JP2005097261A - 成長ホルモン分泌促進化合物の中間体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
下垂体から分泌される成長ホルモン(GH)は、成長可能なすべての身体組織の成長を刺激する。さらに、成長ホルモンは身体の代謝プロセスに対し下記の基本的作用をもつことが分かっている:
1.実質的にすべての身体細胞においてタンパク質合成速度を高める;
2.身体細胞において炭水化物利用速度を低下させる;および
3.遊離脂肪酸の移動度、およびエネルギーとしての脂肪酸利用度を高める。
本発明に用いる式Iの化合物および式Zの化合物は、出願中の国際特許出願第IB 96/01353号(1996年12月4日出願、本出願の譲受人に譲渡)に開示および権利請求されている。その出願に、これらの化合物は成長ホルモン分泌促進薬としての活性をもち、内因性成長ホルモン濃度を高めることが開示されている。
本発明方法に用いる化合物は、式Iの構造:
式中、
eは0または1であり;
nおよびwは、それぞれ独立して0、1または2であり;
ただしwとnが両方とも同時に0であることはできず;
Yは酸素または硫黄であり;
R1は、水素、
R1の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、−CO2(C1〜C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、または1、2もしくは3個のフルオロで置換されていてもよく;
Y1は、O、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)NX6−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−、または−OC(O)−であり;
qは0、1、2、3または4であり;
tは0、1、2または3であり;
(CH2)q基および(CH2)t基はそれぞれ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、−CO2(C1〜C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、1、2もしくは3個のフルオロ、または1もしくは2個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
R2は、水素、(C1〜C8)アルキル、−(C0〜C3)アルキル−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキル−A1、またはA1であり;
R2の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、−CF3、CN、または1、2もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R3は、A1、(C1〜C10)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−A1、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C5)アルキル−X1−(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−X1−(C0〜C5)アルキル−A1、または−(C1〜C5)アルキル−X1−(C1〜C5)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキルであり;
R3の定義においてアルキル基は、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、−C(O)OX3、1、2、3、4もしくは5個のハロゲン、または1、2もしくは3個のOX3で置換されていてもよく;
X1は、O、S(O)m、−N(X2)C(O)−、−C(O)N(X2)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CX2=CX2−、−N(X2)C(O)O−、−OC(O)N(X2)−または−C≡C−であり;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキルもしくは(C3〜C7)シクロアルキルであるか、またはR4は、R3およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(C5〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、酸素、硫黄および窒素よりなる群から独立して選択される1〜4個の異種原子を有する部分飽和もしくは完全飽和の4〜8員環を形成し、または窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される1〜4個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全不飽和もしくは完全飽和の5もしくは6員環に縮合した、部分飽和もしくは完全飽和の5もしくは6員環からなる二環式環系であり;
X4は、水素もしくは(C1〜C6)アルキルであるか、またはX4は、R4、およびX4が結合している窒素原子、およびR4が結合している炭素原子と一緒になって5〜7員環を形成し;
R6は、結合または
aおよびbは独立して0、1、2または3であり;
X5およびX5aはそれぞれ独立して、水素、トリフルオロメチル、A1および置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択され;
X5およびX5aの定義において、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルは、A1、OX2、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、−C(O)OX2、(C3〜C7)シクロアルキル、−N(X2)(X2)および−C(O)N(X2)(X2)よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
あるいはX5またはX5aを保有する炭素は、R7およびR8を保有する窒素原子を含む1または2個のアルキレン橋を形成し、その際、各アルキレン橋は1〜5個の炭素原子を含み、ただし1個のアルキレン橋を形成する場合は、X5またはX5a(両方ではない)は炭素原子上にあってもよく、かつR7またはR8(両方ではない)は窒素原子上にあってもよく、さらに、2個のアルキレン橋を形成する場合は、X5およびX5aはこの炭素原子上にあることはできず、かつR7およびR8はこの窒素原子上にあることはできず;
あるいはX5は、X5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって部分飽和もしくは完全飽和3〜7員環、または酸素、硫黄および窒素よりなる群から独立して選択される1〜4個の異種原子を有する部分飽和もしくは完全飽和の4〜8員環を形成し;
あるいはX5は、X5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される1〜4個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5または6員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される1または2個の異種原子を有してもよい部分飽和または完全飽和の5または6員環からなる二環式環系を形成し;
Z1は、結合、OまたはN−X2であり、ただしaおよびbが両方とも0である場合、Z1はN−X2またはOではなく;
R7およびR8は独立して、水素、または置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり;
R7およびR8の定義において、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルは独立して、A1、−C(O)O−(C1〜C6)アルキル、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、1〜5個のハロゲン、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個の−O−C(O)(C1〜C10)アルキル、または1〜3個の(C1〜C6)アルコキシで置換されていてもよく;あるいは
R7とR8は一緒になって−(CH2)r−L−(CH2)r−を形成することができ;
Lは−C(X2)(X2)、S(O)mまたは−N(X2)であり;
A1は、それぞれの場合独立して、(C5〜C7)シクロアルケニル、フェニルであるか、または酸素、硫黄および窒素よりなる群から独立して選択される1〜4個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の4〜8員環であるか、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される1〜4個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の5もしくは6員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される1〜4個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全不飽和もしくは完全飽和の5もしくは6員環からなる二環式環系であり;
A1は(A1が二環式環系である場合は、一方の環において、または両方の環においてであってもよい)、それぞれの場合独立して、最高3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立してF、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−SO2N(X6)(X6)、−N(X6)SO2−フェニル、−N(X6)SO2X6、−CONX11X12、−SO2NX11X12、−NX6SO2X12、−NX6CONX11X12、−NX6SO2NX11X12、−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルよりなる群から選択され、ただしA1がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合、それは1個のメチレンジオキシで置換されているだけであってもよく;
X11は、水素または置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり;
X11につき定義したこの置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルは独立して、フェニル、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、1〜5個のハロゲン、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個の(C1〜C10)アルカノイルオキシ、または1〜3個の(C1〜C6)アルコキシで置換されていてもよく;
X12は、水素、(C1〜C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり、ただしX12が水素でない場合、X12はCl、F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3よりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
あるいはX11とX12は一緒になって−(CH2)r−L1−(CH2)r−を形成し;
L1は−C(X2)(X2)、O、S(O)mまたは−N(X2)であり;
rはそれぞれの場合独立して1、2または3であり;
X2はそれぞれの場合独立して、水素、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、または置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキルであり、X2の定義において、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、および置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキルは、独立して−S(O)m(C1〜C6)アルキル、−C(O)OX3、1〜5個のハロゲン、または1〜3個のOX3で置換されていてもよく;
X3はそれぞれの場合独立して、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
X6は独立して、水素、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)ハロゲン化アルキル、置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)ハロゲン化シクロアルキルであり、X6の定義において、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、および置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキルは独立して、1もしくは2個の(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、カルボキシラート(C1〜C4)アルキルエステル、または1H−テトラゾール−5−イルで置換されていてもよく;あるいは
1個の原子上に2個のX6基があり、かつ両X6基が独立して(C1〜C6)アルキルである場合、これら2個の(C1〜C6)アルキルは連結し、かつこれら2個のX6基が結合している原子と一緒に、酸素、硫黄またはNX7を有してもよい4〜9員環を形成してもよく;
X7は、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり;
mはそれぞれの場合独立して0、1または2であり;
ただし:
X6およびX12は、C(O)X6、C(O)X12、SO2X6またはSO2X12の形でC(O)またはSO2に結合している場合、水素ではあり得ず;
R6が結合である場合、定義−(CH2)r−L−(CH2)r−においてLはN(X2)であり、各rは独立して2または3である。
