап A:Stage A:

ВосHere

CO2EtCO 2 Et

Към разбъркван разтвор на етилов 3-пиролидинкарбоксилат хидрохлорид (J. Chem. Soc., 24, 1618-1619; 10 г, 69.8 ммола), триетиламин (7.75 мл) и DMAP (857 мг) в дихлорометан (40 мл) се прибавя бавно ди-трет.-бутилкарбоксилат (18.3 г, 83.7 ммола) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на три дни. След това сместа се концентрира, промива се с 3N HCL, суши се и се изпарява, за да даде междинното съединение.To a stirred solution of ethyl 3-pyrrolidinecarboxylate hydrochloride (J. Chem. Soc., 24, 1618-1619; 10 g, 69.8 mmol), triethylamine (7.75 ml) and DMAP (857 mg) in dichloromethane (40 ml) was added slowly. di-tert-butylcarboxylate (18.3 g, 83.7 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for three days. The mixture was then concentrated, washed with 3N HCL, dried and evaporated to give the intermediate.

Етап Б:Stage B:

CO2EtCO 2 Et

Получава се съгласно метода, описан в пример В1, етап Б, от междинното съединение, получено в предишния етап (500 мг, 2.05 ммола), KHMDS (512 мг, 2.57 ммола) и бензилбромид (371 мг, 2.16 ммола). Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюент 5-20% етилацетат в хексан дава съединението от заглавието (385 мг, 56%).It was obtained according to the method described in Example B1, step B, from the intermediate obtained in the previous step (500 mg, 2.05 mmol), KHMDS (512 mg, 2.57 mmol) and benzyl bromide (371 mg, 2.16 mmol). Purification by flash chromatography on a silica gel column and eluent 5-20% ethyl acetate in hexane afforded the title compound (385 mg, 56%).

Етап В:Stage B:

CO2EtCO 2 Et

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (385 мг, 1.16 ммола) в етилацетат (5 мл) и HCI(r) при 0°С за 15 минути (306 мг, 98%).Obtained according to the procedure described in Example B1, step B, from the intermediate of the previous step (385 mg, 1.16 mmol) in ethyl acetate (5 ml) and HCl (r) at 0 ° C for 15 minutes (306 mg, 98% ).

Етап Г:Stage D:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, от междинното съединение получено в предишния етап (138 мг, 0.514 ммола), междинно съединение 1 (200 мг, 0.514 ммола), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (2 екв.). Пречистването с MPLC и елюирането с 60% етилацетат в хексан дава продукта (250 мг, 80%).Obtained by the method described in Example B1, step D, from the intermediate obtained in the previous step (138 mg, 0.514 mmol), intermediate 1 (200 mg, 0.514 mmol), HOBT (1 eq.), N-methylmorpholine ( 1 eq) and EDC (2 eq). Purification by MPLC and elution with 60% ethyl acetate in hexane gave the product (250 mg, 80%).

FAB-MS изчислен за C^H^N^: 604; измерен 605 (М+Н).FAB-MS calcd for C 25 H 25 N 4 O 6: 604; measured 605 (M + H).

Етап Д;Stage D;

261261

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (250 мг, 0.036 ммола) в етилацетат (3 мл) и НС1(г) при 0°С за 10 минути.This was obtained by the method described in Example B1, Step B, from the intermediate of the previous step (250 mg, 0.036 mmol) in ethyl acetate (3 ml) and HCl (d) at 0 ° C for 10 minutes.

FAB-MS изчислен за C29H36N4O4: 504; измерен 505 (М+Н).FAB-MS calculated for C 29 H 36 N 4 O 4 : 504; measured 505 (M + H).

Етап А:Stage A:

ПРИМЕР В4EXAMPLE B4

Към разбъркван разтвор на етилов N-трет.-Вос-нипекоат (4 г, 15.7 ммола) в ТХф (100 мл) при -78°С и под аргон се прибавя LHMDS (1М, 32 мл, 32 ммола) в продължение на 10 минути. Разтворът се разбърква още 30 минути при -78°С, след това към него се прибавя бавно метил-дисулфид (1.92 г, 20.37 ммола). Реакционната смес се разбърква една нощ и се темперира до стайна температура. Материалът се концентрира, след това се разрежда с вода и се екстрахира, като се използува етилацетат (2 х 200 мл). Органичният слой се суши върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюиращ агент 20% етилацетат в хексан дава съединението от заглавието.To a stirred solution of ethyl N-tert-Boc-nipecoate (4 g, 15.7 mmol) in THF (100 mL) at -78 ° C and LHMDS (1M, 32 mL, 32 mmol) was added under argon for 10 minutes. The solution was stirred for an additional 30 minutes at -78 ° C, then methyl disulfide (1.92 g, 20.37 mmol) was added slowly thereto. The reaction mixture was stirred overnight and brought to room temperature. The material was concentrated, then diluted with water and extracted using ethyl acetate (2 x 200 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification by flash chromatography on a silica gel column and eluent 20% ethyl acetate in hexane afforded the title compound.

Етап Б:Stage B:

FAB-MS изчислено за C14H25NO4S: 271; измерено 272 (М+Н).FAB-MS calculated for C 14 H 25 NO 4 S: 271; measured 272 (M + H).

262262

OEtOEt

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (1 г, 3.3 ммола) в етилацетат (25 мл) и HCI (г) при 0°С в продължение на 35 минути, за да се получи крайният продукт (783 мг, 99%).This was obtained by the method described in Example B1, Step B, from the intermediate of the previous step (1 g, 3.3 mmol) in ethyl acetate (25 ml) and HCl (d) at 0 ° C for 35 minutes. obtained the final product (783 mg, 99%).

FAB-MS изчислено за C9H17NO2S: 171; измерено 172 (М+Н).FAB-MS calculated for C 9 H 17 NO 2 S: 171; measured 172 (M + H).

Етап В:Stage B:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, от междинното съединение, получено в предишния етап (123 мг, 0.514 ммола), Междинно съединение 1 (1 екв.), НОВТ (1 екв.), NMM (1 екв.) и EDC (197 мг, 1.028 ммола). Пречистването с MPLC дава диастереомери. Съединението, което напуска първо колоната се означава с d1 (109 мг,Obtained by the method described in Example B1, step D, from the intermediate obtained in the previous step (123 mg, 0.514 mmol), Intermediate 1 (1 eq.), HOBT (1 eq.), NMM (1 eq.). ) and EDC (197 mg, 1.028 mmol). Purification by MPLC gave diastereomers. The compound leaving the column first was denoted by d1 (109 mg,

37%), а съединението, което напуска второ колоната - с d2 (88 мг, 30%).37%) and the compound leaving the second column with d2 (88 mg, 30%).

d1 FAB-MS изчислен за C29H42N4O6S: 574; измерен 575 (М+Н) d2 FAB-MS изчислен за C29H42N4O6S: 574; измерен 575 (М+Н).d1 FAB-MS calculated for C29H42N4O6S: 574; measured 575 (M + H) d2 FAB-MS calculated for C 2 9H42N 4 O 6 S: 574; measured 575 (M + H).

Етап Г:Stage D:

OEtOEt

263263

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинните съединения d1 (80 мг) и d2 (80 мг), получени и разделени в предишния етап, в етилацетат (5 мл всяко) и HCI (газ) при 0°С за 20 минути.Obtained by the method described in Example B1, Step B, from the intermediates d1 (80 mg) and d2 (80 mg), obtained and separated in the previous step, in ethyl acetate (5 ml each) and HCl (gas) at 0 °. In 20 minutes.

d1: (71 мг, 99%) d2: (70 мг, 98%).d1: (71 mg, 99%) d2: (70 mg, 98%).

d1 1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz): Съединението съществува в два ротамера в приблизително отношение 1:1. δ 7.71 (d, J = 7.2Hz, 1/2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1/2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1/2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1/2H), 7.14-7.01 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 6 Hz, 8Hz, 1/2H), 4.30-4.10 (m, 5/2H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1/2H), 3.81 (d, J = 13.3 Hz, 1/2H), 3.67 (d, J = 13.3 Hz, 1/2H), 3.48-3.40 (m, 1/2H), 3.28-3.09 (m, 7/2H), 2.55 (dt, 1/2H),2.26-2.20 (br d, 1/2H), 2.05 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 1/2H), 1.67, 1.59, 1.55, 1.43 (4s, 6H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3/2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3/2H), 0.90-0.85 (m, 1/2H).d1 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz): The compound exists in two rotamers in an approximately 1: 1 ratio. δ 7.71 (d, J = 7.2Hz, 1 / 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1 / 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 / 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1 / 2H), 7.14-7.01 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 6 Hz, 8Hz, 1 / 2H), 4.30-4.10 (m, 5 / 2H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1 / 2H), 3.81 (d, J = 13.3 Hz, 1 / 2H), 3.67 (d, J = 13.3 Hz, 1 / 2H), 3.48-3.40 (m, 1 / 2H), 3.28-3.09 ( m, 7 / 2H), 2.55 (dt, 1 / 2H), 2.26-2.20 (br d, 1 / 2H), 2.05 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 1 / 2H), 1.67, 1.59. 1.55, 1.43 (4s, 6H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3 / 2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3 / 2H), 0.90-0.85 (m, 1 / 2H).

d2 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz): Съединението съществува в два ротамера в приблизително отношение 1:1. δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1/2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1/2H), 7.35-d2 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz): The compound exists in two rotamers in an approximately 1: 1 ratio. δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1 / 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1 / 2H), 7.35-

7.30 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 3H), 5.53 (dd, J = 5.5 Hz, 8Hz, 1/2H), 5.24 (app t, J = 7 Hz, 1/2H),7.30 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 3H), 5.53 (dd, J = 5.5 Hz, 8Hz, 1 / 2H), 5.24 (app t, J = 7 Hz, 1 / 2H).

4.30 (br d, J = 14 Hz, 1/2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 1/2H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1/2H),4.30 (br d, J = 14 Hz, 1 / 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 1 / 2H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1 / 2H).

3.70 (d, J = 13.7 Hz, 1/2H), 3.35-3.10 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 1/2H), 2.12, 2.04 (2s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1/2H), 1.80-1.70 (m, 3/2H), 1.54, 1.50, 1.43, 1.26 (4s, 6H), 1.26 (4s, 6H), 1.23 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90-0.84 (m, 1/2H).3.70 (d, J = 13.7 Hz, 1 / 2H), 3.35-3.10 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 1 / 2H), 2.12, 2.04 (2s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1 / 2H), 1.80-1.70 (m, 3 / 2H), 1.54, 1.50, 1.43, 1.26 (4s, 6H), 1.26 (4s, 6H), 1.23 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90-0.84 (m, 1 / 2H).

d1 FAB-MS изчислен за C24H34N4O4S: 474; измерен 475 (М+Н) d2 FAB-MS изчислен за C24H34N4O4S: 474; измерен 475 (М+Н)d1 FAB-MS calculated for C 24 H 34 N 4 O 4 S: 474; measured 475 (M + H) d 2 FAB-MS calculated for C 24 H 34 N 4 O 4 S: 474; measured 475 (M + H)

Допълнителните съединения, представени на Таблица В III са получени съгласно гореописания метод, както е обяснено в пример В4, етапи А и Б. Крайните съединения са получени съгласно пример В4, етапи В и Г, като е използувано междинно съединениеThe additional compounds shown in Table B III were prepared according to the method described above, as explained in example B4, steps A and B. The final compounds were prepared according to example B4, steps B and D using an intermediate

1.1.

264264

ТАБЛИЦА В IIITABLE B III

Η NΗ N

HCIHCI

межд.съед.interconnect

No. No. Y Y Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (M+1) Int. chemical form. FAB-MS (M + 1) Продукт хим.форм. FAB-MS (M+1) Product Chemical Form FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 PhS- PhS- C14H19NO2S 266 C14H19NO2S 266 θ29^36Ν4θ4θ 537 θ29 ^ 36Ν4θ4θ 537 d1 d2 d1 d2 2 2 BnS- BnS- Ci5H21NO2S 280Ci 5 H 21 NO 2 S 280 C30H38N4O4S 551C 30 H 38 N 4 O 4 S 551 d1 d2 d1 d2 3 3 2-пиридилтио- 2-pyridylthio- C13H18N2O2S 267C 13 H 18 N 2 O 2 S 267 θ28^35Ν5θ4θ 538 θ28 ^ 35Ν5θ4θ 538 RS RS 4 4 //NXCH3 -SV// N X CH 3 - S V Сг7Нз5^О482 558Cr 7 H 3 5 O 4 8 2 558 RS RS

Етап A:Stage A:

265265

OEtOEt

Към разбъркван разтвор на NaJO4 (316.5 мг, 1.48 ммола) във вода (5 мл) и етанол (5 мл) се прибавя междинното съединение от пример В4, етап А (300 мг, 0.99 мола).To a stirred solution of NaJO4 (316.5 mg, 1.48 mmol) in water (5 ml) and ethanol (5 ml) was added the intermediate of Example B4, step A (300 mg, 0.99 mol).

Реакционната смес се разбърква 5 часа при стайна температура, след това се концентрира, за да се отстарни етанола. Полученият материал се екстрахйра с етилацетат (2 х 10 мл). Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира, за да даде съединението от заглавието (286 мг, 90.5%).The reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature, then concentrated to remove ethanol. The resulting material was extracted with ethyl acetate (2 x 10 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (286 mg, 90.5%).

FAB-MS изчислен за C14H25N4O5S: 319; измерен 320 (М+Н).FAB-MS calculated for C 14 H 25 N 4 O 5 S: 319; measured 320 (M + H).

Етап Б;Stage B;

OEtOEt

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (230 мг, 0.72 ммола) в етилацетат (10 мл) и HCI (газ) при 0°С за 25 минути (197 мг, 100%).Obtained according to the method described in Example B1, Step B of the intermediate from the previous step (230 mg, 0.72 mmol) in ethyl acetate (10 ml) and HCl (gas) at 0 ° C for 25 minutes (197 mg, 100%) .

FAB-MS изчислено за C9H17NO3S: 219; измерено 220 (М+Н).FAB-MS calculated for C 9 H 17 NO 3 S: 219; measured 220 (M + H).

Етап В:Stage B:

OEtOEt

266266

Получава се по метода, описан в пример В 1, етап Г, от междинното съединение от предишния етап (140 мг, 0.547 ммола), междинно съединение 1 (1 екв.), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв) и EDC (210 мг, 1.094 ммола). Пречистването с MPLC дава диастереомерна смес от съединенията (177 мг, 55%).Obtained by the method described in Example B 1, step D, from the intermediate from the previous step (140 mg, 0.547 mmol), intermediate 1 (1 eq.), HOBT (1 eq.), N-methylmorpholine (1 eq.) ) and EDC (210 mg, 1.094 mmol). Purification by MPLC gave a diastereomeric mixture of compounds (177 mg, 55%).

FAB-MS изчислен за C29H42N4O7S: 590; измерен 591 (М+Н).FAB-MS calculated for C 29 H 42 N 4 O 7 S: 590; measured 591 (M + H).

Етап Г:Stage D:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (150 мг, 0.254 ммола) в етилацетат (10 мл) и HCI (г) при 0°С за 20 минути (118 мг, 90%).Obtained by the method described in Example B1, Step B, from the intermediate of the previous step (150 mg, 0.254 mmol) in ethyl acetate (10 ml) and HCl (d) at 0 ° C for 20 minutes (118 mg, 90%) ).

FAB-MS изчислен за C29H34N4O5S: 490; измерен 491 (М+Н).FAB-MS calculated for C 29 H 34 N 4 O 5 S: 490; measured 491 (M + H).

ПРИМЕР В 6EXAMPLE B 6

Етап А:Stage A:

267267

Към разбъркван разтвор на оксон (910 мг, 1.48 ммола) във вода (5 мл) и метанол (5 мл ) се прибавя междинното съедиение от пример В4, етап А (300 мг, 0.99 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура, след това се концентрира, за да се отстрани метанола. Остатъкът се екстрахира с етилацетат (2x10 мл). Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира, за да даде съединението от заглавието (3231 мг, 97%).To a stirred solution of oxone (910 mg, 1.48 mmol) in water (5 ml) and methanol (5 ml) was added the intermediate of Example B4, step A (300 mg, 0.99 mmol). The mixture was stirred for 4 hours at room temperature, then concentrated to remove methanol. The residue was extracted with ethyl acetate (2 x 10 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (3231 mg, 97%).

FAB-MS изчислен за C14H25NO6S: 335; измерен 336 (М+Н) [измерен 236 (М-трет.Вос)]. Етап Б:FAB-MS calculated for C 14 H 2 5 NO 6 S: 335; measured 336 (M + H) [measured 236 (M-tert Boc)]. Stage B:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (221 мг, 0.66 ммола) в етилацетат (10 мл) и HCI (г) при 0°С за 25 минути (192 мг, 99%).Obtained by the method described in Example B1, step B, from the intermediate of the previous step (221 mg, 0.66 mmol) in ethyl acetate (10 ml) and HCl (g) at 0 ° C for 25 minutes (192 mg, 99%) ).

FAB-MS изчислено за C9H17NO4S: 235; измерено 236 (М+Н).FAB-MS calculated for C 9 H 17 NO 4 S: 235; measured 236 (M + H).

Етап В:Stage B:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, от междинното съединение от предишния етап (140 мг, 0.515 ммола), междинно съединение 1 (1екв.), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв) и EDC (197 мг, 1.03 ммола). Пречистването с MPLC дава диастереомерна смес от съединения (251 мг, 80%).Obtained by the method described in Example B1, step D, from the intermediate from the previous step (140 mg, 0.515 mmol), intermediate 1 (1eq), HOBT (1eq), N-methylmorpholine (1eq) and EDC (197 mg, 1.03 mmol). Purification by MPLC gave a diastereomeric mixture of compounds (251 mg, 80%).

FAB-MS изчислен за C29H42N4O8S: 606; измерен 607 (М+Н).FAB-MS calculated for C 29 H 42 N 4 O 8 S: 606; measured 607 (M + H).

268268

Етап Г:Stage D:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (210 мг, 0.317 ммола) в етилацетат (10 мл) и HCI (г) при 0°С за 30 минути (193 мг, 98.5%).Obtained by the method described in Example B1, step B of the intermediate from the previous step (210 mg, 0.317 mmol) in ethyl acetate (10 ml) and HCl (d) at 0 ° C for 30 minutes (193 mg, 98.5%) .

FAB-MS изчислен за C24H34N4O8S: 506; измерен 507 (М+Н).FAB-MS calculated for C 24 H 34 N 4 O 8 S: 506; measured 507 (M + H).

ПРИМЕР В7EXAMPLE B7

Етап А:Stage A:

Към разбъркван разтвор на етилов N-трет.Вос-нипекоат (50 г, 0.196 мола) в ТХФ (600 мл) при -78°С се прибавя KHMDS (0.5 М, в толуол, 298 мл, 0.298 мола) за период от 30 минути. Разтворът се разбърква още 30 минути при -78°С. Междувременно, суспензия от 2-пикоилхлорид хидрохлорид (25 г) в дихлорометан се промива със смес от 2N NaOHKHMDS (0.5 M, in toluene, 298 ml, 0.298 mol) over a period of 30 was added to a stirred solution of ethyl N-tert.Vos-nipekoate (50 g, 0.196 mol) in THF (600 ml) at -78 ° C. minutes. The solution was stirred for an additional 30 minutes at -78 ° C. Meanwhile, a suspension of 2-picoyl chloride hydrochloride (25 g) in dichloromethane was washed with a mixture of 2N NaOH.

269 и солев разтвор, за да се отстрани хидрохлорида. Органичният слой се суши върху MgSO4 и се изпарява до кафява масловидна течност, която се прибавя бавно към разтвора при -78°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и се темперира до стайна температура. Материалът се концентрира, след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюиращ агент: разтворител с градиент 20-80% етилацетат в хексан, дава съединението от заглавието (54.8 г, 80%).269 and brine to remove the hydrochloride. The organic layer was dried over MgSO 4 and evaporated to a brown oily liquid, which was added slowly to the solution at -78 ° C. The reaction mixture was stirred overnight and brought to room temperature. The material was concentrated, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification by flash chromatography on a silica gel column and eluent: solvent with a gradient of 20-80% ethyl acetate in hexane gave the title compound (54.8 g, 80%).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 Μηζ) δ 8.45 (dd, J = 1.5 Hz, 5 Hz, 1H), 7.52 (app dt, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 Μηζ) δ 8.45 (dd, J = 1.5 Hz, 5 Hz, 1H), 7.52 (app dt, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H),

7.07 (dd, J = 5 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8Hz, 1H), 4.09-4.04 (br m, 2H), 3.92 (br d, 1H), 3.46 (br m, 1H), 3.30-3.10 (br m, 1H), 3.06 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.01-1.91 (br m, 1H), 1.63-1.50 (br m, 3H), 1.36 (v. br. s, 9H), 1.13 (t, 7.1 Hz, 3H),7.07 (dd, J = 5 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8Hz, 1H), 4.09-4.04 (br m, 2H), 3.92 (br d, 1H), 3.46 (br m, 1H) ), 3.30-3.10 (br m, 1H), 3.06 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.01-1.91 (br m, 1H), 1.63-1.50 ( br m, 3H), 1.36 (v. br. s, 9H), 1.13 (t, 7.1 Hz, 3H),

FAB-MS изчислен за C19H28N2O4: 348; измерен 349 (М+Н).FAB-MS calculated for C 19 H 28 N 2 O 4 : 348; measured 349 (M + H).

Етап Б:Stage B:

OEtOEt

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (6.36 г, 18.2 ммола) в етилацетат (100 мл) и HCI (г) при 0°С за 45 минути (6.10 г, 100%).Obtained by the method described in Example B1, Step B of the intermediate from the previous step (6.36 g, 18.2 mmol) in ethyl acetate (100 ml) and HCl (g) at 0 ° C for 45 minutes (6.10 g, 100%) .

FAB-MS изчислен за C14H20N2O2: 248; измерен 249 (М+Н).FAB-MS calculated for C 14 H 20 N 2 O 2 : 248; measured 249 (M + H).

Етап В:Stage B:

270270

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, от съединението получено в предишния етап (500 мг, 1.556 ммола), междинно съединение 1(1 екв.), НОВТ (1 екв.), Nметилморфолин (2 екв.) и EDC (597 мг, 3.11 ммола). Пречистването с MPLC и елюиране с етилацетат дава съединението от заглавието (883 мг, 91.5%).This was obtained by the method described in Example B1, step D, from the compound obtained in the previous step (500 mg, 1.556 mmol), intermediate 1 (1 eq.), HOBT (1 eq.), Nmethylmorpholine (2 eq.) And EDC (597 mg, 3.11 mmol). Purification by MPLC and eluting with ethyl acetate gave the title compound (883 mg, 91.5%).

FAB-MS изчислен за C34H45N5O6: 619; измерен 620 (М+Н).FAB-MS calculated for C 34 H 45 N 5 O 6 : 619; measured 620 (M + H).

Етап Г:Stage D:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (250 мг, 0.404 ммола) в етилацетат (25 мл) и HCI (газ) при 0°С за 25 минути (204 мг, 85%).Obtained according to the method described in Example B1, Step B of the intermediate from the previous step (250 mg, 0.404 mmol) in ethyl acetate (25 ml) and HCl (gas) at 0 ° C for 25 minutes (204 mg, 85%) .

FAB-MS изчислен за C29H37N5O4: 519; измерен 520 (М+Н).FAB-MS calculated for C 2 9H 3 7N 5 O 4: 519; measured 520 (M + H).

Допълнителните междинни съединения, представени на Таблица В IV са получени съгласно гореописаната процедура, която е обяснена в пример В7, етап А и Б. Крайните съединения са получени съгласно пример В7, етапи В и Г, като е използувано междинно съединение 1.The additional intermediates shown in Table B IV were prepared according to the procedure described above, which is explained in example B7, steps A and B. The final compounds were prepared according to example B7, steps B and D, using intermediate 1.

271271

межд.съед.interconnect

No. No. Y Y Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Int. chemical form. FAB-MS (M + 1) Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Product Chemical Form FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 3-пиколил 3-picolyl C14H20N2O2 249 C14H20N2O2 249 C29H37N5O4 520 C29H37N5O4 520 RS RS 2 2 4-пиколил 4-picolyl C14H20N2O2 249 C14H20N2O2 249 C29H37N5O4 520 C29H37N5O4 520 RS RS 3 3 2-хинолин-метил 2-quinoline-methyl Ci QH22N2O2 298 C1 QH22N2O2 298 C33H39N5O4 569 C33H39N5O4 569 RS RS 4 4 Ο16Η2ι Ν3Ο2 288Ο 16 Η 2 ι Ν3Ο2 288 С31 H38NeO4 559C31 H 38 N e O 4 559 d1 d2 d1 d2 5 5 а. ВП 2 a. OP 2 C19H25N3O2 328 C19H25N3O2 328 ^34^42^604 599 ^ 34 ^ 42 ^ 604 599 RS RS 6 6 |^ХХСН 3 ЧАсн2-| ^ XX CH 3 HAS 2 - C15H22N2O2 263 C15H22N2O2 263 C30H39N5O4 534 C30H39N5O4 534 RS RS

Допълнителните съединения, представени в Таблица В IV са получени съгласно примерThe additional compounds shown in Table B IV were prepared according to example

В 7, етапи В и Г, като са използувани някои от междинните съединения, дадени вB, steps B and D, using some of the intermediates given in

Таблица В IV и междинно съединение 3, вместо междинно съединение 1.Table B IV and intermediate 3 instead of intermediate 1.

272272

ТАБЛИЦА В IV а: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИTABLE IV: ADDITIONAL EXAMPLES

No. No. Y Y Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Product Chemical Form FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 2-пикоил 2-picoyl C29H40N4O4 509 C29H40N4O4 509 d1 d2 d1 d2 2 2 3-пикоил 3-picoyl C29H40N4O4 509 C29H40N4O4 509 d1 d2 d1 d2 3 3 4-пикоил 4-picoyl £29^40^04 509 £ 29 ^ 40 ^ 04 509 d1 d2 d1 d2 4 4 ОСХсн2-OSHsn 2 - C33H42N4O4 559 C33H42N4O4 559 RS RS 5 5 СХ>“·- CX> "· - С31Н41N5O4 548C31H 41 N5O4 548 d1 d2 d1 d2 6 6 ог 4n^ch2-og 4 n ^ ch 2 - 523, 545 (M+Na) 523, 545 (M + Na) d1 d2 d1 d2

ПРИМЕР В 8EXAMPLE B 8

273273

Етап A:Stage A:

Получават се по метода, описан в пример В1, етап Г, от междинното съединение (6 г, 18.67 ммола), получено в пример В 7, етап Б и като се използува (R)-(-)-(O)ацетилбадемона киселина (1 екв.), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (2 екв.) и EDC (7.16 г, 37.34 ммола). Пречистването с MPLC с елюиращ агент 80% етилацетат в хексан дава две енантиомерни чисти съединение. Изомерът, който напуска пръв колоната се означава с d1 (3.92 г, 93%), а изомера, който напуска втори колоната - с d2 (3.69 г, 93%).They were obtained by the method described in Example B1, Step D, from the intermediate (6 g, 18.67 mmol) obtained in Example B 7, Step B, and using (R) - (-) - (O) acetylbademonic acid ( 1 eq.), HOBT (1 eq.), N-methylmorpholine (2 eq.) And EDC (7.16 g, 37.34 mmol). Purification by MPLC with eluent 80% ethyl acetate in hexane afforded two enantiomerically pure compounds. The isomer leaving the first column was denoted by d1 (3.92 g, 93%) and the isomer leaving the second column by d2 (3.69 g, 93%).

FAB-MS изчислен за C24H28N2O5; измерен 425. Структурата на междинно съединение d1 се определя с рентгенова кристалография. При дадена абсолютна стереохимия на (R)(О)-ацетилбадемовата киселина, стереохимията при пиперидиновото 3-то място е означена с (S)- в d1.FAB-MS calculated for C 24 H 28 N 2 O 5 ; measured 425. The structure of intermediate d1 was determined by X-ray crystallography. In an absolute stereochemistry of (R) (O) -acetylbademic acid, the stereochemistry at the piperidine 3rd is denoted by (S) - in d1.

Етап Б:Stage B:

OEtOEt

Междинното съединение d1 от предишния етап (2.91 г, 6.86 ммола) в етанол (30 мл) и концентрирана солна киселина (25 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. Реакционната смес се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски в колона със силикагел и елюент: разтворител с градиент 1:10:90 до 2:20:80 амониев хидроокис:метанол:хлороформ, при което се получава съединението (d1,1.52 г, 70%).Intermediate d1 of the previous step (2.91 g, 6.86 mmol) in ethanol (30 ml) and concentrated hydrochloric acid (25 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was purified by chromatography on a silica gel column and eluent: solvent with a gradient of 1:10:90 to 2:20:80 ammonium hydroxide: methanol: chloroform to give the compound (d1,1.52 g, 70%).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 Μηζ) δ 8.84 (app d, J = 6 Hz, 1H), 8.60 (app. dt, J = 1.5 Hz, 8 Hz, 1H), 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 Μηζ) δ 8.84 (app d, J = 6 Hz, 1H), 8.60 (app. Dt, J = 1.5 Hz, 8 Hz, 1H),

8.04 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.75 (d, J = 13Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.20 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.03 (app. dt, J = 3.1 Hz, 12.8 Hz, 1H), 2.24 (br, d, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 3.7 Hz, 13.5Hz, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.23 (t, 7.1 Hz, 3H).8.04 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.75 (d, J = 13Hz. 1H), 3.46 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.20 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.03 ( dt, J = 3.1 Hz, 12.8 Hz, 1H), 2.24 (br, d, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 3.7 Hz, 13.5Hz, 1H), 1.63- 1.60 (m, 1H), 1.23 (t, 7.1 Hz, 3H).

FAB-MS изчислен за C14H20N2O2: 248; измерен 249 (М+Н).FAB-MS calculated for C 14 H 20 N 2 O 2 : 248; measured 249 (M + H).

Етап В:Stage B:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г от междинното съединение, получено в етап Б на този пример (d1, 1.50 г, 4.67 ммола), N-трет.Вос-О-триптофан (1 екв.), НОВТ (1 екв.) и EDC (1.53 г, 8.00 ммола). Пречистването с MPLC и елюиране с етилацетат дава съединението от заглавието (1.764 г, 71%).Obtained according to the method described in Example B1, step D of the intermediate obtained in step B of this example (d1, 1.50 g, 4.67 mmol), N-tert. Boc-O-tryptophan (1 eq.), HOBT ( 1 eq.) And EDC (1.53 g, 8.00 mmol). Purification by MPLC and eluting with ethyl acetate afforded the title compound (1.764 g, 71%).

FAB-MS изчислен за C30H38N4O5: 543; измерен 535 (М+Н).FAB-MS calculated for C 30 H 38 N 4 O 5 : 543; measured 535 (M + H).

275275

Етап Г:Stage D:

Получава се по метода, описан в пример В 3, етап В от междинното съединение от предишния етап (1.658 г, 3.11 ммола) в етилацетат (50 мл) и HCI (газ) при 0°С за 35 минути (1.56 г, 99%).Obtained according to the procedure described in Example B 3, step B of the intermediate from the previous step (1.658 g, 3.11 mmol) in ethyl acetate (50 ml) and HCl (gas) at 0 ° C for 35 minutes (1.56 g, 99% ).

FAB-MS изчислен за C25H30N4O3: 434; измерен 435 (М+Н).FAB-MS calculated for C 25 H 30 N 4 O 3 : 434; measured 435 (M + H).

Етап Д:Stage E:

Получава се по метода, описан в пример В 1, етап Г от междинното съединение, получено в етап Г на този пример (1.5 г, 2.96 ммола), N-трет.Вос-а-метилаланин (1.1 екв.), DMAP (0.15 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (1.135 г, 5.92 ммола). Пречистването с MPLC дава съединението от заглавието (1.488 г, 81%).Obtained according to the procedure described in Example B1, Step D of the intermediate obtained in Step D of this Example (1.5 g, 2.96 mmol), N-tert.Boc-α-methylalanine (1.1 eq.), DMAP (0.15 eq.), N-methylmorpholine (1 eq.) and EDC (1.135 g, 5.92 mmol). Purification by MPLC gave the title compound (1.488 g, 81%).

FAB-MS изчислено за C34H45N5O6: 619; измерено 620 (М+Н).FAB-MS calculated for C 34 H 45 N 5 O 6 : 619; measured 620 (M + H).

Етап Е:Stage E:

276276

Получава се по метода, описан в пример В 1, етап В от междинното съединение от етап Д (1.40 г, 2.26 ммола) в етилацетат (100 мл) и HCI (газ) при 0°С за 1 час (1.388 г,It was obtained by the method described in Example B1, step B of the intermediate of step E (1.40 g, 2.26 mmol) in ethyl acetate (100 ml) and HCl (gas) at 0 ° C for 1 hour (1.388 g,

100%).100%).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 Μηζ) δ 8.79-8.78 (m, 1 Η), 8.56-8.48 (m, 2Η), 8.0-7.96 (m, 1 Η), 7.72 (d, J = 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 Μηζ) δ 8.79-8.78 (m, 1 Η), 8.56-8.48 (m, 2Η), 8.0-7.96 (m, 1 Η), 7.72 (d, J =

8.21Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.89 (I, J=7.1Hz, 2H), 2.30 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H).8.21Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.89 (I, J = 7.1Hz, 2H), 2.30 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

FAB-MS изчислено за C^H^NsO^ 519; измерено 520 (М+Н).FAB-MS calculated for C 25 H 25 N 5 O 5 519; measured 520 (M + H).

ПРИМЕР В 9EXAMPLE B 9

Съединението от заглавието се получава по подобен на горния метод от междинно съединение d2 от пример В8, етап А.The title compound was prepared in a manner similar to the above method from intermediate d2 of Example B8, Step A.

