ES2248899T3 - Tratamiento de la resistencia a la insulina con secretagogos de la hormona del crecimiento. - Google Patents

Tratamiento de la resistencia a la insulina con secretagogos de la hormona del crecimiento.

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ES2248899T3 ES98921683T ES98921683T ES2248899T3 ES 2248899 T3 ES2248899 T3 ES 2248899T3 ES 98921683 T ES98921683 T ES 98921683T ES 98921683 T ES98921683 T ES 98921683T ES 2248899 T3 ES2248899 T3 ES 2248899T3
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Abstract

La invención se refiere a procedimientos para tratar la resistencia insulínica en mamíferos que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en la que las variables están definidas en la especificación, o de las mezclas estereoisómeras o las estereoisómeras enriquecidas, las diastoméricamente puras, las enantioméricamente enriquecidas o los isómeros enantioméricamente puros, o las sales farmacéuticamente aceptables y promedicamentos de éstos para dichos mamíferos. Los compuestos de fórmula (I) son secretagogos de hormona de crecimiento y como tales son útiles para aumentar el nivel de la hormona de crecimiento endógena. En otros aspectos esta invención proporciona ciertos intermedios que son útiles en las síntesis de los anteriores compuestos y algunos procedimientos útiles para la síntesis de dichos compuestos intermedios y los compuestos de fórmula (I). Dicha invención se refiere además a procedimientos que comprenden administrar a un hombre u otro animal una combinación de un antagonista funcional de la somatostatina tal como un combatiente alfa-2adrenérgico y de un compuesto de la fórmula general (I).

Description

Tratamiento de la resistencia a la insulina con secretagogos de la hormona del crecimiento.
Antecedentes de la invención
La hormona del crecimiento (HC), la cual es secretada por la glándula pituitaria, estimula el crecimiento de todos los tejidos del cuerpo capaces de crecer. Además, se sabe que la hormona del crecimiento tiene los siguientes efectos básicos sobre los procesos metabólicos del cuerpo:
1. Aumenta la velocidad de la síntesis proteica en prácticamente todas las células del cuerpo.
2. Disminuye la velocidad de la utilización de carbohidratos en las células del cuerpo; y
3. Aumenta la movilización de los ácidos grasos libres y el uso de los ácidos grasos para producir energía.
La deficiencia de hormona del crecimiento produce varios trastornos médicos. En los niños produce el enanismo. En adultos, las consecuencias de una deficiencia adquirida de HC son una gran reducción en la masa corporal magra y un aumento concomitante de la grasa corporal total, especialmente en la región troncal. La reducción de la masa muscular esquelética y cardíaca y de la potencia muscular lleva consigo una significativa reducción en la capacidad para realizar ejercicio. También se ve reducida la densidad ósea. Se ha visto que la administración de hormona del crecimiento exógena es capaz de revertir mucho de los cambios metabólicos. Los beneficios adicionales de la terapia incluyen la reducción en el colesterol de las LDL y una mejoría psicológica de bienestar.
En aquellos casos en los que se deseaba mayores niveles de la hormona del crecimiento, el problema generalmente se resolvía administrando hormona del crecimiento exógena o administrando un agente que estimulase la producción y/o liberación de hormona del crecimiento. En cualquier caso, la naturaleza peptídica del compuesto hacía necesaria su administración mediante inyección. Inicialmente la fuente de hormona del crecimiento fue a partir de la extracción de las glándulas pituitarias de los cadáveres. Esto dio como resultado un producto caro, con el riesgo añadido de que se pudiese transmitir al receptor de la hormona del crecimiento una enfermedad asociada con la fuente de la glándula pituitaria (por ejemplo, la enfermedad de Jacob-Creutzfeld). Recientemente, se dispone de hormona del crecimiento recombinante, la cual aunque no conlleva ningún riesgo de transmisión de una enfermedad, todavía sigue resultando un producto muy caro, que debe administrarse mediante una inyección o mediante un pulverizador
nasal.
La mayoría de las deficiencias de HC están causadas por defectos en la liberación de HC, no por defectos primarios en la síntesis de HC en la pituitaria. Por consiguiente, una estrategia alternativa para normalizar los niveles séricos de HC es estimular su liberación a partir de somatotrofos. Se puede conseguir un aumento de la secreción estimulando o inhibiendo diversos sistemas de neurotransmisores en el cerebro y en el hipotálamo. Como consecuencia de esto, lo que se ha perseguido ha sido el desarrollo de agentes sintéticos de liberación de la hormona del crecimiento para estimular la secreción de HC de la pituitaria que pudieran tener algunas ventajas sobre la terapia de sustitución de HC que resulta cara e incómoda. Actuando sobre vías regulatorias fisiológicas, los agentes más adecuados estimularían la secreción pulsátil de HC, evitándose así, mediante lazos de retroalimentación negativos intactos, niveles excesivos de HC asociados a efectos secundarios no deseados de la administración exógena de HC.
Los estimuladores fisiológicos y farmacológicos de la secreción de HC son: la arginina, la L-3,4-dihidrofenilalanina (L-DOPA), el glucagón, la vasopresina y la hipoglucemia inducida por insulina, asimismo actividades tales como el dormir y el ejercicio, provocan indirectamente una liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria, actuando de alguna forma sobre el hipotálamo, quizás haciendo disminuir la secreción de somatostatina o aumentando la secreción del conocido secretagogo, el factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF), o de una hormona de liberación de la hormona del crecimiento endógena desconocida o todos ellos.
Se han desarrollado otros compuestos que estimulan la liberación de la hormona del crecimiento endógena, como compuestos peptídicos análogos relacionados con el GRF o los péptidos de la patente estadounidense 4.411.890. Estos péptidos, aunque son considerablemente más pequeños que las hormonas de crecimiento, siguen siendo susceptibles a diversas proteasas. Como sucede con la mayoría de los péptidos, tienen un bajo potencial para la biodisponibilidad oral. El documento WO 94/13696 se refiere a determinadas espiropiperidinas y homólogos que promueven la liberación de la hormona del crecimiento.
Se ha informado que los compuestos que se citan en los documentos WO 94/11012 y WO 94/13696 son útiles para el tratamiento de la osteoporosis en combinación con la hormona paratiroidea o con un bisfosfonato. También, los compuestos del documento WO 9724369, que son secretagogos de la hormona de crecimiento, se han informado como útiles en el tratamiento de, entre otros, osteoporosis.
Los documentos de Chem. Abs., 1997, 127 (6), 76084 y Thorner y col., Recent Prog. Horm. Res., 1996, 52, 215-246 han informado que los adultos deficientes en la hormona del crecimiento han incrementado la grasa visceral, que puede conducir a graves consecuencias metabólicas tal como resistencia a insulina.
El documento WO 97/09060 informa un procedimiento de tratamiento de resistencia a insulina que comprende la administración de un agente liberador de la hormona de crecimiento seleccionado entre análogos o agonistas de GHRH del receptor de GHRH.
En un aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, definido más adelante, o de una sal farmaceúticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones resistentes a la insulina, como la diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID) y el control glucémico reducido asociado a la obesidad y a la edad avanzada en un mamífero.
Esta invención se refiere al uso de secretagogos de la hormona del crecimiento, específicamente a los péptidos liberadores de hormona del crecimiento (GHRP) o GHRP miméticos de fórmula I, definidos posteriormente, para mejorar el control glucémico. No es de esperar que los agentes que aumentan los niveles de hormona del crecimiento (HC) tengan este efecto, ya que se sabe perfectamente que la HC es diabetogénica en animales y en seres humanos. En acromegálicos, la utilización de glucosa y la supresión de la producción de glucosa hepática están alteradas (véase Hansen, I., et al., Am J Physiol, 250:E269 (1986)). En esta enfermedad, en la cual se produce un exceso de HC, la glucosa alterada y la hiperinsulinemia han podido ser revertidas por cirugía en la pituitaria o por quimioterapia, reduciéndose así los niveles de HC (véase Levin S.R., et al., Am J Med, 57:526 (1974), Feek, C.M., et al., J Clin Endocrinol 22:532 (1981)). Asimismo, en numerosos estudios se ha comprobado que la administración de HC a sujetos de más edad produce hiperglucemia, intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia (véase Aloia, J.F., et al., J Clin Endocrinol Metab, 43:992 (1976); Binnerts et al., J Clin Endocrinol Metab, 67:1312 (1988); Marcus, R., et al., J Clin Endocrinol Metab, 70:519 (1990)). Por consiguiente, la terapia con HC está contraindicada en aquellos individuos con diabetes o que tengan riesgo de padecerla.
La obesidad es el principal factor de riesgo de diabetes, siendo una gran parte de los pacientes con DMNID obesos. Ambos trastornos se caracterizan por elevados niveles de insulina ciculante y niveles bajos de HC. Se ha visto que el tratamiento con HC de adultos deficientes de HC (Jorgensen, J.O.L., et al., Lancet 1:1221 (1989)), de mujeres obesas (Richelsen, B. et al., Am J Physiol, 266:E211 (1994) y de hombres de edad avanzada (Rudman, D. et al., Horm Res 36 (Supl. 1): 73 (1991), produce aumento de la masa corporal magra, de la masa hepática y muscular, mientras que se produce un descenso de la masa grasa. Por ello, la terapia con HC para la obesidad resultaría apropiada si exceptuamos los efectos diabetogénicos de la HC.
Una alternativa a la administración de HC exógena es la terapia que estimula la secreción de HC endógena. Se ha visto que en los pacientes con deficiencia de HC y con una pituitaria intacta, así como en los pacientes de mayor edad, existe una reserva sustancial de HC en la pituitaria, de forma que la disminución de los niveles séricos de HC son debidos a una hiposecreción.
La hiposecreción de HC en diversas situaciones clínicas (obesidad, edad avanzada, supresión glucocorticoide) es relativamente resistente a la estimulación por la GHRH (Gertz, B.J., et al., J Clin Endocrinol Metab, 79:745 (1994); Arvat, E., et al., J Clin Endocrinol Metab, 79:1440 (1994); Maccario, M., et al., Metabolism, 44:134 (1995)). Por el contrario, la administración de un GHRP o una administración combinada de GHRH y GHRP en estos pacientes pueden provocar una respuesta intensa de HC (Aloi, J.A., et al., J Clin Endocrinol Metab, 79:943; (1994)). Los estudios realizados con dosis únicas de GHRPs han demostrado la ausencia de un efecto agudo sobre los niveles de insulina o glucosa circulante. Por lo general, no se han controlado la insulina y la glucosa en estudios crónicos, excepto para probar la ausencia de cambios no favorables (Jacks, T., et al., J Endocrinol. 143:399 (1993)).
Antes de la presente invención, no se había explorado específicamente la utilización de GHRPs o GHRP miméticos para mejorar el control glucémico. El procedimiento para el tratamiento de la resistencia a la insulina en un mamífero que comprende la administración de un compuesto de fórmula I, se realiza preferentemente en aquellos pacientes que tienen un eje hipotalámico-pituitario capaz de responder en forma de secreciones de HC a los GHRPs y que son diabéticos (Tipo I o Tipo II), o que son resistentes a la insulina, o que tienen una tolerancia a la glucosa alterada.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un antagonista funcional de la somatostatina, como un agonista alfa-2 adrenérgico, por ejemplo, clonidina, xilazina o medetomidina y de un compuesto de fórmula I, definido posteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardíaca congestiva, obesidad o debilidad asociada con la edad avanzada. La clonidina, que se describe en la patente estadounidense nº 3.202.660, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia, la xilazina que se describe en la patente estadounidense nº 3.235.550 cuya descripción se incorpora en la presente por referencia y la medetomidina, que se describe en la patente estadounidense nº 4.544.664, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia. Se ha visto que los agonistas alfa-2 adrenérgicos provocan la liberación de hormona del crecimiento endógena en perros y en el hombre (Cella et al., Life Sciences (1984), 34:447-454; Hampshire J. Altszuler N. American Journal of Veterinary Research (1981), 42:6, 1073-1076; Valcavi et al., Clinical Endocrinology (1988), 29:309-316; Morrison et al., American Journal of Veterinary Research (1990), 51:1, 65-70) y la coadministración de un agonista alfa-2 adrenérgico con un factor liberador de la hormona del crecimiento restaura la secreción defectuosa de hormona del crecimiento en perros viejos (Arce et al., Brain Research (1990), 537:359-362; Cella et al., Neuroendocrinology (1993),
57:432-438).
\newpage
En incluso otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula Z
1
describiéndose el procedimiento posteriormente.
Asimismo, esta invención se refiere a los procedimientos para la preparación de determinados compuestos intermedios, mostrados posteriormente, que son útiles en la síntesis del compuesto de fórmula Z.
Los compuestos de fórmula I utilizados en la presente invención y el compuesto de fórmula Z se describen y se reivindican en la solicitud PCT en tramitación junto con la presente nº PCT/IB 96/01353 y que tiene una fecha de presentación de 4 de diciembre de 1996, cedida al cesionario de la presente, en la que dichos compuestos se describen como poseedores de una actividad de secretagogos de la hormona del crecimiento, aumentando el nivel de hormona del crecimiento endógena.
Resumen de la invención
Los compuestos utilizados en los procedimientos de esta invención tienen la fórmula I,
2
o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que
e es 0 ó 1;
n y w son cada uno de ellos independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que w y n no sean al mismo tiempo 0;
Y es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}
N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)
(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-CH_{2})_{t}-A^{1} o (CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} pueden estar cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 ó 3 fluoro o 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), -alquilo (C_{0}-C_{3})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-A^{1} o A^{1};
donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1, 2 ó 3 halógenos;
R^{3} es A^{1}, alquilo (C_{1}-C_{10}), -alquilo (C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{0}-C_{5})-A^{1} o -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo en la definición de R^{3} están opcionalmente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos, o 1, 2, ó 3 OX^{3}; X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o R^{4} junto con R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
X^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o X^{4} junto con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que X^{4} está unido y el átomo de carbono al que R^{4} está unido forman un anillo de cinco a siete elementos:
R^{6} es un enlace o es
3
donde a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
X^{5} y X^{5a} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, trifluorometilo, A^{1} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{5} y X^{5a} está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por A^{1}, OX^{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});
o el carbono que lleva X^{5} o X^{5a} forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva R^{7} y R^{8}, conteniendo cada puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno, entonces X^{5} o X^{5a}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} o R^{8}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de nitrógeno y con la condición de que además cuando se forman dos puentes alquileno, entonces X^{5} y X^{5a} no pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar sobre el átomo de
nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 elementos parcial o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
Z^{1} es un enlace, O o N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son ambos 0, entonces Z^{1} no es N-X^{2} u O;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de R^{7} y R^{8} está opcionalmente independientemente sustituido con A^{1}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -O-C(O)alquilo (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6}); o
R^{7} y R^{8} se pueden unir para formar -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;
donde L es C(X^{2})(X^{2}), S(O)_{m} o N(X^{2});
A^{1} cada vez que aparece es independientemente cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1} cada vez que aparece está opcionalmente independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)(X^{6}), -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -CONX^{11}X^{12}, -SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
donde X^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido definido para X^{11} está opcionalmente independientemente sustituido con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X^{12} no es hidrógeno, X^{12} está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
o X^{11} y X^{12} se unen para formar (CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
donde L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});
r cada vez que aparece es independientemente 1, 2 ó 3;
X^{2} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{2} están opcionalmente independientemente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 halógenos o 1-3 OX^{3};
X^{3} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
X^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo halogenado (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo halogenado (C_{3}-C_{7}), donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{6} está opcionalmente independientemente sustituido con 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), éster de alquilo (C_{1}-C_{4}) carboxilato o 1H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X^{6} sobre un átomo y ambos X^{6} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), los dos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X^{6} están unidos, formar un anillo de 4 a 9 elementos, que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX^{7};
X^{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxilo; y m cada vez que aparece es independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que:
X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno cuando está unido a C(O) o SO_{2} en la forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12}, SO_{2}X^{6} o SO_{2}X^{12}; y
cuando R^{6} es un enlace, entonces L es N(X)^{2} y cada r en la definición (CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}- es independientemente 2 ó 3.
En un aspecto, esta invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para tratar resistencia a insulina en un mamífero.
Un procedimiento preferido del uso anterior es cuando el trastorno asociado con la resistencia a la insulina es la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la hiperglucemia, la tolerancia a la glucosa alterada o un síndrome o estado de resistencia a la insulina.
Otro procedimiento preferido del uso anterior es cuando el trastorno asociado a la resistencia a la insulina está asociado a la obesidad o a la edad avanzada.
Un procedimiento preferido del uso anterior es cuando dicho compuesto de fórmula I tiene la siguiente fórmula
4
o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -(CH_{2})_{3}-fenilo;
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -3-indolil-CH_{2}-;
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es etilo y R^{3} es -3-indolil-CH_{2};
R^{1} es -CH_{2}-4-fluoro-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -3-indolilCH_{2};
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo,
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es etilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo,
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es -CH_{2}CF_{3} y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo,
R^{1} es -CH_{2}-4-fluoro-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es t-butilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es-CH_{2}-O-CH_{2}-3,4-difluorofenilo.
Otro procedimiento preferido del uso anterior es cuando el compuesto de fórmula I tiene la fórmula
5
o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde
R^{2} es metilo; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;
R^{2} es CH_{2}CF_{3}; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-3-cloro-fenilo;
R^{2} es CH_{2}CF_{3}; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-4-cloro-fenilo;
R^{2} es CH_{2}CF_{3}; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-2,4-dicloro-fenilo;
R^{2} es CH_{2}CF_{3}; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-3-cloro-tiofeno o
R^{2} es CH_{2}CF_{3}; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-2,4-difluoro-fenilo.
Todavía otro procedimiento preferido del uso anterior es cuando dicho compuesto de fórmula I o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es la mezcla diastereomérica 3a(R,S),1(R), el diastereómero 3a(R),1(R) o el diastereómero 3a(S),1(R) de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por
2-amino-N-[1-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-4-fenil-butil]-
isobutiramida,
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(1H-indol-3-ilme-
til)-2-oxo-etil]-isobutiramida,
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(1H-indol-3-ilme-
til)-2-oxo-etil]-isobutiramida,
2-amino-N-[2-[3a-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(1H-in-
dol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida,
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-
oxo-etil]-isobutiramida,
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida,
2-amino-N-{2-[3a-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobutiramida,
2-amino-N-{1-benciloximetil-2-[3a-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piri-
din-5-il]-2-oxo-etil}-isobutiramida,
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-
2-oxo-etil]-isobutiramida, y
2-amino-N-[2-(3a-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-
isobutiramida.
Un procedimiento preferido del uso inmediatamente anterior es cuando dicho compuesto de fórmula I es la sal del ácido L-tartárico de la 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.
Aún en otro procedimiento preferido del uso anterior es un procedimiento donde dicho compuesto de fórmula I o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es la mezcla diastereomérica 3a-(R,S),1(R), el enantiómero 3a-(R),1-(R) o el enantiómero 3a-(S),1-(R) de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por
2-amino-N-[1-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(3-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-
hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(4-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,
4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,
4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-
2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-etil}-2-metil-propionamida; y
2-amino-N-{1-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,
4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.
Otro procedimiento incluso más preferido del uso anterior comprende adicionalmente la administración a un mamífero que lo necesite de una hormona liberadora de la hormona del crecimiento o de un análogo funcional de la misma, las cuales se preparan mediante métodos conocidos en la técnica y algunos ejemplos de los cuales se describen en la Publicación de Patente Europea nº EP 511 003.
En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de la resistencia a la insulina en un mamífero que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, como se muestra posteriormente, o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona el uso de un antagonista funcional de la somatostatina y un compuesto de fórmula I, como se muestra posteriormente, o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección que se mejora, previene o cura incrementando los niveles de hormona de crecimiento endógena.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona el uso de un antagonista funcional de la somatostatina y de un compuesto de fórmula I, como se muestra anteriormente, o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca congestiva, obesidad o debilidad asociada con la edad avanzada. El uso inmediatamente anterior se prefiere cuando dicho antagonista funcional de la somatostatina es un agonista alfa-2 adrenérgico. El uso inmediatamente anterior se prefiere cuando dicho agonista alfa-2 adrenérgico se selecciona entre el grupo constituido por clonidina, xilazina y medetomidina. El uso inmediatamente anterior se prefiere cuando dicho compuesto de fórmula I es la sal del ácido L-tartárico de la 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, una cantidad de un agonista alfa-2 adrenérgico y una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto, esta invención se refiere a los procedimientos descritos posteriormente, donde el "*" indica los centros estereoquímicos.
Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula k,
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
que comprende la reacción del compuesto de fórmula g,
7
con el compuesto de fórmula j,
8
donde Prt es un grupo protector de amina, en presencia de una base orgánica, un reactivo de acoplamiento de péptidos y un disolvente inerte para la reacción, a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente -20ºC, para dar el compuesto de fórmula k.