上記方法において好ましい方法は、式Iの化合物が次式のもの:
R1は−CH2−フェニル、R2はメチル、かつR3は−(CH2)3−フェニルである;
R1は−CH2−フェニル、R2はメチル、かつR3は3−インドリル−CH2−である;
R1は−CH2−フェニル、R2はエチル、かつR3は3−インドリル−CH2−である;
R1は−CH2−4−フルオロ−フェニル、R2はメチル、かつR3は3−インドリル−CH2−である;
R1は−CH2−フェニル、R2はメチル、かつR3は−CH2−O−CH2−フェニルである;
R1は−CH2−フェニル、R2はエチル、かつR3は−CH2−O−CH2−フェニルである;
R1は−CH2−フェニル、R2は−CH2CF3、かつR3は−CH2−O−CH2−フェニルである;
R1は−CH2−4−フルオロ−フェニル、R2はメチル、かつR3は−CH2−O−CH2−フェニルである;
R1は−CH2−フェニル、R2はt−ブチル、かつR3は−CH2−O−CH2−フェニルである;または
R1は−CH2−フェニル、R2はメチル、かつR3は−CH2−O−CH2−3,4−ジ−フルオロ−フェニルである。
R2はメチル;A1は2−ピリジル;かつR3は−CH2−O−CH2−フェニルである;
R2はCH2CF3;A1は2−ピリジル;かつR3は−CH2−O−CH2−3−クロロ−フェニルである;
R2はCH2CF3;A1は2−ピリジル;かつR3は−CH2−O−CH2−4−クロロ−フェニルである;
R2はCH2CF3;A1は2−ピリジル;かつR3は−CH2−O−CH2−2,4−ジ−クロロ−フェニルである;
R2はCH2CF3;A1は2−ピリジル;かつR3は−CH2−O−CH2−3−クロロ−チオフェンである;または
R2はCH2CF3;A1は2−ピリジル;かつR3は−CH2−O−CH2−2,4−ジ−フルオロ−フェニルである。
2−アミノ−N−[1−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボニル)−4−フェニル−ブチル]−イソブチルアミド、
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド、
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド、
2−アミノ−N−[2−(3a−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド、
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド、
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド、
2−アミノ−N−{2−[3a−ベンジル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル}−イソブチルアミド、
2−アミノ−N−{1−ベンジルオキシメチル−2−[3a−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−イソブチルアミド、
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−t−ブチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド、および
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド。
2−アミノ−N−[1−ベンジルオキシメチル−2−(2−メチル−3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチル−プロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−(3−クロロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−[3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル}−2−メチル−プロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−(4−クロロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−[3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル}−2−メチル−プロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−(2,4−ジクロロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−[3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル}−2−メチル−プロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−(4−クロロ−チオフェン−2−イルメトキシメチル)−2−オキソ−2−[3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−エチル}−2−メチル−プロピオンアミド;および
2−アミノ−N−{1−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−[3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル}−2−メチル−プロピオンアミド。
式kの化合物:
上記方法のうち好ましいものは、ペプチド結合剤が1−プロパンホスホン酸環状無水物であり、式gの化合物がR−立体配置をもち、式jの化合物がR−立体配置をもち、式k、lおよびZの化合物がそれぞれ3a−(R),1−(R)立体配置をもつ方法である。
式cの化合物:
式fの化合物:
本発明は、次式の化合物:
一般に、本発明方法に用いる式Iの化合物、またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとして純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるいはその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグは、化学技術分野で既知の方法を含めた方法で製造できる。
アルキル基は、表示した長さの直鎖または分枝鎖構造をもつアルキル基であって、二重結合または三重結合を含んでいてもよいものとする。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニル、ヘキセニルなどである。
前記のアルコキシ基は、表示した長さの直鎖または分枝鎖構造をもつアルコキシ基であって、二重結合または三重結合を含んでいてもよいものとする。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、2−プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキシなどである。
“ハロゲン化アルキル”という用語は、1個またはそれ以上の上記ハロゲン原子で置換された、前記アルキル基を含むものとする。
“ハロゲン化シクロアルキル”という用語は、1個またはそれ以上の上記ハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基を含むものとする。
前記に定義した用語が前記式中に1回より多く現れる場合があり、そのような場合、各用語は互いに独立して定めるべきである。
本明細書および請求の範囲全体を通して、略号は以下の意味で用いられる:
BOC t−ブトキシカルボニル
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CBZ ベンジルオキシカルボニル
CDI N,N′−カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2 塩化メチレン
CHCl3 クロロホルム
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMF ジメチルホルムアミド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
FMOC 9−フルオレニルメトキシカルボニル
h 時間
Hex ヘキサン
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
PHT 副甲状腺ホルモン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TRH 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
TROC 2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル
培養ラット下垂体細胞からのGH分泌を刺激しうる化合物を、以下のプロトコルにより同定する。この試験法は、投与量を決定するために基準薬と比較するのにも有用である。6週齢の雄ウィスターラットの下垂体から細胞を摘出する。断頭後、下垂体前葉を取り出して、カルシウムまたはマグネシウムを含有しない低温の無菌ハンクス液(HBSS)中へ入れる。組織を細かく刻み、次いで機械的に補助しながらHBSS中10U/mLの細菌プロテアーゼ(EC 3.4.24.4、シグマP−6141、ミズーリ州セントルイス)を用いる酵素分散を2サイクル行う。この組織−酵素混合物を、撹拌フラスコ内で5%CO2中、30rpm、約37℃において約30分間撹拌し、約15分後と約30分後に10mLのピペットにより手動で摩砕処理する。この混合物を200×gで約5分間遠心分離する。ウマ血清(最終濃度35%)を上清に添加して、過剰のプロテアーゼを中和する。ペレットを新鮮なプロテアーゼ(10U/mL)に再懸濁し、前記条件下でさらに約30分間撹拌し、最後に23ゲージの注射針により手動で摩砕処理する。再びウマ血清(最終濃度35%)を添加し、次いで両方の消化物からの細胞を合わせてペレット化し(200×gで約15分)、培地(ダルベッコの修正イーグル培地(D−MEM);グルコース4.5g/L、ウマ血清10%、ウシ胎仔血清2.5%、非必須アミノ酸1%、ナイスタチン100U/mLおよび硫酸ゲンタマイシン50mg/mLを補充;ギブコ、ニューヨーク州グランドアイランド)に再懸濁し、計数する。細胞を6.0〜6.5×104/cm2で48ウェルのコスター(Coster、商標、マサチュセッツ州ケンブリッジ)皿に接種し、培地中で3〜4日間培養する。
ラット成長ホルモン基準製剤(NIDDK−rGH−RP−2)、およびサルにおいて形成させたラット成長ホルモン抗血清(NIDDK−抗rGH−S−5)(ドクターA.Parlowから入手、ハーバー−UCLAメディカル・センター、カリフォルニア州トレンス)を用いて、二重抗体ラジオイムノアッセイによりラット成長ホルモン濃度を測定した。他のラット成長ホルモン(1.5U/mg、#G2414、スクリップス・ラボズ、カリフォルニア州サンディエゴ)を、トレーサーとして用いるために、クロラミンT法により約30μCi/μgの比放射能になるようにヨウ素化する。サルIgGに対するヤギ抗血清(ICN/カッペル、オハイオ州オーロラ)およびポリエチレングリコール(分子量10,000〜20,000)を最終濃度4.3%になるように添加することにより、免疫複合体を得る。遠心分離により回収を行う。このアッセイ法は、試験管当たり基準濃度より0.08〜2.5μg高いラット成長ホルモン作動範囲をもつ。
21日齢の雌スプラーク・ドーレイラット(チャールズ・リバー・ラボラトリー、マサチュセッツ州ウィルミントン)を、化合物試験前に約1週間、局地的なビバリウム条件(24℃、12時間明、12時間暗のサイクル)に順応させる。すべてのラットに水とペレット状の市販飼料(アグウェイ・カントリー・フード、ニューヨーク州シラキュース)を任意に摂取させる。実験は、実験動物の飼育と使用に関するNIH指針に従って行われる。
投与当日、被験化合物を適量秤量し、水に溶解する。各投与方式につき2〜4匹のイヌに0.5〜3mL/kgの容量で強制胃管投与する。投与前、ならびに投与後0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、4、6、8および24時間目に、リチウムヘパリンを入れた5mLのバキュテイナー(vacutainer)を用いて、頚静脈から直接静脈穿刺により血液試料(5mL)を採取する。調製した血漿を分析まで−20℃に保存する。
イヌ成長ホルモン(ヨウ素化および基準調製のための抗原、AFP−1983B)、およびサルにおいて形成させたイヌ成長ホルモン抗血清(AFP−21452578)(ドクターA.Parlowから入手、ハーバー−UCLAメディカル・センター、カリフォルニア州トレンス)を用いて、標準ラジオイムノアッセイによりイヌ成長ホルモン濃度を測定する。イヌ成長ホルモンを20〜40μCi/μgの比放射能になるようにクロラミンT−ヨウ素化することにより、トレーサーを調製する。サルIgGに対するヤギ抗血清(ICN/カッペル、オハイオ州オーロラ)およびポリエチレングリコール(分子量10,000〜20,000)を最終濃度4.3%になるように添加することにより、免疫複合体を得る。遠心分離により回収を行う。このアッセイ法は、試験管当たりイヌGH0.08〜2.5μgの作動範囲をもつ。
イヌに被験化合物を1日1回、7日間または14日間投与する。各投与日に被験化合物を適量秤量し、水に溶解する。各投与方式につき5匹のイヌに0.5〜3mL/kgの容量で強制胃管投与する。投与後0、3、7、10および14日目に血液試料を採取する。0、7および14日目に、投与前、投与後0.17、0.33、0.5、0.754、1、2、3、6、8、12および24時間目に、リチウムヘパリンを入れた5mLのバキュテイナーを用いて、頚静脈から直接静脈穿刺により血液試料(5mL)を採取する。さらに、3および10日目の投与前および8時間目に血液を採取する。調製した血漿を分析まで−20℃に保存する。
この試験は、エストロゲン欠乏およびエストロゲン貯蜜あり(estrogen replete)雌ラットにおいて、GHRP模倣薬による長期処置が体重、身体組成、ならびにグルコース、インスリン、乳酸および脂質の非空腹時血漿濃度に与える影響を評価する。投与最終日に、GH放出薬の静脈内投与に対する血清GHの短期応答性を評価した。処置期間中、週1回、体重を監視し;さらに処置終了時に、身体組成、ならびにグルコース、インスリン、乳酸、コレステロールおよびトリグリセリドの血漿濃度を評価した。