FAB-MS изчислен за СгдНзу^О^ 519; измерен 520 (М+Н).FAB-MS calculated for C21H30N3O2 519; measured 520 (M + H).

277277

Етап A:Stage A:

OHOH

Към разбъркван разтвор на нипекотинова киселина (5г, 38.7 ммола) в NaOH (2 екв.) във вода, се прибавя ди-трет.бутилдикарбонат (10 г, 46.44 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 2 дни при стайна температура. След това се подкислява бавно до pH = 3 и се разбърква два часа. Разтворът се екстрахира с етилацетат, суши се и се концентрира да получаването на твърда бяла фаза (6.25 г, 70%).To a stirred solution of nipecotinic acid (5 g, 38.7 mmol) in NaOH (2 eq.) In water was added di-tert-butyl dicarbonate (10 g, 46.44 mmol). The mixture was stirred for 2 days at room temperature. It was then acidified slowly to pH = 3 and stirred for two hours. The solution was extracted with ethyl acetate, dried and concentrated to give a white solid (6.25 g, 70%).

ОВпORs

Към разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (5.25 г, 27.3 ммола), бензилалкохол (3.4 мл, 32.7 ммола) и DMAP (33 мг, 0.273 ммола) в дихлорометан при 0°С се прибавя EDC (6.9 г, 35.4 ммола). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 7 часа. Промива се със смес от солев разтвор и 3N HCI, суши се върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира.To a solution of the intermediate obtained in the previous step (5.25 g, 27.3 mmol), benzyl alcohol (3.4 ml, 32.7 mmol) and DMAP (33 mg, 0.273 mmol) in dichloromethane at 0 ° C was added EDC (6.9 g, 35.4 mmol). ). The reaction mixture was stirred at room temperature for 7 hours. It was washed with a mixture of brine and 3N HCl, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.

278278

Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюиране с градиентPurification by flash chromatography on a silica gel column and elution with a gradient

10-30% етилацетат в хексан, дава бензиловия естер (7.41 г, 85%).10-30% ethyl acetate in hexane gave the benzyl ester (7.41 g, 85%).

Етап В:Stage B:

ОВпORs

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Б от бензилов N-трет.Воснипекоат (7.12 г, 22.2 ммола), LHMDS в ТХФ (33.3 мл, 33.3 ммола) и бензилбромид (4.0 г, 33.3 ммола). Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюиране с 5-30% етилацетат в хексан, дава съединението от заглавието (9.10 г, 100%).This was obtained by the method described in Example B1, step B of benzyl N-tert.Vosnipekoate (7.12 g, 22.2 mmol), LHMDS in THF (33.3 ml, 33.3 mmol) and benzyl bromide (4.0 g, 33.3 mmol). Purification by flash chromatography on a silica gel column eluting with 5-30% ethyl acetate in hexane afforded the title compound (9.10 g, 100%).

1Н-ЯМР (CDCI3, 400 Μηζ) δ 7.33-7.28 (m, ЗН), 7.23-7.17 (m, 5Н), 7.01-6.98 (m, 2Н), 5.00 (br ABq, JAB = 12 Hz, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.18 (d, J=13 Hz), 3.14 (v.br.s, 1H), 2.92 (d, J = 13.5 Hz), 2.74 (d, J=13.4 Hz), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.63- 1.50 (m, 3H), 1.39 (s, 9H). 1 H-NMR (CDCI 3 , 400 Μηζ) δ 7.33-7.28 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 5H), 7.01-6.98 (m, 2H), 5.00 (br ABq, J AB = 12 Hz. 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.18 (d, J = 13 Hz), 3.14 (br.s, 1H), 2.92 (d, J = 13.5 Hz) , 2.74 (d, J = 13.4 Hz), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.63- 1.50 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).

Етап Г:Stage D:

OBnOBn

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (3.08 г, 7.52 ммола) в етилацетат (40 мл) и HCI (г) при 0°С за 15 минути (2.65 г, 100%).Obtained by the method described in Example B1, Step B of the intermediate from the previous step (3.08 g, 7.52 mmol) in ethyl acetate (40 ml) and HCl (g) at 0 ° C for 15 minutes (2.65 g, 100%) .

FAB-MS изчислен за C20H23NO2: 309, измерен: 310 (М+Н).FAB-MS calculated for C 20 H 23 NO 2 : 309, measured: 310 (M + H).

Етап Д:Stage E:

ц a daiAiMdu (Н+ΙΛΙ) L8S :ΗθόθΐΛΐεπ ‘08S '‘Ό^’Ν^Η5^ ве наизииви SI/\|-aVd •(%L6 'jin g-ог) И1ЛНИ1Л1 ol Βε o0o ndu (j) iqh и (lm ε) ιβιθΡβηηιθ a (bltoinin geo o ‘Jw SZ) ϋ ивха 10 LP инаниИачо οιοηηηϊΛκθιν io a ивха ‘ |_g deiAindu а нвоиио ‘βϊϊοιθιν ои ao вавиЛиоиμ a daiAiMdu (H + ΙΛΙ) L8S: ΗθόθΐΛΐεπ '08S''Ό^' Ν ^ Η 5 ^ ve naizivi SI / \ | -aVd • (% L6 'jin g-og) I1LNI1L1 ol Βε o 0 o ndu (j ) iqh and (lm ε) ιβιθΡβηηιθ a (bltoinin geo o 'Jw SZ) ϋvha 10 LP inaniIacho οιοηηϊΛκθιν io a ivha' | _g deiAindu a nvoiio 'βϊϊοιθιν oi ao vavi

:g uBig ’(Н+ΙΛΙ) 1-89 Padawan ‘089 :9oW*3 ва наноииви siAI-aVd ZP '(Н+ΙΛΙ) 1-89 :HadaiNBH ‘089 ^O^N^H^O вг наиоиьви SI/\l-8Vd IP (%ee ‘jin t>ztO sp o - ndoj.a Bdnonra ao οιποχ ‘hboj. ‘(%ov ‘jw t?09) IP o вавивнво ao andu Bdnoia ao о±иох ‘jadaiNO8|/| BdaiNoadaiOBHtf ваИ вавИ ‘нвохах a iBiahBL/nia %os o oiaHBdnouja ‘Oldl/\l θ oiaHBaiOHhadu (axa Z) 003 и (‘аха 0 HHi/o0doiNUHiaiN-N ‘('аха 0 13OH ‘(bltoinin 98'1- ‘JW ΟΖΖ) I- аинаниИачо онниПжам ‘(bltoinin ZZ'Z ‘Jw 89Z) ubiq BHHmnti'adu а онаиАиои ‘аинаниИачо οιοηηηϊΛκθιν ±o ‘j ubj-Θ ‘ |_g daiNndu а нвоиио ‘Btioj.aiN ou ao вавиЛиоц: g uBig '(H + ΙΛΙ) 1-89 Padawan' 089: 9 oW * 3 in nanoiiv siAI-aVd ZP '(H + ΙΛΙ) 1-89: HadaiNBH' 089 ^ O ^ N ^ H ^ O br nioivi SI / \ l-8Vd IP (% ee 'jin t> ztO sp o - ndoj.a Bdnonra ao οιποχ' hboj. '(% ov' jw t? 09) IP o vavivnvo ao andu Bdnoia ao o ± ioh 'jadaiNO8 | / | BdaiNoadaiOBHtf vaI vavi 'nvoxh a iBiahBL / nia% os o oiaHBdnouja' Oldl / \ l θ oiaHBaiOHhadu (axa Z) 003 and ('aha 0 HHi / o0doiNUHiaiN-N'('aha 0 13OH'('aha 0 13OH'('aha 0 13inH' JW ΟΖΖ) I- ainaniIacho onniPam '(bltoinin ZZ'Z' Jw 89Z) ubiq BHHmnti'adu a onaAiioi 'ainaniIacho οιοηηϊΛκθιν ± o' j ubj-Θ '| _g daiNndu a nvoioo.

6Z2 ύου oHhHjdeHQ Baxdageed во (ltiai og) uohbib s (bltoiaiιλι gg'o ‘jin 9‘2t+) ϋ ubib ‘01- a daiNndu (|.p) винвниИвчо οηηι/ιϊΛκθιν и (jin 09) нвшча Axdqa ииАвиви %ql вн bhehbuoAq6Z2 ύου oHhHjdeHQ Baxdageed in (ltiai og) uohbib s (bltoiaiιλι gg'o 'jin 9′2t +) ϋ ubib '01 - a daiNndu (| .p) guiltyIvich οηηι / ιϊΛκθιν and (jinq 09h and qAq 09h and qAq 09h

:VUE13 ο : VUE13 ο

(Η+ΙΛΙ) U8S :nadaiNcn ‘089 1θνΝ0,Ή3εΟ ве нвиоииви siAI-SVd '(%0Z ‘Jin 8 20 hiAhhin ве o0o ndu (j) юн и (ltiaj c) ibisPbumj-B a ивха ‘oia daiNMdu io (buoinin εο ο ‘Jw ΐΌδ) ZP винвниЬвчо οιοηηηϊΛκθιν io ‘g ubib ‘ (g dawndu а нвоиио 'bBoibin ou bo вавиЛиои(Η + ΙΛΙ) U8S: nadaiNcn '089 1θ ν Ν 0, Ή 3ε Ο ve nviiii siAI-SVd' (% 0Z 'Jin 8 20 hiAhhin ve o 0 o ndu (j) Jun and (ltiaj c) ibisPbumj-B a yvha 'oia daiNMdu io (buoinin εο ο' Jw ΐΌδ) ZP guilty vvcho οιοηηϊΛκθιν io 'g ubib' (g dawndu a nvoiio 'bBoibin ou bo vaviLioi

082 •(Η+ΙΛΙ) 1-617 ΗθάθΐΛίεπ ‘06t7 :W®HBO εε наиониги SI/\|-3Vd LP (нг/ι ‘ш) гп-огч ‘(hl ‘ш) егч-о^ч ‘(н9 ‘se) теч ‘09ч ‘ssi ‘(hz/l ‘ш) 8вч -гбч ‘(нг/ι ‘zh z’ZL=r ‘р) бог ‘(нг/к ‘ip) бгг ‘(hz/l ‘zh m=r ‘p) θεζ ‘(hz/l ‘zh m=r 'p) esz ‘(hz/l ‘zh m=r ‘p) oez ‘(hz/l ‘zh m=r ‘p) 98z ‘(hz/l ‘ш) ζο-εκεζε ‘(hz/l ‘zh et =r ‘P jq) 8ΖΈ ‘(HZ/L ‘ZH 9Ζ=Γ ‘I ddB) 8L'9 ‘(HZ/L ‘zh 9’8 ‘ZH 9=Г ‘PP) 98 9 ‘(HL ‘ш) 6Z'9-L8O *(H8 ‘Ш) 00Z-9ZZ ‘(HZ/L ‘ΖΗΖ'8=Γ *P) EE'Z ‘(HZ/L ‘Ζ’8=Γ ‘P) 8S'Z ‘(HL ‘ш) frSZ-Z9ZS ЧЧ еинагтюнхо OHueinenugndu a edaiAieiod Batt а ваЛаюаТпчо охаинанийачд :(zh|/\| oov *aoeGO) dl/\lb-Ht ‘(%86 ‘-M S'VZL) И1ХНИ1Л1 OL εε o0o ndu (ιχιλι gi.) хвхаРвииха a (j) юн и (βιχοιλιιλι zgg'O 'Jw LLZ) ивха bHHmnHadu xo аинаниИачо οιοηηηϊΛκθιλι io ‘g ивха ‘ |.g dawndu а нвоиио ‘BttoxaiAi ou ao вавъЛиои082 • (Η + ΙΛΙ) 1-617 ΗθάθΐΛίεπ '06t7: W®H B O εε nyonigami SI / \ | -3Vd LP (ng / ι' w) rn-ogch '(hl' w) eh-o ^ h ' (h9 'se) leak '09 h' ssi '(hz / l' w) 8vh -gbh '(ng / ι' zh z'ZL = r 'p) god' (ng / k 'ip) bhg' (hz / l 'zh m = r' p) θεζ '(hz / l' zh m = r 'p) esz' (hz / l 'zh m = r' p) oez '(hz / l' zh m = r 'p ) 98z '(hz / l' w) ζο-εκεζε '(hz / l' zh et = r 'P jq) 8ΖΈ' (HZ / L 'ZH 9Ζ = Γ' I ddB) 8L'9 '(HZ / L 'zh 9'8' ZH 9 = D 'PP) 98 9' (HL 'w) 6Z'9-L8O * (H8' W) 00Z-9ZZ '(HZ / L'ΖΗΖ'8 = Γ * P) EE 'Z' (HZ / L 'Ζ'8 = Γ' P) 8S'Z '(HL' w) frSZ-Z9ZS HH einagtunho OHueinenugndu a edaiAieiod Batt a valuaiTpcho ohainaniachd: (zh | / \ | oov * ao e GO) dl / \ lb-H t '(% 86' -M S'VZL) I1XNI1L1 OL εε o 0 o ndu (ιχιλι gi.) xxxRvij a (j) Jun and (βιχοιλιιλι zgg'O 'Jw LLZ) ixa bHHmnHadu xo ai a οιοηηηϊΛκθιλι io 'g ivh' | .g dawndu a nvoio 'BttoxaiAi ou ao wav Lioi

:g uBxg (H+ΙΛ1) L69 :HadaiAiBH ‘069 εε неиоиьаи si/\l-3Vd LP (%86 ‘jin 0’9Ζε) BixAtfodu вн оханвавьАиои Βε ва^виги ао и xnuati aadu BaAdxL/иф ao oaiAio BiBHHontixBad ваох tfeuo -ихЛниуу οε ен аинажичГКюи a Bde<i>ooiAiiB BHttodotfoa k8S: g uBxg (H + ΙΛ1) L69: HadaiAiBH '069 εε neioiaii si / \ l-3Vd LP (% 86' jin 0'9Ζε) BixAtfodu v ochanvavAioio Βε va ^ vigi ao and xnuati aadu BaAdxL / uo ao ao BaAdxL / uo ao ao -ihLniuu οε en ainajicGQui a Bde <i> ooiAiiB BHttodotfoa k8S

:g uej.3: g uej.3

• (н+ΙΛΙ) J-6S :несю1Л1еи ‘069 B£ наиоииси si/\|-3Vd SP '(%Z8 ‘JW 8’691·) ϋ Lieie ‘o L a devwdu а онаиЛиои ‘(buoiaiiai• (n + ΙΛΙ) J-6S: carry 1L1ei '069 B £ naioiisi si / \ | -3Vd SP' (% Z8 'JW 8'691 ·) ϋ Lieie' o L a devwdu a onaLioi '(buoiaiiai

88’0 ,JW S’frSS) SP еинанийечо οιοηημϊΛκθιλι io 'ΒΌιθιλι Hagotfou ou so вавъЛиои88'0 , JW S'frSS) SP einanycho οιοηημϊΛκθιλι io 'ΒΌιθιλι Hagotfou ou so vawLioi

Λ :γ ueigΛ: γ ueig

8ta dBlAIHdLl8ta dBlAIHdLl

S8SS8S

sh sh 08t *ΟεΝζεΗΒ3Ο08t * Ο ε Ν ζε Η Β3 Ο HSOOH S OO 2 2 SB SB OZS >ocnVoOZS> o c nVo ugeooug e oo L L daiAiocM daiAiocM (l+ιλι) sn-avd •|люоф|Л1их ixAtfodu (l + ιλι) sn-avd • | luof | L1ih ixAtfodu X X on he

II

Hd3iAindu инизилничиод :л a vtwavi •J UB19 ‘0 L3 dQI/wdu a HHahAlTOU ‘КИНаНИйвЧО θιηηηηϊϊχθιλι и ε аинанийачо οηηηϊΛκθιλι онваАаиоиаи 9 Ο1ΒΧ ‘ZL 3 θϋ 0L8 10 И091Л1И0и оновшчо инаиАиои во л a вПиидв! а инаавюйайи ‘ndawndu алиниахиничиой (H+IAl) L6t :H9d9W8H ‘06t :*O*NWHKO вг наиоиьги si/\|-3Vd 2P (нг/к ‘ш) 060-004 *(H9 'St) SL4 ‘Zt4 ‘094 ‘894 ‘(H2/L ‘Ш) 014*024 ‘(H2/8 ‘ш) OtL’094 ‘(HL *ш) 9Z4-8ZL ‘(H2/L ‘ш) 9Г2-6Г2 ‘(H2/L ‘ZH 81=Г ‘Р) OfZ ‘(H2/L ‘ΖΗ 81=Г *Р) 092 ‘(H2/U ‘PJQA) 882 ‘(HL ‘bgv) 86’2 ‘(H2/Z ‘ш) 01’8-08'8 ‘(H2/L ‘ZH 8’81=0 ‘P) OS’8 ‘(H2/L ‘ZH 8’81=Г ‘P) 89’8 ‘(H2/L ‘ZH9 2L=0 ‘P) 8L’t ‘(H2/L ‘ZH Z’8L=r ‘P) Oft ‘(HL ‘Ш) teS’OfS ‘(H6 ‘w)06’9-t8’Z ‘(H2/L ‘ZH 6Ζ=Γ ‘P) OS’Z '(H2/L ‘ZH 6’Ζ=Γ ‘P) 29’Z ‘(H2/L 'ZHt’Z=r *P) L6Z ‘(H2/L ‘ZH fZ=r ‘P) LZ’8 S 44 аинагпоню OHuaiHBHLjgndu a Bdai/\iBiod ваВ а ваАаюаГпчо охаинаниВачо :(zh|/\| oot ‘QOeQO) dlAld’H^ ’(%66 ‘JW Z’22l) И1АНИИ1 0L Βε o0o ndu (ltiai g0 ιβιθΉβιιπιθ a (j) юн и (buoiaii/m ggz’o ‘jiai 681) ивха bHHmnnadu ю аинаниИачо οιοηηηϊΡκθιλι io агаиги ao oibx ‘g ивха 4g dai/vndu а нвоиио ‘βϊτοιθιλι ου ao вавиАиоиHd3iAindu inizilnichiod: l a vtwavi • J UB19 '0 L3 dQI / wdu a HHahAlTOU' KINaNIyvChO θιηηηηϊϊχθιλι and ε ainaniyacho οηηηϊΛκθιλι onvaAaioiai 9 Ο1ΒΧ 'ZL 3 θ ϋ 0L8 10 I091L1I0i onovshcho inaiAioi st l a vPiidv! and inawuyayi 'ndawndu aliniachinichia (H + IAl) L6t: H9d9W8H' 06t: * O * N W H K O br nioi si / \ | -3Vd 2P (ng / k 'w) 060-004 * (H9' St) SL4 'Zt4' 094 '894' (H2 / L 'W) 014 * 024' (H2 / 8 'W) OtL'094' (HL * W) 9Z4-8ZL '(H2 / L' W) 9G2-6G2 '( H2 / L 'ZH 81 = D' P) OfZ '(H2 / L' ΖΗ 81 = D * P) 092 '(H2 / U' PJQA) 882 '(HL' bgv) 86'2 '(H2 / Z' w) 01'8-08'8 '(H2 / L' ZH 8'81 = 0 'P) OS'8' (H2 / L 'ZH 8'81 = D' P) 89'8 '(H2 / L 'ZH9 2L = 0' P) 8L't '(H2 / L' ZH Z'8L = r 'P) Oft' (HL 'W) teS'OfS' (H6 'w) 06'9-t8'Z' (H2 / L 'ZH 6Ζ = Γ' P) OS'Z '(H2 / L' ZH 6'Ζ = Γ 'P) 29'Z' (H2 / L 'ZHt'Z = r * P) L6Z' ( H2 / L 'ZH fZ = r' P) LZ'8 S 44 ainagponju OHuaiHBHLjgndu a Bdai / \ iBiod vaV a vaAaiaGpcho ohainaniVacho: (zh | / \ | oot 'QO e QO) dlAld'H ^' (% 66 'JW Z'22l) IANANI1 0L Βε o 0 o ndu (ltiai g0 ιβιθΉβιιπιθ a (j) yun and (buoiaii / m ggz'o 'jiai 681) ivha bHHmnnadu Yu ainaniIacho οιοηηϊΡκθιгιо ааии аоии аоии аии аоии и аии аоиии аии и аии аоии аии и аии аоии аии i / vndu a novio 'βϊτοιθιλι ου ao vaviAioi

882882

-ntf и (Βυοι/ΜίΛΐ o'S ‘ltiai ΖΌ) HHiAiBuniandi HaaBgndu θ οιπομ ιλι4χ ‘(ιτιαι 001) HBiaiAiodoLrxntf в Bdi/itfHBUoAo θο и οχΛο otf Baadauen eo βιοθιλιο όο0 ndu (ltiai oe) ιτοηβιθ неиеоимйои вн οθιλιο BiBHBaxdageBd ι/мчх eHaaegndu ο ‘πιΛηπιλι os ее вавивмве θο и οο8Ζ- οϋ θο βϊΛκβιτχο -πιΛηπιλι gt? вн oi/iHowLfattodu a BaxdHgeed θο и BdAiBdeuiAiei внивю οϋ airuoiEe co βιοθιλιο -πιΛηπιλι gj. ίο eiAiada ве oo9 tfou BdAiBdeuiAiai ndu ‘(bltoiaiiai ζεε ‘ltiai g-£0 ηβομθχ a nng-u вн doaieBd aaBgndu θο и ьнв9 βηθϊΤθιτ ο вйжвихо co βιοθιλιο βθοι Uolto όο0 ού оннеиаюои mruoiBe θο Βϋ вавюо θο βιοθιλιο π EatiHBdioio ео ьнвд вхвТпвДжвихо ‘oieHaaBgndu tfeiro oo8Z - ndu πιΛηπιλι 01· ен enHOKLfqtfodu a (bltoiaiiai g-ц ‘ltiai g-ц) SIAIQHI ен doaieBd aaBgndu eo οθιλιο BHHontiMBed neBi max πιΛηπιλι o I tfeiro O0S9- еавтпайвн Btf Bagadi ен BiBdAiBdauwai o-lbm ‘οθιλιο ИЕВ1 wax πιΛηπιλι gj. вн enHO>KU4tfodu a basgndu eo UIAII 8 iroo eiBaeninir вн doaieBd anHaaiojndu οϊπ-Λχοι и oo8Z- ϋϋ вУжвихо θο (ltiai og) ΦΧ1 e (βιχοιλιιλι vz\. ‘J gi_-g ‘LriAi 8ΖΌ) zJ92HO и (euoiAiiAi g ‘j εΖΊ ‘9 ubio 4a daiAindu) lBioxeunH-LineHeg-c-ooa iedi-N aoLinie ίο οθιλιο BHBaxdqgeBd Bgirox βηιτθΊΤιο g 'ьнвд βηθΗθιτ o енвИжвихо ndu (ltiai gg) φχχ a (bltoiaiiai g-£|. ‘j g64 ‘ltiai £g ‘|_1ΙΛΙ1) HntfndeunuirnieiAiBdiei-9‘9‘g‘g вн doaieBd HBaxdagead wax baagndu ao (bltoiaiiai gg-g|. ‘ltiai 6>) нвохех a (nn3-u) иитиитЛд-и вн doaieBd-ntf and (Βυοι / ΜίΛΐ o'S 'ltiai ΖΌ) HHiAiBuniandi HaaBgndu θ οιπομ ιλι4χ' (ιτιαι 001) HBiaiAiodoLrxntf in Bdi / itfHBUoAo θο and οχΛο otf Baadauen eo βιοθιλιο ό ο 0 ndu (ltiai oe) ιτοηβιθ neieoimyoi HV οθιλιο BiBHBaxdageBd ι / mchh eHaaegndu ο 'πιΛηπιλι os her vavivmve θο and ο ο 8Ζ- οϋ θο βϊΛκβιτχο -πιΛηπιλι gt? vn oi / iHowLfattodu a BaxdHgeed θο and BdAiBdeuiAiei vnu οϋ airuoiEe co βιοθιλιο -πιΛηπιλι gj. ίο eiAiada ve o o 9 tfou BdAiBdeuiAiai ndu '(bltoiaiiai ζεε' ltiai g- £ 0 ηβομθχ a nng-u hv doaieBd aaBgndu θο and ynv9 βηθϊΤθιτ ο vyzhviho co βιοθιλιο βθοι Uolto ό ο 0 ού onneiayuoi mruoiBe θο Βϋ vavyuo θο βιοθιλιο π EatiHBdioio ec ynvd vhvTpvDzhviho 'oieHaaBgndu tfeiro o o 8Z - ndu πιΛηπιλι 01 · ene enHOKLfqtfodu a (bltoiaiiai g-w' ltiai g-microns) SIAIQHI ene doaieBd aaBgndu eo οθιλιο BHHontiMBed neBi max πιΛηπιλι o I tfeiro o 0 S9- eavtpayvn Btf Bagadi ene BiBdAiBdauwai o-lbm 'οθιλιο IEV1 wax πιΛηπιλι gj. BH enHO> KU4tfodu a basgndu eo UIAII 8 iroo eiBaeninir HV doaieBd anHaaiojndu οϊπ-Λχοι and o o 8Z- ϋϋ vUzhviho θο (ltiai og) ΦΧ1 e ( βιχοιλιιλι vz \.' J gi_- g 'LriAi 8ΖΌ) z J9 2 HO and (euoiAiiAi g' j εΖΊ '9 ubio 4a daiAindu) lBioxeunH-LineHeg- c-ooa iedi-N aoLinie ίο οθιλιο BHBaxdqgeBd Bgirox βηιτθ ΊΤιο g 'ννδ βηθΗθιτ o вιο виια ndu (ltiai gg) φχχ a (bltoiaiiai g- £ |.' J g64 'ltiai £ g' | _1ΙΛΙ1) HntfndeunuirnieiAiBdiei-9'9'g'g vn doaiediai wdiaia wd -g |. 'ltiai 6>) nvoheh a (n n 3-u) iitiitLd-i vn doaieBd

:V UBia: In UBia

^gdaiAindu^ gdaiAindu

V8Z uBig •(%S49 ‘jin zz) охаинанииачо вавИ нвомах a ιβιθΠβι/ηιθ %09 o анвбиоша и ουι/\| o oiaHBaionhadu (euoinin gfo ‘-Μ 08) 003 и (аха ι.) нииофсю1/ши1а1Л1-|\| ‘(-аха Ц 1QOH ‘(’ама Ц |. аинанийачо оннийжам ‘(bljoinin |_g'o ‘jin ss) UBia винтиИаби а онаиЛиои ‘аинанийачо οιοηηηϊϊμθιν ю аеаиеи ао oibx ‘j ивха *|_θ danindu а нвоиио ‘βΙϊοιθιν ou ао вавьХиоиV8Z uBig • (% S49 'jin zz) oachinaniacho vawi nvomah a ιβιθΠβι / ηιθ% 09 o anvbiosh and ουι / \ | o oiaHBaionhadu (euoinin gfo '-Μ 08) 003 and (aha ι.) niiofsy1 / sh1a1L1- | \ | '(-aa C 1QOH' ('ama C | .inanachio onniyam' (bljoinin | _g'o 'jin ss) UBia screwsIab a onaLioi' ainaniacho οιοηηηϊϊμθιν а аеаиеи ао oibx 'jοио ao oibx' jοι and aoh * ai oux * jθι and ao oibx 'jοι and aoh | vavHioi

:g UBig (Η+ΙΛΙ) 292 :HadaiNsn Чдг :ζ0ΝεζΗ9ι0 наиоиьви siAI-aVJ (%|.6 ‘JiN 9Z6) И1ЛНИ1Л1 gt ве Qo0 ndu (uin og) lBiahBL/Mia a (j) юн и (bltoinin gg-g ‘J 08’ 0 ueJ-θ bHHmutfadu ю аинаниЬачо охонниИжаи ю асаиеи ao οιβ» ‘д UBia Чд dawndu а нвоиио ‘βϊ/οιθιν ои ао вавиЛиои: g UBig (Η + ΙΛΙ) 292: HadaiNsn гdg: ζ 0Ν εζ Η 9ι 0 naiovi siAI-aVJ (% | .6 'JiN 9Z6) IL1L1L1 gt ve Q o 0 ndu (uin og) lBiahBL / Mia a (j) yun u (bltoinin gg-g 'J 08' 0 ueJ-θ bHHmutfadu yu ainaniacho guardingIsai yu asaiye ao οιβ »'d UBia Chd dawndu a nvoio' βϊ / οιθιν ои ао вавиЛиои

:д uBig (%08 ‘J WI-) аинанийачо оюнвиаж вав» ‘нвояах a iBiahBunia %0£-0Ι· ο анвйиоига и uajEXHLfno очо вноиоя а ьиφвdJ01Blлюdx-гπθuφ .0 oiaHBaionhad|j BdndiHahHOx ао и ао итАо ‘doaisBd ааиоо очо BaniNodu ао i4LfBHdaiEiN ‘BdAiBdauwai внивю ndu aHBaxdqgsBd ови j. t/auQ •aHBaMd4geBd o (buoinin 00’S ‘J 604) iBHogdBxntf-iiHiXg iadi:: u uBig (% 08 'J WI-) ainaniacho ounviage vav »' nvoyaah a iBiahBunia% 0 £ -0Ι · ο anvioioga and uajEXHLfno oo vnoioya a иiφвdJ01Blûdx-gπθuφ .0 oiHB ao i4LfBHdaiEiN 'BdAiBdauwai vnu ndu aHBaxdqgsBd ov j. t / auQ • aHBaMd4geBd o (buoinin 00'S 'J 604) iBHogdBxntf-iiHiXg iadi

982 (%tf5 ‘J 92' 0 eiBHHLreouM eaeW oiaHeabdeuew и muah aadu см.енеа^±шиф (uw982 (% tf5 'J 92' 0 eiBHHLreouM eaeW oiaHeabdeuew and muah aadu cm.enea ^ ± cipher (uw

08) uoHBia a (jiai ost) нешча Axdaa ииПеитзи %oi. Axdqa tfodotfoa me i. ndu eduiHajodtfnx ao (εσοίΛΐΐΛΐ gg’fr ‘J 98'0 ‘a ueia ‘oi-θ dawndu ю аинаниВачз оюннийжа|/\|08) uoHBia a (jiai ost) thing Axdaa iPeitzi% oi. Axdqa tfodotfoa me and. ndu eduiHajodtfnx ao (εσοίΛΐΐΛΐ gg'fr 'J 98'0' a ueia 'oi-θ dawndu yu ainaniWachs ounny | / \ |

ueigueig

siadaiAiHdu (Η+ΙΛΙ) 889 :HadaiAien ‘ses :*Ο*Ν0,ΉιεΟ Βε наизиъеи siAl-aVd (%98 ‘JW 69) И1ЛНИ1Л1 g|. ee o0o ndu (ltiai g) leiaheunia a (j) юн и (eirom ci’O ‘Jw ZZ) ueia tiMHrnMtfedu ю аинаниЯачо оюнниИжаю ±o асаиеи ao oiex ‘g ueia 4a dai/wdu a hbohuo ‘etfoiaw ou ao eaehAuousiadaiAiHdu (Η + ΙΛΙ) 889: HadaiAien 'ses: * Ο * Ν 0, Ή ιε Ο Βε naiziaei siAl-aVd (% 98' JW 69) I1LNI1L1 g |. ee o 0 o ndu (ltiai g) leiaheunia a (j) yun and (eirom ci'O 'Jw ZZ) ueia tiMHrnMtfedu yu ainaniYaacho oyunniIsay ± o acaiie ao oiex' g ueia 4a dai / wdu a hbohuoAuo euo auou

13HN13HN

:g ивхз (+V\l) 9t>£ :не091Л1еи *9t?e :ε0ζΝ°εΗ°ζ0 Βε наизиьви :cI<llm9ljo-obiai-|3 •(не ‘zh e-z = r‘b) 06o‘(hl ‘Ш) oe· L-02’ L ‘(Н6 ‘s) ZC' L ‘(H L ‘ш) OS’ L-09’ L ‘(HS ‘Ш jq) Ofr S-OZ’S ‘(Hfr ‘Ш) OO’e-Zre ‘ (H L ‘P JQ): g ivx (+ V \ l) 9t> £: ne091L1ei * 9t? e: ε 0 ζ Ν ° ε Η ° ζ 0 Βε real name: cI <llm9ljo-obiai- | 3 • (not 'zh e - z = r 'b) 06o' (hl 'W) oe · L-02' L '(H6' s) ZC 'L' (HL 'w) OS' L-09 'L' (HS 'W jq) Ofr S-OZ'S '(Hfr' W) OO'e-Zre '(HL' P JQ)

966 ‘(HL ‘P jq) 8L'fr ‘(HL ‘S jq) 89’9 ‘(HS ‘Ρ) ΕΟ’Ζ ‘(HE ‘ш) 8L’Z-L2'Z § (ZH|fl| OOfr ‘εΙΟΟθ) dIAIB'H;966 '(HL' P jq) 8L'fr '(HL' S jq) 89'9 '(HS' Ρ) ΕΟ'Ζ '(HE' w) 8L'Z-L2'Z § (ZH | fl | OOfr ' ε ΙΟΟθ) dIAIB'H;

(%9Z ‘Jin 292) охаиавшве io охаинаниИачз вввИ нвзхах s χβχθϊιβπμιθ %00L-09 J-H9JB triBdnoiL/a и uaJBxnuna зчз bholtox s bH0BdJoiBiAiodx-m9^ o Ain oiaHBaiOMhadj -BdMdxHahHOX и BsXdn/иф ao bboi ύθΐίο ‘хвфиЛо s9i/i£9hjbiai H9tfO9B99 Axdaa ao итЛо ‘doaiead aai/oo и внииазих вниоо N6 o BaniAiodu аз wdoaieEd тон внИа вн anna>KLf4tfodu a BdAiBdauwai внивю ndu Baxd+geBd ao οθΐΛίο вхвнноиПхваа •(•аха г) оаз aaBgndu аз ‘('аха г) ημικ^οιλικπιθιλι-ν и (аха(% 9Z 'Jin 292) ohaiavshve io ohainaniIachz vvvI nvzhah s χβχθϊιβπμιθ% 00L-09 J-H9JB triBdnoiL / a and uaJBxnuna zchz bholtox s bH0BdJoiBiAiodx-m9 ^ o Ain oiaHBaiOMhadj -BdMdxHahHOX and BsXdn / IF ao bboi ύθΐίο' hvfiLo s9i / i £ 9hjbiai H9tfO9B9999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999 ημικ ^ οιλικπιθιλι-ν and (ah