Del procedimiento anterior se prefiere cuando el reactivo de acoplamiento de péptidos es el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico y el compuesto de fórmula g tiene la configuración R, el compuesto de fórmula j tiene la configuración R y el compuesto de fórmula k tiene la configuración 3a-(R),1-(R).
Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula Z,
9 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la reacción del compuesto de fórmula g,
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\newpage
con el compuesto de fórmula j,
11
en presencia de una una base orgánica, un reactivo de acoplamiento de péptidos y un disolvente inerte para la reacción, a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente -20ºC, para dar el compuesto de fórmula k,
12
la desprotección del compuesto de fórmula k para dar el compuesto de fórmula I,
13
la reacción del compuesto de fórmula I con el ácido L-tartárico en un disolvente alcohólico para dar el compuesto de fórmula Z.
Del procedimiento inmediatamente anterior se prefiere cuando el reactivo de acoplamiento de péptidos es el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico y el compuesto de fórmula g tiene la configuración R, el compuesto de fórmula j tiene la configuración R y cada uno de los compuestos los compuestos de fórmula k, I y Z tienen la configuración 3a-(R),1-(R).
Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula g
14
el cual comprende la reacción del compuesto de fórmula f,
15 
\vskip1.000000\baselineskip
con una base en un disolvente inerte a una temperatura desde aproximadamente -50 hasta -10ºC, en la que se mantiene la quiralidad del grupo bencilo para dar el compuesto de fórmula g.
Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula f,
16
el cual comprende la reacción del compuesto de fórmula e,
17
con ácido L-tartárico en un disolvente orgánico inerte para la reacción.
Descripción detallada de la invención
En general, los compuestos de fórmula I, o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, utilizados en los procedimientos de la presente invención se pueden obtener mediante procedimientos conocidos en la técnica química.
En las fórmulas estructurales anteriores y a lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados, a menos que se indique expresamente de otra forma.
Los grupos alquilo incluyen aquellos grupos alquilo de la longitud deseada en configuración lineal o ramificada y que opcionalmente pueden contener dobles o triples enlaces. Ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, alilo, etinilo, propenilo, butadienilo, hexenilo y similares.
Cuando aparece la definición C_{O}-alquilo en la definición, indica un enlace covalente sencillo.
Los grupos alcoxi incluyen aquellos grupos alcoxi de la longitud deseada en configuración lineal o ramificada y que opcionalmente pueden contener dobles o triples enlaces. Ejemplos de tales grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, aliloxi, 2-propiniloxi, isobuteniloxi, hexeniloxi y similares.
El término "halógeno" o "halo" incluye los átomos halógenos, flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo halogenado" incluye un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en la presente sustituido con uno o más átomos de halógeno, como se ha definido en la presente anteriormente.
El término "cicloalquilo halogenado" incluye un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, como se ha definido en la presente anteriormente.
El término "arilo" incluye fenilo y naftilo y los anillos aromáticos de 5-6 elementos con 1 a 4 heteroátomos o anillos bicíclicos de 5-6 elementos condensados con 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de tales anillos aromáticos heterocíclicos son piridina, tiofeno (también conocido como tienilo), furano, benzotiofeno, tetrazol, indol, N-metilindol, dihidroindol, indazol, N-formilindol, benciimidazol, tiazol, pirimidina y tiadiazol.
El químico experto en la técnica reconocerá que determinadas combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos citados en esta invención definen compuestos que serán menos estables en condiciones fisiológicas (por ejemplo aquellas que contienen uniones acetal o aminal). Según esto, dichos compuestos son los menos preferidos.
A lo largo de la memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas se utilizan las siguientes abreviaturas que tienen los siguientes significados:
BOC t-butiloxicarbonilo
BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) fosfonio
CBZ Benciloxicarbonilo
CDI N,N'-Carbonildiimidazol
CH_{2}Cl_{2} Cloruro de metileno
CHCl_{3} Cloroformo
DCC Diciclohexilcarbodiimida
DMF Dimetilformamida
EDC Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
AcOEt Acetato de etilo
FMOC 9-Fluorenilmetoxicarbonilo
h horas
Hex hexano
HOAT 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT Hidroxibenzotriazol hidrato
HPLC Cromatografía líquida de alta presión
MHz Megaherzio
EM Espectro de masas
RMN Resonancia magnética nuclear
PTH Hormona paratiroidea
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa fina
TRH Hormona liberadora de la tirotropina
TROC 2,2,2-Tricloroetoxicarbonilo
Los compuestos utilizados en un procedimiento de la presente invención tienen todos ellos al menos un centro asimétrico, tal y como se indica mediante el asterisco en la fórmula estructural I anterior. Pueden existir otros centros asimétricos adicionales en la molécula dependiendo de la naturaleza de los distintos sustituyentes que existen en la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y está previsto que cada uno de dichos isómeros ópticos, en forma de isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas de los mismos, estén incluidos en el alcance de la presente invención. En el caso del centro asimétrico representado mediante el asterisco, se ha visto que la estereoquímica absoluta del isómero más activo, y por tanto, del isómero más preferido, es la que se muestra en la fórmula IA. Esta configuración absoluta preferida también se aplica a la fórmula I.
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Con el sustituyente R^{4} como hidrógeno, la configuración espacial del centro asimétrico se corresponde a la de un D-aminoácido. En la mayoría de los casos esto también se designa como configuración R, aunque podrá variar según los valores de R^{3} y R^{4} utilizados a la hora de hacer las asignaciones estereoquímicas R o S.
Los compuestos de fórmula I utilizados en los procedimientos de la presente invención se aislan generalmente en forma de de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, como las sales derivadas de la utilización de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de tales ácidos, son el ácido clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metanosulfónico y similares. Además, determinados compuestos que contienen una función ácida, como el carboxi, se pueden aislar en forma de su sal inorgánica en la que el contraión se puede seleccionar entre sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como entre las bases orgánicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables se forman tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de fórmula I y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente del ácido correspondiente apropiado de la sal deseada. El procesado y aislamiento de la sal resultante son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, una cantidad para el tratamiento de la resistencia a la insulina de al menos uno de los compuestos de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, al menos un agonista alfa-2 adrenérgico y al menos uno de los compuestos de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender además un agente anabólico junto con al menos uno de los compuestos de fórmula I u otro compuesto que presente una actividad diferente, por ejemplo, uno que permita el crecimiento antibiótico o con otros materiales farmacéuticamente activos, en los que la combinación refuerza la eficacia y minimiza los efectos secundarios.
Ensayo para la estimulación de la liberación de HC a partir de pituicitos de rata
Utilizando el siguiente protocolo se identifican los compuestos que tienen la capacidad para estimular la secreción de HC a partir de células cultivadas de la pituitaria de rata. Este ensayo también es útil para comparar con estándares con el fin de determinar niveles de dosificación. Se aislan células de las pituitarias de ratas Wistar de seis semanas de edad. Tras la decapitación, se separan los lóbulos anteriores de la pituitaria y se transfieren a una solución salina equilibrada de Hank estéril fría, sin calcio ni magnesio (HBSS). Se trituran finamente los tejidos, a continuación se les somete a dos ciclos de dispersión enzimática asistida mecánicamente utilizando 10 U/ml de proteasa bacteriana (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141, St. Louis, Missouri) en HBBS. La mezcla tejido-enzima se agita en un matraz giratorio a 30 rpm en una atmósfera de con 5% CO_{2} a aproximadamente 37ºC durante aproximadamente 30 minutos, con trituración manual después de aproximadamente 15 minutos y de aproximadamente 30 minutos utilizando una pipeta de 10 ml. Esta mezcla se centrifuga a 200 x g durante aproximadamente 5 min. Se añade suero de caballo (concentración final 35%) al sobrenadante para neutralizar el exceso de proteasa. El sedimento se resuspende en proteasa fresca (10 U/ml), se agita durante aproximadamente 30 minutos más en las condiciones previas y se tritura manualmente y por último con una aguja de calibre 23. Se añade de nuevo suero de caballo (concentración final 35%), a continuación se combinan las células procedentes de ambas digestiones, se sedimentan (200 x g durante aproximadamente 15 minutos), se resuspenden en un medio de cultivo (Medio de Eagle modificado por Dulbecco (D-M), suplementado con 4,5 g/l de glucosa, 10% de suero de caballo, 2,5% de suero bovino fetal, 1% de aminoácidos no esenciales, 100 U/ml de nistatina y 50 mg/ml de sulfato de gentamicina, Gibco, Grand Island, Nueva York) y se hizo un recuento. Las células se colocan sobre placas a razón de 6,0-6,5x10^{4} células por cm^{2} en placas de 48 pocillos Costar™ (Cambridge, Massachusetts) y se cultivan durante 3-4 días en medio de cultivo.
Justo antes del ensayo de secreción de la HC, los pocillos con las células se lavan dos veces con medio de liberación, a continuación se equilibran durante aproximadamente 30 minutos en un medio de liberación (D-M tamponado con Hepes 25 mM, pH 7,4 que contiene albúmina de suero bovino 0,5% a 37ºC). Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO, a continuación de diluyen en un medio de liberación previamente calentado. Los ensayos se hacen por cuadruplicado. El ensayo se inicia añadiendo 0,5 ml de medio de liberación (con vehículo o con el compuesto de ensayo) a cada uno de los pocillos. La incubación se realiza a aproximadamente 37ºC durante aproximadamente 15 minutos, a continuación se finaliza eliminando el medio de liberación, el cual se centrifuga a 2000 x g durante aproximadamente 15 minutos para eliminar el material celular. Se determinan las concentraciones de hormona del crecimiento de rata en los sobrenadantes mediante el protocolo de radioinmunoensayo estándar descrito a continuación.
Medida de la hormona del crecimiento en rata
Se determinaron las concentraciones de la hormona del crecimiento de rata mediante un radioinmunoensayo doble con anticuerpos utilizando una preparación de referencia de hormona del crecimiento de rata (NIDDK-rGH-RP-2) y un antisuero de la hormona del crecimiento de rata obtenido en mono (NIDDK-anti-rGH-S-5) suministrado por el Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Una parte adicional de hormona del crecimiento de rata (1,5 U/mg, #G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) se yodó hasta una actividad específica de aproximadamente 30 \muCi/\mug mediante el método de la cloramina T para utilizarlo como trazador. Se obtuvieron unos complejos inmunológicos añadiendo antisuero de cabra a la IgG de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilenglicol, PM 10.000-20.000 hasta una concentración final de 4,3%; se realizó la recogida mediante centrifugación. Este ensayo tiene un intervalo de operatividad de 0,08-2,5 \mug de hormona del crecimiento de rata por tubo sobre los niveles basales.
Ensayo para la liberación de hormona del crecimiento estimulada exógenamente en la rata después de la administración intravenosa de los compuestos de ensayo
Se deja aclimatar a ratas Sprague-Dawley (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) de veintiún días a las condiciones del animalario (24ºC, ciclo de 12 h de luz y 12 h de oscuridad) durante aproximadamente 1 semana antes de ensayar el compuesto. Todas las ratas deben tener acceso ad libitum al agua y a una dieta comercial de bolas (Agway Country Food, Syracuse, NY). Los experimentos se realizan de acuerdo con la Guía NIH para el Cuidado y Uso de los Animales de Laboratorio.
El día del experimento, los compuestos de ensayo se disuelven en un vehículo que contiene etanol 1%, ácido acético 1 mM y albúmina de suero bovino 0,1% en solución salina. Cada ensayo se realiza en tres ratas. Las ratas se pesan y se anestesian mediante una inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico (Nembutol®, 50 mg/kg/peso corporal). Catorce minutos después de la administración de la anestesia, se extrae una muestra de sangre haciendo un corte en la punta de la cola y dejando que la sangre gotee en un tubo de microcentrífuga (muestra de la sangre para la línea base, aproximadamente 100 \mul). Quince minutos después de la administración de la anestesia, se administra el compuesto de ensayo mediante una inyección intravenosa en la vena caudal, con un volumen de inyección total de 1 ml/kg de peso corporal. Se extraen muestras adicionales de sangre de la cola a los 5, 10 y 15 minutos tras la administración del compuesto. Las muestras de sangre se mantienen en hielo hasta la separación del suero por centrifugación (1430 x g durante 10 minutos a 10ºC). El suero se conserva a -80ºC hasta que se realiza la determinación de la hormona del crecimiento sérica por radioinmunoensayo según se ha descrito anteriormente.
Determinación de la liberación de hormona del crecimiento estimulada exógenamente en perro tras administración oral
El día de la administración de la dosis, se pesa el compuesto de ensayo para tener la dosis adecuada y se disuelven en agua. Se administran las dosis a razón de un volumen de 0,5-3 ml/kg mediante sonda esofágia a 2-4 perros para cada régimen de dosificación. Se extraen muestras de sangre (5 ml) de la vena yugular por punción directa antes de la administración de la dosis y a las 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración de la dosis utilizando vacutainers de 5 ml con heparina de litio. El plasma así preparado se conserva a -20ºC hasta su análisis.
Medida de la hormona del crecimiento canina
Se determinan las concentraciones de hormona del crecimiento canina mediante un protocolo de radioinmunoensayo estándar utilizando hormona del crecimiento canina (antígeno para la yodación y preparación de referencia AFP-1983B) y antisuero para la hormona del crecimiento canina obtenido en mono (AFP-21452578) suministrado por el Dr. A. Parlow (Harbour-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Se obtiene un trazador por yodación de la cloramina T de la hormona del crecimiento hasta una actividad específica de 20-40 \muCi/\mug. Se obtienen complejos inmunológicos añadiendo antisuero de cabra a la IgG de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilenglicol, PM 10.000-20.000 hasta una concentración final del 4,3%; la recogida se realizó por centrifugación. Este ensayo tiene un intervalo de operatividad de 0,08-2,5 \mug de HC canina/tubo.
Determinación de los niveles de hormona del crecimiento canina y factor 1 de crecimiento insulinoide en el perro después de la administración oral crónica
Los perros reciben el compuesto de ensayo diariamente durante 7 ó 14 días. Cada uno de los días de la administración del compuesto, el compuesto de ensayo se pesa para determinar la dosis apropiada y se disuelve en agua. Las dosis se administraron a razón de un volumen de 0,5-3 ml/kg mediante sonda esofágica a 5 perros para cada régimen de dosificación. Se extraen muestras de sangre los días 0, 3, 7, 10 y 14. Las muestras de sangre (5 ml) se obtienen por punción directa en la vena yugular antes de la administración de la dosis, 0,17, 0,33, 0,5, 0,754, 1, 2, 3, 6, 8, 12 y 24 horas tras la administración en los días 0, 7 y 14 utilizando vacutainers de 5 ml con heparina de litio. Asimismo, se extrae sangre antes de la administración de la dosis y 8 horas en los días 3 y 10. El plasma preparado se conserva a -20ºC hasta su análisis.
Estudio en rata hembra
Este estudio evalúa el efecto del tratamiento crónico con un mimético del GHRP sobre el peso, composición corporal y concentraciones plasmáticas en estado de no ayuno de glucosa, insulina, lactato y lípidos en ratas hembras deficientes de estrógenos y sin deficiencia de los mismos. Se determina la respuesta aguda de los niveles séricos de HC frente a la administración i.v. del agente liberador de la HC el último día de la administración de la dosis. Se controla el peso corporal semanalmente durante todo el período de tratamiento; adicionalmente, se determina la composición corporal y los niveles plasmáticos de glucosa, insulina, lactato, colesterol y triglicéridos al final del tratamiento.
Las ratas femeninas vírgenes Sprague-Dawley fueron suministradas por Charles River Laboratories (Wilmington, MA) y se sometieron a una ovariectomía bilateral (Ovx) o a cirugía simulada (Sham) a aproximadamente las 12 semanas de edad. En las operaciones simuladas, los ovarios se exteriorizaron y se colocaron en la cavidad abdominal. Tras la cirugía, las ratas fueron alojadas individualmente en jaulas de 20 cm x 32 cm x 20 cm en condiciones estándar del animalario (aproximadamente 24ºC con ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad). Todas las ratas tuvieron libre acceso al agua y a una dieta comercial de bolas (Agway ProLab 3000, Agway Country Food, Inc., Syracuse, NY). El experimento se llevó a cabo según la guía NIH para el Cuidado y Uso de los Animales de Laboratorio.
Aproximadamente siete meses después de la cirugía, las ratas Sham y Ovx fueron pesadas y asignadas aleatoriamente a los grupos. A las ratas se les administró diariamente mediante sonda oral 1 ml de vehículo (etanol 1% en agua destilada-desionizada), 0,5 mg/kg o 5 mg/kg de un agente liberador de la hormona del crecimiento durante 90 días. Las ratas fueron pesadas a intervalos de una semana durante todo el estudio. Veinticuatro horas después de la última dosis oral, se determinó la respuesta aguda de la hormona del crecimiento sérica (HC) frente al agente de ensayo mediante el siguiente procedimiento. Las ratas fueron anestesiadas con 50 mg/kg de pentobarbital sódico. Las ratas anestesiadas fueron pesadas y se extrajo una muestra de sangre para la línea base (\sim 100 \mul) de la vena caudal. A continuación se administró intravenosamente el agente de ensayo (agente liberador de la hormona del crecimiento o vehículo) a través de la vena caudal en 1 ml. Aproximadamente diez minutos después de la inyección, se extrajo una segunda muestra de sangre de 100 \mul de la cola. Se dejó coagular la sangre a aproximadamente 4ºC, a continuación se centrifugó a 2000 x g durante aproximadamente 10 minutos. El suero se conservó a -70ºC. Se determinaron las concentraciones séricas de la hormona del crecimiento por radioinmunoensayo, como se ha descrito previamente. Siguiendo este procedimiento, cada una de las ratas anestesiadas se sometió a una exploración total del cuerpo por absorciometría de rayos X de energía doble (DEXA, Hologic QDR 1000/W, Waltham MA). Se extrajo una última muestra de sangre por punción cardíaca en tubos heparinizados. El plasma se separó por centrifugación y se almacenó helado como se describe más arriba.
Se determina la insulina plasmática por radioinmunoensayo utilizando un kit de Binax Corp. (Portland, Maine). El coeficiente de variación interensayo es \leq 10%. Se miden los niveles plasmáticos de triglicéridos, colesterol total, glucosa y lactato utilizando un autoanalizador Abbot VP™ y VP Super System® (Abbot Laboratories, Irving, Texas) utilizando los sistemas de reactivos para el Ensayo de Triglicéridos, Colesterol y Glucosa A-Gent™ y un kit de Sigma para el lactato respectivamente. La actividad de un péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP) o mimético del GHRP, como el compuesto de fórmula I, que produce la disminución plasmática de la insulina, de los triglicéridos, del colesterol y del lactato, se determina mediante un análisis estadístico (test t no pareado) con el grupo control tratado con el vehículo.
Los compuestos de fórmula I utilizados en un procedimiento de esta invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea o mediante implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se pueden formular con vehículos farmacéuticamente aceptables para obtener las formas de dosificación apropiadas para cada vía de administración.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte, como la sacarosa, la lactosa o el almidón. Dichas formas de dosificación también pueden contener, como sucede en la práctica habitual, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, como por ejemplo, agentes lubricantes como el estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden incluir agentes tamponadores. Los comprimidos y píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones y jarabes farmacéuticamente aceptables, conteniendo los elixires diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, como el agua. Además de los diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, como agentes humectantes, emulsionantes y agentes suspensores y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones según la invención para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas y no acuosas. Ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales, como el aceite de oliva y el aceite de maíz, la gelatina y los ésteres orgánicos inyectables, como el oleato de etilo. Tales formas de dosificación oral también pueden contener adyuvantes, como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración mediante un filtro de retención bacteriana, incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones, o calentando las composiciones. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver en agua estéril o en algunos otros medios inyectables estériles inmediatamente antes de su uso.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios, los cuales pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes como manteca de cacao o como cera para supositorios.
Las composiciones para la administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes estándar bien conocidos en la técnica.
La dosificación del ingrediente activo en las composiciones de esta invención pueden ser varia; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación apropiada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. Generalmente, se administran unos niveles de dosificación diaria de entre 0,0001 y 100 mg/kg de peso corporal a seres humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos, con el fin de que se produzca la liberación eficaz de la hormona del crecimiento.
Un intervalo de dosificación preferida para seres humanos es de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal por día, la cual se puede administrar como dosis única o dividida en múltiples dosis.
Un intervalo de dosificación preferida en animales, que no sea el ser humano, es de 0,01 a 10,0 mg/kg de peso corporal por día, el cual se puede administrar como dosis única o dividida en múltiples dosis. Un intervalo de dosificación más preferido en animales, que no sea el ser humano, es de 0,1 a 5 mg/kg de peso corporal por día, la cual se puede administrar como dosis única o dividida en múltiples dosis.
La preparación de los compuestos de fórmula I utilizados en un procedimiento de la presente invención se puede llevar a cabo mediante rutas sintéticas secuenciales o convergentes. En los esquemas de reacción que se presentan a continuación se muestran las síntesis en detalle de la preparación de los compuestos de fórmula I de forma secuencial.