鼻内または舌下投与のための組成物も、当技術分野で周知の標準賦形剤を用いて調製される。
ヒト以外の動物に好ましい投与範囲は1日0.01〜10.0mg/kg体重であり、これを1回量として、または多数回量に分割して投与できる。ヒト以外の動物において、より好ましい投与範囲は1日0.1〜5mg/kg体重であり、これを1回量として、または多数回量に分割して投与できる。
保護された多数のアミノ酸誘導体が市販されており、これらにおいて保護基Prt、Z100およびZ200は、たとえばBOC、CBZ、ベンジル、エトキシカルボニル基、CF3C(O)−、FMOC、TROC、トリチルまたはトシルである。他の保護されたアミノ酸誘導体は文献方法で製造できる。ある種の3−オキソ−2−カルボキシルピロリジン類および4−オキソ−3−カルボキシルピロリジン類は市販されており、他の多数の関連ピロリジンおよび4−置換ピロリジンが文献中に知られている。
補助溶媒としての水を含有する、または含有しない反応不活性有機溶媒、たとえばIPE、THF、塩化メチレンおよびEtOAc(好ましくはIPEおよび水)中における4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の溶液に、無機または有機塩基、たとえばTEA、DMAP、ヒドロキシドまたはカーボネート(好ましくはTEA)を添加し、続いてアミン保護基、好ましくは(Boc)2Oを添加する。混合物を約1〜24時間(好ましくは一夜)、好ましくは窒素下で撹拌する。有機相を分離し、当業者に既知の標準法で仕上げ処理し、濃縮して、目的生成物を結晶として得る。
有機溶媒、たとえばTHF、IPE、アルコール類、DMFまたはDMSO(好ましくはDMF)中における4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステルの溶液に、無機または有機塩基、たとえばTEA、DMAP、ヒドロキシドまたはカーボネート(好ましくは炭酸リチウム)を添加し、続いて臭化ベンジルを添加する。混合物を約25〜100℃、好ましくは60℃に加熱し、約1〜24時間、好ましくは20時間撹拌する。次いで反応混合物を室温に冷却し、有機溶媒、たとえばIPE、トルエン、THFまたはEtOAcで抽出し、当業者に既知の標準法で仕上げ処理して、目的化合物を得る。
有機溶媒、たとえばアルコール類、THFまたはトルエン中における3−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステルの溶液に、メチルヒドラジンを添加し、続いて酸、たとえば硫酸、HCl、AcOHまたはTsOH(好ましくは酢酸)を約0℃ないし室温で添加する。反応混合物を徐々に約40〜100℃、好ましくは約65℃に加熱し、約3〜10時間、好ましくは約7.5時間撹拌する。室温に冷却した後、有機層を10%炭酸水素ナトリウムで洗浄し、当業者に既知の標準法で仕上げ処理し、濃縮して、目的化合物を得る。
工程Cで得た濃縮溶液を有機溶媒、たとえばIPEと混合し、約−10〜10℃、好ましくは0℃に冷却し、酸、たとえばMeSO3H、TFAまたはHCl(好ましくはHClガス)を繰り返し導入し、加水分解が完了するまで室温で撹拌する。混合物を濃縮し、有機溶媒、たとえば塩化メチレン、IPEまたはTHFを添加し、続いて塩基、たとえばヒドロキシド、カーボネート、好ましくはNH4OHを添加する。次いで混合物を塩化メチレン、IPEまたはTHFで抽出し、濃縮して、目的化合物を得る。
アセトン/水(アセトン中、水1〜11%、好ましくは5%)の混合物中における3a−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3c]ピリジン−3−オンの溶液に、L−酒石酸を添加する。混合物を25〜60℃、好ましくは約50℃に加熱し、好ましくは一夜、撹拌する。反応混合物を好ましくは約10〜15℃に冷却し、沈殿を濾過し、冷アセトン/水で洗浄し、乾燥させて、目的化合物を得る。
2−アミノイソ酪酸、塩基、たとえばヒドロキシド(好ましくは1N NaOH)、(Boc)2O、および有機溶媒、たとえばTHF、IPEまたはジオキサンを混和し、室温で一夜撹拌する。反応混合物を有機溶媒、たとえば酢酸エチルで希釈し、水性酸、たとえばHClの添加により約pH3〜7に調整する。有機相を分離し、当業者に既知の標準法で仕上げ処理して、目的化合物を得る。
水および無機または有機塩基(好ましくはTEA)中における2−アミノ−3−ベンジルオキシ−プロピオン酸の溶液に、有機溶媒(たとえばTHF)の2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステルを添加する。この混合物を、好ましくは一夜、好ましくは室温で、好ましくは窒素下に、撹拌する。水性酸、たとえば10%クエン酸溶液を混合物に添加する。混合物を数分間撹拌し、次いで有機溶媒、たとえば酢酸エチルで希釈する。有機相を混合物から分離し、当業者に既知の標準法で仕上げ処理し、次いで濃縮して、目的生成物を得る。
有機溶媒、たとえば酢酸エチル中における3a−(R)−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3c]ピリジン−3−オン・L−酒石酸塩の溶液に、約−78〜−20℃、好ましくは約−66℃で、塩基、たとえばTEAを添加する。混合物を1〜24時間、好ましくは約1.5時間撹拌する。沈殿した塩を除去した後、3−ベンジルオキシ−2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸および塩基、たとえばTEAを、約−50〜0℃、好ましくは約−35℃で添加し、続いて酢酸エチル中のペプチド結合剤、好ましくは50%1−プロパンホスホン酸環状無水物(PPAA)を添加する。混合物を約1〜6時間、好ましくは約2時間、−50〜0℃、好ましくは−20〜−27℃で撹拌し、次いで温度を好ましくは約0℃に徐々に高める。反応混合物を水に注入し、有機溶媒、たとえばIPEで抽出し、有機相を分離し、当業者に既知の標準法で仕上げ処理して、目的化合物を得る。
有機溶媒、たとえば塩化メチレン中における{1−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステルの溶液に、約−10〜10℃、好ましくは約0〜5℃で、TFAを添加する。好ましくは温度を約5℃より低く維持する。次いで温度を室温に高める。混合物を約1〜6時間、好ましくは約3時間撹拌する。塩化メチレンを他の有機溶媒、たとえば酢酸エチルと交換する。次いで混合物を水性塩基、たとえば飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH7〜9、好ましくはpH8に調整し、次いで当業者に既知の標準法で仕上げ処理して、目的化合物を得る。
アルコール類、たとえばメタノール中における2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−2−メチル−プロピオンアミド(工程Iより)の溶液に、L−(+)−酒石酸を添加し、混合物を一夜撹拌する。得られた溶液を濾過および濃縮する。有機溶媒、たとえばIPEまたは酢酸エチルを添加し、残留アルコールを共沸除去する。単離した固体を酢酸エチルに溶解し、この溶液を還流し、次いで室温にまで放冷して、目的生成物の結晶を得る。
カラムクロマトグラフィーにはアミコン、シリカ30μM、細孔サイズ60Åを用いた。融点はブチ(Buchi)510装置で測定され、未補正である。プロトンおよびカーボンNMRスペクトルは、バリアンXL−300、ブルーカーAC−300、バリアン・ユニティー400またはブルーカーAC−250により25℃で記録された。化学シフトは、トリメチルシランから下方領域のppmで表される。粒子ビーム質量スペクトルは、ヒューレット・パッカード5989A分光計により、アンモニアを化学イオン化源として用いて得られた。最初の試料溶解にはクロロホルムまたはメタノールを用いた。液体二次イオン質量スペクトル(LSIMS)は、クレイトス、コンセプト−1S(Concept−1S)高分解能分光計で、セシウムイオン衝撃により、ジチオエリトリトールおよびジチオトレイトールの1:5混合物中、またはチオグリセロールマトリックス中に溶解した試料につき得られた。最初の試料溶解にはクロロホルムまたはメタノールを用いた。報告したデータは、ヨウ化セシウムに対し検量した3〜20回の走査の和である。TLC分析は、E.メルク、キーゼルゲル60 F254シリカプレートを用いて行われ、15%エタノール性ホスホモリブデン酸で染色し、ホットプレート上で加熱することにより視覚化された(指示した溶媒で溶離した後)。
2−アミノ−N−{1(R)−ベンジルオキシメチル−2−[3a−(R)−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−イソブチルアミド塩酸塩および
2−アミノ−N−{1(R)−ベンジルオキシメチル−2−[3a−(S)−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−イソブチルアミド塩酸塩
A. 4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル
150mLのTHF中における8.00g(38.5mmol)の4−オキソ−ピペリジン−3−ジカルボン酸エチルエステル塩酸塩、9.23g(42.4mmol)のジ−t−ブチルジカーボネートおよび3.89g(38.5mmol)のトリエチルアミンの混合物を、室温で約72時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、10%HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインでそれぞれ3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、10.0gの1Aを白色固体として得た。MS(Cl,NH3)272(MH+).
10mLのDMF中における2.00g(7.4mmol)の1Aの溶液に、282mg(7.4mmol)の水素化ナトリウム(60%油分散液)を添加し、混合物を室温で約15分間撹拌した。この撹拌溶液に、7mLのDMF中における1.39g(7.4mmol)の臭化4−フルオロベンジルの溶液を添加し、混合物を室温で約72時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で1回、ブラインで4回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、2.8gの1Bを得た。MS(Cl,NH3)380(MH+).
100mLのエタノール中における2.54g(6.7mmol)の1Bおよび309mg(6.7mmol)のメチルヒドラジンの混合物を、約8時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を100mLのトルエンに溶解し、約17時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配(18:82 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)から(75:25 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)までを用いて精製し、1.0gの1Cを無色透明な油として得た。MS(Cl,NH3)362(MH+).
1.00g(2.8mmol)の1Cに、10mLのトリフルオロ酢酸を約0℃で添加し、混合物を約1時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を濃縮して1.0gの1Dを得た。MS(Cl,NH3)263(MH+).
35mLのDMF中における1.83g(6.2mmol)のN−t−BOC−O−ベンジル−D−セリンに、1.02g(7.4mmol)の炭酸カリウム、続いて0.92g(6.5mmol)のヨードメタンを添加した。混合物を約24℃で窒素雰囲気下に一夜撹拌した。反応混合物を200mLの水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて水で5回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製(R)−3−ベンジルオキシ−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを15mLの冷トリフルオロ酢酸に0℃で溶解し、混合物を約2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を1N NaOHで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させると、0.84g(4.02mmol)の(R)−2−アミノ−3−ベンジルオキシ−プロピオン酸メチルエステルが生成した。これを0.81g(4.02mmol)のN−t−BOC−α−メチルアラニンと結合させて、1.80gの(R)−3−ベンジルオキシ−2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステルを得た。この粗生成物を20mLの4:1 THF:水に溶解し、この溶液に1mLの水中における335mg(7.98mmol)の水酸化リチウム水和物の溶液を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、HCl水溶液で酸性にし、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、1.60gの1Eを油として得た。これは放置すると凝固した。
一般法Aに概説した方法に従って、193mg(0.51mmol)の1Dと196mg(0.51mmol)の1Eを結合させて、ジアステレオマー混合物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配(1:1 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)から100%酢酸エチルまでを用いて精製し、極性が低い方の1F異性体1を60mg、極性が高い方の1F異性体2を100mg得た。両異性体につきMS(Cl,NH3)624(MH+).
10mLのエタノール中における60mg(0.10mmol)の1F異性体1に、4mLの濃HClを添加し、室温で約2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエタノール/ヘキサンから沈殿させて、50mgの1G異性体1を白色粉末として得た。MS(Cl,NH3)524(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
10mLのエタノール中における100mg(0.16mmol)の1F異性体2に、4mLの濃HClを添加し、室温で約2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエタノール/ヘキサンから沈殿させて、60mgの1H異性体2を白色粉末として得た。MS(Cl,NH3)524(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2−アミノ−N−[2−(3a−(R,S)−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩
A. (R)−2−アミノ−3−[(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸メチルエステル
100mLのDMF中における4.92g(16.2mmol)のN−α−t−BOC−D−トリプトファンに、2.46g(17.8mmol)の炭酸カリウム、続いて2.41g(17.0mmol)のヨードメタンを添加した。混合物を約24℃で窒素雰囲気下に一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて500mLの水で5回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、4.67gの白色固体を得た。この粗製(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピオン酸メチルエステルに、15mLの冷トリフルオロ酢酸を約0℃で添加し、混合物を約2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を1N NaOHで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、(R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸メチルエステルを橙色の油として定量的収率で得た。
方法Aに従って、2Aからの粗生成物1.55g(7.1mmol)を1.44g(7.1mmol)のN−t−BOC−α−メチルアラニンに結合させて、油を得た。これをヘキサン中10%、20%、30%、40%および50%酢酸エチルの濃度勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1.32gの(R)−2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸メチルエステルを回収した。
10mLのTHF中における1.03g(2.64mmol)の2Bの溶液に、水2mL中における水酸化リチウム水和物381mg(9.1mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。過剰のTHFを蒸発により除去し、塩基性の水性混合物を酢酸エチルで3回抽出した。次いで希酢酸または塩酸でpH4の酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、1.03gの2Cを橙色泡状物として得た。MS(Cl,NH3)390(MH+).
一般法Aに概説した方法に従って、193mg(0.51mmol)の1Dと200mg(0.51mmol)の2Cを結合させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配(1:1 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)から100%酢酸エチルまでを用いて精製し、230mgの2Dを得た。MS(Cl,NH3)633(MH+).
10mLのエタノール中における230mg(0.36mmol)の2Dに、4mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエタノール/ヘキサンから沈殿させて、130mgの2Eを白色粉末として得た。MS(Cl,NH3)533(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2−アミノ−N−[2−(3a−(R,S)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1R−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド
A. 4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル
200mLの塩化メチレン中における7.00g(36.2mmol)の4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステルおよび8.82g(72.3mmol)の4,4−ジメチルアミノピリジンの混合物に0℃で、150mLの塩化メチレン中における7.88g(36.2mmol)のジ−t−ブチルジカーボネートの溶液を、30分かけて添加した。混合物を室温にまで高め、次いで約17時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムで希釈し、10%HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインでそれぞれ3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、9.18gの透明な黄色の油を得た。
10mLのDMF中における5.00g(19.4mmol)の3Aの溶液に、745mg(7.4mmol)の水素化ナトリウム(60%油分散液)を添加し、混合物を室温で約15分間撹拌した。この撹拌溶液に、15mLのDMF中における3.32g(19.4mmol)の臭化ベンジルの溶液をカニューレで添加し、混合物を室温で約42時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で1回、ブラインで4回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、6.0gの3Bを黄色の油として得た。MS(Cl,NH3)348(MH+).
100mLのエタノール中における4.00g(11.5mmol)の3Bおよび530mg(11.5mmol)のメチルヒドラジンの混合物を、約8時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を100mLのトルエンに溶解し、約17時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配(15:85 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)から(75:25 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)までを用いて精製し、2.6gの3Cを無色透明な油として得た。MS(Cl,NH3)344(MH+).
2.60g(7.6mmol)の3Cに、20mLのトリフルオロ酢酸を約0℃で添加し、混合物を約2.5時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を6N NaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、1.8gの3Dを得た。MS(Cl,NH3)244(MH+).
一般法Aに概説した方法に従って、125mg(4.6mmol)の3Cと1.75g(0.51mmol)の2Cを結合させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配(6:4 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)から酢酸エチル中7%メタノールまでを用いて精製し、150mgの3Eを得た。
15mLのエタノール中における150mg(0.24mmol)の3Eに、5mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエタノール/ヘキサンから結晶化して、100mgの3Fを得た。
2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩および
2−アミノ−N−[2−(3a−(S)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩
A. {1−[2−[3a−(R,S)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−1−(R)−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
一般法Aに概説した方法に従って、1.12g(4.6mmol)の3Cと1.75g(0.51mmol)の1Eを結合させてジアステレオマー混合物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配(1:1 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)から100%酢酸エチルまでを用いて精製し、極性が低い方の4A異性体1を350mg、極性が高い方の4A異性体2を250mg得た。両異性体につきMS(Cl,NH3)606(MH+).
15mLのエタノール中における250mg(0.41mmol)の4A異性体1に、5mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエタノール/ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥させて、130mgの4B異性体1を得た。
15mLのエタノール中における250mg(0.41mmol)の4A異性体2に、5mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエタノール/ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥させて、120mgの4C異性体2を得た。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を3.60g(6.6mmol)の4B異性体1に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、約0℃に冷却し、0.43mL(6.6mmol)のメタンスルホン酸を添加し、混合物を約0.5時間撹拌した。この溶液にヘキサン(200mL)を添加し、混合物を約1時間撹拌し、濾過して3.40gの白色固体を得た。この固体を3%酢酸エチル水溶液から再結晶して、2.55gの4D異性体1を白色結晶質固体として得た。MS(Cl,NH3)506(MH+).
2−アミノ−N−[1−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボニル)−4−フェニル−(R)−ブチル]−イソブチルアミド塩酸塩および
2−アミノ−N−[1−(3a−(S)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボニル)−4−フェニル−(R)−ブチル]−イソブチルアミド塩酸塩
A. 2−オキソ−5,6−ジフェニル−3−(3−フェニル−アリル)−モルホリン−4−カルボン酸t−ブチルエステル
350mLの無水THF中における13.8g(70.0mmol)の臭化シンナミルおよび4.94g(14.0mmol)の(2S,3R)−(+)−6−オキソ−2,3−ジフェニル−4−モルホリンカルボン酸t−ブチルの溶液に約−78℃で、THF中の1Mナトリウムビストリメチルシリルアミド溶液28mL(28mmol)を添加した。混合物を約−78℃で約1.5時間撹拌し、次いで750mLの酢酸エチルに注入した。混合物をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して黄色の油を得た。この油を150mLのヘキサン中で一夜撹拌し、次いで沈殿した固体を濾取して、3.2gの5Aを白色固体として得た。
2.97g(6.33mmol)の5Aに、20mLのトリフルオロ酢酸を約0℃で添加し、混合物を約2時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を水に溶解し、pH10が維持されるまでNaOH水溶液で塩基性にした。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して橙色の油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(10:90 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、880mgの5Bを白色固体として得た。
20mLのエタノールおよび10mLのTHF中における440mg(1.19mmol)の5Bおよび120mgの塩化パラジウムの混合物を、45psiで約16時間水素化した。この混合物をけいそう土により濾過し、濃縮し、残留物をエーテルで摩砕処理して、240mgの5Cを白色固体として得た。
13.5mLの塩化メチレン中における5.0g(24.6mmol)のN−t−BOC−α−メチルアラニンのスラリーに、3.40g(29.6mmol)のN−ヒドロキシスクシンイミドおよび5.65g(29.6mmol)のEDCを添加した。このスラリーを室温で約17時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインでそれぞれ2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、このD部の表題化合物5.2gを白色固体として得た。
2mLのDMF中における203mg(1.05mmol)の5D、378mg(1.26mmol)の5Cおよび434mg(3.36mmol)のジイソプロピルエチルアミンの混合物を、一夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HClで2回抽出した。水相を酢酸エチルで1回抽出した。プールした有機抽出液を水で3回、ブラインで1回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中80%クロロホルム、続いて100%クロロホルム、続いてクロロホルム中10%メタノールで溶離して精製し、127mgの5Eを得た。
一般法Aに概説した方法に従って、130mg(0.53mmol)の3Cと200mg(0.53mmol)の5Eを結合させてジアステレオマー混合物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配(1:1 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)から100%酢酸エチルまでを用いて精製し、極性が低い方の5F異性体1を40mg、極性が高い方の5F異性体2を40mg得た。両異性体につきMS(Cl,NH3)604(MH+).
10mLのエタノール中における40mg(0.07mmol)の5F異性体1に、4mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン/ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥させて、30mgの5G異性体1を得た。MS(Cl,NH3)504(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
10mLのエタノール中における40mg(0.07mmol)の5F異性体2に、4mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン/ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥させて、30mgの5H異性体2を得た。MS(Cl,NH3)504(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2−アミノ−N−[2−(3a−(R,S)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩
A. {1−[2−[3a−(R,S)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
一般法Aに概説した方法に従って、200mg(0.82mmol)の3Cと320mg(0.82mmol)の1Eを結合させてジアステレオマー混合物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配(1:1 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)から酢酸エチル中10%メタノールまでを用いて精製し、170mgの6Aを得た。
20mLのエタノール中における170mg(0.28mmol)の6Aに、5mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエタノール/ヘキサンから沈殿させて、70mgの6Bを得た。
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩
A. 3a−(R,S)−ベンジル−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
27mLのエタノール中における555mg(1.60mmol)の3Bに、240mg(1.60mmol)のエチルヒドラジンオキサレートを添加し、混合物を約4時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配(10:1 v/v ヘキサン:酢酸エチル)から(3:7 v/v ヘキサン:酢酸エチル)までを用いて精製し、357mgの7Aを得た。MS(Cl,NH3)358(MH+).
3mLのエタノール中における350mg(0.98mmol)の7Aに、1.5mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約2時間撹拌した。混合物を濃縮して、257mgの7Bを得た。MS(Cl,NH3)258(MH+).
一般法Aに概説した方法に従って、82mg(0.28mmol)の7Bと100mg(0.26mmol)の2Cを結合させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより100%塩化メチレンから塩化メチレン中2%メタノールまでの溶離濃度勾配を用いて精製し、110mgの7Cを得た。MS(Cl,NH3)629(MH+).
2mLのエタノール中における100mg(0.15mmol)の7Cに、1mLの濃HClを添加し、室温で約2時間撹拌した。混合物を濃縮して、72mgの7Dを無色泡状物として得た。MS(Cl,NH3)529(MH+).
2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩および
2−アミノ−N−[2−(3a−(S)−ベンジル−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩
A. {1−[2−(3a−ベンジル−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
一般法Aに概説した方法に従って、85mg(0.29mmol)の7Bと100mg(0.26mmol)の1Eを結合させて、ジアステレオマー混合物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより100%塩化メチレンから塩化メチレン中2%メタノールまでの溶離濃度勾配を用いて精製し、極性が低い方の8A異性体1を6mg、極性が高い方の8A異性体2を11mg得た。両異性体につきMS(Cl,NH3)620(MH+).
1mLのエタノール中における5.7mg(0.009mmol)の8A異性体1に、0.4mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約3時間撹拌した。混合物を濃縮して、4.7mgの8B異性体1を得た。MS(Cl,NH3)520(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2mLのエタノール中における10mg(0.016mmol)の8A異性体2に、0.4mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約3時間撹拌した。混合物を濃縮して、8mgの8C異性体2を得た。MS(Cl,NH3)520(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2−アミノ−N−[2−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩
A. 2−ベンジル−3−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
15mLのエタノール中における800mg(3.11mmol)の3Bおよび495mg(3.11mmol)のベンジルヒドラジン・ジ塩酸塩および423mg(3.11mmol)の酢酸ナトリウム3水和物の混合物を、約17時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を100mLのトルエンに溶解し、約48時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、100%酢酸エチル、続いて塩化メチレン中5%メタノールを用いて精製し、530mgの9Aを淡褐色固体として得た。MS(Cl,NH3)330(MH+).
30mLのエタノール中における411mg(1.24mmol)の3Eに、10mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約30分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をメタノール/酢酸エチルから結晶化して、353mgの9Bを得た。MS(Cl,NH3)230(MH+).
一般法Aに概説した方法に従って、100mg(0.38mmol)の9Bと145mg(0.38mmol)の1Eを結合させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5 v/v メタノール:塩化メチレン)により精製して、42mgの9Cを白色固体として得た。MS(Cl,NH3)592(MH+).
20mLのエタノール中における42mg(0.07mmol)の9Dに、6mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約30分間撹拌した。混合物をエタノールで希釈し、濃縮し、残留物をメタノール/酢酸エチルから沈殿させて、35mgの9Dを白色固体として得た。MS(Cl,NH3)492(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2−アミノ−N−{2−[3a−(R)−ベンジル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル}−イソブチルアミド塩酸塩および
2−アミノ−N−{2−[3a−(S)−ベンジル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル}−イソブチルアミド塩酸塩
A. 3a−(R,S)−ベンジル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
20mLのエタノール中における840mg(2.42mmol)の3Bおよび276mg(2.42mmol)の2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジン(水中70%)の混合物を約5時間加熱還流し、次いで濃縮した。残留物を40mLのトルエンに溶解し、約17時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 v/v ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、703mgの10Aを黄色の油として得た。MS(Cl,NH3)412(MH+).
600mg(1.46mmol)の10Aに、3mLの冷トリフルオロ酢酸を約0℃で添加し、混合物を約3時間撹拌し、溶液を自然に室温にまで高めた。混合物を濃縮し、残留物を水に溶解し、溶液をpH11になるまで5N NaOH水溶液で塩基性にし、次いで炭酸カリウムで飽和した。この溶液を酢酸エチルで3回抽出し、有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、345mgの10Bを不透明な油として得た。MS(Cl,NH3)312(MH+).
一般法Aに概説した方法に従って、137mg(0.44mmol)の10Bと167mg(0.44mmol)の1Eを結合させて、ジアステレオマー混合物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより100%塩化メチレンから塩化メチレン中5%メタノールまでの溶離濃度勾配を用いて精製し、極性が低い方の10C異性体1を128mg、極性が高い方の10C異性体2を63mg得た。両異性体につきMS(Cl,NH3)674(MH+).
3.5mLのエタノール中における120mg(0.18mmol)の10C異性体1に、1.5mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約2時間撹拌した。混合物を濃縮して、94mgの10D異性体1を灰白色粉末として得た。MS(Cl,NH3)574(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)δ 7.31 ( m,5H )
3.5mLのエタノール中における53mg(0.079mmol)の10C異性体2に、1.5mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約2時間撹拌した。混合物を濃縮して、41mgの10E異性体2を淡黄色固体として得た。MS(Cl,NH3)574(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−t−ブチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミドメタンスルホン酸塩および
2−アミノ−N−[2−(3a−(S)−ベンジル−2−t−ブチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミドメタンスルホン酸塩
A. 3a−(R,S)−ベンジル−2−t−ブチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
40mLのエタノール中における2.07g(5.95mmol)の14Bに、0.97g(7.7mmol)のt−ブチルヒドラジン塩酸塩および0.63g(7.7mmol)の酢酸ナトリウムを添加し、混合物を約70℃に約17時間加熱した。混合物を冷却し、溶液を沈殿からデカントし、濃縮した。残留物を80mLのトルエンに溶解し、約6時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 v/v ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、1.7gの11Aを得た。MS(Cl,NH3)386(MH+).
20mLの塩化メチレン中における535mg(1.39mmol)の11Aに、225μLのメタンスルホン酸を添加し、混合物を室温で約1.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHで1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、246mgの11Bを得た。MS(Cl,NH3)286(MH+).
一般法Aに概説した方法に従って、246mg(0.86mmol)の11Bと328mgの14Fを結合させて、ジアステレオマー混合物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(6:4 v/v ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、極性が低い方の11C異性体1を250mg、極性が高い方の11C異性体2を90mg得た。両異性体につきMS(Cl,NH3)648(MH+).
15mLの塩化メチレン中における210mg(0.32mmol)の11C異性体1に、約0℃で28μL(0.44mmol)のメタンスルホン酸を添加した。氷浴を取り除き、混合物を約3時間撹拌し、15mLのジエチルエーテルで希釈し、沈殿した固体を濾取して、100mgの11D異性体1を得た。MS(Cl,NH3)548(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
10mLの塩化メチレン中における85mg(0.13mmol)の11C異性体2に、約0℃で21μL(0.32mmol)のメタンスルホン酸を添加した。氷浴を取り除き、混合物を約3時間撹拌し、20mLのジエチルエーテルで希釈し、沈殿した固体を濾取して、46mgの11E異性体1を得た。MS(Cl,NH3)548(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2−アミノ−N−[1−(R)−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−(2−メチル−3−オキソ−3a−(R,S)−ピリジン−2−イルメチル−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド・ジ塩酸塩
A. 4−オキソ−3−(R,S)−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−メチルエステル
32mLのTHF中における2.00g(7.8mmol)の3Aの溶液に、468mg(11.7mmol)の水素化ナトリウム(60%油分散液)を0℃で添加し、混合物を約30分間撹拌した。この撹拌溶液に、5mLのTHF中における762mg(6.0mmol)の2−ピコリルクロリドの溶液を約5分かけて添加し、続いてヨウ化カリウム432mg(2.6mmol)を添加した。氷浴を取り除き、混合物を約17時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で1回およびブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより(6:4 v/v エーテル:ヘキサン)、続いて(6:4 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)を用いて精製し、1.2gの12Aを得た。MS(Cl,NH3)349(MH+).
20mLのエタノール中における1.20g(3.45mmol)の12Aおよび159mg(3.45mmol)のメチルヒドラジンの混合物を約6.5時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を25mLのトルエンに溶解し、約17時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(65:35 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、450mgの12Bを得た。MS(Cl,NH3)345(MH+).
2mLの4M HCl/ジオキサン中における450mg(1.30mmol)の12Bの混合物を室温で約4.5時間撹拌した。混合物を濃縮して、450mgの12Cを得た。MS(Cl,NH3)245(MH+).
一般法Aに概説した方法に従って、108mg(0.31mmol)の12Cと122mg(0.31mmol)の2Cを結合させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5 v/v 酢酸エチル:メタノール)により精製して、118mgの12Dを得た。MS(Cl,NH3)616(MH+).
1mLの4M HCl/ジオキサン中における110mg(0.18mmol)の12Dの混合物を、室温で17時間撹拌した。混合物を濃縮して、51mgの12Eを得た。MS(Cl,NH3)516(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2−アミノ−N−[1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(2−メチル−3−オキソ−3a−(R,S)−ピリジン−2−イルメチル−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド・ジ塩酸塩
A. {1−[1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(2−メチル−3−オキソ−3a−(R,S)−ピリジン−2−イルメチル−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
一般法Aに概説した方法に従って、86mg(0.27mmol)の12Cと103mg(0.27mmol)の1Eを結合させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5 v/v 酢酸エチル:メタノール)により精製して、82mgの13Aを得た。
1mLの4M HCl/ジオキサン中における75mg(0.12mmol)の13Aの混合物を室温で約17時間撹拌した。混合物を濃縮して、80mgの13Bを得た。MS(Cl,NH3)507(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)δ 8.78 ( m,1H ),8.46
2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド
A. 4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−メチルエステル
1Lの塩化メチレン中における100.0g(516.4mmol)の4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステルおよび63g(516.4mmol)の4,4−ジメチルアミノピリジンの混合物に約0℃で、100mLの塩化メチレン中における113.0g(516.4mmol)のジ−t−ブチルジカーボネートの溶液を約90分かけて添加した。混合物を徐々に室温にまで高め、次いで約19時間撹拌した。混合物を10%HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインでそれぞれ3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、130.5gの14Aを無定形固体として得た。
100mLのDMF中における11.7g(293mmol)の水素化ナトリウム(60%油分散液、100mLのヘキサンで2回洗浄)の撹拌懸濁液に、150mLのDMF中における65.4g(254mmol)の14Aの溶液を約0℃で約45分かけて添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で約45分間撹拌した。混合物を約0℃に再冷却し、この撹拌溶液に、200mLのDMF中における35.2mL(296mmol)の臭化ベンジルを滴加し、混合物を室温で約23時間撹拌した。この溶液に550mLの水を慎重に添加し、混合物を約30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機抽出液を合わせて水で5回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮すると、黄色の油98gが得られた。この油をヘキサンから結晶化して、71gの14Bを白色固体として得た。MS(Cl,NH3)348(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
900mLのエタノール中における47.0g(135mmol)の14B、38.9g(270mmol)の硫酸メチルヒドラジンおよび44.3g(540mmol)の酢酸ナトリウムの混合物を、窒素下で約17時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で3回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮すると、黄色の油が得られた。この油を750mLのヘキサン中で約3時間撹拌して、41.17gの14Cを白色固体として得た。MS(Cl,NH3)344(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
無水HClを、800mLのジエチルエーテル中における24.55g(71.5mmol)の14Cの溶液に、約0℃で約12分間吹き込んだ。混合物を約3時間撹拌すると、その間に白色沈殿が生じた。沈殿した固体を濾取して、19.2gの14Dを得た。MS(Cl,NH3)244(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2Lの塩化メチレン中における100.0g(492mmol)のBoc−α−メチルアラニンおよび94.0g(492mmol)のEDCの撹拌溶液に、約0℃で56.63g(492mmol)のN−ヒドロキシスクシンイミドを少量ずつ添加し、次いで反応物を室温にまで高めた。混合物を約24時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインでそれぞれ2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、124.0gの14Eを白色固体として得た。
400mLのジオキサン中における50.5g(168mmol)の14E、33.5g(168mmol)のO−ベンジル−D−セリンおよび51.05g(505mmol)のトリエチルアミンの混合物を、約45℃に約16時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸でpH2の酸性にした。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、650gの14Fを白色固体として得た。1H NMR(CD3OD):(部分)δ
80mLのアセトン中における5.00g(20.6mmol)の14D遊離塩基および3.09g(20.6mmol)のL−酒石酸の混合物に、窒素下で約70℃に約70時間加熱した。その間に反応混合物は濃厚な懸濁液になり、さらに20mLのアセトンを添加した。反応混合物を徐々に室温にまで放冷し、次いで濾過した。採集した固体をアセトンで洗浄し、真空乾燥させて、7.03gの14Gを白色固体として得た。
80mLの塩化メチレン中における5.00g(12.7mmol)の14Gの懸濁液に約0℃で、1.72mL(25.4mmol)の水酸化アンモニウムを添加し、混合物を約15分間撹拌した。この冷溶液を濾過し、直ちに次の工程に用いた。
4.83g(12.7mmol)の14F、14Hで得た溶液、2.60g(19.1mmol)のHOATおよび2.45g(12.8mmol)のEDCの混合物を、窒素下に約0℃で約1時間加熱し、次いで室温にまで高め、約16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、7.35gの14Iを白色固体として得た。
7mLの塩化メチレン中における755mg(1.25mmol)の14Iに、約0℃で3.5mLの冷トリフルオロ酢酸を添加し、混合物を約0℃で約1時間撹拌した。混合物を室温にまで高め、約2時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンと共に2回蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、水およびブラインでそれぞれ1回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、594mgの14Jを油として得た。
2−アミノ−N−[1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩
A. 2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
100mLのエタノール中における3.00g(11.66mmol)の3Aおよび537mg(11.66mmol)のメチルヒドラジンの混合物を、約17時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を100mLのトルエンに溶解し、約17時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより100%酢酸エチルから塩化メチレン中5%メタノールまでの溶離濃度勾配を用いて精製し、2.28gの15Aを白色固体として得た。
30mLのエタノール中における510mg(2.01mmol)の15Aに10mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約35分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をメタノール/酢酸エチルから結晶化して、425mgの15Bを黄色固体として得た。
一般法Aに概説した方法に従って、100mg(0.53mmol)の15Bと202mg(0.53mmol)の1Eを結合させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5 v/v 塩化メチレン:メタノール)により精製して、54mgの15Cを白色固体として得た。MS(Cl,NH3)516(MH+).
30mLのエタノール中における54mg(0.10mmol)の15Cに10mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約40分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をメタノール/酢酸エチルから沈殿させて、50mgの15Dを得た。MS(Cl,NH3)416(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2−アミノ−N−[2−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩
A. 2−ベンジル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
15mLのエタノール中における800mg(3.11mmol)の3Aおよび495mg(3.11mmol)のベンジルヒドラジン・ジ塩酸塩の混合物を約17時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を100mLのトルエンに溶解し、約48時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより100%酢酸エチルから塩化メチレン中5%メタノールまでの溶離濃度勾配を用いて精製して、530mgの16Aを黄褐色固体として得た。MS(Cl,NH3)330(MH+).
30mLのエタノール中における411mg(1.24mmol)の16Aに10mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約30分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をメタノール/酢酸エチルから結晶化して、353mgの16Bを黄色固体として得た。
450mLのジオキサン:水中における30.6g(0.15mmol)のD−トリプトファン、30.4g(0.30mmol)のN−メチルモルホリンの撹拌溶液に、45.0g(0.15mmol)の14Eを添加し、混合物を約72時間撹拌した。過剰のジオキサンを蒸発除去し、水および酢酸エチルを混合物に添加した。濃HClにより溶液のpHを3に調整し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、37.0mgの灰白色固体を得た。
一般法Aに概説した方法に従って、100mg(0.38mmol)の16Bと202mg(0.53mmol)の16Cを結合させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5 v/v 塩化メチレン:メタノール)により精製して、45mgの16Dを白色固体として得た。MS(Cl,NH3)601(MH+).
60mLのエタノール中における45mg(0.07mmol)の16Dに20mLの濃HClを添加し、混合物を室温で35分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をメタノール/酢酸エチルから沈殿させて、30mgの16Eを得た。
1H NMR(CD3OD):(部分)
2−アミノ−N−[1−ベンジルオキシメチル−2−(2,3a−ジメチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩
A. 3−メチル−4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−(R,S)−メチルエステル
30mLのDMF中における2.00g(7.77mmol)の3Aの溶液に、308mg(7.77mmol)の水素化ナトリウム(60%油分散液)を添加し、混合物を室温で約25分間撹拌した。この撹拌溶液に0.50mL(7.77mmol)のヨウ化メチルを添加し、混合物を室温で約17時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で1回、ブラインで4回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(7:3 v/v ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、1.75gの17Aを透明な油として得た。MS(Cl,NH3)272(MH+).
30mLのエタノール中における1.62g(9.50mmol)の17Aおよび435mg(9.50mmol)のメチルヒドラジンの混合物を、約4時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を50mLのトルエンに溶解し、約14時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(7:3 v/v ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、1.00gの17Bを白色固体として得た。MS(Cl,NH3)268(MH+).
40mLのエタノール中における1.00g(3.74mmol)の17Bに8mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約35分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をメタノール/酢酸エチルから結晶化して、850mgの17Cを白色固体として得た。MS(Cl,NH3)168(MH+).
一般法Aに概説した方法に従って、150mg(0.74mmol)の17Cと514mg(1.35mmol)の1Eを結合させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(85:15 v/v ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、185mgの17Dを白色固体として得た。
40mLのエタノール中における173mg(0.33mmol)の17Bに15mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより100%酢酸エチルから酢酸エチル中10%ジメチルアミンまでの溶離濃度勾配を用いて精製した。残留物をエタノールに溶解し、HCl水溶液で酸性にした。混合物を濃縮し、残留物をメタノール/酢酸エチルから結晶化して、65mgの17Eを白色固体として得た。MS(Cl,NH3)502(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)
2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩および
2−アミノ−N−[2−(3a−(S)−ベンジル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド塩酸塩塩
A. 3−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル
200mg(0.58mmol)の3Bに約0℃で5mLの冷トリフルオロ酢酸を添加し、混合物を約1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンと共に蒸発させた。残留物に2N NaOHを添加して塩基性にし、混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出液を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮して、18Aを定量的収率で得た。
一般法Aに概説した方法に従って、1.77g(7.16mmol)の18Aと3.04g(8.0mmol)の14Fを結合させて、ジアステレオマー混合物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(7:3 v/v ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、極性が低い方の18B異性体1を820mg、極性が高い方の18B異性体2を1.14g得た。両異性体につきMS(Cl,NH3)611(MH+).
13mLのエタノール中における820mg(1.32mmol)の18B異性体1の溶液に、342mg(2.63mmol)の硫酸ヒドラジンおよび431mg(5.26mmol)の酢酸ナトリウムを添加し、混合物を約17時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中75%酢酸エチルから100%酢酸エチルまでの溶離濃度勾配を用いて精製し、550mgの18C異性体1を得た。
12mLのエタノール中における200mg(0.34mmol)の18C異性体1に6mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエタノールと共に3回蒸発させて、20mgの18D異性体1を得た。MS(Cl,NH3)492(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)δ
20mLのエタノール中における200mg(0.34mmol)の18C異性体2に10mLの濃HClを添加し、混合物を室温で約2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエタノールと共に3回蒸発させて、30mgの18E異性体2を得た。MS(Cl,NH3)492(MH+).1H NMR(CD3OD):(部分)δ
2−アミノ−N−[1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(2−メチル−3−オキソ−3a−(R,S)−チアゾール−4−イルメチル−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド・ジ塩酸塩
A. 4−オキソ−3a−(R,S)−チアゾール−4−イルメチル−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−メチルエステル
5mLのTHF中における300mg(1.10mmol)の1Aの溶液に約0℃で、67mg(1.66mmol)の水素化ナトリウム(60%油分散液)を添加し、混合物を約30分間撹拌した。5mLのTHF中における204mg(1.21mmol)の4−クロロメチルチアゾール(Hsiao,C.N.;Synth.Comm.20,p.3507(1990))の溶液を上記の冷溶液に添加し、続いて87mg(0.53mmol)のヨウ化カリウムを添加し、混合物を約17時間加熱還流した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(7:3 v/v ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、90mgの表題化合物を得た。MS(Cl,NH3)648(MH+).
2mLのエタノール中における90mg(0.24mmol)の19Aに、11.2mg(0.24mmol)のメチルヒドラジンを添加し、混合物を約17時間加熱還流した。33.6mg(0.72mmol)のメチルヒドラジンを追加し、混合物を約7時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を3mLのトルエンに溶解し、約17時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(6:4 v/v ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、44mgの19Bを得た。MS(Cl,NH3)648(MH+).
1mLの4M HCl(ジオキサン中)中における44mg(0.10mmol)の19Bの混合物を、室温で約4時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレンと共に蒸発させて、40mgの19Cを得た。MS(Cl,NH3)251(MH+).
一般法Aに概説した方法に従って、40mg(0.12mmol)の19Cと39mg(0.12mmol)の14Fを結合させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 v/v 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、40mgの19Dを得た。MS(Cl,NH3)613(MH+).
1mLの4M HCl(ジオキサン中)中における40mg(0.06mmol)の19Dの混合物を、室温で約5時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレンと共に蒸発させて、40mgの19Eを得た。MS(Cl,NH3)513(MH+).
2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミドL−酒石酸塩
20mLのメタノール中における実施例14の表題化合物4.6gに、20mLのメタノール中における1.36gのL−酒石酸の溶液を約0℃で添加した。混合物を室温に高め、約40分間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を220mLの酢酸エチルで希釈し、約1.5時間加熱還流し、次いで約72℃で約18時間撹拌した。混合物を室温にまで冷却し、濾過して、5.78gの表題化合物を無色結晶質固体として得た。
3−ベンジル−3−メトキシカルボニルメチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
A. 3−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
β−ケトエステル(4480mg,12.9mmol)およびLiCl(1100mg,25.8mmol)の混合物を、DMF(2.0mL)中で約120℃に約17時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mLで3回)抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をSiO2上で20%酢酸エチル/ヘキサンによりクロマトグラフィー処理して、1320mgの目的生成物を黄色の油として得た。
ベンゼン(30mL)中における、前記実施例21の工程Aで得た生成物(1320mg,4.56mmol)、ピロリジン(972mg,13mmol)およびp−トルエンスルホン酸(33mg)の溶液を、3Åのモレキュラーシーブを通して約17時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をベンゼン(10mL)に溶解し、約0℃に冷却した。ブロモ酢酸メチル(1530mg,10mmol)を滴加した。反応混合物を徐々に室温にまで高め、次いで約17時間加熱還流し、この時点でH2O(5mL)を添加した。さらに2時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mLで3回)抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製残留物をSiO2ゲル上で15%酢酸エチル/ヘキサンによりクロマトグラフィー処理して、280mgの生成物を得た。
6−オキソ−1−フェニル−シクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸3−t−ブチルエステル1−メチルエステル
CHCl3(4mL)中におけるジフェニル水銀(890mg,2.5mmol)の溶液を、N2下で約40℃に加熱した。次いで四酢酸鉛(1110mg,2.5mmol)を少量ずつ添加し、この緑黄色溶液を40℃で約0.5時間撹拌した。次いでβ−ケトエステル(520mg,2.0mmol)を添加し、続いてピリジン(0.2mL,2.5mmol)を添加した。40℃で約5時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をエーテル(100mL)に溶解し、濾過した。濾液を3N H2SO4(3回)で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると616mgの黄色固体が得られた。SiO2ゲル上で25%酢酸エチル/ヘキサンによりフラッシュクロマトグラフィー処理して、368mgの目的生成物を得た。
(D)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−プロピオン酸塩酸塩
A. (D)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−プロピオン酸
DMF(75mL)中におけるBoc−D−セリン(8.2g,40mmol)の撹拌溶液に約0℃で、NaH(60%分散液,3.2g,80mmol)を約10分かけて添加した。反応混合物を約0℃で約1.75時間、次いで室温で約0.25時間撹拌した。約0℃に冷却した後、DMF(5mL)中における2,4−ジクロロトルエン(5.56mL,40mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を約23℃に高め、約17時間撹拌し、次いでジイソプロピルエーテルと10%HClの間で分配した。水溶液をジイソプロピルエーテル(2回)で抽出した。抽出液を合わせて飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると14.75gの粗生成物が得られ、これをさらに精製せずに用いた。
上記実施例23の工程Aの生成物(14.7g,40mmol)を、4M HCl/ジオキサン(100mL)中で約17時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、12gの黄色固体を得た(100%)。MS(APCI)265(M+1).
下記に示す式をもつ実施例24
下記に示す式をもつ実施例25および26
次表に挙げた実施例27〜159を、下記に示す反応経路に従って、適切に置換された式I(下記の反応経路)のピラゾロン−ピペリジンと(D)−OBnSer誘導体II(下記の反応経路)を実施例3Eおよび3Fに記載した方法と同様な方法で結合させることにより製造した。
次表に挙げた実施例160〜179を、下記に示す反応経路に従って、適切に置換されたピラゾロン−ピペリジンI(下記の反応経路)と(D)−Trp誘導体(III)(実施例2C参照)を実施例3Eおよび3Fに記載した方法と同様な方法で結合させることにより製造した。
次表に挙げた実施例180〜183を、下記に示す反応経路に従って、適切に置換されたピラゾロン−ピペリジンI(下記の反応経路)と酸中間体IVを実施例3Eおよび3Fに記載したものと同様な方法で結合させることにより製造した。
2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−2−メチル−プロピオンアミドL−酒石酸塩
A. 4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル
IPE(725mL)および水(360mL)中における4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(100g,0.482mol)の溶液に、TEA(63.5g,0.627mol)、続いて(Boc)2O(115.7g,0.53mol)を徐々に添加した。混合物を窒素下で一夜撹拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して、目的生成物を結晶として得た(142.9g,収率109%,少量のIPEを含有)。
DMF(734mL)中における4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(73.36g,0.27mol)の溶液に、炭酸リチウム(50g,0.676mol)、続いて臭化ベンジル(55.44g,0.324mol)を添加した。混合物を約60℃に加熱し、約20時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、IPEで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および真空濃縮後、固体が得られた。この粗生成物をヘキサン中で再結晶して、白色固体を得た(33.6g,収率38.2%)。
トルエン(9700mL)中における3−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(1935.97g,5.36mol)の溶液に、メチルヒドラジン(299.2mL,5.63mol)、続いて酢酸(325mL,5.68mol)を約8℃で徐々に添加した。反応混合物を徐々に約65℃に加熱し、約7.5時間撹拌した。室温に冷却した後、有機相を10%炭酸水素ナトリウム、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、真空濃縮して低体積にした。この反応を同じ規模で2回繰り返した。3回の反応で得た濃縮生成物溶液を合わせてIPE(50L)と混合し、約0℃に冷却し、HClガスを繰り返し導入し、脱保護が完了するまで室温で一夜撹拌した。混合物を元の体積の約半分になるまで真空濃縮し、塩化メチレン(24L)、続いてNH4OH(22L)を添加した。次いで混合物を塩化メチレンで抽出し、濃縮して低体積にした(6〜7L)。ヘキサン(20L)を添加し、混合物を約15〜20℃に冷却した。遊離塩基生成物が結晶として得られ、これを真空乾燥させた(合計2985g,収率84.8%)。
アセトン/水混合物(970mL/120mL)中における3a−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(100g,0.41mol)の溶液に、L−酒石酸(67.55g,0.45mol)を添加した。混合物を約50℃に加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を約10〜15℃に冷却し、沈殿を濾過し、冷アセトン/水で洗浄し、真空乾燥させた。生成物を白色固体として得た(157.8g,収率97.83%,99%ee)。
2−アミノイソ酪酸(140g,1.36mol)、1N NaOH(1620mL,1.63mol)、(Boc)2O(375mL,1.63mol)およびTHF 420mLを混和し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(700mL)で希釈し、6N HClの添加により約pH3.0に調整した。有機相を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄し、元の体積の約1/4にまで濃縮した。ヘキサンで処理した後、白色固体生成物を単離採集した(125.8g,収率45.44%)。母液からさらに7.8gの生成物を回収した。
塩化メチレン(1000mL)中における2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸(100g,0.41mol)および無水コハク酸(60.02g,0.522mol)の溶液に、EDC(100.09g,0.522mol)を撹拌しながら窒素下に添加した。混合物を窒素下に一夜撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(1L)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、次いで真空濃縮して低体積にした。白色結晶が溶液から沈殿し、これを濾取し、真空乾燥させて、生成物を得た(104.9g+27.3g,収率89.5%)。
水(101.8mL)およびTEA(28.53g,0.282mol)中における2−アミノ−3−ベンジルオキシ−プロピオン酸(26.2g,0.113mol)の溶液に、THF(407mL)中における2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(33.94g,0.113mol)を添加した。混合物を室温で一夜、窒素下に撹拌した。この混合物に10%クエン酸溶液(500mL)を添加した。混合物をさらに10分間撹拌し、次いで酢酸エチル(500mL)で希釈した。有機相を混合物から分離し、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、次いで真空濃縮すると粘稠な油が得られた。この粗製の油をIPE/ヘキサン(50/50)で処理し、約10℃に冷却して、白色固体生成物を得た(43.2g,収率98.4%)。
酢酸エチル(216.2mL)中における3a−(R)−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オンL−酒石酸塩(10.81g,0.0275mol)の溶液に、約−66℃でTEA(8.43mL,0.0605mol)を添加した。混合物を約1.5時間撹拌した。沈殿した塩を濾去した後、3−ベンジルオキシ−2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸(8.7g,0.0229mol)およびTEA(19.15mL,0.1374mol)を約−35℃で添加し、続いて酢酸エチル中50%PPAA(27.5mL,0.0458mol)を滴加した。混合物を約−20〜約−27℃で約2時間撹拌し、次いで温度を徐々に約0℃に高めながら1.5時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、IPEで抽出し、7%NaCl溶液で洗浄し、真空濃縮した。得られた粗製の油をIPE/ヘキサン(50/50)で処理して結晶化させた。生成物を白色固体として得た(10.3g,収率74.3%)。
塩化メチレン(68.6mL)中における{1−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(10.3g,0.017mol)の溶液に約0〜5℃で、TFA(35mL)を添加し、温度を約5℃より低く維持した。次いで温度を室温にまで高めた。混合物を約3時間撹拌した。塩化メチレンを溶媒としての酢酸エチルと交換した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH8に調整し、次いで飽和NaClで洗浄し、真空濃縮して低体積にした。混合物をIPA、次いでヘキサンで処理した後、白色固体生成物を得た(7.4g,収率86.1%)。HPLCは生成物が0.2%のジアステレオマーを含有することを示した。
メタノール(4000mL)中における工程Iで得た2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−2−メチル−プロピオンアミド(385g,0.761mol)の溶液に、L−(+)−酒石酸(114.5g,0.761mol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。得られた混濁溶液を濾過すると透明な溶液が得られ、これを濃縮して大部分の溶媒を除去した。酢酸エチル(合計12L)を添加し、残留メタノールを63〜72℃で共沸除去した。単離した固体を酢酸エチルに溶解し、この溶液を約16時間還流し、次いで一夜で室温にまで放冷した。生成物を白色固体として採集した(482.3g,収率96.8%)。融点174〜176℃。
2−アミノ−N−{1−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−[3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エチル}−2−メチル−プロピオンアミドL−(+)酒石酸塩
A. 4−オキソ−3−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル
DMF(40mL)中における4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(10.34g,38.2mmol)の溶液に、約0℃でピコリルクロリド塩酸塩(5.7g,34.7mmol)、炭酸カリウム(14.4g,104.1mmol)およびヨウ化カリウム(5.76g,34.7mmol)を添加した。約0℃で約2時間撹拌した後、氷浴を取り除き、DABCO、(973mg,8.68mmol)を添加した。反応混合物を約30分間撹拌し、水とIPEの混合物に注入した。有機層を分離し飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗製残留物をヘキサンから結晶化して、白色固体を得た(8.19g,収率65%)。
CF3CH2NHNH2(325mL,1.986mol)(アルドリッチから入手)の70%水溶液を、トルエン(1200mLで3回)で抽出した。トルエン(900mL)中における工程Aの生成物(600g,1.655mol)の溶液に、まず無水2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジンを含有するトルエン抽出液を合わせたものを添加し、続いて酢酸(121.4g,1.986mol)を添加した。反応混合物を約70℃に約2時間加熱し、次いでさらに70%2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジン水溶液のトルエン抽出液(50g)を添加した。反応混合物を約80℃に約3.5時間加熱し、室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(2L)で希釈した。トルエン層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮すると、油(754.8g)が得られた。メタノール/水から結晶化して、目的生成物を白色固体として得た(609.5g)。
メタンスルホン酸(11.6g,121mmol)を、CH2Cl2(100mL)中における工程Bの生成物(10g,24.2mmol)の溶液に30分かけて滴加した。反応混合物を約1時間撹拌し、次いで約0℃に冷却し、次いでトリエチルアミン(18.6mL,133.1mmol)を滴下漏斗から添加した。混合物を約1時間かけて室温にまで高め、さらにCH2Cl2で希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、生成物を白色固体として得た(7.2g)。
機械的撹拌機を備えた乾燥および窒素パージした5Lの丸底フラスコ内で、(D)−(−)−酒石酸(129g,0.86mol)を、アセトン/水(9:1,2430mL)中における工程Cの生成物(243g,0.78mol)に約17℃で添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、固体を採集して冷アセトンで洗浄し、真空乾燥させた。生成物を黄色固体として得た(284g,収率78.8%)。
THF(7L)およびDMF(3L)中におけるN−Boc−(D)−セリン(452g,2.2026mol)の溶液に約0℃で、カリウムt−ブトキシド溶液(515.8g,4.5963mol)を添加した。反応混合物を約0℃で約30分間撹拌し、次いで臭化2,4−ジフルオロベンジル(456.5g,2.2051mol)を添加した。室温にまで高めた後、反応混合物を真空濃縮して、THFを除去した。反応混合物を4.5LのH2Oと4.5LのIPEの間で分配した。層を分離し、1N HClで水層のpHを約3に調整した。水層を各4LのIPEで2回抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮して、黄色固体を得た(518.0g,収率70.9%)。
CH2Cl2/IPE(1:1,12mL)中における工程Eの生成物(1.19g,3.59mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(1.72g,17.95mmol)を、約10分かけて注射器から添加した。直ちに固体が溶液から沈殿した。約1時間後、固体を濾過し、CH2Cl2/IPE混合物(1:1)で洗浄して、939mg(収率80%)の生成物を得た。
THF/水(4:1,10mL)中における工程Fの生成物(520mg,1.46mmol)の溶液に、2−t−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(438mg,1.46mmol)およびトリエチルアミン(369mg,3.65mmol)を添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌し、10%クエン酸水溶液(10mL)で反応停止した。約15分後、酢酸エチル(50mL)を添加し、有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して、泡状物を得た(534.1mg,収率88%)。
(a)機械的撹拌機を備えた乾燥および窒素パージした12Lの丸底フラスコ内において、工程Dの生成物(517g,1.12mol)を約−6℃で酢酸エチル(5170mL)に添加した。この溶液を約−40℃に冷却し、次いでトリエチルアミン(398mL,2.86mol)を約45分かけて添加した。反応混合物を約−50〜約−40℃の温度で約90分間撹拌し、窒素パージおよび酢酸エチル(2068mL,約−50℃に予冷)洗浄した22Lの丸底フラスコ内へ濾過して、遊離塩基を白色固体として得た。
機械的撹拌機を備えた乾燥および窒素パージした22Lの丸底フラスコ内において、メタンスルホン酸(258.3mL,3.98mol)を約15℃で約55分かけて、CH2Cl2(11,320mL)中における工程Hの生成物(566g,0.796mol)に滴加した。混合物を約20℃で約40分間撹拌し、次いでpH7.8になるまで飽和NaHCO3水溶液(8,490mL)を添加した。有機層を分離し、水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して、油状生成物を得た(388.8g,収率80%)。
機械的撹拌機を備えた12Lの丸底フラスコ内で、メタノール(4,070mL)中における工程Iの生成物(370g,0.6mol)にL−(+)酒石酸(90g,0.6mol)を添加した。反応混合物を約22℃で約90分間撹拌し、濾過および濃縮した。粗製残留物を酢酸エチル(4,560mL)で希釈し、約70℃に加熱し、約17時間かけて徐々に室温にまで放冷した。固体を濾過し、乾燥させて、白色結晶を得た。融点188〜189℃(348.46g,収率76%)。
以下は、ラットにGH分泌促進化合物2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミドL−酒石酸塩を投与した、前記の“雌ラット試験”の結果である。
GHRP模倣薬を1日1回、3カ月間投与した後の、平均血漿インスリンおよび代謝産物濃度
ラットから屠殺時に非空腹時血液試料を採取した。星印(*)は、対応するビヒクル処置群から有意差のある数値を示す(p<0.05)。
Claims (9)
- ペプチド結合剤が1−プロパンホスホン酸環状無水物であり、式gの化合物がR−立体配置をもち、式jの化合物がR−立体配置をもち、式kの化合物が3a−(R),1−(R)立体配置をもつ、請求項1に記載の方法。
- ペプチド結合剤が1−プロパンホスホン酸環状無水物であり、式gの化合物がR−立体配置をもち、式jの化合物がR−立体配置をもち、式k、lおよびZの化合物がそれぞれ3a−(R),1−(R)立体配置をもつ、請求項3に記載の方法。
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