L) dVIAIO ‘(buoiniai 0’2 ‘JW C9L) tfwdOLixodtfnx ηπιλιβι/ηιθ VnBX<d4W49 ‘HBxaiNOdouxntf a (ι/οιλιιλιL) dVIAIO '(buoiniai 0'2' JW C9L) tfwdOLixodtfnx ηπιλιβι / ηιθ VnBX <d4W49 'HBxaiNOdouxntf a (ι / οιλιιλι

0' L ‘jin t‘02e) LiBia tsHHmntiadu а онаиАиои ‘аинанийачз охоннийжам вн doaieBd мч»0 'L' jin t'02e) LiBia tsHHmntiadu a onaAiioi 'ainaniachz safnzham vn doaieBd mch »

13HN13HN

:g UB13 (+ΙΛΙ) 6 LC :HadawBM ‘6LC :νθ№ζΗ8ιΟ вв наизиьеи :si/\H3 • (H6 ‘S) ZV L ‘(HG ‘ш) 9Г L-OZ' L ‘(H L ‘LU jq) S6 L-90-2 ‘(HL ‘ZH S‘eL=r ‘P) 6Z2 ‘(HL ‘ZH S'CL = r ‘P) 6’2 ‘(H2 ‘ш jq) 90e-SL C ‘(HL ‘ш) 6se-e9’e ‘(hl ‘ш jq) 69‘e-80'fr ‘(нг ‘ш) olz-hz ‘(не ’ш) 6L’z-z2’z § (ζηιλι oot? ‘ειοαο) diAiB-нt : g UB13 (+ ΙΛΙ) 6 LC: HadawBM '6LC: ν θ№ ζ Η 8ι Ο in name: si / \ H3 • (H6' S) ZV L '(HG' w) 9G L-OZ 'L' ( HL 'LU jq) S6 L-90-2' (HL 'ZH S'eL = r' P) 6Z2 '(HL' ZH S'CL = r 'P) 6'2' (H2 'w jq) 90e- SL C '(HL' w) 6se-e9'e '(hl' w jq) 69'e-80'fr '(ng' w) olz-hz '(not' w) 6L'z-z2'z § (ζηιλι oot? ' ε ιοαο) diAiB-n t

Z82 ’(Η+ΙΛΙ) 819 :несю1Л1еи ‘zo :sOsNzt7Hse3 Βε ноиоииви SlATQVd IP (не ‘zh zl = r ‘DZ82 '(Η + ΙΛΙ) 819: not1l1l1ei' zo: s O s N zt7 H se 3 Βε noo SlivQVd IP (not 'zh zl = r' D

98’0 ‘(HS/U TP) 00’1-01'1 ‘(ш) 024-884 ‘(H8’s) 88-1- ‘(H8’s) IV4 ‘(H8 ‘s) ZV4 ‘(H8/8 ‘Ш jq) 284 -864 ‘(H8/1 ‘ZH 9’81 = Г ’P) 01’8 ‘(H8/1 ‘ZH 8’81 = Г ‘P) 98’8 ‘(H8/1 ‘P Jq) 0V8 ‘(H8/1 ‘ZH fr Cl = Г ‘P) 06’8 ‘(H8 ‘Ш) Z6’8-80’8 ‘(H8/1 ‘ZH 841 ‘ZH 24 = Г ‘PP) 88’8 ‘(H8/L ‘ZH 81=Г ‘P JpA) 648 ‘(H8/1 ‘ZH 941=Г ‘P JQ) 184 ‘(H8/1 ‘Ш iqA) V64 ‘(H8/L ‘ш) 2l’S-88’S ‘(H8/1 ‘S jq) 69’9 *(H8 ‘ш) 96’9-S8’Z‘(Hl ‘ZHl’8 = Г *p) ZVL ‘(Hl ‘ZH 2’8 = Г ‘P) 85’2 ‘(H8/1 ‘S Jq) 91’8 9 44 аинетонхо OHue-LMenugndu a BdoiAiBxod aetf a ваХаходТпчо охоинониУочо :(zh|/\| oov Όθεαθ) dl/\lti-HL8P ’(%18 ‘JW 8'8V) 8P o вавьвнео xnndoxa в ‘(%98 ‘JW 8’98) IP ° вавивнво θο и вхвнокох io nadau Bdnoiue eo охиох xo хвинийа ‘BdeiAioedeiOBHti’ ваВ вавИ ‘хвхоПвниха xhojb taBdnoiire o oidlAI 0 oxoHBaxonhadij •(axo g) оаз и (аха 0 HMuo0dowuni9w-N ‘(axe 0 19OH ‘(a>»a 0 1 аинанийачо OHHHtfxeiAi ‘(blfohiiai 28’0 ‘JW 2’89) ивха bHHmntfediJ а онаиЛнои ‘аинаниИачо οχοηηηϊΛκθιλι98'0 '(HS / U TP) 00'1-01'1' (w) 024-884 '(H8's) 88-1-'(H8's) IV4 '(H8' s) ZV4 '(H8 / 8' W jq) 284 -864 '(H8 / 1' ZH 9'81 = D 'P) 01'8' (H8 / 1 'ZH 8'81 = D' P) 98'8 '(H8 / 1' P Jq ) 0V8 '(H8 / 1' ZH fr Cl = D 'P) 06'8' (H8 'W) Z6'8-80'8' (H8 / 1 'ZH 841' ZH 24 = D 'PP) 88' 8 '(H8 / L' ZH 81 = D 'P JpA) 648' (H8 / 1 'ZH 941 = D' P JQ) 184 '(H8 / 1' W iqA) V64 '(H8 / L' w) 2l'S -88'S '(H8 / 1' S jq) 69'9 * (H8 'w) 96'9-S8'Z' (Hl 'ZHl'8 = G * p) ZVL' (Hl 'ZH 2'8 = G 'P) 85'2' (H8 / 1 'S Jq) 91'8 9 44 ainetonho OHue-LMenugndu a BdoiAiBxod aetf a vaHahhodTpo ochinoniUocho: (zh | / \ | oov Όθ ε αθ) dl / \ lti-H L 8P '(% 18' JW 8'8V) 8P o vavyvneo xnndoxa in '(98%' JW 8'98) IP ° vavivnvo θο and vhvnokoh io nadau Bdnoiue eo Ohio xo hviniya 'BdeiAioedeiOBHti' vAV WAVIN 'hvhoPvniha xhojb taBdnoiire o oidlAI 0 oxoHBaxonhadij • (axo g) oases and (aha 0 HMuo0dowuni9w-N '(ax 0 19OH'(a> »a 0 1 ainaniacho OHHHtfxeiAi '(blfo hiiai 28'0 'JW 2'89) ivha bHHmntfediJ a onaLnoi' ainaniIacho οχοηηηϊΛκθιλι

9£9Li£H 90 OXBX *J UBX9 4g dOI/Wdu 3 HBOMUO ‘Bt/ΟΧΘΙΛΙ OU 90 ΒΘΒΗιΛΐ/Ο[]9 £ 9Li £ H 90 OXBX * J UBX9 4g dOI / Wdu 3 HBOMUO 'Bt / ΟΧΘΙΛΙ OU 90 ΒΘΒΗιΛΐ / Ο []

:j UB±3 (H8 ‘ZH2 = Γ Ί) 21’1 ‘(Hl ‘Ш) 99’1494 ‘(Hl ‘ZH S’8L ‘ZH 8’8 = Γ ‘IP) 924 ‘(Hl ‘ZH VI ‘ZH 8’8 = Γ ‘Pl) 284 ‘(Hl ‘ZH 81 = Γ ‘P) V8’8 ‘(Hl ‘ZH VI = Γ ‘P) 22’8 ‘(Hl ‘ZH 9’81 = Γ ‘P) 18’8 ‘(Hl ‘ZH 81 ‘ZH 8’8 = Γ ‘IP) 88’8 ‘(Hl ‘ZH VI = Γ ‘P) 11’8 ‘(Hl ‘P Jd) 08’8-98’8 ‘(H8 ‘ш) 88’848’8 ‘(Hl ‘ZH 21 = Г ‘P) 8V’8 ‘(H8 ‘Ш) 21’241’2 ‘(H8 M V8’2-08’2 ‘(Η I‘S Jq) 88’8 9 (zh|/\| 00V ‘αθεαθ) dlAlb’Ht (%06 ‘Ji/ч 1760 OBh ί be o0o ndu (uin g) χβχθΠβι/ηχθ a (ebj) ioh и (βι/οιλιιλι 92Ό ‘JW 898) ивха BMHmMtfedu xo аинанийачо οχοηηι/ΠΛκθιλι xo θεθυεπ θο охвх ‘g ubxo 4g dawndu а нвоиио ‘βΒΌχθιλι ou θο вавъДиои: j UB ± 3 (H8 'ZH2 = Γ Ί) 21'1' (Hl 'W) 99'1494' (Hl 'ZH S'8L' ZH 8'8 = Γ 'IP) 924' (Hl 'ZH VI 'ZH 8'8 = Γ' Pl) 284 '(Hl' ZH 81 = Γ 'P) V8'8' (Hl 'ZH VI = Γ' P) 22'8 '(Hl' ZH 9'81 = Γ ' P) 18'8 '(Hl' ZH 81 'ZH 8'8 = Γ' IP) 88'8 '(Hl' ZH VI = Γ 'P) 11'8' (Hl 'P Jd) 08'8-98 '8' (H8 'w) 88'848'8' (Hl 'ZH 21 = D' P) 8V'8 '(H8' W) 21'241'2 '(H8 M V8'2-08'2' (Η I'S Jq) 88'8 9 (zh | / \ | 00V 'αθ ε αθ) dlAlb'H t (% 06' Ji / h 1760 OBh ί be o 0 o ndu (uin g) χβχθΠβι / ηχθ a (ebj ) ioh and (βι / οιλιιλι 92Ό 'JW 898) ivh BMHmMtfedu xo ainaniacho οχοηηι / ΠΛκθιλι xo θεθυεπ θο оххх' g ubxo 4g dawndu а нвоио 'βΒΌχθιλι

888 = г ‘р) 9fZ ‘(ш) Z9Z-Z8’Z ‘(ш) Οβ’Ζ'ββ'Ζ *(ш) БОБ-ОСТ ‘(H9/L *Р JQ) 9Б Б ‘(HS/L ‘ш) « Б'09 е *(HS/t ‘ZH ZSL=r ‘Р jq) S9‘8 ‘(HS/t ‘P JQ) OO’t *(HS/t M OZS-SZ’S ‘(HS/L ‘ш) 0rS-9fS‘(H8 ‘ш) 86Ό-9Ζ Ζ ‘(HS/L ‘ZH VL = Г ‘P) LC'Z ‘(HS/t ‘ZHL'Z = Γ *P) SC’Z *(HS/t ‘ZH 9Z = Г ‘P) tS’Z ‘(HS/L ‘ZH 8Z = Γ ‘Ρ) 89 Z ‘(HS/L ‘zh fZ = Г ‘p) ZO'8 ‘(HS/t ‘ZH VL = Г ‘P) LZ‘8 § Tt ©инетоню888 = r 'p) 9fZ' (w) Z9Z-Z8'Z '(w) Οβ'Ζ'ββ'Ζ * (w) BOB-OST' (H9 / L * P JQ) 9B B '(HS / L 'w) «B'09 f * (HS / t' ZH ZSL = r 'P jq) S9'8' (HS / t 'P JQ) OO't * (HS / t M OZS-SZ'S' (HS / L 'w) 0rS-9fS' (H8 'w) 86Ό-9Ζ Ζ' (HS / L 'ZH VL = G' P) LC'Z '(HS / t' ZHL'Z = Γ * P) SC'Z * (HS / t 'ZH 9Z = G' P) tS'Z '(HS / L' ZH 8Z = Γ 'Ρ) 89 Z' (HS / L 'zh fZ = G' p) ZO'8 '(HS / t 'ZH VL = D' P) LZ'8 § Tt © inetone

OHueiHEHiigndu a BdawBiod вай а ваАаюаГпчо охаинанийачо :(zh|/m oot ‘αθεϋθ) dlAlb’HL (%00 L S'98) ηιΑηηιλι 08 ев o0o ndu (lhai g) lBiahBL/nia a (bbj) iqh и (bltoiaiiai 990’0 ‘JW Lt) J uBia ‘g|.g dawndu 10 gp аинаниАачо оюнниДжем io аваиви ao οιβ» ‘g ивха Ча dai/wdu а нвоиио ‘βϊ/οιθιλι ou ao вавкАиоцOHueiHEHiigndu a BdawBiod wai a vaAauaGpcho ohainaniachacho: (zh | / m oot 'αθ ε ϋθ) dlAlb'H L (% 00 L S'98) ηιΑηηιλι 08 ев о 0 о нду (lhai g) lBiahBL / nq a (bb and (bltoiaiiai 990'0 'JW Lt) J uBia' g | .g dawndu 10 gp ainaniAacho oyunniJem io avaiivi ao οιβ »'g yvha Cha dai / wdu a nvoiio' βϊ / οιθιλι ou ao wawkAiots

9Lad3lAIWdU (Η+ΙΛΙ) 8LS Padawan 'z 1-9 :eOsN6CHoeO ве наиоиьви siAI-SVd (%00 L ‘-Μ S’Z8) и±Ани1Л1 08 Βε o0o ndu iBiatiBLinia a (bbj) юн и (bltoiaiiai ZSO’O ‘φλι 98) UBia bi/iHmntfedu 10 ψ аинанийачо охонниНжаи io аваиви ao о±вм ‘g ив±а ig daiAindu а нвоиио βΒΌιθιλι ou ao вавкАиоц9Lad3lAIWdU (Η + ΙΛΙ) 8LS Padawan 'z 1-9: e O s N 6C H oe O ve the most siAI-SVd (% 00 L' -Μ S'Z8) and ± Ani1L1 08 Βε o 0 o ndu iBiatiBLinia a ( bbj) yun and (bltoiaiiai ZSO'O 'φλι 98) UBia bi / iHmntfedu 10 ψ ainaniacho guarding Njai io avaiivi ao o ± vm' g iv ± a ig daiAindu a nvoiio βΒΌιθιλι ou ao wawkAiots

М uBig '(Η+ΙΛΙ) 8L9 Padawan ‘z L9 :5Ο5Ν2>Η5εΟ Βε наиоииви SIAI’EVd ZPM uBig '(Η + ΙΛΙ) 8L9 Padawan' z L9: 5 Ο 5 Ν 2> Η 5ε Ο Βε naioivi SIAI'EVd ZP

68Z θο вВ ве ‘ιβιθΠβι/ηιθ ο bsoi ϋθυο ‘ηβομθχ а ιβιθΠβιιμιθ %ог ο вбиоше θο оновьвноас1чи68Z θο vV ve 'ιβιθΠβι / ηιθ ο bsoi ϋθυο' ηβομθχ а ιβιθΠβιιμιθ% og ο ubioche θο refresh

Ο1ΒΧ ‘LfBJBMI/ILiHO ОЧО BHOLfOM ЕОЧХ Θ BaiOUhedu И ВавбвиВИ ‘ИГТ1Ао ΘΟ 1Ч1МВС11ОМЗ iBiaTiBunia ο BdnxBdioxe ао и ε = |-|d otf юн N ε о еавиоимйои θο βθοι ϊϊθιϊο и βηοηβιθΟ1ΒΧ 'LfBJBMI / ILiHO EYE BHOLfOM EOXH Θ BaiOUhedu AND WABBWI' IGT1Ao ΘΟ 1CH1MVC11OMZ iBiaTiBunia ο BdnxBdioxe ao and ε = | - | d otf yun θθι

HHBdiOio θο Btf ве ‘ва^виеи ео i4doaieBd Ήβϋ нийе минАвих HeiBdgo tfou BaadJBH θο (ltiaiHHBdiOio θο Btf ve 'va ^ vii eo i4doaieBd Ήβϋ nie minAv HeiBdgo tfou BaadJBH θο (ltiai

OL) Btfoa и (liw OOZ) uohbio a (ш/ч οε) HO^N N 8 и (βι/οιλιιλι fee S' I 1-) еинениЯечо онниИжо1Л1OL) Btfoa and (liw OOZ) uohbio a (w / h οε) HO ^ N N 8 and (βι / οιλιιλι fee S 'I 1-) einenYo onniIž1L1

Baoi вн doaieBd (j ΖΈΖ) еевф вивд Btfdaai иьАиои θο Btf ве ‘iBdndiHatiHOx и гвтАо ‘iBdngRo ео nixBdioxe ainHhHHBJdo ίβιοΤιβι/μιθ o OHiBdxndi BdnxBdioxe eo Baoi tfeuo и g=Hd οϊϊ ΟΗΐίθΐΒίΛίπΗθ θο вавиеоихИои ‘вовь s θΤπο Baxdqgeed ео βιοθιλιο ‘оюньавд^и вн oHBahoiuxMdu tteuo '(έχθ гч ‘j 81-) lBHogdBXMttLiMiAg-’iadi-nt/ онавд BaBgndu θο ‘(ltiai 001-) etfoa и (μίλι OOZ) HBiei/MOdouxutf ‘(m/v gg) ouxoodtiMX aewdiBH N ε a (euom 8’89 ‘J 8ZZ) sg deiAindu вн v ивхе ю еинениПечо οιοηημϊ/μφιλι bh Bdawoen-s ен ьиенеиоАо 1/мч>|Baoi HV doaieBd (j ΖΈΖ) eevf vivd Btfdaai iyAioi θο Btf ve 'iBdndiHatiHOx and gvtAo' iBdngRo ec nixBdioxe ainHhHHBJdo ίβιοΤιβι / μιθ o OHiBdxndi BdnxBdioxe eo Baoi tfeuo and g = Hd οϊϊ ΟΗΐίθΐΒίΛίπΗθ θο vavieoihIoi 'vovy s θΤπο Baxdqgeed ec βιοθιλιο' oyunyavd ^ and vn oHBahoiuxMdu tteuo '(έχθ hh' j 81-) lBHogdBXMttLiMiAg-'iadi-nt / onavd BaBgndu θο '(ltiai 001-) etfoa and (μίλι OOZ) HBiei / MOdouxutg ae (mwxoodg ae aw (euom 8'89 'J 8ZZ) sg deiAindu vn v ivhe yu yeneniPecho οιοηημϊ / μφιλι bh Bdawoen-s en jienieAo 1 / mh> |

ив±зiv ± z

Zl 9d3IAIMdU (Η+ΙΛΙ) 819 '.HodoiAien 'z IS :εΟ5Ν6εΗ°ε0 Βε неиоиьеи SIAI-SVd •(HS/Zl ‘ZH ZZ = Г ‘1) 88’0 ‘(HS/8 ‘ZH ZZ = Г *l) 00’ l ‘(ш)Zl 9d3IAIMdU (Η + ΙΛΙ) 819 '.HodoiAien' z IS: ε Ο 5 Ν 6ε Η ° ε 0 Βε neioiei SIAI-SVd • (HS / Zl 'ZH ZZ = G' 1) 88'0 '(HS / 8 'ZH ZZ = r * l) 00' l '(w)

OZ’l-Ofr’L ‘ (H9 'SZ) 6fr4‘lS4 '(ш) S94-9Z4 ‘(HS/l <UJ) V84O64 ‘(HS/fr 'P jcl) 8O’Z ‘(HS/8 ‘ZH 8'81OZ'l-Ofr'L '(H9' SZ) 6fr4'lS4 '(w) S94-9Z4' (HS / l <UJ ) V84O64 '(HS / fr' P jc l) 8O'Z '(HS / 8 'ZH 8'81

06Z • (н+|/м) LVZ :ΗθόθΐΛΐεπ ‘дуг O2N2sHstO ее наиоиьеи siAI-aVd (%ОСН ‘-Μ 6220) hjlAhi/iin si ве o0o ndu cbj-iqh и (им S) iBiatiEiima a (bltoiniai S6O ‘J εε 0) uBia KUHrnnttadu аинанийачо оюннийжаш io g ивха ‘ |.g deiAindu а нвоиио ‘βϊϊοιθιλι ou ao вавиЛнои06Z • (n + | / m) LVZ: ΗθόθΐΛΐεπ 'arcs O 2 N 2s H st O its naioii siAI-aVd (% OCH' -Μ 6220) hjlAhi / iin si ve o 0 o ndu cbj-iqh and (im S ) iBiatiEiima a (bltoiniai S6O 'J εε 0) uBia KUHrnnttadu ainaniacho oyunniyash io g yvha' | .g deiAindu a nvoiio 'βϊϊοιθιλι ou ao vawLnoi

:g UB13 •g ивха ‘gig dawndu 10 иеах 0 инкигнаУи во Bdaixeuo-oBiAi и Bdqi»auo-di/\iK ‘jin ots) BixAttodu вави ‘нвомах а хвхаЬвш/иа %08-02 0 aHEdnoiua и LiajBXHLfi/io 040 bhouox a BH0BdJoiBwodx-nie^ 0 oiaHBaioMhadu BabdBuen ao и ao игпАо ‘HOBN BHattadeBd 0 Bawwodu ao ионо lbMHhMHBJdo и lBiahBunia 0 ao BdnxBdxoxg 'doaiead ааиоо и внииаоих bhuoo BHattadeBd 10 οθιλιο а ваииеи ao и хинИвих Haiedgo tiou BOBh Batt ao BaadiBH ‘HHtt Batt вн аинажич1Кюи a BdAiBdauwax внивхо ndu BaxdageBd ao BioaiAio oag baagndu ao ‘(μίλι oj. ‘μ 1-) ttniNBiNdo4>LiniaiNHtt и HBiaiAiodouxi/itt a (-axa laOH и ('βχθ I- ‘iM 820) Hnuoc^doiNUi/iiaiN-N ‘('аха S I- ‘JW |.gg) ttwdouxodttnx ηηινβι/ηιθ: g UB13 • g ivha 'gig dawndu 10 iaah 0 incignui in Bdaixeuo-oBiAi and Bdqi »auo-di / \ iK' jin ots) BixAttodu vavi 'nvomah a xxxvv / ia% 08-02 0 aHEdnoiua and LiajBXHO / iooiBXiOHiOiXiOi a BH0BdJoiBwodx-nie ^ 0 oiaHBaioMhadu BabdBuen ao and ao igpAo 'HO B N BHattadeBd 0 Bawwodu ao iono lbMHhMHBJdo and lBiahBunia 0 ao BdnxBdxoxg' doaiead aaioo and vniiaoih bhuoo BHattadeBd 10 οθιλιο a vaiiei ao and hinIvih Haiedgo tiou BOBh Batt ao BaadiBH 'HHtt Batt vn ainajic1Kui a BdAiBdauwax vnh ndu BaxdageBd ao BioaiAio oag baagndu ao '(μίλι oj.' μ 1-) ttniNBiNdo4> LiniaiNHtt and HBiaiAiodouxi / itt a (-axa βOi iNiiIi / iNiiIiOi and N '(' aha S I- 'JW | .gg) ttwdouxodttnx ηηινβι / ηιθ

‘(buoinin zo’S ‘JN 099) ивха bHHmnttadu 10 аинанийачо οχοηηηϊΡκθιν io οθιλιο ιλι4»'(Buoinin zo'S' JN 099) ivh bHHmnttadu 10 ainaniacho οχοηηηκκθιν io οθιλιο ιλι4 »

:g UB13 •у ивха ‘gig dawndu иеах 0 иньихнаУи bo Bdaxxauo-OBiN и Bd4xxauo-di/\it( '(%£8 ‘J 92'8) BxxAttodu HhAuou: g UB13 • yvha 'gig dawndu ieah 0 inihnaUi bo Bdaxxauo-OBiN and Bd4xxauo-di / \ it (' (% £ 8 'J 92'8) BxxAttodu HhAuou

1-621-62

292292

Етап Г:Stage D:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междинното съединение от предишния етап (100 мг, 0.354 ммола), междинно съединение (134 мг, 0.354 ммола), НОВТ (48 мг, 1 екв.), N-метилморфолин (0.039 мл, 1 екв.) и EDC (102 мг, 1.5 екв.). Пречистването с MPLC с елюиращ агент етилацетат дава междинното съединение (140 мг, 65%).It was obtained by the method described in Example B1, step D, starting from the intermediate from the previous step (100 mg, 0.354 mmol), intermediate (134 mg, 0.354 mmol), HOBT (48 mg, 1 eq). N-methylmorpholine (0.039 ml, 1 eq) and EDC (102 mg, 1.5 eq). Purification by MPLC with eluent ethyl acetate afforded the intermediate (140 mg, 65%).

FAB-MS изчислен за C35H50N2O5: 606, измерен: 607 (М+Н).FAB-MS calculated for C 3 5H 50 N2O 5: 606, Found: 607 (M + H).

Етап Д:Stage E:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, като се излезе от междинното съединение от предишния етап (132 мг, 0.217 ммола) и HCI-газ в етилацетат (5 мл) при 0°С за 10 минути. (113.3 мг, 96%).It was obtained by the method described in Example B1, step B, starting from the intermediate from the previous step (132 mg, 0.217 mmol) and HCl gas in ethyl acetate (5 ml) at 0 ° C for 10 minutes. (113.3 mg, 96%).

d1 FAB-MS изчислен за C30H42N4O3: 506, измерен: 507 (М+Н).d1 FAB-MS calculated for C30H42N4O3: 506, measured: 507 (M + H).

Допълнителните междинни съединения, представени на Таблица В Via са получени по гореописания метод, който е обяснен в примери В15 и В17, етапи от А до В.The additional intermediates presented in Table B Via were prepared by the method described above, which is explained in Examples B15 and B17, steps A through B.

293293

Крайните съединения са получени съгласно пример В17, етапи Г и Д, като е използувано междинно съединение 1.The final compounds were prepared according to Example B17, steps D and E, using intermediate 1.

ТАБЛИЦА В Via: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИTABLE IN Via: ADDITIONAL EXAMPLES

No. No. Y Y Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Int. chemical form. FAB-MS (M + 1) Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Product Chemical Form FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 -СО(морфолино) -CO (morpholino) C17H24N2O2 288 (Μ+,El)C 17 H 24 N 2 O 2 288 (E +, El) C32H4i N5O4 560C 32 H 4 and N 5 O 4 560 S S 2 2 -CONHCH3 -CONHCH 3 C14H20N2O 233C 14 H 20 N 2 O 233 C29H37N5O3 504C 29 H 37 N 5 O 3 504 S S 3 3 -CONH-CH2CO2Et-CONH-CH 2 CO 2 Et Ci7H24N2O3 304 (Μ+ ,El)Ci 7 H 24 N 2 O 3 304 (Μ +, El) C32H41N5O5 576C 32 H 41 N 5 O 5 576 S S 4 4 CO2CH2CO2EtCO 2 CH 2 CO 2 Et Ci7H23NO4 306Ci 7 H 23 NO 4 306 C32H40N4O6 577C 32 H 40 N 4 O 6 577 R S R S 5 5 -CO2(CH2)2SMe-CO 2 (CH 2 ) 2 SMe C) 6H23NO2S 294C) 6 H 23 NO 2 S 294 O3i H40N4O4S 565O 3 and H 40 N 4 O 4 S 565 R S R S 6 6 -CON(CH3)2 -CON (CH 3 ) 2 C15H22N2O 247C 15 H 22 N 2 O 247 03oH3gNs03 51803oH 3 gNs0 3 518 d1 d2 d1 d2 7 7 -CONH(CH2)2OH-CONH (CH 2 ) 2 OH C15H22N2O2 263C 15 H 22 N 2 O 2 263 СзоНз9^504 534C3H3O9 50 50 4 534 S S

294294

По същия метод, но с използуване на 3-аминопропанол или 2-(етилтио)етиламин е възможно да се получат съединенията, представени в Таблица В VI6, като се използува междинно съединение 1.By the same method, but using 3-aminopropanol or 2- (ethylthio) ethylamine, it is possible to prepare the compounds shown in Table B VI6 using intermediate 1.

ТАБЛИЦА В VI6TABLE VI6

No. No. X X 1 1 -CONH(CH2)3OH-CONH (CH 2 ) 3 OH 2 2 -conhch2ch2sch3 -conhch 2 ch 2 sch 3

Допълнителните съединения, представени в Таблица В VIb са получени съгласно пример В17, етапи В и Г, като са използувани някои от междинните съединения дадени в Таблица В Via и междинно съединение 1.The additional compounds shown in Table B VIb were prepared according to Example B17, steps B and D, using some of the intermediates given in Table B Via and intermediate 1.

ТАБЛИЦА В У!в: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИTABLE IN US! In: ADDITIONAL EXAMPLES

XX

295295

No. No. Y Y Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Product chemical form. FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 -СО(морфолино) -CO (morpholino) £32^44^04 549 £ 32 ^ 44 ^ 04 549 S S 2 2 -CONHCH3 -CONHCH 3 θ2θ44θΝ4θ3 493θ2θ44θΝ4θ 3 493 S S 3 3 -CONH-CH2CO2Et-CONH-CH 2 CO 2 Et C32H44N4O5 565 C32H44N4O5 565 S S 4 4 -CONH-(CH2)2OH-CONH- (CH 2 ) 2 OH ^30^42Ν4θ4 523^ 30 ^ 4 2 Ν4θ4 523 S S

По същия метод, но с използуване на 3-аминопропанол и 2-(метилтио)етиламин е възможно да се получат съединенията, представени в Таблица В VirBy the same method, but using 3-aminopropanol and 2- (methylthio) ethylamine it is possible to prepare the compounds shown in Table B Vir

ТАБЛИЦА В VirTABLE IN Vir

No. No. X X 1 1 -CONH(CH2)3OH-CONH (CH 2 ) 3 OH 2 2 -conhch2ch2sch3 -conhch 2 ch 2 sch 3

Допълнителните съединения, представени в Таблица В VI д са получени съгласно метода от пример В 17, етапи В и Г, като са използувани някои от междинните съединения, дадени в таблица BVI и междинно съединение 2.The additional compounds shown in Table B VI e were prepared according to the method of Example B 17, steps B and D, using some of the intermediates given in Table BVI and intermediate 2.

296296

ТАБЛИЦА В У1д: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИTABLE IN Y1d: ADDITIONAL EXAMPLES

No. No. Y Y Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Product Chemical Form FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 -СО(морфолино) -CO (morpholino) С31H42N4O5 551C 31 H 42 N 4 O 5 551 S S 2 2 -CONHCH3 -CONHCH 3 C28H38N4O4 495 C28H38N4O4 495 S S 3 3 -CONH-CH2CO2Et-CONH-CH 2 CO 2 Et C3i H42N4O6 567C 3 and H 42 N 4 O 6 567 S S

297297

Етап A:Stage A:

Към разбъркван разтвор на етилов N-трет.Вос-З-фенилметилов нипекоат (10.4 г, 29.93 ммола) в дихлорометан (100 мл) при -78°С се прибавя DIBAL (1М, 45 мл). Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 4 часа и се закалява с прибавянето на метанол (5мл). Сместа се промива внимателно с воден разтвор на винена киселина и солев разтвор, суши се върху MgSO4 и се изпарява, флеш хроматографията върху силикагел при елюиране с градиент 40-80% етилацетат в хексан дава продукта (6.81 г, 75%).To a stirred solution of ethyl N-tert. Boc-3-phenylmethyl nipecoate (10.4 g, 29.93 mmol) in dichloromethane (100 ml) at -78 ° C was added DIBAL (1M, 45 ml). The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 4 hours and quenched by the addition of methanol (5 ml). The mixture was washed gently with aqueous tartaric acid solution and brine, dried over MgSO 4 and evaporated, flash chromatography on silica gel eluting with a gradient of 40-80% ethyl acetate in hexane gave the product (6.81 g, 75%).

EI-MS изчислен за C18H27NO3: 305; измерен 305 (М+).EI-MS calculated for C 18 H 27 NO 3 : 305; measured 305 (M +).

Етап Б:_____З-фенилметил-З-пиперидинметанол хидрохлоридStep B: _____ 3-Phenylmethyl-3-piperidine methanol hydrochloride

Разтвор на междинното съединение от предишния етап (770 мг, 2.52 ммола) в етанол (20 мл) и концентрирана HCI (1 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изпарява, за да даде съединението от заглавието като бяла твърда фаза (609.0 мг, 100%). 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 7.31-7.19 (m, 5H), 3.45 (Abq, J = 11 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 13, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.96 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.601.50 (m, 2H).A solution of the intermediate from the previous step (770 mg, 2.52 mmol) in ethanol (20 ml) and concentrated HCl (1 ml) was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated to give the title compound as a white solid (609.0 mg, 100%). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 7.31-7.19 (m, 5H), 3.45 (Abq, J = 11 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 13, 1H), 3.19-3.13 (m , 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.96 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.601.50 (m, 2H).

EI-MS изчислен за C12H17NO: 191; измерен 191 (M+).EI-MS calculated for C 12 H 17 NO: 191; measured 191 (M +).

298298

Етап В:Stage B:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междинното съединение, получено в предишния етап (142 мг, 0.587 ммола), междинно съединение 1 (0.8 екв.), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (2 екв.). Пречистването с MPLC с елюиращ агент етилацетат, дава две съединения, съединението, което напусне първо от колоната, се означава с d1 (98.5 мг, 58%), а съединението, което излезе след това от колоната, се означава с d2 (34.5 мг, 12%).It was obtained by the method described in Example B1, step D, starting from the intermediate obtained in the previous step (142 mg, 0.587 mmol), intermediate 1 (0.8 eq.), HOBT (1 eq.), N- methylmorpholine (1 eq) and EDC (2 eq). Purification by MPLC with an eluting agent ethyl acetate afforded two compounds, the compound leaving first from the column was denoted by d1 (98.5 mg, 58%), and the compound subsequently exiting the column was denoted by d2 (34.5 mg, 12%).

d1 FAB-MS изчислен за C32H42N4O5: 562, измерен 563 (М+Н) d2 FAB-MS изчислен за C32H42N4O5: 562, измерен 563 (М+Н).d1 FAB-MS calculated for C32H42N4O5: 562, measured 563 (M + H) d2 FAB-MS calculated for C32H42N4O5: 562, measured 563 (M + H).