Muchos de los derivados aminoácidos protegidos están disponibles comercialmente, donde los grupos protectores Prt, Z^{100} y Z^{200} son, por ejemplo, grupos BOC, CBZ, bencilo, etoxicarbonilo, CF_{3}C(O)-, FMOC, TROC, tritilo o tosilo. Otros derivados aminoácidos protegidos se pueden preparar mediante los métodos descritos en la literatura. Algunas 3-oxo-2-carboxiil pirrolidinas y 4-oxo-3-carbonil piperidinas están disponibles comercialmente, conociéndose en la litaratura otras muchas pirrolidinas y piperidinas 4-sustituidas relacionadas.
Muchos de los esquemas ilustrados a continuación describen compuestos que contienen grupos protectores Prt, Z^{100} o Z^{200}. Se pueden eliminar los grupos benciloxicarbonilo mediante varios métodos que incluyen, la hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio o de platino en un disolvente prótico como el metanol. Los catalizadores preferidos son el hidróxido de paladio sobre carbono o el paladio sobre carbono. Se pueden utilizar presiones de hidrógeno desde 1-1000 psi (6,8948-6894,8 kPa); se prefieren las presiones de 10 a 70 psi (68,948-482,63 kPa). Por otra parte, el grupo benciloxicarbonilo se puede eliminar por hidrogenación de transferencia.
La separación de los grupos protectores BOC se puede llevar a cabo utilizando un ácido fuerte, como el ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico, con o sin la presencia de un cosolvente como el diclorometano, el acetato de etilo, el éter o el metanol a una temperatura desde aproximadamente -30ºC hasta -70ºC, preferentemente desde aproximadamente -5 hasta aproximadamente 35ºC.
Se pueden separar los ésteres bencílicos de las aminas mediante varios métodos incluyendo la hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente prótico, como el metanol. Se pueden utilizar presiones de hidrógeno desde 1-1000 psi (6,8948-6894,8 kPa); se prefieren las presiones de 10 a 70 psi (68,948-482,63 kPa). La adición y separación de estos y otros grupos protectores se discute en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1981.
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Esquema 1
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Esquema 1: Los derivados aminoácidos protegidos 1 están disponibles comercialmente en muchos casos, donde el grupo protector Prt, es por ejemplo, el grupo BOC, FMOC o CBZ. Otros aminoácidos se pueden preparar mediante los métodos descritos en la literatura.
Como se ilustra en el Esquema 1, el acoplamiento de las aminas de fórmula 2 con aminoácidos protegidos de fórmula 1, donde Prt es un grupo protector apropiado, se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte, como diclorometano o DMF, mediante un reactivo de acoplamiento como EDC o DCC en presencia de HOBT o HOAT. En el caso en que la amina está presente como la sal clorhidrato, es preferible añadir uno o dos equivalentes de una base apropiada, como trietilamina, a la mezcla de reacción. Por otra parte, el acoplamiento se puede realizar con un reactivo de acoplamiento, como BOP, en un disolvente inerte, como metanol. Dichas reacciones de acoplamiento se realizan generalmente a temperaturas de aproximadamente -30ºC hasta aproximadamente 80ºC, preferentemente desde -10ºC hasta aproximadamente 25ºC. Para una discusión sobre otras condiciones utilizadas para los péptidos de acoplamiento, véase Houben-Weyl, Vol. XV, parte II, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. La separación de los subproductos no deseados y la purificación de los productos intermedios se realiza por cromatografía sobre gel de sílice, empleando la cromatografía ultrarrápida (W. C. Still, M. Kahn and A. Mitra, J. Org. Chem. 43 2923 1978), por cristalización o por trituración.
La transformación del compuesto de fórmula 3 en los compuestos intermedios de fórmula 4 se puede realizar separando el grupo protector Prt como se ha descrito anteriormente. El acoplamiento de los intermedios de fórmula 4 a los aminoácidos de fórmula 5 se puede efectuar como se ha descrito anteriormente para dar los productos intermedios de fórmula 6. La desprotección de la amina 6 da los compuestos de fórmula 7.
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Esquema 2
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Esquema 2: Por otra parte, los compuestos de fórmula 7 se pueden preparar mediante una vía convergente, como se muestra en el Esquema 2. Los ésteres intermedios de fórmula 8 se pueden preparar tratando aminoácidos 1, donde Prt es un grupo protector adecuado, con una base, como carbonato potásico, seguido de un haluro de alquilo, como yodometano en un disolvente apropiado, como DMF. La desprotección de la amina transforma 8 en 9. Por otra parte, muchos aminoácidos de fórmula 9 están disponibles comercialmente. El producto intermedio 10 se obtiene acoplando el 9 al aminoácido 5. El éster del intermedio 10 se puede convertir en el producto intermedio 11 mediante varios métodos conocidos en la técnica; por ejemplo, los ésteres metílico y etílico se pueden hidrolizar con hidróxido de litio en un disolvente prótico, como metanol acuoso o THF acuoso a una temperatura desde aproximadamente -20ºC hasta 120ºC, preferentemente aproximadamente desde 0ºC hasta 50ºC. Además, la eliminación del grupo bencilo se puede realizar mediante varios métodos reductores, incluyendo la hidrogenación en presencia de platino o de catalizador de paladio en un disolvente prótico como el metanol. El ácido 11 se puede acoplar a continuación a la amina 2 dando los productos intermedios de fórmula 6. La transformación de 6 en 7 se puede producir mediante la separación del grupo protector Z^{200}.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
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Esquema 3: Los ésteres de fórmula 6 se pueden convertir en los ácidos intermedios de fórmula 13 mediante varios de los métodos conocidos en la técnica; por ejemplo, los ésteres metílico y etílico se pueden hidrolizar con hidróxido de litio en un disolvente prótico, como metanol acuoso o THF acuoso a una temperatura desde aproximadamente -20ºC hasta 120ºC, preferentemente desde aproximadamente 0ºC hasta 50ºC. Además, la eliminación del grupo bencilo se puede realizar mediante varios métodos reductores, incluyendo la hidrogenación en presencia de platino o de catalizador de paladio en un disolvente prótico como metanol. El acoplamiento del ácido 13 a la amina 16 genera los productos intermedios de fórmula 14. La transformación de 14 en 15 se puede producir mediante la separación del grupo protector Z^{200}.
Esquema 4
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Esquema 4: Los ésteres de fórmula 17 se pueden preparar tratando un ácido de fórmula 5 con hidroxisuccinimida en presencia de una agente de acoplamiento, como EDC, en un disolvente inerte, como cloruro de metileno, tal y como se ilustra en el Esquema 4. El tratamiento de un éster 17 con un aminoácido de fórmula 11 en un disolvente, como dioxano, THF o DMF en presencia de una base, como diisopropiletilamina produce el 11.
Esquema 5
23 
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Esquema 5: Como se ilustra en el Esquema 5, la alquilación de la difeniloxazinona de fórmula 18 con bromuro de cinamilo en presencia de bis(trimetilsilil)amida genera 19, el cual se convierte a continuación en el ácido (D)-2-amino-5-fenilpentanoico 20 mediante la separación del grupo protector (Prt) y la hidrogenación sobre catalizador PdCl_{2}.
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Esquema 6
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Esquema 6: El tratamiento de un éster de fórmula 21 con una base, como hidruro sódico, en un disolvente, como DMF, seguido de un haluro de alquilo 22 genera un compuesto de fórmula 23, tal y como se ilustra en el Esquema 6. El tratamiento de un compuesto de fórmula 23 con una hidrazina de fórmula 24, como hidrazina o metil-hidrazina, en un disolvente, como etanol a reflujo, seguido de la concentración y calentamiento del residuo en tolueno a temperaturas de reflujo o cercanas a éstas, produce un compuesto de fórmula 25. Por otra parte, el 23 se puede tratar con una sal de una hidrazina en presencia de acetato sódico en etanol a reflujo para dar el 25. La desprotección de la amina genera un compuesto de fórmula 28. Las tioamidas de fórmula 26 se pueden formar tratando el 25 con reactivo de Lawesson en tolueno o benceno a reflujo. La separación del grupo protector transforma el 26 en 27.
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Esquema 7
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Esquema 7: El tratamiento de un compuesto de fórmula 21 con una hidrazina de fórmula 24 en un disolvente, como etanol a reflujo, seguido de la concentración y calentamiento del residuo en tolueno a temperaturas de reflujo o cercanas a éstas produce los compuestos de fórmula 29. Por otra parte, el 21 se puede tratar con una sal de una hidrazina en presencia de acetato sódico en etanol a reflujo para dar el 29. La amida de fórmula 29 se puede tratar con una base, como hidruro sódico, en un disolvente, como DMF, seguido de un haluro de alquilo para dar el 25. La desprotección de la amina genera un compuesto de fórmula 28.
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Esquema 8
26 
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Esquema 8: La reacción de un cetoéster de fórmula 30 con una amina quiral, como alfa-metilbencilamina, con un aldehído apropiado, como formaldehído, o la reacción de un cetoéster vinílico de fórmula 31 con una amina quiral, como alfametilbencilamina, con un aldehído apropiado, como formaldehído, da un compuesto de fórmula 32, mediante una reacción de Mannich doble. La reacción de 32 con una hidrazina genera un compuesto quiral de fórmula 33. La desprotección del nitrógeno con hidrógeno y un catalizador apropiado, como paladio, da los compuestos de fórmula 34.
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Esquema 9
27 
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Esquema 9: El tratamiento de un compuesto de fórmula 81 con un agente reductor como borohidruro sódico y la protección del nitrógeno, da un compuesto de fórmula 82. La protección del alcohol da el 83. La saponificación del éster da un compuesto de fórmula 84. La reacción de 84 con cloruro de tionilo seguido del tratamiento con diazometano da el ácido homologado de fórmula 85. La esterificación de 85 da un compuesto de fórmula 86, en el cual se desprotege el O y da el 87. La oxidación del 87 da una cetona de fórmula 88. La reacción del 88 con una hidrazina, seguido de la desprotección del nitrógeno da un compuesto de fórmula 44.
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Esquema 10
28
Esquema 10: El tratamiento de un compuesto de fórmula 35 con una base, como hidruro sódico, en un disolvente como DMF, seguido del tratamiento con carbonato de dietilo genera el éster etílico del compuesto 36. La desprotección de la amina transforma el 36 en 37.
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Esquema 11
29
Esquema 11: El tratamiento del éster malónico de fórmula 38 con una base, como hidruro sódico, en un disolvente, como DMF, y la posterior hidrogenolisis del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador, como el paladio, en un disolvente apropiado, como metanol, produce el éster de fórmula 39. La desprotección de la amina genera los compuestos de fórmula 40.
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Esquema 12
30
Esquema 12: El tratamiento de una cetona de fórmula 41 con una amina secundaria, como piperidina, en un disolvente apropiado, como benceno, eliminando el agua, da una enamina de fórmula 42. La alquilación de la enamina con un \alpha-éster halogenado, como bromoacetato de etilo, en un disolvente apropiado, como benceno o THF, utilizando una base apropiada, como LDA o NaN(SiMe_{3})_{2} da un cetoéster de fórmula 43. La reacción con una hidrazina de fórmula 24 da el compuesto de fórmula 44. La desprotección del nitrógeno da los compuestos de fórmula 45.
Esquema 13
31
Esquema 13: El tratamiento de un cetoéster de fórmula 37 con una sal de yodonio, como trifluoroacetato de difenilyodonio, en un disolvente apropiado, como t-butanol, genera un cetoéster de fórmula 46. La reacción del 46 con una hidrazina genera un compuesto de fórmula 47. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 48, véase Synthesis, (9), 1984 pág. 709 para una descripción detallada.
Esquema 14
32
Esquema 14: El tratamiento de un cetoéster de fórmula 37, con una olefina, como acrilonitrilo, genera un cetoéster de fórmula 49. La reacción del 49 con una hidrazina, genera un compuesto de fórmula 50. La desprotección del nitrógeno da los compuestos de fórmula 51.
Esquema 15
33 
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Esquema 15: El tratamiento de un cetoéster de fórmula 37 con bromuro de alilo y una base apropiada, como el hidruro sódico, en un disolvente apropiado, como DMF, da un cetoéster de fórmula 52. La reacción de 52 con una hidrazina genera un compuesto de fórmula 53. La ozonolisis de 53 en un disolvente apropiado, como cloruro de metileno, seguido del tratamiento con un agente reductor, como dimetilsulfóxido, da un aldehído de fórmula 54. La oxidación del 54 da un ácido carboxílico de fórmula 55. La transposición de Curtius del 55, seguido de la hidrólisis del intermedio isocianato, da una amina primaria de fórmula 56. El tratamiento de un compuesto de fórmula 56 con un isocianato o con un carbamato da una urea de fórmula 57. La desprotección del nitrógeno da los compuestos de fórmula 58.
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Esquema 16
34
Esquema 16: El tratamiento de un compuesto de fórmula 54 con una amina primaria da una imina de fórmula 59. La reducción de un compuesto de fórmula 59 da un compuesto de fórmula 60. El tratamiento de un compuesto de fórmula 60 con un agente acilante da un compuesto de fórmula 61. La desprotección del nitrógeno da los compuestos de fórmula 62.
Esquema 17
35
Esquema 17: El tratamiento de un compuesto de fórmula 54 con un agente reductor, como borohidruro sódico, da un compuesto de fórmula 63. La reacción de 63 con un agente acilante, como isocianato o carbamato, da compuestos de fórmula 64. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 65.
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Esquema 18
36 
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Esquema 18: El tratamiento de un compuesto de fórmula 63 con una fosfina, como trifenilfosfina, y un compuesto azo, como el azodicarboxilato de dietilo y un oxindol, da un compuesto de fórmula 66. La desprotección del nitrógeno da el compuesto de fórmula 67.
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Esquema 19
37 
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Esquema 19: El tratamiento de un cetoéster de fórmula 37 con un diol quiral y un catalizador ácido con eliminación del agua en un disolvente apropiado, como benceno, da un cetal quiral de fórmula 68. La alquilación de 68 con un haluro de alquilo en presencia de una base como LDA seguido de una hidrólisis catalizada por ácido del cetal da los cetoésteres quirales de fórmula 69. La reacción del 69 con una hidrazina genera compuestos quirales de fórmula 70. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 71.
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Esquema 20
38 
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Esquema 20: El tratamiento de un cetoéster de fórmula 37 con un éster de aminoácido quiral, como el éster terc-butílico de valina, da una enamina quiral de fórmula 72. La alquilación de 72 con un haluro de alquilo en presencia de una base, como LDA, seguido de la hidrólisis catalizada por ácido de la enamina da los cetoésteres quirales de fórmula 69. La reacción de 69 con una hidrazina genera los compuestos quirales de fórmula 70. La desprotección del nitrógeno da los compuestos de fórmula 71.
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Esquema 21
39 
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Esquema 21: La desprotección del nitrógeno del 25 da compuestos de fórmula 28. La formación de la sal del 28 con un ácido quiral da una mezcla de sales diastereoméricas de fórmula 73. La cristalización de las sales diastereoméricas da la sal ácida de los compuestos quirales de fórmula 70. La descomposición de la sal 70 con la base libera los compuestos quirales de fórmula 71.
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Esquema 22
40 
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Esquema 22: La alquilación de los compuestos de fórmula 25 con un acetato alílico en presencia de un catalizador apropiado, como paladio tetrakis(trifenilfosfina) da los compuestos de fórmula 74. La desprotección del nitrógeno da los compuestos de fórmula 75, véase Tetrahedron (50), pág. 515, 1994, para una discusión detallada.
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Esquema 23
41 
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Esquema 23: El tratamiento de un cetodiéster de fórmula 76 con un haluro de alquilo en presencia de una base, como hidruro sódico, seguido de la hidrólisis catalizada por ácido y la descarboxilación, seguido de la esterificación con yoduro de metilo y una base apropiada, da un compuesto de fórmula 77. La reacción de un compuesto de fórmula 77 con un aldehído apropiado, como formaldehído y bencilamina, da un compuesto de fórmula 78. La reacción de un compuesto de fórmula 78 con una hidrazina genera los compuestos quirales de fórmula 79. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 80.
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Esquema 24
42 
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Esquema 24: El tratamiento de una amina de fórmula 23 con un ácido de fórmula 11 en un disolvente inerte, como diclorometano o DMF, mediante un reactivo de acoplamiento, como EDC o DCC, en presencia de HOBT da los compuestos de fórmula 89. La reacción de los compuestos de fórmula 89 con una hidrazina genera los compuestos de fórmula 6. La desprotección del nitrógeno da los compuestos de fórmula 7.
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Esquema 25
43 
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Esquema 25: El tratamiento de un éster hidroxiacetoacetato de fórmula 90 con un haluro de alquilo en presencia de una base apropiada, como hidruro sódico, da los compuestos de fórmula 91. La reacción del 91 con una hidrazina genera los compuestos de fórmula 92. La O-alquilación del oxígeno del carbonilo del 92 da el 93, el cual se convierte en el haluro 94. El desplazamiento del haluro X por el ión cianuro da el nitrilo 95. La reducción del 95 da la amina primaria 96, la cual se desprotege y se cicla en presencia de formaldehído para dar el 28.
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Esquema 26
44 
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Esquema 26: El tratamiento de un aminovalerato beta-ceto protegido, como el 97, con un haluro de alquilo en presencia de una base apropiada, como hidruro sódico, da los compuestos de fórmula 98. La reacción de los compuestos de fórmula 98 con una hidrazina genera los compuestos de fórmula 99. La desprotección de los compuestos de fórmula 99 da las aminas primarias de fórmula 100. La ciclación de los compuestos de fórmula 100 en presencia de formaldehído da los compuestos de fórmula 28.
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Esquema 27
45 
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Esquema 27: El tratamiento de la amina de fórmula 23a con un ácido, como 1, en presencia de EDC y HOAT, en un disolvente apropiado, proporciona cetoésteres de fórmula 23b. El cetoéster 23b se puede tratar con una sal de hidrazina en presencia de acetato sódico en etanol a reflujo, dando las hidrazinas de fórmula 23c. La desprotección en condiciones apropiadas da las aminas de fórmula 4. El acoplamiento de los productos intermedios de fórmula 4 con los aminoácidos de fórmula 5, se puede realizar como se describe anteriormente para dar los productos intermedios de fórmula 6. La desprotección de la amina 6 da los compuestos de fórmula 7.
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Esquema 28
46 
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Esquema 28: Prt representa un grupo protector de amina que es conocido por aquellos expertos en la técnica. Se ha utilizado Prt en lugar de BOC para ilustrar el grupo protector preferido, pero el uso del BOC no debería considerarse como limitante del alcance de esta descripción. Asimismo, aunque el esquema ilustra la síntesis del compuesto de fórmula m utilizando isómeros particulares, otros isómeros y/o mezclas isoméricas también están dentro del alcance de la presente descripción.
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Paso A
A una disolución de clorhidrato del éster etílico del ácido 4-oxo-piperidin-3-carboxílico en un disolvente orgánico inerte para la reacción, como IPE, THF, cloruro de metileno y AcOEt, con o sin agua como codisolvente, preferentemente IPE y agua, se añade una base inorgánica u orgánica, como TEA, DMAP, un hidróxido o un carbonato, preferentemente TEA, seguido por un grupo protector de amino, preferentemente (Boc)_{2}O. La mezcla se agita durante aproximadamente 1-24 horas, preferentemente durante la noche, preferentemente en nitrógeno. La fase orgánica se separa y se procesa de acuerdo con los procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica y se concentra para dar el producto deseado en forma de cristales.
Paso B
A una disolución del éster 3-etílico 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico en un disolvente orgánico, como THF, IPE, un alcohol, DNF o DMSO, preferentemente DMF, una base inorgánica u orgánica, como TEA, DMAP, se añade un hidróxido o un carbonato, preferentemente carbonato de litio, seguido de bromuro de bencilo. La mezcla se calienta a aproximadamente 25-100ºC, preferentemente 60ºC, y se agita durante aproximadamente 1-24 horas, preferentemente 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a continuación a temperatura ambiente y se extrae con un disolvente orgánico como IPE, tolueno, THF o AcOEt y se procesa de acuerdo con los procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica para dar el producto deseado.
Paso C
A una disolución del éster 3-etílico 1-terc-butílico del ácido 3-bencil-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico en un disolvente orgánico, como un alcohol, THF o tolueno, se añade metilhidrazina, seguido de un ácido, como el ácido sulfúrico, HCl, AcOH o TsOH, preferentemente ácido acético a aproximadamente 0ºC hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta aproximadamente 40-100ºC, preferentemente a aproximadamente 65ºC se agita durante 3-10 horas, preferentemente aproximadamente 7,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la capa orgánica se lava con bicarbonato sódico al 10% y se procesa de acuerdo con los procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica y se concentra para dar el producto deseado.
