JP6051392B1 - グレリン受容体アゴニストとしてのセリン誘導体 - Google Patents

グレリン受容体アゴニストとしてのセリン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP6051392B1
JP6051392B1 JP2016512151A JP2016512151A JP6051392B1 JP 6051392 B1 JP6051392 B1 JP 6051392B1 JP 2016512151 A JP2016512151 A JP 2016512151A JP 2016512151 A JP2016512151 A JP 2016512151A JP 6051392 B1 JP6051392 B1 JP 6051392B1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
amino
oxo
methyl
pyrazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016512151A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017501966A (ja
Inventor
岩田　康弘
康弘 岩田
清 川村
清 川村
正樹 須藤
正樹 須藤
嶋田　薫
薫 嶋田
信一 小泉
信一 小泉
高橋　伸行
伸行 高橋
桂子 小幡
桂子 小幡
真希子 黒田
真希子 黒田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Raqualia Pharma Inc
Original Assignee
Raqualia Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Raqualia Pharma Inc filed Critical Raqualia Pharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of JP6051392B1 publication Critical patent/JP6051392B1/ja
Publication of JP2017501966A publication Critical patent/JP2017501966A/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

本発明は、式（I）で示される新規化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、その調製法、それらを含有する医薬組成物、および医薬としての、例えば、成長ホルモン分泌促進物質受容体（グレリン受容体またはＧＨＳＲ１ａ受容体とも称される）の調節因子として、および／またはグレリン受容体が関与する障害の治療および／または予防のための、それらの使用に関する。【化１】

Description

本発明は、新規セリン誘導体、その調製法、これらの方法に用いることができる中間体、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、医薬としての、例えば、成長ホルモン分泌促進物質受容体（グレリン受容体またはGHSR1a受容体とも称される）の調節因子としてのおよび／またはがん性食欲不振／悪液質；COPD（慢性障害肺疾患）／COPE悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD（炎症性腸疾患）；FD（機能性消化不良）；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；診断および成長ホルモン欠損症の治療；高齢者のQOL（生活の質）向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウスの治療および／または予防のためのセリン誘導体の使用に関する。
グレリンは、成長ホルモン（ＧＨ）分泌促進物質受容体に対する内因性リガンドである。それは、胃から初めて精製された、３位のセリンがｎ−オクタノイル化されている２８個のアミノ酸ペプチドホルモンである。それは、強いＧＨ放出活性を有するため、ＧＨ放出およびエネルギーホメオスタシスを保持するのに重要な役割を果たすと考えられている（非特許文献１）。特に、強い食欲刺激活性を発揮するように思われている。グレリンアゴニストは、がん性食欲不振／悪液質（非特許文献２、３および４）；抗がん剤による悪液質および食欲不振（非特許文献４および５）；抗がん剤（非特許文献５）による痛覚過敏；COPD／COPDの悪液質（非特許文献６および７）；サルコペニア（非特許文献８）；摂食障害および神経学的障害（非特許文献９）；体重減少の抑制（非特許文献１０）；がん患者の術後早期回復（非特許文献１１）；慢性気道感染症（非特許文献７）；炎症（非特許文献１２）；IBD（非特許文献１２）；FD（非特許文献４）；便秘（非特許文献９）；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺（非特許文献４および１３）；心不全（非特許文献１４、１５および１６）；心筋梗塞（非特許文献１４、１５および１６）；糖尿病性神経障害（非特許文献１７）；パーキンソン病（非特許文献１８）；多発性硬化症（非特許文献１９）；診断および成長ホルモン欠損症の治療（非特許文献２０）；高齢者のQOL（生活の質）向上（非特許文献２０）；脊髄損傷患者の便通障害（非特許文献２１）；術後イレウス（非特許文献４および２２）；およびモルヒネ誘発イレウス（非特許文献２２）の治療および／または予防のために有用であることが知られている。
Scientifica 2013, Article ID 518909 (http://dx.doi.org/10.1155/2013/518909), 25 pages, 2013 The Oncologist 12, 594-600, 2007. Support Care Cancer 21, 2409-2415, 2013 Neurogastroenterol Motil 20, 177-184, 2008 Endocrinology 149, 455-460, 2008 BMC Pulmonary Medicine 13, 37-46, 2013 Methods in Enzymology 514, 399-407, 2012 Arch Med Sci 9, 166-171, 2013 Frontiers in Endocrinology 4, 1-27, 2013 Ann intern Med 149, 601-611, 2008 Gastric Cancer 17, 200-205, 2014 Mol Nutr Food Res 52, 855-866, 2008 Neurogastroenterol Motil 25, e140-e150, 2013 Journal of Cardiology 59, 8-13, 2012 Curr Opin Clin Nutr Metab Care 16, 619-624, 2013 Endocrinology 153, 2436-2443, 2012 Biochemical and Biophysical Research Communications 389, 405-408, 2009 Stereotact Funct Neurosurg 90, 104-112, 2012 Ir J neurol 12, 60-65, 2013 Drug Discovery Today 4, 497-506, 1999 Neurogastroenterol Motil 21, 71-77, 2009 Peptides 26, 1598-1601, 2005
したがって、グレリン受容体活性を調節する新規化合物を見出すことが望まれている。
［１］本発明は、以下の式（I）の化合物
（式中、
Aは、アリール；好ましいアリールは、フェニル、ナフチルまたはピリジル；より好ましいアリールは、フェニルまたはピリジル；最も好ましいAは、フェニル、2-ピリジルまたは3-ピリジル；
Xは、CHまたはN；
R1は、(1)水素、(2) ハロゲン、(3) C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、-On-C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノおよび(C1-6 アルキル)(C1-6 アルキル)N-から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換される）、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、-On-C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノおよび(C1-6 アルキル)(C1-6 アルキル)N-から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換される）、(5) -CN、および(6) -SO2C1-6 アルキルからなる群から独立に選ばれ；
好ましいR1は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)トリフルオロメチル、(4)トリフルオロメトキシ、および(5)-CNからなる群より独立して選ばれ；より好ましいR1は、(1)水素、(2) -F、(3) -Cl、(4)トリフルオロメチル、(5)トリフルオロメトキシ、および(6) -CNからなる群より独立して選ばれ；
R2は、水素、または C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、-On-C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノおよび(C1-6 アルキル)(C1-6 アルキル)N-から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換される）；好ましいR2は、C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲンから独立に選ばれる1〜3個の置換基で置換される）；より好ましいR2は、メチルまたはジフルオロエチル；最も好ましいR2は、メチルまたは2,2-ジフルオロエチル；
pは、1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R1は同一でも異なっていてもよい；好ましいpは1または2である）、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［２］本発明は、［１］にしたがって上記式（I）で表される化合物
（ここでAは、フェニル、ナフチル、またはピリジルである）、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［３］本発明は、［１］または［２］にしたがって上記式（I）で表される化合物
（ここでAは、フェニル、ナフチル、またはピリジル；
R2は、ハロゲンまたはC1-C6アルキル（ここでアルキルは、無置換またはハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている））
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［４］［１］〜［３］のいずれか一項にしたがって上記式（I）により表される化合物
（ここでAは、フェニル、ナフチル、またはピリジル；
R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)トリフルオロメチル、(4)トリフルオロメトキシ、(5) -CNおよび(6) -SO2C1-6アルキルからなる群より独立に選択され；
R2は、C1-C6アルキル（ここでアルキルは、無置換またはハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換される））、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［５］［１］〜［４］のいずれか一項にしたがって上記式（I）により表される化合物
（ここでAは、フェニル、ナフチル、またはピリジル；
R1は、(1)水素、(2) -F、(3) -Cl、(4)トリフルオロメチル、(5)トリフルオロメトキシ、(6) -CNおよび(7) -SO2CH3からなる群より独立に選択され；
R2は、メチルまたはジフルオロエチルである）、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［６］［１］〜［５］のいずれか一項にしたがって上記式（I）により表される化合物
（ここでAは、フェニル、2-ピリジル、または3-ピリジル；
R1は、(1)水素、(2) -F、(3) -Cl、(4)トリフルオロメチル、(5)トリフルオロメトキシおよび(6) -CNからなる群より独立に選択され；
R2は、2,2-ジフルオロエチルである）、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［７］本発明の好ましい個々の化合物は、
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；および
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
からなる群から選ばれる化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
［８］本発明のより好ましい個々の化合物は、
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；および
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
からなる群から選ばれる化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
［９］本発明は、［１］〜［８］のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
［１０］本発明は、さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む、［９］に記載される医薬組成物を提供する。
［１１］本発明は、ヒトを含む動物における、グレリン受容体が関与する病態または障害の治療方法であって、治療有効量の［１］〜［８］のいずれか一項にしたがう式（I）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な動物に投与することを含む方法を提供する。
［１２］本発明は、前記病態または障害が、がん性食欲不振／悪液質；COPD／COPE悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；診断および成長ホルモン欠損症の治療；高齢者のQOL向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウス、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、［１１］に記載の方法を提供する。
［１３］本発明は、グレリン受容体が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、［１］〜［８］のいずれか一項に記載される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその組成物の使用を提供する。
［１４］本発明は、前記病態または障害が、がん性食欲不振／悪液質；COPD／COPE悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；診断および成長ホルモン欠損症の治療；高齢者のQOL向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウス、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、［１３］に記載の使用を提供する。
［１５］本発明は、グレリン受容体が関与する病態または障害の治療のための、［１］〜［８］のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
［１６］本発明は、［１］〜［８］のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
［１７］本発明は、BALB/cマウスに試験化合物を経口投与することからなる覚醒絶食マウスにおける成長ホルモン（GH）応答のためのアッセイ方法を提供する。
［１８］本発明は、夕方、試験化合物とシスプラチンをよく人の手に慣らしたラットに投与することからなる、ラットにおけるシスプラチン誘導悪液質／食欲不振のアッセイ方法を提供する。
［１９］本発明は、1 x 108 個以上のAH-130腹水肝癌細胞を腹腔内に注射した未成熟雄ラットに試験化合物を経口投与することからなる、AH-130細胞保持ラットにおける悪液質（体重減少および筋肉消耗）のアッセイ方法を提供する。
本発明のセリン誘導体は、グレリン受容体アゴニストであり、特に、がん性食欲不振／悪液質；COPD／COPE悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；診断および成長ホルモン欠損症の治療；高齢者のQOL向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウスなど多くの治療用途を有する。
以下のスキームIに示されるように、本発明は、セリン誘導体の中央部におけるセリン残基によって特徴付けられる。ファイザー社は、WO97/24369で構造的に近い技術として見なされるグレリン受容体アゴニストを開示している。最も近い化合物は、WO97/24369の実施例183の化合物であると考えられ、これはスキームIIに示されるホモセリン誘導体である。本発明のセリン誘導体は、該ホモセリンの例と比較して、グレリン受容体に対してはるかに優れた活性を示す。本明細書の実験では、表7に示すように、ホモセリン誘導体から１つの炭素を除くことで、驚くべきことに活性の劇的な増加を導いている。
当該技術分野で開示された他の化合物に関して、本発明の化合物は、少ない毒性、良好な吸収および分布、良好な溶解性、少ない血漿タンパク質結合、少ない薬物−薬物相互作用、良好な代謝安定性、HERGチャンネルにおける阻害活性の減少、および／またはQT延長の軽減を示し得る。
当業者に理解されるように、本明細書において、「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。同様に、C1-6における1-6は、1、2、3、4、5または6を有する数と定義される。この定義にしたがって、たとえば、C1-6アルキルにおけるC1-6は、1、2、3、4、5または6個の炭素を有するアルキル基を指すと定義される。独立に置換基で置換されていると定義される基は、独立に置換基で複数回置換されてもよい。
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖の飽和一価炭化水素ラジカル、または分岐した飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、たとえば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ペンチル（すべての異性体を含む）などが含まれる。
本明細書において、用語「アリール」は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい単環もしくは二環炭素環または単環もしくは二環ヘテロ環を意味し、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、2,3-ジオキソインドリル、フラニル、フラザニル、フロピリジル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、2-オキソインドリル、フタラジル、ピラゾロピリジル、ピラジロピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チアゾロピリミジニル、トリアゾリル、4−オキソ−1,4-ジヒドロキノリル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジル、およびこれらのＮ−酸化物を含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書に用いられる、「治療」なる語は、特定の病態を改善すること、病態の症状を取り除くことまたは軽減すること、病態の進行を遅らせることまたは止めること、および患者または対象が以前患っていた病態の再発を防止することまたは遅延させることをいう。
本明細書において、「夕方」は、およそ１６：００から２４：００、好ましくはおよそ１７：００から２０：００を指す。
本明細書において、冠詞「ａ」または「ａｎ」は、他に指示のない限り、言及対象の単
数および複数のいずれも指す。
本明細書において、用語「動物」は、ほ乳類または非ほ乳類を含む。適切なほ乳類の例としては、ヒト、げっ歯動物、伴侶動物、家畜、および霊長類が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切なげっ歯類としては、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、およびモルモットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な伴侶動物としては、ネコ、イヌ、ウサギ、およびフェレットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な家畜としては、馬、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ラマ、およびアルパカが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な霊長類としては、チンパンジー、キツネザル、アカゲザル、マーモセット、クモザル、リスザル、およびベルベットモンキーが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な非ほ乳類の例としては、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類が挙げられる。鳥類の例としては、限定されないが、鶏、七面鳥、アヒル、およびガチョウなどが挙げられる。
本発明の化合物の塩もまた、本発明の範囲内に包含される。その可能な医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容されることが好ましい。適当な薬学的に許容される塩には、酸付加塩が含まれうる。薬学的に許容される酸付加塩は、所望により有機溶媒などの適当な溶媒中、式（Ｉ）の化合物を適当な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸）と反応させ、例えば、結晶化およびろ過により通常単離される塩を得ることにより形成されうる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例として、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカラート、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。適当な医薬塩の総説については、Bergeら，J. Pharm, Sci, 66, 1-19, 1977；P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217；およびBighleyら，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, 453-497頁を参照。薬学的に許容されない、他の塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、本発明の化合物の調製に有用であってもよく、これらは、本発明のさらなる態様を形成する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
多数の有機化合物が、それらが反応するかまたは沈殿もしくは結晶化される溶媒との複合体を形成しうることは、有機化学分野の当業者には明らかであろう。これらの複合体は、「水和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、たとえば、式（I）の他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。
式（I）の化合物は、結晶多形をとりうるが、これらも本発明の範囲内である。
式（I）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったく持たないかもしれない式（I）の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、たとえば加水的または加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（I）の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用について、さらなる情報は「Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series（T HiguchiおよびW Stella）およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987（E B Roche編、American Pharmaceutical Association）で見ることができる。
本発明によるプロドラッグは、たとえば、H BundgaardのDesign of Prodrugs（Elsevier、1985年）に記載されているように、式（I）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「pro−部分」として知られている特定の部分と交換して生成することができる。本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（i）式（I）の化合物がアルコール官能基（−OH）を含む場合、水酸基をインビボ(in vivo)で水酸基に変換可能な部分で置き換えられる。水酸基に生体内で変換可能な該部分は、加水分解および／または、たとえばエステラーゼなどの酵素によって、生体内で水酸基に形を変えうる部分を意味する。該部分の例としては、生体内で容易に加水分解されうる、エステルやエーテル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいものは、水酸基の水素を、たとえば、水素をアシルオキシアルキル、1−(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル、フタリジル、およびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換できる部分である。
（ii）式（I） の化合物がアミノ基を含む場合、適切な酸ハライドまたは適切な酸無水物で反応することによって得られるピロロピリジノン誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアミドは、-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3などである。
上述の実施例および実施例に従った置換基のさらなる例、および、他のタイプのプロドラッグの例は、上述の参考文献に見出すことができる。
加えて、式（I）の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式（I）の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、インビボにて式（I）の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式（I）の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の１以上を行うことが可能となる：（ａ）インビボでの化合物の作用発現を変更する；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を変更する；（ｃ）インビボでの化合物の送達または分布を変更する；（ｄ）インビボでの化合物の溶解度を変更する；および（ｅ）化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される修飾化合物が挙げられる。ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造を含むこのような修飾は当業者に周知である。
式（I）の化合物には、キラル炭素原子を有するものがある。このような化合物の場合、式（I）の化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、たとえば、ラセミ化合物を包含する式（I）の化合物の立体異性体などのあらゆる光学異性体に及ぶものである。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体を含む。本発明の同位体は、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号を有するが、通常自然界に見られる原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられるものとして定義される。本発明の化合物の一部となりうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。本発明の特定の同位体、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出の容易性から所望により選択されうる。さらに、ジューテリウム、すなわち２Ｈなどの同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要量の減少をもたらすことができ、したがって、ある状況では好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体は、一般的に、適当な試薬の適当な同位体を用いて従来法によって、例えば、例示的方法によってまたは以下の化合物に記載の調製によって調製されうる。
したがって、さらなる実施態様において、本発明はまた、薬物療法に用いる、特に、グレリン受容体が関与する障害の治療における、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、グレリン受容体が関与する障害の予防および／または治療のためのグレリン受容体活性の調節方法を対象とする。
さらなる実施態様において、本発明は、グレリン受容体が関与する障害に罹患している哺乳動物の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。かかる治療は、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を投与する工程を含む。かかる治療はまた、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の治療上有効な量を投与する工程を含む。
本発明のさらなる実施態様は、グレリン受容体が関与する障害の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
内因性リガンドグレリンのグレリン受容体での作用は、強い成長ホルモン放出活性、食欲増進、胃運動性および酸分泌の刺激、陽性の心臓血管系作用ならびに骨形成に対する直接作用をもたらすことが示されている。したがって、グレリン受容体調節因子は、成長ホルモン欠損症、摂食障害、消化器疾患、心臓血管系疾患、骨粗鬆症、加齢および異化状態または慢性消耗症候群の治療において有益な作用をもたらしうる(Kojima and Kangawa, Nature Clincal Practice, Feb 2006, Vol 2, No.2, 80-88)。グレリン受容体調節因子はまた、睡眠障害の治療において有益な作用をもたらしうる(Brain Research, 1088 (2006) 131-140)。
グレリン受容体に付随する障害であって、そのためにグレリン受容体調節因子が有益な作用をもたらしうるようなグレリン受容体が関与しうる、特定の障害としては、肥満および限定されるものではないが、糖尿病、糖尿病に付随する合併症、メタボリック・シンドローム、心臓血管系障害（アテローム性動脈硬化および脂質異常症を含む）を含む、肥満に付随する危険因子が挙げられる。
グレリン受容体が関与する他の疾患および／または病態としては、以下、成長ホルモン欠損状態を処置すること、筋肉量を増加させること、骨密度を増加させること、男性および女性の性的機能不全を処置すること、体重増加をもたらすこと、体重維持をもたらすこと、食欲増進をもたらすことが挙げられる（例えば、体重増加、維持または食欲増進をもたらすことは、障害を有する患者、または体重減少を伴う、治療において有用である）。体重減少を伴う疾患または障害の例として、拒食症、過食症、癌悪液質、ＡＩＤＳ、消耗、悪液質および衰弱した高齢者の消耗が挙げられる。体重減少を伴う治療の例として、化学療法、放射線治療、一時的または持続的固定化、および透析が挙げられる。
さらなる疾患または病態としては、睡眠障害、うっ血性心不全、代謝性障害、記憶機能の改善、乳癌、甲状腺癌、虚血性神経または筋肉損傷の改善が挙げられる。
本発明の化合物は、グレリン受容体の活性を調節することによって機能する。それらは、アゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニストまたは部分的アンタゴニストとして作用することによって受容体を活性化／不活性化しうる。
摂食障害には、神経性無食欲症（307.1）（亜型である制限型および過食／排出型を含む）；神経性多食症（307.51）（亜型である排出型および非排出型を含む）；肥満；強迫性摂食障害；無茶食い障害；ならびに特定不能の摂食障害（307.50）が含まれる。［上記の疾患の後の括弧内数字は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV)および／またはthe International Classification of Diseases, 第10版(ICD-10)における分類コードをいう］。
さらなる実施態様において、本発明は、摂食障害の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、摂食障害に罹患しているヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
消化器疾患としては、胃イレウス、胃潰瘍および炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎が挙げられる。本発明の化合物はまた、食欲／代謝関連悪液質の有無に関わらず、胃食道逆流および／または消化不良に付随する症状を軽減するための治療に、ならびに麻痺性イレウスまたは偽性閉塞、および便秘、例えば、便秘−顕著な過敏性腸症候群に付随する病態の治療において有用でありうる。
心臓血管系疾患としては、心不全および拡張型心筋症が挙げられる。
異化状態または慢性消耗症候群は、術後患者に見られ、また、ＡＩＤＳ関連および癌関連消耗症候群、例えば、がん悪液質を含みうる。
医薬用途について、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を化学原料として投与しうる場合、医薬組成物が活性成分として存在することは可能である。したがって、さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤または賦形剤は、処方の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容されなければならない。さらなる実施態様において、本発明はまた、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬組成物の調製法を提供する。
本発明の医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）経路による投与のために処方されうる。したがって、本発明の医薬組成物は、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液などとして、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤として処方されうる。かかる医薬処方は、薬学分野にて既知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体または賦形剤と配合することによって調製されうる。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量表示形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、シュガー、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン・グリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤業務にて既知の方法にしたがってコーティングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで再生するための乾燥製剤として存在していてもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油脂を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレン・グリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および必要に応じて、通常の香味剤または着色料を含有していてもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼薬または点耳薬、含浸包帯およびエアロゾルとして存在していてもよく、保存剤、薬物透過を補助する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤を含有していてもよい。処方はまた、混合可能な通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％として存在していてもよい。より一般的には、それらは、処方の最大約８０％を形成するであろう。
非経口投与に適した医薬処方には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および処方を対象レシピエントの血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に存在していてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水を加えることのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存していてもよい。必要に応じて調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。
直腸投与に適した医薬処方は、坐剤または浣腸であってもよい。
担体が固体である、鼻腔投与に適した医薬処方には、嗅ぎタバコを吸う手法で、すなわち、鼻の近くに保持される粉末の容器から鼻腔への急速吸入により投与される、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が含まれうる。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である、適当な処方には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。
吸入投与に適した医薬処方には、種々の定量加圧エアロゾル、ネプライザーまたは吸入器によって生成されうる、微粒子ダストまたはミストが含まれる。
膣内投与に適した医薬処方は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー処方であってもよい。
特に上記の成分に加えて、問題となっている処方の種類を考慮すると、処方が当該分野で慣用の他の薬剤を含んでいてもよいことは理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量は、例えば、ヒトまたは他の動物の年齢および体重、治療を要する明確な病態およびその重篤度、処方の特徴、ならびに投与経路を含む、多数の因子によるものであろうし、最終的にはかかりつけ医師または獣医師の判断によるものであろう。しかしながら、グレリン受容体が関与する障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般的には、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重ｋｇの範囲およびより一般的には、１日当たり１〜１０ｍｇ／体重ｋｇであろう。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７〜７００ｍｇであり、該量は、１日当たりの総量が同一になるように１日当たり一回量でまたはより一般的には、１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割量で提供されうる。その薬学的に許容される塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物それ自体の有効量の割合として決定されうる。
本発明に用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて用いられうる。したがって、さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、例えば、付加的な抗肥満薬であってもよい、さらなる治療剤と一緒に含む組み合わせを提供する。さらなる実施態様において、本発明はまた、グレリン受容体が関与する障害の治療における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をさらなる治療剤と一緒に含む組み合わせの使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の他の治療剤と組み合わせて用いる場合、化合物は、任意の都合の良い経路によって連続してまたは同時に投与されうる。
上記の組み合わせは、医薬処方の形態で便利に使用するために提示され、したがって、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを最適に含む医薬処方は、本発明のさらなる実施態様を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、個々のまたは配合した医薬処方中に連続してまたは同時に投与されうる。
同一処方中に配合した場合、２種の化合物は、安定であり、かつ互いにおよび処方の他の成分と混合可能でなければならず、投与のために処方されうることは明らかであろう。個々に処方された場合、それらは、任意の都合の良い処方中に、当該分野においてかかる化合物にて知られているような手法で便利に提供されうる。
化合物を同一疾患に活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
本発明の化合物は、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療において、１種の他の薬理学的に活性な化合物または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有益に組み合わせてもよい。たとえば、グレリン受容体アゴニスト、特に式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい：
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するH１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
・NMDA受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、またはその代謝物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231（MorphiDex（商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはＮＲ２Ｂ拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
・アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；
・タキキニン（NK）拮抗薬、具体的には、NK−3、NK−2、またはNK−1拮抗薬、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６，１３−ジオン（TAK−637）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（MK−869）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
・COX−2選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキソン（Miraxion（商標））、またはサリゾタン；
・バニロイド受容体作動薬（たとえば、レシニフェラトキシン）または拮抗剤（たとえば、カプサゼピン）；
・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ（V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1）アゴニストまたはアンタゴニスト；
・ベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；
・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；
・5−HT受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、5−HT1B/1D作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
・5−HT2A受容体拮抗薬、たとえば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（MDL−100907）；
・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（TC−1734）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（RJR−2403）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ABT−594）、またはニコチン；
・トラマドール（Tramadol、商標）；
・PDEV阻害薬、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・α−２−デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−（アミノメチル）シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）シクロヘプチル］メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−（アミノメチル）−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸；
・カンナビノイド；
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（mGluR1）拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデスメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（buproprion）、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Vivalan（商標））、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
・誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）阻害薬、たとえば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［｛１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；
・プロスタグランジンE2サブタイプ4（EP4）拮抗薬、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンB4拮抗薬、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（CP−105696）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ONO−4057）、またはDPC−11870；
・5−リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ZD−2138）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（CV−6504）；
・ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン；
・カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ジコノチド、ゾニサミド、ミベフラジル；
・5−HT3拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル；
・カルシトシン遺伝子関連タンパク（CGRP）拮抗薬；
・ブラジキニン（BK1およびBK2）拮抗薬；
・電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬（NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8）；
・電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬(N−型, T−型) ；
・P2X（イオンチャネル型ATP受容体）拮抗薬；
・酸感受性イオンチャネル（ASIC1a、ASIC3）拮抗薬；
・アンジオテンシンAT2拮抗薬；
・ケモカインCCR2B受容体拮抗薬；
・カテプシン（B、S、K）阻害剤；
・シグマ1受容体作動薬または拮抗薬；
ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。
特に、本発明の治療薬または予防薬は、好ましくは、化学療法剤、免疫療法剤、利尿剤などと組み合わせて使用することができる。
化学療法剤の例としては、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミドなどのアルキル化剤；メトトレキサート、フルオロウラシル、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、アンシタビン、エノシタビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビンなどの核酸代謝の代謝拮抗剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ペプロマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセルなどの微小管阻害剤；シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンなどの白金系薬剤；イリノテカン、ノギテカン、エトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；トラスツズマブ、リツキシマブ、イマチニブなどの分子標的治療薬；などが挙げられる。
免疫療法剤の例としては、ムラミルジペプチド誘導体、レンチナン、シゾフィラン、ウベニメクス、ピシバニール、クレスチン、インターフェロン、インターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチンなどが挙げられる。
利尿剤の例としては、ナトリウムテオブロミン、サリチル酸などのキサンチン誘導体の薬剤；エチアザイド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなどのチアジド系薬物；スピロノラクトン、トリアムテレンなどの抗アルドステロン薬；アセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤；クロルタリドン、メフルシド、インダパミド、フロセミド、アゾセミドなどのクロロベンゼンスルホンアミド；イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニドなどが挙げられる。
このような組み合わせは治療において、相乗効果を含む有意義な利点を提供する。
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
一般合成
本出願において、以下の略号は下記の意味で用いられる：
DCM ジクロロメタン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
ESI エレクトロスプレー・イオン化
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
LG 脱離基
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
PG 保護基
T3P 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド
TBME メチルter-ブチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
UV 紫外線
「塩基」という用語も、同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類；N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、2，6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N，N−ジメチルアニリン、N，N−ジエチルアニリン、1，5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−5−エン（DBN）、1，4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1，8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−7−エン（DBU）、ルチジン、コリジンなどのアミン類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；DMF、N,N−ジメチルアセトアミド（DMA）、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、N，N−ジメチルアニリン、N，N−ジエチルアニリンなどのアミン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（DMSO）、およびスルホランなどのスルホキシド類；アセトン、ジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうち、DMF、DMA、DMSO、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されない。
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約18〜25℃の範囲で行う。溶媒の留去は、約60℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行う。反応は薄層クロマトグラフィー（TLC）またはLC-MS（低分解能質量スペクトル）でモニターするが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、TLC（Merckシリカゲル60F254プレコートTLCプレート、またはMerck NH2 F254プレコートHPTLCプレート）、マススペクトロメトリー、またはNMRのうちの少なくとも１種の技法によって確認する。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ワコーゲル（Wakogel、登録商標）C-300HGTまたはフジシリシアクロマトレックス（Fuji Silysia Chromatorex、登録商標）DM2035（アミノタイプ、30-50マイクロメータ）またはBiotage silica（32-63 mm、KP-Sil）またはBiotage amino bounded silica（35-75 mm、KP-NH）を用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ（ESI）は、以下の装置で得た。
装置；UV2487 検出器およびZQ2000マススペクトルメーターを備えたウォーターズアライアンス（Waters Alliance） 2695 HPLC システム
HPLC（分取LC-MS）を用いた化合物の精製は、以下の装置と条件で実施した。
装置；ウォーターズ（Waters）MS-trigger AutoPurification（登録商標）システム
カラム；ウォーターズ XBridge C18, 19x50 mm, 5μｍ粒子サイズ
方法Ａ：メタノールまたはアセトニトリル/0.05％（v/v）アンモニア水溶液
方法Ｂ：メタノールまたはアセトニトリル/0.05％（v/v）ギ酸水溶液
ＨＰＬＣ保持時間の測定条件：
方法：ＱＣ１
装置：TUV検出器およびZQ2000マススペクトルメーターを備えたウォーターズ ACQUITY Ultra Performance LC
カラム：ウォーターズ ACQUITY C18、2.1 x 100 mm、1.7μｍ粒子サイズ
カラム温度：60℃
流速：0.7 ｍＬ/分
実行時間：3分
ＵＶ検出：210 nm
ＭＳ検出：ESI ポジティブ／ネガティブ モード
移動相：
Ａ1：10 mM 酢酸アンモニウム
Ｂ1：アセトニトリル
表１．濃度勾配プログラム：
方法：ＱＣ２
装置： 2996 PDA検出器およびZQ2000マススペクトルメーターを備えたウォーターズ Alliance 2795 HPLC
カラム：XBridge C18、4.6 x 50 mm、3.5μｍ粒子サイズ
カラム温度：45℃
流速：1.2 ｍＬ/分
実行時間：4.5分
ＵＶ検出：210〜400 nm（走査範囲）
ＭＳ検出：ESI ポジティブ／ネガティブ モード
移動相：
Ａ：水
Ｂ：アセトニトリル
Ｃ：1% ギ酸水溶液
Ｄ：1% アンモニア水溶液
表２．濃度勾配プログラム：
光学純度の評価は、以下の装置および条件により行った。
装置：2996PDA検出器を備えたウォーターズAlliance 2695 HPLCシステム
カラム： DAICEL CHIRALCEL OD-H、4.6×250 mm、5μｍ粒子サイズ
カラム温度：25oC（室温）
移動相：n-ヘキサン／2-プロパノール／ジエチルアミン=90/10/0.1（v / v/ v）
流速：1 mL／分
実行時間：30分
オートサンプラー温度：5oC
UV検出：259 nm
NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（99.8％D）またはジメチルスルホキシド（99.9％D）を用いて270ＭＨｚ(JEOL JNM-LA 270分光計）、または300ＭＨｚ（JEOL JNM-LA300分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、parts per million（ppm）で示した。使用した慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。化学記号は、M（モル／リットル）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）の通常の意味を示す。製造したそれぞれの化合物は、一般にChemBioDraw（Ultra, version 12.0, CambridgeSoft）によって命名する。
式（I）のすべてのセリン誘導体は、以下に示す一般的な方法に記載された方法、実施例の部および製造の部に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法により製造することができる。本発明はまた、式（I）のセリン誘導体の製造方法うち１以上の任意の方法、およびこれらの方法において用いられる任意の新規な中間体を包含する。
他に記述のない限り、以下の一般的方法における記述子は、上記式（I）のセリン誘導体において定義したとおりである。
工程A-aにおいて、式（III）の化合物は、式（II）の化合物から脱保護、それに続く対応する塩の動的速度論的分割により調製することができる。脱保護は、当業者に公知の従来の方法により行うことができる（T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたProtective Groups in Organic Synthesis第4版に記載の典型的なアミノ保護基）。さらに、脱保護された化合物は、エナンチオマー的に純粋な酸（例えば、限定されないがD-酒石酸など）により適切な溶媒を用いて、動的速度論的分割によりエナンチオマー的に純粋な塩に変換することができる。適切な溶媒の例としては、例えば、DCM（ジクロロメタン）、アセトン、EtOAc、THF、および水などが挙げられる。動的速度論的分割は、約0〜150 oC、より好ましくは約20〜100oCの温度で行うことができる。動的速度論的分割は、一般的に約1時間〜48時間で行うことができる。
工程A-bにおいて、式（IV）の化合物は、適切な縮合剤（例えば、限定されないがT3P、HBTUおよびEDC-HOBTなど）を用いて、式（III）の化合物から式（VII-a）の化合物とのアミド化により調製することができる。縮合は、好ましくは、トリエチルアミンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、EtOAc、THF、DMF、DMAおよびDCMなどの適切な溶媒中、約-70oC〜60oCの温度で約1〜24時間で行うことができる。
工程A-cにおいて、式（V）の化合物は、式（IV）の化合物から脱保護により調製することができる。脱保護は、当業者に公知の従来の方法により行うことができる（T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたProtective Groups in Organic Synthesis第4版に記載の典型的なアミノ保護基）。
工程A-dにおいて、式（VI）の化合物は、適切な縮合試薬（例えば、限定されないが、T3P、HBTUおよびEDC-HOBT）を用いて、式（V）の化合物から2 -（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-2-メチルプロパン酸とのアミド化により調製することができる。縮合は、好ましくは、トリエチルアミンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、EtOAc、THF、DMF、DMAおよびDCMのような適切な溶媒中、約0oC〜60oCの温度で約1〜24時間で行うことができる。
工程A-eにおいて、式（I）の化合物は、式（VI）の化合物から脱保護により調製することができきる。脱保護は、当業者に公知の従来の方法により行うことができる（T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたProtective Groups in Organic Synthesis第4版に記載の典型的なアミノ保護基）。
工程A-fにおいて、式（VI）の化合物は、適切な縮合試薬（例えば、限定されないが、T3P、HBTUおよびEDC-HOBT）を用いて、式（III）の化合物から式（VII-b）の化合物とのアミド化により調製することができる。縮合は、好ましくは、トリエチルアミンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、EtOAc、THF、DMF、DMAおよびDCMのような適切な溶媒中、約-40oC〜60oCの温度で約1〜24時間で行うことができる。
工程B-aにおいて、式（IX）の化合物は、式（VIII）の化合物から式（XIV）の化合物との光延反応により調製することができる。光延反応は、カップリング試薬としてアゾジカルボキシレート（例えば、限定されないが、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートおよびビス（2-メトキシエチル）アゾジカルボキシレートなど）の存在下、および、適切な還元剤（例えば、限定されないが、トリフェニルホスフィンなど）の存在下、不活性有機溶媒中で行われる。適切な不活性有機溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、MeCN、TBME、およびトルエンなどが挙げられる。反応は、約-20〜150oC、より好ましくは、約0〜60oCの温度で行うことができる。反応時間は一般的に、約30分〜48時間、より好ましくは約30分〜24時間である。
工程B-bにおいて、式（X）の化合物は、式（IX）の化合物から脱保護により調製することができきる。脱保護は、当業者に公知の従来の方法により行うことができる（T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたProtective Groups in Organic Synthesis第4版に記載の典型的なアミノ保護基）。
工程B-cにおいて、式（XI）の化合物は、式（X）の化合物からアミノ部位の保護により調製することができきる。保護は、当業者に公知の従来の方法により行うことができる（T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたProtective Groups in Organic Synthesis第4版に記載の典型的なアミノ保護基）。
工程B-dにおいて、式（VII-a）の化合物は、式（XI）のエステル化合物の加水分解により調製することができる。加水分解は、従来の手順によって行うことができる。典型的な手順では、加水分解は、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行われる。適切な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、エチレングリコール、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMFおよびDMAが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、約20〜100oC、約10分〜24時間で行うことができる。
工程B-eにおいて、式（XII）の化合物は、酸性条件下で処理することによって調製することができる。典型的な手順では、反応は、酸性条件下、例えば、塩酸、臭化水素酸の存在下で実施される。適切な溶媒としては、水、1,4-ジオキサン、THF、MeCNが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、約50〜120oC、約1時間〜24時間で行うことができる。
工程B-fにおいて、式（VII-a）の化合物は、式（XII）の化合物からアミノ部位の保護により調製することができきる。保護は、当業者に公知の従来の方法により行うことができる（T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたProtective Groups in Organic Synthesis第4版に記載の典型的なアミノ保護基）。
工程B-gにおいて、式（XIII）の化合物は、式（X）の化合物からアミノ部位の保護により調製することができきる。保護は、当業者に公知の従来の方法により行うことができる（T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたProtective Groups in Organic Synthesis第4版に記載の典型的なアミノ保護基）。
工程B-hにおいて、式（VII-b）の化合物は、式（XIII）のエステル化合物の加水分解により調製することができる。加水分解は、従来の手順によって行うことができる。典型的な手順では、加水分解は、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行われる。適切な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、エチレングリコール、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMFおよびDMAが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、約20〜100oC、約10分〜24時間で行うことができる。
工程C-aにおいて、式（II）の化合物は、式（XV）の化合物から、その場で式（XVI）の化合物とのヒドラゾン形成、それに続く閉環よって調製することができる。反応は、金属酢酸塩、例えば、これらに限定されないが、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、および酢酸リチウムの存在下で行われうる。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、エチレングリコール、THF、DME、1,4-ジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、約50〜150oC、約1時間〜48時間で行うことができる。
以下の一般合成における出発原料はすべて、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得られるか、または中間体合成の部に記されている。
核合成の部
核化合物は、次のように調製する。核化合物の名称および構造を表3に示す。
核１：
3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
工程1：3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ- 3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-カルボン酸tert-ブチル
3-ベンジル-4-オキソピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-メチル(2.4 g, 7.0 mmol)、(2,2-ジフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩(930 mg, 7.0 mmol)、および酢酸ナトリウム(2.3 g, 28 mmol)のEtOH(40 mL)中の混合物を還流温度で24時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(80 mL)で希釈した。希釈した混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25％EtOAcで溶出)により精製し、表題化合物を白色固体(1.8 g, 65%収率)として得た。
MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+
工程2：
3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン 2,2,2 -トリフルオロ酢酸塩
3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ- 3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ [4,3-c]ピリジン-5(3H)カルボン酸tert-ブチル(100 mg, 0.25 mmol) のDCM(3mL)中の溶液に0oCでトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、混合物を同温度で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物(104 mg, >99％収率)を淡黄色のゴム状物として得た。
MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+, 292 (M-H)-
核２：
(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン (2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩
工程1：2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-カルボン酸tert-ブチル
核1の工程1と同様の方法で表題化合物は、4-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-メチル(3700 mg, 11 mmol)から調製した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)δ8.38 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.58-7.50 (1H, m), 7.13-7.05 (2H, m), 5.94-5.30 (1H, m), 4.75-4.40 (2H, br), 4.10-3.76 (2H, m), 3.42-3.26 (2H, m), 2.93-2.50 (4H, m), 1.53 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
工程2：
(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)- 3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)- オン
2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-カルボン酸tert-ブチル(4.9 g, 13 mmol, ラセミ体) のDCM(50mL)溶液を0oCに冷却し、トリフルオロ酢酸(4.1 mL)をゆっくりと添加した。混合物を1.5時間室温で撹拌し、次いで0oCに冷却した。得られた懸濁液に同じ温度でトリエチルアミン(9.6 mL, 69 mmol)を添加した。得られた黄色透明溶液をDCM (50 mL)で希釈し、塩水(30 mLで3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下濃縮し、表題化合物(3.8 g, >100%収率)を得た。
MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)δ8.41 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.58-7.51 (1H, m), 7.14-7.06 (2H, m), 5.76 (1H, tt, J = 55.7Hz, 4.6Hz), 4.16-3.72 (2H, m), 3.53-3.32 (4H, m), 2.74-2.52 (4H, m). NHは観測されなかった。
MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
工程3：
(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩
(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ [4,3-c]ピリジン3(3aH)-オン(約12.5 mmol)を DCM (6 mL)およびアセトン(20 mL)溶液に溶解した。混合物にアセトン-水(7:3, 10 mL)中のD-酒石酸(2.07 g, 13.8 mmol)の溶液を室温で加えた。混合物は、直ちに白色スラリーに変化した。混合物の撹拌を容易にするため、アセトン(10 mL)を再度追加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をろ過し、冷アセトン(10 mL)で洗浄し、40oCで3時間減圧乾燥し、表題化合物(4.68 g, 84%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO- d6, 270 MHz)δ8.33 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.66-7.60 (1H, m), 7.19-7.08 (2H, m), 5.96 (1H, tt, J = 55.3Hz, 4.0Hz), 4.28 (2H, s), 4.03-3.74 (2H, m), 3.62 (1H, d, J = 14.1Hz), 3.41-3.18 (4H, m), 3.14 (1H, d, J=14.1Hz), 2.50-2.33 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
中間体合成の部
中間体化合物は、次のように調製する。名称および構造は表4に示す。
中間体1：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-メチル-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(800 mg, 2.2 mmol)、2,4-ジフルオロフェノール(370 mg, 2.9 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(760 mg, 2.9 mmol)のTHF(15 mL)撹拌溶液に0oCでTHF(2 mL)中のビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(670 mg, 2.9 mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc (50 mL)で希釈した。希釈した混合物を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中3％〜13％のEtOAcで溶出)により精製し、表題化合物を無色のガム状物(771 mg, 74%収率)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.52 (6H, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.16 (9H, m), 6.99-6.72 (3H, m), 4.29 (1H, d, J = 9.5, 5.2 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.5, 6.9 Hz), 3.78-3.71 (1H, m), 3.24 (3H, s), 2.88 (1H, d, J = 10.3 Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸メチル
(R)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(760 mg, 1.6 mmol)のDCM (10 mL)中の撹拌溶液に室温でトリフルオロ酢酸 (3.7 mL) を加え、混合物を同温度で2時間撹拌した。混合物にMeOH (25 mL)を加え、その結果得られた混合物を5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をDCM (20 mL)に溶解し、次いで、混合物にトリエチルアミン (0.67 mL, 4.8 mmol)およびジカルボン酸ジ-tert-ブチル(530 mg, 2.4 mmol)を順に室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5％〜14％のEtOAcで溶出)により精製し、表題化合物を無色の油状物(470 mg, 88%収率)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ6.96-6.75 (3H, m), 5.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.66-4.63 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 3.79 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 232 (M-Boc+H)+.
工程3：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸メチル(470 mg, 1.4 mmol)のTHF中(10 mL)の撹拌した溶液に水酸化リチウム一水和物(65 mg, 1.6 mmol)を添加し、次いで水(2 mL)を混合物に加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に0.5N塩酸(2 mL)を加え、混合物を、EtOAc (50 mLで2回)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の9％MeOHで溶出)により精製し、表題化合物を無色のガム状物(200 mg, 45%収率)として得た。
MS (ESI) m/z: 318 (M+H)+, 316 (M-H)-.
中間体2：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェノキシプロパン酸
工程1：(R)-3-フェノキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1.4 g, 3.9 mmol)およびフェノール(0.73 g, 7.8 mmol)から収率23％(390 mg, 無色のガム)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.54-7.49 (6H, m), 7.30-7.16 (11H, m), 6.96 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz)4.26 (1H, dd, J = 9.2, 4.8 Hz), 4.03-4.00 (1H, m), 3.76-3.72 (1H, m), 3.22 (3H, s), 2.88 (1H, br s).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェノキシプロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-フェノキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(390 mg, 0.89 mmol)から収率87％(230 mg, 無色のガム)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.28 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.67 (1H, dt, J = 8.8, 2.6 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.5, 2.9 Hz), 3.77 (3H, s), 1.49 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 232 (M-Boc+H)+.
工程3：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェノキシプロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェノキシプロパン酸メチル(220 mg, 0.75 mmol)から収率73％(150 mg, 無色のゴム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+, 280 (M-H)-.
中間体3：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-クロロフェノキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(4-クロロフェノキシ)-メチル-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1.0 g, 2.8 mmol)および4-クロロフェノール(0.46 g, 3.6 mmol)から収率56％ (730 mg, 無色のガム)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.53-7.49 (6H, m), 7.28-7.16 (11H, m), 6.82-6.77 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J = 9.2, 4.8 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 3.80-3.67 (1H, m), 3.23 (3H, s), 2.87 (1H, d, J = 10.3 Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-クロロフェノキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(4-クロロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(720 mg, 1.5 mmol)から収率95％(480 mg, 無色のガム)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.5 Hz), 5.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.74-4.61 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.5, 2.9 Hz), 3.72 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 230 (M-Boc+H)+.
工程3：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-クロロフェノキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-クロロフェノキシ)プロパン酸メチル(480 mg, 1.4 mmol)から収率58％(260 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+, 314 (M-H)-.
中間体4：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロフェノキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(3-クロロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(900 mg, 2.5 mmol)および3-クロロフェノール(420 mg, 3.2 mmol)から収率76％(890 mg, 無色のガム)調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.53-7.13 (16H, m), 6.95-6.70 (3H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.2, 4.7 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 9.5, 6.6 Hz), 3.77-3.68 (1H, m), 3.23 (3H, s), 2.88 (1H, d, J = 10.3 Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロフェノキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(3-クロロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(880 mg, 1.8 mmol)から収率73％(450 mg, 無色油状物)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.20 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 5.49 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.69-4.65 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.78 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 230 (M-Boc+H)+.
工程3：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロフェノキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロフェノキシ)プロパン酸メチル(440 mg, 1.3 mmol)から収率57％(240 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+, 314 (M-H)-.
中間体5：(R)-2 - ((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-メチル-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(900 mg, 2.5 mmol)および3,5-ジクロロフェノール(530 mg, 3.2 mmol) から収率42％(530 mg, 無色の固体)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.51 (6H, d, J = 7.3 Hz), 7.35-7.17 (9H, m), 6.98-6.95 (1H, br s), 6.78 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 9.2, 4.8 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 3.74-3.67 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.88 (1H, d, J = 10.3 Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2： (R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、標題化合物は、(R)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(520 mg, 1.0 mmol)から収率85％(320 mg, 無色のガム)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ6.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 1.5 Hz), 5.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.68-4.65 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 3.79 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 264 (M-Boc+H)+.
工程3：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)プロパン酸メチル(310 mg, 0.85 mmol)から収率48％(140 mg, 無色のガム)で調製された。
MS (ESI) m/z: 250 (M-Boc+H)+, 348 (M-H)-.
中間体6：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(900 mg, 2.5 mmol)および2-(トリフルオロメチル)フェノール(530 mg, 3.2 mmol)から収率55％(690 mg, 無色のガム)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.56-7.46 (7H, m), 7.30-7.17 (10H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 8.8, 3.6 Hz), 4.07-4.02 (1H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.22 (3H, s), 2.92 (1H, d, J = 10.3 Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2： (R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(680 mg, 1.3 mmol)から収率86％(420 mg, 無色の油状物)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7305 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.72 (1H, dt, J = 8.8, 2.6 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 3.78 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
工程3：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン酸メチル(410 mg, 1.1 mmol) から収率55％(220 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 250 (M-Boc+H)+, 348 (M-H)-.
中間体7：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(メチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)- 3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(900 mg, 2.5 mmol) および3,4-ジフルオロフェノール(420 mg, 3.2 mmol)から収率56％(660 mg, 無色のゴム)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.52-7.49 (6H, m), 7.30-7.17 (9H, m), 7.05 (1H, q, J = 9.3 Hz), 6.73-6.65 (1H, m), 6.59-6.53 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 9.5, 5.1 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.5, 6.6 Hz), 3.73-3.66 (1H, m), 3.24 (3H, s), 2.87 (1H, d, J = 10.3 Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、標題化合物は、(R)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(650 mg, 1.4 mmol)から収率81％(370 mg, 無色の油状物)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.06 (1H, q, J = 9.3 Hz), 6.75-6.67 (1H, m), 6.61-6.55 (1H, m), 5.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.70-4.61 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.5, 2.9 Hz), 3.78 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
工程3(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸メチル(360 mg, 1.1 mmol)から収率57％(200 mg, 淡褐色のゴム状物)で調製した。
MS (ESI) m/z: 318 (M-Boc+H)+, 316 (M-H)-.
中間体8：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-クロロフェノキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(2-クロロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1000 mg, 2.8 mmol)および2-クロロフェノール(460 mg, 3.2 mmol)から収率68％(880 mg, 無色の固体)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.53 (6H, d, J = 7.3 Hz), 7.36-6.92 (11H, m), 6.93-6.88 (2H, m), 4.35 (1H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 4.05-3.99 (1H, m), 3.85-3.78 (1H, m), 3.24 (3H, s), 2.91 (1H, d, J = 10.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 494 (M+Na+H)+.
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-クロロフェノキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(2-クロロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(870 mg, 1.8 mmol)から収率90％(550 mg, 無色の油状物)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.35 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.21 (1H, td, J = 7.7, 1.5 Hz), 6.96-6.90 (2H, m), 5.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76-4.66 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 9.5, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 330 (M+H)+.
工程3：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-クロロフェノキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-クロロフェノキシ)プロパン酸メチル(540 mg, 1.6 mmol)から収率51％(260 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 216 (M-Boc+H)+, 314 (M-H)-.
中間体9：(R)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1000 mg, 2.8 mmol)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール(830 mg, 3.6 mmol)からの収率35％(550 mg, 無色のガム)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.52 (6H, d, J = 7.3 Hz), 7.34-7.18 (12H, m), 4.28 (1H, dd, J = 9.5, 4.4 Hz), 4.03(1H, dd, J = 9.5, 6.6 Hz), 3.81-3.70 (1H, m), 3.28 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 9.5 Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(540 mg, 0.94 mmol) から収率96％(390 mg、無色の油状物)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.50 (1H, s), 7.31 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.79-4.69 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 4.33 (1H, 8.8, 2.9 Hz), 3.81 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+.
工程3：(R)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(380 mg, 0.88 mmol)メチルから収率30％(110 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+, 416 (M-H)-.
中間体10：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロフェノキシ)プロパン酸
工程1： (R)-3-(3-フルオロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1500 mg, 4.2 mmol)および3-フルオロフェノール(610 mg, 5.4 mmol)から収率74％(1400 mg, 無色のガム)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.60-7.48 (6H, m), 7.31-7.15 (10H, m), 6.70-6.55 (3H, m), 4.22 (1H, dd, J=9.9, 5.3Hz), 3.99 (1H, dd, J=9.2, 6.6Hz), 3.76-3.68 (1H, m), 3.23 (3H, s), 2.88 (1H, d, J=10.5Hz).
MS (ESI) m/z: 478 (M+Na) +.
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロフェノキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(3-フルオロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(550 mg, 1.2 mmol)から収率77％(290 mg, 無色の油状物)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.26-7.18 (1H, m), 6.72-6.57 (3H, m), 5.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.72-4.62 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 3.78 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+.
工程3：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロフェノキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロフェノキシ)プロパン酸メチル(290 mg, 0.93 mmol)から収率29％(80 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 300 (M+H)+, 298 (M-H)-.
中間体11：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシフェノキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(3-メトキシフェノキシ) -2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1500 mg, 4.2 mmol)および3-メトキシフェノール(670 mg, 5.4 mmol)から収率43％(830 mg, 無色のガム)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.60-7.50 (6H, m), 7.30-7.13 (10H, m), 6.54-6.40 (3H, m), 4.24 (1H, dd, J=9.2, 5.3Hz), 4.01 (1H, dd, J=9.2, 6.6Hz), 3.82 (3H, s), 3.80-3.70 (1H, m), 3.23 (3H, s), 2.88 (1H, d, J=10.5Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシフェノキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(3-メトキシフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(820 mg, 1.8 mmol)から、収率93％(530 mg, 淡褐色油状物)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.17 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.55-6.44 (3H, m), 5.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 9.6, 2.3 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.77 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+.
工程3：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシフェノキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシフェノキシ)プロパン酸メチル(530 mg, 1.6 mmol)から収率43％(220 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+, 310 (M-H)-.
中間体12：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1000 mg, 2.8 mmol)および2-フルオロフェノール(400 mg, 3.6 mmol)から収率71％(890 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(890 mg, 2.0 mmol)から収率89％(550 mg, 無色の油状物)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.10-7.02 (2H, m), 6.98-6.90 (2H, m), 5.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.71-4.61 (1H, m), 4.46 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 9.6, 3.0 Hz), 3.78 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+.
工程3：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸メチル(550 mg, 1.7 mmol)から収率50％(260 mg, 無色のシロップ)で調製した。
MS (ESI) m/z: 300 (M+H)+, 298 (M-H)-.
中間体13：(R)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-3-(4-シアノフェノキシ)プロパン酸
工程1： (R)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチルおよび4-ヒドロキシベンゾニトリル(660 mg, 5.5 mmol) から収率49％(630 mg, 白色固体)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.48 (6H, m), 7.30-7.15 (9H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.2, 4.6 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.2, 5.9 Hz), 3.74 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 9.9 Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-3-(4-シアノフェノキシ)プロパン酸メチル
(R)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(630 mg, 1.4 mmol)のDCM(8 mL)中の撹拌溶液にゆっくり室温でトリフルオロ酢酸(3 mL)を加えた。混合物を同温度で2時間撹拌した。混合物にMeOH(1mL)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をDCM(5mL)に溶解し、次いで2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(280 mg, 1.4 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC, 390 mg, 2.0 mmol)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール (HOBt, 210 mg, 1.4 mmol)、およびトリエチルアミン(0.94 mL, 6.8 mmol)を室温で順に添加した。一晩撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を混合物に添加し、混合物をDCM(30 mLで2回)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25％〜50％EtOAcで溶出)により精製し、表題化合物を白色固体(220 mg, 40% yield)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.97 (1H, m), 4.84 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 3.78 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.33 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+, 404 (M-H)-.
工程3：
(R)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-3-(4-シアノフェノキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-3-(4-シアノフェノキシ)プロパン酸メチル(220 mg, 0.54 mmol)から収率24％(51 mg, 無色の油状物)で調製した。
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
中間体14：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1000 mg, 2.8 mmol)およびナフタレン-2-オール(520 mg, 3.6 mmol)から収率32％(430 mg, 白色固体)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.77-7.70 (3H, m), 7.56-7.40 (7H, m), 7.40-7.10 (12H, m), 4.39 (1H, dd, J=9.2, 4.6Hz), 4.17-4.08 (1H, m), 3.82-3.77 (1H, m), 3.24 (3H, s), 2.94 (1H, d, J=10.6Hz)
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(430 mg, 0.88 mmol)から収率95％(290 mg, 無色の油状物)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.78-7.64 (3H, m), 7.47-7.32 (2H, m), 7.15-7.09 (2H, m), 5.55 (1H, d, J=8.6Hz), 4.75-4.68 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 4.33 (1H, dd, J=9.2, 3.3Hz), 3.78 (3H, s), 1.47 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 246 (M-Boc+H)+.
工程3：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)プロパン酸メチル(290 mg, 0.84 mmol)から収率46％(130 mg, 無色シロップ)で調製した。
MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+, 330 (M-H)-.
中間体15：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1500 mg, 4.2 mmol)およびナフタレン-1-オール(780 mg, 5.4 mmol)から収率46％(920 mg, 白色固体)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (6H, d, J = 7.9 Hz), 7.50-7.33 (4H, m), 7.30-7.17 (9H, m), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 8.9, 4.9 Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 3.93-3.85 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.01 (1H, d, J = 10.5 Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(910 mg, 1.9 mmol)から収率>99％(650 mg, 無色の油)で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.15-8.12 (1H, m), 7.81-7.78 (1H, m), 7.52-7.44 (3H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.87-4.77 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 3.79 (3H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 246 (M-Boc+H)+.
工程3：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロパン酸メチル(640 mg, 1.9 mmol)から収率69％(420 mg, 無色シロップ)で調製した。
MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+, 330 (M-H)-.
中間体16：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3 -((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R) - 3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1500 mg, 4.2 mmol)および5-クロロピリジン-3-オール(700 mg, 5.4 mmol)から収率37％(720 mg, 白色固体)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.20 (1H, d, J=1.3Hz), 8.16 (1H, d, J=2.0Hz), 7.53-7.45 (6H, m), 7.34-7.15 (10H, m), 4.25 (1H, dd, J=9.2, 4.6Hz), 4.02 (1H, dd, J=9.2, 6.6Hz), 3.77-3.69 (1H, m), 3.27 (3H, s), 2.95 (1H, d, J=9.9Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3 -((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン酸
(R)-3-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(600 mg, 1.3 mmol)のジオキサン(10 mL)の溶液中に6N塩酸(3 mL)を室温で加えた。混合物を4時間還流温度で撹拌した。室温まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。白色固体をジオキサン(5 mL)に懸濁し、飽和NaHCO3水溶液(1 mL)およびジ炭酸ジ-tert-ブチル(550 mg, 2.5 mmol)を順次混合物に添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、水(40 mL)で希釈した。混合物をDCM(10 mLで2回)で洗浄し、水層を2N塩酸(〜pH5)の添加により酸性化した。水層をEtOAc(40 mLで2回)で抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色のガム状物(390 mg, 97%収率)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.24 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.32-7.27 (1H, m), 5.59 (1H, d, J=7.2Hz), 4.75-4.66 (1H, m), 4.53-4.45 (1H, m), 4.40-4.33 (1H, m), 1.47 (9H, s). COOHは観測されなかった。
MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+, 315 (M-H)-.
中間体17：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-シアノフェノキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(3-シアノフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(2000 mg, 5.5 mmol)および3-ヒドロキシベンゾニトリル(1000 mg, 8.3 mmol)から収率23％(580 mg, 無色の固体)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.52 (6H, d, J = 7.3 Hz), 7.50-7.16 (11H, m), 7.11-7.08 (2H, m), 4.26-4.21 (1H, m), 4.03-3.97 (1H, m), 3.77-3.69 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 9.9 Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-シアノフェノキシ)プロパン酸メチル
中間体1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(3-シアノフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(570 mg, 1.2 mmol)から収率93％(370 mg, 淡黄色の油)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.41-7.36 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.14-7.10 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 3.79 (3H, s), 1.46, 1.49 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 221 (M-Boc+H)+.
工程3：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-シアノフェノキシ)プロパン酸
中間体1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-シアノフェノキシ)プロパン酸メチル(360 mg, 1.1 mmol)から収率45％(150 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+.
中間体18：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)およびトリフェニルホスフィンの代わりにそれぞれ(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(ADDP, 7000 mg, 28 mmol)およびトリブチルホスフィン(5600 mg, 28 mmol)を用いて、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(5000 mg, 14 mmol)およびピリジン-2-オール(2000 mg, 21 mmol)から収率15％(887 mg, 無色のゴム)で調製した。
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパン酸
中間体16の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(860 mg, 2.0 mmol)から収率38％(210 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+, 281 (M-H)-.
中間体19：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3 -((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R) - 3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1500 mg, 4.2 mmol)および5-フルオロ-3-オール(560 mg, 5.0 mmol)から収率40％(760 mg, 白色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3 -((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン酸
中間体16の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(760 mg, 1.7 mmol)から収率46％(230 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 301 (M+H)+, 299 (M-H)-.
中間体20：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3 -((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン酸
工程1： (R)-3 -((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(2000 mg, 5.5 mmol)および6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オール(900 mg, 5.5 mmol)から収率81％(2300 mg, 無色のゴム)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (6H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.14 (10H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 10.9, 4.9 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 10.9, 6.9 Hz), 3.77 (1H, quint, J = 5.6 Hz), 3.16 (3H, s), 2.86 (1H, d, J = 10.5 Hz).
MS (ESI) m/z:フラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3 -((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン酸
中間体16の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(1200 mg, 2.4 mmol)から収率70％(580 mg, 無色の固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 251 (M-Boc+H)+, 349 (M-H)-.
中間体21：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン酸
工程1：(R)-3-(4-フルオロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル
中間体1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-ヒドロキシ-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(0.50 g, 1.4 mmol)および4-フルオロフェノール(0.20 g, 1.8 mmol)から収率15％(95 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 478 (M+Na) +およびフラグメント信号243(ポジティブイオン)を観測した。
工程2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン酸
中間体16の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3-(4-フルオロフェノキシ)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(95 mg, 0.21 mmol)から収率72％(45 mg, 無色油状物)で調製した。
1H NMR (270MHz, CDCl3):δ7.00-6.93 (2H, m), 6.86-6.80 (2H, m), 5.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 300 (M+H)+, 298 (M-H)-.
実施例1：2-アミノ-N-((R)-1 -((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5(3H)-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3 -ジヒドロキシコハク酸塩(100 mg, 0.25 mmol) のEtOAc(3 mL)中の懸濁液を窒素雰囲気下-5oCに冷却し、トリエチルアミン(0.18 mL, 1.3 mmol)を同温度で懸濁液に滴下した。20分間撹拌した後、(R)-2((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸(113 mg, 0.36 mmol, 中間体1の工程3) のEtOAc(2 mL)溶液および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.30 mL, 0.51 mmol; EtOAc中の1.7M溶液)を同じ温度で順に混合物に添加した。 -5oCで1時間撹拌した後、混合物の反応を飽和NaHCO3水溶液(5 mL)を加えて停止した。混合物を水で希釈し、EtOAc(20 mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50％EtOAcで溶出)により精製し、表題化合物を無色の固体(72 mg, 52%収率)として得た。
MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+
(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
((R)-1- ((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c] -ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(70 mg, 0.13 mmol)のDCM(1 mL)の撹拌した溶液に、0oCで一度にトリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、同じ温度で撹拌を1時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(5 mL)で希釈した。抽出液を飽和NaHCO3 水溶液、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色のガム状物(66 mg, >99%収率)として得た。
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+
工程3：(1-(((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(66 mg, 0.15 mmol) 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(38 mg, 0.19 mmol)、およびトリエチルアミン(0.083 mL, 0.60 mmol)のDCM(1mL)中の溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU, 68 mg, 0.18 mmol)を室温で加えた。1時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を短いカラムクロマトグラフィー(アミノゲル、EtOAcで溶出)に通し、表題化合物を無色のガム状物(60 mg, 87%収率)として得た。
MS (ESI) m/z: 628 (M+H)+, 626 (M-H)-
工程4：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
(１-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(81 mg, 0.13 mmol)のDCM(1 mL)中の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL)を0oCで一度に加え、撹拌を同じ温度で2時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(5 mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3 水溶液、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒および揮発性物質を除去した。残渣を分取用LC-MSよって精製し、表題化合物の11 mg(16％収率)を得た。分取用LC-MSの条件および品質検査(QC)の方法を表5に示す。
実施例2：2-アミノ-N -((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(800 mg, 2.0 mmol) および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェノキシプロパン酸(630 mg, 2.2 mmol, 中間体2の工程3)から収率50％(510 mg, 白色固体)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.31-7.15 (5H, m), 7.10-6.90 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.52-5.42 (1H, m), 5.23-5.05 (2H, m), 4.61-4.50 (1H, m), 4.26-4.08 (2H, m), 3.23 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.09 (3H, s), 3.08-2.90 (2H, m), 2.66-2.50 (2H, m), 1.45 (9H, s). NHBocは観測されなかった。
MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+, 505 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-フェノキシプロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(800 mg, 2.0 mmol)から収率95％(390 mg, 白色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+.
工程3：(1-(((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-フェノキシプロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(390 mg, 0.96 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(230 mg, 1.2 mmol)から収率99％(560 mg, 白色固体)で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.35-7.12 (5H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 7.00-6.84 (3H, m), 5.52-5.42 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.85 (1H, br s), 4.64-4.52 (1H, m), 4.30-4.22 (1H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.19 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.07 (3H, s), 3.05-2.85 (2H, m), 2.64-2.50 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.38 (9H, s). CONHおよびNHBoc は観察されなかった。
MS (ESI) m/z: 592 (M+H)+, 590 (M-H)-.
工程4：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(550 mg, 0.93 mmol)から収率86％(395 mg, 白色固体)で調製した。
この場合、表題化合物は、カラムクロマトグラフィー(NH-ゲル、ヘキサン中0％〜80％のEtOAcで溶出)により精製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.15 (5H, m), 7.12-6.85 (5H, m), 5.45-5.35 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.61 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.22 (1H, d ,J = 13.1 Hz), 3.08 (3H, s), 3.10-2.85 (3H, m), 2.65-2.48 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.35 (3H, s). NH2 は観察されなかった。
MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+, 490 (M-H)-.
生成物の一部をさらに分取用LC-MSで精製し、表題化合物を得た。
実施例3：2-アミノ-N -((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(100 mg, 0.25 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-クロロフェノキシ)プロパン酸(110 mg, 0.36 mmol, 中間体3の工程3)から収率53％(73 mg, 白色固体で調製した。
MS (ESI) m/z: 541 (M+H)+.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(70 mg, 0.13 mmol)から収率>99％(61 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+.
工程3：(1-(((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4、3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(61 mg, 0.14 mmol) および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(35 mg, 0.17 mmol)から収率94％(81 mg, 無色のガム)で調製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.31-7.18 (5H, m), 7.09-7.08 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.46 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.86 (1H, s), 4.62-4.51 (1H, m), 4.31-4.20 (1H, m), 4.16-4.03 (1H, m), 3.19 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.08-2.86 (7H, m), 2.65-2.53 (2H, m), 1.50 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.37 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 626 (M+H)+, 624 (M-H)-.
工程4：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(81 mg, 0.13 mmol)から収率16％(11 mg)で調製した。
実施例4：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(100 mg, 0.25 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロフェノキシ)プロパン酸(120 mg, 0.38 mmol, 中間体4の工程3)から収率61％(105 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 541 (M+H)+.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3-クロロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(95 mg, 0.18 mmol)から収率>99％(79 mg, 無色の固体)で製造した。
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+.
工程3：(1 -(((R)-1 - ((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4、3-c]ピリジン-5(3H)- イル)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3-クロロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(68 mg, 0.15 mmol) および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(39 mg, 0.19 mmol)から収率>99％ (100 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 626 (M+H)+, 624 (M-H)-.
工程4：2-アミノ-N -((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7 - テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(92 mg, 0.15 mmol)から収率14％(11 mg)で調製した。
実施例5：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(130 mg, 0.32 mmol) および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)プロパン酸(130 mg, 0.38 mmol, 中間体5の工程3)から収率47％(86 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6, 7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(76 mg, 0.13 mmol)から収率>99％(70 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+.
工程3：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(61 mg, 0.13 mmol) および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(33 mg, 0.16 mmol)から収率>99％(89 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 660 (M+H)+, 658 (M-H)-.
工程4：2-アミノ-N -((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(81 mg, 0.12 mmol)から収率18％(12 mg)で調製した。
実施例6：2-アミノ-N -((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7 -テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン-2-イル)カルバミン酸t-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(130 mg, 0.32 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン酸(85 mg, 0.24 mmol, 中間体6の工程3)から収率66％(77 mgを、無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+, 573 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(64 mg, 0.11 mmol)から収率86％(45 mg)で調製した。
工程3：(1-(((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパノイル)-3a -ベンジル- 2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ- 2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(45 mg, 0.095 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(23 mg, 0.11 mmol)から収率>99％(79 mgを、無色のゴム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 660 (M+H)+, 658 (M-H)-.
工程4：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ- 2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ- 2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(75 mg, 0.11 mmol)から収率22％(14 mg)で調製した。
実施例7：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(130 mg, 0.32 mmol) および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸(77 mg, 0.24 mmol, 中間体7の工程3)から収率66％(73 mg, 無色のガム)調製した。
MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+, 541 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(72 mg, 0.13 mmol)から収率92％(54 mg)で調製した。
工程3：(1-(((R)-1-((R)-3a - ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(54 mg, 0.12 mmol) および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(23 mg, 0.11 mmol)から収率>99％(91 mg, 無色のガム)で調製した。
工程4：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ - 2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(91 mg, 0.15 mmol)から収率15％(12 mg)で調製した。
実施例8：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ - 2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(80 mg, 0.20 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-クロロフェノキシ)プロパン酸(77 mg, 0.24 mmol, 中間体8の工程3)から収率60％(66 mg, 無色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 541 (M+H)+, 539 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(2-クロロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(61 mg, 0.11 mmol)から>99％の収量(58 mg)で調製した。
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+.
工程3：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)イル)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(2-クロロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(58 mg, 0.13 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(32 mg, 0.16 mmol)から収率96％(79 mgを、無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 626 (M+H)+, 624 (M-H)-.
工程4：2-アミノ-N -((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ - 2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(69 mg, 0.11 mmol)から収率22％(13 mg)で調製した。
実施例9：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ- 2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(80 mg, 0.20 mmol)および(R)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-((tert-ブチルブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(100 mg, 0.24 mmol, 中間体9の工程3)から収率43％(54 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 643 (M+H)+, 641 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(52 mg, 0.081 mmol)から収率91％(40mg)で調製した。
MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+.
工程3：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)- オン(40 mg, 0.074 mmol)および2 -((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(32 mg, 0.16 mmol)から収率>99％(55mg, 無色ガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 728 (M+H)+, 726 (M-H)-.
工程4：2-アミノ-N-((R)-1 - ((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ- 2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(50 mg, 0.069 mmol)から収率32％(14 mg)で調製した。
実施例10：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ- 2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H -イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(80 mg, 0.20 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロフェノキシ)プロパン酸(79 mg, 0.26 mmol, 中間体10の工程3)から収率45％(48 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 525 (M+H)+, 523 (M-H)-.
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4、 3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3- c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(30 mg, 0.057 mmol)のDCM(2 mL)中の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(2 mL)を0oCで一度に加え、同じ温度で2時間撹拌を続けた。混合物を減圧下で濃縮し、黄色のシロップを得た。残渣をDCM(4 mL)に溶解した。混合物を室温でトリエチルアミン(0.017 mL, 0.23 mmol)、およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU, 27 mg, 0.072 mmol)を加えた。1時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を短いカラムクロマトグラフィー(アミノゲル、EtOAcで溶出)に通し、表題化合物を白色固体(51 mg, >99%収率)として得た。
MS (ESI) m/z: 610 (M+H)+, 608 (M-H)-.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,67-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(48 mg, 0.079 mmol)から収率32％(13 mg)で調製した。
実施例11：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(80 mg, 0.20 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシフェノキシ)プロパン酸(103 mg, 0.33 mmol, 中間体11の工程3)から収率62％(85 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+, 535 (M-H)-.
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4、3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例10の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(70 mg, 0.13 mmol) から収率96％(78 mg, 白色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 622 (M+H)+, 620 (M-H)-.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,67-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(60 mg, 0.097 mmol)から収率18％(9 mg)で調製した。
実施例12：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ - 2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a -ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(100 mg, 0.25 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(114 mg, 0.38 mmol, 中間体12の工程3)から収率57％(76 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 525 (M+H)+, 523 (M-H)-.
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例10の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6, 7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(60 mg, 0.11 mmol)から収率>99％ (74 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 610 (M+H)+, 608 (M-H)-.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(60 mg, 0.098 mmol)から収率22％(11 mg)で調製した。
実施例13：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(140 mg, 0.36 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)プロパン酸(130 mg, 0.39 mmol, 中間体14の工程3)から収率45％(90 mg, 白色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+, 555 (M-H)-.
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4、3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例10の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(87 mg, 0.15 mmol)から収率>99％(100 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 642 (M+H)+, 640 (M-H)-.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(100 mg, 0.16 mmol)から収率14％(13 mg)で調製した。
実施例14：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(150 mg, 0.38 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロパン酸(150 mg, 0.46 mmol, 中間体15の工程3)から収率67％(140 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+, 555 (M-H)-.
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4、3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例10の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(130 mg, 0.23 mmol)から収率82％(120 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 642 (M+H)+, 640 (M-H)-.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(110 mg, 0.17 mmol)から収率14％(13 mg)で調製した。
実施例15：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(250 mg, 0.64 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン酸(180 mg, 0.58 mmol, 中間体16の工程2)からの収率53％(170 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+, 540 (M-H)-.
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例10の工程1と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル (160 mg, 0.30 mmol)から収率86％(170 mg, 白色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 627 (M+H)+, 625 (M-H)-.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(170 mg, 0.27 mmol)から11％収率(16 mg)で調製した。
実施例16：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(190 mg, 0.48 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-シアノフェノキシ)プロパン酸(150 mg, 0.48 mmol, 中間体17の工程3)から収率42％(110 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+, 530 (M-H)-.
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4、3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例10の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(86 mg, 0.16 mmol)から収率>99％(113 mgを、無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 617 (M+H)+, 615 (M-H)-.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(100 mg, 0.17 mmol, 実施例Xの工程X)から収率14％(12 mg)で調製した。
実施例17：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(160 mg, 0.41 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパン酸(140 mg, 0.49 mmol, 中間体18の工程2)から収率68％(140 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+, 506 (M-H)-.
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例10の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(130 mg, 0.25 mmol)から収率86％(130 mg, 無色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 593 (M+H)+, 591 (M-H)-.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(120 mg, 0.20 mmol)から収率12％(12 mg)で調製した。
実施例18：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(150 mg, 0.38 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン酸(130 mg, 0.42 mmol, 中間体19の工程2)から収率58％(120mg, 無色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+, 524 (M-H)-
工程2： 1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例10の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(110 mg, 0.20 mmol)から収率95％(120 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 611 (M+H)+, 609 (M-H)-.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(110 mg, 0.17 mmol)から収率15％(13 mg)で調製した。
実施例19：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(150 mg, 0.38 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン酸(150 mg, 0.42 mmol, 中間体20の工程2)から収率78％(170 mg, 無色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+, 574 (M-H)-
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例10の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(160 mg, 0.28 mmol)から収率98％(180 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 661 (M+H)+, 659 (M-H)-.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(170 mg, 0.26 mmol)から収量8％(12 mg)で調製した。
実施例20：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4、3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(51 mg, 0.13 mmol)および(R)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-3-(4-シアノフェノキシ)プロパン酸(51 mg, 0.13 mmol, 中間体13の工程3)から収率36％(29 mg, 白色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 617 (M+H)+, 617 (M-H)-
工程2：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(29 mg, 0.047 mmol)から収率54％(13 mg)で調製した。
実施例21：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((2R)-1-(3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(ジアステレオマー混合物)
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(100 mg, 0.26 mmol, 核1の工程2)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェノキシプロパン酸(86 mg, 0.31 mmol, 中間体2の工程3)から収率84％(120mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+, 555 (M-H)-
工程2：(1-(((2R)-1-(3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(ジアステレオマー混合物)
実施例10の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((2R)-1-(3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(120 mg, 0.22 mmol)から収率>99％(200 mg, 白色の固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 642 (M+H)+, 640 (M-H)-.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((2R)-1-(3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(200 mg, 0.31 mmol)から収率6％(10 mg)で調製した。
この場合、所望のジアステレオマーを分取用LC-MSの条件でより極性のものとして回収した。
実施例22：2-アミノ-N -((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ - 3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(100 mg, 0.23 mmol, 核2の工程3)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェノキシプロパン酸(76 mg, 0.27 mmol, 中間体2の工程3)から収率40％(50 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+, 556 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-フェノキシプロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(50 mg, 0.090 mmol) のDCM(1 mL)中の撹拌溶液に室温でトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を強陽イオン交換カートリッジ(Isolute(登録商標)SCX, 1 g/6 mL, Biotage)で精製し、表題化合物を無色透明ガム状物(35 mg, 84%収率)として得た。
MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
(R)-5-((R)-2-アミノ-3-フェノキシプロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(34 mg, 0.074 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(18 mg, 0.089 mmol)のEtOAc(2 mL)中の溶液を0oCに冷却した。混合物に、トリエチルアミン(0.031 mL, 0.22 mmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.087 mL, 0.15 mmol; EtOAc中の1.7 M溶液)を順に加え、得られた混合物を同温度で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。その後、トリフルオロ酢酸(2 mL)を残渣に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を強カチオン交換カートリッジ(BondElute(登録商標)SCX、1 g/6 mL, バリアン社製)により精製し、次いでさらに分取用LC-MSで精製し、標記化合物10 mg(25％収率)を得た。
実施例23：2-アミノ-N-((R)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(100 mg, 0.23 mmol, 核2の工程3)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-クロロフェノキシ)プロパン酸(85 mg, 0.27 mmol, 中間体8の工程3)から収率30％(40 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 592 (M+H)+, 590 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(2-クロロフェノキシ)プロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例22の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(40 mg, 0.068 mmol)から収率89％(33 mg, 無色の油状物)で調製した。
MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+.
工程3：2-アミノ-N-((R)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例22の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(2-クロロフェノキシ)プロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(30 mg, 0.060 mmol)から収率28％(10mg)で調製した。
実施例24：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(100 mg, 0.23 mmol, 核2の工程3)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(81 mg, 0.27 mmol, 中間体12の工程3)から収率31％(41 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+, 574 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(2-フルオロフェノキシ)プロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例22の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(41 mg, 0.071 mmol)から収率92％(31 mg, 無色の油状物)で調製した。
MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例22の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(2-フルオロフェノキシ)プロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(31 mg, 0.065 mmol)から収率30％(11 mg)で調製された。
実施例25：2-アミノ-N-((R)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(100 mg, 0.23 mmol, 核2の工程3)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロフェノキシ)プロパン酸(85 mg, 0.27 mmol, 中間体4の工程3)から収率37％(49 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 592 (M+H)+, 590 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3-クロロフェノキシ)プロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例22の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(49 mg, 0.083 mmol)から収率87％(36 mg, 無色の油状物)で調製した。
MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+.
工程3：2-アミノ-N-((R)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例22の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3-クロロフェノキシ)プロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(36 mg, 0.072mmol, 実施例22の工程3)から収率22％(10 mg)で調製した。
実施例26：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(100 mg, 0.23 mmol, 核2の工程3)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシフェノキシ)プロパン酸(84 mg, 0.27 mmol, 中間体11の工程3)から収率48％(64 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 588 (M+H)+, 586 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3-メトキシフェノキシ)プロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例22の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-(((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(64 mg, 0.11 mmol)から収率82％(43 mg, 無色の油状物)で調製した。
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例22の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3-メトキシフェノキシ)プロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(43 mg, 0.089 mmol) から収率24％(12 mg)で調製した。
実施例27：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(100 mg, 0.23 mmol, 核2の工程3)(100 mg, 0.23 mmol)及び(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロフェノキシ)プロパン酸(100 mg, 0.34 mmol, 中間体10の工程3)から収率36％(47mgを、無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+, 574 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェノキシ)プロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例22の工程2と同様の方法で、表題化合物は、(R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ)[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(47 mg, 0.082 mmol)から収率91％(35 mg, 無色の油状物)で調製した。
MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+.
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例22の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5((R)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェノキシ)プロパノイル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(35 mg, 0.074 mmol) から収率36％(15 mg)で調製した。
実施例28：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程1と同様の方法で、表題化合物は、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(60 mg, 0.15 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン酸(45 mg, 0.15 mmol, 中間体16の工程2)から収率56％(45 mg, 白色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 525 (M+H)+, 523 (M-H)-.
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(45 mg, 0.086 mmol)から定量的収率(37 mg, 無色の油状物)で調製した。
工程3：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5から-((R)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(37 mg, 0.86 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(26 mg, 1.3 mmol)を収率96％(50mg, 無色の油状物)で調製した。
MS (ESI) m/z: 610 (M+H)+.
工程4：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(45 mg, 0.074 mmol)から収率22％(11mg)で調製した。
分取LC-MSの条件および品質検査(QC)方法を表5に示す。
比較例1：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェノキシブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(1500 mg, 3.81 mmol)のEtOAc(30 mL)中の懸濁液を窒素雰囲気下で-50oCに冷却し、トリエチルアミン(1.06 mL, 7.62 mmol)を同じ温度で滴下し、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩の遊離塩基化およびトリエチルアンモニウム酒石酸塩の塩形成を可能にした。混合物を15分間撹拌した後、トリエチルアミン(1.59 mL, 11.4 mmol)を追加で滴下して加え、混合物を50oCで10分間撹拌した。この混合物にEtOAc(20 mL)に溶解した(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシブタン酸トリエチルアンモニウムを15分以上かけて、および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(4.49 mL, 7.63 mmol, EtOAc中の1.7 M溶液) を10分間かけて加えた。混合物を-50oCでさらに2時間撹拌した後、反応を同じ温度で飽和NaHCO3水溶液(50 mL)を加えて停止した。混合物を室温に温め、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50 mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc中5％MeOHで溶出)により精製し、表題化合物を無色の固体(1170 mg, 69%収率)として得た。
MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+.
工程2：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェノキシブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(200 mg, 0.45 mmol)、フェノール(64 mg, 0.68 mmol)およびトリフェニルホスフィン(236 mg, 0.90 mmol)のTHF(8m L)溶液にアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(211 mg, 0.90 mmol)のTHF(1m L)中の溶液を0oCで滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の15％〜50％EtOAc)により精製し、表題化合物(194 mg, 83%収率) を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+.
工程3：
(R)-5-((R)-2-アミノ-4-フェノキシブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェノキシブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(194 mg, 0.37 mmol)のDCM(5 mL)中の溶液にトリフルオロ酢酸(2 mL)0oCで添加し、混合物を30分間同温度で攪拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMで希釈し、混合物を飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50％〜10％のEtOAcで溶出)により精製し、表題化合物を無色のガム状物(104 mg, 67%収率)として得た。
MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+.
工程4：
(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェノキシブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
(R)-5-((R)-2-アミノ-4-フェノキシブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(100 mg, 0.24 mmol)、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(73 mg, 0.36 mmol)およびトリエチルアミン(0.13 mL, 0.95 mmol)のDCM(6 mL)の懸濁液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU, 48 mg, 0.36 mmol)を室温で加えた。同じ温度で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を短いカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中2％〜20％のEtOAcで溶出)に通し、表題化合物を無色固体(131 mg, 91%収率)として得た。
MS (ESI) m/z: 506 (M-Boc+H)+.
工程5：
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェノキシブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェノキシブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(130 mg, 0.22 mmol)のDCM(4 mL)の溶液に、0oCでトリフルオロ酢酸(2 mL)を加えた。同温度で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMで希釈し、混合物を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒をろ過し、揮発物を除去した。残渣を分取用LC-MSによって精製し、表題化合物の9.4 mg(10％収率)を淡褐色の固体として得た。
分取用LC-MSの条件および品質検査(QC)の方法を表6に示す。
比較例2：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：
((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(150 mg, 0.34 mmol)および3,4-ジフルオロフェノール(132 mg, 1.0 mmol)から、収率>99％(187 mg, 油)で調製した。
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+, 555 (M-H)-.
工程2：
(R)-5-((R)-2-アミノ-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(187 mg, 0.34 mmol)から収率41％(62 mg, 黄色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+.
工程3：
(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5(3H)-イル)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(60 mg, 0.13 mmol)から収率>99％(84 mg, 無色の固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 542 (M-Boc+H)+.
工程4：
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程5と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(84 mg, 0.13 mmol)から収率12％(9.3 mg)で調製した。
比較例3：
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：
((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(130 mg, 0.29 mmol)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール(202 mg, 0.88 mmol) から、収率45％(213 mg, 白色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 601 (M-tBu+H)+.
工程2：
(R)-5-((R)-2-アミノ-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(213 mg, 0.15 mmol)からを収率62％(50 mg, 茶色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+.
工程3：
(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5(3H)-イル)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(50 mg, 0.090 mmol)から収率>99％(67 mg, 白色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 742 (M+H)+.
工程4：
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程5と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)tert-ブチルカルバメート(59 mg, 0.080 mmol)から収率23％(12 mg)で調製した。
比較例4：
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：
((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(60 mg, 0.14 mmol)および4-フルオロフェノール(30 mg, 0.27 mmol)から収率45％(213 mg, 白色固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 601 (M-tBu+H)+.
工程2：
(R)-5-((R)-2-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-オキソブタン-2-イル)カルバメートtert-ブチル(191 mg, 0.43 mmol)から収率13％(24mg, 褐色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+.
工程3：
(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5(3H)-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(24 mg, 0.055 mmol)から82％(28 mg, 無色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 624 (M+H)+, 622 (M-H)-.
工程4：
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程5と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(28 mg, 0.045 mmol)から収率42％(9.8 mg)で調製した。
比較例5：
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：
((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)イル)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程2と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(150 mg, 0.34 mmol)および5-フルオロピリジン-3-オール(57 mg, 0.51 mmol)から収率>99％ (182 mg, 淡褐色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+.
工程2：
(R)-5-((R)-2-アミノ-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(182 mg, 0.34 mmol)から収率21％(32 mg, 淡褐色の固体)で調製した。
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
工程3：
(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5(3H)-イル)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、(R)-5-((R)-2-アミノ-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(30 mg, 0.068 mmol)から収率89％(38 mg, 淡褐色固体) で調製した。
MS (ESI) m/z: 625 (M+H)+, 623 (M-H)-.
工程4：
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程5と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(38 mg, 0.061 mmol)から収率32％(9.7 mg)で調製した。
比較例6：
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3-アミノフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：
((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
((R)-1 -((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(150 mg, 0.34 mmol)、3-ヒドロキシベンゾニトリル(60 mg, 0.51 mmol)、およびトリブチルホスフィン(0.17 mL, 0.38 mmol)のTHF(2 mL)中の溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン(170 mg, 0.65 mmol)のTHF(4 mL) 中の溶液を0oCで滴下して加えた。室温で3日間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcで希釈し、分離した。有機層をNa2SO4で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50％ヘキサン中のEtOAc 75％)により精製し、表題化合物を無色のガム状物(105 mg, 57%収率)として得た。
MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+, 544 (M-H)-.
工程2：
3-((R)-3-アミノ-4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-オキソブチル)ベンゾニトリル
実施例1の工程3と同様の方法で、表題化合物は、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3-アミノフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸ブチル(91 mg, 0.17 mmol)から収率>99％(74 mg, 淡褐色の油状物)で調製した。
MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
工程3：
(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5(3H)-イル)-4-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1の工程4と同様の方法で、表題化合物は、3-((R)-3-アミノ-4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-オキソブチル)ベンゾニトリル(74 mg, 0.17 mmol)から収率>99％ (105 mg, 黄色のガム)で調製した。
MS (ESI) m/z: 631 (M+H)+, 629 (M-H)-.
工程4：
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例1の工程5と同様の方法で、表題化合物は、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(105 mg, 0.17 mmol)から収率19％(17 mg)で調製した。
インビトロの薬理学的アッセイ
ヒトグレリン受容体を安定に発現するHEK293細胞におけるグレリン受容体アゴニスト活性により誘導されたCa2+流入の測定
ヒトグレリン受容体を安定に発現するHEK293細胞を、10％ウシ胎児血清、100単位/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、および500μg/mlのG418を補充したダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）中、37℃、5% CO2で加湿したインキュベーター内で維持し、60〜80％密集（コンフルエンス）まで増殖した。アッセイの前日に、細胞をウェルあたり10,000細胞の密度で、ポリ-D-リジンコーティングした384ウェルプレート（BD FALCON）に播種し、インキュベーター内で一晩インキュベートした。
アッセイの日に、細胞をアッセイ緩衝液（20 mM HEPESを含有するハンクス平衡塩溶液、pH7.4）で3回洗浄し、室温で1時間インキュベートし、0.5μMのFluo-4 AM試薬（インビトロジェン）を添加した。
Fluo-4を除去した後、アッセイ緩衝液で洗浄、細胞に種々の濃度の化合物を添加した。細胞内カルシウム濃度の変化を蛍光イメージングプレートリーダー、FDSS6000（浜松ホトニクス）を用いてモニターした。
本発明の化合物のEC50値は、11点の用量反応試験から決定した。曲線は各データ点について、2つのウェルの平均を用いて作成した。最後に、EC50値をXLfit（IDビジネス・ソリューションズ社）によって決めた最良適合用量曲線を用いて計算した。
すべての試験した化合物は、上記アッセイにおいて約500 nMより低いEC50を示す。好ましい化合物は、上記アッセイにおいて、約50 nMより低いEC50を示す。
より好ましい化合物は、上記アッセイにおいて、約10 nMより低いEC50を示す。
好ましい化合物は、実施例1〜8、10〜14、16、および21〜27である。
より好ましい化合物は、実施例9、17、18、および20である。
表7 セリン誘導体とホモセリン誘導体の間のヒトグレリンEC50の比
インビボの薬理学的アッセイ
覚醒マウスにおける成長ホルモン（GH）の応答
雌性BALB/ cマウス（7週齢）を日本チャールス・リバーから購入し、ケージ当たり4または5匹のマウスを飼育した。一晩の絶食後、試験化合物を経口投与した。薬物投与後5、10、30分の血液サンプルを収集した。各時点で２または３匹のマウスを用いた。マウスGHの血漿濃度は、EIAキット（ラット成長ホルモンEIAキット、SPI-Bio、フランス）を用いて測定した。
本発明の化合物は、上記アッセイにおいて、15 ng/ml以上のマウスGHの血漿中濃度を示す。
一般的に、麻酔したラットは、グレリン化合物を研究するために使用されている（従来の方法は以下参照：Endocrinol Japan 31 (1984) 539-547, Journal of Endocrinology 171 (2001) 481-489, Gastroenterology 123 (2002) 1120-1128, Peptides 32 (2011)1001-1007）。従来のアッセイは、試験化合物の静脈内投与を必要とするので、それらは、経口薬の探索研究には適していない。しかし、上記のアッセイは、絶食状態で経口投与に適用することができ、これは創薬における試験化合物の成長ホルモンの放出を評価するために有用である。これは、成長ホルモンの放出を評価する覚醒絶食マウスにおける成長ホルモン（GH）の応答に関するアッセイ方法の最初の例である。
ラットにおけるシスプラチン誘導悪液質／食欲不振に対する影響
Wistar系雄性ラット（7〜8週齢）は、日本エスエルシー株式会社から購入し、12時間明−12時間暗サイクル（朝8時に点灯）の下、温度および湿度を制御した部屋に個体別に飼育した。ラットは、少なくとも5日間の実験環境に適応し、２回人の手に慣らした。食餌と水は自由に与えた。ラットは２つのグループ、すなわち偽（シャム）対照およびシスプラチン処置群に分けた。0日目から2日目、シスプラチン（0.6 mg/kg/日、和光純薬）は、明サイクル相の終了時に腹腔内投与した。シャムラットは生理食塩水のみを与えた。試験化合物は、シスプラチンの投与直前、3日間（0日目〜2日目まで）経口投与した。シスプラチン誘発腎毒性を防止するために、生理食塩水またはシスプラチン投与直後に2-3 mLの生理食塩水を皮下注射した。体重および食餌摂取量は、0日目から4日目まで毎日評価した。
シスプラチンで処置したラットでは、体重および食餌摂取量の統計学的に有意な減少が観察されている。化合物の経口投与は、シスプラチン処理ラットの体重及び食餌摂取量を有意に増加させた。
グレリンは短期間で食餌摂取量の削減に効果を示す、いくつかの報告がある（従来の方法は以下参照：Endocrinology 149 (2008) 455-460, Endocrinology 151 (2010) 3773-3782, Neurogastroenterol Motil 25 (2013) 373-e292, Peptides 46 (2013) 13-19, Vitamins and Hormones 92 (2013) 301-317）。グレリンアゴニストは、持続的な体重減少を抑制することを示す報告はないし、5日間もの試験で食餌摂取量の減少を抑えるという報告もない。従来のアッセイ方法を5日間も適用すると、それらの試験は、ラットにおけるシスプラチン誘発腎毒性のため失敗に終わっていた。この問題の解決のために多大な努力がなされてきた。ついに、条件を以下のように変更：1）投与を夕方にすること、2）少なくとも5日間の実験環境に適応し、2回人の手に慣らしたラットを用いること、および3）生理食塩を与えることが、驚くことに成功する成果を導き、これは、創薬における悪液質／食欲不振を評価するのに有用である。これは、ラットにおけるシスプラチン誘導悪液質／食欲不振のためのアッセイ法の最初の例である。
AH-130細胞を有するラットの悪液質に及ぼす影響
Wistar系雄性ラット（4週齢）を日本エスエルシー株式会社から購入し、12時間明−12時間暗サイクル（朝8時に点灯）の下、温度および湿度を制御した部屋に個体別に飼育した。ラットは、少なくとも5日間の実験環境に適応し、２回人の手に慣らした。食餌と水は自由に与えた。ラットは２つのグループ、すなわち偽（シャム）対照および腫瘍処置群に分けた。後者は0日に、1×108個のAH-130腹水肝癌細胞（東北大学、仙台市、日本）を腹腔内注射した。シャムラットは、PBSのみを与えた。腫瘍処置群は、さらに処理または未処理に分け、前者は試験化合物を明サイクル相の終了時に9日間（0日目から8日目まで）経口的に処理した。実験の終了時に、ラットをCO2で屠殺し、大胸筋組織を解剖し、秤量した。
AH-130腹水肝癌細胞の接種後、体重は偽（シャム）群と比較して5日間著しく低下する。 9日目に、本発明の化合物を投与したラットでは、体重および大胸筋量は、対照群に比べて有意に大きい。
グレリンアゴニストは、持続可能な減量を抑制するという報告はない。この問題の解決のために多大な努力がなされてきた。そしてついに、条件を以下のように変更：1）成熟したラットの代わりに未熟ラットを用いること、2）細胞数の増加（1×108個より多いAH-130腹水肝癌細胞）および3）夕方に投与すること、が驚くべきことに、良好な結果につながっている。上記のアッセイ法は、創薬において悪液質を評価するために有用である。これは、AH-130細胞で処理したラットにおける悪液質（体重減少および筋消耗）のアッセイ法の最初の成功例である。

Claims (18)

  1. 以下の式（I）の化合物：
    （式中、
    Aは、アリール；
    Xは、CHまたはN；
    R1は、(1)水素、(2) ハロゲン、(3) C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、-On-C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノおよび(C1-6 アルキル)(C1-6 アルキル)N-から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換される）、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、-On-C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノおよび(C1-6 アルキル)(C1-6 アルキル)N-から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換される）、(5) -CN、および(6) -SO2C1-6アルキルからなる群から独立に選ばれ；
    R2は、水素、または C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、-On-C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノおよび(C1-6 アルキル)(C1-6 アルキル)N-から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換される）；
    pは、1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R1は同一でも異なっていてもよい）、
    または、薬学的に許容されるその塩。
  2. 請求項１にしたがって上記式（I）により表される化合物
    （ここでAは、フェニル、ナフチル、またはピリジルである）、
    またはその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１または請求項２にしたがって上記式（I）により表される化合物
    （ここでAは、フェニル、ナフチル、またはピリジル；
    R2は、ハロゲンまたはC1-C6アルキル（ここでアルキルは、無置換またはハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている））、
    またはその薬学的に許容される塩。
  4. 請求項１〜請求項３のいずれか一項にしたがって上記式（I）により表される化合物
    （ここでAは、フェニル、ナフチル、またはピリジル；
    R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)トリフルオロメチル、(4)トリフルオロメトキシ、(5) -CNおよび(6) -SO2C1-6アルキルからなる群より独立に選択され；
    R2は、C1-C6アルキル（ここでアルキルは、無置換またはハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換される））、
    またはその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１〜請求項４のいずれか一項にしたがって上記式（I）により表される化合物
    （ここでAは、フェニル、ナフチル、またはピリジル；
    R1は、(1)水素、(2) -F、(3) -Cl、(4)トリフルオロメチル、(5)トリフルオロメトキシおよび(6) -CNからなる群より独立に選択され；
    R2は、メチルまたはジフルオロエチルである）、
    またはその薬学的に許容される塩。
  6. 請求項１〜請求項５のいずれか一項にしたがって上記式（I）により表される化合物、
    （ここでAは、フェニル、2-ピリジル、または3-ピリジル；
    R1は、(1)水素、(2) -F、(3) -Cl、(4)トリフルオロメチル、(5)トリフルオロメトキシおよび(6) -CNからなる群より独立に選択され；
    R2は、2,2-ジフルオロエチルである）、
    またはその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１〜請求項６のいずれか一項にしたがって、
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド； および
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    からなる群から選ばれる化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１〜請求項７のいずれか一項にしたがって、
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；および
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    からなる群から選ばれる化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１〜請求項８のいずれか一項にしたがって、
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-3-フェノキシプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(3-シアノフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；および
    2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    からなる群から選ばれる化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  10. 請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  11. さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む、請求項１０に記載される医薬組成物。
  12. グレリン受容体が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその組成物の使用。
  13. 前記病態または障害が、がん性食欲不振／悪液質；COPD／COPE悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；診断および成長ホルモン欠損症の治療；高齢者のQOL向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウス、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
  14. グレリン受容体が関与する病態または障害の治療のための、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  15. 請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
  16. BALB/cマウスに請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載される化合物を経口投与することからなる覚醒絶食マウスにおける成長ホルモン（GH）応答のためのアッセイ方法。
  17. 夕方、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載される化合物とシスプラチンをよく人の手に慣らしたラットに投与することからなる、ラットにおけるシスプラチン誘導悪液質／食欲不振のアッセイ方法。
  18. 1 x 108 個以上のAH-130腹水肝癌細胞を腹腔内に注射した未成熟雄ラットに請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載される化合物を経口投与することからなる、AH-130細胞保持ラットにおける悪液質（体重減少および筋肉消耗）のアッセイ方法。
JP2016512151A 2014-08-05 2015-08-05 グレリン受容体アゴニストとしてのセリン誘導体 Active JP6051392B1 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462033369P 2014-08-05 2014-08-05
US62/033,369 2014-08-05
PCT/JP2015/003939 WO2016021191A1 (en) 2014-08-05 2015-08-05 Serine derivatives as ghrelin receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP6051392B1 true JP6051392B1 (ja) 2016-12-27
JP2017501966A JP2017501966A (ja) 2017-01-19

Family

ID=55263482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016512151A Active JP6051392B1 (ja) 2014-08-05 2015-08-05 グレリン受容体アゴニストとしてのセリン誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9873695B2 (ja)
EP (1) EP3131916B1 (ja)
JP (1) JP6051392B1 (ja)
KR (1) KR101980180B1 (ja)
CN (1) CN106459147B (ja)
CA (1) CA2951619C (ja)
ES (1) ES2707124T3 (ja)
MX (1) MX2017001408A (ja)
RU (1) RU2695649C2 (ja)
TW (1) TWI724995B (ja)
WO (1) WO2016021191A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108853147B (zh) * 2018-07-24 2021-12-24 苏州大学 一种缓释外泌体的多肽纳米纤维水凝胶及其制备方法与应用
WO2021085640A1 (ja) * 2019-10-31 2021-05-06 国立大学法人大阪大学 絶食を要する患者の筋肉量減少抑制剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8901423D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
RO115804B1 (ro) * 1992-12-11 2000-06-30 Merck & Co Inc Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora
CZ134296A3 (en) * 1993-11-09 1996-12-11 Merck & Co Inc Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
TW432073B (en) * 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
UA64751C2 (uk) * 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
EP1132388A3 (en) 2000-03-09 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridine metabolites
AU2006206512B2 (en) * 2005-01-19 2012-09-13 Eisai Inc. Diazabenzo(de)anthracen-3-one compounds and methods for inhibiting PARP
WO2006079077A2 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of diltiazem or analogs thereof as modulators of ghrelin receptor
JP5627452B2 (ja) * 2007-04-24 2014-11-19 アカシア ファーマ リミテッドＡｃａｃｉａ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ 筋肉減少の治療に使用される薬剤の組合せ
US20110105389A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Hoveyda Hamid R Macrocyclic Ghrelin Receptor Antagonists and Inverse Agonists and Methods of Using the Same

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017501966A (ja) 2017-01-19
CA2951619C (en) 2023-01-10
KR101980180B1 (ko) 2019-05-20
EP3131916A4 (en) 2017-03-15
WO2016021191A1 (en) 2016-02-11
KR20170005862A (ko) 2017-01-16
EP3131916A1 (en) 2017-02-22
RU2017107028A (ru) 2018-09-06
EP3131916B1 (en) 2018-11-14
CN106459147B (zh) 2021-08-06
RU2695649C2 (ru) 2019-07-25
US9873695B2 (en) 2018-01-23
CN106459147A (zh) 2017-02-22
TW201613921A (en) 2016-04-16
CA2951619A1 (en) 2016-02-11
RU2017107028A3 (ja) 2019-02-12
MX2017001408A (es) 2017-05-10
TWI724995B (zh) 2021-04-21
US20170197961A1 (en) 2017-07-13
ES2707124T3 (es) 2019-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10787472B2 (en) Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
KR102215620B1 (ko) 나트륨 채널의 조절제로서의 설폰아미드
KR102227592B1 (ko) 나트륨 채널의 조절제로서의 피리돈 아미드
TWI659945B (zh) 作爲鈉通道調節劑之醯胺
ES2748656T3 (es) Derivados de piridazina útiles en terapia
WO2011018894A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
US11154544B2 (en) Amide derivatives as Nav1.7 and Nav1.8 blockers
US20130150356A1 (en) Acyl Piperazine Derivatives as TTX-S Blockers
JP2015531394A (ja) ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
CN117794918A (zh) 经取代的四氢呋喃类似物作为钠通道调节剂
US8829026B2 (en) Sulfamoyl benzoic acid heterobicyclic derivatives as TRPM8 antagonists
WO2012157288A1 (en) Polymorph form of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid
JP6051392B1 (ja) グレリン受容体アゴニストとしてのセリン誘導体
US9901571B2 (en) Tetrahydropyrazolopyridine derivatives as ghrelin receptor agonists
BR112016030853B1 (pt) Composto derivado de serina, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, uso do referido composto ou composição para tratar uma condição ou distúrbio mediado pelo receptor de grelina, processo para preparar uma composição farmacêutica e processo de ensaio
US20240351998A1 (en) Crystalline forms
WO2023008585A1 (en) Crystalline forms

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20161004

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20161026

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6051392

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250