Етап Г:Stage D:

Междинното съединение (d1) от предишния етап (60 мг, 0.104 ммола) се обработва с HCI-газ при 0°С в етилацетат (3 мл) в продължение на 5 минути. Изпаряването дава диастереомер 1 на съединението от заглавието.The intermediate (d1) of the previous step (60 mg, 0.104 mmol) was treated with HCl gas at 0 ° C in ethyl acetate (3 ml) for 5 minutes. Evaporation gives the diastereomer 1 of the title compound.

d1 FAB-MS изчислен за C28H36N4O3: 476, измерен 477 (М+Н)d1 FAB-MS calculated for C 28 H 36 N 4 O 3 : 476, measured 477 (M + H)

299299

Междинното съединение (d2) от етап В (20 мг) се обработва с HCI-газ при 0°С в етилацетат (3 мл) в продължение на 5 минути. Изпаряването дава диастереомер d2 на съединението от заглавието. · d2 FAB-MS изчислен за СгдНзв^Оз: 476, измерен 477 (М+Н)Step B (20 mg) intermediate (d2) was treated with HCl gas at 0 ° C in ethyl acetate (3 ml) for 5 minutes. Evaporation gives the diastereomer d2 of the title compound. · D2 FAB-MS calculated for C18H26N3O3: 476, measured 477 (M + H)

ПРИМЕР В19EXAMPLE B19

Етап А:Stage A:

Към разбъркван разтвор на междинното съединение от пример В18, етап А (5.12 г,To a stirred solution of the intermediate of Example B18, step A (5.12 g,

16.8 ммола) и триетиламин (4.7 мл) в дихлорометан при 0°С се прибавя мезилхлорид (1.95 мл). Реакционната смес се разбърква 2 часа. Разтворът се излива в смес от солев разтвор и 3N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява, за да даде мезилата. Мезилатът се нагрява с натриев азид (2.2 г, 33.6 ммола) в диметилсулфоксид (ДМСО) (20 мл) при 80°С в продължение на 2 седмици. Сместа се излива в ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изпарява. Пречистването с флеш-хроматография през колона със силикагел дава азида (4.14 г, 75%).16.8 mmol) and triethylamine (4.7 ml) in dichloromethane at 0 ° C was added mesyl chloride (1.95 ml). The reaction mixture was stirred for 2 hours. The solution was poured into a mixture of brine and 3N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to give the mesyl. The mesylate was heated with sodium azide (2.2 g, 33.6 mmol) in dimethyl sulfoxide (DMSO) (20 ml) at 80 ° C for 2 weeks. The mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was evaporated. Purification by flash chromatography over a silica gel column afforded the azide (4.14 g, 75%).

промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор, суши се и сеwashed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried and dried

300 1Н-ЯМР (CDCIg, 400 MHz) δ 7.29-7.13 (m, 5H), 3.61-3.57 (br m, 1H), 3.47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.20-3.10 (v.br. s, 2H), 3.10-2.96 (v-br.d, 1H), 2.60-2.45 (br m, 2H), 1.65-1.48 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.35 (m, 1H).300 1 H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.29-7.13 (m, 5H), 3.61-3.57 (br m, 1H), 3.47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.20-3.10 (v.br s, 2H), 3.10-2.96 (v-br.d, 1H), 2.60-2.45 (br m, 2H), 1.65-1.48 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.35 (m , 1H).

FAB-MS изчислен за C18H26N4O2: 330, измерен 331 (М+Н).FAB-MS calculated for C 18 H 26 N 4 O 2 : 330, measured 331 (M + H).

Етап В:Stage B:

Азидът от предишния етап (1.60 г, 4.84 ммола) се хидрогенира върху 10% паладий върху въглен (160 мг) в етанол (25 мл) при 1 атм налягане на водорода, във водородна бомба, в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и се изпарява за получаване на амина (1.42 г, 96%).The azide of the previous step (1.60 g, 4.84 mmol) was hydrogenated on 10% palladium on carbon (160 mg) in ethanol (25 ml) at 1 atm of hydrogen pressure in a hydrogen bomb for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite and evaporated to give the amine (1.42 g, 96%).

FAB-MS изчислен за C18H28N2O2: 304, измерен 305 (М+Н).FAB-MS calculated for C 18 H 28 N 2 O 2 : 304, measured 305 (M + H).

Етап Г:Stage D:

NHCbzNHCbz

Към разбъркван разтвор на амина от предишния етап (1.30 г, 4.27 ммола) в дихлорометан (20 мл), който съдържа също така и DMAP (20 мг) и триетиламин (1 мл) при 0°С, се прибавя CbzCI (0.73 мл, 5.12 ммола). Реакционната смес се разбърква 2 часа. Разтворът се излива в смес от солев разтвор и 3 N HCI и се екстрахира с етилацетат. Органичниятт слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява, за да даде остатък, който се пречиства с флешхроматография, като се елюира с 20% етилацетат в хексан за получаване на продукта (1.52 г).To a stirred solution of the amine from the previous step (1.30 g, 4.27 mmol) in dichloromethane (20 ml), which also contained DMAP (20 mg) and triethylamine (1 ml) at 0 ° C, was added CbzCl (0.73 ml. 5.12 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours. The solution was poured into a mixture of brine and 3 N HCl and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to give a residue which was purified by flash chromatography eluting with 20% ethyl acetate in hexane to give the product (1.52 g).

301301

Етап Д:Stage E:

NHCbzNHCbz

В разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (1.50 г, 3.42 ммола) в етилацетат (50 мл) барботира НС1(г) до насищане. Реакционната смес се разбърква един час и се изпарява, за да даде солта (1.32,100%).In a stirred solution of the intermediate from the previous step (1.50 g, 3.42 mmol) in ethyl acetate (50 ml) bubbled HCl (g) until saturated. The reaction mixture was stirred for one hour and evaporated to give the salt (1.32,100%).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 Μηζ) δ 7.40-7.18 (m, 10Н), 5.14 (s, 2H), 3.43, 3.42 (2d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 4 Hz, 12.1 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 3.4 HZ, 12 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.59-1,52 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 Μηζ) δ 7.40-7.18 (m, 10H), 5.14 (s, 2H), 3.43, 3.42 (2d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 4 Hz, 12.1 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 3.4 HZ, 12 Hz, 1H), 2.74 (d , J = 13 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H) , 1.59-1.52 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H).

FAB-MS изчислен за C2iH26N2O2: 338; измерен 339 (M+H).FAB-MS calculated for C 2 iH2 6 N2O 2: 338; measured 339 (M + H).

Етап Е:Stage E:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междинното съединение, получено в предишния етап (1.00 г, 2.67 ммола), междинно съединение 1 (1.04 г, 1 екв.), НОВТ (1екв), N-метилморфолин (2 екв.) и EDC (820 мг, 4.27 ммола). Пречистването с MPLC и елюиране с 60% етилацетат в хексан, дава съединението (1.54 г, 81%).Obtained according to the method described in Example B1, step D, starting from the intermediate obtained in the previous step (1.00 g, 2.67 mmol), intermediate 1 (1.04 g, 1 eq), HOBT (1 eq), N -methylmorpholine (2 eq.) and EDC (820 mg, 4.27 mmol). Purification by MPLC and elution with 60% ethyl acetate in hexane gave the compound (1.54 g, 81%).

Етап Ж:Stage G:

302302

Междинното съединение от предишния етап (1.30 г, 1.83 ммола) се хидрогенира върху 10% Pd/C (100 мг) в етанол (15 мл) във водородна атмосфера. Реакционната смес се филтрува през целит и се изпарява, за да даде амина (1.20 г, 100%).The intermediate from the previous step (1.30 g, 1.83 mmol) was hydrogenated on 10% Pd / C (100 mg) in ethanol (15 ml) in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite and evaporated to give the amine (1.20 g, 100%).

FAB-MS изчислен за СззН^Од: 575; измерен 576 (М+Н).FAB-MS calculated for C 30 H 26 Od: 575; measured 576 (M + H).

Етап 3:Stage 3:

Към разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (286 мг,To a stirred solution of the intermediate from the previous step (286 mg,

0.497 ммола), DMAP (10 мг) и N-метилморфолин (0.109 мл) в дихлорометан (10 мл) при 0°С се прибавя мезилхлорид (0.042 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на часа. Разтворът се излива в смес от 3 N HCI и солев разтвор и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява за получаване на остатък, който се пречиства с флеш-хроматография, като се елюира с 90% етилацетат в хексан за получаването на продукта (285.9 мг, 88%).0.497 mmol), DMAP (10 mg) and N-methylmorpholine (0.109 ml) in dichloromethane (10 ml) at 0 ° C were added mesyl chloride (0.042 ml). The reaction mixture was stirred for one hour. The solution was poured into a mixture of 3 N HCl and brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to give a residue which was purified by flash chromatography eluting with 90% ethyl acetate in hexane to give the product (285.9 mg, 88 %).

FAB-MS изчислен за C34H47N5O5: 653; измерен: 654 (М+Н).FAB-MS calculated for C34H47N5O5: 653; measured: 654 (M + H).

Етап И:Stage I:

303303

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, като се излезе от междинното съединение, получено в предишния етап (265 мг, 0.405 ммола) и HCI-газ в етилацетат (8 мл) при 0°С за 30 минути (189 мг, 79%).It was obtained by the method described in Example B1, step B, starting from the intermediate obtained in the previous step (265 mg, 0.405 mmol) and HCl gas in ethyl acetate (8 ml) at 0 ° C for 30 minutes (189 mg, 79%).

FAB-MS изчислен за C29H39N5O4: 553; измерен: 554 (М+Н).FAB-MS calculated for C29H39N5O4: 553; measured: 554 (M + H).

ПРИМЕР В 20EXAMPLE B 20

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от пример В19, етап Е, (109 мг, 0.154 ммола) и HCI-газ в етилацетат (4 мл) при 0°С за 30 минути (90 мг, 90%).It was obtained by the method described in Example B1, Step B of the intermediate of Example B19, Step E, (109 mg, 0.154 mmol) and HCl gas in ethyl acetate (4 ml) at 0 ° C for 30 minutes (90 mg, 90%).

FAB-MS изчислен за C36H43N5O4: 609; измерен: 610 (М+Н).FAB-MS calculated for C 36 H 43 N 5 O 4 : 609; measured: 610 (M + H).

304304

Етап A:Stage A:

Смес от междинното съединение от пример В19, етап Ж (208 мг, 0-362 ммола), пиридин (2 мл) и ацетанхидрид (2 мл) се нагрява при 60°С в продължение на 30 минути. След това сместа се изпарява под вакуум. Пречистването с MPLC с елюиращ агент 80% етилацетат в хексан дава продукта (202 мг, 90%).A mixture of the intermediate of Example B19, step G (208 mg, 0-362 mmol), pyridine (2 ml) and acetanhydride (2 ml) was heated at 60 ° C for 30 minutes. The mixture was then evaporated in vacuo. Purification by MPLC with eluent 80% ethyl acetate in hexane gave the product (202 mg, 90%).

FAB-MS изчислен за C35H47N5O5: 617; измерен: 618 (М+Н).FAB-MS calculated for C 35 H 47 N 5 O 5 : 617; measured: 618 (M + H).

Етап Б:Stage B:

305305

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (192 мг, 0.311 ммола) и HCN-газ в етилацетат (4 мл) при 0°С за 30 минутиObtained by the method described in Example B1, Step B of the intermediate from the previous step (192 mg, 0.311 mmol) and HCN gas in ethyl acetate (4 ml) at 0 ° C for 30 minutes

(168.1 мг, 98.5%).(168.1 mg, 98.5%).

FAB-MS изчислен за СзоН39М5Оз: 517; измерен: 518 (М+Н).FAB-MS calculated for SzoN 39 N 5 Oz: 517; measured: 518 (M + H).

ПРИМЕР В 22EXAMPLE B 22

Етап А:Stage A:

Суспензия на PtO2 (200 мг), етил-3-пиридилацетат (5.0 г, 30.3 ммола) и концентрирана солна киселина (10 мл) в етанол (50 мл) се разбърква под водородна атмосфера в продължение на една нощ. Сместа се филтрува през целит и се изпарява, за да даде остатък, който се нагрява под обратен хладник с безводен подкиселен етанол в продължение на 30 минути. Изпаряването дава продукта (6.28 г, 100%).A suspension of PtO 2 (200 mg), ethyl-3-pyridyl acetate (5.0 g, 30.3 mmol) and concentrated hydrochloric acid (10 ml) in ethanol (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere overnight. The mixture was filtered through celite and evaporated to give a residue which was refluxed with anhydrous acidified ethanol for 30 minutes. Evaporation gave the product (6.28 g, 100%).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 Μηζ) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 3.5Hz, 12 Hz, 1H), 3.35 (br d, 1H), 2.90 (br t, 1H), 2.73 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.961.80 (br m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 Μηζ) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 3.5Hz, 12 Hz, 1H), 3.35 (br d, 1H), 2.90 ( br t, 1H), 2.73 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.961.80 (br m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

306306

Етап Б:Stage B:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междинното съединение, получено в предишния етап (128 мг, 0.617 ммола), междинно съединение 1 (200 мг, 0.514 ммола), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (200It was obtained by the method described in Example B1, step D, starting from the intermediate obtained in the previous step (128 mg, 0.617 mmol), intermediate 1 (200 mg, 0.514 mmol), HOBT (1 eq). N-methylmorpholine (1 eq.) And EDC (200

мг). Пречистването с MPLC, с елюиращ агент 80% етилацетат в хексан дава съединението (247 мг, 89%).mg). Purification by MPLC with eluent 80% ethyl acetate in hexane gave the compound (247 mg, 89%).

Етап В:Stage B:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (225 мг, 0.415 ммола) и HCI-газ в етилацетат (5 мл) при 0°С за 15 минути (184 мг, 100%).Obtained by the method described in Example B1, Step B, from the intermediate of the previous step (225 mg, 0.415 mmol) and HCl gas in ethyl acetate (5 ml) at 0 ° C for 15 minutes (184 mg, 100%) .

FAB-MS изчислен за C24H34N4O4: 442; измерен: 443 (М+Н).FAB-MS calculated for C24H34N4O4: 442; measured: 443 (M + H).

ПРИМЕР В 23EXAMPLE B 23

,ΝΗΟ, ΝΗΟ

307307

Етап A:Stage A:

По-слабо полярното (d1) междинно съединение от пример В8, етап А (7.25 г, 17.08 ммола) се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 часа в етанол (20 мл) и 10NThe less polar (d1) intermediate of Example B8, step A (7.25 g, 17.08 mmol) was refluxed for 8 hours in ethanol (20 ml) and 10N

NaOH (8.5 мл). След това сместа се охлажда до стайна температура и се обработва бавно с 3N HCI до pH = 11. Към този разтвор при постоянно разбъркване се прибавя ди трет.бутил-дикарбонат в диоксан (20 мл) и се разбърква още два часа. Разтворът се подкиселява до pH 4, след това се неутрализира до pH 7 и се екстрахира трикратно с етилацетат. Органичните екстракти се събират, сушат и концентрират за получаването на бяла твърда фаза (6.80 г).NaOH (8.5 mL). The mixture was then cooled to room temperature and treated slowly with 3N HCl to pH = 11. To this solution, with constant stirring, was added di-tert-butyl dicarbonate in dioxane (20 ml) and stirred for another two hours. The solution was acidified to pH 4, then neutralized to pH 7 and extracted three times with ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried and concentrated to give a white solid (6.80 g).

FAB-MS изчислен за C17H24N2O4: 320; измерен: 321 (М+Н).FAB-MS calculated for C 17 H 24 N 2 O 4 : 320; measured: 321 (M + H).

Етап Б:Stage B:

Към разтвор на междинното съединение от последния етап (6.5 г), бензилов алкохол (2 екв.) и DMAP (20 мг) в дихлорметан (100 мл), се прибавя EDC (1.2 екв.). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни и се излива в разреден разтвор на NaHCO3. Екстрахира се трикратно с етилацетат, суши се върху MgSO4. Изпаряването и пречистването с флеш-хроматография с елюиращ агент 40% етилацетат вхексан дава желания продукт (6.53 г, 78%).To a solution of the intermediate from the last step (6.5 g), benzyl alcohol (2 eq.) And DMAP (20 mg) in dichloromethane (100 ml) was added EDC (1.2 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 3 days and poured into dilute NaHCO 3 solution. It was extracted three times with ethyl acetate, dried over MgSO 4 . Evaporation and purification by flash chromatography eluting with 40% ethyl acetate hexane gave the desired product (6.53 g, 78%).

FAB-MS изчислен за C24H30N2O4: 410; измерен: 411 (М+Н); 311 (М+-Вос100)).FAB-MS calculated for C 24 H 30 N 2 O 4 : 410; measured: 411 (M + H); 311 (M + -Boc100)).

Етап В:Stage B:

308308

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (1.0 г, 2.44 ммола) и HCI-газ в етилацетат (40 мл) при 0°С за 15 минути (935 мг, 99%).Obtained by the method described in Example B1, Step B, from the intermediate of the previous step (1.0 g, 2.44 mmol) and HCl gas in ethyl acetate (40 ml) at 0 ° C for 15 minutes (935 mg, 99%) .

FAB-MS изчислен за С19Н221\12О2: 310; измерен: 311 (М+Н).FAB-MS calculated for C 19 H 22 1 \ 1 2 O 2: 310; measured: 311 (M + H).

Етап Г:Stage D:

Получава се по метода описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междинното съединение от предишния етап (800 мг, 2.09 ммола), междинно съединение 1 (812 мг, 2.09 ммола), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (2 екв.). Пречистването с MPLC с елюиращ агент 80% етилацетат в хексан дава желаното междинно съединение (1.10 г, 77%).It was obtained by the method described in Example B1, step D, starting from the intermediate from the previous step (800 mg, 2.09 mmol), intermediate 1 (812 mg, 2.09 mmol), HOBT (1 eq.), N-methyl-morpholine (1 eq) and EDC (2 eq). Purification by MPLC with eluent 80% ethyl acetate in hexane gave the desired intermediate (1.10 g, 77%).

d1 FAB-MS изчислен за C39H47N5O6: 681; измерен: 682 (М+Н).d1 FAB-MS calculated for C 39 H 47 N 5 O 6: 681; measured: 682 (M + H).

Етап Д:Stage E:

309309

Суспензия на 10% Pd/C (150 мг) и междинното съединение от предишния етап (1.05 г, 1.54 ммола) в етанол (20 мл) се разбърква енергично под водородна атмосфера вA suspension of 10% Pd / C (150 mg) and the intermediate of the previous step (1.05 g, 1.54 mmol) in ethanol (20 ml) was stirred vigorously under a hydrogen atmosphere in

продължение на 30 минути. След това реакционната смес се филтрува през целит и изпарява, за да даде желания продукт (828 мг, 91%), d1 FAB-MS изчислен за Сз2Н41М5О6: 591; измерен: 592 (М+Н).for 30 minutes. The reaction mixture was then filtered through celite and evaporated to give the desired product (828 mg, 91%), d1 FAB-MS calculated for C 30 H 41 M 5 O 6 : 591; measured: 592 (M + H).

Етап Е:Stage E:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (211 мг, 0.357 ммола) и HCI-газ в етилацетат (15 мл) при 0°С за 10 минути (175.6 мг, 93%).Obtained according to the procedure described in Example B1, step B, from the intermediate of the previous step (211 mg, 0.357 mmol) and HCl gas in ethyl acetate (15 ml) at 0 ° C for 10 minutes (175.6 mg, 93%) .

FAB-MS изчислен за C27H33N5O4: 491; измерен: 492 (М+Н).FAB-MS calculated for C27H33N5O4: 491; measured: 492 (M + H).

ПРИМЕР В 24EXAMPLE B 24

310310

Етап A:Stage A:

Към разбъркван разтвор на продукта от пример В 23, етап А (5.79 г, 18.1 ммола), 2(метилтио)етанол (2.49 г, 27.1 ммола), DMAP (220 мг) в дихлорометан (100 мл) се прибавя EDC и сместа се разбърква един ден. Реакционната смес се промива със солев разтвор, суши, изпарява и пречиства в колона със силикагел и елюент 60% етилацетат в хексан за получаване на желаното съединение (6.64 г, 94%).To a stirred solution of the product of Example B 23, step A (5.79 g, 18.1 mmol), 2 (methylthio) ethanol (2.49 g, 27.1 mmol), DMAP (220 mg) in dichloromethane (100 ml) was added EDC and the mixture was added. stir one day. The reaction mixture was washed with brine, dried, evaporated and purified on a silica gel column and eluent 60% ethyl acetate in hexane to give the desired compound (6.64 g, 94%).

FAB-MS изчислен за C20H30N2O4S: 394; измерен: 395 (М+Н).FAB-MS calculated for C20H30N2O4S: 394; measured: 395 (M + H).

Етап Б:Stage B:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (6.12 г, 15.5 ммола) и HCI-газ в етилацетат (30 мл) при 0°С за 30 минути (5.38 г, 95%).Obtained by the method described in Example B1, Step B, from the intermediate from the previous step (6.12 g, 15.5 mmol) and HCl gas in ethyl acetate (30 ml) at 0 ° C for 30 minutes (5.38 g, 95%) .

FAB-MS изчислен за 294; измерен: 295 (М+Н).FAB-MS calculated for 294; measured: 295 (M + H).

311311

Етап В:Stage B:

Получава се по метода описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междиннотоIt is obtained by the method described in Example B1, step D, starting from the intermediate

съединение от предишния етап (2.0 г, 5.44 ммола), междинно съединение 1 (2.12 г, 5.44 ммола), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (1.5 екв.). Пречистването с MPLC с елюиращ агент 80-100% етилацетат в хексан дава желаното междинно съединение (3.44 г, 95%).compound of the previous step (2.0 g, 5.44 mmol), intermediate 1 (2.12 g, 5.44 mmol), HOBT (1 eq), N-methyl-morpholine (1 eq) and EDC (1.5 eq). Purification by MPLC with eluent 80-100% ethyl acetate in hexane afforded the desired intermediate (3.44 g, 95%).

FAB-MS изчислен за C35H47N5O6S: 665; измерен: 666 (М+Н).FAB-MS calculated for C 35 H 4 7 N 5 O 6 S: 665; measured: 666 (M + H).

Етап Г:Stage D:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (2.94 г, 4.42 ммола) и HCI-газ в етилацетат (10 мл) при 0°С за 20 минути (2.80 г, 99%).Obtained according to the procedure described in Example B1, Step B, from the intermediate of the previous step (2.94 g, 4.42 mmol) and HCl gas in ethyl acetate (10 ml) at 0 ° C for 20 minutes (2.80 g, 99%) .

FAB-MS изчислен за C3oH39N504S: 565; измерен: 566 (М+Н).FAB-MS calcd for C 30 H 39 N 5 O 4 S: 565; measured: 566 (M + H).

Допълнителните междинно съединения, представени в Таблица В VII са получени съгласно показания по-горе метод, обяснен в пример В24, етапи А и Б. КрайнитеThe additional intermediates presented in Table B VII were prepared according to the method shown above, explained in Example B24, steps A and B.

312 съединения са получени съгласно пример В 17, етапи Г и Д, като е използувано междинно съединение 1.312 compounds were prepared according to Example B17, steps D and E, using intermediate 1.

ТАБЛИЦА В VIITABLE VII

межд.съед. Краен продуктinterconnect Final product

No. No. X X Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Int. chemical form. FAB-MS (M + 1) Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Finished product chemical form. FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 CO2(CH2)2SMeCO 2 (CH 2 ) 2 SMe 5H22N2O2S 295 5 H 22 N 2 O 2 S 295 C30H39N5O4S 566 C30H39N5O4S 566 R R 2 2 CO2BnCO 2 Bn Ci 9H22N2O2 311 C1 9H22N2O2 311 C34H39N5O4 582 C34H39N5O4 582 R R 3 3 CO2BnCO 2 Bn C-f gHppNpOp 311 C-f gHppNpOp 311 θ34Η39Νδθ4 582 θ34Η39Νδθ4 582 S S 4 4 CO2(CH2)3CH3 CO 2 (CH 2 ) 3 CH 3 C16H24N2O2 277C 16 H 24 N 2 O 2 277 С31Н41Ν5Ο4 548 C31H41Ν5Ο4 548 RS RS 5 5 CO2(CH2)3CH3 CO 2 (CH 2 ) 3 CH 3 C15H22N2O2 263C 15 H 22 N 2 O 2 263 C30H39N5O4 534 C30H39N5O4 534 RS RS 6 6 СО2СН(СН3)2 CO 2 CH (CH 3 ) 2 C15H22N2O2 263C 15 H 22 N 2 O 2 263 C30H39N5O4 534 C30H39N5O4 534 RS RS 7 7 CONH(CH2)3CH3 CONH (CH 2 ) 3 CH 3 276 276 С31Η42Ν6Ο3 547C31Η 42 Ν 6 Ο 3 547 RS RS 8 8 CONHCH(CH3)2 CONHCH (CH 3 ) 2 C15H23N3O 262 C15H23N3O 262 ^30^40^6θ3 533 ^ 30 ^ 40 ^ 6θ3 533 RS RS

313313

9 9 CO2CH2CO2EtCO 2 CH 2 CO 2 Et С16Н22М2О4 306C 16 H 22 M 2 O 4 306 ^3ΐΗ39Ν5Ο6 578^ 3ΐΗ 3 9Ν 5 Ο 6 578 RS RS 10 10 CONHEt CONHEt C14H21N3O C14H21N3O ^29Η33ΝθΟ3 ^ 29 Η 3 3ΝθΟ 3 RS RS 248 248 519 519 11 11 CONHCH2CO2EtCONHCH 2 CO 2 Et Ci6H23N3O3Ci 6 H 23 N 3 O 3 θ3ΐ Η40Ν6Ο5 θ3ΐ Η 40 Ν 6 Ο 5 RS RS 307 307 577 577

Забележка: RS съединенията са получени като са използувани рацемичните междинни съединения вместо хиралните.Note: RS compounds were prepared using racemic intermediates instead of chiral ones.

ПРИМЕР В 24 АEXAMPLE 24A

Към разбъркван разтвор на крайния продукт от пример В24 (120 мг, 0.188 ммола)To a stirred solution of the final product of Example B24 (120 mg, 0.188 mmol)

в етанол/вода (3/2 мл) се прибавя натриев перйодат (100 мг, 0.467 ммола) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. След това реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 мл) и се екстрахира с дихлорометан (3x10 мл). Органичните екстракти се събират и изпаряват за получаване на желаното съединение (89 мг, 81%).in ethanol / water (3/2 ml) was added sodium periodate (100 mg, 0.467 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was then poured into saturated sodium bicarbonate solution (10 ml) and extracted with dichloromethane (3x10 ml). The organic extracts were combined and evaporated to give the desired compound (89 mg, 81%).

FAB-MS изчислен за C30H39N5O5S: 581; измерен: 582 (М+Н).FAB-MS calculated for C30H39N5O5S: 581; measured: 582 (M + H).

314314

Етап A:Stage A:

Към разбъркван разтвор на междинното съединение от пример В23, етап Д (100 мг, 0.17 ммола), 3-(метилтио)пропанол (18 мг, 0.17 ммола) и DMAP (3 мг) в дихлорометан (15 мл) се прибавя EDC (1.5 екв.) и сместа се разбърква при стайна температура 1 ден. Реакционната смес се промива с вода и солев разтвор, изпарява се и се пречиства с MPLC, с елюиращ агент 80% етилацетат в хексан за получаването на желаното съединение (88 мг).To a stirred solution of the intermediate of Example B23, step E (100 mg, 0.17 mmol), 3- (methylthio) propanol (18 mg, 0.17 mmol) and DMAP (3 mg) in dichloromethane (15 ml) was added EDC (1.5 eq.) and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The reaction mixture was washed with water and brine, evaporated and purified by MPLC, eluting with 80% ethyl acetate in hexane to give the desired compound (88 mg).

FAB-MS изчислен за Сз6Н49^О63: 679; измерен: 680 (М+Н).FAB-MS calcd for C 6 H 49 N 4 O 6 3: 679; measured: 680 (M + H).

Етап Б:Stage B:

315315

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (85 мг, 0.125 ммола) и HCI-газ в етилацетат (3 мл) при 0°С за 20 минути (74 мг, 95%).Obtained by the method described in Example B1, step B, from the intermediate of the previous step (85 mg, 0.125 mmol) and HCl gas in ethyl acetate (3 ml) at 0 ° C for 20 minutes (74 mg, 95%) .

FAB-MS изчислен за C31H41N5O4S: 579; измерен: 580 (М+Н).FAB-MS calculated for C 31 H 41 N5O 4 S: 579; measured: 580 (M + H).

Съединенията, представени в Таблица В VIII са получени съгласно гореописания метод, кайто е обяснен в пример В 25, като са използувани съответните амини и алкохоли.The compounds presented in Table B VIII were prepared according to the method described above, which is explained in Example B 25 using the corresponding amines and alcohols.

ТАБЛИЦА В VIIITABLE VIII

No. No. X X Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Finished product chemical form. FAB-MS (M + 1) 1 1 СО(морфолин) CO (morpholine) С31 Η40Ν6Ο4 560(М+, El MS)C 31 Η 40 Ν 6 Ο 4 560 (M + , El MS) 2 2 CO2(CH2)4SMeCO 2 (CH 2 ) 4 SMe c32h43n5o4s 594c 32 h 43 n 5 o 4 s 594

316316

3 3 CONH(CH2)2SMeCONH (CH 2 ) 2 SMe C30H40N6O3S 565 C30H40N6O3S 565 4 4 CONHEt CONHEt θ29^38^6θ3 519 θ29 ^ 38 ^ 6θ3 519 5 5 CONH(CH2)2OHCONH (CH 2 ) 2 OH C29H38N6O4 535C 29 H 3 8N 6 O 4 535

По подобен начин, като е използувано междинното съединение от пример В 23, етап В и следвайки методите описани в етапи Г и Д с използуване на междинноSimilarly, using the intermediate of Example B 23, step B and following the methods described in steps D and E using the intermediate

съединение 3, вместо междинно съединение 1, са получени съединенията, представени на Таблица В Villa, по методите, обяснени в пример В25 и с използуване на съответните амини.Compound 3, instead of intermediate 1, were prepared the compounds shown in Table B Villa by the methods explained in Example B25 and using the corresponding amines.

No. No. X X Краен продукт хим.форм. FAB-MS (M+1) Finished product chemical form. FAB-MS (M + 1) 1 1 CONHEt CONHEt C2gH4i N5O3 508C 2 gH 4 and N 5 O 3 508 2 2 CONH(CH2)2OHCONH (CH 2 ) 2 OH C29H41 n5o4 524C29H41 n 5 o 4 524

317317

По подобен начин, като се използува междинното съединение от пример В23, етап Д и следвайки гореописания метод; или с междинното съединение от пример В23, етап А и следвайки метода, описан в пример В24, етапи от А до Г с използуване на междинни съединения 1 или 3, могат да се получат съединенията, дадени в Таблица ВSimilarly, using the intermediate of Example B23, step E and following the method described above; or with the intermediate of Example B23, step A and following the method described in example B24, steps A to D using intermediates 1 or 3, the compounds given in Table B can be obtained

VIII6.VIII6.

ТАБЛИЦА В VIII6TABLE VIIIIII

No. No. Ri Ri X X 1 1 W ' Η W ' Η -CONHCHg -CONHCHg 2 2 -CONHCH3 -CONHCH3 3 3 w - Η w - Η -CONH(CH2)3OH-CONH (CH 2 ) 3 OH 4 4 -CONH(CH2)3OH-CONH (CH 2 ) 3 OH 5 5 -CONH- -CH2CH2SCH3 -CONH- -CH 2 CH 2 SCH 3

318318

Етап А: Stage A: 3-карбобензилоксиаминопиридин Към разтвор на 3-аминопиридин (10 г, 0.106 мола) и триетиламин (16.3 мл, 3-carbobenzyloxyaminopyridine To a solution of 3-aminopyridine (10 g, 0.106 mol) and triethylamine (16.3 ml,

0.117 мола) в дихлорометан (100 мл) при 0°С се прибавя бавно бензилхлорформиат (15.2 мл, 0.106 мола). Реакционната смес се разбърква една нощ и се промива с вода, наситен разтвор на NaHCO3, суши се върху MgSO4 и се изпарява. Остатъкът се пречиства в колона със силикагел за получаване на продукта (9.51 г).0.117 mol) in dichloromethane (100 ml) at 0 ° C was slowly added benzyl chloroformate (15.2 ml, 0.106 mol). The reaction mixture was stirred overnight and washed with water, saturated NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified on a silica gel column to give the product (9.51 g).

FAB-MS изчислен за C13H12N2O2: 228; измерен: 229 (М+Н).FAB-MS calculated for C 13 H 12 N 2 O 2 : 228; measured: 229 (M + H).

Етап Б: Stage B: 3-карбобензилоксиаминопиперидин 3-carbobenzyloxyaminopiperidine

Разтвор на междинното съединение от предишния етап (9.51 г, 41.7 ммола) и солна киселина (3.5 мл, 41.7 ммола) в етанол (300 мл) се хидрогенира върху PtO2 с водород (1 атм) в продължение на една нощ. Филтруването и изпаряването дават продукта като твърда кафява маса.A solution of the intermediate from the previous step (9.51 g, 41.7 mmol) and hydrochloric acid (3.5 ml, 41.7 mmol) in ethanol (300 ml) was hydrogenated on PtO 2 with hydrogen (1 atm) overnight. Filtration and evaporation give the product a brown solid.