Paso D
La disolución concentrada del paso C se mezcla con un disolvente orgánico como IPE, se enfría a aproximadamente -10-10ºC, preferentemente 0ºC, se introduce repetidamente un ácido, como MeSO_{3}H, TFA o HCl, preferentemente HCl gas, y se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la hidrólisis. La mezcla se concentra, se añade un disolvente orgánico, como cloruro de metileno, IPE o THF, seguido de una base, como un hidróxido, un carbonato, preferentemente NH_{4}OH. La mezcla se extrae a continuación con cloruro de metileno, IPE o THF y se concentra dando el compuesto deseado.
Paso E
A una disolución de 3a-bencil-2-metil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona en una mezcla de acetona/agua (agua 1% a 11%, preferentemente agua 5% en acetona), se añade ácido L-tartárico. La mezcla se calienta hasta 25-60ºC, preferentemente hasta aproximadamente 50ºC y se agita preferentemente durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta preferentemente 10-15ºC y los precipitados se filtran, se lavan con acetona/agua fría y se secan para dar el compuesto deseado.
Paso G
Se mezclan ácido 2-aminoisobutírico, una base como un hidróxido, preferentemente NaOH 1N, (Boc)_{2}O y un disolvente orgánico, como THF, IPE o dioxano y se agitan a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con un disolvente orgánico, como acetato de etilo, y se ajusta hasta aproximadamente pH 3 a 7 añadiendo un ácido acuoso, como HCl. La fase orgánica se separa y se procesa de acuerdo con los procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica para dar el producto deseado.
Paso H
A una disolución de ácido 2-amino-3-bencilooxi-propiónico en agua y una base inorgánica u orgánica, preferentemente TEA, se añade éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico, en un disolvente orgánico como THF. La mezcla se agita preferentemente durante la noche a preferentemente temperatura ambiente, preferentemente en nitrógeno. Se añade a la mezcla un ácido acuoso, como una disolución de ácido cítrico 10%. La mezcla se agita durante varios minutos, se diluye a continuación con un disolvente orgánico, como acetato de etilo. La fase orgánica se separa de la mezcla y se procesa de acuerdo con los procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica y se concentra para dar el producto deseado.
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Pasos F e I
A una disolución del L-tartrato de 3a-(R)-bencil-2-metil-2,3a,4,5,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-ona, en un disolvente orgánico como acetato de etilo a aproximadamente -78 hasta -20ºC, preferentemente aproximadamente -66ºC, se añade una base, como TEA. La mezcla se agita durante 1-24 horas, preferentemente aproximadamente 1,5 horas. Después de eliminar la sal precipitada, se añaden ácido 3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico y una base, como TEA, a aproximadamente -50 hasta 0ºC, preferentemente aproximadamente -35ºC, seguido de la adición de un reactivo para el acoplamiento de péptidos, preferentemente el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (PPAA) en acetato de etilo. La mezcla se agita durante aproximadamente 1-6 horas, preferentemente aproximadamente 2 horas a -50ºC hasta 0ºC, preferentemente desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente -27ºC, aumentando a continuación lentamente la temperatura hasta preferentemente aproximadamente 0ºC. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con un disolvente orgánico como IPE y la capa orgánica se separa y se procesa de acuerdo con los procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica para dar el producto deseado.
Paso J
A una disolución del éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico en un disolvente orgánico, como cloruro de metileno, desde aproximadamente -10 hasta aproximadamente 10ºC, preferentemente aproximadamente 0-5ºC, se añade TFA, manteniendo preferentemente la temperatura por debajo de aproximadamente 5ºC. La temperatura se aumenta a continuación hasta temperatura ambiente. La mezcla se agita durante aproximadamente 1-6 horas, preferentemente aproximadamente 3 horas. El cloruro de metileno se sustituye por otro disolvente orgánico como el acetato de etilo. La mezcla se ajusta a continuación hasta un pH de 7 a 9, preferentemente un pH de 8, con una base acuosa, como una disolución de bicarbonato sódico saturada y se procesa a continuación de acuerdo con los procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica para dar el producto deseado.
Paso K
A una disolución de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida del paso I en un alcohol, como metanol, se añade ácido (L)-(+)-tartárico y la mezcla se agita durante la noche. La disolución resultante se filtra y se concentra. Se añade un disolvente orgánico, como IPE o acetato de etilo, y el alcohol sobrante se elimina azeotrópicamente. El sólido que se aisla se disuelve en acetato de etilo y la disolución se somete a reflujo, a continuación se deja enfriar hasta temperatura ambiente para dar los cristales del producto deseado.
Se proporcionan los siguientes ejemplos sólo con el objeto de ilustrar la invención y no se pretende que sean limitaciones de la invención descrita.
Procedimientos Generales Experimentales
Se utilizó sílice Amicon 30 \muM, 60 A de tamaño de poro, para la cromatografía en columna. Los puntos de fusión se registraron en un aparato Buchi 510 y se dan sin corregir. Los espectros de RMN de protón y de carbono se registraron en un Varian XL-300, en un Bruker AC-300, en un Varian Unity 400 o en un Bruker AC-250 a 25ºC. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón campo abajo del trimetilsilano. Los espectros de masas de haz de partículas se obtuvieron en un espectrómetro Hewlett-Packard 5989A utilizando amoníaco como fuente de ionización química. Para la disolución de la muestra inicial, se utilizó cloroformo o metanol. Se obtuvieron los espectros de masas iónicos secundario líquidos (LSIMS) en un espectrómetro de alta resolución Kratos Concept-1S utilizando bombardeo de ión cesio sobre una muestra disuelta en una mezcla de ditioeritritol y ditiotreitol 1:5 o sobre una matriz de tioglicerol. Para la disolución de la muestra inicial se utilizó cloroformo o metanol. Los datos que se dan son las sumas de 3-20 exploraciones calibradas frente a yoduro de cesio. Los análisis de TLC se realizaron utilizando placas de sílice E. Merck Kieselgel 60 F 254 visualizadas (después de la elución con el disolvente(s) indicado tiñendo con ácido fosfomolíbdico etanólico y calentando sobre una placa caliente.
Procedimiento general A (para el acoplamiento de péptidos se utiliza EDC): Una disolución 0,2-0,5 M de la amina primaria (1,0 equivalentes) en diclorometano (o un clorhidrato de la amina primaria y 1,0-1,3 equivalentes de la trietilamina) se trata secuencialmente con 1,0-1,2 equivalentes de la pareja de acoplamiento ácido carboxílico, 1,5-1,8 equivalentes de hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) o HOAT y 1,0-1,2 equivalentes (estequiométricamente equivalente a la cantidad de ácido carboxílico) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y la mezcla se agita durante la noche en un baño de hielo (se deja calentar el baño hielo con lo que la mezcla de reacción se mantiene generalmente a aproximadamente 0-20ºC durante aproximadamente 4-6 h y aproximadamente a 20-25ºC durante el período restante). La mezcla se diluye con acetato de etilo u otro disolvente, como se especifique, y la mezcla resultante se lava dos veces con NaOH 1N, dos veces con HCl 1N (si el producto no es básico), una vez con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra dando el producto bruto, el cual se purifica como se especifica. El componente ácido carboxílico se puede utilizar como sal de diciclohexilamina para acoplar a la amina primaria o al clorhidrato de la última; en este caso no se utiliza trietilamina.
Ejemplo 1 Clorhidrato de 2-Amino-N-{1(R)-benciloximetil-2-[3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-isobutiramida
y
Clorhidrato de 2-Amino-N-{1(R)-benciloximetil-2-[3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-isobutiramida A. Éster 3-etílico 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
Una mezcla de 8,00 g (38,5 mmol) de clorhidrato de éster etílico del ácido 4-oxo-piperidin-3-carboxílico, 9,23 g (42,4 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y 3,89 g (38,5 mmol) de trietilamina en 150 ml de THF, se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con HCl acuoso 10%, una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando 10,0 g de 1A como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 272 (MH^{+}).
B. Éster 3-etílico 1-terc-butílico del ácido 3-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una disolución de 2,00 g (7,4 mmol) de 1A en 10 ml de DMF se añadieron 282 mg (7,4 mmol) de hidruro sódico (dispersión oleosa al 60%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min. Se añadió una disolución de 1,39 g (7,4 mmol) de bromuro de 4-fluorobencilo en 7 ml de DMF a la disolución en agitación y la mezcla se agitó durante aproximadamente 72 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y cuatro veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando 2,8 g de 1B. EM (Cl, NH_{3}) 380 (MH^{+}).
C. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 2,54 g (6,7 mmol) de 1B y 309 mg (6,7 mmol) de metilhidrazina en 100 ml de etanol se calentó a reflujo durante aproximadamente 8 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde (acetato de etilo:hexano 18:82 v/v) hasta (acetato de etilo:hexano 75:25 v/v) dando 1,0 g de 1C como un aceite incoloro. EM (Cl, NH_{3}) 362 (MH^{+}).
D. Trifluoroacetato de 3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
A 1,00 g (2,8 mmol) de 1C se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se concentró dando 1,0 g de 1D. EM (Cl, NH_{3}) 263 (MH^{+}).
E. Ácido (R)-3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico
A 1,83 g (6,2 mmol) de N-t-BOC-O-bencil-D-serina en 35 ml de DMF se añadieron 1,02 g (7,4 mmol) de carbonato potásico seguido de 0,92 g (6,5 mmol) de yodometano. La mezcla se agitó durante la noche a aproximadamente 24ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron cinco veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El éster metílico del ácido (R)-3-benciloxi-2-terc-butoxicarbonil-amino-propiónico bruto se disolvió en 15 ml de ácido trifluoroacético frío a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante aproximadamente 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con NaOH 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} dando 0,84 g (4,02 mmol) del éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-benciloxi-propiónico, el cual se acopló a 0,81 g (4,02 mmol) de N-t-BOC-\alpha-metilalanina dando 1,80 g del éster metílico del ácido (R)-3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico. El producto bruto se disolvió en 20 ml de THF:agua 4:1 y se añadió una disolución de 335 mg (7,98 mmol) de hidrato de hidróxido de litio en 1 ml de agua a la disolución y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se acidificó con HCl acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron dando 1,60 g de 1E como un aceite, el cual solidificó al dejarlo en reposo. ^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) \delta 7,30 (m, 5 H), 7,10 (d, 1 H), 5,07 (sa, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 4,53 (q, 2 H), 4,09 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 1,3-1,5
(m, 15 H).
F. Éster terc-butílico del ácido (1-{1(R)-benciloximetil-2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etilcarbamoil}-1-metil-etil)-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 193 mg (0,51 mmol) de 1D y 196 mg (0,51 mmol) de 1E dando una mezcla de diastereómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde (acetato de etilo:hexano 1:1 v/v) hasta acetato de etilo 100% dando 60 mg del
isómero 1F 1 menos polar y 100 mg del isómero 1F 2 más polar. EM (Cl, NH_{3}) 624 (MH^{+}) para ambos isómeros.
G. Clorhidrato de 2-amino-N-{1(R)-benciloximetil-2-[3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}isobutiramida
A 60,0 mg (0,10 mmol) del isómero 1F 1 en 10 ml de etanol se añadieron 4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. La mezcla se concentró y el residuo precipitó en etanol/hexano dando 50 mg del isómero 1G 1 como un polvo blanco. EM (Cl, NH_{3}) 524 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,32 (m, 5 H), 7,12 (m, 2 H), 6,91 (m, 2 H), 5,15 (m, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,02 (m, 7 H), 2,66 (m, 2 H), 1,57 (s, 6 H).
H. Clorhidrato de 2-amino-N-{1(R)-benciloximetil-2-[3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}isobutiramida
A 100 mg (0,16 mmol) del isómero 1F 2 en 10 ml de etanol se añadieron 4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. La mezcla se concentró y el residuo precipitó en etanol/hexano dando 60 mg del isómero 1H 2 como un polvo blanco. EM (Cl, NH_{3}) 524 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,32 (m, 5 H), 7,08 (m, 2 H), 6,95 (m, 2 H), 6,80 (m, 2 H), 5,30 (m, 1 H), 4,61 (m, 3 H), 3,80 (m, 2 H), 2,58 (m, 3 H), 1,58 (s, 6 H).
Ejemplo 2 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piri- din-5-il]-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]isobutiramida A. Éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-[(1H-indol-3-il)-propiónico
A 4,92 g (16,2 mmol) de N-\alpha-t-BOC-D-triptófano en 100 ml de DMF se añadieron 2,46 g (17,8 mmol) de carbonato potásico seguido de 2,41 g (17,0 mmol) de yodometano y la mezcla se agitó durante la noche a 24ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron cinco veces con 500 ml de agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando 4,67 g de un sólido blanco. Al éster metílico del ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-propiónico bruto se añadieron 15 ml de ácido trifluoroacético frío a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante aproximadamente 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con NaOH 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} dando el éster
metílico del ácido (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propiónico como un aceite naranja con un rendimiento cuantitativo.
B. Éster metílico del ácido (R)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico
El producto bruto del paso 2A 1,55 g (7,1 mmol) se acopló a 1,44 g (7,1 mmol) de N-t-BOC-\alpha-metilalanina de acuerdo con el Procedimiento A dando un aceite, el cual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando para eluir un gradiente de acetato de etilo al 10%, 20%, 30%, 40% y 50% en hexano. Se recuperaron 1,32 g de éster metílico del ácido (R)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico.
C. Ácido (R)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico
A una disolución de 1,03 g (2,64 mmol) de 2B en 10 ml de THF se añadieron 381 mg (9,1 mmol) de hidrato de hidróxido de litio en 2 ml de agua y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de THF por evaporación y la mezcla acuosa básica se extrajo tres veces con acetato de etilo y a continuación se acidificó a pH 4 con ácido acético o ácido clorhídrico diluido. El producto se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron dando 1,03 g de 2C como una espuma naranja. EM (Cl, NH_{3}) 390 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) \delta 7,61 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 4,81 (s a, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 1,49 (s, 6 H), 1,32 (s, 9 H).
D. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 193 mg (0,51 mmol) de 1D y 200 mg (0,51 mmol) de 2C y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde (acetato de etilo:hexano 1:1 v/v) hasta acetato de etilo 100% dando 230 mg de 2D. EM (Cl, NH_{3}) 633 (MH^{+}).
E. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida
A 230 mg (0,36 mmol) de 2D en 10 ml de etanol se añadieron 4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. La mezcla se concentró y el residuo precipitó en etanol/hexano dando 130 mg de 2E como un polvo blanco. EM (Cl, NH_{3}) 533 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,79 (d, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,19-6,77 (m, 7 H), 6,54 (m, 1 H), 5,17 (m, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,11-2,68 (m, 6 H), 2,47 (m, 2 H), 2,03 (m, 2 H), 1,59 (m, 6 H).
Ejemplo 3 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster 3-metílico 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una mezcla de 7,00 g (36,2 mmol) de éster metílico del ácido 4-oxo-piperidin-3-carboxílico y 8,82 (72,3 mmol) de 4,4-dimetilaminopiridina en 200 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC, se añadió una disolución de 7,88 g (36,2 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 150 ml de cloruro de metileno durante aproximadamente 30 min. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y a continuación se agitó durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con cloroformo y se lavó tres veces con HCl acuoso 10%, una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando 9,18 g de un aceite amarillo claro.
B. Éster 3 metílico 1-terc-butílico del ácido 3-(R,S)-bencil-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una disolución de 5,00 g (19,4 mmol) de 3A en 10 ml de DMF se añadieron 745 mg (7,4 mmol) de hidruro sódico (dispersión oleosa al 60%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min. Se añadió mediante una cánula una disolución de 3,32 g (19,4 mmol) de bromuro de bencilo en 15 ml de DMF a la disolución en agitación y la mezcla se agitó durante aproximadamente 42 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y cuatro veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando 6,0 g de 3B como un aceite amarillo. EM (Cl, NH_{3}) 348 (MH^{+}).
C. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 4,00 g (11,5 mmol) de 3B y 530 mg (11,5 mmol) de metilhidrazina en 100 ml de etanol se calentó a reflujo durante aproximadamente 8 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde (acetato de etilo:hexano 15:85 v/v) hasta (acetato de etilo:hexano 75:25 v/v) dando 2,6 g de 3C como un aceite incoloro. EM (Cl, NH_{3}) 344 (MH^{+}).
D. 3a-(R,S)-bencil-2-metil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
A 2,60 g (7,6 mmol) de 3C se añadieron 20 ml de ácido trifluoroacético a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante aproximadamente 2,5 h. Se añadió acetato de etilo y la disolución se lavó con NaOH 6N, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando 1,8 g de 3D. EM (Cl, NH_{3}) 244 (MH^{+}).
E. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 125 mg (4,6 mmol) de 3C y 1,75 g (0,51 mmol) de 2C y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución de (acetato de etilo:hexano 6:4 v/v) hasta metanol al 7% en acetato de etilo dando 150 mg de 3E.
F. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida
A 150 mg (0,24 mmol) de 3E en 15 ml de etanol se añadieron 5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. La mezcla se concentró y el residuo cristalizó en etanol/hexano dando 100 mg de 3F. EM (Cl, NH_{3}) 515 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,20-6,91 (m, 9 H), 6,56 (m, 1 H), 5,17 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 2,38 (m, 1 H), 2,06 (m, 2 H), 1,61 (m, 8 H).
Ejemplo 4 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
y
Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 1,12 g (4,6 mmol) de 3C y 1,75 g (0,51 mmol) de 1E dando una mezcla de diastereómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde (acetato de etilo:hexano 1:1 v/v) hasta acetato de etilo 100% dando 350 mg del isómero 4A 1 menos polar y 250 mg del isómero 4A 2 más polar. EM (Cl, NH_{3}) 606 (MH^{+}) para ambos
isómeros.
B. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida
A 250 mg (0,41 mmol) del isómero 4A 1 en 15 ml de etanol se añadieron 5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 h. La mezcla se concentró y el residuo precipitó en etanol/hexano y se secó a vacío dando 130 mg del isómero 4B 1. EM (Cl, NH_{3}) 506 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,33 (m, 5 H), 7,14 (m, 5 H), 5,22 (m, 1 H), 4,57 (m, 3 H), 3,80 (m, 2 H), 3,14 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 1,63 (m, 7 H).
C. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida
A 250 mg (0,41 mmol) del isómero 4A 2 en 15 ml de etanol se añadieron 5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 h. La mezcla se concentró y el residuo precipitó en etanol/hexano y se secó a vacío dando 120 mg del isómero 4C 2. EM (Cl, NH_{3}) 506 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,31 (m, 5 H), 7,13 (m, 5 H), 6,78 (m, 1 H), 5,28 (m, 1 H), 4,62 (m, 3 H), 3,81 (m, 2 H), 3,14 (m, 1 H), 2,62 (m, 3 H), 1,58 (m, 7 H).
D. Metanosulfonato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida
Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado a 3,60 g (6,6 mmol) del isómero 4B 1 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se enfrió hasta aproximadamente 0ºC y se añadieron 0,43 ml (6,6 mmol) de ácido metanosulfónico y la mezcla se agitó durante aproximadamente 0,5 h. Se añadió hexano (200 ml) a la disolución y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h y se filtró dando 3,40 g de un sólido blanco. El sólido cristalizó en acetato de etilo acuoso al 3% dando 2,55 g del isómero 4D 1 como un sólido cristalino. EM (Cl, NH_{3}) 506 (MH^{+}).
Ejemplo 5 Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbo- nil)-4-fenil-(R)-butil]-isobutiramida
y
Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbo- nil)-4-fenil-(R)-butil]-isobutiramida A. Éster t-butílico del ácido 2-oxo-5,6-difenil-3-(3-fenil-alil)-morfolin-4-carboxílico
A una disolución a aproximadamente -78ºC de 13,8 g (70,0 mmol) de bromuro de cinamilo y 4,94 g (14,0 mmol) de carboxilato de t-butil-(2S,3R)-(+)-6-oxo-2,3-difenil-4-morfolina en 350 ml de THF anhidro se añadieron 28 ml (28 mmol) de bistrimetilsililamida sódica 1M en THF. La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 1,5 h y a continuación se vertió en 750 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando un aceite amarillo. El aceite se agitó en 150 ml de hexano durante la noche y el sólido precipitado se recogió a continuación por filtración dando 3,2 g de 5A como un sólido blanco.
B. 5(S),6(R)-difenil-3(R)-3(fenil-alil)-morfolin-2-ona
A 2,97 g (6,33 mmol) de 5A se añadieron 20 ml de ácido trifluoroacético a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante aproximadamente 2 h y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en agua y se alcalinizó con NaOH acuoso hasta que se mantuvo un pH de 10. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando un aceite naranja que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 10:90 v/v) dando 880 mg de 5B como un sólido blanco.
C. Ácido 2-(R)-Amino-5-fenil-pentanoico
Una mezcla de 440 mg (1,19 mmol) de 5B y 120 mg de cloruro de paladio en 20 ml de etanol y 10 ml de THF se hidrogenó a 45 psi durante aproximadamente 16 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró y el residuo se trituró con éter dando 240 mg de 5C como un sólido blanco.
D. Éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico
A una suspensión de 5,0 g (24,6 mmol) de N-t-BOC-\alpha-metilalanina en 13,5 ml de cloruro de metileno se añadieron 3,40 g (29,6 mmol) de N-hidroxisuccinamida y 5,65 g (29,6 mmol) de EDC. La suspensión se agitó durante aproximadamente 17 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 1:1 v/v) dando 5,2 g del compuesto del título de esta parte D como un sólido blanco.
E. Ácido (R)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-5-fenil-pentanoico
Una mezcla de 203 mg (1,05 mmol) de 5D, 378 mg (1,26 mmol) de 5C y 434 mg (3,36 mmol) de diisopropiletilamina en 2 ml de DMF se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con HCl 1N. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con agua y una vez con salmuera. La mezcla se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo al 80% en hexano seguido de cloroformo al 100% seguido de metanol al 10% en cloroformo dando 127 mg de 5E.
F. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-4-fenil-(R)-butilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 130 mg (0,53 mmol) de 3C y 200 mg (0,53 mmol) de 5E dando una mezcla de diastereómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde (acetato de etilo:hexano 1:1 v/v) hasta acetato de etilo 100% dando 40 mg del isómero 5F 1 menos polar y 40 mg del isómero 5F 2 más polar. EM (Cl, NH_{3}) 604 (MH^{+}) para ambos isómeros.
G. Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5- carbonil)-4-fenil-(R)-butil]-isobutiramida
A 40 mg (0,07 mmol) del isómero 5F 1 en 10 ml de etanol se añadieron 4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 h. La mezcla se concentró y el residuo precipitó en cloruro de metileno/hexano, secándose a vacío dando 30 mg del isómero 5G 1.
EM (Cl, NH_{3}) 504 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,19 (m, 10 H), 4,37 (m, 1 H), 3,02 (m, 6 H), 2,67 (m, 4 H), 1,83 (m, 4 H), 1,62 (s, 6 H), 1,28 (m, 1 H).
H. Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5- carbonil)-4-fenil-(R)-butil]-isobutiramida
A 40 mg (0,07 mmol) del isómero 5F 2 en 10 ml de etanol se añadieron 4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 h. La mezcla se concentró y el residuo precipitó en cloruro de metileno/hexano, secándose a vacío dando 30 mg del isómero 5H 2.
EM (Cl, NH_{3}) 504 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,25 (m, 9 H), 6,88 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,71 (m, 4 H), 2,48 (m, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,62 (m, 6 H), 1,28 (m, 1 H).
Ejemplo 6 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1- (R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 200 mg (0,82 mmol) de 3C y 320 mg (0,82 mmol) de 1E dando una mezcla de diastereómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde (acetato de etilo:hexano 1:1 v/v) hasta metanol al 10% en acetato de etilo dando 170 mg de 6A.
B. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
A 170 mg (0,28 mmol) de 6A en 20 ml de etanol se añadieron 5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 h. La mezcla se concentró y el residuo precipitó en etanol/hexano dando 70 mg de 6B. EM (Cl, NH_{3}) 506 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,32 (m, 5 H), 7,16 (m, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 4,67 (m, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 3,00 (m, 6 H), 2,71 (m, 3 H), 1,56 (m, 8 H).
Ejemplo 7 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(1H- indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
A 555 mg (1,60 mmol) de 3B en 27 ml de etanol se añadieron 240 mg (1,60 mmol) de oxalato de etilhidrazina y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde (hexano:acetato de etilo 10:1 v/v) hasta (hexano:acetato de etilo 3:7 v/v) dando 357 mg de 7A. EM (Cl, NH_{3}) 358 (MH^{+}).
B. 3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
A 350 mg (0,98 mmol) de 7A en 3 ml de etanol se añadieron 1,5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. La mezcla se concentró dando 257 mg de 7B. EM (Cl, NH_{3}) 258 (MH^{+}).
C. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 82 mg (0,28 mmol) de 7B y 100 mg (0,26 mmol) de 2C y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde cloruro de metileno al 100% hasta metanol al 2% en cloruro de metileno dando 110 mg de 7C. EM (Cl, NH_{3}) 629 (MH^{+}).
D. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida
A 100 mg (0,15 mmol) de 7C en 2 ml de etanol se añadió 1 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. La mezcla se concentró dando 72 mg de 7D como una espuma incolora. EM (Cl, NH_{3}) 529 (MH^{+}).
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Ejemplo 8 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
y
Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 85 mg (0,29 mmol) de 7B y 100 mg (0,26 mmol) de 1E dando una mezcla de diastereómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde cloruro de metileno al 100% hasta metanol al 2% en cloruro de metileno dando 6 mg del isómero 8A 1 menos polar y 11 mg del isómero 8A 2 más polar. EM (Cl, NH_{3}) 620 (MH^{+}) para ambos isómeros.
B. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
A 5,7 mg (0,009 mmol) del isómero 8A 1 en 1 ml de etanol se añadieron 0,4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. La mezcla se concentró dando 4,7 mg del isómero 8B 1. EM (Cl, NH_{3}) 520 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,41-7,05 (m, 10 H), 5,20 (m, 1 H), 4,61 (m, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 3,71 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 2,61 (m, 3 H), 1,39 (m, 9 H).
C. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
A 10 mg (0,016 mmol) del isómero 8A 2 en 1 ml de etanol se añadieron 0,4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. La mezcla se concentró dando 8 mg del isómero 8C 2. EM (Cl, NH_{3}) 520 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,43-7,00 (m, 10 H), 6,81 (m, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,53 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 1,37 (m, 9 H).
Ejemplo 9 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(2-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 2-bencil-3-hidroxi-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 800 mg (3,11 mmol) de 3B y 495 mg (3,11 mmol) de diclorhidrato de bencilhidrazina y 423 mg (3,11 mmol) de acetato sódico trihidrato en 15 ml de etanol, se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 100% seguido de metanol al 5% en cloruro de metileno dando 530 mg de 9A como un sólido marrón claro. EM (Cl, NH_{3}) 330 (MH^{+}).
B. 2-Bencil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]-piridin-3-ol
A 411 mg (1,24 mmol) de 3E en 30 ml de etanol se añadieron 10 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. La mezcla se concentró y el residuo cristalizó en metanol/acetato de etilo dando 353 mg de 9B. EM (Cl, NH_{3}) 230 (MH^{+}).
C. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(2-bencil-3-hidroxi-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-R-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 100 mg (0,38 mmol) de 9B y 145 mg (0,38 mmol) de 1E y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno 95:5 v/v) dando 42 mg de 9C como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 592 (MH^{+}).
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D. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(2-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
A 42 mg (0,07 mmol) de 9D en 20 ml de etanol se añadieron 6 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. La mezcla se diluyó con etanol concentrado y el residuo precipitó en metanol/acetato de etilo dando 35 mg de 9D como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 492 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,41-7,16 (m, 10 H), 5,19 (m, 3 H), 4,48 (m, 4 H), 3,88 (m, 1 H), 3,74 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 1,58 (m, 6 H).
Ejemplo 10 Clorhidrato de 2-amino-N-{2-[3a-(R)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobutiramida
y
Clorhidrato de 2-amino-N-{2-[3a-(S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 840 mg (2,42 mmol) de 3B y 276 mg (2,42 mmol) de 2,2,2-trifluoroetilhidrazina (70% en agua) en 20 ml de etanol se calentó a reflujo durante aproximadamente 5 h y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en 40 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 9:1 v/v) dando 703 mg de 10A como un aceite amarillo. EM (Cl, NH_{3}) 412 (MH^{+}).
B. 3a-(R,S)-bencil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
A 600 mg (1,46 mmol) de 10A a aproximadamente 0ºC se añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético frío y la mezcla se agitó durante aproximadamente 3 h, dejando que la disolución alcanzase la temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua y la disolución se alcalinizó hasta pH 11 con NaOH 5N y a continuación con carbonato potásico saturado. La disolución se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando 345 mg de 10B como un aceite opaco. EM (Cl, NH_{3}) 312 (MH^{+}).
C. Éster terc-butílico del ácido (1-{2-[3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil}-1-metil-etil)-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 137 mg (0,44 mmol) de 10B y 167 mg (0,44 mmol) de 1E dando una mezcla de diastereómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde cloruro de metileno al 100% hasta metanol al 5% en cloruro de metileno dando 128 mg del isómero 10C 1 menos polar y 63 mg del isómero 10C 2 más polar. EM (Cl, NH_{3}) 674 (MH^{+}) para ambos isómeros.
D. Clorhidrato de 2-amino-N-{2-[3a-(R)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobutiramida
A 120 mg (0,18 mmol) del isómero 10C 1 en 3,5 ml de etanol se añadieron 1,5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. La mezcla se concentró dando 94 mg del isómero 10D 1 como un polvo grisáceo. EM (Cl, NH_{3}) 574 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,31 (m, 5 H), 7,18 (m, 5 H), 5,21 (m, 1 H), 4,57 (m, 3 H), 4,26 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,79 (m, 2 H), 3,09 (m, 4 H), 2,65 (m, 2 H), 1,63 (m, 6 H).
E. Clorhidrato de 2-amino-N-{2-[3a-(S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobutiramida
A 53 mg (0,079 mmol) del isómero 10C 2 en 3,5 ml de etanol se añadieron 1,5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. La mezcla se concentró dando 41 mg del isómero 10E 2 como un sólido amarillo pálido. EM (Cl, NH_{3}) 574 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,33 (m, 5 H), 7,15 (m, 4 H), 6,81 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 4,67 (m, 4 H), 4,15 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,09 (m, 3 H), 2,64 (m, 3 H), 1,58 (m, 6 H).
Ejemplo 11 Metanosulfonato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida
y
Metanosulfonato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
A 2,07 mg (5,95 mmol) de 14B en 40 ml de etanol, se añadieron 0,97 g (7,7 mmol) de clorhidrato de terc-butilhidrazina y 0,63 g (7,7 mmol) de acetato sódico y la mezcla se calentó a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 17 h. La mezcla se enfrió y la disolución se decantó del precipitado y se concentró. El residuo se disolvió en 80 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 6 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 9:1 v/v) dando 1,7 g de 11A. EM (Cl, NH_{3}) 386 (MH^{+}).
B. 3a-(R,S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
A 535 mg (1,39 mmol) de 11A en 20 ml de cloruro de metileno se añadieron 225 \mul de ácido metanosulfónico y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con NaOH 1N y una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró dando 246 mg de 11B. EM (Cl, NH_{3}) 286 (MH^{+}).
C. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 246 mg (0,86 mmol) de 11B y 328 mg de 14F dando una mezcla de diastereómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 6:4 v/v) dando 250 mg del isómero 11C 1 menos polar y 90 mg del isómero 11C 2 más polar. EM (Cl, NH_{3}) 648 (MH^{+}) para ambos isómeros.
D. Metanosulfonato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida
A 210 mg (0,32 mmol) del isómero 11C 1 en 15 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadieron 28 \mul (0,44 mmol) de ácido metanosulfónico. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante aproximadamente 3 h, se diluyó con 15 ml de éter dietílico y el precipitado sólido se recogió por filtración dando 100 mg del isómero 11D 1. EM (Cl, NH_{3}) 548 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,33 (m, 5 H), 7,27-7,07 (m, 5 H), 5,21 (m, 1 H), 4,54 (m, 3 H), 3,86 (m, 3 H), 3,10 (m, 4 H), 2,61 (s, 3 H), 1,62 (m, 6 H), 1,18 (s, 9 H).
E. Metanosulfonato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida
A 85 mg (0,13 mmol) del isómero 11C 2 en 10 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadieron 21 \mul (0,32 mmol) de ácido metanosulfónico. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante aproximadamente 3 h, se diluyó con 20 ml de éter dietílico y el precipitado sólido se recogió por filtración dando 46 mg del isómero 11E 2. EM (Cl, NH_{3}) 548 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 8,28 (d a, 1 H), 7,32 (m, 5 H), 7,18 (m, 4 H), 6,84 (m, 1 H), 5,31 (m, 1 H), 4,60 (m, 3 H), 3,70 (m, 3 H), 3,18-2,92 (m, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 1,57 (m, 6 H), 1,13 (s, 9 H).
Ejemplo 12 Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]isobutiramida A. Éster 3-metílico 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-3-(R,S)-piridin-2-ilmetil-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una disolución de 2,00 g (7,8 mmol) de 3A en 32 ml de THF se añadieron 468 mg (11,7 mmol) de hidruro sódico (dispersión oleosa al 60%) a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min. Se añadió una disolución de 762 mg (6,0 mmol) de cloruro de 2-picolilo en 5 ml de THF a la disolución en agitación durante aproximadamente 5 min, seguido de la adición de 432 mg (2,6 mmol) de yoduro potásico. El baño de hielo se retiró y la mezcla se calentó durante aproximadamente 17 h a reflujo. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando (éter:hexano 6:4 v/v) seguido de (acetato de etilo:hexano 6:4 v/v) dando 1,2 g de 12A. EM (Cl, NH_{3}) 349 (MH^{+}).
B. Éster terc-butílico del ácido 2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 1,20 g (3,45 mmol) de 12A y 159 mg (3,45 mmol) de metilhidrazina en 20 ml de etanol se calentó a reflujo durante aproximadamente 6,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 25 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 65:35 v/v) dando 450 mg de 12B. EM (Cl, NH_{3}) 345 (MH^{+}).
C. Diclorhidrato de 2-metil-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
Una mezcla de 450 mg (1,30 mmol) de 12B en 2 ml de HCl 4M/dioxano se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4,5 h. La mezcla se concentró dando 450 mg de 12C. EM (Cl, NH_{3}) 245 (MH^{+}).
D. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(1-(R)-H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a, 4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el Procedimiento General A, se acoplaron 108 mg (0,31 mmol) de 12C y 122 mg (0,31 mmol) de 2C y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol 95:5 v/v) dando 118 mg de 12D. EM (Cl, NH_{3}) 616 (MH^{+}).
E. Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a, 4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]isobutiramida
Una mezcla de 110 mg (0,18 mmol) de 12D en 1 ml de HCl 4M/dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se concentró dando 51 mg de 12E. EM (Cl, NH_{3}) 516 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 8,91-8,52 (m, 2 H), 8,04 (m, 2 H), 7,76-7,50 (m, 3 H), 6,82 (m, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 1,63 (s, 6 H).
Ejemplo 13 Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahi- dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(R)-benciloximetil)-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el Procedimiento General A, se acoplaron 86 mg (0,27 mmol) de 12C y 103 mg (0,27 mmol) de 1E y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 95:5 v/v) dando 82 mg de 13A.
B. Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]isobutiramida
Una mezcla de 75 mg (0,12 mmol) de 13A en 1 ml de HCl 4M/dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se concentró dando 80 mg de 13B. EM (Cl, NH_{3}) 507 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 8,78 (m, 1 H), 8,46 (m, 1 H), 8,13-7,82 (m, 2 H), 7,32 (m, 5 H), 4,57 (m, 3 H), 3,96 (m, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 1,63 (m, 6 H).
Ejemplo 14 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(benciloxi- metil)-2-oxo-etil]isobutiramida A. Éster 3-metílico 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una mezcla de 100,0 g (516,4 mmol) de éster metílico del ácido 4-oxo-piridin-3-carboxílico y 63 g (516,4 mmol) de 4,4-dimetilaminopiperidina en 1 l de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadió una disolución de 113,0 g (516,4 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 100 ml de cloruro de metileno durante aproximadamente 90 min. La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y a continuación se agitó durante aproximadamente 19 h. La mezcla se lavó tres veces con HCl acuoso al 10%, una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando 130,5 g de 14A como un sólido amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,03 (a, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,56 (t, 2 H), 2,36 (t, 2 H), 1,42 (2, 9 H).
B. Éster 3-metílico 1-terc-butílico del ácido 3-(R)-bencil-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una suspensión agitada de 11,7 g (293 mmol) de hidruro sódico (dispersión oleosa al 60% lavada dos veces con 100 ml de hexano) en 100 ml de DMF se añadió una disolución de 65,4 g (254 mmol) de 14A en 150 ml de DMF a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 45 min. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 45 min. La mezcla se volvió a enfriar hasta aproximadamente 0ºC y se añadieron gota a gota 35,2 ml (296 mmol) de bromuro de bencilo en 200 ml de DMF a una disolución en agitación y la mezcla se agitó durante aproximadamente 23 h a temperatura ambiente. A la disolución se añadieron cuidadosamente 550 ml de agua y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron cinco veces con agua, una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando 98 g de un aceite amarillo. El aceite cristalizó en hexano dando 71 g de 14B como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 348 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): (parcial) \delta 7,23 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 4,58 (m a, 1 H), 4,18 (a, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,28-2,96 (m, 4 H), 2,72 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H).
C. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 47,0 g (135 mmol) de 14B, 38,9 g (270 mmol) de sulfato de metilhidrazina y 44,3 g (540 mmol) de acetato sódico en 900 ml de etanol se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h en nitrógeno. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando un aceite amarillo. El aceite se agitó en 750 ml de hexano durante aproximadamente 3 h dando 41,17 g de 14C como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 344 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): (parcial) \delta 7,19 (m, 3 H), 7,05 (m, 2 H), 4,61 (m a, 2 H), 3,24 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 3,01 (m, 1 H), 2,62 (m, 4 H), 1,52 (s, 9 H).
D. Clorhidrato de 3a-(R,S)-bencil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
Se burbujeó HCl anhidro a través de una disolución de 24,55 g (71,5 mmol) de 14C en 800 ml de éter dietílico a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 12 min. La mezcla se agitó durante aproximadamente 3 h, tiempo durante el cual se formó un precipitado. El precipitado sólido se recogió por filtración dando 19,2 g de 14D. EM (Cl, NH_{3}) 244 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,25 (m, 3 H), 7,05 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,51 (d, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,17 (m, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,81 (m, 1 H).
E. Éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico
A una disolución en agitación de 100,0 g (492 mmol) de Boc-\alpha-metilalanina y 94,0 g (492 mmol) de EDC en 2 l de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadieron por partes 56,63 g (492 mmol) de N-hidroxisuccinamida y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante aproximadamente 24 h y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró dando 124,0 g de 14E como un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,96 (a, 1 H), 2,82 (s, 4 H), 1,66 (s, 6 H), 1,48 (s, 9 H).
F. Ácido 3-(R)-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico
Una mezcla de 50,5 g (168 mmol) de 14E, 33,5 g (168 mmol) de O-bencil-D-serina y 51,05 g (505 mmol) de trietilamina en 400 ml de dioxano y 100 ml de agua se calentó a aproximadamente 45ºC durante aproximadamente 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó hasta pH 2 con ácido acético. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró dando 650 g de 14F como un sólido blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,55 (d, 1 H), 7,29 (m, 5 H), 4,52 (m, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 3,84 (d de d, 1 H), 3,69 (d de d, 1 H), 1,42 (s, 6 H), 1,38 (s, 9 H).
G. L-tartrato de 3a-(R)-bencil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
Una mezcla de 5,00 g (20,6 mmol) de la base libre de 14D y 3,09 g (20,6 mmol) del ácido L-tartárico en 80 ml de acetona y 3,2 ml de agua se calentó bajo nitrógeno a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 70 h, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se convirtió en una suspensión espesa y se añadieron otros 20 ml de acetona. La mezcla de reacción se enfrió despacio hasta temperatura ambiente y a continuación se filtró. El sólido que se recogió se lavó con acetona y se secó a vacío dando 7,03 g de 14G como un sólido blanco.
H. 3a-(R)-Bencil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
A una suspensión de 5,00 g (12,7 mmol) de 14G en 80 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadieron 1,72 ml (25,4 mmol) de hidróxido amónico y la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 min. La disolución fría se filtró y se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente.
I. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(benciloximetil)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
Una mezcla de 4,83 g (12,7 mmol) de 14F, la disolución de 14H, 2,60 g (19,1 mmol) de HOAT y 2,45 g (12,8 mmol) de EDC se agitó a aproximadamente 0ºC en nitrógeno durante aproximadamente 1 h y a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con bicarbonato acuoso saturado y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando 7,35 g de 14l como un sólido blanco.
J. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(benci- loximetil)-2-oxo-etil]isobutiramida
A 755 mg (1,25 mmol) de 14l en 7 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadieron 3,5 ml de ácido trifluoroacético frío y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2 h. La mezcla se concentró y se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se disolvió en cloroformo y se lavó dos veces con bicarbonato sódico acuoso saturado y una vez con agua y salmuera. La mezcla se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando 594 mg de 14J como un aceite.
Ejemplo 15 Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5- il)-2-oxo-etil]isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 3,00 g (11,66 mmol) de 3A y 537 mg (11,66 mmol) de metilhidrazina en 100 ml de etanol se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde acetato de etilo al 100% hasta metanol al 5% en cloruro de metileno dando 2,28 g de 15A como un sólido blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 4,20 (s, 2 H), 3,67 (t, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,58 (t, 2 H), 1,48 (s, 9 H).