FAB-MS изчислен за C13H18N2O2: 234; измерен: 235 (М+Н).FAB-MS calculated for C 13 H 18 N 2 O 2 : 234; measured: 235 (M + H).

Етап В:Stage B:

Към разтвор на междинното съединение от предишния етап (4.65 г, 17.2 ммола), междинно съединение 1 (6.68 г екв. ??), НОВТ (2.32 г, 1 екв.) N-метилморфолин (2.1 мл, 1 екв.) в дихлорометан (100 мл) се прибавя EDC (3.94 г, 1.2 екв.). Реакционната смес сеTo a solution of the intermediate from the previous step (4.65 g, 17.2 mmol), intermediate 1 (6.68 g eq), HOBT (2.32 g, 1 eq) N-methylmorpholine (2.1 ml, 1 eq) in dichloromethane (100 ml) was added EDC (3.94 g, 1.2 eq). The reaction mixture was evaporated

319 разбърква в продължение на 1 нощ и се обработва чрез промиване с вода, наситен разтвор на NaHCO3, суши се върху MgSO4 и се изпарява. Пречистването в колона със SiO2 дава 2.5 г от желания продукт.319 was stirred overnight and treated by washing with water, saturated NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and evaporated. Purification on a SiO 2 column gave 2.5 g of the desired product.

FAB-MS изчислен за C33H43N5O6: 605; измерен: 606 (М+Н).FAB-MS calculated for C 33 H 43 N 5 O 6 : 605; measured: 606 (M + H).

Етап Г:Stage D:

Суспензия на междинното съединение от предишния етап (2.5 г) и Pd(OH)2/C (250 мг, 10%) в метанол (60 мл) се разбърква под водород (1 атм) в продължение на 3 дни.A suspension of the intermediate from the previous step (2.5 g) and Pd (OH) 2 / C (250 mg, 10%) in methanol (60 ml) was stirred under hydrogen (1 atm) for 3 days.

Реакционната смес се филтрува през целит и се изпарява за получаване на желания материал.The reaction mixture was filtered through celite and evaporated to give the desired material.

FAB-MS изчислен за C25H37N5O4: 471; измерен: 472 (М+Н).FAB-MS calculated for C 25 H 37 N 5 O 4 : 471; measured: 472 (M + H).

Етап Д:Stage E:

В разтвор на междинното съединение от предишния етап в етилацетат (5 мл) при 0°С барботира HCI (г) до насищане. Сместа се разбърква 30 минути и се изпарява до сухо, за да даде продукта.In a solution of the intermediate from the previous step in ethyl acetate (5 ml) at 0 ° C, bubbled HCl (d) until saturated. The mixture was stirred for 30 minutes and evaporated to dryness to give the product.

FAB-MS изчислен за C24H35N5O3: 441; измерен: 442 (М+Н).FAB-MS calculated for C 24 H 35 N 5 O 3 : 441; measured: 442 (M + H).

По подобен начин са получени следните съединения, съгласно описания по-горе метод, но като са използувани различни ацилиращи агенти.The following compounds were similarly prepared according to the method described above, but using different acylating agents.

320320

ТАБЛИЦА В IXTABLE IX

No. No. Ацилиращ агент Acylating agent Y Y Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Finished product chemical form. FAB-MS (M + 1) 1 1 Ас2ОAce 2 Oh AcNH AcNH С22Нз1 N5O3 414C 22 H 3 N 5 O 3 414 2 2 ChxCOCI ChxCOCI ChxCONH ChxCONH C27H39N5O3 482C 2 7H 39 N 5 O 3 482 3 3 ChxCH2COCIChxCH 2 COCI ChxCH2CONHChxCH 2 CONH ^28^41 N5O3 496 ^ 28 ^ 41 N5O3 496 4 4 BnCI BnCI BzNH BzNH C27H33N5O3 476 C27H33N5O3 476 5 5 PhSO2CIPhSO 2 CI PhSO2NHPhSO 2 NH СгбНзз^О43 512C 6 H 3 N 4 O 4 3 512 6 6 изо-PrNCO iso-PrNCO изо-PrNHCONH iso-PrNHCONH C24H36N6O3 457C 24 H 36 N 6 O3 457

Забележка: Chx = циклохексил; Bz = бензоилNote: Chx = cyclohexyl; Bz = benzoyl

321321

Етап A:Stage A:

Cr'Cr '

CO2EtCO 2 Et

Към разбъркван разтвор на KHMDS (27.4 г, 0.138 мола) в ТХФ (500 мл) при -78°С и под аргон, се прибавя N-трет.Вос-нипекотат (28.3 г, 0.11 мола) в ТХФ (100 мл) в продължение на 20 минути. Разтворът се разбърква още 20 минути при -78°С. След това към реакционната смес се прибавя бавно разтвор на 4-бромометилтиазол или на 4-To a stirred solution of KHMDS (27.4 g, 0.138 mol) in THF (500 ml) at -78 ° C and under argon, N-tert was added. Boc-nipecotate (28.3 g, 0.11 mol) in THF (100 ml) in for 20 minutes. The solution was stirred for a further 20 minutes at -78 ° C. Then, a solution of 4-bromomethylthiazole or 4-

хлорометилтиазол в ТХФ (100 мл). 4-бромометилтиазола се получава чрез нагряване под обратен хладник на 4-метилтиазол (10 мл, 0.11 ммола), N-бромосукцинимид (19.6 г,chloromethylthiazole in THF (100 ml). 4-Bromomethylthiazole was obtained by refluxing 4-methylthiazole (10 ml, 0.11 mmol), N-bromosuccinimide (19.6 g,

0.11 ммола) и AIBN (0.2 г) в СС14 (300 мл) в продължение на 2 часа, охлажда се до стайна температура, филтрува се и се изпарява; 4-хлорометилтиазолът се получава по метода, описан от Hsio, С-Н et al., Synthetic Communications, 20, (22), 3507-3517 (1990) and Caldwell, W. and Fox, S.M., J. Am. Chem. Soc. 73, 2935 (1955). Получената черна смес се разбърква в продължение на една нощ и се оставя да се темперира до стайна температура. Този материал се концентрира, след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Печистването през колона със силикагел (флеш-хроматография) с0.11 mmol) and AIBN (0.2 g) in CCl 4 (300 mL) for 2 hours, cooled to room temperature, filtered and evaporated; 4-Chloromethylthiazole was prepared by the method described by Hsio, CH et al., Synthetic Communications, 20, (22), 3507-3517 (1990) and Caldwell, W. and Fox, SM, J. Am. Chem. Soc. 73, 2935 (1955). The resulting black mixture was stirred overnight and allowed to warm to room temperature. This material was concentrated, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification through a silica gel column (flash chromatography) with

322 елюиращ агент 30-60% етилацетат в хексан дава съединението от заглавието (7.58 г, 20%).322 eluent 30-60% ethyl acetate in hexane gave the title compound (7.58 g, 20%).

FAB-MS изчислен за C17H26N2O4S: 354; измерен: 355 (М+Н).FAB-MS calculated for C 17 H 26 N 2 O 4 S: 354; measured: 355 (M + H).

Етап Б:Stage B:

През разтвор на междинното съединение от предишния етап (7.0 г, 19.8 ммола) в етилацетат (100 мл) при 0°С се пропуска НС1(г) до насищане. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути, след което се концентрира, за да се отстрани етилацетата и да се получи продукта (5.3 г, 93%).HCl (g) was bubbled through a solution of the intermediate from the previous step (7.0 g, 19.8 mmol) in ethyl acetate (100 ml) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes then concentrated to remove ethyl acetate to give the product (5.3 g, 93%).

1Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) δ 9.67 (S, 1 Η), 7.75 (s, 1 Η), 4.34-4.15 (2m, 2H), 3.67 (d, J = 12.8Hz, 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 9.67 (S, 1 Η), 7.75 (s, 1 Η), 4.34-4.15 (2m, 2H), 3.67 (d, J = 12.8Hz.

1H), 3.34 (d, J = 15Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.01 (dt, J =1H), 3.34 (d, J = 15Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.01 (dt, J =

3.0Hz, 12.5Hz, 1H), 2.26 (br d, J = 13.7Hz, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.80(dt, J=3.5Hz, 1H), 1.781.58 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.2 Hz, 3H).3.0Hz, 12.5Hz, 1H), 2.26 (br d, J = 13.7Hz, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.80 (dt, J = 3.5Hz, 1H), 1.781.58 (m, 1H) ), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

FAB-MS изчислен за C12H18N2O2S: 254; измерен: 255 (M+H).FAB-MS calculated for C 12 H 18 N 2 O 2 S: 254; measured: 255 (M + H).

Етап:ВStage: C

Към разбъркван разтвор на междинното съединение получено в етап Б (6 г, 18.67 ммола), (В)-(-)-(О)-ацетилбадемова киселина (1 екв.), НОВТ (1 екв.) и N-метилморфолин (2 екв.) при 0°С, се прибавя EDC (7.16 г, 37.34 ммола). Реакционната смес се разбърква вTo a stirred solution of the intermediate obtained in step B (6 g, 18.67 mmol), (B) - (-) - (O) -acetylbademic acid (1 eq), HOBT (1 eq) and N-methyl-morpholine (2 eq) at 0 ° C, EDC (7.16 g, 37.34 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at

323 продължение на една нощ, през което време се оставя да се темперира до стайна температура. Разтворът се излива в солев разтвор и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се суши върху MgSO4, изпарява се и се пречиства с флешхроматография в колона със SiO2 и елюент 40-80% етилацетат в хексан, за да даде две енантиомерно чисти съединения. Изомерът, който напуска пръв колоната се означава като d1 (2.17 г, 30%), а изомерът, който напуска втори колоната - с d2 (0.87 г, 12%), както и смесени фракции (700мг). Първоначалната стереохимична оценка е извършена чрез сравняване ЯМР-спектрите на тези съединения с тези на междинните съединения от пример В8, етап А. Абсолютната стереохимия на последните е установена с ренгенов анализ. По-късно тази оценка бе потвърдена от рентгеновия анализ на междинно съединение 1.323 overnight, during which time it was allowed to warm to room temperature. The solution was poured into brine and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer was dried over MgSO 4 , evaporated and purified by flash chromatography on a column of SiO 2 and eluent 40-80% ethyl acetate in hexane to give two enantiomerically pure compounds. The isomer leaving the first column was referred to as d1 (2.17 g, 30%) and the isomer leaving the second column with d2 (0.87 g, 12%) as well as mixed fractions (700 mg). The initial stereochemical evaluation was performed by comparing the NMR spectra of these compounds with those of the intermediates of Example B8, step A. The absolute stereochemistry of the latter was established by X-ray analysis. This assessment was later confirmed by X-ray analysis of intermediate 1.

FAB-MS изчислен за C22H26N2O5S: 430; измерен: 431 (М+Н).FAB-MS calculated for C 22 H 26 N 2 O 5 S: 430; measured: 431 (M + H).

d1 1 Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) показва, че съединението съществува като смес от два конформера. δ 8.77, 8.65 (2s, 1 Η), 7.46-7.34 (m, 5H), 7.07, 7.02 (2s, 1 Η), 6.64, 6.23 (2s, 1 Η), 4.29 (br d, J =13.9Hz, 1/2H), 4.10-4.02 (m, 3/2H), 3.92-3.87 (m, 3/2H), 3.61 (d, J=13.5 Hz, 1/2H), 3.46 (d, J = 14 Hz, 1/2H), 3.40-3.32 (m, 1/2H), 3.25-3.21 (m, 1/2H), 3.18 (d, J=14 Hz, 1/2H), 3.06 (d, J = 14Hz, 1/2H), 2.96 (d, J=14 Hz, 1/2H), 2.84 (d, J = 14Hz, 1/2H), 2.85-2.75 (br m, 1/2H), 3.14, 2.11 (2s, 3H), 1.90-1.82 (m, 1 1/2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.50-1.40 (br m, 1/2H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3/2H), 1.03 (t, J = 7 Hz, 3/2H).d1 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) indicates that the compound exists as a mixture of two conformers. δ 8.77, 8.65 (2s, 1 Η), 7.46-7.34 (m, 5H), 7.07, 7.02 (2s, 1 Η), 6.64, 6.23 (2s, 1 Η), 4.29 (br d, J = 13.9Hz. 1 / 2H), 4.10-4.02 (m, 3 / 2H), 3.92-3.87 (m, 3 / 2H), 3.61 (d, J = 13.5 Hz, 1 / 2H), 3.46 (d, J = 14 Hz. 1 / 2H), 3.40-3.32 (m, 1 / 2H), 3.25-3.21 (m, 1 / 2H), 3.18 (d, J = 14 Hz, 1 / 2H), 3.06 (d, J = 14Hz, 1 / 2H), 2.96 (d, J = 14 Hz, 1 / 2H), 2.84 (d, J = 14Hz, 1 / 2H), 2.85-2.75 (br m, 1 / 2H), 3.14, 2.11 (2s, 3H) ), 1.90-1.82 (m, 1 1 / 2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.50-1.40 (br m, 1 / 2H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3 / 2H), 1.03 (t, J = 7 Hz, 3 / 2H).

d2 1Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) показва, че съединението съществува като смес от два конформера. δ 8.71, 8.68 (2d, J = 1.8 Hz, 1 Η), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.06, 6.83 (2d, J=1.8 Hz, 1H), 6.41,6.20 (2s, 1H), 4.46 (br d, J =13.4 Hz, 1/2H), 4.24-3.93 (m, 3H), 3.41 (d, J = 13.5 Hz, 1/2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.13 (d, J=14.2 Hz, 1/2H), 3.04 (d, J = 14.2 Hz, 1/2H), 2.92 (d, J=14 Hz, 1/2H), 2.73 (d, J = 14 Hz, 1/2H), 2.54 (d, J=13,8 Hz, 1H), 2.30 (br d, J=13 Hz), 2.15, 2.09 (2s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1/2H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.37 (dt, J = 4 Hz, 12.8 Hz, 1/2H), 1.17-1.10 (m, 3H).d2 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) indicates that the compound exists as a mixture of two conformers. δ 8.71, 8.68 (2d, J = 1.8 Hz, 1 Η), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.06, 6.83 (2d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41,6.20 (2s, 1H), 4.46 ( br d, J = 13.4 Hz, 1 / 2H), 4.24-3.93 (m, 3H), 3.41 (d, J = 13.5 Hz, 1 / 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.13 (d, J = 14.2 Hz, 1 / 2H), 3.04 (d, J = 14.2 Hz, 1 / 2H), 2.92 (d, J = 14 Hz, 1 / 2H), 2.73 (d, J = 14 Hz, 1 / 2H) , 2.54 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.30 (br d, J = 13 Hz), 2.15, 2.09 (2s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1 / 2H), 1.65-1.49 ( m, 2H), 1.37 (dt, J = 4 Hz, 12.8 Hz, 1 / 2H), 1.17-1.10 (m, 3H).

324324

Етап Γ:Stage Γ:

Разтвор на междинното съединение d1 от предишния етап (2.0 г, 4.65 ммола) в концентрирана солна киселина (25 мл) и етанол (25 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа и се изпарява до сухо. Остатъкът се неутрализира с амониевA solution of intermediate d1 from the previous step (2.0 g, 4.65 mmol) in concentrated hydrochloric acid (25 ml) and ethanol (25 ml) was refluxed for 3 hours and evaporated to dryness. The residue was neutralized with ammonium

хидроокис и се екстрахира с дихлорометан, а след това се пречиства в колона със SiO2 (флеш-хроматография), като се елюира с 1:10:90 NH4OH:MeOH:CHCI3, за да се получи продукта (0.72 г, 61%).hydroxide and extracted with dichloromethane and then purified on a SiO 2 column (flash chromatography) eluting with 1:10:90 NH 4 OH: MeOH: CHCl 3 to give the product (0.72 g, 61%).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 8.88 (d, J=2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 8.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H).

3.28 (br d, 1H), 3.06 (d, JAB=14 Hz, 1H), 2.97 (d, JAB=14 Hz, 1H), 2.92-2.80 (md, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.21-2.16 (brd, 1H), 1.66-1.40 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H).3.28 (br d, 1H), 3.06 (d, J AB = 14 Hz, 1H), 2.97 (d, J AB = 14 Hz, 1H), 2.92-2.80 (md, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H) ), 2.21-2.16 (br, 1H), 1.66-1.40 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

FAB-MS изчислен за C12H18N2O2S: 254; измерен: 255 (М+Н).FAB-MS calculated for C 12 H 18 N 2 O 2 S: 254; measured: 255 (M + H).

Етап Д:Stage E:

Към разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (163 мг, 0.642 ммола), междинно съединение 1 (250 мг, 0.642 ммола) и НОВТ (87 мг, 0.642 ммола) в дихлорметан (20 мл) се прибавя EDC (247 мг, 1.28 ммола) при 0°С. Реакционната смес се разъбрква една нощ и се оставя да се темперира до стайна температура. Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиевTo a stirred solution of the intermediate from the previous step (163 mg, 0.642 mmol), intermediate 1 (250 mg, 0.642 mmol) and HOBT (87 mg, 0.642 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added EDC (247 mg, 1.28 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred overnight and allowed to warm to room temperature. The solution is washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium

325 сулфат, след това се филтрува и концентрира. Пречистването с MPLC с елюиращ агент 60% етилацетат в хексан дава желаното съединение (285 мг, 71%).325 sulfate, then filtered and concentrated. Purification by MPLC with eluent 60% ethyl acetate in hexane gave the desired compound (285 mg, 71%).

FAB-MS изчислен за C32H43N5O6S: 625; измерен: 626 (М+Н).FAB-MS calculated for C 3 2 H 4 3 N 5 O 6 S: 625; measured: 626 (M + H).

Етап Е:Stage E:

Газообразен хлороводород барботира през разтвор на междинното съединение от предишния етап (270 мг, 0.43 ммола) в етилацетат (10 мл) при 0°С до насищане. Реакционната смес се разбърква още 30 минути, след което се изпарява, за да се отстрани етилацетата и да се получи желания продукт (226 мг, 93%).Hydrogen chloride gas was bubbled through a solution of the intermediate from the previous step (270 mg, 0.43 mmol) in ethyl acetate (10 ml) at 0 ° C until saturated. The reaction mixture was stirred for a further 30 minutes, then evaporated to remove ethyl acetate to give the desired product (226 mg, 93%).

1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 9.90 (d, J = 2.2 Hz, 4/5H), 9.5 (d, J=2.2 Hz, 1/5H), 8.48 (d, J=7.15 Hz, 1/5H), 8.15 (d, J=7.15 Hz, 1/5H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 4/5H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1/5H), 7.55 (d, J= 7.89 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-6.95 (Μ, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 9.90 (d, J = 2.2 Hz, 4 / 5H), 9.5 (d, J = 2.2 Hz, 1 / 5H), 8.48 (d, J = 7.15 Hz. 1 / 5H), 8.15 (d, J = 7.15 Hz, 1 / 5H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 4 / 5H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 / 5H), 7.55 (d , J = 7.89 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-6.95 (Μ, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz) , 2H), 2.37 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

FAB-MS изчислен за C27H35N5O4S: 525; измерен: 526 (М+Н).FAB-MS calculated for C 2 3 7H 5N 5 O4S: 525; measured: 526 (M + H).

ПРИМЕР В 27АEXAMPLE B 27A

326326

Следвайки същия метод, както описания в пример В27 и като се използува продукта d2 от етап В, се получава съединението от заглавието.Following the same procedure as described in Example B27 and using the product d2 of step B, the title compound was obtained.

FAB-MS изчислен за C27H35N5O4S: 525; измерен: 526 (М+Н).FAB-MS calculated for C 2 7H3 5 N 5 O 4 S: 525; measured: 526 (M + H).

Дадените в Таблица В X допълнителни междинни съединения са получени със съответните алкилиращи агенти, съгласно гореописания метод, обяснен в пример В27, етапи А и Б. Крайните съединения са получени съгласно пример В1, етапи Г и Д, като е използувано междинно съединение 1.The additional intermediates given in Table B X were prepared with the corresponding alkylating agents according to the method described in Example B27, steps A and B. above, as described. The final compounds were prepared according to Example B1, steps D and D, using intermediate 1.

межд.съед.interconnect

No. No. Y Y Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Int. chemical form. FAB-MS (M + 1) Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Finished product chemical form. FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 Н,С >ХСН 2- N\ 1 'o'+h.,H, C> X CH 2 - N \ 1 'o' + h., Ci4H22N2O3 267Ci 4 H 22 N 2 O 3 267 С29Н39^О5 538C 2 9H 3 9 ^ O5 538 RS RS 2 2 2-тиазолилметил 2-Thiazolylmethyl С·, 2^1 8N2O2S 255C ·, 2 ^ 1 8 N 2 O 2 S 255 ^27^35^5θ4θ 526 ^ 27 ^ 35 ^ 5θ4θ 526 RS RS 3 3 4-тиазолилметил 4-Thiazolylmethyl C12H18N2O2S 255C 12 H 18 N 2 O 2 S 255 C27H35N5O4S 526C 27 H 35 N 5 O 4 S 526 RS RS 4 4 5-тиазолилметил 5-Thiazolylmethyl Ci 2Hi 8N2O2S 255Ci 2 Hi 8 N 2 O 2 S 255 C27H35N5O4S 526C 27 H 35 N 5 O 4 S 526 RS RS 5 5 (4-метил-2тиазолил)метил (4-methyl-2-thiazolyl) methyl C13H20N2O2S 269C 13 H 20 N 2 O 2 S 269 C28H37N5O4S 540C 28 H 3 7N 5 O 4 S 540 RS RS 6 6 (2-метил-4- (2-methyl-4- C13H20N2O2SC 13 H 20 N 2 O 2 S c28h37n5o4sc 28 h 37 n 5 o 4 s RS RS

327327

тиазолил)метил thiazolyl) methyl 269 269 540 540 7 7 (4-метил-5тиазолил) метил (4-methyl-5-thiazolyl) methyl C13H2oN202S 269C 13 H 2 oN 2 0 2 S 269 CzeH^NgO^ 540 CzeH ^ NgO ^ 540 RS RS 8 8 (5-метил-4тиазолил)метил (5-methyl-4-thiazolyl) methyl СцзНго^ОгБ 269 StzNgo ^ OgB 269 C28H37N5O4S 540C 2 8H 37 N 5 O 4 S 540 RS RS

Разтвор на крайният продукт от пример В27 (50 мг), NaOH (3N, 5 екв.) в смес етанол/вода (3:1, 5 мл) се разбърква при 60°С в продължение на два дни. След това реакционната смес се изпарява във вакуум, за да се отстрани етанола. Остатъкът се подкислява със солна киселина до pH = 1 и се изпарява до сухо. Белият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елюент 3/30/70 NH4OH/MeOH/ CHCI3, за да даде желания продукт (25 мг).A solution of the final product of Example B27 (50 mg), NaOH (3N, 5 eq) in ethanol / water (3: 1, 5 ml) was stirred at 60 ° C for two days. The reaction mixture was then evaporated in vacuo to remove ethanol. The residue was acidified with hydrochloric acid to pH = 1 and evaporated to dryness. The white residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with 3/30/70 NH 4 OH / MeOH / CHCl 3 to give the desired product (25 mg).

FAB-MS изчислен за C25H31N5O4S: 497; измерен: 498 (М+Н).FAB-MS calculated for C2 5 H 31 N5O 4 S: 497; measured: 498 (M + H).

ПРИМЕР В 29EXAMPLE B 29

СО2ВпСО 2 Вп

328328

Етап A:Stage A:

По-слабо полярното (d1) междинно съединение от пример В27, етап В (1.5 г, 3.48 ммола) се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа в етанол (10 мл) и 5NThe less polar (d1) intermediate of Example B27, step B (1.5 g, 3.48 mmol) was refluxed for 2 hours in ethanol (10 ml) and 5N

NaOH (3.5 мл). След това сместа се охлажда до стайна температура и се обработваNaOH (3.5 ml). The mixture was then cooled to room temperature and treated

бавно с 3 N HCI до pH = 11. Към този разбъркван разтвор се прибавя ди-трет,бутилдикарбонат (1.52 г, 7 ммола) и се разбърква още 2 часа. Разтворът се подкислява до pH 4 и след това се неутрализира до pH 7 и се екстрахира трикратно с етилацетат.slowly with 3 N HCl to pH = 11. To this stirred solution was added di-tert, butyldicarbonate (1.52 g, 7 mmol) and stirred for another 2 hours. The solution was acidified to pH 4 and then neutralized to pH 7 and extracted three times with ethyl acetate.

Органичните екстракти се събират, сушат и концентрират за получаването на бяла твърда фаза (810 мг).The organic extracts were combined, dried and concentrated to give a white solid (810 mg).

Етап Б:Stage B:

Към разтвор на междинното съединение от последния етап (800 мг) бензилалкохол (1.27 мл) и DMAP (30 мг) в дихлорметан (40 мл) се прибавя EDC (935 мг, 4.9 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 3 дни при стайна температура и се излива в разреден разтвор на NaHCO3. Екстрахира се трикратно с етилацетат и се суши върху MgSO4. Изпаряването и пречистването с флеш колона и елюент 20-40% етилацетат в хексан дава желания продукт (145 мг).To a solution of the intermediate from the last step (800 mg) of benzyl alcohol (1.27 ml) and DMAP (30 mg) in dichloromethane (40 ml) was added EDC (935 mg, 4.9 mmol). The mixture was stirred for 3 days at room temperature and poured into dilute NaHCO 3 solution. It was extracted three times with ethyl acetate and dried over MgSO 4 . Evaporation and purification with flash column and eluent 20-40% ethyl acetate in hexane gave the desired product (145 mg).

329329

Етап В:Stage B:

ОВпORs

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (140 мг) в етилацетат (20 мл) при 0°С за 15 минути. След изпаряване, остатъкът се разтваря в дихлорметан и разтворът се промива с NaOH. Органичният слой се суши и изпарява, за да даде продукта.It was obtained by the method described in Example B1, step B of the intermediate from the previous step (140 mg) in ethyl acetate (20 ml) at 0 ° C for 15 minutes. After evaporation, the residue was dissolved in dichloromethane and the solution was washed with NaOH. The organic layer was dried and evaporated to give the product.

Етап Г:Stage D:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, от междинното съединение, получено в предишния етап (140 мг, 0.443 ммола), междинно съединение 1 (172 мг, 0.443 ммола), НОВТ (60 мг) и EDC (170 мг). Пречистването с MPLC и елюиране с 80% етилацетат в хексан дава междинното съединение (210 мг).Obtained by the method described in Example B1, step D, from the intermediate obtained in the previous step (140 mg, 0.443 mmol), intermediate 1 (172 mg, 0.443 mmol), HOBT (60 mg) and EDC (170 mg ). Purification by MPLC and elution with 80% ethyl acetate in hexane gave the intermediate (210 mg).

330330

Етап Д:Stage E:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение отIt is obtained by the method described in Example B1, Step B of the intermediate from

предишния етап (12 мг, 0.018 ммола) и НС1(г) в етилацетат (3 мл) при 0°С за 10 минути.the previous step (12 mg, 0.018 mmol) and HCl (g) in ethyl acetate (3 ml) at 0 ° C for 10 minutes.

По подобен начин е възможно да се получат съединенията, представени вSimilarly, it is possible to prepare the compounds presented in

Таблица В Ха съгласно този пример, при взаимодействие на междинното съединение от пример В29, етап А с метиламин, етиламин, етаноламин, 3-аминопропанол или 2 (метилтио)етиламин, вместо бензилов алкохол в етап Б и като се използува междинното съединение 1 или 3 в етап Г.Table B Xa according to this example, by reacting the intermediate of Example B29, step A with methylamine, ethylamine, ethanolamine, 3-aminopropanol or 2 (methylthio) ethylamine, instead of benzyl alcohol in step B and using intermediate 1 or 3 in step D.

ТАБЛИЦА В ХаTABLE IN HA

No. No. Rl Rl X X 1 1 up Η cf. Η -CONHCH3 -CONHCH3 2 2 <ΟΗ2>3·< ΟΗ 2> 3 · -CONHCH3 -CONHCH3

331331

3 3 си Η your Η -CONHCH2CH3 -CONHCH 2 CH 3 4 4 θ'- (СН2)3.θ'- (CH 2 ) 3 . -conhch2ch3 -conhch 2 ch 3 5 5 W Η W Η -conhch2ch2oh-conhch 2 ch 2 oh 6 6 θχ<0Η2)3.θχ <0Η 2 ) 3 . -conhch2ch2oh-conhch 2 ch 2 oh 7 7 W Η W Η -CONH(CH2)3OH-CONH (CH 2 ) 3 OH 8 8 θΠΟΗ,).,. θΠΟΗ,).,. -CONH(CH2)3OH-CONH (CH 2 ) 3 OH 9 9 W Η W Η -CONH(CH2)2SCH3 -CONH (CH 2 ) 2 SCH 3 10 10 Ру (снг)з-Ru ( dream g) s- -CONH(CH2)2SCH3 -CONH (CH 2 ) 2 SCH 3

332332

Етап A:Stage A:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г от междинното съединение, получено в пример В27, етап Г (134 мг, 0.528 ммола), междинно съединение 3 (200 мг, 0.528 ммола), НОВТ (71 мг, 1 екв.) и EDC (200 мг, 2 екв.). Пречистването с MPLC и елюиране с 60% етилацетат в хексан дава междинното съединение (160 мг, 49%). FAB-MS изчислен за C32H46N4O6S: 606; измерен: 607 (М+Н).Obtained by the method described in Example B1, Step D of the intermediate obtained in Example B27, Step D (134 mg, 0.528 mmol), intermediate 3 (200 mg, 0.528 mmol), HOBT (71 mg, 1 eq. ) and EDC (200 mg, 2 eq.). Purification by MPLC and elution with 60% ethyl acetate in hexane afforded the intermediate (160 mg, 49%). FAB-MS calculated for C 3 2 H 4 6 N 4 O 6 S: 606; measured: 607 (M + H).

Етап Б:Stage B:

Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (155 мг, 0.252 ммола) и НС1(г) в етилацетат (5 мл) при 0°С за 10 минути (142 мг, 96%).Obtained by the method described in Example B1, Step B of the intermediate from the previous step (155 mg, 0.252 mmol) and HCl (d) in ethyl acetate (5 ml) at 0 ° C for 10 minutes (142 mg, 96%) .

FAB-MS изчислен за C27H38N4O4S: 506; измерен: 507 (М+Н).FAB-MS calculated for C 2 7H 38 N 4 O 4 S: 506; measured: 507 (M + H).

333333

Етап A:Stage A:

Към разбъркван разтвор на продукта от пример В15, етап А (2.00г, 6.26 ммола) и ДМф (3 капки) в бензол (20 мл) при 0°С се прибавя бавно оксалилхлорид (0.89 г, 6.89 ммола). Реакционната смес се разбърква 10 минути при 0°С и още 20 минути при стайна тумпуратура. Сместа се изпарява във вакуум, за да даде ацилхлорид, който сеTo a stirred solution of the product of Example B15, step A (2.00 g, 6.26 mmol) and DMF (3 drops) in benzene (20 ml) at 0 ° C was slowly added oxalyl chloride (0.89 g, 6.89 mmol). The reaction mixture was stirred for 10 minutes at 0 ° C and another 20 minutes at room temperature. The mixture was evaporated in vacuo to give the acyl chloride which was removed

използува в следващата реакция без допълнително пречистване. Към разбъркван разтвор на остатъка в ацетон (20 мл) при 5°С се прибавя натриев азид (1.22 г, 18.8 ммола) във вода (3 мл) и получената смес се изпарява, за да се отстрани ацетона, разрежда се с вода и се екстрахира с етер. Етерните екстракти се събират и се сушат върху MgSO4. филтруването и изпаряването дават суров азид, който се използува понататък без допълнително пречистване. Полученият материал се разтваря в толуол (70 мл) и се нагрява под обратен хладник една нощ, за да се получи толуолов разтвор на изоцианат.used in the next reaction without further purification. To a stirred solution of the residue in acetone (20 ml) at 5 ° C was added sodium azide (1.22 g, 18.8 mmol) in water (3 ml) and the resulting mixture was evaporated to remove acetone, diluted with water and diluted with water. extracted with ether. The ether extracts were collected and dried over MgSO 4 . filtration and evaporation gave crude azide, which is further used without further purification. The resulting material was dissolved in toluene (70 ml) and refluxed overnight to give a toluene solution of isocyanate.

FAB-MS изчислен за C18H24N2O3: 316; измерен: 217 (М+Н-ВОС(Ю0)).FAB-MS calculated for C 18 H 24 N 2 O 3 : 316; measured: 217 (M + H-BOC (100)).

Етап Б:Stage B:

334334

Разтвор на метанол (5 мл) и разтворът, получен от последния етап (15 мл от общо 70 мл, 1.3 ммола) се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. Реакционната смес се изпарява до получаването на твърда бяла фаза (331 мг).A solution of methanol (5 ml) and the solution obtained from the last step (15 ml of a total of 70 ml, 1.3 mmol) was refluxed overnight. The reaction mixture was evaporated to give a white solid (331 mg).

FAB-MS изчислен за C19H28N2O4: 348; измерен: 349 (М+Н).FAB-MS calculated for C 19 H 2 8 N 2 O 4 : 348; measured: 349 (M + H).

Етап В:Stage B:

През разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (271 мг) в етилацетат (15 мл) при 0°С се пропуска да барботира газообразен хлороводород до насищане. Реакционната смес се разбърква още 30 минути, докато тънкослойната хроматография не покаже, че реакцията е завършила. След това разтворът се концентрира, за да се отстрани етилацетата и да даде продукта (284 мг).A solution of the intermediate obtained in the previous step (271 mg) in ethyl acetate (15 ml) at 0 ° C was bubbled to saturate until saturated. The reaction mixture was stirred for a further 30 minutes until thin-layer chromatography indicated that the reaction was complete. The solution was then concentrated to remove ethyl acetate and give the product (284 mg).

FAB-MS изчислен за C14H20N2O2: 248; измерен: 249 (М+Н).FAB-MS calculated for C 14 H 20 N 2 O 2 : 248; measured: 249 (M + H).

Етап Г:Stage D:

335335

Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г от междинното съединение, получено в предишния етап (0.284 г, 1 ммол), междинно съединение 1 (0.388 г, 1 ммола), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (1.5 екв.). Пречистването с MPLC и елюиране с 60% етилацетат в хексан, дава междинното съединение (0.35 г).This was obtained by the method described in Example B1, step D of the intermediate obtained in the previous step (0.284 g, 1 mmol), intermediate 1 (0.388 g, 1 mmol), HOBT (1 eq.), N-methylmorpholine ( 1 eq.) And EDC (1.5 eq.). Purification by MPLC and elution with 60% ethyl acetate in hexane afforded the intermediate (0.35 g).

FAB-MS изчислен за C34H45N5O6: 619; измерен: 620 (М+Н).FAB-MS calculated for C 34 H 45 N 5 O 6 : 619; measured: 620 (M + H).

ЕтапД:Stage D:

През разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (200 мг, 1 ммол) в етилацетат (10 мл) при 0°С барботира газообразен хлороводород до настъпване на насищане. Реакционната смес се разбърква 30 минути, а след това се концентрира, за да се отстрани етилацетата и да се получи продукта (158 мг).A solution of the intermediate obtained in the previous step (200 mg, 1 mmol) in ethyl acetate (10 ml) at 0 ° C bubbled hydrogen chloride gas until saturation occurred. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated to remove ethyl acetate to give the product (158 mg).

FAB-MS изчислен за С29Нз7М5О4: 519; измерен: 520 (М+Н).FAB-MS calculated for C 29 H 3 7 M 5 O 4 : 519; measured: 520 (M + H).

ПРИМЕР В 32EXAMPLE B 32

336336

Етап A:Stage A:

Към разбърквана суспензия на междинното съединение, получено в пример В2, етап В (HCI-сол, 2.51 г, 5.34 ммола), М-Вос-р-амино-р-Ме-маслена киселина (1.16 г, 1 екв.), N-метилморфолин (0.6 мл, 1 екв.) и DMAP (33 мт, 0.05 екв.) в дихлорометан (30 мл) се прибавя EDC (1.55 г, 0.05 екв.), на няколко порции. Реакционната смес бързо се избистря, разбърква се 3 часа и се обработва като се разреди с дихлорметан и се промие с 3N HCI, солев разтвор и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши върху MgSO4, изпарява се и се пречиства през колона със силикагел и елюент 60% етилацетат в хексан, при което се получава желаното съединение (3.40 г, 100%).To a stirred suspension of the intermediate obtained in Example B2, step B (HCl-salt, 2.51 g, 5.34 mmol), N-Boc-p-amino-p-Me-butyric acid (1.16 g, 1 eq), N -methylmorpholine (0.6 ml, 1 eq) and DMAP (33 mt, 0.05 eq) in dichloromethane (30 ml) were added EDC (1.55 g, 0.05 eq) in several portions. The reaction mixture was rapidly clarified, stirred for 3 hours and treated by diluting with dichloromethane and washed with 3N HCl, brine and saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over MgSO 4 , evaporated and purified through a silica gel column and eluent 60% ethyl acetate in hexane to give the desired compound (3.40 g, 100%).

FAB-MS изчислен за C36H48N4O6: 632; измерен: 633 (М+Н).FAB-MS calculated for C 36 H 48 N 4 O 6 : 632; measured: 633 (M + H).

Етап Б:Stage B:

През разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (3.28 г,Through a stirred solution of the intermediate from the previous step (3.28 g,

5.18 ммола) в етилацетат (30 мл) при 0°С барботира HCI-газ до насищане. Реакционната5.18 mmol) in ethyl acetate (30 mL) at 0 ° C bubbled HCl gas until saturated. The reaction

337 смес се разбърква 10 минути и се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в дихлорметан, към който е прибавен етер. Твърдата фаза, която се получава се събира с филтруване, суши се на въздух и се оставя една нощ под висок вакуум, за да даде продукта (2.44 г, 83%).The mixture was stirred for 10 minutes and evaporated to dryness. The residue was dissolved in dichloromethane to which ether was added. The resulting solid was collected by filtration, air dried and left under high vacuum overnight to give the product (2.44 g, 83%).

FAB-MS изчислен за C31H40N4O4: 532; измерен: 533 (М+Н).FAB-MS calculated for C 31 H 40 N 4 O 4: 532; measured: 533 (M + H).

По подобен начин са получени следните съединения, като е използуван същия метод, описан по-горе, но с използуването на различни Вос-защитени аминокиселини, който след това се деблокират, както е описано по-горе.The following compounds were similarly prepared using the same method described above but using different Boc-protected amino acids, which were then unblocked as described above.

ТАБЛИЦАЮаTABLE

No. No. R11 R11 Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Finished product chemical form. FAB-MS (M + 1) 1 1 D-Ala- D-Ala- ^29^3θΝ4Ο4 505^ 29 ^ 3θΝ 4 Ο 4 505 2 2 L-Ala- L-Ala- θ29Η36Ν4Ο4 505θ29Η36Ν 4 Ο 4 505 3 3 β-Ala- β-Ala- СгдНзб^О4 505SgdNzb ^ O 4505 4 4 DL-a-Me-Ser- DL-a-Me-Ser- C30H38N4O5 535C 30 H 38 N 4 O5 535 5 5 0 0 03οΗ38Ν404 51703οΗ 38 Ν 4 0 4 517

338338

6 6 чн2 Mon 2 C33H42N4O4 559C 33 H 42 N 4 O 4 559 7 7 D-Pro- D-Pro- θ3ΐ H3eN4O4 531θ3ΐ H 3 eN 4 O 4 531 8 8 N-Me-Aib- N-Me-Aib C31 η40ν4ο4 533C31 η 40 ν 4 ο 4 533

ПРИМЕР ВЗЗEXAMPLE VZZ

Към разбъркван разтвор на продукта от пример В32 (808 мг, 1.42 ммола), (R)глицералдехид ацетонид (932 мг, 5 екв.) и натриев ацетат (582 мг, 5 екв.) в метанол (15 мл) при 0°С се прибавя бавно натриев цианоборхидрид (134 мг, 1.5 екв.) и получената смес се разбърква една нощ при стайна температура. Сместа се изпарява за отстраняване на метанола и се разпределя между разтвор на натриев бикарбонат и дихлорометан. Органичният слой се отделя, а водният се екстрахира още два пъти с дихлорометан. Събраните органични екстракти се сушат върху магнезиев сулфат и се пречистват през колона съъ силикагел, с елюент 5-10% метанол в дихлорометан, за да се получи продукта (835 мг, 91%).To a stirred solution of the product of Example B32 (808 mg, 1.42 mmol), (R) glyceraldehyde acetonide (932 mg, 5 eq) and sodium acetate (582 mg, 5 eq) in methanol (15 ml) at 0 ° C sodium cyanoborohydride (134 mg, 1.5 eq) was slowly added and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was evaporated to remove methanol and partitioned between sodium bicarbonate solution and dichloromethane. The organic layer was separated and the aqueous was extracted twice more with dichloromethane. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and purified over a column of silica gel, eluting with 5-10% methanol in dichloromethane to give the product (835 mg, 91%).

FAB-MS изчислен за Ο37Η50Ν4Ο6: 646; измерен: 647 (М+Н).FAB-MS calculated for Ο 37 Η 50 Ν 4 Ο 6 : 646; measured: 647 (M + H).

339339

ПРИМЕР В 34EXAMPLE B 34

Към разтвор на продукта от пример ВЗЗ (367 мг, 0.566 ммола) в метанол (10 мл) сеTo a solution of the product of Example B3 (367 mg, 0.566 mmol) in methanol (10 mL)

прибавя солна киселина (3N, 1 мл) и получената смес се разбърква при стайна температура един ден. Реакционната смес се изпарява под вакуум, прибавя се толуол и отново се изпарява под вакуум, за да се отстрани остатъчната вода и да се получи продукта (350 мг, 99%).hydrochloric acid (3N, 1 ml) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for one day. The reaction mixture was evaporated in vacuo, toluene was added and evaporated again in vacuo to remove residual water to give the product (350 mg, 99%).

FAB-MS изчислен за C34H46N4O6: 606; измерен: 607 (М+Н).FAB-MS calculated for C 34 H 4 6 N 4 O 6 : 606; measured: 607 (M + H).

ПРИМЕР В 35EXAMPLE B 35

Допълнителните бензил-заместени междинни съединения и продукти, както показаните в Таблица В XII, са получени съгласно методите, описани в пример В1, етапи А и Б, като са използувани съответно заместени бензил-халогениди в етапа алкилиране. Където е било необходимо са направени промени във функционалните групи на междинното съединение в етап Б, за да се превърнат циановите групи в карбоксамиди, естери и тетразоли; нитрогрупите в амини и ацетиламини и естерите в киселини (на етапThe additional benzyl substituted intermediates and products, as shown in Table B XII, were prepared according to the methods described in Example B1, steps A and B, using respectively substituted benzyl halides in the alkylation step. Where necessary, changes were made to the functional groups of the intermediate in step B to convert the cyan groups into carboxamides, esters and tetrazoles; nitro groups in amines and acetylamines and esters in acids (in step

0, съгласно стандартните методи от литературата.0, according to standard literature methods.

340340

ТАБЛИЦА В XII: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИTABLE XII: ADDITIONAL EXAMPLES

No. No. Rl2 Rl2 Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Int. chemical form. FAB-MS (M + 1) Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Finished product chemical form. FAB-MS (M + 1) Изомер Isomer 1 1 о-циано- o-cyano- θ1δ42θΝ2θ2 273 θ1δ42θΝ2θ2 273 θ3ΐ H37N5O4 544θ3ΐ H 37 N 5 O4 544 d1 d2 d1 d2 2 2 т-циано- t-cyano- C16H20N2O2 273C 16 H 20 N 2 O 2 273 θ31 ^37^5^4 544 θ31 ^ 37 ^ 5 ^ 4 544 d1 d2 d1 d2 3 3 р-циано- p-cyano- Cl6H2oN202 273Cl6H 2 oN 2 02 273 θ31 Η37Ν5Ο4 544 θ31 Η37Ν5Ο4 544 d1 d2 d1 d2 4 4 p-NH2OC-p-NH 2 OC- С16Н221\120з 291C 16 H 22 1 1 2 0 3 291 θ31 Η37Ν5Ο4 562 θ31 Η37Ν5Ο4 562 RS RS 5 5 p-EtO2C-p-EtO 2 C- 320 320 ^33^42^4^6 591 ^ 33 ^ 42 ^ 4 ^ 6 591 d1 d2 d1 d2 6 6 р-НО2С-p-NO 2 C- C31Η38Ν4Ο6 563 C31Η38Ν4Ο6 563 d1 d2 d1 d2 7 7 р-(1 Н-тетразол-5-ил) p- (1H-tetrazol-5-yl) C16H21N5O2 316C 16 H 21 N 5 O 2 316 С31 Η38Ν8Ο4 587 C31 Η38Ν8Ο4 587 RS RS в in m-NH20C-m-NH 2 0C- C16H22N2O3 291C 16 H 22 N 2 O 3 291 Q31H37N5O4 562 Q31H37N5O4 562 RS RS 9 9 m-EtO2C-m-EtO 2 C- C18H25NO4 320 C18H25NO4 320 ^33^42^406 591 ^ 33 ^ 42 ^ 406 591 d1 d2 d1 d2

341341

10 10 т-НО2С-t-NO 2 C- C3iH38N4O6 563C 3 iH 38 N 4 O 6 563 d1 d2 d1 d2 11 11 т-(1 Н-тетразол-5-ил) m- (1H-tetrazol-5-yl) C16H21N5O2 316C 16 H 21 N 5 O 2 316 C31H38N8O4 587C 31 H 38 N 8 O 4 587 RS RS 12 12 o-NH2OC-o-NH 2 OC- C16H22N2O3 291C 16 H 22 N 2 O 3 291 C3i H37N5O4 562C 3 and H 37 N 5 O 4 562 RS RS 13 13 о-ЕЮ2С-o-EY 2 C- c18h25no4 320c 18 h 25 no 4 320 C33H42N4O6 591C 33 H 42 N 4 O 6 591 d1 d2 d1 d2 14 14 о-НО2С-o-NO 2 C- C31 H38N4O8 563C 31 H 38 N 4 O 8 563 d1 d2 d1 d2 15 15 о-(1 Н-тетразол-5-ил) o- (1H-tetrazol-5-yl) C16H21N5O2 316C 16 H 21 N 5 O 2 316 C31 H 38N8O4 587C 31 H 38 N 8 O 4 587 RS RS 16 16 p-AcNH- p-AcNH- C17H24N2O3 305C 17 H 24 N 2 O 3 305 C32H41N5O5 576C 32 H 41 N 5 O 5 576 RS RS 17 17 m-AcNH- m-AcNH- C17H24N2O3 305C 17 H 24 N 2 O 3 305 C32H4i N50s 576C 32 H 4 and N 5 0s 576 RS RS

Представеното изобретение е описано и илюстрирано във връзка с някои негови специфични изпълнения, но специалистите от тази област ще отбележат, че могат да се извършат най-различни промени, модификации, замествания, заличавания или прибавяния в методите и процедурите, без да се излиза от духа и обсега на действие на изобретението. Например, могат да се прилагат различни дозировки от тези, които са споменати по-горе, като последица от промените в отговора на млекопитаещите, които са били обработвани спрямо някои от показанията, със съединенията от изобретението, дадени по-горе. По същия начин, наблюдаваните специфични фармакологични отговори могат да варират, във връзка сив зависимост от избраните специфични активни съединения, или от това, дали са използувани фармацевтични носители, както и от типа на лекарствената форма и от начина на приемането й и тези очаквани разлики или промени в резултатите се приемат, че са в съгласие с целите и приложенията наThe present invention is described and illustrated in connection with some specific embodiments thereof, but those skilled in the art will note that various modifications, modifications, substitutions, deletions or additions to the methods and procedures can be made without departing from the spirit and the scope of the invention. For example, different dosages than those mentioned above may be administered as a consequence of changes in mammalian response that have been treated in relation to some of the indications with the compounds of the invention given above. Similarly, the observed specific pharmacological responses may vary, in gray, depending on the specific active compounds selected, or on the use of pharmaceutical carriers, the type of dosage form and method of administration and these expected differences, or changes in results are deemed to be consistent with the goals and applications of

342 представеното изобретение. Ето защо е определено, изобретението да бъде дефинирано от обхвата на патентните претенции, които следват и тези претенции ще бъдат интерпретирани дотолкова всеобхватно, доколкото е разумно.342 of the present invention. It is therefore determined that the invention will be defined by the scope of the claims that follow, and those claims will be interpreted as comprehensively as is reasonably practicable.