B. Clorhidrato de 2-metil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
A 510 mg (2,01 mmol) de 15A en 30 ml de etanol se añadieron 10 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 35 min. La mezcla se concentró y el residuo cristalizó en metanol/acetato de etilo dando 425 mg de 15B como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 4,27 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,56 (t, 2 H), 3,05 (t, 2 H).
C. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 100 mg (0,53 mmol) de 15B y 202 mg (0,53 mmol) de 1E y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol 95:5 v/v) dando 54 mg de 15C como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 516 (MH^{+}).
D. Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]isobutiramida
A 54 mg (0,10 mmol) de 15C en 30 ml de etanol se añadieron 10 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 40 min. La mezcla se concentró y el residuo precipitó en metanol/acetato de etilo dando 50 mg de 15D. EM (Cl, NH_{3}) 416 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,28 (m, 5 H), 5,18 (m, 1 H), 4,69-4,38 (m, 4 H), 3,88 (m, 1 H), 3,73 (m, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 3,61 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 1,57 (s, 6 H).
Ejemplo 16 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(2-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 2-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 800 mg (3,11 mmol) de 3A y 495 mg (3,11 mmol) de diclorhidrato de bencilhidrazina en 15 ml de etanol se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 48 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde acetato de etilo al 100% hasta metanol al 5% en cloruro de metileno dando 530 mg de 16A como un sólido marrón. EM (Cl, NH_{3}) 330 (MH^{+}).
B. Clorhidrato de 2-bencil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
A 411 mg (1,24 mmol) de 16A en 30 ml de etanol se añadieron 10 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. La mezcla se concentró y el residuo cristalizó en metanol/acetato de etilo dando 353 mg de 16B como un sólido amarillo. EM (Cl, NH_{3}) 230 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,26-7,40 (m, 5 H), 5,22 (s, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 3,00 (t, 2 H).
C. Ácido (R)-2-(2-terc-Butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico
A una disolución en agitación de 30,6 g (0,15 mmol) de D-triptófano, 30,4 g (0,30 mmol) de N-metilmorfolina en 450 ml de dioxano:agua (4:1) se añadieron 45,0 g (0,15 mol) de 14E y la mezcla se agitó durante aproximadamente 72 h. Se eliminó el exceso de dioxano por evaporación y se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla. El pH de la disolución se ajustó a 3 con HCl concentrado y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo cristalizó en acetato de etilo/hexanos dando 37,0 g de un sólido blanquecino.
D. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(2-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 100 mg (0,38 mmol) de 16B y 202 mg (0,53 mmol) de 16C y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol 95:5 v/v) dando 45 mg de 16D como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 601 (MH^{+}).
E. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(2-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]isobutiramida
A 45 mg (0,07 mmol) de 16D en 60 ml de etanol se añadieron 20 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 35 min. La mezcla se concentró y el residuo precipitó en metanol/acetato de etilo dando 30 mg de 16E. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,40 (m, 4 H), 7,25 (m, 3 H), 7,11 (m, 2 H), 6,96 (m , 2 H), 6,81 (m, 1 H), 5,38-4,93 (m, 3 H), 4,46 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 1,57 (s, 6 H), 1,38 (m, 1 H).
Ejemplo 17 Clorhidrato de 2-amino-N-[1-benciloximetil-2-(2,3a-dimetil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]isobutiramida A. Éster 3-(R,S)-metílico 1-terc-butílico del ácido 3-metil-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una disolución de 2,00 g (7,77 mmol) de 3A en 30 ml de DMF se añadieron 308 mg (7,77 mmol) de hidruro sódico (dispersión oleosa al 60%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 25 min. A la disolución en agitación se añadieron 0,50 ml (7,77 mmol) de yoduro de metilo y la mezcla se agitó durante aproximadamente 17 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y cuatro veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 7:3 v/v) dando 1,75 g de 17A como un aceite claro. EM (Cl, NH_{3}) 272 (MH^{+}).
B. Éster terc-butílico del ácido 2,3a-(R,S)-dimetil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 1,62 g (9,50 mmol) de 17A y 435 mg (9,50 mmol) de metilhidrazina en 30 ml de etanol se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 50 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 14 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 7:3 v/v) dando 1,00 g de 17B como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 268 (MH^{+}).
C. Clorhidrato de 2,3a-(R,S)-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
A 1,00 g (3,74 mmol) de 17B en 40 ml de etanol se añadieron 8 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 35 min. La mezcla se concentró y el residuo cristalizó en metanol/acetato de etilo dando 850 mg de 17C como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 168 (MH^{+}).
D. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(R)-benciloximetil-2-(2,3a-(R,S)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 150 mg (0,74 mmol) de 17C y 514 mg (1,35 mmol) de 1E y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 85:15 v/v) dando 185 mg de 17D como un sólido blanco.
E. Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2,3a-(R,S)-dimetil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]isobutiramida
A 173 mg (0,33 mmol) de 17B en 40 ml de etanol se añadieron 15 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con cloroformo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde acetato de etilo al 100% hasta dietilamina al 10% en acetato de etilo. El residuo se disolvió en etanol y se acidificó con HCl acuoso. La mezcla se concentró y el residuo cristalizó en metanol/acetato de etilo dando 65 mg de 17E como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 502 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,32 (m, 5 H), 5,14 (m, 1 H), 4,53 (m, 3 H), 3,71 (m, 3 H), 2,97 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 1,98 (m, 2 H), 1,61 (m, 6 H), 1,38 (s, 3 H).
Ejemplo 18 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida
y
Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida A. Éster métilico del ácido 3-bencil-4-oxo-piperidin-3-carboxílico
A 200 mg (0,58 mmol) de 3B a aproximadamente 0ºC se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético frío y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se co-evaporó con acetato de etilo en hexano. Al residuo se añadió NaOH 2N para alcalinizarlo y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando 18A con un rendimiento cuantitativo.
B. Éster métilico del ácido 3-(R,S)-bencil-1-[3-benciloxi-2-(R)-(2-tercbutoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)propionil]-4-oxo-piperidin-3-carboxílico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 1,77 g (7,16 mmol) de 18A y 3,04 g (8,0 mmol) de 14F dando una mezcla de diastereómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 7:3 v/v) dando 820 mg del isómero 18B 1 menos polar y 1,14 g del isómero 18B 2 más polar. EM (Cl, NH_{3}) 611 (MH^{+}) para ambos isómeros.
C. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
A una disolución de 820 mg (1,32 mmol) del isómero 18B 1 en 13 ml de etanol se añadieron 342 (2,63 mmol) de sulfato de hidrazina y 431 mg (5,26 mmol) de acetato sódico y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde acetato de etilo al 75% en hexano hasta acetato de etilo al 100% dando 550 mg del isómero 18C 1.
A una disolución de 1,14 g (1,86 mmol) del isómero 18B 2 en 20 ml de etanol se añadieron 485 mg (3,73 mmol) de sulfato de hidrazina y 613 mg (7,48 mmol) de acetato sódico y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 75:25 v/v) dando 710 mg del isómero 18C 2.
D. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida
A 200 mg (0,34 mmol) del isómero 18C 1 en 12 ml de etanol se añadieron 6 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 h. La mezcla se concentró y se co-evaporó tres veces con etanol dando 20 mg del isómero 18D 1. EM (Cl, NH_{3}) 492 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 8,42 (d a, 1 H), 7,35 (m, 5 H), 7,18 (m, 5 H), 5,23 (m, 2 H), 4,91 (m, 1 H), 4,54 (m, 4 H), 3,80 (m, 2 H), 3,63 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 3,07 (m, 3 H), 2,61 (m, 3 H), 1,62 (m, 6 H), 1,39 (m, 1 H).
E. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida
A 200 mg (0,34 mmol) del isómero 18C 2 en 12 ml de etanol se añadieron 10 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 h. La mezcla se concentró y se co-evaporó tres veces con etanol dando 30 mg del isómero 18E 2. EM (Cl, NH_{3}) 492 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): (parcial) \delta 8,29 (d a, 1 H), 7,30 (m, 5 H), 7,11 (m, 4 H), 6,88 (m, 1 H), 5,29 (m, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 4,62 (m, 3 H), 3,91-3,70 (m, 3 H), 3,22-2,95 (m, 3 H), 2,66 (m, 3 H), 1,57 (m, 6 H), 1,30 (m, 1 H), 0,89 (m, 1 H).
Ejemplo 19 Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]isobutiramida A. Éster 3-etílico 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-3-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una disolución de 300 mg (1,10 mmol) de 1A en 5 ml de THF a aproximadamente 0ºC se añadieron 67 mg (1,66 mmol) de hidruro sódico (dispersión oleosa al 60%) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min. Se añadió una disolución de 204 mg (1,21 mmol) de 4-clorometiltiazol (Hsiao, C. N; Synth. Comm. 20, pag. 3507 (1990)) en 5 ml de THF a la disolución fría, seguido de 87 mg (0,53 mmol) de yoduro potásico y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 7:3 v/v) dando 90 mg del compuesto del título. EM (Cl, NH_{3}) 648 (MH^{+}).
B. Éster terc-butílico del ácido 2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
A 90 mg (0,24 mmol) de 19A en 2 ml de etanol se añadieron 11,2 mg (0,24 mmol) de metilhidrazina y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. Se añadió una cantidad adicional de 33,6 mg (0,72 mmol) de metilhidrazina y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 7 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 3 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 6:4 v/v) dando 44 mg de 19B. EM (Cl, NH_{3}) 648 (MH^{+}).
C. Diclorhidrato de 2-metil-3a-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
Una mezcla de 44 mg (0,10 mmol) de 19B en 1 ml de HCl 4M en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 h. La mezcla se concentró y se co-evaporó con cloruro de metileno dando 40 mg de 19C. EM (Cl, NH_{3}) 251 (MH^{+}).
D. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
De acuerdo con el método señalado en el Procedimiento General A, se acoplaron 40 mg (0,12 mmol) de 19C y 39 mg (0,12 mmol) de 14F y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 9:1 v/v) dando 40 mg del 19D. EM (Cl, NH_{3}) 613 (MH^{+}).
E. Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]isobutiramida
Una mezcla de 40 mg (0,06 mmol) de 19D en 1 ml de HCl 4M en dioxano se agitó temperatura ambiente durante aproximadamente 5 h. La mezcla se concentró y se co-evaporó con cloruro de metileno dando 40 mg de 19E. EM (Cl, NH_{3}) 513 (MH^{+}).
Ejemplo 20 Sal del ácido L-tartárico de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-(benciloximetil)-2-oxo-etil]isobutiramida
A 4,6 g del compuesto del título del ejemplo 14 en 20 ml de metanol, se añadió una disolución de 1,36 g de ácido L-tartárico en 20 ml de metanol a aproximadamente 0ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 40 min y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 220 ml de acetato de etilo, se calentó a reflujo durante aproximadamente 15 h, a continuación se agitó a aproximadamente 72ºC durante aproximadamente 18 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró dando 5,78 g del compuesto del título como un sólido cristalino incoloro.
Ejemplo 21 Éster terc-butílico del ácido 3-bencil-3-metoxicarbonilmetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico A. Éster terc-butílico del ácido 3-bencil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico
Una mezcla del \beta-cetoéster (4480 mg, 12,9 mmol) y LiCl (1100 mg, 25,8 mmol) se calentó en DMF (2,0 ml) a aproximadamente 120ºC durante aproximadamente 17 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron y se concentraron a vacío. El producto bruto se cromatografió sobre SiO_{2} utilizando acetato de etilo al 20%/hexanos dando 1320 mg del producto deseado como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (250 MHz CDCl_{3}) \delta 7,4 (m, 5 H), 4,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,3 (dd, 1 H), 3,05 (dd, 1 H), 2,7 (m, 1 H), 2,55 (m, 4 H), 1,5 (s, 9 H); EM (APCI): 190 (M+1-BOC).
B. Éster terc-butílico del ácido 3-bencil-3-metoxicarbonilmetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico
Una disolución del producto del paso A del ejemplo 21 anterior (1320 mg, 4,56 mmol), pirrolidina (972 mg, 13 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (33 mg) en benceno (30 ml) se sometió a reflujo a través de tamices moleculares de 3A durante aproximadamente 17 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en benceno (10 ml) y se enfrió hasta aproximadamente 0ºC. Se añadió lentamente bromoacetato de metilo (1530 mg, 10 mmol). La mezcla de reacción se dejó lentamente calentar hasta temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h, momento en el cual se añadió H_{2}O (5 ml). Después de someter a reflujo durante otras 2 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de SiO_{2} utilizando acetato de etilo al 15%/hexanos dando 280 mg del producto. ^{1}H RMN (250 MHz CDCl_{3}) \delta 7,35 (m, 5 H), 4,5 (m, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,4 (dd, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 2,85 (m, 4 H), 2,6 (m, 1 H), 2,4 (m, 1 H), 1,5 (s, 9 H); EM (APCI): 362 (M+1).
Ejemplo 22 Éster 1-metílico 3-terc-butílico del ácido 6-oxo-1-fenil-ciclohexano-1,3-dicarboxílico
Se calentó una disolución de difenilmercurio (890 mg, 2,5 mmol) en CHCl_{3} (4 ml) bajo N_{2} a aproximadamente 40ºC. Se añadió tetraacetato de plomo (1110 mg, 2,5 mmol) en pequeñas porciones y la disolución amarillo-verdosa se agitó a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 0,5 h. A continuación se añadió el \beta-cetoéster (520 mg, 2,0 mmol), seguido de piridina (0,2 ml, 2,5 mmol). Después de 5 h a aproximadamente 40ºC, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en éter (100 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con H_{2}SO_{4} 3N (3x), se secó y se concentró dando 616 mg de un sólido amarillo. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de SiO_{2} utilizando acetato de etilo al 25%/hexanos dio 368 mg del producto deseado. ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 7,15 (m, 5 H), 4,4 (s, 2 H), 3,7 (s, 5 H), 2,6 (s, 2 H), 1,5 (s, 9 H). EM (APCI): 334 (M+1).
Ejemplo 23 Clorhidrato del ácido (D)-2-amino-3-(2,4-dicloro-benciloxi)-propiónico A. Ácido (D)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-dicloro-benciloxi)-propiónico
A una disolución agitada de Boc-D-serina (8,2 g, 40 mmol) en DMF (75 ml) a aproximadamente 0ºC se añadió NaH (dispersión al 60%, 3,2 g, 80 mmol) durante aproximadamente un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1,75 h a aproximadamente 0ºC, a continuación aproximadamente 0,25 h a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta aproximadamente 0ºC, se añadió gota a gota una disolución de 2,4-diclorotolueno (5,56 ml, 40 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 23ºC y se agitó durante aproximadamente 17 h, a continuación se repartió entre éter diisopropílico y HCl 10%. La disolución acuosa se extrajo con éter diisopropílico (2x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera acuosa saturada, se secaron y se concentraron dando 14,75 g del producto bruto, el cual se utilizó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 7,6-7,2 (m, 3 H), 5,4 (d, 1 H), 4,6 (s, 2 H), 4,0 (d, 1 H), 3,8 (dd, 2 H), 1,1 (s, 9 H). EM (APCI): 264,266 (M+1, M+2).
B. Clorhidrato del ácido (D)-2-amino-3-(2,4-dicloro-benciloxi)-propiónico
El producto del paso A del ejemplo 23 anterior (14,7 g, 40 mmol) se agitó en HCl 4M/dioxano (100 ml) durante aproximadamente 17 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío dando 12 g de un sólido amarillo pálido (100%). EM (APCI): 265 (M+1).
Ejemplo 24
El ejemplo 24, el cual tiene la fórmula mostrada a continuación
47
en la que R^{1} es -CH_{2}-fenilo y R^{2} es metilo, se sintetizó de forma análoga a los procedimientos descritos anteriormente en los ejemplos 3C a 3F utilizando el compuesto del título del Ejemplo 21 como material de partida. Se aislaron ambos diastereómeros, el R,R y el S,R (* indica el otro centro estereoisómero en el carbono C-3 de la estructura anterior). E.M. (M+1) = 520; método EM = bombardeo de partículas.
Ejemplos 25 y 26
Los ejemplos 25 y 26 tienen la fórmula mostrada a continuación,
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48 
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en la que para ambos ejemplos 25 y 26, R^{1} es fenilo y R^{2} es metilo, donde el ejemplo 25 es el isómero R,R y el ejemplo 26 es el isómero S,R. Los ejemplos 25 y 26 se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos descritos en los Ejemplos 3C a 3F utilizando el compuesto del título del Ejemplo 22 como material de partida, seguido de separación cromatográfica de los dos isómeros separados. E.M. de cada ejemplo (M+1) = 493; método EM = bombardeo de partículas.
Ejemplos 27-159
Los ejemplos 27 a 159 listados en la siguiente tabla se prepararon según el esquema ilustrado más abajo acoplando la pirazalon-piperidina sustituida apropiadamente de fórmula I (en el siguiente esquema) con el derivado (D)-OBnSer II (en el siguiente esquema) de forma análoga a los procedimientos descritos en los ejemplos 3E y 3F.
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49 
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Las pirazalon-piperidinas de fórmula I se prepararon de forma análoga a los procedimientos descritos en los ejemplos 3B y 3C con el agente de alquilación apropiado y alquilhidrazina; los derivados (D)-OBnSer (II) se prepararon en tres pasos de forma análoga a los procedimientos descritos en el Ejemplo 23A, Ejemplo 23B y Ejemplo 5F.
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50
51
52
53
54
\begin{minipage}[t]{145mm} Nota: en la tabla anterior, la designación del isómero se refiere a la estereoquímica en la posición C-3 (indicado con el "*" en la estructura) del grupo pirazalon-piperidina; d1 y d2 se refieren a los isómeros que se han separado cromatográficamente; d1,2 se refiere a la mezcla de isómeros. Las abreviaturas utilizadas en la tabla anterior son: Fe es fenilo; PB es bombardeo de partícula y APCI es ionización química a presión atmosférica. Los siguientes datos de RMN son los de los compuestos que se indican en la tabla anterior.\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{145mm} Ejemplo 37: ^{1}H RMN (400 MHz, d4-MeOH): d 7,2 (m, 5 H), 5,2 (t, 1 H), 4,6 (m, 3 H), 3,8 (d, 2 H), 3,1 (d, 1 H), 3,0 (s, 3 H), 2,6 (dd, 2 H), 1,6 (s, 6 H).\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{145mm} Ejemplos 67 y 68: ^{1}H RMN (300 MHz, d4-MeOH): d 8,85 (s, 1 H), 8,6 (t, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,0 (t, 1 H), 7,35 (s, 5 H), 5,15 (s, 1 H), 4,6 (s a, 3 H), 3,85 (m, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,2 (s, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 1,65 (s, 6 H).\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{145mm} Ejemplo 128: ^{1}H RMN (400 MHz, d4-MeOH): d 8,8 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 8,5 (t, 1 H), 7,96 (t, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 5,2 (s, 1 H), 4,6 (s, 3 H), 4,4 (m, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 3,9 (m, 4 H), 3,5 (m), 3,2 (m, 2H), 2,8 (dd, 2 H), 1,6 (s, 6 H).\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{145mm} Ejemplos 129 y 130: ^{1}H RMN (400 MHz, d4-MeOH): d 8,76 (s, 1 H), 8,50 (t, 1 H), 7,92 (dt, 2 H), 7,43 (q, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 4,90 (m), 4,30 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,7-3,4 (m), 3,30 (s, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 2,80 (dd, 2H), 1,60 (s, 6 H).\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{145mm} Ejemplo 137: ^{1}H RMN (300 MHz, d4-MeOH): d 8,7 (1, 1 H), 8,45 (t, 1 H), 7,9 (t, 2 H), 7,25 (m, 4 H), 5,2 (m, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 4,6 (s, 2 H), 4,3 (m, 1 H), 3,8 (t, 2 H), 3,5 (dd, 2 H), 2,8 (m, 1 H), 2,8 (dd, 2 H), 1,6 (s, 6 H).\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{145mm} Ejemplo 138: ^{1}H RMN (400 MHz, d4-MeOH): d 8,8 (dd, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 8,5 (t, 1 H), 7,95 (t, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 5,2 (s, 1 H), 4,85 (s, 3 H), 4,4 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,8 (m, 2 H), 3,5 (dd, 2 H), 3,2 (d, 2 H), 2,8 (dd, 2 H), 1,6 (s, 6 H).\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{145mm} Ejemplos 141 y 142: ^{1}H RMN (300 MHz, d4-MeOH): d 8,75 (m, 1 H), 8,5 (m, 1 H), 7,9 (m, 2 H), 7,3 (s, 2 H), 5,2 (m, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,35 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,8 (t, 1 H), 3,5 (dd, 2 H), 3,15 (d, 1 H), 2,8 (dd, 2 H), 1,6 (s, 2 H).\end{minipage} 
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Ejemplos 160-179
Los ejemplos 160 a 179 mostrados en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo al esquema ilustrado más abajo acoplando la pirazalon-piperidina I adecuadamente sustituida (en el esquema) con el derivado (D)-Trp (III) (véase el Ejemplo 2C) de forma análoga a los procedimientos descritos en los Ejemplos 3E y 3F.
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56
\begin{minipage}[t]{140mm} Nota: en la tabla anterior, la designación del isómero se refiere a la estereoquímica en la posición C-3 (indicado con el "*" en la estructura) del grupo pirazalon-piperidina; d1 y d2 se refiere a los isómeros que se han separado cromatográficamente; d1,2 se refiere a la mezcla de isómeros.\end{minipage}
Ejemplos 180-183
Los ejemplos 180 183 mostrados en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo al esquema ilustrado más abajo acoplando la pirazalon-piperidina I adecuadamente sustituida con el ácido intermedio IV de forma análoga a los procedimientos descritos en los Ejemplos 3E y 3F.
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El ácido intermedio (IV) se preparó tratando un aminoácido con el producto del ejemplo 5D utilizando el procedimiento establecido descrito en el Ejemplo 5F.
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\begin{minipage}[t]{145mm}Nota: en la tabla anterior, la designación del isómero se refiere a la estereoquímica en la posición C-3 (indicado con el "*" en la estructura) del grupo pirazalon-piperidina; d1 y d2 se refiere a los isómeros que se han separado cromatográficamente; d1,2 se refiere a la mezcla de isómeros.\end{minipage}
Ejemplo 184 L-Tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida A. Éster 3 etílico 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una disolución de clorhidrato del éster etílico del ácido 4-oxo-piperidin-3-carboxílico (100 g, 0,482 mol) en IPE (725 ml) y agua (360 ml) se añadió lentamente TEA (63,5 g, 0,627 mol), seguido de (Boc)_{2}O (115,7 g, 0,53 mol). La mezcla se agitó durante la noche bajo nitrógeno. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando el producto deseado en forma de cristales (142,9 g, rendimiento 109%) que contienen una pequeña cantidad de IPE).
B. Éster 3 etílico 1-terc-butílico del ácido 3-bencil-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una disolución de éster 3 etílico 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico (73,36 g, 0,27 mol) en DMF (734 ml) se añadió carbonato de litio (50 g, 0,676 mol) seguido por bromuro de bencilo (55,44 g, 0,324 mol). La mezcla se calentó hasta aproximadamente 60ºC y se agitó durante aproximadamente 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente y se extrajo con IPE, se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico. Después filtrar y concentrar a vacío se obtuvo un sólido. La recristalización del producto bruto en hexano dio un sólido blanco (33,6 g, rendimiento 38,2%).
C. 3a-bencil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
A una disolución de éster 3 etílico 1-terc-butílico del ácido 3-bencil-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico (1935,97 g, 5,36 mol) en tolueno (9700 ml) se añadió lentamente metilhidrazina (292,2 ml, 5,63 mol), seguido de ácido acético (325 ml, 5,68 mol) a aproximadamente 8ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta aproximadamente 65ºC y se agitó durante aproximadamente 7,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico al 10%. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico al 10%, agua y una disolución de NaCl saturada y se concentró a vacío hasta bajo volumen. La reacción se repitió a la misma escala dos veces. Las disoluciones del producto concentradas se combinaron y se mezclaron con IPE (50 l), se enfriaron hasta aproximadamente 0ºC, se introdujo HCl gas repetidamente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche hasta que se completó la desprotección. La mezcla se concentró a vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen original, se añadió cloruro de metileno (24 l), seguido de NH_{4}OH (22 l). La mezcla se extrajo a continuación con cloruro de metileno y se concentró hasta bajo volumen (6 a 7 l). Se añadió hexano (20 l) y la mezcla se enfrió hasta aproximadamente 15-20ºC. El producto base libre se recogió en forma de cristales y se secó a vacío (2985 g total, rendimiento 84,8%).
D. L-Tartrato de 3a-(R)-bencil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
A una disolución de 3a-bencil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona (100 g, 0,41 mol) en una mezcla de acetona/agua (970 ml/120 ml) se añadió ácido L-tartárico (67,55 g, 0,45 mol). La mezcla se calentó hasta aproximadamente 50ºC y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 10-15ºC y los precipitados se filtraron, se lavaron con acetona fría/agua y se secaron a vacío. El producto se obtuvo como un sólido blanco (157,8 g, rendimiento 97,83%, 99%).
E. Ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico
Se mezclaron ácido 2-aminoisobutírico (140 g, 1,36 mol), NaOH 1N (1620 ml, 1,63 mol) (Boc)_{2}O (375 ml, 1,63 mol) y THF 420 ml y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (700 ml) y se ajustó a un pH de aproximadamente 3,0 añadiendo HCl 6N. La fase orgánica separada se lavó con una disolución saturada de NaCl y se concentró hasta aproximadamente 1/4 del volumen original. Después de tratar con hexano, el producto sólido de color blanco se aisló y se recogió (125,8 g, rendimiento 45,44%). Se recogieron 7,8 g adicionales del producto a partir de las aguas madre.
F. Éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico
A una disolución de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (100 g, 9,492 mol) y anhídrido succínico (60,02 g, 0,522 mol) en cloruro de metileno (1000 ml) se añadió EDC (100,09 g, 0,522 mol) a la vez que se agitaba bajo nitrógeno. La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo (1 l), se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico y agua, a continuación se concentró a vacío hasta un volumen bajo. En la disolución precipitaron unos cristales blancos que fueron recogidos por filtración y se secaron a vacío dando el producto (104,9 g + 23,7 g, rendimiento 89,5%).
G. Ácido 3-(R)-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico
A una disolución de ácido 2-amino-3-benciloxi-propiónico (26,2 g, 0,113 mol) en agua (101,8 ml) y TEA (28,53 g, 0,282 mol) se añadió éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (33,94 g, 0,133 mol) en THF (407 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió una disolución de ácido cítrico al 10% (500 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó durante otros 10 min, a continuación se diluyó con acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se separó de la mezcla y se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl y a continuación se concentró a vacío dando un aceite espeso. El aceite bruto se trató con IPE/hexano (50/50) y se enfrió hasta aproximadamente 10ºC dando un producto sólido blanco (42,3 g, rendimiento 98,4%).
H. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico
A una disolución de L-tartrato de 3a-(R)-bencil-2-metil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona (10,81 g, 0,0275 mol) en acetato de etilo (216,2 ml) a aproximadamente -66ºC se añadió TEA (8,43 ml, 0,0605 mol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 1,5 horas. Después de eliminar la sal precipitada por filtración, se añadieron ácido 3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico (8,7 g, 0,0229 mol) y TEA (19,15 ml, 0,1374 mol) a aproximadamente -35ºC, seguido por la adición gota a gota de PPAA 50% en acetato de etilo (27,5 ml, 0,0458 mol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente -27ºC, a continuación 1,5 horas a la vez que la temperatura iba aumentando lentamente hasta aproximadamente 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con IPE, se lavó con una disolución de NaCl al 7% y se concentró a vacío. El aceite bruto que se obtuvo fue tratado con IPE/hexano (50/50) para permitir la cristalización. El producto se obtuvo como un sólido blanco (10,3 g, rendimiento 74,3%).
I. 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida
A una disolución de éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico (10,3 g, 0,017 mol) en cloruro de metileno (68,6 ml) a aproximadamente 0-5ºC se añadió TFA (35 ml) para mantener la temperatura por debajo de aproximadamente 5ºC. La temperatura se aumentó a continuación hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante aproximadamente 3 horas. Se sustituyó el cloruro de metileno por acetato de etilo como disolvente. La mezcla se ajustó a continuación hasta aproximadamente pH 8 con una disolución saturada de bicarbonato sódico, a continuación se lavó con NaCl saturado y se concentró a vacío hasta un volumen bajo. Se obtuvo un producto sólido blanco después de tratar la mezcla con IPA y a continuación con hexano (7,4 g, rendimiento 86,1%). La HPLC mostró un producto que contenía 0,2% de diastereómero.
J. L-Tartrato de la 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil-etil]-2-metil-propionamida
A una disolución de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida del paso I (385 g, 0,761 mol) en metanol (4000 ml) se añadió ácido L-(+)-tartárico (114,5 g, 0,761 mol) y la mezcla se agitó durante la noche. La disolución turbia resultante se filtró rindiendo una disolución clara, la cual se concentró para eliminar la mayoría del disolvente. Se añadió acetato de etilo (total 12 l) y el metanol restante se eliminó azeotrópicamente entre aproximadamente 63ºC y 72ºC. El sólido que se aisló se disolvió en acetato de etilo y la disolución se sometió a reflujo durante aproximadamente 16 horas, dejándola a continuación enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche. El producto se recogió como un sólido blanco (482,3 g, rendimiento 96,8%). P.F. 174-176ºC.
Ejemplo 185 L-(+)-Tartrato de 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida A. Éster 3 etílico 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-3-piridin-2-ilmetil-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una disolución de éster 3-etílico 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico (10,34 g, 38,2 mmol) en DMF (40 ml) a aproximadamente 0ºC se añadió clorhidrato de cloruro de picolilo (5,7 g, 34,7 mmol), carbonato potásico (14,4 g, 104,1 mmol) y yoduro potásico (5,76 g, 34,7 mmol). Después de agitar a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 2 horas, el baño de hielo se retiró y se añadió DABCO (973 mg, 8,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 min y se vertió en una mezcla de agua e IPE. La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo bruto cristalizó en hexanos dando un sólido blanco (8,19 g, rendimiento 65%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,17 (t, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 1,55 (s, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 3,31-3,50 (m, 3 H), 4,11 (d, 2 H), 4,49 (d, 1 H), 7,06 (s a, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 8,40 (s, 1 H).
B. Éster terc-butílico del ácido 3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
Una disolución acuosa al 70% de CF_{3}CH_{2}NHNH_{2} (325 ml, 1,986 mol) (obtenida de Aldrich) se extrajo con tolueno (3 x 1200 ml). A una disolución del producto del paso A (600 g, 1,655 mol) en tolueno (900 ml) se añadieron en primer lugar los extractos de tolueno combinados que contienen la 2,2,2-trifluoroetilhidrazina anhidra, seguido de ácido acético (121,4, 1,986 mol). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 2 horas, a continuación se añadió otra extracción con tolueno de 2,2,2-trifluoroetil hidrazina acuosa 70% (50 g). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 3,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 l). La capa de tolueno se separó y se lavó con NaCl acuoso saturado (2 l). La capa de tolueno se separó y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando un aceite (754,8 g). La cristalización en metanol/agua dio el producto deseado como un sólido blanco (609,5 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,50 (s, 9 H), 2,53 (d, 1 H), 2,70 (s a, 2 H), 2,88 (s a, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,46 (s a, 1 H), 4,63 (s a, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 7,51 (m, 1 H), 8,34 (m, 1 H).
C. 3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (11,6 g, 121 mmol) a una disolución del producto del paso B (10 g, 24,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora, a continuación se enfrió hasta aproximadamente 0ºC y a continuación se añadió trietilamina (18,6 ml, 133,1 mmol) mediante un embudo de adición. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, se diluyó con más CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, dando el producto como un sólido blanco (7,2 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,51-2,72 (m, 4 H), 3,35 (m, 2 H), 3,49 (m, 2 H), 4,03 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 7,08 (d, 2 H), 7,51 (t, 1 H), 8,37 (d, 1 H).
D. (D)-Tartrato de 3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 5 l seco y purgado con nitrógeno, equipado con un agitador mecánico, se añadió ácido (D)-(-)tartárico (129 g, 0,86 mol) al producto del paso C (243 g, 0,78 mol) en acetona/agua (9:1, 2430 ml) a aproximadamente 17ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró, el sólido se recogió y se lavó con acetona fría y se secó a vacío. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (284 g, rendimiento 78,8%).
E. Ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(2,4-difluoro-benciloxi)-propiónico
A una disolución de N-Boc-(D)-serina (452 g, 2,2026 mol) en una mezcla de THF (7 l) y DMF (3 l) a aproximadamente 0ºC se añadió una disolución de terc-butóxido potásico (515,8 g, 4,5963 mol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 30 min, a continuación se añadió bromuro de 2,4-difluorobencilo (456,5 g, 2,2051 mol). Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el THF. La mezcla de reacción se repartió entre 4,5 l de H_{2}O y 4,5 l de IPE. Las capas se separaron y el pH de la capa acuosa se ajustó con HCl 1N hasta aproximadamente 3. La capa acuosa se extrajo dos veces con 4 l de IPE. La disolución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando un sólido céreo amarillo (518,0 g, rendimiento 70,9%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 9 H), 3,73 (m, 1 H), 3,94 (d, 1 H), 4,44 (s a, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 5,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H).
F. Sal del ácido metanosulfónico del ácido 2-amino-3-(2,4-difluoro-benciloxi)-propiónico
A una disolución del paso E (1,19 g, 3,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/IPE (1:1, 12 ml) se añadió ácido metanosulfónico (1,72 g, 17,95 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Inmediatamente precipitó un sólido en la disolución. Después de aproximadamente 1 hora, el sólido se filtró y se lavó con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/IPE (1:1) dando 939 mg del producto (rendimiento 80%).
G. Ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(2,4-difluoro-benciloxi)-propiónico
A una disolución del producto del paso F (520 mg, 1,46 mmol) en THF/agua (4:1, 10 ml) se añadió éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (438 g, 1,46 mmol) y trietilamina (369 mg, 3,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora y se extinguió con una disolución de ácido cítrico acuoso al 10% (10 ml). Después de aproximadamente 15 min, se añadió acetato de etilo (50 ml), se separó la capa orgánica y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando una espuma (534,1 mg, rendimiento 88%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,38 (s a, 15 H), 3,77 (d, 1 H), 3,92 (d, 1 H), 4,52 (m, 3 H), 6,92 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,58 (d, 1 H).
H. Éster terc-butílico del ácido (1-{1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etilcarbamoil}-1-metil-etil)-carbámico
(a) El producto del paso D (517 g, 1,12 mol) se añadió a aproximadamente -6ºC a acetato de etilo (5170 ml) en un un matraz de fondo redondo de 12 l seco y purgado con nitrógeno, equipado con un agitador mecánico. La disolución se enfrió hasta aproximadamente -40ºC, a continuación se añadió trietilamina (398 ml, 2,86 mmol) durante aproximadamente 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 90 min, a una temperatura entre aproximadamente -50ºC y aproximadamente -40ºC, se filtró en un matraz de fondo redondo de 22 l purgado con nitrógeno, se lavó con acetato de etilo (2068 ml, enfriado previamente hasta aproximadamente -50ºC) dando la base libre como un sólido blanco.
(b) El producto del paso G (425 g, 1,02 mol) se añadió a aproximadamente -30ºC a una disolución de acetato de etilo que contenía el producto del paso H (a), trietilamina (654 ml, 4,69 mol) y PPAA (50% en acetato de etilo, 916 ml, 1,53 mol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora, se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando el producto como un aceite (636 g, rendimiento:87,8%).
I. 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a, 4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (258,3 ml, 3,98 mol) a aproximadamente 15ºC durante aproximadamente 55 minutos al producto del paso H (566 g, 0,796 mol) en CH_{2}Cl_{2} (11,320 ml) en un matraz de fondo redondo de 22 l seco y purgado con nitrógeno y equipado con un agitador mecánico. La mezcla se agitó durante aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 20ºC, a continuación se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (8,490 ml) hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 7,8. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando un producto oleoso (388,8 g, rendimiento 80%).
J. L-(+)-Tartrato de 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida
A una disolución del producto del paso I (370 g, 0,6 mol) en metanol (4,070 ml) en un matraz de fondo redondo de 12 l equipado con un agitador mecánico, se añadió ácido L-(+)-tartárico (90 g, 0,6 mol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 90 min a aproximadamente 22ºC, se filtró y se concentró. El producto bruto se diluyó con acetato de etilo (4,560 ml), se calentó a aproximadamente 70ºC y se dejó lentamente enfriar hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas. El sólido se filtró y se secó dando cristales blancos, pf 188-189ºC (348,46 g, rendimiento 76%). ^{1}H RMN (MeOH, d4) \delta 8,28 (d, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,41-7,39 (m, 1 H), 7,18-7,13 (m, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 5,2 (t, 1 H), 4,56 (s a, 3 H), 4,36 (s, 2 H), 4,31-4,25 (m, 1 H), 4,13-4,25 (m, 1 H), 4,13-4,06 (m, 1 H), 3,78 (d, 2 H), 3,21 (t, 1 H), 3,18-2,96 (m, 2 H), 2,65-2,55 (m, 2 H), 1,57 (d, 6 H). EM: MH+ 611. [a]^{589}+22,03 (c=11,9, MeOH).
Ejemplo A
Los siguientes son los resultados del "Estudio en Rata Hembra" descrito anteriormente en la presente, en el que a las ratas se les administró el compuesto secretagogo de la HC sal del ácido L-tartárico de la 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]-piridin-5-il)-1-(R)-(benciloximetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida.
TABLA 1 Niveles plasmáticos medios de insulina y metabolitos después de la administración diaria de la dosis de un mimético de GHRP durante tres meses
\begin{minipage}[t]{160mm} Se recogieron muestras de sangre en estado de no ayuno de las ratas en el momento de su sacrificio. Un asterisco (*) indica un valor significativamente diferente de aquel del grupo tratado con vehículo correspondiente.\end{minipage}
(p < 0,05).
Dosis Insulina Glucosa Lactato Colesterol Triglicéridos
Cirugía (mg/kg) (uU/ml) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)
Simulación Vehículo 118,8 181,7 4,6 97,9 254,8
Simulación 0,5 94,9 *142,7 3,7 95,4 219,6
Simulación 5,0 95,7 *139,9 *3,2 *80,6 227,2
Ovx Vehículo 112,8 194,0 3,9 106,8 182,7
Ovx 0,5 *78,7 179,7 3,6 92,5 181,9
Ovx 5,0 *84,1 177,2 3,1 102,2 158,4
Los datos de la Tabla 1 muestran que este tratamiento está asociado a una disminución, relacionada con la dosis, de los niveles plasmáticos de glucosa y/o insulina, lo cual concuerda con una mejora del control glucémico y sensibilidad a la insulina gracias a este tratamiento. El tratamiento también se asoció a una tendencia en cuanto a la disminución de los niveles plasmáticos de lactato, colesterol y triglicéridos, lo cual concuerda con una mejora del control del perfil lipídico y metabólico como consecuencia de una mayor sensibilidad a la insulina conseguida con este tratamiento.

Claims (23)

1. El uso de un compuesto de fórmula I
60
o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que
e es 0 ó 1;
n y w son cada uno de ellos independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que w y n no sean al mismo tiempo 0;
Y es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-CH_{2})_{t}-A^{1} o (CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} pueden estar cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 ó 3 fluoro o 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), -alquilo (C_{0}-C_{3})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-A^{1} o A^{1};
donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1, 2 ó 3 halógenos;
R^{3} es A^{1}, alquilo (C_{1}-C_{10}), -alquilo (C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{0}-C_{5})-A^{1} o -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo en la definición de R^{3} están opcionalmente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos, o 1, 2, ó 3 OX^{3}; X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o R^{4} junto con R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
X^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o X^{4} junto con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que X^{4} está unido y el átomo de carbono al que R^{4} está unido forman un anillo de cinco a siete elementos:
R^{6} es un enlace o es
61
donde a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
X^{5} y X^{5a} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, trifluorometilo, A^{1} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{5} y X^{5a} está opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por A^{1}, OX^{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});
o el carbono que lleva X^{5} o X^{5a} forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva R^{7} y R^{8}, conteniendo cada puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno, entonces X^{5} o X^{5a}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} o R^{8}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de nitrógeno y con la condición de que además cuando se forman dos puentes alquileno, entonces X^{5} y X^{5a} no pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar sobre el átomo de
nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 elementos parcial o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
Z^{1} es un enlace, O o N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son ambos 0, entonces Z^{1} no es N-X^{2} u O;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de R^{7} y R^{8} está opcionalmente independientemente sustituido con A^{1}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -O-C(O)alquilo (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6}); o
R^{7} y R^{8} se pueden unir para formar -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;
donde L es C(X^{2})(X^{2}), S(O)_{m} o N(X^{2});
A^{1} cada vez que aparece es independientemente cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1} cada vez que aparece está opcionalmente independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)(X^{6}), -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -CONX^{11}X^{12}, -SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
donde X^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido; el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido definido para X^{11} está opcionalmente independientemente sustituido con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X^{12} no es hidrógeno, X^{12} está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3}; o X^{11} y X^{12} se unen para formar (CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
donde L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});
r cada vez que aparece es independientemente 1, 2 ó 3;
X^{2} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{2} están opcionalmente independientemente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 halógenos o 1-3 OX^{3};
X^{3} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
X^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo halogenado (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo halogenado (C_{3}-C_{7}), donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{6} está opcionalmente independientemente sustituido con 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), éster de alquilo (C_{1}-C_{4}) carboxilato o 1H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X^{6} sobre un átomo y ambos X^{6} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), los dos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X^{6} están unidos, formar un anillo de 4 a 9 elementos, que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX^{7};
X^{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxilo; y m cada vez que aparece es independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que:
X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno cuando está unido a C(O) o SO_{2} en la forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12}, SO_{2}X^{6} o SO_{2}X^{12}; y
cuando R^{6} es un enlace, entonces L es N(X)^{2} y cada r en la definición (CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}- es independientemente 2 ó 3;
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de resistencia a insulina en un mamífero.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula I tiene la siguiente fórmula
62
o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -(CH_{2})_{3}-fenilo;
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -3-indolil-CH_{2}-;
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es etilo y R^{3} es -3-indolil-CH_{2};
R^{1} es -CH_{2}-4-fluoro-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -3-indolilCH_{2};
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo,
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es etilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo,
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es -CH_{2}CF_{3} y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo,
R^{1} es -CH_{2}-4-fluoro-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es t-butilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo; o
R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es-CH_{2}-O-CH_{2}-3,4-difluorofenilo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula I tiene la fórmula
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o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde
R^{2} es metilo; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;
R^{2} es CH_{2}CF_{3}; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-3-cloro-fenilo;
R^{2} es CH_{2}CF_{3}; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-4-cloro-fenilo;
R^{2} es CH_{2}CF_{3}; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-2,4-dicloro-fenilo;
R^{2} es CH_{2}CF_{3}; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-3-cloro-tiofeno o
R^{2} es CH_{2}CF_{3}; A^{1} es 2-piridilo; y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-2,4-difluoro-fenilo.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula I o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es la mezcla diastereomérica 3a(R,S),1(R), el diastereómero 3a(R),1(R) o el diastereómero 3a(S),1(R) de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por
2-amino-N-[1-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-4-fenil-butil]-
isobutiramida,
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(1H-indol-3-ilme-
til)-2-oxo-etil]-isobutiramida,
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-
2-oxo-etil]-isobutiramida,
2-amino-N-[2-[3a-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(1H-in-
dol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida,
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-
oxo-etil]-isobutiramida,
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-
oxo-etil]-isobutiramida,
2-amino-N-{2-[3a-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobutiramida,
2-amino-N-{1-benciloximetil-2-[3a-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piri-
din-5-il]-2-oxo-etil}-isobutiramida,
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-
2-oxo-etil]-isobutiramida, y
2-amino-N-[2-(3a-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-
isobutiramida.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho compuesto es la sal del ácido L-tartárico de la 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula I o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es la mezcla diastereomérica 3a-(R,S),1-(R), el enantiómero 3a-(R),1-(R) o el enantiómero 3a-(S),1-(R) de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por
2-amino-N-[1-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(3-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-
hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(4-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-
hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,
4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,
4,6,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-etil}-2-metil-propionamida; y
2-amino-N-{1-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,
4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.
7. El uso de un compuesto de fórmula I, y una hormona liberadora de la hormona del crecimiento, o un análogo funcional de la misma, en la preparación de un medicamento para tratar la resistencia a la insulina en un mamífero.
8. Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la resistencia a la insulina en un mamífero que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I
64
o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que
e es 0 ó 1;
n y w son cada uno de ellos independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que w y n no sean al mismo tiempo 0;
Y es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}
N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)
(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-CH_{2})_{t}-A^{1} o (CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} pueden estar cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 ó 3 fluoro o 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), -alquilo (C_{0}-C_{3})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-A^{1} o A^{1};
donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1, 2 ó 3 halógenos;
R^{3} es A^{1}, alquilo (C_{1}-C_{10}), -alquilo (C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{0}-C_{5})-A^{1} o -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo en la definición de R^{3} están opcionalmente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos, o 1, 2, ó 3 OX^{3}; X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o R^{4} junto con R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
X^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o X^{4} junto con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que X^{4} está unido y el átomo de carbono al que R^{4} está unido forman un anillo de cinco a siete elementos:
R^{6} es un enlace o es
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65
donde a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
X^{5} y X^{5a} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, trifluorometilo, A^{1} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{5} y X^{5a} está opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por A^{1}, OX^{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});
o el carbono que lleva X^{5} o X^{5a} forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva R^{7} y R^{8}, conteniendo cada puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno, entonces X^{5} o X^{5a}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} o R^{8}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de nitrógeno y con la condición de que además cuando se forman dos puentes alquileno, entonces X^{5} y X^{5a} no pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar sobre el átomo de
nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 elementos parcial o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
Z^{1} es un enlace, O o N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son ambos 0, entonces Z^{1} no es N-X^{2} u O;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de R^{7} y R^{8} está opcionalmente independientemente sustituido con A^{1}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -O-C(O)alquilo (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6}); o
R^{7} y R^{8} se pueden tomar juntos para formar -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;
donde L es C(X^{2})(X^{2}), S(O)_{m} o N(X^{2});
A^{1} cada vez que aparece es independientemente cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1} cada vez que aparece está opcionalmente independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)(X^{6}), -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -CONX^{11}X^{12}, -SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
donde X^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido definido para X^{11} está opcionalmente independientemente sustituido con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X^{12} no es hidrógeno, X^{12} está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3}; o X^{11} y X^{12} se unen para formar (CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
donde L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});
r cada vez que aparece es independientemente 1, 2 ó 3;
X^{2} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{2} están opcionalmente independientemente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 halógenos o 1-3 OX^{3};
X^{3} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
X^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo halogenado (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo halogenado (C_{3}-C_{7}), donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{6} está opcionalmente independientemente sustituido con 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), éster de alquilo (C_{1}-C_{4}) carboxilato o 1H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X^{6} sobre un átomo y ambos X^{6} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), los dos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X^{6} están unidos, formar un anillo de 4 a 9 elementos, que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX^{7};
X^{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxilo; y m cada vez que aparece es independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que:
X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno cuando está unido a C(O) o SO_{2} en la forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12}, SO_{2}X^{6} o SO_{2}X^{12}; y
cuando R^{6} es un enlace, entonces L es N(X)^{2} y cada r en la definición (CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}- es independientemente 2 ó 3.
9. El uso de un antagonista funcional de la somatostatina y un compuesto de fórmula I
66
o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que
e es 0 ó 1;
n y w son cada uno de ellos independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que w y n no sean al mismo tiempo 0;
Y es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-CH_{2})_{t}-A^{1} o (CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} pueden estar cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 ó 3 fluoro o 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), -alquilo (C_{0}-C_{3})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-A^{1} o A^{1};
donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1, 2 ó 3 halógenos;
R^{3} es A^{1}, alquilo (C_{1}-C_{10}), -alquilo (C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{0}-C_{5})-A^{1} o -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo en la definición de R^{3} están opcionalmente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos, o 1, 2, ó 3 OX^{3}; X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o R^{4} junto con R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
X^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o X^{4} junto con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que X^{4} está unido y el átomo de carbono al que R^{4} está unido forman un anillo de cinco a siete elementos:
R^{6} es un enlace o es
67
donde a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
X^{5} y X^{5a} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, trifluorometilo, A^{1} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{5} y X^{5a} está opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por A^{1}, OX^{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});
o el carbono que lleva X^{5} o X^{5a} forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva R^{7} y R^{8}, conteniendo cada puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno, entonces X^{5} o X^{5a}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} o R^{8}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de nitrógeno y con la condición de que además cuando se forman dos puentes alquileno, entonces X^{5} y X^{5a} no pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar sobre el átomo de nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 elementos parcial o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
Z^{1} es un enlace, O o N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son ambos 0, entonces Z^{1} no es N-X^{2} u O;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de R^{7} y R^{8} está opcionalmente independientemente sustituido con A^{1}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -O-C(O)alquilo (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6}); o
R^{7} y R^{8} se pueden unir para formar -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;
donde L es C(X^{2})(X^{2}), S(O)_{m} o N(X^{2});
A^{1} cada vez que aparece es independientemente cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1} cada vez que aparece está opcionalmente independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)(X^{6}), -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -CONX^{11}X^{12}, -SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
donde X^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido definido para X^{11} está opcionalmente independientemente sustituido con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X^{12} no es hidrógeno, X^{12} está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3}; o X^{11} y X^{12} se toman juntos para formar (CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
donde L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});
r cada vez que aparece es independientemente 1, 2 ó 3;
X^{2} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{2} están opcionalmente independientemente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 halógenos o 1-3 OX^{3};
X^{3} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
X^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo halogenado (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo halogenado (C_{3}-C_{7}), donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{6} está opcionalmente independientemente sustituido con 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), éster de alquilo (C_{1}-C_{4}) carboxilato o 1H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X^{6} sobre un átomo y ambos X^{6} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), los dos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X^{6} están unidos, formar un anillo de 4 a 9 elementos, que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX^{7};
X^{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxilo; y m cada vez que aparece es independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que:
X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno cuando está unido a C(O) o SO_{2} en la forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12}, SO_{2}X^{6} o SO_{2}X^{12}; y
cuando R^{6} es un enlace, entonces L es N(X)^{2} y cada r en la definición (CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}- es independientemente 2 ó 3
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se mejora mediante niveles crecientes de hormona de crecimiento endógena.
10. El uso de un antagonista funcional de la somatostatina y de un compuesto de fórmula I
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o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que
e es 0 ó 1;
n y w son cada uno de ellos independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que w y n no sean al mismo tiempo 0;
Y es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-CH_{2})_{t}-A^{1} o (CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} pueden estar cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 ó 3 fluoro o 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), -alquilo (C_{0}-C_{3})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-A^{1} o A^{1};
donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1, 2 ó 3 halógenos;
R^{3} es A^{1}, alquilo (C_{1}-C_{10}), -alquilo (C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{0}-C_{5})-A^{1} o -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo en la definición de R^{3} están opcionalmente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos, o 1, 2, ó 3 OX^{3}; X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o R^{4} junto con R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
X^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o X^{4} junto con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que X^{4} está unido y el átomo de carbono al que R^{4} está unido forman un anillo de cinco a siete elementos:
R^{6} es un enlace o es
69
donde a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
X^{5} y X^{5a} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, trifluorometilo, A^{1} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{5} y X^{5a} está opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por A^{1}, OX^{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});
o el carbono que lleva X^{5} o X^{5a} forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva R^{7} y R^{8}, conteniendo cada puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno, entonces X^{5} o X^{5a}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} o R^{8}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de nitrógeno y con la condición de que además cuando se forman dos puentes alquileno, entonces X^{5} y X^{5a} no pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar sobre el átomo de nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 elementos parcial o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
Z^{1} es un enlace, O o N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son ambos 0, entonces Z^{1} no es N-X^{2} u O;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de R^{7} y R^{8} está opcionalmente independientemente sustituido con A^{1}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -O-C(O)alquilo (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6}); o
R^{7} y R^{8} se pueden unir para formar -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;
donde L es C(X^{2})(X^{2}), S(O)_{m} o N(X^{2});
A^{1} cada vez que aparece es independientemente cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1} cada vez que aparece está opcionalmente independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)(X^{6}), -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -CONX^{11}X^{12},
-SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
donde X^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido definido para X^{11} está opcionalmente independientemente sustituido con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X^{12} no es hidrógeno, X^{12} está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3}; o X^{11} y X^{12} se unen para formar (CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
donde L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});
r cada vez que aparece es independientemente 1, 2 ó 3;
X^{2} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{2} están opcionalmente independientemente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 halógenos o 1-3 OX^{3};
X^{3} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
X^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo halogenado (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo halogenado (C_{3}-C_{7}), donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{6} está opcionalmente independientemente sustituido con 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), éster de alquilo (C_{1}-C_{4}) carboxilato o 1H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X^{6} sobre un átomo y ambos X^{6} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), los dos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X^{6} están unidos, formar un anillo de 4 a 9 elementos, que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX^{7};
X^{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxilo; y m cada vez que aparece es independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que:
X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno cuando está unido a C(O) o SO_{2} en la forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12}, SO_{2}X^{6} o SO_{2}X^{12}; y
cuando R^{6} es un enlace, entonces L es N(X)^{2} y cada r en la definición (CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}- es independientemente 2 ó 3;
en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardíaca congestiva, obesidad o debilidad asociada con la edad avanzada.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que dicho antagonista funcional de la somatostatina es un agonista alfa-2 adrenérgico.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho agonista alfa-2 adrenérgico se selecciona entre el grupo constituido por clonidina, xilazina y medetomidina.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que dicho compuesto de fórmula I es la sal del ácido L-tartárico de la 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.
14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, una cantidad de un agonista alfa-2 adrenérgico y una cantidad de un compuesto de fórmula I
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o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que
e es 0 ó 1;
n y w son cada uno de ellos independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que w y n no sean al mismo tiempo 0;
Y es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-CH_{2})_{t}-A^{1} o (CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} pueden estar cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 ó 3 fluoro o 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), -alquilo (C_{0}-C_{3})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-A^{1} o A^{1};
donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1, 2 ó 3 halógenos;
R^{3} es A^{1}, alquilo (C_{1}-C_{10}), -alquilo (C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{0}-C_{5})-A^{1} o -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo en la definición de R^{3} están opcionalmente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos, o 1, 2, ó 3 OX^{3}; X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o R^{4} junto con R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno;
X^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o X^{4} junto con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que X^{4} está unido y el átomo de carbono al que R^{4} está unido forman un anillo de cinco a siete elementos:
R^{6} es un enlace o es
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donde a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
X^{5} y X^{5a} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, trifluorometilo, A^{1} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{5} y X^{5a} está opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por A^{1}, OX^{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});
o el carbono que lleva X^{5} o X^{5a} forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva R^{7} y R^{8}, conteniendo cada puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno, entonces X^{5} o X^{5a}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} o R^{8}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de nitrógeno y con la condición de que además cuando se forman dos puentes alquileno, entonces X^{5} y X^{5a} no pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar sobre el átomo de nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 elementos parcial o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
Z^{1} es un enlace, O o N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son ambos 0, entonces Z^{1} no es N-X^{2} u O;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de R^{7} y R^{8} está opcionalmente independientemente sustituido con A^{1}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -O-C(O)alquilo (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6}); o
R^{7} y R^{8} se pueden unir para formar -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;
donde L es C(X^{2})(X^{2}), S(O)_{m} o N(X^{2});
A^{1} cada vez que aparece es independientemente cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1} cada vez que aparece está opcionalmente independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)(X^{6}), -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -CONX^{11}X^{12}, -SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
donde X^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido definido para X^{11} está opcionalmente independientemente sustituido con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X^{12} no es hidrógeno, X^{12} está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3}; o X^{11} y X^{12} se unen para formar (CH_{2})_{r}-L^{1}-
(CH_{2})_{r}-;
donde L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});
r cada vez que aparece es independientemente 1, 2 ó 3;
X^{2} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{2} están opcionalmente independientemente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 halógenos o 1-3 OX^{3};
X^{3} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
X^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo halogenado (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo halogenado (C_{3}-C_{7}), donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{6} está opcionalmente independientemente sustituido con 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), éster de alquilo (C_{1}-C_{4}) carboxilato o 1H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X^{6} sobre un átomo y ambos X^{6} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), los dos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X^{6} están unidos, formar un anillo de 4 a 9 elementos, que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX^{7};
X^{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxilo; y m cada vez que aparece es independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que:
X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno cuando está unido a C(O) o SO_{2} en la forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12}, SO_{2}X^{6} o SO_{2}X^{12}; y
cuando R^{6} es un enlace, entonces L es N(X)^{2} y cada r en la definición (CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}- es independientemente 2 ó 3.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trastorno asociado a la resistencia a la insulina es la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la hiperglucemia, la tolerancia a la glucosa alterada o un síndrome o condición de resistencia a la insulina.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trastorno asociado a la resistencia a la insulina es la obesidad o la edad avanzada.
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17. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula k,
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que comprende la reacción del compuesto de fórmula g,
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con el compuesto de fórmula j,
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donde Prt es un grupo protector de amina, en presencia de una base orgánica, un reactivo de acoplamiento de péptidos y un disolvente inerte para la reacción, a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente -20ºC, para dar el compuesto de fórmula k.
18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16 donde el reactivo de acoplamiento de péptidos es el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico y el compuesto de fórmula g tiene la configuración R, el compuesto de fórmula j tiene la configuración R y el compuesto de fórmula k tiene la configuración 3a-(R),1-(R).
19. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula Z,
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que comprende la reacción del compuesto de fórmula g,
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con el compuesto de fórmula j,
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en presencia de una una base orgánica, un reactivo de acoplamiento de péptidos y un disolvente inerte para la reacción, a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente -20ºC, para dar el compuesto de fórmula k,
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la desprotección del compuesto de fórmula k para dar el compuesto de fórmula I,
79
la reacción del compuesto de fórmula I con el ácido L-tartárico en un disolvente alcohólico para dar el compuesto de fórmula Z.
20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, donde el reactivo de acoplamiento de péptidos es el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico y el compuesto de fórmula g tiene la configuración R, el compuesto de fórmula j tiene la configuración R y los compuestos de fórmula k, I y Z tienen la configuración 3a-(R),1-(R).
21. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula g
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el cual comprende la reacción del compuesto de fórmula f,
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con una base en un disolvente inerte a una temperatura desde aproximadamente -50 hasta -10ºC, en la que se mantiene la quiralidad del grupo bencilo para dar el compuesto de fórmula g.
22. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula f,
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82 
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el cual comprende la reacción del compuesto de fórmula e,
83
con ácido L-tartárico en un disolvente orgánico inerte para la reacción.
23. El uso de un compuesto de fórmula I
84
o las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereoméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que
e es 0 ó 1;
n y w son cada uno de ellos independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que w y n no sean al mismo tiempo 0;
Y es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, (CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, (CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1}, (CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), (CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}), (CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, (CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, (CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, (CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, (CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, (CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, (CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{10}), (CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-CH_{2})_{t}-A^{1} o (CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} pueden estar cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2} éster de alquilo (C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 ó 3 fluoro o 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), -alquilo (C_{0}-C_{3})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-A^{1} o A^{1};
donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1, 2 ó 3 halógenos;
R^{3} es A^{1}, alquilo (C_{1}-C_{10}), -alquilo (C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquilo (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5}), -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{0}-C_{5})-A^{1} o -alquilo (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
donde los grupos alquilo en la definición de R^{3} están opcionalmente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos, o 1, 2, ó 3 OX^{3}; X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o R^{4} junto con R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
X^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o X^{4} junto con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que X^{4} está unido y el átomo de carbono al que R^{4} está unido forman un anillo de cinco a siete elementos:
R^{6} es un enlace o es
85
donde a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
X^{5} y X^{5a} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, trifluorometilo, A^{1} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{5} y X^{5a} está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por A^{1}, OX^{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});
o el carbono que lleva X^{5} o X^{5a} forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva R^{7} y R^{8}, conteniendo cada puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno, entonces X^{5} o X^{5a}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} o R^{8}, pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de nitrógeno y con la condición de que además cuando se forman dos puentes alquileno, entonces X^{5} y X^{5a} no pueden estar sobre el átomo de carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar sobre el átomo de nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 elementos parcial o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;
o X^{5} junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
Z^{1} es un enlace, O o N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son ambos 0, entonces Z^{1} no es N-X^{2} u O;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de R^{7} y R^{8} está opcionalmente independientemente sustituido con A^{1}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -O-C(O)alquilo (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6}); o
R^{7} y R^{8} se pueden tomar juntos para formar -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;
donde L es C(X^{2})(X^{2}), S(O)_{m} o N(X^{2});
A^{1} cada vez que aparece es independientemente cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1} cada vez que aparece está opcionalmente independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)(X^{6}), -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}(X^{6}), -CONX^{11}X^{12}, -SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
donde X^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;
el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido definido para X^{11} está opcionalmente independientemente sustituido con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X^{12} no es hidrógeno, X^{12} está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3}; o X^{11} y X^{12} se unen para formar (CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
donde L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});
r cada vez que aparece es independientemente 1, 2 ó 3;
X^{2} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{2} están opcionalmente independientemente sustituidos con -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 halógenos o 1-3 OX^{3};
X^{3} cada vez que aparece es independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
X^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo halogenado (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo halogenado (C_{3}-C_{7}), donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{6} está opcionalmente independientemente sustituido con 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo (C_{1}-C_{6}), éster de alquilo (C_{1}-C_{4}) carboxilato o 1H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X^{6} sobre un átomo y ambos X^{6} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), los dos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X^{6} están unidos, formar un anillo de 4 a 9 elementos, que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX^{7};
X^{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxilo; y m cada vez que aparece es independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que:
X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno cuando está unido a C(O) o SO_{2} en la forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12}, SO_{2}X^{6} o SO_{2}X^{12}; y
cuando R^{6} es un enlace, entonces L es N(X)^{2} y cada r en la definición (CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}- es independientemente 2 ó 3;
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sueño en un mamífero.
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