Claims (33)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИPatent Claims 1. Съединение с формула:1. A compound of formula: в която:wherein: Ri е подбран от групата съставена от:Ri is selected from the group consisting of: Cj-Сю алкил, арил, арил(СгС6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(СгСб алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(Сг C 1 -C 10 alkyl, aryl, aryl (C 1 -C 6 alkyl), (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 2 -C 6 alkyl) -, (C 1 -C 5 alkyl) -K (C 1 -C 5 alkyl) - , aryl (C 0 -C 5 alkyl) -K- (C 2 -C 5 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 5 alkyl) -K- (C 2 С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С^С-, където арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 С,-С6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)( R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил, C 5 alkyl) - where K is O, S (O) m , N (R 2 ) C (O), C (O) N (R 2 ), OC (O), C (O) O, -CR 2 = CR 2 - or -C 1 -C-, where aryl is selected from: phenyl, naphthyl, indolyl, azaindole, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyl and benzimidazolyl, and R 2 and the alkyl radical can be substituted with 1 to 9 halogens , S (O) m R 2a , 1 to 3 OR 2a or C (O) OR 2a and the aryl may be substituted with 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl, 1 to 3 halogens, 1 to 2 OR 2 , methylenedioxy, -S (O) m R 2 , 1 to 2 -CF 3 , -OCF 3 , nitro, -N (R 2 ) C (O) (R 2 ), -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -1H-tetrazol-5-yl, -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO^eHnn или c -N(R2)SO2R2;-SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), -N (R 2 ) SO 4 eHnn or c -N (R 2 ) SO 2 R 2 ; R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is selected from: hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 7 cycloalkyl, and when two C 1 -C 6 alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be linked to form C 3 -C 8 a ring optionally comprising oxygen, sulfur or NR 3a ; R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl; R3 е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)гнафтил, С3-С7 циклоалкил, като фениловият, нафтиловият и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: С,-С6 алкил, халоген, -OR2, -NHSO2CF3,R 3 is selected from: hydrogen, - (CH 2 ) g phenyl, - (CH 2 ) g naphthyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, the phenyl, naphthyl and C 3 -C 7 cycloalkyl rings being substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 6 alkyl, halogen, -OR 2 , -NHSO 2 CF 3 , -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)f(R6), -(CH2)rC(O)OR2,- (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) f (R 6 ), - (CH 2 ) r C (O) OR 2 , -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 , - (CH 2 ) r OC (O) R 6 , -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 6 , - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 , -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2> - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O ) OR 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 2> -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), -(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 , -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ), -(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),- (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2> - (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2> -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 , -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6,- (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 2 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 6 , -(CH2)rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCONHC(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) NHC (O) R 2 , - (CH 2 ) r CONHC (O) R 6 , -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,- (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 2 , -(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6), -(CH2)rS(O)mR6 и-(CH2)rS(O)mR2;- (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r S (O) m R 6 and - (CH 2 ) r S (O) m R 2 ; R3a е водород или С^-Сб алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl; W е подбран от групата, съставена от: водород, -CN, -C(O)OR8, -C(O)OR2, -С(О)О(СН2)| арил, -C(O)N(R2)(R2), -C(O)N(R2)(R8), -C(O)N(R2)(CH2)iapnn, -CH2N(R2)C(O)R8, -CH2N(R2)C(O)(CH2)|apnn, -(CH2)rOR2, -CH(OH)R2, -СН(ОН)(СН2),арил, -C(O)R2,W is selected from the group consisting of: hydrogen, -CN, -C (O) OR 8 , -C (O) OR 2 , -C (O) O (CH 2 ) | aryl, -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -C (O) N (R 2 ) (R 8 ), -C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) iapnn, -CH 2 N (R 2 ) C (O) R 8 , -CH 2 N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) | apnn, - (CH 2 ) r OR 2 , -CH (OH) R 2 , - CH (OH) (CH 2 ), aryl, -C (O) R 2 , -С(О)(СН2)|арил, 1 Н-тетразол-5-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил и 5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил, като R8 е водород, СГС6 алкил или СГС6 алкил, заместен с OR2, C(O)OR2, CON(R2)(R2), N(R2)C(O)R2, N(R2)C(O)N(R2)(R2) и арилът е фенил, пиридил или 1Нтетразол-5-ил;-C (O) (CH 2 ) aryl, 1H-tetrazol-5-yl, 5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-yl and 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl wherein R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted with OR 2 , C (O) OR 2 , CON (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O) R 2 , N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ) and aryl is phenyl, pyridyl or 1Htetrazol-5-yl; X е подбран от групата, съставена от: водород, -C=N, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2),-(CH2)qC(O)(CH2)tapnn,X is selected from the group consisting of: hydrogen, -C = N, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) (CH 2 ) t apnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2l -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapi/in, -(CH2)qC(O)OR2, -(СН2)яС(О)О(СН2),арил, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2l - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2) (R 2), - (CH 2) q C (O) N ( R 2) (CH 2) t api / in, - ( CH 2) q C (O) OR 2, - (CH 2) 's C (O) O (CH 2 ), aryl, - (CH 2 ) q OR 2 , - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , - (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn , -(CH2)qOC(O)l\l(R2)(CH2)tapi/ui, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q OC (O) l \ l (R 2 ) (CH 2 ) t api / ui, - (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) R 2 , - (CH 2 ) q C (O) (CH 2 ) t apnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 CI-C4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q S (O) m R 2 and - (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the groups R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t may optionally to be substituted with 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, CONH 2 , S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1H-tetrazol5-yl, and aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl or 1H-tetrazol-5-yl groups which may be optionally substituted by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 , -CON (R 2 ) (R 2 ), C (O) OR 2 , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1H-tetrazol-5-yl; Y е подбран от групата, съставена от:Y is selected from the group consisting of: водород, СрСю алкил, -(СН2){арил, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил), -(CH^q-K-iCrCg алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, CfeC, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0), при което алкиловата, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -COI\IH2 или карбоксилирани СтС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1Н-тетразол-5-ил;hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, - (CH 2 ) { aryl, - (CH 2 ) q (C 3 -C 7 cycloalkyl), - (CH 2 qK-C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl containing 0, NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl), where K is 0, S (O) m , C (O) NR 2 , CH = CH, CfeC, N (R 2 ) C (O), C (O) NR 2 , C ( O) O or O (O), wherein the alkyl, R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t groups may be optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, -COI 1 H 2 or carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters, and aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, 1 H-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyrazolyl oxazolyl, thiopheneyl, quinolinyl, pyrazinyl or isothiazolyl, which is optionally substituted by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -O R 2 , -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), nitro, cyano, benzyl, 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1H-tetrazol-5-yl; при условие, че най-малко един от заместителите R3, W, X и Y е различен от водород;provided that at least one of the substituents R 3 , W, X and Y is other than hydrogen; R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен C^Cg алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 СГС6 алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил,R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 8 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3 C 1 -C 10 alkanoyloxy, 1 to 3 C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, phenoxy, 2-furyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, -S(O)m(Ci-Ce алкил) или -S (O) m (Ci- C e alkyl) or R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват -(CH2)dLa(CH2)e-, където La е C(R2)2, О, S(O)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;R 4 and R 5 may be taken together to form - (CH 2 ) d L a (CH 2 ) e -, where L a is C (R 2 ) 2 , O, S (O) m or N (R 2 ), d and e are independently 1 to 3 and R 2 is as defined above; АеAh -(СН2)х-С-(СН2)у- ИЛИ -Z-(CH2)x-C-(CH2)yfya fya където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;- (CH 2 ) x -C- (CH 2 ) y- OR -Z- (CH 2 ) x -C- (CH 2 ) yfya fya where x and y denote each other 0,1,2 or 3; Z е N-R6a или 0, където R6a е водород или Cj-Ce алкил;Z is NR 6a or O, where R 6a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, където алкиловата и (CH2)V групите евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 O(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2,R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or (CH 2 ) y aryl, where the alkyl and (CH 2 ) V groups may be optionally substituted by 1 to 2 O (R 2 ), S (O) m R 2 , 1 H-tetrazol-5-yl, C (O) OR 2 , C(O)N(R2)(R2) или c SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил, C (O) N (R 2 ) (R 2 ) or c SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), and aryl means phenyl , pyridyl, 1 Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон-1-ил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;1 H-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, imidazolon-1-yl, benzimidazol-2-yl, triazolinonyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 alkyl, C 3-6 alkyl or hydroxyl; R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СгС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)O(Ci-C6 алкил), С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкиловите части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, за да се образува С3-С7 циклоалкил; при условие, че ако R3, X или Y означават незаместен фенил, W е водород, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен СГС6 алкил;R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , C (O) O (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2 ) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to one or both groups R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen atoms and the alkyl moieties of groups R 7 and R 7a , wherein the bridge contains from 1 to 5 carbon atoms or R 7 and R 7a may be bonded together to form C 3 -C 7 cycloalkyl; provided that if R 3 , X or Y denotes unsubstituted phenyl, W is hydrogen, R 4 is hydrogen and R 5 is hydrogen, then R 7 and R 7a are other than unsubstituted C 1 -C 6 alkyl; I е 0,1 или 2; n el, 2 или 3; г еО, 1,2 или 3;I is 0.1 or 2; n is 1, 2 or 3; r is 0, 1,2 or 3; m е 0,1 или 2; q е 0,1,2, 3 или 4;m is 0.1 or 2; q is 0,1,2, 3 or 4; t е 0,1,2 или 3; ν е 0,1 или 2;t is 0,1,2 or 3; ν is 0.1 or 2; и фармацевтично приемливите им соли и диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and diastereomers thereof. 2. Съединение с формула: формула ΑΙ в която:2. A compound of formula: formula AΙ in which: R! е подбран от групата съставена от:R! is selected from the group consisting of: СГС1О алкил, арил, арил(СгС6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(СГС6 алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(Сг С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С=С-, където арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)( R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или c -N(R2)SO2R2;C D C 1o alkyl, aryl, aryl (Cl-C6 alkyl), (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C G C 6 alkyl) -, (C G C 5 alkyl) -N (C G C 5 alkyl) -, aryl (C 0 -C 5 alkyl) -N- (C 2 -C 5 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 5 alkyl) -K- (C 2 -C 5 alkyl) - where K is O, S (O) m , N (R 2 ) C (O), C (O) N (R 2 ), OC (O), C (O) O, -CR 2 = CR 2 - or -C = C-, where aryl is selected from: phenyl, naphthyl, indolyl, azaindole, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyl and benzimidazolyl, and R 2 and the alkyl radical may be substituted by 1 to 9 halogens, S (O) m R 2a , 1 to 3 OR 2a or C (O) OR 2a and the aryl may be substituted with 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl, 1 to 3 halogens, 1 to 2 OR 2 , methylenedioxy, -S ( O) m R 2 , 1 to 2 -CF 3 , -OCF 3 , nitro, -N (R 2 ) C (O) (R 2 ), -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) ( R 2 ), -1 H-tetrazol-5-yl, -SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), -N (R 2 ) SO 2 phenyl or c-N (R 2 ) SO 2 R 2 ; R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is selected from: hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 7 cycloalkyl, and when two C 1 -C 6 alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be linked to form C 3 -C 8 a ring optionally comprising oxygen, sulfur or NR 3a ; R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl; R3 е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)Г нафтил, -СГС1О алкил, С3-С7 циклоалкил, като фениловият, нафтиловият и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: СГС6 алкил, халоген, -OR2,R 3 is selected from: hydrogen, - (CH 2 ) d phenyl, - (CH 2 ) D naphthyl, -C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, such as phenyl, naphthyl and C 3 -C 7 cycloalkyl rings may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 6 alkyl, halogen, -OR 2 , -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2> -NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r (R 6 ), - (CH 2 ) r C ( O) OR 2> -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 , - (CH 2 ) r OC (O) R 6 , -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 6 , - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N ( R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 2 , -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2Rg, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 Rg, - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ), -(CH^QC^NiR^iR^.-iCH^rSOaNiR^iRe),- (CH ^ QC ^ NiR ^ iR ^ .- iCH ^ rSOaNiR ^ iRe), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,- (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2 , -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6, -(CH2)rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCONHC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 2 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 6 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) R 2 , - (CH 2 ) r CONHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 2 , -(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6), -(CH2)rS(O)mR6 и -(CH2)rS(O)mR2;- (CH 2 ) rCONHSO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 N ( R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r S (O) m R 6, and - (CH 2 ) r S (O) m R 2 ; R3a е водород или Q-Cg алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 8 alkyl optionally substituted by hydroxyl; W е подбран от групата, съставена от: -CN, -C(O)OR8,W is selected from the group consisting of: -CN, -C (O) OR 8 , -C(O)OR2, -С(О)О(СН2)| арил, -C(O)N(R2)(R2), -C(O)N(R2)(R8),-C (O) OR 2 , -C (O) O (CH 2 ) | aryl, -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -C (O) N (R 2 ) (R 8 ), -C(O)N(R2)(CH2)|apnn, -CH2N(R2)C(O)R8, -CH2N(R2)C(O)(CH2)|apnn,-C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) | apnn, -CH 2 N (R 2 ) C (O) R 8 , -CH 2 N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) | apnn , -(CH2)rOR2, -CH(OH)R2, -СН(ОН)(СН2),арил, -C(O)R2, -С(О)(СН2),арил, 1Н-тетразол-5-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил и 5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил, където R8 е водород, СГС6 алкил или СГС6 алкил, заместен с OR2, C(O)OR2, CON(R2)(R2), N(R2)C(O)R2, N(R2)C(O)N(R2)(R2) и арилът е фенил, пиридил или 1Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) r OR 2 , -CH (OH) R 2 , -CH (OH) (CH 2 ), aryl, -C (O) R 2 , -C (O) (CH 2 ), aryl, 1H -tetrazol-5-yl, 5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-yl and 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, where R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted with OR 2 , C (O) OR 2 , CON (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O) R 2 , N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ) and aryl is phenyl, pyridyl or 1H-tetrazol-5-yl; X е подбран от групата, съставена от: водород, -ON, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2), -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn,X is selected from the group consisting of: hydrogen, -ON, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) (CH 2 ) t apnn , ΊΊ -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O ) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N ( R 2 ) (R 2 ) - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OR 2 , - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , - (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn. -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapi/in, -(CH2)qOC(O) N(R2) (R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapi/in,- (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t api / in, - (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) R 2 , - (CH 2 ) q C (O) (CH 2 ) t api / in, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, кьдето групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани С,-С4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), -C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q S (O) m R 2 and - (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the groups R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t may possibly to be substituted by 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, CONH 2 , S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1 H-tetrazol 5-yl and aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl or 1H-tetrazol-5-yl groups which may be optionally substituted by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 , -CON (R 2 ) ( R 2 ), -C (O) OR 2 , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1 H-tetrazol-5-yl; Y е подбран от групата, съставена от:Y is selected from the group consisting of: водород, СГС1О алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил), -(СН^-К-^-Сб алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, С=С, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0), при което алкиловата, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, С,-С4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1Н-тетразол-5-ил;hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, - (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q (C 3 -C 7 cycloalkyl), - (CH 2 -C - ^ - C 6 alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl containing 0, NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K ( CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl), where K is 0, S (O) m , C (O) NR 2 , CH = CH, C = C, N (R 2 ) C (O), C (O) NR 2 , C (O) 0, or 0C (O), wherein the alkyl, R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t groups may optionally be substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl , C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, -CONH 2 or carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters, and aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazyl, thiadiazyl pyrazolyl, oxazolyl, of oxazolyl, thiopheneyl, quinolinyl, pyrazinyl or isothiazolyl, which is optionally substituted by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -O R 2 , -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), nitro, cyano, benzyl, 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1H-tetrazol-5-yl; R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 С^-Се алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, CpCg алкоксикарбонил,R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3 C 1 -C 10 alkanoyloxy, 1 to 3 C1-C6 alkoxy, phenyl, phenoxy, 2-furyl, C1-C8 alkoxycarbonyl, -SiOMCrCg алкил) или R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват (CH2)dLa(CH2)e-, където La е C(R2)2, 0, S(0)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;-SiOMCrCg alkyl) or R 4 and R 5 can be taken together to form (CH 2 ) d L a (CH 2 ) e -, where L a is C (R 2 ) 2 , 0, S (0) m or N (R 2 ) d and is independently 1 to 3 and R 2 is as defined above; А е:And it is: -(СН2)х-С-(СН2)у- или -Z-(CH2)x-C-(CH2)yfya fya където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;- (CH 2 ) x -C- (CH 2 ) y- or -Z- (CH 2 ) x -C- (CH 2 ) yfya fya where x and y denote each other 0,1,2 or 3; Z е N-R6a или О, където R6a е водород или CpCg алкил;Z is NR 6a or O, where R 6a is hydrogen or C 1 -C 8 alkyl; R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, където алкиловата и (CH2)V групите евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 O(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2,R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or (CH 2 ) y aryl, where the alkyl and (CH 2 ) V groups may be optionally substituted by 1 to 2 O (R 2 ), S (O) m R 2 , 1 H-tetrazol-5-yl, C (O) OR 2 , C(O)N(R2)(R2) или c SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил, C (O) N (R 2 ) (R 2 ) or c SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), and aryl means phenyl , pyridyl, 1Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон-1-ил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;1H-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, imidazolon-1-yl, benzimidazol-2-yl, triazolinonyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 alkyl hydroxyl; R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, С(О)О(С!-Сб алкил), С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2),R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , C (O) O (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкиловите части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, за да се образуваC (O) N (R 2 ) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to one or both groups R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen atoms and the alkyl moieties of groups R 7 and R 7a , wherein the bridge contains from 1 to 5 carbon atoms or R 7 and R 7a may be linked together to form С3-С7 циклоалкил;C 3 -C 7 cycloalkyl; I е 0,1 или 2;I is 0.1 or 2; m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2; η е 1,2 или 3;η is 1,2 or 3; q е 0,1,2, 3 или 4;q is 0,1,2, 3 or 4; г е 0,1,2 или 3;r is 0,1,2 or 3; t еО, 1,2 или 3;t is 0, 1,2 or 3; v е 0,1 или 2;v is 0.1 or 2; и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof. 3. Съединението от претенция 2, в което:The compound of claim 2, wherein: Ft е подбрано от групата съставена от:Ft is selected from the group consisting of: СгС10 алкил, арил(СгС4 алкил)-, С3-С6 циклоалкил(СГС4 алкил)-, (СГС4 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(С!-С2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, където К е 0, S(0)m, 0С(0), С(0)0, и алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2, 1 до 3 0R2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензотиенил или бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 0R2, S(O)mR2 или C(O)OR2;C 1 -C 10 alkyl, aryl (C 2 -C 4 alkyl) -, C 3 -C 6 cycloalkyl (C 1 -C 4 alkyl) -, (C 1 -C 4 alkyl) -K- (C 2 -C 2 alkyl) -, aryl ( C 0 -C 2 alkyl) -N- (C 1 -C 2 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 2 alkyl) -N- (C 2 -C 2 alkyl) -, where K is 0, S (O) m , 0C (O), C (O) 0, and the alkyl groups may be substituted by 1 to 7 halogens, S (O) m R 2 , 1 to 3 O R 2 or C (O ) OR 2 , and aryl means phenyl, naphthyl, indolyl, pyridyl, benzothienyl or benzofuranyl, which may be substituted by 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, 1 to 2 halogens, 1 to 2 O R 2 , S (O) m R 2 or C (O) OR 2 ; R2 е водород, C^Cg алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl, and when there are two C 1 -C 6 alkyl groups on one carbon atom, they may optionally be linked to form a C 4 -C 7 ring, optionally including oxygen, sulfur or NR 3a ; R3 е водород или фенил, евентуално заместен на орто-място с ф-Cg алкилова група,R 3 is hydrogen or phenyl optionally substituted on the ortho-site with a C 1 -C 8 alkyl group, -NHSO2CF3, -(СН2)г(1Н-тетразол-5-ил), -(CH2)rC(O)OR2, (CH2)rC(O)N(R2)(R6);-NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) g (1H-tetrazol-5-yl), - (CH 2 ) r C (O) OR 2 , (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) ( R 6 ); R3a е водород или СГС4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; W е -CN, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -C(O)N(R2)(CH2)$eHnn, 1 Н-тетразол-5-ил или (CH2)rOR2;W is -CN, -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) $ eHnn, 1 H-tetrazole- 5-yl or (CH 2 ) r OR 2 ; X е водород, -(CH2)qC(O)N(R2)(R6) или -(CH2)qC(O)OR2;X is hydrogen, - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 6 ) or - (CH 2 ) q C (O) OR 2 ; Y е водород, СГС8 алкил, -(СН2){фенил, -(СН2){пиридил или -(СН^тиазолил;Y is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, - (CH 2 ) { phenyl, - (CH 2 ) { pyridyl or - (CH 2 thiazolyl; R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил или заместен СГС6 алкил, като заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи, 5(0)™^-С6 алкил)или фенил;R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxyl groups, 5 (O) 2 -C 6 alkyl) or phenyl; R6 е водород или СГС6 алкил;R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; А е:And it is: (СН2)х - С R73 където х е 0 или 1 (CH 2 ) x - C R 73 where x is 0 or 1 R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен С^Св алкил, като заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, С(О)О(СгС6алкил), С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкиловите части на групите R7 и R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани един с друг за да се образува С3 циклоалкил;R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , C (O) O (C 1 -C 6 alkyl), C 5 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to one or both groups R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen atoms and the alkyl moieties of the groups R 7 and R 7a to give 5 or 6-atom rings or R 7 and R 7a may be bonded together to form C 3 cycloalkyl; I е 0 или 1;I is 0 or 1; η е 2;η is 2; m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2; г е 0,1,2 или 3;r is 0,1,2 or 3; q е 0 или 1;q is 0 or 1; t е 0 или 1 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.t is 0 or 1 and their pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers. 4. Съединението от претенция 2 с формула: The compound of claim 2 of the formula: Формула AI6 в която:Formula AI6 in which: Rj е подбрано от групата, състояща се от: СГС1О алкил, арил(СгС3 алкил)- и арил^о-С! алкил)-К-(С1-С2 алкил)-, където К е 0 или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил или индолил, които евентуално са заместени с 1-2 СГС4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 или C(O)OR2;R 1 is selected from the group consisting of: C 1 -C 10 alkyl, aryl (C 2 -C 3 alkyl) - and arylC 10 -C 10! alkyl) -N- (C 1 -C 2 alkyl) -, where K is 0 or S (O) m , and aryl means phenyl, pyridyl, naphthyl or indolyl, optionally substituted by 1-2 C 1 -C 4 alkyl , 1 to 2 halogens, 1 to 2 OR 2 , S (O) m R 2 or C (O) OR 2 ; r2 е водород, CpCg алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете СГС6 алкилови групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват за образуване на С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;r 2 is hydrogen, CpCg alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, and where two C D C 6 alkyl groups are present on the same atom, they are usually joined to form a C 5 -C 7 ring, typically comprising oxygen, sulfur or NR 3a ; R3 е водород или фенил, евентуално заместен на орто място с СГС3 алкил, (СН2)Г(1Нтетразол-5-ил) или (CH2)rC(O)OR2;R 3 is hydrogen or phenyl optionally substituted on the ortho site by C 1 -C 3 alkyl, (CH 2 ) 1 (1H-tetrazol-5-yl) or (CH 2 ) r C (O) OR 2 ; R3a е водород или СгС4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; W е -CN, -C(O)OR2 или -C(O)N(R2)(R2);W is -CN, -C (O) OR 2 or -C (O) N (R 2 ) (R 2 ); X е водород или C(O)OR2;X is hydrogen or C (O) OR 2 ; Y е водород, бензил, пикоил или тиазолилметил;Y is hydrogen, benzyl, picoyl or thiazolylmethyl; R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС3 алкил, заместен СтС3 алкил, като заместителите могат да бъдат от 1 до 2 хидроксилни групи;R 4 and R 5 are each independently hydrogen, C D C 3 alkyl, substituted CTC 3 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 2 hydroxyl groups; където х е 0 или 1;where x is 0 or 1; R7 и R7a са независимо един от друг водород или СГС4 алкил; m е 0,1 или 2;R 7 and R 7a are independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; m is 0.1 or 2; г е 0,1 или 2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.d is 0.1 or 2 and their pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers. 5. Стереоспецифично дефинираното съединение от претенция 2 с формула:The stereospecifically defined compound of claim 2 of the formula: в която: R,, R3, R4, R5, A, W, X, Y и η са както дефинираните в претенция 2.wherein: R 1, R 3 , R 4 , R 5 , A, W, X, Y and η are as defined in claim 2. 6. Съединението от претенция 2, което е подбрано от групата съставена от:The compound of claim 2, which is selected from the group consisting of: CNCN IS и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални стереомери.IS and their pharmaceutically acceptable salts and individual stereomers. 7. Съединение с формула:7. Compound of formula: RiRi Η θΗ θ N-C-AN-C-A С=О (СН2)< >C = O (CH 2 ) <> формула Б1 в която:formula B1 in which: Ri е подбран от групата съставена от:Ri is selected from the group consisting of: СГС1О алкил, арил, арил(С!-С6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(Ст-С6 алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(С!С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С^С където арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)(R2), -N(R2)SO2 фенил или -N(R2)SO2R2;C D C 1o alkyl, aryl, aryl (C! -C6 alkyl), (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C-C6 alkyl) -, (C G C 5 alkyl) -N (C G C 5 alkyl ) -, aryl (C 0 -C 5 alkyl) -N- (C 1 -C 5 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 5 alkyl) -N- (C 1 -C 5 alkyl) -, where K is O, S (O) m , N (R 2 ) C (O), C (O) N (R 2 ), OC (O), C (O) O, -CR 2 = CR 2 - or -C 1 C where aryl is selected from: phenyl, naphthyl, indolyl, azaindole, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyl and benzimidazolyl, and R 2 and the alkyl radical may be substituted by 1 to 9 halogens, S (O) m R 2a , 1 to 3 OR 2a or C (O) OR 2a and the aryl may be substituted with 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl, 1 to 3 halogens, 1 to 2 OR 2 , methylenedioxy, -S (O ) m R2,1 d o 2 -CF 3 , -OCF 3 , nitro, -N (R 2 ) C (O) (R2), -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - 1H-tetrazol-5-yl, -SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), -N (R 2 ) SO 2 phenyl or -N (R 2 ) SO 2 R 2 ; R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две C^Cg алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a, като R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2 is selected from: hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 7 cycloalkyl, and when two C 1 -C 8 alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be bonded to form a C 3 -C 8 ring optionally comprising oxygen, sulfur or NR 3a , wherein R 3a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl; R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl; R3 е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)Г нафтил, С3-С7 циклоалкил, като фениловия, нафтиловия и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: C^Cg алкил, халоген, -OR2, -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6,R 3 is selected from: hydrogen, - (CH 2 ) d phenyl, - (CH 2 ) D naphthyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, the phenyl, naphthyl and C 3 -C 7 cycloalkyl rings being substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 8 alkyl, halogen, -OR 2 , -NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r (R 6 ), - (CH 2 ) r C (O) OR 2 , - (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 , - (CH 2 ) r OC (O) R 6 , - (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 6 , -(CH2)rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2) ) C (O) R 2 , -(CH2)rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6,- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O ) R 6 , -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6,- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 , -(CH2)rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)rN(Rg)C(O)ORg, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) r N (Rg) C (O) ORg, - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)r N(R6)C(O)N(R2)(Rg), -(CH2)rN(R2)SO2R6,- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) N (R 2 ) (R g), - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 6 , -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 , - ( CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6,- (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 , -(CH2)rSO2NHC(O)R2, -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 2 , -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6, -(CH2)rC(O)NHC(O)R2,- (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 6 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) R 2 , -(CH2)rCONHC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,- (CH 2 ) r CONHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 2 , -(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6),- (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 6 ), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), -(CH2)rS(O)mR6 и-(CH2)rS(O)mR2;- (CH 2 ) r S (O) m R 6 and - (CH 2 ) r S (O) m R 2 ; R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl; X е подбран от групата, съставена от: водород, -CPN, -<CH2)qhl(R2)C(O)(R2), -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,X is selected from the group consisting of: hydrogen, -CPN, - <CH 2 ) q hl (R 2 ) C (O) (R 2 ), - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) ( CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),- (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N ( R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OR 2 , - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , - (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) R 2 , - (CH 2 ) q C (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1 Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), -C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q S (O) m R 2 and - (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the groups R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t may optionally to be substituted by 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, CONH 2 , S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1 H-tetrazol5-yl and aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl or 1H-tetrazol-5-yl groups which may be optionally substituted by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 , -CON (R 2 ) ( R 2 ), -C (O) OR 2 , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1H-tetrazol-5-yl; Y е подбран от групата, съставена от: водород, СрСю алкил, -(СН2){арил, -(θΗζ)ς(θ3-θ7 циклоалкил), -(CH^qK-iCrC алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, ОС, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0) и където групите: алкил,Y is selected from the group consisting of: hydrogen, C1-C10 alkyl, - (CH 2 ) { aryl, - (θΗζ) ς (θ3-θ7 cycloalkyl), - (CH ^ qK-iCrC alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl containing 0, NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl), where K is 0, S (O) m , C (O) NR 2 , CH = CH, OC, N (R 2 ) C (O), C ( O) NR 2 , C (O) O, or O (C) and where the groups are: alkyl, R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2, R 2 , (CH 2 ) q and (CH 2 ) t may be optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, -CONH 2 or carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters, a aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiopheneyl, quinolinyl, pyrazinyl, or quinolinyl, pyrazinyl, or triazinyl, 1 to 3 -0R 2 , 1 до 2 -N(R2)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, -NHC(O)R2, циано, бензил, 1 до 3 CrC4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;1 to 2 -N (R 2 ) (R 2 ), -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), nitro, -NHC (O) R 2 , cyano, benzyl , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1H-tetrazol-5-yl; R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СгС10 алканоилокси, 1 до 3 СГС6 алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил,R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3 C 1 -C 10 alkanoyloxy, 1 to 3 C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, phenoxy, 2-furyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, -SiOJmiCrCg алкил) или R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват-SiOJmiCrCg alkyl) or R 4 and R 5 can be taken together to form -(CH2)dLa(CH2)e-, където La e C(R2)2, O, S(O)m или N(R2), бие означават независимо един от друг 1 до 3 и R2 е дефиниран по-горе;- (CH 2 ) d L a (CH 2 ) e -, where L a is C (R 2 ) 2 , O, S (O) m or N (R 2 ), independently mean 1 to 3 and R 2 is as defined above; А е:And it is: където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;where x and y denote each other 0,1,2 or 3; Z е N-R6a или О, където R6a е водород или СГС6 алкил;Z is NR 6a or O, where R 6a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, където групите алкил и (CH2)V евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 O(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил, 1Нтетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон1-ил, оксадиазолил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с С,-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксид;R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or (CH 2 ) y aryl, where the alkyl and (CH 2 ) V groups may be optionally substituted by 1 to 2 O (R 2 ), S (O) m R 2 , 1 H-tetrazol-5-yl, C (O) OR 2 , C (O) N (R 2 ) (R 2 ) or SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O ) N (R 2 ) (R 2 ), and aryl means phenyl, pyridyl, 1 H -tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, imidazolon-1-yl, oxadiazolyl, benzimidazol-3-yl-triazolyl-2-yl-triazolyl-2-yl] with C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, amino or hydroxide; R7 и R7a са независимо един от друг водород, Ct-C6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен С,-С6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома илиR 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C 3 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2 ) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to one or both groups R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen and alkyl moieties of groups R 7 and R 7a , wherein the bridge contains from 1 to 5 carbon atoms or R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3-С7 циклоалкил; при условие, че ако R3, е незаместен фенил, X е водород,Y е водород, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен СГС6 алкил;R 7 and R 7a may be linked together to form C 3 -C 7 cycloalkyl; provided that if R 3 is unsubstituted phenyl, X is hydrogen, Y is hydrogen, R 4 is hydrogen and R 5 is hydrogen, then R 7 and R 7a are other than unsubstituted C 1 -C 6 alkyl; m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2; η е 1,2 или 3;η is 1,2 or 3; q е 0,1,2, 3 или 4;q is 0,1,2, 3 or 4; г еО, 1,2илиЗ; t еО, 1, 2или3; ν е0,1 или 2;r is 0, 1,2 or 3; t is 0, 1, 2 or 3; ν is 0, 1 or 2; и фармацевтично приемливите им соли и диастереомери,and the pharmaceutically acceptable salts and diastereomers thereof, 8. Съединението от претенция 7, в което:The compound of claim 7, wherein: R, е подбрано от групата съставена от:R, is selected from the group consisting of: СГС1О алкил, арил(СгС4 алкил)-, С3-С6 циклоалкил (С!-С4 алкил)-, (0^04 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, където К е О, S(0)m, 0С(0), С(0)0, и алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2, 1 до 3 0R2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензимидазолил, азаиндолеил, бензотиенил или бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, 1 - 2 халогена, 1 до 2 -0R2, -S(O)mR2 или -C(O)OR2;C 1 -C 10 alkyl, aryl (C 1 -C 4 alkyl) -, C 3 -C 6 cycloalkyl (C 1 -C 4 alkyl) -, (C 0-4 alkyl) -N- (C 2 -C 2 alkyl) -, aryl (C 0 -C 2 alkyl) -N- (C 1 -C 2 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 2 alkyl) -N- (C 2 -C 2 alkyl) -, where K is O, S (O) m , 0C (O), C (O) 0, and alkyl groups may be substituted by 1 to 7 halogens, S (O) m R 2 , 1 to 3 O R 2 or C (O) OR 2 , and aryl means phenyl, naphthyl, indolyl, pyridyl, benzimidazolyl, azaindoleyl, benzothienyl or benzofuranyl, which may be substituted by 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, 1-2 halogens, 1 to 2-O R 2 , - S (O) m R 2 or -C (O) OR 2 ; r2 е водород, CpCg алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две CpCg алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;r 2 is hydrogen, CpCg alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl and when there are two CpCg alkyl groups on one carbon atom, they may optionally be linked to form a C 4 -C 7 ring, optionally including oxygen, sulfur or NR 3a ; R3 е фенил, евентуално заместен с 1 -2 C^Cg алкилови групи, 1 до 2 халогена или 1 до 2 -0R2, който по-нататък може да бъде заместен на орто-място със заместители, подбрани от групата, състояща се от:R 3 is phenyl optionally substituted by 1 -2 C 1 -C 8 alkyl groups, 1 to 2 halogens or 1 to 2 -O R 2 , which may be further substituted at the ortho site by substituents selected from the group consisting of by: -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6),-NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r (R 6 ), -(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2,- (CH 2 ) r C (O) OR 2 , - (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 , -(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6,- (CH 2 ) r OC (O) R 6 , - (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 6 , -(CH2)rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2) ) C (O) R 2 , -(CH2)rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rl\l(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6,- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r l \ l (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 6 , -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O ) OR 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)r N(R6)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2R6,- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 6 , -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 , - ( CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6,- (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 , -(CH2)rSO2NHC(O)R2, -(CH2)rSO2NHC(O)OR6,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 , -(CH2)rSO2NHC(O)OR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6, -(CH2)rC(O)NHC(O)R2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 2 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) NR 6 , - (CH 2 ) r C (O) NHC (O) R 2 , -(CH2)rC0NHC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6), -(CH2)rS(O)mR6 и -(CH2)rS(O)mR2;- (CH 2 ) r C0NHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 2 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r CONHSO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r S (O) m R 6 and - (CH 2 ) r S (O) m R 2 ; R3a е водород или СГС4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; X е подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2, -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2,X is selected from the group consisting of: hydrogen, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) t apnn , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 , -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2,- (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)R2,- (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и- (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q S (O) m R 2 and -(CH2)qS(O)rn(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, или 1 Н-тетразолил евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 -OR2, -COI\IH2 -C(O)OR2, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;- (CH 2) q S (O) rn ( CH 2) t apnn, wherein the group R 2 may optionally be substituted by hydroxyl, carboxyl, CONH 2, S (O) m CH 3, carboxylated C D C 4 alkyl esters or tetrazole, and the aryl, which is phenyl, naphthyl, pyridyl, or 1H-tetrazolyl, may optionally be substituted with 1 to 2 halogens, 1 to 2 -OR 2 , -COI 1H 2 -C (O) OR 2 , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1 H-tetrazol-5-yl; Y е подбран от групата, съставена от: водород, СГС8 алкил, -(СН^арил, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), -(CH2)q-K-(C1-C6 алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, и където алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или тиофенеил, евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2, 1 до 2 -N(R2)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), циано, 1 до 2 С,-С4 алкил, бензил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;Y is selected from the group consisting of: hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, - (CH 2 aryl, - (CH 2 ) q (C 5 -C 6 cycloalkyl), - (CH 2 ) q -K- (C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl containing 0, NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 5 -C 6 cycloalkyl), where K is 0, S (O) m , and where the alkyl groups may be optionally substituted by hydroxyl, carboxyl , -CONH 2 or carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters, and aryl which is phenyl, naphthyl, pyridyl, 1 H-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isoxazolyl, isoxazolyl, isoxazolyl, isoxazolyl, isoxazolyl, isoxazolyl is substituted with 1 to 3 halogens on, 1 to 3 -O R 2 , 1 to 2 -N (R 2 ) (R 2 ), -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), cyano, 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, benzyl, -S (O) m R 2 or 1H-tetrazol-5-yl; R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен С^Сд алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи, R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 4 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxyl groups, -S(O)m(C1-C6 алкил) или фенил;-S (O) m (C 1 -C 6 alkyl) or phenyl; R6 е водород, ΟΓΟ6 алкил или (СН2)уарил, при което групата (CH2)V и алкила евентуално могат да бъдат заместени с 1-2 O(R2), S(O)mR2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът може да бъде фенил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиразолил, тиадиазолил, бензимидазол-2-ил, и евентуално може да бъде заместен с C^Cg алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;R 6 is hydrogen, Ο Γ Ο 6 alkyl or (CH 2 ) y aryl, wherein the group (CH 2 ) V and alkyl may be optionally substituted by 1-2 O (R 2 ), S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C (O) N (R 2 ) (R 2 ) or SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), wherein the aryl may be phenyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, benzimidazol-2-yl, and optionally substituted by C 2 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, amino or hydroxyl; А е:And it is: където х е 0 или 1;where x is 0 or 1; R7 и R7a са независимо един от друг водород, С^Се алкил, трифлуорометил, фенил, заместен С)-С6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкилови части на групите R7 и R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани един с друг за образуването на С3 циклоалкил; при условие, че ако R3, е незаместен фенил, X е водород,Y е водород, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен СГС6 алкил;R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C 5 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2 ) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to one or both groups R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen atoms and alkyl moieties of the groups R 7 and R 7a to give 5 or 6-atom rings or R 7 and R 7a may be bonded together to form C 3 cycloalkyl; provided that if R 3 is unsubstituted phenyl, X is hydrogen, Y is hydrogen, R 4 is hydrogen and R 5 is hydrogen, then R 7 and R 7a are other than unsubstituted C 1 -C 6 alkyl; ηе 2;ηе 2; m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2; г е 0,1,2 или3;r is 0,1,2 or 3; q еО, 1,2 или3;q is 0, 1,2 or 3; t еО, 1,2илиЗ;t is 0, 1,2 or 3; v е 0,1 или 2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.v is 0.1 or 2 and their pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers. 9. Съединението от претенция 7 с формула:The compound of claim 7 of the formula: Η* Η ο формула Б16 в която:Η * Η ο formula B16 in which: Ri е подбрано от групата, съставена от: СГС1О алкил, арил(СгС3 алкил)- ,(С3-С7 циклоалкил)(СГС3 алкил)- и арил^о-С! алкилJ-K-iCpCg алкил), където К е 0 или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил, индолил, азаиндолил или бензимидазолил, който евентуално е заместен с 1-2 СГС4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 илиR 1 is selected from the group consisting of: C 1 -C 10 alkyl, aryl (C 1 -C 3 alkyl) -, (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 1 -C 3 alkyl) -, and arylC 10 -C 10! alkyl (C1-C-C1-C8 alkyl), where K is O or S (O) m , and aryl means phenyl, pyridyl, naphthyl, indolyl, azaindolyl or benzimidazolyl, optionally substituted with 1-2 C 1 -C 4 alkyl, 1 to 2 halogen, 1 to 2 OR 2 , S (O) m R 2 or C(O)OR2;C (O) OR 2 ; R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете СГС6 алкилови групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват за да образуват С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl, and when the two C 1 -C 6 alkyl groups are located on the same atom, they usually bond to form a C 5 -C 7 ring, typically including oxygen, sulfur or NR 3a ; R3 е фенил, евентуално заместен с 1 - 2 СГС6 алкилови групи, 1 до 2 халогена или с 1 до 2 OR2, който по-нататък може да бъде заместен на орто-място със заместител, подбран от групата съставена от:R 3 is phenyl optionally substituted with 1 - 2 C 1 -C 6 alkyl groups, 1 to 2 halogens, or 1 to 2 OR 2 , which may be further substituted at the ortho site by a substituent selected from the group consisting of : С -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6),C-NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r (R 6 ), -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 , - (CH 2 ) r OC (O) R 6 , -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 6 , - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 , -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2,- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O ) OR 2 , -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2,- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 2 , -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), -(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 , -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ), -(CH^rOCiOJNiR^iR^.-iCH^rSO^iR^iRe),- (CH ^ rOCiOJNiR ^ iR ^ .- iCH ^ rSO ^ iR ^ iRe), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,- (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2 , -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 , -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rS(O)mR6 и- (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 2 , - (CH 2 ) r S (O) m R 6, and -(CH2)rS(O)mR2;- (CH 2 ) r S (O) m R 2 ; R3a е водород или 0,-04 алкил;R 3a is hydrogen or O-4 alkyl; X е подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2, -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2),X is selected from the group consisting of: hydrogen, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) t apnn , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) tapnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O ) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N ( R 2 ) (R 2 ), -(CH2)qN(R2)C(O)OR2 -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t арил,- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t aryl, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)R2,- (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , -(СН2)дОС(О)(СН2),арил, -(CH2)qS(O)mR2 и- (CH 2 ) d OC (O) (CH 2 ), aryl, - (CH 2 ) q S (O) m R 2 and -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, -CONH2, -S(O)mCH3, карбоксилирани 0,-04 алкилови естери или тетразол, а арилът е фенил, нафтил или пиридил, който евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 0R2, C(O)OR2, 1 до 3 С,-С4 алкил, -S(O)mR2 или 1Нтетразол-5-ил;- (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the group R 2 may be optionally substituted by hydroxyl, carboxyl, -CONH 2 , -S (O) m CH 3 , carboxylated 0, -04 alkyl esters or tetrazole and aryl is phenyl, naphthyl or pyridyl, which may optionally be substituted with 1 to 2 halogen, 1 to 2 0R 2, C (O) oR 2, 1 to 3 C, -C 4 alkyl, - S (O) m R 2 or 1 H -tetrazol-5-yl; Y е подбран от групата, съставена от:Y is selected from the group consisting of: водород, С,-С8 алкил, -(СН2),арил, -(CH2)qC5-C7 циклоалкил),hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, - (CH 2 ), aryl, - (CH 2 ) q C 5 -C 7 cycloalkyl), -(CH2)q-K-(C,-C6 алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, и -(CH2)q-K-(CH2),(C5-C6 циклоалкил), където К е S(0)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, CONH2, карбоксилирани С,-С4 алкилови естери или 1 Н-тетразол-5-ил, а арилът е типично фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, тиофенеил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или имидазолил, който евентуално може да е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 0R2,1 до 2 -N(R2)(R2), -CO(OR2), 1 до 2 С,-С4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q -K- (C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ), ( C 5 -C 6 cycloalkyl), where K is S (O) m , and the alkyl groups may optionally be substituted by hydroxyl, carboxyl, CONH 2 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1 H-tetrazol-5-yl and aryl is typically phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl, thiopheneyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl or imidazolyl, which may be optionally substituted with 1 to 2 halogens, 1 to 2 O R 2 , 1 to 2-N (R 2 ) (R 2 ), -CO (OR 2 ), 1 to 2 C, -C 4 alkyl, -S (O) m R 2, or 1 H-tetrazol-5-yl; R4 и R5 са независимо един от друг водород, С,-С4 алкил, заместен С,-С3 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 2 хидроксила;R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, substituted C 1 -C 3 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 2 hydroxyl; R6 е водород, CrC6 алкил или (СН2)7арил, при което групите CpCg алкил и (CH2)V арил евентуално могат да бъдат заместени с 1-2 O(R2), S(O)mR2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът, който е фенил, пиридил, 1Н-тетразол5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиразолил, тиадиазолил, бензимидазол-2-ил, евентуално може да бъде заместен с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or (CH 2 ) 7 aryl, wherein the groups CpCg alkyl and (CH 2 ) V aryl may be optionally substituted by 1-2 O (R 2 ), S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C (O) N (R 2 ) (R 2 ) or SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2), wherein the aryl which is phenyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, benzimidazol-2-yl optionally may be substituted by C D C 6 alkyl , C 3 -C 6 cycloalkyl, amino or hydroxyl; А е:And it is: където х е 0 или 1where x is 0 or 1 R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС2 алкил, фенил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, OR2, S(0)mR2- C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един с друг за образуването на С3 циклоалкил; при условие, че ако R3, е незаместен фенил, X е водород,Y е водород, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен СГС6 алкил;R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 2 alkyl, phenyl substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, p-hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2- C (O) OR 2 , C 5 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to form C 3 cycloalkyl; provided that if R 3 is unsubstituted phenyl, X is hydrogen, Y is hydrogen, R 4 is hydrogen and R 5 is hydrogen, then R 7 and R 7a are other than unsubstituted C 1 -C 6 alkyl; m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2; г е 0,1,2 или 3;r is 0,1,2 or 3; © q еО, 1,2илиЗ; t еО, 1,2илиЗ; v е 0,1 или 2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.© q is O, 1,2 or 3; t is 0, 1,2 or 3; v is 0.1 or 2 and their pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers. 10. Съединението от претенция 7 с формула:The compound of claim 7 of the formula: R4 формула Б1в в която:R 4 formula B1c in which: Ri е подбрано от групата, съставена от: Ri is selected from the group consisting of: Н или техните региоизомери, там където не е посочено;H or their regioisomers where not indicated; r2 е водород, Ст-Се алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един атом са налице две Сг r 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl and when two C 2 are present in one atom С6 алкилови групи, те могат да бъдат евентуално свързани за получаването на С5-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;With 6 alkyl groups, these may be optionally linked to form a C 5 -C 7 ring optionally comprising oxygen, sulfur or NR 3a ; R3 е фенил, евентуално заместен на орто място със заместител, подбран от групата, съставена от:R 3 is phenyl optionally substituted on the ortho with a substituent selected from the group consisting of: -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2,-NHSO 2 CF 3 , - (CH 2 ) r OR 6 , - (CH 2 ) r (R 6 ), - (CH 2 ) r C (O) OR 2 , -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r OC (O) R 2 , - (CH 2 ) r OC (O) R 6 , -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),- (CH 2 ) r C (O) R 2 , - (CH 2 ) r C (O) R 6 , - (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,- (CH 2 ) r C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) R 6 , -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2,- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O ) OR 2 , -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2,- (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 2 , -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) OR 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), - (CH 2 ) r N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r N (R 6 ) C (O) N (R 2 ) (R 6 ), -(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,- (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 2 , -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),- (CH 2 ) r N (R 6 ) SO 2 R 6 , - (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 6 ), -(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),- (CH 2 ) r OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 6 ), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,- (CH 2 ) r SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) R 2 , -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,- (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 6 , - (CH 2 ) r SO 2 NHC (O) OR 2 , -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rS(O)mR6 и- (CH 2 ) r CONHSO 2 R 6 , - (CH 2 ) r CONHSO 2 R 2 , - (CH 2 ) r S (O) m R 6, and -(CH2)rS(O)mR2;- (CH 2 ) r S (O) m R 2 ; R3a е водород или СГС4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; X е подбран от групата, съставена от: водород,X is selected from the group consisting of: hydrogen, 9 θ ο и сн3 9 θ ο and SN 3 А0-сн3 /4-Et А0^сн3 Аол 0 0 ο ^O^^CH3 ^O^^S'CH3 Аон A 0 -CH 3 / 4- Et A 0-CH 3 A o l 0 0 ο ^ O ^^ CH 3 ^ O ^^ S 'CH 3 A one Y е подбран от групата, съставена от:Y is selected from the group consisting of: водород, СГС8 алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), -(CH2)q-K-(C1-C6 алкил), -(СН2)д-К-(СН2){арил или -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е О, S(O)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -CONH2, карбоксилирани С!-С4 алкилови естери или 1Н-тетразол-5-ил, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, тиофенеил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиримидинил или имидазолил, евентуално може да е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, -C(O)OR2,1 до 2 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, - (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q (C 5 -C 6 cycloalkyl), - (CH 2 ) q -K- (C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) d -K- (CH 2 ) { aryl or - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 5 -C 6 cycloalkyl), where K is O, S (O) m , and the alkyl groups may optionally be substituted by hydroxyl, carboxyl, -CONH 2 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1H-tetrazol-5-yl, and the aryl which is phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl, thiophenyl, pyrazolyl, pyrazolyl, pyrazolyl oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl or imidazolyl may optionally be substituted by 1 to 2 halogens, 1 to 2 OR 2 , -C (O) OR 2 , 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1H-tetrazol-5-yl; А е подбрано от групата, съставена от:A is selected from the group consisting of: R4 и R5 са подбрани независимо от групата, съставена от:R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of: .—. СН3 СНоОН —Н —сн3 —-сн2сн3 3 он он.—. CH 3 CHOHH —H —ch 3 —ch 2 ch 3 3 he he R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, при което групата (СН2)У и алкила евентуално могат да бъдат заместени с халоген, OR2, N(R2)(R2), С3-С6 циклоалкил, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2) или N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът е подбран от следните ароматни групи и техните региоизомери:R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or (CH 2 ) y aryl, wherein the group (CH 2 ) Y and alkyl may be optionally substituted by halogen, OR 2 , N (R 2 ) (R 2 ), C 3 -C 6 cycloalkyl, 1H-tetrazol-5-yl, C (O) OR 2 , C (O) N (R 2 ) (R 2 ) or SO 2 N (R 2 ) (R 2 ) or N ( R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), wherein the aryl is selected from the following aromatic groups and their regioisomers: Н като ароматните пръстени евентуално могат да бъдат заместени с С,-С2 алкил, -N(R2)(R2) или хидроксил;H the aromatic rings may optionally be substituted with C, -C 2 alkyl, -N (R 2) (R 2) or hydroxyl; m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2; г е 0,1,2 или 3;r is 0,1,2 or 3; q е 0 или 1;q is 0 or 1; t е 0 или 1;t is 0 or 1; v е 0 или 1 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.v is 0 or 1 and their pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers. 11 .Стереоспецифично дефинираното съединение от претенция 7 с формула:The stereospecifically defined compound of claim 7 of the formula: в която: Rt , R3, R4, R5, A, X, Y и n са както дефинирането в претенция 7.in which: Rt, R 3 , R 4 , R 5 , A, X, Y and n are as defined in claim 7. 12. Съединението от претенция 7, което е подбрано от групата, съставена от:The compound of claim 7, which is selected from the group consisting of: цис d1, цис d2, транс d1, транс d2 цис d1, цис d2, транс d1, транс d2cis d1, cis d2, trans d1, trans d2 cis d1, cis d2, trans d1, trans d2 N ΗN Η OHOH SO2NHCH3 цис d1 цис d2 цис d1 цис d2 цис d1 цис d2 цис d-ι, цис d2 цис d!, цис d2 и техните фармацевтично приемливи соли и индивидуални диастереомери, ако не е посочено изрично.SO 2 NHCH 3 cis d1 cis d2 cis d1 cis d2 cis d1 cis d2 cis d-ι, cis d 2 cis d !, cis d 2 and their pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers, unless explicitly stated. 13. Съединение с формула:13. Compound of Formula: формула BI в която:formula BI in which: R1 е подбран от групата съставена от:R 1 is selected from the group consisting of: СГС1О алкил, арил, арил^-Се алкил), (С3-С7 циклоалкил)(СГС6 алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(С!С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С=С-, където арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)( R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или -N(R2)SO2R2;C 1 -C 10 alkyl, aryl, arylC 1 -C 6 alkyl), (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 1 -C 6 alkyl) -, (C 1 -C 5 alkyl) -K (C 1 -C 5 alkyl) -, aryl (C 0 -C 5 alkyl) -N- (C 2 -C 5 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 5 alkyl) -N- (C 1 -C 5 alkyl) -, where K is O, S (O) m , N (R 2 ) C (O), C (O) N (R 2 ), OC (O), C (O) O, -CR 2 = CR 2 - or - C = C-, where aryl is selected from: phenyl, naphthyl, indolyl, azaindole, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyl and benzimidazolyl, and R 2 and the alkyl radical can be substituted by 1 to 9 halogens, S (O) m R 2a , 1 to 3 OR 2a or C (O) OR 2a and the aryl may be substituted with 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl, 1 to 3 halogens, 1 to 2 OR 2 , methylenedioxy, -S (O) m R 2 , 1 to 2 -CF 3 , -OCF 3 , nitro, -N (R 2 ) C (O) (R 2 ), -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -1 H-tetrazol-5-yl, -SO 2 N (R 2 ) (R 2 ), -N (R 2 ) SO 2 phenyl or -N (R 2 ) SO 2 R 2 ; R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a, като R3a е водород или C^Cg алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2 is selected from: hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 7 cycloalkyl, and when two C 1 -C 6 alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be linked to form C 3 -C 8 a ring optionally comprising oxygen, sulfur or NR3a , wherein R3a is hydrogen or C1-C8 alkyl optionally substituted by hydroxyl; R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;R 2a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by hydroxyl; X е подбран от групата, съставена от: -C=N, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2), -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2),X is selected from the group consisting of: -C = N, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (R 2 ), - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) ( CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N ( R 2 ) C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapHn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),- (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OR 2 , - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , - (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OC ( O) N (R 2 ) (CH 2) t apHn, - (CH 2 ) q OC (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) R 2 , - (CH 2 ) q C (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 N (R 2 ) ( R 2 ), -(CH2)qS(O)rnR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, COI\IH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), -C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;- (CH 2) q S (O) rn R 2 and - (CH 2) q S (O) m ( CH 2) t apnn, wherein the groups R 2, (CH 2) q and (CH 2) t may optionally to be substituted with 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, COI 1 H 2 , S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1H-tetrazole 5- or aryl means phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl or 1H-tetrazol-5-yl groups which may be optionally substituted by 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 , -CON (R 2 ) (R 2 ), -C (O) OR 2 , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2, or 1H-tetrazol-5-yl; Y е подбран от групата, съставена от:Y is selected from the group consisting of: водород, СрСю алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил),hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, - (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q (C 3 -C 7 cycloalkyl), -(CH2)qK-(CrC6 алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е О, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, С=С, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0), а групите: алкил, R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, С,-С4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СгС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, 1 до 2 N(R2)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1 Н-тетразол-5-ил, при условие, че когато X е водород, Y е различен от водород;- (CH 2 ) q K- (C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 - C 7 cycloalkyl containing 0, NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl), where K is O, S (O) m , C (O ) NR 2 , CH = CH, C = C, N (R 2 ) C (O), C (O) NR 2 , C (O) 0, or 0C (O), and the groups: alkyl, R 2 , ( CH 2 ) q and (CH 2 ) t may be optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 lower alkoxy, carboxyl, -CONH 2 or carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters, and aryl means phenyl, naphthyl , pyridyl, 1H-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiopheneyl, quinolinyl, pyrazinyl or isothiazolyl, which ventualno substituted with 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 1 to 2 N (R 2) (R 2), -C (O) OR 2, -C (O) N (R2 ) (R2), nitro, cyano, benzyl, 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or with 1 H-tetrazol-5-yl, provided that when X is hydrogen, Y is other than hydrogen; R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил или заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 СГС6 алкокси, фенил, фенилокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил, -SiOJmiCrCg алкил) или R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват -(CH2)dLa(CH2)e-, където La е -C(R2)2-, 0, S(0)m или N(R2), d и е означават независимо един от друг 1 до 3 и R2 е дефиниран по-горе;R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or substituted C 1 -C 6 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3 C 1 -C 10 alkanoyloxy, 1 to 3 C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, phenyloxy, 2-furyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, -SiOJmiCrCg alkyl) or R 4 and R 5 can be taken together to form - (CH 2 ) d L a ( CH 2 ) e -, where L a is -C (R 2 ) 2 -, 0, S (O) m or N (R 2 ) d and denote independently of one another 1 to 3 and R 2 is defined by -up; А е:And it is: където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;where x and y denote each other 0,1,2 or 3; Z е N-R6a или О, където R6a е водород или СГС6 алкил;Z is NR 6a or O, where R 6a is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома илиR 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C 3 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2 ) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to one or both groups R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen and alkyl moieties of groups R 7 and R 7a , wherein the bridge contains from 1 to 5 carbon atoms or R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3-С7 циклоалкил; m е 0,1 или 2;R 7 and R 7a may be linked together to form C 3 -C 7 cycloalkyl; m is 0.1 or 2; η е 1,2 или 3;η is 1,2 or 3; q е 0,1,2, 3 или 4;q is 0,1,2, 3 or 4; t еО, 1,2илиЗ;t is 0, 1,2 or 3; и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof. 14. Съединението от претенция 13, в което:The compound of claim 13, wherein: Ri е подбран от групата съставена от:Ri is selected from the group consisting of: СрСю алкил, арил(СгС4 алкил)-, С3-С6 циклоалкил^-С^ алкил)-, (СГС4 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил) (Со-С2 алкил)-К-(С1-С2 алкил)-, където К е О, S(O)m, ОС(О) или С(О)О, и алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2, 1 до 3 OR2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензимидазолил, азаиндолеил, бензотиенил или бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, 1 - 2 халогена, 1 до 2 -OR2, -S(O)mR2 или -C(O)OR2;C 1 -C 10 alkyl, aryl (C 2 -C 4 alkyl) -, C 3 -C 6 cycloalkyl-C 1 -C 6 alkyl) -, (C 1 -C 4 alkyl) -N- (C 2 -C 2 alkyl) -, aryl (C 0 -C 2 alkyl) -N- (C 2 -C 2 alkyl) - and (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 0 -C 2 alkyl) -N- (C 1 -C 2 alkyl) -, where K is O , S (O) m , OC (O) or C (O) O, and the alkyl groups may be substituted by 1 to 7 halogens, S (O) m R 2 , 1 to 3 OR 2 or C (O) OR 2 , and aryl means phenyl, naphthyl, indolyl, pyridyl, benzimidazolyl, azaindoleyl, benzothienyl or benzofuranyl, which may be substituted by 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, 1 to 2 halogens, 1 to 2-OR 2 , -S (O) m R 2 or -C (O) OR 2 ; r2 е водород, СтСб алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две CyCg алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, and when two CyCg alkyl groups are present at one carbon atom, they may optionally be linked to form a C 4 -C 7 ring, optionally including oxygen, sulfur or NR 3a ; R3a е водород или С,-С4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; X е подбран от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2,X is selected from: hydrogen, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) R 2 , -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2,- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 , -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,- (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O ) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N ( R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, -(CH2)qC(O)OR2, -(СН2)чС(О)О(СН2),арил, -(CH2)qOC(O)R2,- (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) h C (O) O (CH 2 ), aryl, - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и- (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q S (O) m R 2 and -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, или 1 Н-тетразолил евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 -OR2, -CONH2 -C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, - (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the group R 2 may be optionally substituted by hydroxyl, carboxyl, CONH 2 , S (O) m CH 3 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or tetrazole, and the aryl which is phenyl, naphthyl, pyridyl, or 1 H-tetrazolyl may optionally be substituted with 1 to 2 halogens, 1 to 2 -OR 2 , -CONH 2 -C (O) OR 2 , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;-S (O) m R 2 or 1 H-tetrazol-5-yl; Y е подбран от групата, съставена от: водород, СГС8 алкил, -(СН2){арил, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), -(СН2)Ч-К-(СГС6 алкил), -(СН2)д-К-(СН2)(арил, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -CONH2, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или 1 Н-тетразол-5-ил, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразолил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или тиофенеил, евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), циано, 1 до 2 СГС4 алкил, бензил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил, при условие, че ако X е водород, Y е различен от водород;Y is selected from the group consisting of: hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, - (CH 2 ) { aryl, - (CH 2 ) q (C 5 -C 6 cycloalkyl), - (CH 2 ) N- K- ( C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) d -K- (CH 2 ) ( aryl, - (CH 2) q -K- (CH 2 ) t (C 3 -C 7 cycloalkyl containing 0, NR 2 , S) and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 5 -C 6 cycloalkyl), where K is 0, S (O) m , and the alkyl groups may optionally be substituted by hydroxyl, carboxyl, -CONH 2 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1 H-tetrazol-5-yl and aryl which is phenyl, naphthyl, pyridyl, 1 H-tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolol, pyrazolol, pyrazolol, pyrazolol , isoxazolyl or thiopheneyl, optionally but is substituted with 1 to 3 halogens, 1 to 3 -OR 2 , -C (O) OR 2 , -C (O) N (R 2 ) (R 2 ), cyano, 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, benzyl, -S (O) m R 2 or 1 H-tetrazol-5-yl, provided that if X is hydrogen, Y is other than hydrogen; R4 и R5 са независимо един от друг водород, С(-С6 алкил или заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи, S(O)m(C|-C6 алкил) или фенил;R 4 and R 5 are independently hydrogen, C ( -C 6 alkyl or substituted C 1 -C 6 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 5 halogens, 1 to 3 hydroxyl groups, S (O) m (C -C 6 alkyl) or phenyl; А е:And it is: ^78 където х е 0 или 1;^ 78 where x is 0 or 1; R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен С^Сб алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към един от R4 и R5, за да образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 иR 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidazolyl, phenyl, indolyl, hydroxyphenyl, OR 2 , S (O) m R 2 , C (O) OR 2 , C 5 -C 7 cycloalkyl, N (R 2 ) (R 2 ), C (O) N (R 2 ) (R 2 ); or R 7 and R 7a may be independently bonded to each other by R 4 and R 5 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen and alkyl moieties of the groups R 7 and R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3 циклоалкил; при условие, че ако X или Y са незаместен фенил, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен С^Се алкил;R 7a , to form 5 or 6-atom rings, or R 7 and R 7a may be bonded together to form C 3 cycloalkyl; provided that if X or Y is unsubstituted phenyl, R 4 is hydrogen and R 5 is hydrogen, then R 7 and R 7a are other than unsubstituted C 1 -C 6 alkyl; η е 2;η is 2; m е 0,1 йли 2;m is 0.1 or 2; q еО, 1,2, илиЗ;q is 0, 1,2, or 3; t е 0,1,2 или 3;t is 0,1,2 or 3; и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof. 15. Съединението от претенция 13 с формула:The compound of claim 13 of the formula: 38 Η H Q формула В1б в която:38 Η H Q formula B1b in which: Rt е подбран от групата, състояща се от: СГС1О алкил, арил^-Сз алкил)-, (С3-С7 циклоалкил)(CrC3 алкил)- и арил^о-С, алкил)-К-(СгС2 алкил), където К е О или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил, индолил, азаиндолил или бензимидазолил, който евентуално е заместен с 1-2 С,-С4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 илиR t is selected from the group consisting of: C 1 -C 10 alkyl, arylC 1 -C 3 alkyl) -, (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 1 -C 3 alkyl) - and arylC 0 -C 6 alkyl) - N- (C 2 -C 2 alkyl), where K is O or S (O) m , and aryl means phenyl, pyridyl, naphthyl, indolyl, azaindolyl or benzimidazolyl, which is optionally substituted with 1-2 C 1 -C 4 alkyl , 1 to 2 halogens, 1 to 2 OR 2 , S (O) m R 2 or C(O)OR2;C (O) OR 2 ; R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете СГС6 алкилови групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват и образуват С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl and, when the two C 1 -C 6 alkyl groups are on the same atom, they usually bond and form a C 5 -C 7 ring, usually including oxygen, sulfur or NR 3a ; R3a е водород или СГС4 алкил;R 3a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; X е подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2, -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2,-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2),X is selected from the group consisting of: hydrogen, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) (CH 2 ) t apnn , - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) SO 2 R 2 , - (CH 2 ) q N (R 2 ) C ( O) N (R 2 ) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) N (R 2 ) (R 2 ), - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (R 2 ), -(CH2)qN(R2)C(O)OR2 -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t арил,- (CH 2 ) q N (R 2 ) C (O) OR 2 - (CH 2 ) q C (O) N (R 2 ) (CH 2 ) t aryl, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)R2,- (CH 2 ) q C (O) OR 2 , - (CH 2 ) q C (O) O (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q OC (O) R 2 , -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и- (CH 2 ) q OC (O) (CH 2 ) t apnn, - (CH 2 ) q S (O) m R 2 and -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, -CONH2, -S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът е фенил, нафтил или пиридил, който евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, C(O)OR2, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н тетразол-5-ил;- (CH 2 ) q S (O) m (CH 2 ) t apnn, where the group R 2 may be optionally substituted by hydroxyl, carboxyl, -CONH 2 , -S (O) m CH 3 , carboxylated C G C 4 alkyl esters or tetrazole, and the aryl is phenyl, naphthyl or pyridyl, which may be optionally substituted by 1 to 2 halogens, 1 to 2 OR 2 , C (O) OR 2 , 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1H tetrazol-5-yl; Y е подбран от групата, съставена от:Y is selected from the group consisting of: водород, СГС8 алкил, -(СН2),арил, -(CH2)q (С5-С7 циклоалкил),hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, - (CH 2 ), aryl, - (CH 2 ) q (C 5 -C 7 cycloalkyl), -(CH^q-K-iCrCg алкил), -(СН2)ч-К-(СН2){арил, и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е S(O)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, CONH2, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или 1 Н-тетразол-5-ил, а арилът е фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, тиофенеил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или имидазолил евентуално е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2,1 до 2- (CH 2 qK-C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) h -K- (CH 2 ) { aryl, and - (CH 2 ) q -K- (CH 2 ) t (C 5 -C 6 cycloalkyl), where K is S (O) m , and the alkyl groups may optionally be substituted by hydroxyl, carboxyl, CONH 2 , carboxylated C 1 -C 4 alkyl esters or 1 H-tetrazol-5-yl, and the aryl is phenyl, naphthyl, pyridyl , thiazolyl, thiopheneyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl or imidazolyl optionally substituted with 1 to 2 halogens, 1 to 2 OR 2 , 1 to 2 -N(R2)(R2), -CO(OR2), 1 до 2 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил, при условие, че ако X е водород, Y е различен от водород;-N (R 2 ) (R 2 ), -CO (OR 2 ), 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl, -S (O) m R 2 or 1 H-tetrazol-5-yl, provided that if X is hydrogen, Y is other than hydrogen; R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС4 алкил или заместен СЩ-Сз алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 2 хидроксила;R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or substituted C 1 -C 3 alkyl, wherein the substituents may be 1 to 2 hydroxyl; А е:And it is: където х е 0 или 1where x is 0 or 1 R7 и R7a са независимо един от друг водород, С,-С6 алкил, фенил, заместен С,-С6 алкил, при което заместителите са имидиксолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, OR2, R 7 and R 7a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, phenyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituents being imidixolyl, phenyl, indolyl, p-hydroxyphenyl, OR 2 , 5(О)тКг; или Rz и R7a могат да бъдат свързани един с друг за образуването на С3 циклоалкил; при условие, че ако X или Y са незаместен фенил, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен СГС6 алкил;5 (O) mcg; or R 2 and R 7a may be bonded together to form C 3 cycloalkyl; provided that if X or Y is unsubstituted phenyl, R 4 is hydrogen and R 5 is hydrogen, then R 7 and R 7a are other than unsubstituted C 1 -C 6 alkyl; m е 0,1 или 2;m is 0.1 or 2; q еО, 1,2 или 3;q is 0, 1,2 or 3; t еО, 1,2илиЗ;t is 0, 1,2 or 3; и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof. 16. Съединението от претенция 13 с формула:The compound of claim 13 of the formula: Формула ΒΙ в в която:Formula ΒΙ in which: Ri е подбрано от групата, съставена от:Ri is selected from the group consisting of: Н или техните региоизомери, там където не е посочено;H or their regioisomers where not indicated; X е подбран от групата, съставена от водород.X is selected from the group consisting of hydrogen. 0 ° 9 9 9Нз 0 ° 9 9 9 Nz А0'СНз ^о-Е‘ А0^СНз ^оАснA 0 ' CH3 ^ o- E ' A 0 ' CH3 ^ o A CH Y е подбран от групата, съставена от: водород нзс^^СН НзС^сн2сн3 или техните региоизомери, ако не е изрично споменато, при условие, че ако X е водород, Y е различно от водород.Y is selected from the group consisting of: hydrogen n 3 with C 1 H 3 N 3 C 3 CH 2 CH 3 or their regioisomers, if not explicitly mentioned, provided that if X is hydrogen, Y is other than hydrogen. А е подбрано от групата съставена от:A is selected from the group consisting of: R4 и R5 са подбрани независимо от групата, съставена от:R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of: и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.and pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers thereof. 17. Стереоспецифичното съединение, дефинирано в претенция 13 с формула:17. The stereospecific compound as defined in claim 13 of the formula: Н Н о = I п χ —j—N-C-A-N^H H o = I n χ —j — N-C-A-N ^ С=ОC = O R4 r5 R 4 r 5 RiRi Υ в която Ri, R4, R5, A, X, Y и n са както дефинираните в претенция 13.Wherein R 1, R 4 , R 5 , A, X, Y and n are as defined in claim 13. 18. Съединенията от претенция 13, които са подбрани от групата, съставена от:18. The compounds of claim 13, which are selected from the group consisting of: ч Ϋ ίςχh Ϋ ίςχ IIII 0=0 Ο0 = 0 Ο СН3О с=о оCH 3 О с = о о OEt nh2 OEt nh 2 NH(CH2)2OHNH (CH 2 ) 2 OH Η ι \ ^'сХΗ ι \ ^ 'cX IIII 0=0 ο и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери, ако не е посочено изрично.0 = 0 ο and their pharmaceutically acceptable salts and individual diastereomers, unless specifically indicated. 19. Състав, полезен за повишаване ендогенната продукция или освобождаване на хормон на растежа при хора или животни, който включва инертен носител и ефективно количество от съединението от претенция 1.A composition useful for enhancing endogenous production or releasing growth hormone in humans or animals, which comprises an inert carrier and an effective amount of the compound of claim 1. 20. Състав, полезен за повишаване ендогенната продукция или освобождаване на хормон на растежа при хора или животни, който включва инертен носител и ефективно количество от съединението от претенция 1 и допълнително секретогонно средство за хормона на растежа.A composition useful for enhancing endogenous production or releasing growth hormone in humans or animals, which comprises an inert carrier and an effective amount of the compound of claim 1 and an additional secretory agent for the growth hormone. 21. Съставът от претенция 20, в който допълнителното секретогонно средство за хормона на растежа е подбрано от групата, съставена от: пептид, освобождаващ хормон на растежа (GHRP-6); пептид, освобождаващ хормон на растежа (GHRP-2); пептид, освобождаващ хормон на растежа GHRP-1; В-НТ920; фактор, освобождаващ хормон на растежа; аналог на фактора, освобождаващ хормон на растежа, IGF-1 и IGF2.The composition of claim 20, wherein the additional secretory agent for the growth hormone is selected from the group consisting of: peptide releasing growth hormone (GHRP-6); growth hormone releasing peptide (GHRP-2); peptide releasing growth hormone GHRP-1; B-HT920; growth hormone releasing factor; growth hormone releasing factor analogue, IGF-1 and IGF2. 22. Състав, полезен за лечение на остеопороза, включващ комбинация от бифосфонатно съединение и съединението от претенция 1.A composition useful for treating osteoporosis comprising a combination of a bisphosphonate compound and the compound of claim 1. 23. Съставът от претенция 22, в който бифосфонатното съединение е алендронат.The composition of claim 22, wherein the bisphosphonate compound is alendronate. 24. Метод за повишаване нивата на ендогенния хормон на растежа при хора или животни, характеризиращ се с това, че включва приемането от такива хора или животни на ефективно количество от съединението от претенция 1.A method for increasing endogenous growth hormone levels in humans or animals, characterized in that it comprises administering to such humans or animals an effective amount of the compound of claim 1. 25. Метод за повишаване ефективността от хранене, за стимулиране на растежа, повишаване млякопроизводството и повишаване качеството на трупа на животните, характеризиращ се с това, че включва приемането от тези животни на ефективно количество от съединението от претенция 1.A method of increasing the efficiency of feeding, of stimulating growth, of increasing milk production and of improving the quality of the carcass of an animal, characterized in that it comprises receiving from these animals an effective amount of the compound of claim 1. 26. Метод за лечение или профилактика на състояния, подбрани от групата, съставена от: остеопороза; катаболни заболявания; имунна недостатъчност, включително такава при индивиди с понижено клетъчно отношение Т4/Т8; фрактура на бедрена кост; мускулно скелетни различия при възрастни; недостиг от хормон на растежа при възрастни и деца; безпокойство; кахексия или загуба на протеини, дължащи се на хронични заболявания като СПИН или рак и лечение на пациенти, възстановяващи се след тежки хирургически намеси, рани или изгаряния , характеризиращ се с това, че включва приемането от нуждаещите се пациенти на ефективно количество от съединението от претенция 1.26. A method of treating or preventing conditions selected from the group consisting of: osteoporosis; catabolic diseases; immune deficiency, including in patients with reduced T4 / T8 cell ratio; femur fracture; musculoskeletal differences in adults; growth hormone deficiency in adults and children; anxiety; cachexia or loss of protein due to chronic conditions such as AIDS or cancer and treatment of patients recovering from severe surgery, wounds or burns, characterized in that it involves the administration to patients in need of an effective amount of the compound of claim 1. 27. Метод за лечение на остеопороза, характеризиращ се с това, че включва приемането от пациент, страдащ от остеопороза, на комбинация от бефосфонатно съединение и съединение съгласно претенция 1.27. A method for treating osteoporosis comprising administering to a patient suffering from osteoporosis a combination of a bisphosphonate compound and a compound according to claim 1. 28. Методът от претенция 27, характеризиращ се с това, че бифосфонатното съединение е алендронат.28. The method of claim 27, wherein the bisphosphonate compound is alendronate. 29. Метод за получаване на съединение от претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула:A method for preparing a compound of claim 1, wherein the compound of formula: взаимодействува със съединение с формула:interacts with a compound of formula: за да даде съединение с формула:to give a compound of formula: в която Rb R3, R4, R5, A, W, X, Y и n са както дефинираните в претенция1, a L е защитна група, която след това се отстранява, ако е налице и се получават соли, ако е желателно.wherein R b R 3 , R 4 , R 5 , A, W, X, Y and n are as defined in claim 1, and L is a protecting group which is then removed if present and salts formed if desirable. 30. Метод за получаване на съединение от претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула:30. A process for the preparation of a compound of claim 1, which comprises reacting a compound of formula: ΊΊ СООН 12 UNSD 12 RR СООНUNC 12а със съединение с формула:12a with a compound of formula: за да даде съединение с формула:to give a compound of formula: xR4 xr5 или в която Ri, R3, R4, R5, A, W, X, Y и n са както дефинираните в претенция1, a L е защитна група, която след това се отстранява, ако е налице и се получават соли, ако е желателно.xR 4 x r 5 or in which R 1, R 3 , R 4 , R 5 , A, W, X, Y and n are as defined in claim 1, and L is a protecting group which is then removed, if present, and salt is obtained if desired. 31. Съединение, което е:31. A compound which is: или фармацевтично приемливата му сол.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 32. Съединение, което е: или фармацевтично приемливата му сол.32. A compound that is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 33. Фармацевтичен състав, който включва инертен носител и ефективно количество от съединението от претенция 30.A pharmaceutical composition comprising an inert carrier and an effective amount of the compound of claim 30.
BG100555A 1993-11-09 1996-05-02 Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines stimulating the release of the growth hormone BG100555A (en)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14944193A 1993-11-09 1993-11-09
US16514993A 1993-12-10 1993-12-10
US17344993A 1993-12-23 1993-12-23
US08/323,988 US5492916A (en) 1993-12-23 1994-10-17 Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US08/323,994 US5494919A (en) 1993-11-09 1994-10-17 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US08/323,998 US5492920A (en) 1993-12-10 1994-10-17 Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
PCT/US1994/012816 WO1995013069A1 (en) 1993-11-09 1994-11-07 Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG100555A true BG100555A (en) 1996-10-31

Family

ID=27558364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100555A BG100555A (en) 1993-11-09 1996-05-02 Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines stimulating the release of the growth hormone

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0739204A4 (en)
JP (1) JPH10506091A (en)
KR (1) KR960705808A (en)
CN (1) CN1174504A (en)
AU (1) AU1172995A (en)
BG (1) BG100555A (en)
BR (1) BR9408019A (en)
CA (1) CA2175218A1 (en)
CZ (1) CZ134296A3 (en)
FI (1) FI961951A0 (en)
HU (1) HUT74733A (en)
LV (1) LV11525B (en)
NO (1) NO961865L (en)
PL (1) PL322706A1 (en)
SK (1) SK56296A3 (en)
WO (1) WO1995013069A1 (en)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5767118A (en) * 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1996035713A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
US5620993A (en) * 1995-06-07 1997-04-15 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
DE69636394T2 (en) 1995-12-13 2007-07-19 Merck & Co., Inc. TEST PROCEDURE FOR THE SECRETION RECEPTORS OF GROWTH HORMONES
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
HN1996000101A (en) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer COMBINED THERAPY FOR OSTEOPOROSIS
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
UA59384C2 (en) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Preventing bone mass loss and recovery thereof by means of prostaglandin agonists
UA64751C2 (en) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Treatment of insulin tolerance using substances increasing growth hormone secretion
EP1001970B1 (en) 1997-06-25 2007-03-07 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
UA53716C2 (en) * 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. A substituted dipeptide tartaric salt as an agent stimulating the growth hormone secretion
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6303620B1 (en) 1998-05-11 2001-10-16 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
ATE439346T1 (en) * 1998-05-11 2009-08-15 Novo Nordisk As COMPOUNDS WITH GROWTH HORMONE RELEASING PROPERTIES
DZ2815A1 (en) * 1998-06-12 2003-12-01 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors.
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
JP2002520011A (en) 1998-07-13 2002-07-09 メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド Growth hormone secretagogue-related receptors and nucleic acids
JP2002522058A (en) 1998-08-10 2002-07-23 メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド Canine growth hormone secretagogue receptor
US6468974B1 (en) 1998-08-14 2002-10-22 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Compounds having growth hormone releasing activity
CO5150173A1 (en) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag COMPOUNDS N- (REPLACED GLYCLE) -2-DIPEPTIDYL-IV PEPTIDASE INHIBITING CYANOPIRROLIDINS (DPP-IV) WHICH ARE EFFECTIVE IN THE TREATMENT OF CONDITIONS MEDIATED BY DPP-IV INHIBITION
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
JP2002523368A (en) * 1999-02-19 2002-07-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Growth hormone secretagogue
US6541634B2 (en) 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
KR20010111277A (en) * 1999-03-15 2001-12-17 추후제출 Novel compounds and compositions as protease inhibitors
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6784200B2 (en) 2000-10-13 2004-08-31 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
CA2386049A1 (en) 1999-10-15 2001-04-26 Daniel S. Gardner Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6608227B1 (en) 1999-10-15 2003-08-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
UA73530C2 (en) * 1999-11-10 2005-08-15 Ново Нордіск А/С A compound having properties to release the growth hormone
EP1280777B1 (en) * 2000-05-11 2005-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
ATE446758T1 (en) 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc USE OF GROWTH HORMONE SECRETAGOGENES TO PROMOTE DIGESTIVE MOTILITY
EP1296949A2 (en) * 2000-06-21 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
DE10105041A1 (en) * 2001-02-05 2002-08-14 Tell Pharm Ag Hergiswil Tripeptides and tripeptide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
RS19504A (en) 2001-09-14 2007-02-05 Aventis Pharmaceuticals Inc., Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6974869B2 (en) 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
JP2005504093A (en) * 2001-09-27 2005-02-10 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ How to increase endogenous testosterone levels
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
CA2467391A1 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
US7153822B2 (en) 2002-01-29 2006-12-26 Wyeth Compositions and methods for modulating connexin hemichannels
TW200409630A (en) 2002-09-12 2004-06-16 Bristol Myers Squibb Co N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6919356B2 (en) 2002-09-26 2005-07-19 Bristol Myers Squibb Company N-substituted heterocyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US7659305B2 (en) 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
CN103772483A (en) * 2004-06-29 2014-05-07 赫尔辛医疗股份公司 Crystal form of(3r)-1-(2-methylalanyl-d-tryptophyl)-3-(phenylmethyl)-3-piperidinecarboxylic acid 1,2,2-trimethylhydrazide
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
PL1966130T3 (en) 2005-12-23 2014-05-30 Zealand Pharma As Modified lysine-mimetic compounds
CU23558A1 (en) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOUNDS ANALOG TO THE PEPTIDIC SECRETAGOGS OF THE GROWTH HORMONE
EP1897956A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-12 Lonza AG Process for preparation of optically active amines by optical resolution of racemic amines employing a bacterial omega-transaminase
EP2468724B1 (en) 2006-12-21 2015-11-18 Zealand Pharma A/S Synthesis of pyrrolidine compounds
ES2604943T3 (en) 2007-02-09 2017-03-10 Ocera Therapeutics, Inc. Ghrelin receptor macrocyclic modulators and procedures for their use
EP2155769B1 (en) 2007-05-04 2012-06-27 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Tissue degeneration protection
JP2009256298A (en) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd Optical resolution method for piperidin-3-ylcarbamate compound, and its intermediate
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
EP3148587B1 (en) 2014-05-30 2021-02-24 Pfizer Inc Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
RU2695649C2 (en) * 2014-08-05 2019-07-25 Раквалиа Фарма Инк. Serine derivatives as ghrelin receptor agonists
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
HU231150B1 (en) 2017-03-13 2021-03-29 Richter Gedeon Nyrt Process for the separation of optical isomers of racemic ethyl 3-alkylpiperidine-3-carboxylic acid
DK3618847T3 (en) 2017-05-05 2021-05-25 Boston Medical Ct Corp GAP junction modulators of intercellular communication and their use in the treatment of diabetic eye disease
US10751345B2 (en) 2018-02-21 2020-08-25 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
JP7252978B2 (en) * 2018-06-01 2023-04-05 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Process for preparing 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)benzoic acid
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN114805305B (en) * 2022-04-20 2024-04-26 成都诺和晟泰生物科技有限公司 Compound and application thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411890A (en) * 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
HU180925B (en) * 1979-06-28 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing tripeptide-amides trh-analogues,effectives on the central nerve systhem
GB8332704D0 (en) * 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
US5036045A (en) * 1985-09-12 1991-07-30 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Method for increasing growth hormone secretion
US4782139A (en) * 1985-10-28 1988-11-01 Eli Lilly And Company Selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
US4997825A (en) * 1986-12-22 1991-03-05 Eli Lilly And Company Synergistic treatment method
US5162302A (en) * 1988-03-18 1992-11-10 University Of Delaware Endocrine manipulation to improve body composition of poultry
US5084442A (en) * 1988-09-06 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic growth hormone releasing factor analogs and method for the manufacture thereof
US5137872A (en) * 1989-09-18 1992-08-11 Pitman-Moore, Inc. Growth hormone-releasing factor analogs
IE912345A1 (en) * 1990-08-03 1992-02-12 Pharmacia Ab Treatment of human lactation failure
DK0559751T3 (en) * 1990-11-26 1997-10-06 Robert R Recker Treatment of osteoporosis using growth hormone releasing factor (GRF) in combination with parathyroid hormone (PTH)
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
JP3098082B2 (en) * 1991-12-12 2000-10-10 三井化学株式会社 Method for producing amino-containing compound
US5366965A (en) * 1993-01-29 1994-11-22 Boehringer Mannheim Gmbh Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
LV11525B (en) 1997-02-20
EP0739204A1 (en) 1996-10-30
SK56296A3 (en) 1997-02-05
FI961951A (en) 1996-05-08
AU1172995A (en) 1995-05-29
WO1995013069A1 (en) 1995-05-18
HUT74733A (en) 1997-02-28
NO961865L (en) 1996-07-08
LV11525A (en) 1996-10-20
NO961865D0 (en) 1996-05-08
CZ134296A3 (en) 1996-12-11
BR9408019A (en) 1997-08-26
CN1174504A (en) 1998-02-25
CA2175218A1 (en) 1995-05-18
FI961951A0 (en) 1996-05-08
HU9601230D0 (en) 1996-07-29
EP0739204A4 (en) 2000-03-15
KR960705808A (en) 1996-11-08
JPH10506091A (en) 1998-06-16
PL322706A1 (en) 1998-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100555A (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines stimulating the release of the growth hormone
AU2001249296B2 (en) Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
ES2283550T3 (en) PIPERIDINE DERIVATIVES ACILATED AS ANTAGONIST OF THE RECEIVER OF.
AU2001288285B2 (en) Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
AU2002320494B2 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US5492916A (en) Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5559128A (en) 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
US5777112A (en) Piperazine compounds promote release of growth hormone
AU2001264977B2 (en) Melanocortin receptor agonists
US5494919A (en) 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
AU684878B2 (en) Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5721251A (en) Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492920A (en) Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US20020137664A1 (en) Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
AU2001264977A1 (en) Melanocortin receptor agonists
AU2001249296A1 (en) Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
CZ151595A3 (en) Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
EA033626B1 (en) AMINO-SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINECARBOXAMIDES, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF, USE THEREOF AND MEDICAMENT COMPRISING SAME
US20060014701A1 (en) Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
CA3186771A1 (en) Small molecule modulators of il-17
US5965565A (en) Piperidines promote release of growth hormone
AU2021201006A1 (en) N-methyl-D-aspartate receptor modulators and methods of making and using same
US20090069376A1 (en) VLA-4 Antagonists
CA2581527A1 (en) Antibacterial amide macrocycles iv
TW202320863A (en) Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorder