SA05260222A - طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة - Google Patents
طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة Download PDFInfo
- Publication number
- SA05260222A SA05260222A SA05260222A SA05260222A SA05260222A SA 05260222 A SA05260222 A SA 05260222A SA 05260222 A SA05260222 A SA 05260222A SA 05260222 A SA05260222 A SA 05260222A SA 05260222 A SA05260222 A SA 05260222A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- optionally substituted
- oxo
- benzyl
- Prior art date
Links
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 90
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 90
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 98
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 304
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 28
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 310
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 271
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 164
- -1 1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 161
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 158
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 106
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 100
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 49
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 37
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 30
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 19
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 7
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WYVHDOLMJQRKJE-UHFFFAOYSA-N [S].[O].[S] Chemical compound [S].[O].[S] WYVHDOLMJQRKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 claims description 4
- LOTCVJJDZFMQGB-UHFFFAOYSA-N [N].[O].[S] Chemical compound [N].[O].[S] LOTCVJJDZFMQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N [S].[S] Chemical compound [S].[S] XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 241001135931 Anolis Species 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- RRGQSRNACDPIOQ-UHFFFAOYSA-N [N].[S].[S] Chemical compound [N].[S].[S] RRGQSRNACDPIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 2
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 claims description 2
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910018523 Al—S Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims 1
- 101100341037 Drosophila melanogaster Inx7 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910000979 O alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 244000042314 Vigna unguiculata Species 0.000 claims 1
- 235000010722 Vigna unguiculata Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001268 chyle Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 18
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 10
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 8
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 abstract description 6
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 abstract description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 4
- NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CNC=N1 NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N 0.000 abstract description 3
- RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N 0.000 abstract description 3
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 abstract description 3
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 abstract description 3
- 108010083553 alanyl-histidyl-(2-naphthyl)alanyl-tryptophyl-phenylalanyl-lysinamide Proteins 0.000 abstract description 3
- 108010070965 hexarelin Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 abstract description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 abstract description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 abstract description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 abstract description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract 1
- 230000000729 hypotrophic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 255
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 254
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 39
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 32
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- GZVUWANWWQXKQR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(N)=O GZVUWANWWQXKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 8
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 8
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 description 3
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 2
- KNKOUDKOHSNMEL-UHFFFAOYSA-N (7-oxo-5,6-dihydro-4h-1-benzothiophen-4-yl)urea Chemical compound NC(=O)NC1CCC(=O)C2=C1C=CS2 KNKOUDKOHSNMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBWUTYLVFYVXML-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl 4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O HBWUTYLVFYVXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKECDORWWXXNRY-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridin-3-one Chemical compound O=C1CN=CC=C1 GKECDORWWXXNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000868151 Rattus norvegicus Somatotropin Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC=C1 MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N caesium(1+) Chemical compound [Cs+] NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 2
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229950007447 sulbenox Drugs 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- HJLPEVZAYIIHSK-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O HJLPEVZAYIIHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQZTHUXZWQXOK-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-azaniumyl-5-phenylpentanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CCCC1=CC=CC=C1 XOQZTHUXZWQXOK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- KYLXYSWUYYPCHF-UHFFFAOYSA-N (diphenyl-lambda3-iodanyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1I(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 KYLXYSWUYYPCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005851 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005847 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ABBVAMUCDQETDO-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl 4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O ABBVAMUCDQETDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVFNCJYXSLWPA-LJQANCHMSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl (3r)-3-benzyl-4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[C@@]1(C(=O)OC)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O RZVFNCJYXSLWPA-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1=CC=NC=C1 HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FAWYSFCVOGQMFE-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;1,3-thiazole Chemical compound C1=CSC=N1.C1=CC=C2NC=NC2=C1 FAWYSFCVOGQMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAKAIBZKYHXJS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound ClCC1=NC=CS1 ZHAKAIBZKYHXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBHFJMUIYFPPF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CN(C(O)=O)CCC1=O OZBHFJMUIYFPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUNRQDRYNWGCF-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl 6-oxo-1-phenylcyclohexane-1,3-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC)CC(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O MRUNRQDRYNWGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCDQOGLUIFYII-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-enoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 PHCDQOGLUIFYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XPUIFDKKINGSHW-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1NOC=C(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 XPUIFDKKINGSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLDWUAEABIXKN-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]benzenecarboximidamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YPLDWUAEABIXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAYYBKXNAEQOK-UHFFFAOYSA-N 5-(2h-tetrazol-5-yl)-2h-tetrazole Chemical compound N1N=NC(C2=NNN=N2)=N1 MTAYYBKXNAEQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBJCDWTNCKRTF-UHFFFAOYSA-N 6'-hydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-9ah-xanthene]-1,3'-dione Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1C=CC(=O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 VDBJCDWTNCKRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001489705 Aquarius Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFSAOUTLIMEDI-UHFFFAOYSA-M C(C)(=O)[O-].[Na+].NN Chemical compound C(C)(=O)[O-].[Na+].NN TUFSAOUTLIMEDI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- GZDMJVNVXMAOGA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)O)=C1O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)O)=C1O GZDMJVNVXMAOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKPVWBSHARELAV-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 XKPVWBSHARELAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100322581 Caenorhabditis elegans add-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100360207 Caenorhabditis elegans rla-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- NYIAYZAIWFEZIS-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N=1CC(C=CC1)=O Chemical compound Cl.Cl.N=1CC(C=CC1)=O NYIAYZAIWFEZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030796 E3 ubiquitin-protein ligase rififylin Human genes 0.000 description 1
- 101710128004 E3 ubiquitin-protein ligase rififylin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPBZFAIUXBJKU-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.N=1CC(C=CC1)=O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.N=1CC(C=CC1)=O BOPBZFAIUXBJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710148054 Ketol-acid reductoisomerase (NAD(+)) Proteins 0.000 description 1
- 101710099070 Ketol-acid reductoisomerase (NAD(P)(+)) Proteins 0.000 description 1
- 101710151482 Ketol-acid reductoisomerase (NADP(+)) Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- YEJCDKJIEMIWRQ-UHFFFAOYSA-N Linopirdine Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1(CC=1C=CN=CC=1)CC1=CC=NC=C1 YEJCDKJIEMIWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500023492 Lithobates catesbeianus Growth hormone-releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- HWGBHCRJGXAGEU-UHFFFAOYSA-N Methylthiouracil Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=S)N1 HWGBHCRJGXAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027783 Moaning Diseases 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001449594 Mycobacterium phage Murphy Species 0.000 description 1
- 125000005850 N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGANQYLPQDHQHO-UHFFFAOYSA-N N=C=O.N=C=O.NC(O)=O Chemical compound N=C=O.N=C=O.NC(O)=O XGANQYLPQDHQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPZKLVTKLKMLC-UHFFFAOYSA-N OC1=C2CNCCC2=NN1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1=C2CNCCC2=NN1CC1=CC=CC=C1 UQPZKLVTKLKMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282322 Panthera Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Natural products C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101100438134 Rattus norvegicus Cabs1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000271569 Rhea Species 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- CRQWIPVRDKGCNH-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CRQWIPVRDKGCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N [O].[O] Chemical compound [O].[O] QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFEXOISUOLEYBT-UHFFFAOYSA-N [O].[S].[O] Chemical compound [O].[S].[O] ZFEXOISUOLEYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPMRIWGOGRNBF-UHFFFAOYSA-N [bromo(fluoro)methyl]benzene Chemical compound FC(Br)C1=CC=CC=C1 AVPMRIWGOGRNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000006383 alkylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004566 building material Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GXXOBXPRDUPYEJ-UHFFFAOYSA-N butylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCNN GXXOBXPRDUPYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOTZYFSGUCFUKA-UHFFFAOYSA-N dimethylphosphine Chemical compound CPC YOTZYFSGUCFUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWMTUNCVVYPZHZ-UHFFFAOYSA-N diphenylmercury Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Hg]C1=CC=CC=C1 HWMTUNCVVYPZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSCRWJPZDNMBU-UHFFFAOYSA-L dipotassium carbonic acid carbonate Chemical compound [K+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O NHSCRWJPZDNMBU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GJTLFTOKXITQBN-UHFFFAOYSA-N ethanol hydrazine Chemical class NN.CCO GJTLFTOKXITQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(F)(F)F UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001639 hypophagic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWXUCFEVWHNKB-UHFFFAOYSA-N indole-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C=O)C=CC2=C1 JZWXUCFEVWHNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- KCUNTYMNJVXYKZ-SNVBAGLBSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYUWVGDHZQNXOP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylmethoxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)OCC1=CC=CC=C1 VYUWVGDHZQNXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXYKIGWSBAFNY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-benzyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C(=O)OC)CNCCC1=O QCXYKIGWSBAFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIJWDPRXCXJDPK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropyl-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1CC1 RIJWDPRXCXJDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- VIGBIBDAVDHOTP-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CCO.CC([O-])=O VIGBIBDAVDHOTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000036435 stunted growth Effects 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- XVZUSQURDJPYNS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-benzyl-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(CC(=O)OC)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O XVZUSQURDJPYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXRKAOUQKRGROB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-benzyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 UXRKAOUQKRGROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108090000195 villin Proteins 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
المخلصيتعلق الإختراع بمركبات compounds من الصيغة:وبالأملاح (salts) المقبولة دوائيا منها، حيث تكون البدائل كما تحدد في المواصفة، والتي تكونمحفزات لإفراز هرمون نمو growth hormone secretogogues وتزيد مستوى هرمون النموالداخلي. إن مركبات هذا الإختراع نافعة في علاج ومنع هشاشة العظم، هبوط القلب الإحتشائي،الضعف المصاحب لتقدم السن، السمنة؛ زيادة سرعة إصلاح كسور العظم، ضعف الإستجابة للهدمالأيضي للبروتين، خفض الهزال وفقد البروتين نتيجة لمرض مزمن، زيادة سرعة إلتئام الجروح،أو زيادة سرعة شفاء مرضى الحروق أو مرضى تعرضوا لجراحة كبرى؛ تحسين مقاومةالعضلات، حركتها، الحفاظ على سماكة الجلد، التوازن الأيضي أو التوازن الكلوي. تكون مركباتالإختراع الحالي نافعة أيضا في معالجة هشاشة العظم عند إستخدامها في إدخال مع: مركب مكرر فوسفونات bisphosphonate مثل ألندرونات alendronate؛ إستروجين estrogen، برمارين premarin، واختياريا بروجسترون progesterone، معضد أو مضاد إستروجين estrogen؛ أو كالسيتونين calcitonin، وتركيبات دوائية نافعة لذلك. بالإضافة لذلك، يتعلق الإختراع الحاليبتركيبات دوائية نافعة في زيادة الإنتاج والإطلاق الداخلي لهرمون نمو في إنسان أو حيوان آخرتشمل كمية فعالة من مركب الإختراع الحالي ومحفز إفراز هرمون نمو مختار من 6-GHRP،GHRP-1 ،Hexarelin، عامل إطلاق هرمون نمو (IGF-2 ،IGF-1 ،(GRF أو B-HT920.يتعلق الإختراع أيضا بمركبات وسيطة intermediates نافعة في تحضير مركبات من الصيغة I.
Description
¥ طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة الوصف الكامل خلفية الإختراع هذا الطلب هو طلب جزئي من الطلب رقم 97170581 المقدم في هذا المكتب بتاريخ YY //أحكلم. و يتعلق الإختراع بمركبات ثنائي ببتيد dipeptide compounds التي تكون محفزات إفراز © هرمون نمو growth hormone secretagogues ونافعة لعلاج ولمنع هشاشة العظم. يستثير هرمون النمو (GH) المفرز من الغدة النخامية؛ نمو كل أنسجة الجسم القابلة للنمو. بالإضافة لذلك؛ من المعروف أن هرمون النمو له الآثار الأساسية التالية على عملية بناء الجسم: -١ زيادة معدل تصنيع البروتين في جوهريا كل خلايا الجسم؛ "- إنقاص معدل إستخدام الكربوهيدرات carbohydrate في LIA الجسم؛ Ve *- زيادة حركة الأحماض الدهنية الحرة وإستخدام الأحماض الدهنية للطاقة. ينتج عن قصور في هرمون النمو العديد من الإضطرابات الطبية. في (JULY) يسبب توقف النمو. في (pall تتضمن نتائج قصور هرمون النمو إنخفاض عميق في كتلة الجسم النحيف وزيادة ملازمة في دهن الجسم الكلي؛ خصوصا في المنطقة البارزة. يؤدي نقصان كتلة الهيكل العظمي وعضلة القلب ومقاومة العضلة إلى إنخفاض جوهري في طاقة المجهود العضلي. تنخفض vo أيضا كثافة العظم. أظهر تعاطي هرمون نمو خارجي تأخر العديد من التغيرات البنائية. تتضمن فوائد إضافية للعلاج إنخفاض الكلسترول LDL cholesterol وتحسن الحالة الفسيولوجية. في حالات حيث يرغب في مستويات متزايدة من هرمون نمو؛ جرى عموما حل المشكلة بتوفير هرمون نمو خارجي أو بتعاطي عامل يستثير إنتاج هرمون نمو و/أو إطلاقه. في كلا الحالتين إحتاجت طبيعة ببتديل peptidyl المركب المطلوب إلى تعاطيه بالحقن. كان مصدر © هرمون النمو مبدئيا هو الإستخلاص من غدد نخامية لأشخاص متوفين. ينتج عن هذا منتج مكلف ويصاحبه خطر إنتقال مرض مصاحب لمصدر الغدة النخامية إلى متلقي هرمون النمو a) مرض ل18005-0:©017581). مؤخراء؛ أصبح هرمون نمو تخليقي alia بينما لا يحمل أي خطر لنقل المرض؛ ومازال منتجا مكلفا جدا يجب إعطاؤه بالحقن أو بالرش من الأنف. يتسبب في معظم قصور هرمون النمو عيوب في إطلاق هرمون النموء ليست أساسا عيوب vo .في تصنيع الغدة النخامية لهرمون النمو. لذلك؛ طريقة بديلة لتطبيع مستويات مصل هرمون النمو v هي بإستثارة إطلاقه من مواد مغذية للجسم. يمكن بلوغ زيادة إفراز هرمون النمو بإستثارة أو منع أنظمة مرسلات عصبية متنوعة في المخ والمركز تحت السلامي. نتيجة لذلك؛ جرت متابعة تطور عوامل إطلاق هرمون نمو صناعية لإستثارة إفراز هرمون النمو النخامي؛ ويكون لها ميزات متعددة بخلاف زيادة تكلفة وعدم ملاءمة علاج بإستبدال هرمون نمو. بالعمل بموازاة طرق تحكم فسيولوجية؛ تستثير معظم العوامل المرغوبة إفراز هرمون نمو نخامي؛ وتتفادى مستويات زائدة 0 من هرمون نمو المصاحبة للآثار الجانبية غيرالمرغوبة لتعاطي هرمون نمو خارجي بفضل إرتداد التغذية السلبي السليم. -L إن عوامل مستثيرة فسيولوجية ودوائية لإفراز هرمون نمو تتضمن أرجينين ممتقتعتة؛ جلوكاجون «(L-DOPA) L-3,4-dihydroxyphenylalanine ؛- ثنائي هيدروكسي فنيل ألانين المستثار بالأنسولين» وكذلك أنشطة pall وقلة السكر في vasopressin فاسوبرسين (glucagon ٠ النوم والتمرين؛ تسبب بطريق غير مباشر في إطلاق هرمون النمو من الغدة النخامية بالعمل Jia أو somatostatin بطريقة ما على المركز تحت السلامي ربما سواء لإنقاص إفراز سوماتوستاتين أو هرمون إطلاق (GHRF) لزيادة إفراز محفز إفراز عامل إطلاق هرمون نمو المعروف هرمون نمو داخلي غير معروف أو كل ذلك. تطورت مركبات أخرى تستثير إطلاق هرمون نمو داخلي مثل مركبات ببتديل من براءة الإختراع peptides أو الببتيسدات GRF ممائلة تتعلق مع peptidyl compounds بينما تكون جوهريا أصغر من هرمونات peptides الأمريكية رقم 451184956. إن هذه الببتيدات متنوعة. كما مع معظم الببتيدات protease النمو؛ فإنها لا تزال معرضة لإنزيمات بروتياز إلى WO 94/13696 56م تكون مقدرتها على الإتاحة الحيوية المعوية منخفضة. يشير معينة ومواد مماثلة تفرز إطلاق هرمون نمو. إن مركبات spiropiperidines سبيروببريدينات Ye مفضلة هي من البناء العام الظاهر أدناه.
CH3 CH; oy 2
No HO oy معينة تفرز إطلاق هرمون نمو. إن هذه dipeptides إلى ثنائي ببتيدات WO 94/11012 يشير لها البناء العام: peptides الببتيدات
RIS 1 Rla 1 (Ho 1 Re ف كه —C— rp C ا )ج01 لا R14 RO حيث ,آ هو: ا Reb فلج تسجل المركبات من 94/11012 WO و94/13696 WO أنها نافعة في علاج هشاشة العظم © في إتحاد مع هرمون باراثيرويد parathyroid أو مكرر فوسفونات ‘bisphosphonate الوصف العام للإختراع يوفر الإختراع مركبات من الصيغة: R! i R3 Xe 7 yo CHD] (CHC |, Ne, RR Ea ل اضر NF (CH)w 4 0 82 )0 خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية racemic-diastereomeric mixtures وأيزومرات isomers ٠ بصرية من المركبات المذكورة والأملاح salts والعقاقير الأولية prodrugs المقبولين دوائيا منهاء حيث: © هو صفر أو ١؛ « و كل منهما على حدة يكون ١ Ghia أو oF بشرط ألا يكون wo و« كلاهما صفر في نفس الوقت؛ vo 7 هو أوكسجين oxygen أر كبريت ssulfur a RI 5 هيدروجين «-(CH,)(N(X6)C(0)X® «-CN chydrogen -(CHp)gN(X6)S0,X6 ¢-(CH;)gN(X®)SO,(CHy)-Al -(CH,)gN(X6)C(O)(CH,)-Al -(CHp)gN(X6)C(O)N(X6)(X) ¢-(CH,)N(XS)C(O)N(X6)(CH,)-A! «-(CH)4C(0)OX?® «-(CH,)qC(OIN(XS)(CHy)-A! «-(CH,){C(OIN(X®)(X®)
° (CH,){0C(O)(CH,)-A! -(CH,){0C(0)X5 ~(CHy),0X® e-(CH,)C(O)O(CH,)-A! (CHp),C(0)XS ~(CH,),0C(O)N(X6)(X6) «~(CH,) OC(OIN(X6)(CH)-A! «-(CHp)N(X6)SO,N(XE)(XS) «(CH N(XS)C(0)OXS ¢-(CH,)(C(O)(CH,)-Al ~(C1-CioJalkyl =(C-C1g) dS -(CHy) S(O) CH) Al «~(CH,) S(O), X6 -(CHp)g=(Cs-Cr)eycloalkyl (CH,)g(C3-Cy) الكل دانري «(CHp)-Al م أو الكيل +(CH,y)gY'(CHy) A! e~(CHy) Y1-(C;-Colalkyl {(CHy)-Y1-(C;-Co) لكيل £-(CHy)-Y'-(CHy)-(C3-Cy)eycloalkyl (CH) -Y!{(CHy)-(C5-Cy) دائري في تعريف cycloalkyl والألكيل الدائري alkyl حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل (C1-Cy) الكوكسي hydroxyl هيدروكسيل «(C-Cylalkyl مع الكيل (ي-©) R! الكيسل و5)0(.)02-0- -CONH, «carboxyl كربوك_ولل «(C,-Cyalkoxy Ve “1H ¢-CO,(C;-Cyalkyl ester -CO,(C,-Cy) إستر الكيل -S(0),,(C,-Cg)alkyl ¢fluoro ؟ أو ¥ فلورو ١ أو 1H-tetrazol-5-yl يل —0—{ 3 si -N(X6)C(0)- ¢-C=C- -CH=CH- «-C(O)NX6- S(O) 0 sa Y! ¢-0C(0)- أر -OC(OIN(X6)- «-C(0)O- «-C(O)NXE- ؛؛ J YY) هو صفرء vo ؟ أو ؟؟؛ ١ هو صفرء؛ 1 المذكورتين مع (CH), ومجموعة (CH) قد تستبدل إختياريا مجموعة «carboxyl كربوكسيل ¢(C-Cylalkoxy الكوكسي (ر0©-0) hydroxyl هيدروكسيل الكيل (و©-ر5)0()6- الوللهلو5)0(,,)0-0-؛ إستر الكيل (ب0-:002)0- -CONH, ؟ أو ؟ فلورو ٠ (IH-tetrazol-5-yl تترازول-#- يل -111 -CO,(C,-C,)alkyl ester ؛" ¢(C;-Cyplalkyl الكيل (يع-0) Y si ١ أرى fluoro ا1نوللةلم©-,©)؛ الكيل دائري (و©-:0)- الكيل (C;-Cy) الكيل hydrogen هو هيدروجين 2 لوللمماع(و0-ي)-ابوللة(ي-و0)- آم الكيل (يه-)- لخ-اوالدرين-0)- -(Co-Cs) في cycloalkyl والألكيل الدائري alkyl حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل (A! أو -N(XE)(X6) «-C(OIN(XE)(XS) «-C(O)OXS chydroxyl مع مدرركميل R2 تعريف vo
YO) أر ON (CF; كترم -C(0)A! -8(0),,(C,-Celalkyl -S(0),(C;-Ce) الكيل thalogen (pa sia ¥ أو
0 sa R3 لح الكيل (م0-0) الوللذلو 0 -ر0))؛ ألم الكيل (و0-©)- «-(C1-Ce)alkyl-A' الكيل دائري -(C3-C7) الكيل (وم0-6)- «-(C1-Ce)alkyl-(C3-Cq)ecycloalkyl الكيل (و0-,ر0)-761- الكيل (و©-:0)- -A" «-(C1-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl الكيل -X'-(Co-Cs) الكيل ~(C1-Cs) نخوالة0و-م0)-! 1-2 بوللة(و0-:©)- أو الكيل داري <(C3-C7) الكيل (و©-6)- 10 هه الكيل (و0-,0)- اوللدمالعن(بن-يى)-ابوللة(و- )1-7 بوللة(و2-©)-؟ حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل alkyl في تعريف 183 مع الكيل (و6-:ر5)0()0- ولله(م8)0(..)0-0-» 0(0763)- FY ٠ £ أو © ذرات هالوجين chalogens أو ١٠ "أو «OX3 v «-C(0)O- -OC(0)- «-C(O)N(X2)- «-N(X)C(0)- S(O), <0 sa XI -OC(O)N(X2)- «-N(X2)C(0)0O- «-CX2=CX2- Ve ار ¢-C=C- 4 هو هيدروجين hydrogen الكيل (Cj-Coalkyl (C1-Cg) أو الكيل دائري (C3-Cy) انولادما»»(,©-و©)؛ أو يؤخذ 84 مع 1203 معا وذرة الكربون carbon atom المرتبطة معهما ويشكلون الكيل دائري «(C5-Co)eyeloalkyl (C5-Cy) الكنيل دائري (0-و0) 1وجدع»ااةها©0,(00-و©)؛ حلقة ring ذات ؛ إلى A أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كليا لها ١ إلى vo 4 ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين «oxygen كبريت sulfur ونيتروجين «nitrogen أو هو نظام حلقة A firing system دائرية تتكون من حلقة ع0 ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة (LIS ملتحمة مع حلقة ring ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء إختياريا لها من ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين nitrogen Y. كبريت sulfur وأوكسجين oxygen 4 هو هيدروجين hydrogen أو الكيل (C-Cgalkyl (C-Cg) أو يؤخذ X4 مع RY معا وذرة النيتروجين nitrogen atom المرتبطة مع X4 وذرة الكربون carbon atom المرتبطة مع RY ويشكلون حلقة ring ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛ ا A As _ RS هو رابطة bond أو هو (CH2)a (CHa) ¢ Cua Yo 8 و5 كل منهما على حدة يكون صفر؛ YO) ؟؛
و" ينتقى X5 و1458 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين Ni hydrogen فلورو ميثيل Al «trifluoromethyl والكيل (C-Cglalkyl (C-Cg) مستبدل إختياريا؛ يستبدل إختياريا الألكيل (م©-,0) (C-Calkyl المستبدل إختياريا في تعريف X3 X55 مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من OX? (AT الكيل (و5)0(,,)0-0- ° الوللدنو-5)0()0- «-C(0)0X? الكيسل داري (منا-ون) «(C5-Cy)eycloalkyl -C(ONXH)(X?) 5s -NXH(X?) أو الكربون carbon الذي يحمل XS أو X52 يشكل جسر الكيلين alkylene bridge واحد أو إثنين مع ذرة النيتروجين nitrogen atom التي تحمل 147 R35 حيث يحتوي كل جسر الكيلين alkylene bridge على ١ إلى © ذرات كربون «carbon atoms بشرط أنه عندما Ve يتشكل جسر الكيلين alkylene bridge واحد فعندئذ قد يكون X5 أو 1258 ولكن ليس كلاهما على ذرة الكربون R7 carbon atom أو 188 لكن ليس كلاهما على ذرة النيتروجين nitrogen atom وأيضا بشرط أنه عندما يتشكل جسرين الكيلين alkylene bridges فعندئذ لايمكن أن يكون 745 X52 على ذرة الكربون carbon atom ولايمكن أن يكون 187 و1885 على ذرة النيتروجين ‘nitrogen atom vo أو يؤخذ X5 معا مع X52 وذرة الكربون carbon atom المرتبطة معهما ويشكلون حلقة 8 ذات ؟ إلى V أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة (LIS أو حلقة ع0 ذات 4 إلى A أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة WIS لها ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين oxygen كبريت sulfur ونيتروجين ‘nitrogen أو يؤخذ 165 معا مع X52 وذرة الكربون carbon atom المرتبطة معهما ويشكلون نظام Y. حلقة ring system ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع« ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كلياء إختياريا لها ١ أو ١ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين nitrogen كبريت sulfur وأوكسجين 0 ملتحمة مع حلقة ع« ذات 0 أو “ أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة LIS أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين «nitrogen Yo كبريت sulfur وأوكسجين coxygen ZI هو رابطة O bond أو N-X2 بشرط أنه Laie يكون bya كلاهما صفر فعندئذ 71 لايكون N-X2 أو 0؛
A
(C1-Colalkyl (C;-Cg) أو الكيل hydrogen و5 كل منهما على حدة يكون هيدروجين 7 مستبدلا إختياريا؟ المستبدل إختياريا في (C-Coalkyl (C=C) حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل الكيل -C(0)0~(C;-Cglalkyl الكيل (و0-,0)-0(0)©- (Al و1854 مع R7 تعريف -S(0),(C1-Cy) ° اولادلو-,5)0()0-؛ ١ إلى * ذرات هالوجين ١ chalogens إلى ¥ هيدروكسي ١ hydroxy إلى ¥ الكيل 0-C(0)(C;-C alkyl -0-C(O)(C1-Crp) أو ١ إلى ؟ الكوكسي (و©-,©) ته طلةلو©-,©)؛ أو يمكن أن يؤخذ R85 R7 معا ليشكلا ¢-(CH,),-L-(CHy),- حيث L مر (002(06 ,(5)0- أر N(X?) ٠ لغ في كل حالة على حدة يكون الكثيل دائري (Cs-Cpleycloalkenyl (C5-Cy) فنيل phenyl أو حلقة ع« ذات ؛ إلى A أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كليا لها إختياريا ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين oxygen كبريت sulfur ونيتروجين ©010088؛ نظام حلقة ring system ثنائية دائرية تتكون من حلقة Citing © أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء إختياريا ١ لها ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين cnitrogen كبريت sulfur وأوكسجين 0م ملتحمة مع حلقة ع0 ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة LS أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين «©010086؛ كبريت sulfur أو أوكسجين toxygen ٠ اه في كل حالة على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة ع0 واحدة أو كلا الحلقتين rings إذا كان Al هو نظام حلقة ring system ثنائية dy ia مع حتى ثلاث بدائلء كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ل (OCF,H «OCF; «I Br «Cl «OCH; «CH; «CF, كترم 0(11069069)- -C(0)OXE أوكسو Jl 0x0 «(C;-Cgalkyl (C;-Cy) نيترو «nitro سيانو cyano بنزيل cbenzyl الكيل -S(0)m(C-C) -1H «-S(0),,(C,-Cg)alkyl Yo تترازول-*- يل «1H-tetrazol-5-yl فنيل «phenyl فينوكسي Ji «phenoxy الكيل أوكسي «phenylalkyloxy هالو فنيل chalophenyl ميثيلين شائي أوكسي -SO,N(X6)(X) -N(X6)C(0)(X6) -N(X6)(X6) cmethylenedioxy q (CONX!1X12 -N(X6)S0,X6 ¢-N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-J yi
NX6SO,NX!IX12 NX6CONX!X!2 «NX6SO,X12 (-SO,NX!IX!2 itetrazolyl أو تترازوليل thiazolyl ثيازوليل cimidazolyl إيميدازوليل «-NX6C(0)X12 فعندئذ methylenedioxy مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي A بشرط أنه إذا كان واحد؛ methylenedioxy يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي ° مستبدل (Cy-Clalkyl (C1-Cq) أو الكيل hydrogen هو هيدروجين XI يكون Cua إختياريا؟ المستبدل إختياريا (Cy-Celalkyl يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م0-,0) (C1-Cg) كربونيل الكوكسي phenoxy فينوكسي cphenyl مع فنيل XI في تعريف إلى ١ الكيل (وم6-0)م(8)0- اوللةلم8)0(,)0-0- «(C;-Calkoxycarbonyl 6 إلى الكانويل أوكسي ١ hydroxy إلى ؟ هيدروكسي ١ ذرات هالوجين 8108608؛ © ¢(C1-Cglalkoxy إلى ؟ الكروكسي و©-) ١ (و©-ر©) ننو<ها املد( ©-,6) أر ثيازوليل «phenyl فنيل «(Cy-Colalkyl (C1-Cg) الكيل chydrogen هو هيدروجين 2 بشرط أنه عندما cthienyl أو ثينيل furyl فوريل cimidazolyl إيميدازوليل ctiazolyl يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة X12 فإن chydrogen هو هيدروجين X12 لايكون yo
OCF; «OCH; «CH; تل «Cl بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من (CFs 5 ¢-(CHp),-L1-(CHp),- و1612 معا ليشكلا X11 أو يؤخذ
NE?) 3 380.0 C(X2(X2) نز مر
OF أو ١ ؛١ على حدة يكون dla في كل # 2 الكيل (و0-©) الإللة(م2-,0) chydrogen في كل حالة على حدة يكون هيدروجين 2 101لة0,(0010-.0) مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل (C3-Cy) مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري الإجللة(م0-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (C1-Cg) كل على حدة إختياريا الألكيل مع الكيل (و5)0(.)0-0- X2 المستبدل إختياريا في تعريف (C3-Co)eycloalkyl (و-و) «0X3 إلى ؟ ١ أو halogens إلى © ذرات هالوجين ١ -C(0)OX3 «-S(0),,(C;-Coalkyl ٠» ¢(C-Cglalkyl (C;-Cg) أو الكيل hydrogen في كل حالة على حدة يكون هيدروجين 3
Ye مستبدلا (Cy-Colalkyl (C1-Cg) الكيل <hydrogen على حدة يكون هيدروجين 6 (C3-C7) الكيل دائري ((Cy-Cy)halogenated alkyl الكيل هالوجيني (م06-:0) (| jaa) دانسري هالوجيني-(ن-من) J SIL jaa) Yad الوللة010ن(,0-.0) (CC) على حدة إختياريا الأأكيل JS حيث يستبدل (C4-C,)-halogenatedeycloalkyl اتوإللد(م©-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (©-وع) 1والة0,(0:010-و©) المستبدل ٠ hydroxyl انإالة(ى©-,©)؛ هيدروكسيل (C1-Cg) أو ؟ الكيل ١ بواسطة X6 إختياريا في تعريف -S(0)n(C1-Cq) الكيل «CONH, «carboxyl كربوكسيل «(C-Cylalkoxy (C-Cy) الكوكسي «carboxylate (C;-C4)alkyl ester كربوكسيلات (C;-Cy) إستر الكيل ¢-S(0),,(C-Cg)alkyl أو ¢1H-tetrazol-5-yl تترازول-*- يل -1H أو هما على حدة الكيل (م0-,0) X06 واحدة وكلا atom عندما تكون هناك مجموعتان 146 على ذرة Ve أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع (Cp-Colalkyl فيجوز لمجموعتي الألكيل (م©-,©) «(Cy-Colalkyl ذات ؛ إلى 9 أعضاء لها إختياريا ذرة أوكسجين ring المرتبطة معهما؛ يشكلوا حلقة atom الذرة {NX7 sulfur كبريت oxygen مستبدل إختياريا مع (C1-Clalkyl (C1-Cq) أو الكيل hydrogen هو هيدروجين 7 و thydroxyl هيدروكسيل Vo أو ؟؛ ١ he في كل حالة على حدة يكون «« بشرط أن: أو ;50 في C(O) عند إرتباطهما مع hydrogen و2012 لايمكن أن يكونا هيدروجين X6 و ¢80,X12 أو SO,X6 «C(0)X!2 «C(0)X6 الشكل يكون (11042 وكل « في تعريف L عندما يكون 146 هو رابطة 5000 فإن ١ .٠ على حدة يكون ؟ أو -(CHy),-L-(CH,),- تحتوى على هذه المركبات التي لها "A إن مجموعة مفضلة من مركبات؛ مسماه "المجموعة هو هيدروجين RY هو هيدروجين 1701086©0؛ X4 يكون Cus هو مبين هنا أعلاه LST الصيغة 1وللة(--)؟ (C-C;) أو الكيل hydrogen هو هيدروجين R7 أو ميثيل الإطاع؛ hydrogen أو الكيل (و0-,6) 1إللة(ي0-,©) مستبدل إختياريا مع واحدة أو hydrogen هو هيدروجين RE vo hydroxyl إثنتين من مجموعات هيدروكسيل
١١ : Ne xX5a ؛١ حيث يكون 21 هو رابطة 05000 و8 هو صفر أو ah (CHa cH هو RO ثلاثي فلورو ميثيل hydrogen كل منهما على حدة يكون هيدروجين 1658 X6 مستبدلا إختياريا؛ (C-Cylalkyl الكيل (م©-,0) «phenyl فنيل «trifluoromethyl المستبدل إختياريا مع (Cy-Cealkyl عندما يستبدل إختياريا الألكيل (م0-,6) م- هيدروكسي فنيل dndolyl إندوليل «phenyl إيميدازوليل الإ08201تد1ن فتيل «OX? ° -S(0)(C1-Cq) الكيل ((C5-Cq)cycloalkyl (C5-Cq) الكيل دائري «p-hydroxyphenyl -C(OIN(XD(X?) sl -NX2)(X?) ¢-S(0)y(C;-Ce)alkyl وتكون «(Cq-Cs)alkylene bridge (C;-Cs) معا ليشكلا جسر الكيلين R753 X5 أو يؤخذ هنا أعلاه. (I) البدائل الأخرى غير المحددة في مركبات "المجموعة م" هي كما تحدد في الصيغة من المركبات؛ A إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة ٠ التي لها الصيغة 1 كما هو مبين CA المسماه "المجموعة 13 تحتوي على المركبات من "المجموعة chydrogen هو صفر؛ 165 و7658 كل منهما على حدة يكون هيدروجين b يكون Cus هنا أعلاه؛. ينتقى shydroxy(C,-Cylalkyl الكيل (ر©-,©) انوللة(و©-,©) أو الكيل (و©-,©) هيدروكسي ؟- إندوليل-و013- «1-indolyl-CH,- من المجموعة المتكونة من )= إندوليل-112©- 3 «1-naphthyl-CH,- -CH,-J—& -١ «3-indolyl-CH,- ؟- إندوليل-و011)- 2-indolyl-CH,- ٠ «1-benzimidazolyl-CH,- بنزيميدازوليل-17-- -١ 2-naphthyl-CH,- نفثيل-011- -7
J 8 -.)0-0,( الكيل - 2-benzimidazolyl-CH,- بنزيميدازوليل-0112- -" الكيل - 2-pyridyl-(Ci-Cy)alkyl- بيريديل —Y الكيل (ي0-,©)- - «phenyl-(Cy-Cy)alkyl- ؛- بيريديل -(C-Cq) الكيل - 3-pyridyl-(C1-Caalkyl- بيريديل =F -(C1-Cy) الكيل (بي0-0)- - «phenyl-CH,-S-CH,- فيل -CH,-S-CHp- «4-pyridyl-(C;-Cq)alkyl- ~~ ٠ «phenyl-(Co-C3)alkyl-O-CH,- فنيل -(Co-C3) الكيل -O-CH,- thienyl-(C;-Cyq)alkyl- Juidh بنزوثينيل —Y -CH;- 5 «phenyl-CH,-O-phenyl-CHp- فنيل -CH,-O-J—— -CH,- ¢3-benzothienyl-CH,- من مجموعات تعريف 183 مع واحد إلى ثلاثة aryl حيث يستبدل إختياريا جزء (أجزاء) الأريل أوكسي SD كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ميثيلين (Jil Yo .CF; 5 OCF,H «OCF; «OCH; «CHj «Cl تل «methylenedioxy
١ إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة 78 من المركبات؛ المسماه التي لها الصيغة 1 كما هو مبين هنا OB "المجموعة ©"؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة ١ هو صفر أو WY أو ١ هو صفر؛ © هو 8 thydrogen أعلاه» حيث يكون 184 هو هيدروجين أو هيدروكسي ميثيل methyl ميثيل hydrogen و1652 كل منهما على حدة يكون هيدروجين 5 هو X52 فعندئذ لايكون hydrogen هو هيدروجين X53 بشرط أنه عندما يكون chydroxymethyl © thydrogen هيدروجين و hydrogen و18 كل منهما يكون هيدروجين 7
Js -CH,-S-CH,- «phenyl-CH,-0-CH,- فنيل -CH,-O-CH,- هرو R3 -CH,-J— ii =Y «1-naphthyl-CH,- -CH)-J——& -١ «-CH,-S-CH,-phenyl ¢3-indolyl-CH,- -CH,-Jd sa3) -* أر -(CH,);-phenyl فنيل -(CH,)3- «2-naphthyl-CH,- ٠ (diay مع واحد إلى ثلاثة R3 مجموعات تعريف aryl حيث يستبدل إختياريا جزء الأريل «chloro كلورو fluoro كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من فلورو ربت. OCF; «OCF,H «OCH; «methyl Jie إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة ©" من المركبات؛ _المسماه "المجموعة 1 تحتوي على المركبات من "المجموعة ©؛ التي لها الصيغة1كما ١ -)0]2(-)0:-0©( هو لم م(0112)- الكيل دائري Rl هو مبين هنا أعلاه. حيث يكون أى الكيل (ى©-6) الوللدلو0-)؛ -(CH,)q-(C3-Cr)eycloalkyl كل بديل يكون مختارا (Jia مع واحد إلى ثلاثة RT في تعريف AT حيث يستبدل إختياريا «OCH; «methyl ميثيل «chloro كلورى «fluoro على حدة من المجموعة المتكونة من فلورو والألكيل cycloalkyl تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل الدائري «CF3 5 OCF; «OCF,H Y. الكوكسي chydroxyl هيدروكسيل «(C-Cyalkyl (C-Cy) مع الكيل RY تعريف alkyl الكيل (و5)0,)0-0- «CONH, «carboxyl كربوكسيل «(C;-Cyalkoxy (C1-Cy) «-CO,(C,-Cyalkyl ester -CO,(C-Cy) إسيتر الكيل -5(0),(C1-Ce)alkyl fluoro إلى ¥ فلورو ١ أو 1H-tetrazol-5-yl يل —o—Js 3 sii -1H «(Cy-C3) الكيل «(C3-Cg) الكيل دائري chydrogen هو هيدروجين R20 لا اهو Yo حيث (C-Cyalkyl (C-Cg) أو الكيل phenyl J ¢-(Co-C;)alkyl-(C;-Cg)cycloalkyl
VY
أو -CF;3 ¢hydroxyl مع هيدروكسيل (C1-Cylalkyl (C1-Cg) تستبدل إختياريا مجموعة الألكيل halogen هالوجين ١ إلى ١ إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة (1 من المركبات؛ المسماه .١ و0 هو sha تحتوي على مركبات من "المجموعة (1' حيث يكون هو CE "المجموعة من المركبات؛ 'D إن مجموعة أخرى من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة هي المركبات من "المجموعة 1 التي لها الصيغة 1 كما هو مبين هنا CF المسماه "المجموعة ؛١ كلاهما هو Win حيث يكون م هو صفر؛ ode ¢-(CH,)-Al هو RI «thiazolyl ثيازوليل cthienyl ثينيل «phenyl هو فنيل RI في تعريف Al يكون Cua الذي يكون مستبدلا إختياريا مع واحد إلى ثلاثة pyrimidyl أو بيريميديل pyridyl diy ١ «OMe Me «Cl (F بدائل؛ كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من tOCF,H 5 OCF; «CF, أو ؛ ١ هو صفرء 1 phenyl-(CH,)s- فنيل -(CHy);- «phenyl-CH,-O-CH,- فنيل -CH,-O-CH,- هو R35 مع واحد إلى aryl حيث يستبدل إختياريا جزء الأريل (3-indolyl-CHy- -CHy-di sad -" أو ١٠ «OMe Me «Cl F ثلاثة بدائل» كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من .OCF,H أو OCF; «CF; المركبات؛ المسماه a 'F de gana’ إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن التي لها الصيغة 1 كما هو مبين هنا CF تحتوي على المركبات من "المجموعة ¢'G "المجموعة «-CH,-phenyl -CH,-J i هو Rl ¢methyl و1452 كل منهما هو ميثيل X53 حيث يكون wie! ٠ أو ثيازوليل-.011- -CH,-pyridyl بيريديل-112©- «-CH,-fluoro-phenyl فلورو - فنيل-و011- t-butyl بوتيل -t ethyl إيثيل «methyl ميثيل <hydrogen هو هيدروجين R24 -CH,-thiazolyl .-CH,CF; أو إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن '"المجموعة 6" من مركبات؛ المسماه تحتوي على المركبات من "المجموعة 0"؛ ولها الصيغة: (Gl "لمجموعة vo
XT ) R 0
EN oS 0 KR oH 0
:¥ خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية racemic-diastereomeric mixtures وأيزومرات بصرية من المركبات المذكورة حيث: لج هو -CH,-phenyl -CHy-J—sié 102 هو ميثيل methyl و83 هو -(CHa)3-J—it الإصسعطم- و( و01)-؛ ° لج هو فنيل-012- «-CHp-phenyl 12 هو ميثيل methyl و1883 هو = أندوليل-0]12- ¢3-indolyl-CH,- لج هو R? «-CHp-phenyl -CH,-J—ié هو إيثيل ethyl و83 هو ¥— CHp-Jd sail ¢3-indolyl-CH,- R! هو ¢— فلورو — R? «~-CH,-4-fluoro-phenyl -CHp-Jsié هو ميثيل aR methyl .1 *- أندوليل-01[2- ¢3-indolyl-CH,- أ هو R? «-CH,-phenyl -CH,-Jsié هو ميثيل methyl و13 هو -CHp-O-CHp-J—si8 ¢-CH,-O-CH,-phenyl لج هو «-CH,-phenyl -CH,-Jsé 182 هو إثيل ethyl وت هو -CH,-O-CH,-J—s ¢-CH,-O-CH,-phenyl vo لج هو R? «-CH,-phenyl -CH,-J—i هو -CH-CF; و13 هو -CHy-O-CHp-J—s ¢-CH,-O-CH,-phenyl لع هو ¢— فلورو- R? -CHy-4-fluoro-phenyl -CH,-Jsié هو ميثيل methyl و1883 هو ¢-CH,-O-CH,-phenyl -CH,-0-CH,-Js لي هو «-CHy-phenyl -CH,-Jié 182 هو -t بوتيل t-butyl و1883 هو فنيل-:0-011-:011- ¢-CH,-O-CH,-phenyl ٠ أو R! هو «-CHp-phenyl -CHp-Jsé 182 هو ميثيل methyl و18 هو ؛- ثنائي- فلورو- .-CH,-0-CH,-3,4-di-fluoro-phenyl -CH,-O-CH,- i إن خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من -١ أمينو —a¥)=Y]-N- —(R,S) بنزيل-7- ميثيل-7- أكسو-7: 40778707 - هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛؟-م] بيريدين- ve #- يل)-1-(08-(؛؛- ثنائي فلورو- بنزيل أوكسي ميثيل)-7- أكسو - إيثيل]- 7- ميثيل- بروبيون أميد
Yo 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(3,4-difluoro-benzyloxymethyl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl- propionamide (S)-a¥ 5 (R)=a¥ يكون مفضلا ضمن "المجموعة !0" من المركبات وتكون الأيزومرات .diastereomeric mixture المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ٠ من المركبات؛ المسماه 'G Ae gana إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن هو مبين أعلاه LST تحتوي على المركبات من "المجموعة 6" ذات الصيغة 'H "المجموعة .phenyl-(CHy);- فيل -(CHy)s- هو R35 -CHy-phenyl -CH,-Js حيث يكون 18 هو -27(-١[7-ونيمأ —Y «diastereomeric mixture إن خليط المواد الثنائية الفراغية بنزيل-7- ميثيل-+- أكسو-7:3:5:27:2:7- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؟-8] بيريدين- -)8,8( ٠ كربونيل)-؛ - فنيل-(08)- بوتيل]- أيزوبوتيرأميد -٠ 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl}-isobutyramide المنفصلة (S)-a¥ 5 (R)—a¥ من المركبات وتكون الأيزومرات "H يكون مفضلا ضمن "المجموعة .diastereomeric mixture مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ١ إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة ©" من المركبات؛ المسماه
CHyds "المجموعة ]؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة 0" حيث يكون !18 هو إندوليل-و011- =Y هو R35 -CH,-4-fluoro-phenyl أو ؛- فلورو- فنيل-ي11©- -CH,-phenyl .3-indolyl-CH,- ~a¥)=Y]-N- ul من ؟- diastereomeric mixture إن خليط المواد الثنائية الفراغية Ye (8ي5)- بنزيل-7- ميثيل-7- أكسو-7:3652707:7- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين- إندول-؟- يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد -111(-)8(-١-)لي -٠© 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo0-ethyl}-isobutyramide و27-(5) المنفصلة (R)=a¥ من المركبات وتكون الأيزومرات T يكون مفضلا ضمن "المجموعة Ye .diastereomeric mixture مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية
إن خليط of gall الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من ؟- أمينو 7-[7-(27- —(R.S) بنزيل-7- إيثيل-7- أكسو-07:7:27:7:7؛- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛6-7] بيريدين- -٠ يل)-1-(08-(111- إندول-7- يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo0-ethyl]- ° isobutyramide يكون مفضلا ضمن "المجموعة 'T من المركبات وتكون الأيزومرات (S)a¥ 5 (R)=a¥ المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية .diastereomeric mixture إن خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من ؟- —a¥)=Y]-N- sul ٠ (59ي68)-(4- فلورو- بنزيل)-؟- ميثيل-؟- أكسو-70364087:7:7- همكساهيدرو- بيرازولو[؟؛7-م] بيريدين-*- TH) (R= (de إندول-؟- يل ميثيل)-7- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيرأميد 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- isobutyramide vo يكون مفضلا ضمن "المجموعة 'T من المركبات وتكون الأيزومرات (R)—a¥ و57-27) المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية .diastereomeric mixture إن مجموعة من المركبات مفضلة بين "المجموعة 0" من المركبات؛ المسماه "المجموعة 7"؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة 6" حيث يكون !18 هو فنيل-011- -CH,-phenyl أو ¥. 4- فلورو- -CH,-4-fluoro-phenyl -CH,-J— i و1283 عو -CH,-O-CH;- فنيسل .phenyl-CH,-O-CHj;- إن خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من ؟١- أمينو -17-[7-(27- -(R,S) بنزيل-7- ميثيل-؟- أكسو-770462767:7١- هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين- -٠ يل)-١-(048- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo Yo [4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide
ف يكون مفضلا ضمن "المجموعة ل" من المركبات وتكون الأيزومرات “27-(8) و87-(8) المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية «diastereomeric mixture الأيزومر 27-(8 يكون مفضلا أكثر من الأيزومر 27-(8)؛ والملح المفضل من الأيزومر 87-(08 هو ملح حمض L ترتريك .L-tartaric acid ° إن خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من ؟- ~a¥)=Y]-N- sul —(R,S) بنزيل-7- إيثيل-7- أكسو-7056548767:7- هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛8-7] بيريدين- -٠ يل)-١-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide ٠ يكون مفضلا ضمن "المجموعة J من المركبات وتكون الأيزومرات (R)=aY و97-27) المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية .diastereomeric mixture إن خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من —a¥]-Y}-N- sid —Y —(R,S) بنزيل-3؟- أكسو-7-(7707- ثلاثي فلورو- إيثيل)-770487:07:7- هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛7-م] بيريدين-*- يل]-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل)-
٠ أيزوبوتيرأميد 2-amino-N-{2-[3a-(R,S)-benzyl-3-0x0-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl} - isobutyramide يكون مفضلا ضمن "المجموعة ل" من المركبات وتكون الأيزومرات 87-(08 5 (S)-a¥ المنفصلة © مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture ويكون الأيزومر (R)—a¥
مفضلا أكثر من الأيزومر ؟8-(9). إن خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من 7- أمينو-17-[1-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-7-[27-(5,5)-(؟- فلورو- بنزيل)-7- ميثيل-3- أوكسو-71304:27:07:7١- هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل]-7- أوكسو- إيثيل)- أيزوبوتيرأميد 2-amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- Ye 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo0-ethyl} -isobutyramide
YA
يكون مفضلا ضمن "المجموعة [" من المركبات وتكون الأيزومرات 27-(8) و27-(5) المنفصلة .diastereomeric mixture المواد الثنائية الفراغية Jada مفضلة من ~a¥)=Y]-N- من ؟- أمينو diastereomeric mixture إن خليط المواد الثنائية الفراغية بنزيل-7-:6- بوتيل-7- أكسو-70766487:7:7- هكساهيدرو- بيرازولو[7:4-] -05.5( بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد ٠ 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide و97-87) المنفصلة (R)—a¥ المركبات وتكون الأيزومرات aT يكون مفضلا ضمن "المجموعة .diastereomeric mixture مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية إن مجموعة من المركبات التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة 7" من المركبات؛ المسماه Ve saw an) حيث يكون ع هو 'D تحتوي على المركبات من "المجموعة CK "المجموعة ¢-(CH,)-Al هو RI ¢) cthiazolyl JJ cthienyl ثينيل «phenyl هو فنيل RI في تعريف Al حيث يكون الذي يكون مستبدلا إختياريا مع واحد إلى ثلاثة pyrimidyl أو بيريميديل pyridyl بيريديل «OMe Me Cl ©» كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من «diy vo ¢OCF,H 5 OCF; «CF; أو ؛ ١ هو صفرء 1 -(CH,);-phenyl فنيل -(CH,);- «-CH,-O-CH,-phenyl فنيل -CH,-O-CH,- و3 هو مع واحد إلى aryl حيث يستبدل إختياريا جزء الأريل (3-indolyl-CH,- أو *- إندوليل-و013- (OMe Me «Cl F من Gi Saal ثلاثة بدائل؛ كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة © .OCF,H أر OCF; «CF; من المركبات؛ المسماه K إن مجموعة من المركبات التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة و7650 كل منهما يكون ميثيل X5 يكون Cum "> هي هذه المركبات من "المجموعة CL "المجموعة «-CH,-4-fluoro-phenyl -CH,-Jxé - فلورو - 4 «-CH,-phenyl هو فنيل-ي011- RI ¢methyl هو هيدروجين R25 -CH,-thiazolyl أو ثيازوليل-.11©- -CH,-pyridyl بيريديل-ي011- Yo -CH,CF; أو t-butyl بوتيل -t الإطاع؛ Ji «methyl ميثيل chydrogen
مجموعة من المركبات التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة .1" من المركبات؛ المسماه "المجموعة أ هي المركبات من "المجموعة 'L حيث يكون Rl هو «-CH,-phenyl -CHy-J— 182 هو هيدروجين hydrogen أو ميثيل methyl و1623 هو .-CH,-0-CH,-phenyl -CH,-O-CH,-Jsié إن خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من ؟- أمينو —a¥)=Y]-N- -(R,S) © بنزيل-3- —Velet lero ssl هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين-*- يل)- -)08(-١ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide يكون مفضلا ضمن "المجموعة ["؛ تكون الأيزومرات (R)—a¥ و57-27) المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture والأيزومر (R)—aY يكون مفضلا أكثر من الأيزومر 87-(5). إن مجموعة أخرى من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة "A من المركبات؛ المسماه Me gana تحتوي على المركبات من "المجموعة م" التي لها الصيغة 1 كما هو مبين هنا lel حيث يكون b هو صفر؛ X5 و1458 كل منهما على حدة يكون هيدروجين hydrogen الكيل م (و0-©6) أوللةزي0-©) أو الكيل (ي©-©) هيدرركسي thydroxy(C;-Cy)alkyl ينتقى 83 من المجموعة المتكونة من )= إندوليل-و4ا©- «l-indolyl-CH,- ؟- إندوليل-و011- «2-indolyl-CH,- ؟- إندوليل-و011- «1-naphthyl-CH,- -CH,-J—&5 -١ 3-indolyl-CH,- -١ «2-naphthyl-CH,- -CH,-J—a& -7 بنزيميدازوليل-و011- «1-benzimidazolyl-CH,- "- بنزيميدازوليل-و011- 2-benzimidazolyl-CH,- - الكيسل J— 8 -(C}-Cy) cphenyl-(Ci-Coalkyl- ٠ - الكيل ~(C1-Cs) 7- بيريديل 2-pyridyl-(C1-Ca)alkyl- - الكيل (و-ر0)- ؟- بيريديل 3-pyridyl-(C1-Ca)alkyl- - الكيل «(C1-Cyq) 4؛- بيريسديل -1بوللةزين-0)-أنيةندرم-4 -CH,-S-CH,- فنيل «phenyl-CHy-S-CHy- - الكيل (ي0-0)- ثينيل cthienyl-(Cy-Ca)alkyl- -و0-611- الكيل (©-م0)- فنيل «phenyl-(Co-C3)alkyl-O-CHa- -CH,-O-J— -CH,- فيل -.تن- الإسعدام-1-0112-0 دعم Jig yu -٠ -CH,- -CH,-O-CH,- «3-benzothienyl-CHp- +٠٠ ينيل -CH,-O-CH,- «thienyl-CH,-O-CH,- ثيازوليل -CH,-O-CH,- «thiazolyl-CH,-O-CHp- بيريديل «pyridyl-CH,-O-CH,-
١
J— 18 -O-CH,-CH, 5 -1-011-0-07جةنسندرج Jaa) ys -CH,-O-CH- ¢phenyl-O-CH,-CH, مع واحد إلى ثلاثة RI من تعريف مجموعات aryl حيث يستبدل إختياريا جزء (أجزاء) الأريل كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ميثيلين ثنائي أوكسي (Jil روثل. OCF,H «OCF; «OCH; «CH; «Cl لإل«متلعدههالبطاعس كل ° من المركبات؛ المسماه M إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة التي لها الصيغة 1 كما هو مبين هنا eM تحتوي على المركبات من "المجموعة ¢M "المجموعة هو صفر؛ 6 ؛١ WE) هو صفر؛ 7 هو 8 thydrogen هو هيدروجين RY يكون dum أعلاه؛ أو هيدروكسي ميثيل methyl ميثيل hydrogen كل منهما على حدة يكون هيدروجين X52 دز هو X58 فعندئذ لايكون hydrogen بشرط أنه عندما يكون 145 هو هيدروجين chydroxymethyl ٠ هو أوكسجين Y hydrogen كل منهما يكون هيدروجين R85 187 thydrogen هيدروجين «propyl بروبيل cethyl إيثيل «methyl ميثيل chydrogen هو هيدروجين R? oxygen -CHp-s أو بروبيل دائر CF3 «-CH,CF3 «t-butyl بوتيل -t ¢i-propyl بروبيل -i phenyl هو فيل Rl في تعريف Al حيث يكون ¢«CH,-A' هو R! ¢-CH,-cyclopropyl الذي يكون pyrimidyl أو بيريميديل pyridyl بيريديل cthiazolyl ثيازوليل «thienyl ثينيل ve مستبدلا إختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل؛ كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة -CHy-O-CH,- 5— a R® 4 ¢OCF,H 5 OCF; «CF; عله Me © المتكونة من ل “CHy-Jid ss —Y «phenyl-(CHy)s- فنيل -(CHy)s- «phenyl-CH,-O-CHy- فنيل تبازوليل -CH,-O-CH,- «thienyl-CH,-O-CHy لينيل -CH,-O-CHj «3-indolyl-CH,- -CH,-O-CHy- «pyridyl-CH,-O-CHp- بيريديل -CH,-O-CH,- «thiazolyl-CH,-O-CHp- ت٠ حيث cphenyl-O-CH,-CH; فنيل -O-CHp-CH, pyrimidyl-CH,-O-CHy- بيريميديل مع واحد إلى ثلاثة 0« كل بديل يكون مختارا على حدة من aryl يستبدل إختياريا جزء الأريل .OCF,H 3 OCF; «CF; «OMe Me (Cl F المجموعة المتكونة من إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة 74 من المركبات؛ المسماه لها الصيغة 1 كما هو مبين JM! تحتوي على المركبات من "المجموعة ¢'N "لمجموعة Yo أو «ethyl إيثيل «methyl هو ميثيل R2 و1458 كل منهما يكون ميثيل ألإطاع:0؛ X5 حيث woke مستبدل إختياريا مع واحد أو ثلاثة بدائل؛ كل بديل يكون مختارا phenyl هو فنيل Al ¢-CH,CF;
AR
R3 ¢OCF,H 3 OCF; «CF; «OMe (Me «Cl F على حدة من المجموعة المتكونة من أو phenyl-(CH;)3- فنيسل -(CH,);- «phenyl-CH,-O-CH,- فيل -CH)-O-CH)- هو يستبدل إختياريا جزء الأريل 8171 مع واحد Cua thienyl-CH,-O-CHa- ثينيل -CH,-O-CHa- «OMe (Me «Cl F إلى ثلاثة بدائل» كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من .OCF,H OCF; «CF; ٠ إن مجموعة أخرى من المركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة 74 من المركبات؛ لها الصيغة 1 كما هو مبين JM! المسماه "المجموعة ©0"؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة ethyl إيثيل «methyl Jie هو R2 tmethyl و1658 كل منهما يكون ميثيل X5 حيث dled هنا مستبدل إختياريا مع 3-pyridyl أو “- بيريديل 2-pyridyl هو 7- بيريديل Al أو و11:01©-؛
Me Cl F بديل واحد إلى بديلين» كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ve «phenyl-CH,-O-CH;- فنيل -CH,-O-CH,- عر R3 ر11:ر00؛ OCF; «CF; «OMe حيث يستبدل thienyl-CHy-O-CHa- ثينيل -CH,-O-CH,- أو phenyl-(CHa)s- فنيل -(CHa)s- مع واحد إلى ثلاثة بدائل» كل بديل يكون مختارا على حدة من aryl إختياريا جزء الأريل .OCF,H 5 OCF; «CF; «OMe Me «Cl المجموعة المتكونة من ل إن مجموعة أخرى من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة !18 من المركبات؛ التي لها الصيغة 1 كما هو MD المسماه "المجموعة 0؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة إيثيل cmethyl هو ميثيل 182 ¢methyl و1458 كل منهما يكون ميثيل X5 مبين هنا أعلاه. حيث مستبدل إختياريا مع واحد أو ثلاثة بدائل» كل بديل phenyl هو فنيل Al أو و11201©-؛ cethyl
OCF; «CF; «OMe Me «Cl © يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من -CH,-O-CH,- أ «2-pyridyl-CH,-O-CHp- بيريديل -١ -011.-0-01.- هر R3 ¢OCF,H, ٠ مع واحد إلى aryl بيريديل -0-011-:3-01771071-011 حيث يستبدل إختياريا جزء الأريل -" «OMe Me (Cl F كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من (ily ثلاثة .OCF,H 5 OCF; «CF, إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة 0" من المركبات؛ المسماه "المجموعة 0 تحتوي على المركبات من "المجموعة 0" التي لها الصيغة: Yo
XT) Ro
N NH; x 0 KR 0 H 1
ب خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية racemic-diastereomeric mixtures وأيزومرات بصرية من المركبات المذكورة حيث: R? هو ميثيل الإطاع؛ A' هو ؟- بيريديل 2-pyridyl و13 هو *- كلورو- فنيل-و[0-01-ر011- ¢-CH,-O-CH;-3-chloro-phenyl R? 0 هو «CH,CF; آم هو ؟- بيريديل 2-pyridyl و13 هو -CH,-0-CHp-J— ¢-CH,-O-CH,-phenyl ع هو A" «CHCF3 هو 7- بيريديل 2-pyridyl و18 هو ؛- كلورو- -CH,-0-CHy-dié ¢-CH,-O-CH,-4-chloro-phenyl هو A' <CH,CF; هو 7- بيريديل 2-pyridyl و13 هو 07؛- ثثائي- كلورو- ٠ فنيل-:0-011-,011- ¢-CH,-0-CH,-2,4-di-chloro-phenyl R? هو ر11:07©؛ A' هو ؟- بيريديل 2-pyridyl و13 هو #*-كلورو- ¢-CH,-O-CH,-3-chloro-thiophene -CH,-O-CH,- (ys R? هو A' «CH,CF; هو 7- بيريديل 2-pyridyl و183 هو 7ء؛- AB = فلورو- .-CH,-0O-CH,-2,4-di-fluoro-phenyl -CH,-O-CH,-J,# vo إن خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من 7- أمينو «(R)-V]-N- بنزيل أوكسي ميثيل-7-(7- ميثيل-؟- أوكسو-27-(8,8)- بيريدين-"- يل ميثيل-7:304:27:7:7١- هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل]-7- ميثيل- بروبيون أميد 2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2- ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-2- methyl-propionamide Y. يكون مفضلا ضمن "المجموعة ©" من المركبات وتكون الأيزومرات (S)=aY 5 (R)=a¥ المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية .diastereomeric mixture إن خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من ؟- أمينو —¥)-(R)-) }-N- كلوروبنزيل أوكسي- ميثيل)-7- أوكسو-7-[7- أوكسو-87-(5,5)- بيريدين-7- يل ميثيل- ve 7-(7:7:- ثلاثي فلورو- إيثيل)-7704830707- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛7-»] بيريدين- -٠ يل]- إيثيل)-7- ميثيل- بروبيون أميد yy
2-amino-N-{1-(R)-(3-chlorobenzyloxy-methyl)-2-ox0-2-[3-0x0-3a-(R,S)-pyridin-2- ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5- yl]-ethyl}-2-methyl-propionamide و27-(5) المنفصلة (R)=a¥ يكون مفضلا ضمن "المجموعة ©" من المركبات وتكون الأيزومرات
ه مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية .diastereomeric mixture إن خليط of gall الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من —Y أمينو —£)-(R)-1}-N- كلورو- بنزيل أوكسي- ميثيل)-7- أوكسو-7-[3- أوكسو-27-(58,8)- بيريدين-"- يل ميثيل- 7-(7:7:7- ثلاثي فلورو- إيثيل)-7505:270707- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛8-7] بيريدين-
-٠ يل]- إيثيل)-7- ميثيل- بروبيون أميد
2-amino-N-{1-(R)-(4-chloro-benzyloxy-methyl)-2-ox0-2-[3-0x0-3a-(R,S)-pyridin- Ve 2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin- 5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamide المنفصلة (S)-at 5 )8(-87 يكون مفضلا ضمن "المجموعة 0" من المركبات وتكون الأيزومرات
مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية .diastereomeric mixture
ب إن خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من 7- أمينو —£0Y)-(R)-1}-N- ثنائي كلوروبنزيل أوكسي ميثيل)-"- أوكسو-7-[؟- أوكسو-27-(8,9)- بيريدين-؟"- يل ميثيل-7-(7:707- ثلاثي فلورو- إيثيل)-7:540870707- هكساهيدرو- بيرازولو[4؛6-7] بيريدين-*- يل]- إيثيل)؛-7- ميثيل- بروبيون أميد
2-amino-N-{1-(R)-(2,4-dichlorobenzyloxymethyl)-2-oxo0-2-[3-0x0-3a-(R,S)-
pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c] Y.
pyridin-5-yl]-ethyl }-2-methyl-propionamide
يكون مفضلا ضمن "المجموعة ©" من المركبات وتكون الأيزومرات (R)=a¥ و27-(5) المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية .diastereomeric mixture
إن خليط المواد الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من —Y أمينو -7<-(1-(8)-(؛-
-١-نيديريب كلورو- ثيوفين-؟"- يل ميثوكسي ميثيل)-"- أوكسو-7-[7- أوكسو-27-(8,5)- vo يل ميثيل-7-(707؛7- ثلاثي فلورو- إيثيل)-75656270707- هكساهيدرو- بيرازولو[3:4-م] بيريدين-"- يل]- إيثيل)-7- ميثيل- بروبيون أميد
2-amino-N-{1-(R)-(4-chloro-thiophen-2-ylmethoxymethyl)-2-ox0-2-[3-0x0-3a- (R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl]-ethyl }-2-methyl-propionamide يكون مفضلا ضمن "المجموعة ©" من المركبات وتكون الأيزومرات (S)=a¥ 5 (R)=a¥ المنفصلة
© مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية .diastereomeric mixture إن خليط of gall الثنائية الفراغية diastereomeric mixture من 7- أمينو ~£Y)-(R)-V}-N- ثنائي فلورو- بنزيل أوكسي- ميثيل)-7- أوكسو-7-[7- أوكسو-87-(8,8)- بيريدين-"- يل ميثيل-7-(70707- ثلاثي فلورو- إيثيل)-7:507:27:7:7- هكساهيدرو- بيرازولو[4:"-] بيريدين-*- يل]- إيثيل)-؟- ميثيل- بروبيون أميد 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benzyloxy-methyl)-2-oxo-2-[3-0x0-3a-(R,S)- Ye pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamide يكون مفضلا ضمن "المجموعة ©" من المركبات وتكون الأيزومرات (S)=aY 5 (R)=a¥ المنفصلة مفضلة من خليط J gall الثنائية الفراغية .diastereomeric mixture > إن مجموعة مركبات التي تحتوي على مركبات وسيطة نافعة في تصنيع المركبات من الصيغة (I) تكون من الصيغة: R! OCH (CH) ا ا rR” N (ID خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية racemic-diastereomeric mixtures وأيزومرات بصرية من المركبات المذكورة والأملاح salts المقبولة دوائيا منهاء حيث © هو صفر أو ov 2:9 و» كل منهما على حدة يكون ١ Ghia أو oF بشرط ألا يكون w و« كلاهما صفر في نفس الوقت؛ RI هو pbb وجين «-(CH,) N(X6)C(0)X6 «-CN hydrogen ~(CHp)N(X6)SO0,X6 ¢-(CH,)N(X6)SO5(CH,)-Al ¢-(CH,)(N(X?)C(O)(CHp)-A' «-(CH,)N(X6)C(O)N(X6)(X®) ««(CHp)gN(XE)C(O)N(XO)(CHy)-A! (CH, CO)OXS -(CH,),CON(XO)CHp)-A! (CH), CONXO(XS) vo
Yo «-(CH,)40C(O)(CHy)-A! «-(CH,),0C(0)X$ «-(CH,)OX6 «-(CH)(C(O)O(CHy)-A! «-(CHp),C(O)X® «-(CH,)qOC(O)N(X6)(X®) ¢-(CH,)qOC(O)N(X6)(CH,)-Al -(CHp)N(XO)SO,N(X6)(X6) ¢-(CHy)N(XS)C(0)OXE ¢-(CH,)qC(O)(CHy)-Al «(C1-Cip)alkyl -(C-Cyp) desl ¢-(CHp)4S(0)(CHp) Al ¢+(CHy)S(0) XE -(CHp)¢-(C3-Cr)eycloalkyl ~(CH,)(C3-Cy) دانري J SU «(CHp)-Al ٠٠ أو الكيل -(CH,)4-Y1-(CHy)-Al ««(CH,)g-Y1-(C;-Cyglalkyl -(CH,)¢-Y1-(C;-Cq) الكيل t-(CHy)g-Y!-(CH,)-(C5-C7)eycloalkyl -(CH,)g-Y!-(CHy)-(C3-Cq) دائري في تعريف cycloalkyl والألكيل الدائري alkyl حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل (C1-Cy) الكوكسي hydroxyl مع الكيل (ي0-©) اوللة(ي0-,)؛ هيدروكسيل RI! و5)0(,)0-6- Jl -CONH, <carboxyl كربوك_وميل «(C;-Cy)alkoxy 0 تترازول-ه- يل -1H «-CO,(C-Cylalkyl الوللةلو-ر5)0()0- الكيل (ب-0)6©- «-C(O)NXS6- ¢S(0),, <O هو Y! ¢fluoro إلى ؟ لور ١ أرى 1H-tetrazol-5-yl -صتولارم0- أر «-C(0)0- كتارم -N(X6)C(0)- «-C=C- «-CH=CH- ؟؛ JY) ؟ أو ؛؛ 1 هو صفرء 7 Oia aq ¢-OC(O)- ٠“ إلى ١ المذكورتين مع (CH), ومجموعة (CHp)g قد تستبدل إختياريا مجموعة Vo الكوكسي hydroxyl هيدروكسيل «(C-Cyplalkyl (C1-Cy) الكيل Y أو ١ «fluoro فلورو الكيل (و0-:5)0,)0- -CONH, «carboxyl (ي-ر6) ن«غللقني0-0) كربوكسيل -111 لوالة(ي00,)0-0-. أو ester إستر الكيل (ي0-:0:)0©- -8(0),(Cy-Ce)alkyl ¢1H-tetrazol-5-yl تترازول-# - يل الكيل دائري (و0-و)- الكيل (C-Cylalkyl (C-Cg) الكيل chydrogen هو هيدروجين R? Ye (C1-Caalkyl-A! «(C1-Ca) JV أ (C-C3)alkyl-(C3-Cs)cycloalkyl -(Co-Cs) في cycloalkyl والألكيل الدائري alkyl حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل Al أو N(X6)(X6) رفت وتولارم)- -C(O)OX® chydroxyl تعريف 1682 بواسطة هيدروكسيل إلى ١ أو CN «CF; كترم «-C(0)A! الكيل (م26-:0)ى(5)0- الوللةلم20-ر0)م(0)ق thalogen ذرات هالوجين © Yo فنيل ((C5-Cy)eycloalkenyl (Cs-Cq) في كل حالة على حدة يكون الكتيل دائري Al أو غير مشبعة كليا لها WIS أعضاء مشبعة جزئيا؛ مشبعة A أو حلقة ع« ذات ؛ إلى phenyl
إختياريا ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين coxygen كبريت sulfur ونيتروجين nitrogen أو نظام حلقة Aid ring system دائرية تتكون من حلقة ring ذات © أو 6 أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء إختياريا لها ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة © من نيتروجين cnitrogen كبريت sulfur وأوكسجين coxygen ملتحمة مع حلقة 108 ذات * أو > أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها ١ إلى ؛ ذرات مغايرة 85 )1 مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين nitrogen كبريت sulfur أو أوكسجين soxygen اه في كل حالة على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة 108 واحدة أو كلا Ve الحلقتين rings إذا كان Al هو نظام حلقة system ع0 ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث (ila كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من تل (OCF,H (OCF, «I (Br «Cl -C(0)OXS -C(OIN(XE)(XE) «-OX6 «OCH; «CH; «CF, أوكسر «0x0 الكيسل «(Cy -Cg)alkyl (C,-Co) نيترو «nitro سيانو cyano بنزيل benzyl الكيل -S(0),(C-Cg) -1H «-S(0),(Ci-Cg)alkyl تترازول-*- يل «1H-tetrazol-5-yl فنيل «phenyl فينوكسي Ji «phenoxy vo الكيل أوكسي «phenylalkyloxy هالو فنيل chalophenyl ميثيلين ثنائي أوكسي «methylenedioxy “وال -SO,N(X6)(X6) «-N(X6)C(0)(X6) -N(X6)SO,X6 «-N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-d— sd مايرم NX6SO,NX!IX12 NXSCONXIIX12 ~~ «NX6S0,X12 «-SO,NX!IX12 -NX6C(O)X12 إيميدازوليل imidazolyl ثيازوليل thiazolyl أو تترازوليل ctetrazolyl Y. بشرط أنه إذا كان AT مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي methylenedioxy فعندئذ يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي methylenedioxy واحد؛ Cua يكون 1511 هو هيدروجين hydrogen أو الكيل (C1-Cg) 1و1لة(و0-,0) مستبدل إختياريا؟ يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م0-,0) اوالة(م0-,0) المستبدل إختياريا Yo في تعريف !381 مع «phenyl Jub فينوكسي phenoxy كربونيل الكوكسي (م0-,0) «(C,-C)alkoxycarbonyl الكيل ١ -8(0),(C;-Colalkyl -S(0)(C;-Cq) إلى
ود © ذرات هالوجين ١ chalogens إلى “؟ هيدروكسي ١ hydroxy إلى الكانويل أوكسي (C;-C jo) نو<هرمصة ادل ©-,6) أو ١ إلى ¥ الكروكسي ¢(C;-Cgalkoxy (C;-Cg) 2 هو هيدروجين hydrogen الكيل (و0-ر6) أنوللو(و-©)؛ فنيل «phenyl ثيازوليل ctiazolyl إيميدازوليل cimidazolyl فوريل furyl أو ثينيل cthienyl بشرط أنه عندما ° لايكون X12 هو هيدروجين chydrogen فإن X12 يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من «Cl كل OCF; «OCH; «CH; ¢CF3 3 أو يوخذ X12, X11 معا ليشكلا (CH) LI-(CHy),- نآ مر (SO), 0 «C(X2)(X2) أر N(X2) Ve # في كل حالة على حدة يكون YO ؟؛
2 في كل حالة على حدة يكون هيدروجين chydrogen الكيل (C;-Cgalkyl (C-Cg) مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري (C3-Cpleyeloalkyl (CC) مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الألكيل (م©-,©) 1101ة(م0-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (C3-C)eyeloalkyl (C5-C) المستبدل إختياريا في تعريف 762 مع الكيل S(O) (C1-Ce)
©OX3 إلى ؟ ١ أو halogens إلى © ذرات هالوجين ١ -C(0)OX? 1ولله(م©-,8)0©()0-» ٠
3 في كل حالة على حدة يكون هيدروجين hydrogen أو الكيل (م©-:0) ¢(C,-Cgalkyl
6 في كل حالة على حدة يكون هيدروجين chydrogen الكيل (C,-Cq) لوالدو0-) مستبدل إختيارياء الكيل هالوجيني (م6-ر0) «(Cy-Co)halogenated alkyl الكيل دائري (ب-مع) Jada (C3-Cy)eycloalkyl إختياريا الكيل داري (C3-Cp)- sim hb
(C,-Co) حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الألكيل (C3-Cy)-halogenatedeycloalkyl ٠ الدائري (و©-و) 1والة610:»(,©-و0) المستبدل JS انولله(م0-,©) المستبدل إختياريا للفلل 0-0)؛ (C-Cy) الكوكسي hydroxyl بواسطة هيدروكسيل X6 إختياريا في تعريف الكيل (م©-:5)0()0- الوللة(و0-ر5)0()0- الكيل «CONH, «carboxyl كربوكسيل الكيل Y أو ١ أو 1H-tetrazol-5-yl (ي-00:)0- الوللوزي0-,002)0-» 111- تترازول-*- يل
Yo (ت-ر©) (C1-Coalkyl أو
عندما تكون هناك مجموعتان XO على ذرة atom واحدة وكلا X6 هما الكيل و0-2) «(C-Colalkyl فيجوز لمجموعتي الألكيل (C1-Cq) اإالة(م0-,©) أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع
YA
؛ إلى 4 أعضاء لها cldring يشكلون حلقة XO المرتبطة معهما مجموعتين atom الذرة أى 7ريا؛ sulfur كبريت oxygen إختياريا أوكسجين أو الكيل (م©-6) 1ولاة(م0-,0) مستبدل إختياريا مع hydrogen هو هيدروجين 7 أو ؟؛ a و« في كل حالة على حدة يكون thydroxyl هيدروكسيل بشرط أن: ° أو ,80 في C(O) عند إرتباطهما مع hydrogen لايمكن أن يكونا هيدروجين X12 5 6 و ¢50,X12 أو SO,X6 «C(0)X!2 «C(0)X6 الشكل -CH=CH-J—uié لا يكون R' فعندثذ hydrogen هو هيدروجين R? يكون laa ie .-CH=CH-pheny]l المسماه (IT) إن مجموعة من مركبات وسيطة مفضلة ضمن المجموعات السابقة من الصيغة 8 تحتوي على المركبات حيث يكون *» هو صفر أوا؛ «هوا؛!1هو CAA de send الكيل داري (0-)- و( )- الوللدمماعره(-رن)-(0112)- hydrogen هيدررجين انوللة(و,0-,0) حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل (C=C) أو الكيل -(CH)-A' إلى ؟ فلورو ١ 1وللهم©6(,©-.©) مع (C3-Cy) والألكيل الدائري (C-Coalkyl )©-©( إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة ١ مع RE في تعريف AL ويستبدل إختياريا fluoro ve {OCF,H 5 OCF; «CF; methoxy ميتوكسي Me Cl من المجموعة المتكونة من تل الكيل «(C3-C7) الكيل دائري (Cy-Cylalkyl (C-Cg) الكيل chydrogen هو هيدروجين R2 أو فنيل- الكيل (و0-6) «phenyl فنيل «(Cy-Cj)alkyl-(C;3-C7)cycloalkyl (Co-Cs) إلى ١ مع phenyl والفنيل alkyl حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل (C-Cy)alkyl-phenyl .methoxy وميثوكسي OH «CF3 F ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من - © 131؛ تحتوي Ac pans’ المسماه CAA إن مجموعة مركبات مفضلة ضمن مركبات "المجموعة هو صفر؛ !14 هو بيريديل-و011- © ١ هو W حيث يكون "AA de sand على المركبات من مستبدل -CH,-phenyl -CH,-J—sé sf «-CH,-thiazolyl -CH,-J— 5 ji «-CH,-pyridyl fluoro إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من فلورو ١ إختياريا مع أولادزين-©) أو فنيل (C;-C4) الكيل hydrogen و12 هو هيدروجين ¢chloro وكلورو Yo في phenyl أو الفنيل (C,-Cylalkyl تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل (ب©-©) Cua phenyl
تعريف R مع ١ إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من فلورو 000:0 هيدروكسي hydroxy أو ميثوكسي methoxy إن المركبات التي تكون مفضلة ضمن مركبات "المجموعة 1313 هي خليط المواد الثنائية الفرغية diastereomeric mixture من مركبات Cua يكون !1 sa فنيل-ي011- -CH,-phenyl © و1282 هو ميثيل methyl أو هيدروجين thydrogen وتكون الأيزومرات (S)-a¥ (R)—a¥ المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية .diastereomeric mixture إن مجموعة مركبات وسيطة أخرى مفضلة في تصنيع المركبات من الصيغة () التي لها الصيغة: R! 0=(CH2)e| (CH2)n 200 1 0 (CH2)w بحام 00 خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية racemic-diastereomeric mixtures وأيزومرات بصرية من المركبات المذكورة حيث يكون 27190 هو ميثيل «CBZ BOC methyl «TROC 100 «CF3C(O)- ترايتيل تت توسيل اروم CH3;C(0)- أر benzyl J— ju مستبدل إختياريا الذي يستبدل إختياريا مع ميثوكسي cmethoxy ثنائي ميثوكسي dimethoxy أو نيترو nitro ع هو صفر أو ١؛ Swan منهما على حدة يكون ١ hia أو ؛ بشرط ألا يكون ٠ - « و« كلاهما صفر في نفس الوقت؛ (CH) N(X6)C(O)X «-CN «hydrogen (ssp 4 5 aR! (CH) N(XE)S0,XS e<(CH)N(X6)SO(CHy)-A! -(CH)N(X6)C(O)(CHy)-A! «-(CHp)N(X6)C(O)N(X0)(X©) ¢-(CHp)N(XS)C(O)N(XS)(CH,)-A! (CH,)C(O)OXS (CH), CONXE)CH,)-A! «<(CH,) COIN(X6)(XS) ~(CH,)OC(O)(CHy)-A! «=(CH,), 0C(0)X6 ¢-(CH,)qOX® (CH) C(O)O(CHY-A! ٠ «-(CH,){C(0)X6 «-(CH,)qOC(O)N(X6)(X®) ¢-(CH,)qOC(O)N(XE)(CH,)-Al ~(CH,)N(X6)SON(X6)(X6) (CH) N(XO)C(0)OX® «~(CH,)oC(O)CHy)-A! ~(C1-Cro)alkyl -(C;-C1g) dS -(CH,) S(O) (CHA! +(CH,)gS(0),X «-(CHz)¢-(C3-Cy)cycloalkyl -(CH,)-(C5-C7) (5 o— Jl «-(CH,)-Al
Y. أو الكيل <(CHy)g-Y!-(CHp)-A! «-(CHyp)g-Y'-(C;-Cglalkyl -(CH,),-Y1-(Cy-Cg) الكيل t-(CH,)q-Y (CH, )-(C3-C;)eyeloalkyl (CH,)g-Y'-(CH,)(C3-Cy) دائري في تعريف cycloalkyl والألكيل الدائري alkyl حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل (C1-Cy) الكوكسي hydroxyl هيدروكسيل (C,-Cyalkyl ال مع لكيل (ي©-ر©) الكيل و5)0(.)4-0- <-CONH, «carboxyl كربوك_س_سولل ((C1-Cy)alkoxy 0 “1H -CO,(C;-Cyalkyl ester -COH(C,-Cy) الكيل jiu) -8(0),(C,-Coalkyl ¢fluoro 5,58 أو ؟ Y ٠ أو 1H-tetrazol-5-yl يل —0—{ ji
N(X6)C(O)- -C=C- -CH=CH- «-C(O)NX6- م. مرفي sa YI ¢-0C(0)- أر -OC(O)N(X6)- «-C(0)0- «-C(O)NX6- ؛؛ of YY) هو صفر؛ Ve
F ؟ أو ١ صفرء at المذكورتين مع (CHy); قد تستبدل إختياريا مجموعة ,(0110) ومجموعة «carboxyl الكوكسي (ي0-0) نن<صكللةزي0-0)؛ كربوكسيل hydroxyl هيدروكسيل (ب00:)0-0- Jul -8(0),,(C;-Cg)alkyl -8(0),,(C;-C) الكيل -CONH, fluoro إلى ؟ فلورو ١ (1H-tetrazol-5-yl تترازول-#- يل -1H ؛ -CO,(C,-C,)alkyl vo {(Cy-Cylalkyl (C1-Cp) الكيل Y أو ١ أو ألوللة(ول-,0)؛ الكيل دائري (و0-:0)- الكيل (C-Cg) هو هيدروجين 1770:0860 الكيل 2 -(C1-Cyalkyl-A' م-)- JS أذ (Cy-C3)alkyl-(C3-Cg)cycloalkyl (0-م)- في cycloalkyl والألكيل الدائري alkyl حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل cA! أو N(X6)(X6) ~C(OIN(X6)(X6) «-C(O)OX6 hydroxyl بواسطة هيدر وكسيل RZ تعريف © ؟ ١ أر CN «CF; «-C(0)(X%) -C(O)A! الكيل م0-.5)0()0- اتوللدم0-.0)م(0)ق أو ؟ هالوجين 60ع1810؛ فنيل «(Cs-Cy)cycloalkenyl على حدة يكون الكتيل دائري (0-و0) Alls في كل Al أو غير مشبعة كليا لها LIS مشبعة Lf ja أعضاء مشبعة A ذات ؛ إلى ring أو حلقة phenyl مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من heteroatoms إلى ؛ ذرات مغايرة ١ م إختياريا ثنائية ring system أو نظام حلقة nitrogen ونيتروجين sulfur كبريت oxygen أوكسجين ذات © أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء ring دائرية تتكون من حلقة
نض إختياريا لها ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين nitrogen كبريت sulfur وأوكسجين 20م ملتحمة مع حلقة ring 0 أو ١ أعضاء مشبعة جزثياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها ١ إلى ؛ ذرات مغايرة مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين 0100860 كبريت ٠ه sulfur أو أوكسجين soxygen AAT كل حالة على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة 1108 واحدة أو كلا الحلقتين rings إذا كان Al هو نظام حلقة ring system ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث (Jia كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من «OCF; <I (Br «Cl (F 11ر007؛ -C(0)OX6 «-C(OIN(X6)(X6) -OX6 «OCH; «CH; «CF; أوكسو JS 0x0 nitro gi «(C1-Cg)alkyl (C;-Co) ve سيانو «cyano بنزيل cbenzyl الكيل -S(0),,(C-Cq) -1H ¢-5(0)(C;-Ce)alkyl تترازول-* - يل «1H-tetrazol-5-yl فنيل «phenyl فينوكسي phenoxy فنيل الكيل أوكسي «phenylalkyloxy هالو فنيل chalophenyl ميثيلين 2 أوكسي -SO,N(X6)(X6) «-N(X6)C(O)(X6) «-N(X6)(X) methylenedioxy (CONX!X12 (-N(X6)SO,X6 «-N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-d— -NX6SO,NX!1X12 «-NX6CONX11X12 «-NX6S0,X12 «-SO,NX11X12 Vo -NX6C(O)X!2 إيميدازوليل dimidazolyl ثيازوليل thiazolyl أو تترازوليل itetrazolyl بشرط أنه إذا كان AT مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي methylenedioxy فعندئنذ (Se إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي methylenedioxy واحد؛ حيث يكون XI هو هيدروجين hydrogen أو الكيل (م©-,©) (C;-Coalkyl مستبدل Ye إختياريا؛ يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (C1-Colalkyl (C=C) المستبدل إختياريا في تعريف XH مع فنيل cphenyl فينوكسي cphenoxy كربونيل الكوكسي (C1-Cg) الجمطاتمهن<هللد(و0)-0) الكيل (و0-ر5)0©()0- الوللة(و0-ر5)0(.)0-» ١ إلى © ذرات هالوجين ١ halogens إلى 7 هيدروكسي ١ hydroxy إلى ؟ الكانويل أوكسي Yo (م©-ر©) (C-Cpg)alkanoyloxy أو ١ إلى ٠ الكوكسي (م©-:6) ((C1-Colalkoxy 2 هو هيدروجين chydrogen الكيل «(C;-Cgalkyl (C1-Cq) فنيل «phenyl ثيازوليل ctiazolyl إيميدازوليل 20010820171 فوريل furyl أو ثينيل cthienyl بشرط أنه عندما
YY
يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة X12 فإن chydrogen هو هيدروجين X12 لايكون OCF; «OCH; «CH; كل «Cl بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من ¢CFy 5 (~(CH,),-L1{(CHy),- معا ليشكلا X12, X11 أو يؤخذ ول 4 (SO), © «C(XH)(X?) انآ مر °
OF أو 7 ١ في كل حالة على حدة يكون # (C1-Coalkyl الكيل م6-©) hydrogen على حدة يكون هيدروجين Ala في كل 2 مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل (C3-Co)eycloalkyl (C3-Cr) مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري كل على حدة إختياريا الألكيل (م©-,©) 71الة(م0-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري مع الكيل (و©-:5)0,,)6- XE المستبدل إختياريا في تعريف (C3-Coleycloalkyl (C5-Cr) ٠ «0X3 إلى ؟ ١ أو halogens إلى 0 ذرات هالوجين ١ ««C(0)OX3 الولاة(و)-,5)0(.)0-؛ §(C,-Cglalkyl (C;-Cg) أو الكيل hydrogen على حدة يكون هيدروجين Aa في كل 3 (C,-Cg)alkyl الكيل (و©-0) chydrogen على حدة يكون هيدروجين Alla في كل 6 (C3-Cq) الكيل دائري «(C,-Ce)halogenated alkyl (C,-Co) مستبدلا إختيارياء الكيل هالوجيني هالوجيني-(-و) g — مستبدلا إختيارريا؛ الكيل (C3-Cy)eycloalkyl he حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الألكيل م0-0) ¢(C5-Cy)-halogenatedeycloalkyl 1و1لة0©(67610-و0) المستبدل (C3-Cq) اوللة(م0-,0) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري «(C1-C alkoxy الكوكسي (ب©-ر©) hydroxyl بواسطة هيدروكسيل XO إختياريا في تعريف الكيل -8(0),,(C-Cg)alkyl الكيل (و0-ر5)0()6- «CONH, «carboxyl كربوكسيل أو ؟ الكيل ١ أو 1H-tetrazol-5-yl (م-)ء00- اوللةزم©-,02)0©-. 111- تترازول-#- يل ٠ أو ¢(C1-Cy)alkyl (-ر) (CC) هما الكيل X6 واحدة وكلا atom على ذرة XO عندما تكون هناك مجموعتان أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع (C1-Celalkyl اولله(م0-,0)؛ فيجوز لمجموعتي الألكيل (م©-,©) المرتبطة معهما مجموعتين 166؛ يشكلون حلقة عضن ذات 4 إلى 4 أعضاء لها atom الذرة (NX? أو sulfur كبريت oxygen إختياريا أوكسجين |» 1وللة(م0-,0) مستبدل إختياريا مع (C-Cq) أو الكيل hydrogen هو هيدروجين XT أو ؟؛ ١ و في كل حالة على حدة يكون صفر؛ thydroxyl هيدروكسيل vv بشرط أن: أو ,50 في C(O) عند إرتباطهما مع hydrogen و1012 لايمكن أن يكونا هيدروجين 6 ¢80,X12 أرى S0,X6 «C(0)X!2 «C(0)X6 الشكل -CH=CH-J— لا يكون R! فعندئذ hydrogen عندما يكون 82 هو هيدروجين ¢-CH=CH-phenyl ©
BOC فعندئذ 2190 لا يكون «-«CH,-CH=CH-Ph هو R's H هو R? عندما يكون
BOC عندما يكون 182 هو 11 وأ18 هو فعندئذ 7190 لا يكون و BOC فعندئذ 2190 لا يكون -CH,-C(CH3)=CH, هو R's 11 هو R? عندما يكون .011:0)0(- فعندئذ 71909 لا يكون «CH; وأ18 هو phenyl هو فنيل R? عندما يكون
Ac gana’ المسماه (TI) إن مركبات مفضلة ضمن مجموعة المركبات السابقة من الصيغة ١ ؛١ يكون »© هو صفر أو ١؛ 10 هو Cua هي هذه المركبات CC ‘CBZ benzyl بنزيل cmethyl ميثيل BOC مو 0 ¢-(CHy)q-(C3-Cr)cycloalkyl -(CHz)g-(C3-C7) الكيل دائري chydrogen هو هيدروجين RI حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل (C1-Cyplalkyl (C1-C pg) أر الكيل -(CH)-A' فلورو Y إلى ١ (ور©-ر) اوللة(ى,©-,©) والألكيل الدائري (و0-ر0) انوللة0(:010-و©) مع ٠ بدائل مختارة كل على حدة من Y إلى ١ مع RT في تعريف AT ويستبدل إختياريا 0 ¢OCF,H 5 OCF; «CF; «OMe Me المجموعة المتكونة من كل ل -(C3-Cy) الكيل دائري «(C-Cylalkyl (C-Cg) الكيل chydrogen هو هيدروجين 2 أو فنيل- الكيل (و0-,) phenyl فنيل «(Co-Cj)alkyl-(C3-Cq)cycloalkyl (Co-Cs) الكيل إلى ١ مع phenyl والفنيل alkyl الإضعطم-1بوللهة(و0-,©) حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل ٠ و016. OH (CF; 7 ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من (DD المسماه 'مجموعة ("CC إن مجموعة من مركبات مفضلة ضمن مركبات "المجموعة sae) هو BOC حيث يكون 7100 هو "CC de sans’ تحتوي على هذه المركبات من أو فنيل-و011- «-CH,-thiazolyl ثيازوليل-01[2- «-CH,-pyridyl صفر؛ !1581 هو بيريديل-011- إلى * بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة ١ الإ0عطم-ي0- مستبدل إختياريا مع ٠ )-0( الكيل hydrogen هو هيدروجين R24 ¢chloro وكلورو fluoro من فلورو (C1-Cylalkyl (C1-Cy) حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل phenyl أو فنيل (C-Cyalkyl
Ye إلى 7 بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة ١ في تعريف 182 مع phenyl أو الفنيل .methoxy وميثوكسي hydroxy هيدروكسي fluoro من فلورو هي خليط المواد الثنائية الفرغية "DD إن المركبات المفضلة ضمن مركبات "المجموعة و1782 هو -CH,-phenyl من مركبات حيث يكون !18 هو فنيل-ي011- diastereomeric mixture وتكون الأيزومرات 87-(8) و99-27) المنفصلة thydrogen أو هيدروجين methyl ميثيل _ ٠ .diastereomeric mixture مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية تحتوي على هذه (I) أيضا مجموعة أخرى من المركبات نافعة في تصنيع مركبات من الصيغة المركبات من الصيغة:
R I R ¥ 7200 كال ارال 9" الك
Nd | RS الس ص REO
Iv) وأيزومرات racemic-diastereomeric mixtures خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية ٠ (CF3C(0)- «CBZ 802 يكون 7790 مر Cua بصرية من المركبات المذكورة 38 مستبدل إختياريا الذي يستبدل benzyl أو بنزيل tosyl توسيل etrityl ترايتيل 1120© FMOC nitro sis أو dimethoxy ثنائي ميثوكسي cmethoxy إختياريا مع ميثوكسي ؛١ هو صفر أو © و« كلاهما صفر في نفس W بشرط ألا يكون oY أو ١ على حدة يكون صفرء Lge ل« و كل ٠١ الوقت؛ sulfur أو كبريت oxygen هو أوكسجين 7 «-(CH,)N(X6)C(O)X® «-CN hydrogen (pag ——— اممو ~(CHpN(X6)S0,X6 «~(CH,) N(X6)SO,(CH,)-A' (CH) N(X6)C(O)(CHy)-A! (CH) N(X6)C(O)N(X6)(XS) «(CH N(X6)C(ON(XS)(CHp-Al +٠ «-(CH,)4C(0)OX* «-(CH,)C(OIN(X6)(CHy)-A' «-(CH,)C(O)N(X6)(X®) «-(CH,){OC(O)(CHp)-A! «-(CHp),0C(0)X® «-(CH,) 0X? «-(CHp),C(O)O(CHp)-A! «-(CHp),C(0)X?8 ~(CHp){OC(O)N(X6)(X8) ¢-(CHp)qOC(OIN(X6)(CHp)-A' -(CH) NXOSO,N(X6)(X) «-(CHp)gN(X®)C(0)OX6 «-(CHp)4C(O)(CHp)-A! ~(C1-Cip)alkyl ~(C1-C 1g) JS) (CHp)(S(O) (CHA! (CH) S(O) X8 vo vo «-(CHy)q-(C3-Cr)eycloalkyl -(CHy)o-(C3-C1) الكيسل داري -(CH,)-A! أو الكيل -(CHy)g-Y!-(CHp)-A! «-(CH)g-Y'-(C;-Cg)alkyl -(CH,)g-Y'-(C-Cg) الكيل ¢-(CH,)g-Y-(CHy)-(C3-Cy)cycloalkyl -(CHy)4-Y1-(CHy)-(C3-Cy) دائري في cycloalkyl والألكيل الدائري alkyl تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل Cua (C1=Cy) الكوكسي chydroxyl مع الكيل (ه©-:6) انوللفلي©-,©)؛ هيدروكسيل Rl تعريف ٠ الكيل (و0-ر5)0(.)0- <-CONH, «carboxyl كربوكي_سويلل ¢(C1-Cy)alkoxy الكيل (ب-02)6©- الوللة(ي0-,©)02©- 111- تترازول-*- يل ¢-8(0),,(C;-Co)alkyl ¢fluoro أو ¥ فلورو Y ء١ أو 1H-tetrazol-5-yl -N(X6)C(0)- -C=C- «-CH=CH- -C(O)NX6- الآ مدرة. رمي ¢-OC(0)- § -OC(O)N(X6)- «-C(O)O- كتارم ). ؛؛ JY هو صفرء ١ء 7ء ؟ أو ؟؛ ١٠ ia at المذكورتين مع (CH), ومجموعة (CHy)g قد تستبدل إختياريا مجموعة «carboxyl كربوكسيل «(C,-Cylalkoxy (C-Cy) الكوكسي chydroxyl هيدروكسيل -COy(C}-Cy) إستر الكيل ¢-8(0)(C;-Co)alkyl -S(0)y(C1-Cg) الكيل -~CONH, Vo فلورو Y ؟ أو ٠ (IH-tetrazol-5-yl تترازول-#- يل -1H «-CO,(C;-Cy)alkyl ester اتوللة(ي0-:0)؛ (C;-Cy) الكيل Y أر ١ أر efluoro (و©-,6) اتوللهلي0-,©)؛ الكيل دائري (00-:0)- الكيل JU chydrogen ع هو هيدروجين نخ-ابولادري-:)- -(C1-Cy) (©-م)- اوللدمابن(و-ين)-1وللة(ر0-مو0)ت لخ الكيل في cycloalkyl والألكيل الدائري alkyl حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل Al أو ©
N(X6)(X6) -C(O)N(X6)(X6) -C(0)OX6 chydroxyl بواسطة هيدروكسيل RZ تعريف ١ ١ § CN (CF; «-C(O)(X®) «-C(O)A! ¢-8(0),(C,-Coalkyl -S(0)(C;-Co) الكيل thalogen cpa sila أو ؟ -(C1-Ce)alkyl-A' +(C-Cg) الكيل -A' «(C-C glalkyl (C;-Cyg) الكيل Al مر R3
X!(C1-Cs) الكيل «(C-Cg)alkyl-(C3-Cr)eycloalkyl (Ci-Ce) الكيل -(C3-Cr) الكيل دائري ve «(C1-Cs) الكيل -X'-(Cp-Cs) الكيل -A! (C-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl -(Ci-Cs) الكيل
-(C-Cs)alkyl-X'-(Co-Csalkyl-A' أو الكيبل داري +(C3-C7) الكيل -X'+(C-Cs) الكيل (و©-:6)- ¢-(C;-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl-(C3-Cq)cycloalkyl ض حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل alkyl في تعريف RY مع الكيل (م©-:5)0,,)0- الوللة(م)-,5)0(,,)0-؛ ١ «-C(O)OX3 إلى © ذرات هالوجين halogens أو ١ إلى ¥ «0X3 «-CX2=CX2- «-C(0)0- «-<OC(0)- «-C(O)N(X?)- «-N(X2)C(0O)- «S(0), © مر XI ° -C=C- ار -OC(O)N(X2)- «-N(X2)C(0)O- (C4-Cy) أو الكيل دائري (C;-Coalkyl (C1-Cq) الكيل chydrogen هو هيدروجين RY المرتبطة carbon atom أو يؤخذ 184 مع 103 معا وذرة الكربون ¢(C;3-Cy)cycloalkyl الكنيل دائري (ب-وع) «(C5-Coleyeloalkyl (Cs-Cy) ويشكلون الكيل دائري Lagan ((C5-Cq)cycloalkenyl ٠ حلقة ring ذات ؛ إلى A أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كليا لها ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين coxygen كبريت sulfur ونيتروجين «nitrogen أو هو نظام حلقة i aA fring system تتكون من حلقة ع0 ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كلياء ملتحمة مع حلقة ring ذات © أو 7 أعضاء مشبعة جزئيا؛ غير مشبعة LIS أو مشبعة كلياء إختياريا لها من ١ إلى ؛ ve ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين nitrogen كبريت sulfur وأوكسجين soxygen 4 هو هيدروجين hydrogen أو الكيل (C)-Colalkyl (C-Cg) أو يؤخذ X* مع Lae RY وذرة النيتروجين nitrogen atom المرتبطة مع 354 وذرة الكربون carbon atom المرتبطة مع RY ويشكلون حلقة ring ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛ XX _ 28 AN 1 ¢ (CH2)a (CH2)b أو هو bond هو رابطة RS Y. ؟ أو #؛ ١١ كل منهما على حدة يكون صفر؛ bya حيث ثلانفي chydrogen ينتقى 165 و1450 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين مستبدل إختياريا؛ (C-Coalkyl (C1-Cg) والكيل Al dtrifluoromethyl فلورو ميثيل
XS المستبدل إختياريا في تعريف (Cp-Colalkyl (C;-C) يستبدل إختياريا الألكيل الكيل (و©-ر5)0()0- (OX? Al مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من X05 vo
Yv «(C3-C)eycloalkyl (C3-Cy) الكيل داري «-C(0)0OX2 ¢-S(0),,(C,-Cg)alkyl ¢-C(OIN(X2)(X?) 5 -N(X2)(X?) مع alkylene bridge يشكل جسر الكينين X58 9 165 الذي يحمل carbon أو الكربون يحتوي كل جسر الكيلين Cua R85 72200 التي تحمل nitrogen atom ذرة النيتروجين أو X5 بشرط أنه قد يكون carbon atoms إلى © ذرات كربون ١ على alkylene bridge ° وقد يكون 2200 أو 185 لكن ليس carbon atom ولكن ليس كلاهما على ذرة الكربون 8 0100860؟ atom كلاهما على ذرة النيتروجين المرتبطة معهما ويشكلون حلقة carbon atom وذرة الكربون X52 معا مع X5 أو يؤخذ أعضاء A أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كليا؛ أو حلقة ع0 ذات ؛ إلى ١ ذات ¥ إلى ring مختارة كل على حدة heteroatoms إلى ؛ ذرات مغايرة ١ مشبعة جزئيا أو مشبعة كليا لها ve (nitrogen ونيتروجين sulfur كبريت oxygen من المجموعة المتكونة من أوكسجين المرتبطة معهما ويشكلون نظام carbon atom وذرة الكربون X52 معا مع X53 أو يؤخذ ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع«( ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئيا أو ring system حلقة مختارة كل على حدة من heteroatoms ذرات مغايرة ١ أو ١ مشبعة كلياء إختياريا لها وأوكسجين 0م ملتحمة مع sulfur المجموعة المتكونة من نيتروجين ©010088؛ كبريت vo ١ أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها LIS مشبعة ola حلقة ع0 ذات 0 أو 76 أعضاء مشبعة مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين heteroatoms إلى ؛ ذرات مغايرة وأوكسجين 7860-:0؟؛ sulfur كبريت nitrogen 71 كلاهما صفر فعندئذ bya يكون Laie بشرط أنه (N-X2 أو O bond هو رابطة 71 أو 0؛ N-X2 لايكون 1 مستبدل إختياريا؛ (C1-Cglalkyl أو الكيل (م©-,0) hydrogen هو هيدروجين 5 المستبدل إختياريا (C-Colalkyl حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م0-,6) الكيل -C(0)0-(C,-Cg)alky!l الكيل (و26-,6)-0(0)- Al مع R¥ في تعريف ٠ إلى ١ chalogens إلى © ذرات هالوجين ١ (و©-:8)0()0- الوللةلم0-,8)0,)0- ١ إلى ؟ الكيل (و:0-,0()6)©-0- اتوللةلي:©-:©)(0)©-0- أو chydroxy هيدروكسي vo أو #(Cy-Cglalkoxy (C1-Cg) إلى ؟ الكوكسي
YA
فنيل ((C5-Cq)cycloalkenyl (Cs-Cq) في كل حالة على حدة يكون الكنيل دائري Al مشبعة كليا أو غير مشبعة كليا لها (ja أعضاء مشبعة A أو حلقة ع« ذات 4 إلى phenyl مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من heteroatoms إلى ؛ ذرات مغايرة ١ إختياريا ثنائية ring system أو نظام حلقة «nitrogen ونيتروجين sulfur كبريت oxygen أوكسجين دائرية تتكون من حلقة ع0 ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء © مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة heteroatoms إلى ؛ ذرات مغايرة ١ إختياريا لها أو أ © Caring وأوكسجين 0م ملتحمة مع حلقة sulfur كبريت cnitrogen من نيتروجين إلى ؛ ذرات مغايرة ١ أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها LIS أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كبريت nitrogen مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين 85 soxygen أو أوكسجين sulfur ٠ واحدة أو كلا ring على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة Alla اه في كل ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث بدائل؛ ring system هو نظام حلقة Al إذا كان rings الحلقتين (OCF,H «OCF; «I Br «Cl (F كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من
JS «0x0 أوكسو -C(O)OXS6 -C(OIN(XE)(X6) كادف «OCH; «CH; «CF; -S(0),,(C1-C¢) الكيل cbenzyl بنزيل cyano سيانو «nitro نيترو «(C 1-Celalkyl (C-Cy) Vo فينوكسي «phenyl فنيل «1H-tetrazol-5-yl تترازول-*- يل -1H «-S(0),,(C1-Cyg)alkyl ميثيلين chalophenyl هالو فيل «phenylalkyloxy فنيل الكيل أوكسي 016707 -SO,N(X6)(X6) -N(X6)C(O)(X6) «-N(X6)(X6) cmethylenedioxy أوكسي il (CONX!1X12 «-N(X6)SO,X6 «-N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-d sé «-NX6SO,NX11X12 «-NX6CONX!11X12 «-NX6S0,X12 «-SO,NX 11X12 Ye itetrazolyl أو تترازوليل thiazolyl ثيازوليل «imidazolyl إيميدازوليل «-NX6C(0)X12 فعندئذ methylenedioxy مستبدل إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي AT بشرط أنه إذا كان واحد؛ methylenedioxy يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي مستبدل (C-Cglalkyl (C-Cg) أو الكيل hydrogen حيث يكون 1011 هو هيدروجين إختياريا؛ ve اتوللة(م0-,©) المستبدل إختياريا (CC) يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (C1-Cq) كربونيل الكوكسي phenoxy فينوكسي phenyl مع فنيل XM في تعريف
Ya إلى ١ ¢-S(0),,(C-Cgalkyl -S(0),(C-Cg) الكيل ¢(C-Cg)alkoxycarbonyl إلى الكانويل أوكسي ١ hydroxy إلى ؟ هيدروكسي ١ chalogens ذرات هالوجين © ¢(Cy-Cgalkoxy (C1-Cg) إلى الكوكسي ١ (و:©-ر©) نودم رمصةللةلى ©-,.©) أو ثيازوليل «phenyl الكيل (م©-,0) الوللة(م0-,©)؛ فنيل chydrogen هو هيدروجين 2
Laie بشرط أنه cthienyl أو ثينيل furyl فوريل cimidazolyl إيميدازوليل ctiazolyl 0 يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة X12 فإن chydrogen هو هيدروجين X12 لايكون OCF; «OCH; «CH; © «Cl بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من ¢CF3 (CH), -L1{(CHy),- معا ليشكلا X12, X11 أو يؤخذ
N(X2) أر (SO), و C(XD(X2) مر LI 0
OF على حدة يكون ١؛ ؟ أو Ala في كل # اوللدلو0-) (C;-Cg) الكيل chydrogen على حدة يكون هيدروجين Ala في كل 2 مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل (C5-Coleycloalkyl (C3-Cy) مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (Cy-Cglalkyl إختياريا الألكيل (م©-,0) saa كل على المستبدل إختياريا في تعريف 762 مع الكيل و0-,5)0(,,)0- (C3-Coleyeloalkyl (C5-C) ٠ «0X3 إلى ؟ ١ أو halogens إلى © ذرات هالوجين ١ «-C(O)OX3 ¢-8(0),,(Cy-Ce)alkyl أو الكيل (م©-©) 1وللدلو0-)؟؛ hydrogen على حدة يكون هيدروجين Alla في كل 3 الوللد(م©-©) (C1-Cg) على حدة يكون هيدروجين 60ع0:08:رط؛ الكيل Alla في كل 6 (C3-C7) الكيل دائري «(Cyp-Cy)halogenated alkyl (C,-Cg) مستبدلا إختيارياء الكيل هالوجيني داري هالوجيني-(-م) J&L laa) مستبدلا (C3-Co)eycloalkyl ٠ إختياريا الألكيل (وم©2-,0) saa الواله8108602160710-(0-و0))؛ حيث يستبدل كل على المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (م©-:0) 1وللة0,(67016-و0) المستبدل (Cp-Colalkyl {(C1-C)alkoxy (C1-Cy) الكوكسي hydroxyl إختياريا في تعريف 765 بواسطة هيدروكسيل الكيسل «-8(0),(C,-Celalkyl الكيل (وم©-0)م(5)0- «CONH, «carboxyl كربوكميل الكيل Y أو ١ أو 1H-tetrazol-5-yl الوللة(ه0-,02)0©-. 111- تترازول-*- يل -COy(Ci-Cy) Yo أو «(C1-Cy)alkyl (ت-)
عندما تكون هناك مجموعتان X6 على ذرة atom واحدة وكلا X6 هما الكيل (C1-Cg) اللة(م0-,©0)؛ فيجوز لمجموعتي الألكيل (C-Colalkyl (C1-Cq) أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع الذرة atom المرتبطة معهما مجموعتين 366 يشكلون حلقة ع1108 ذات ؛ إلى 5 أعضاء لها إختياريا أوكسجين oxygen كبريت sulfur أو NX? ° 7 هو هيدروجين hydrogen أو الكيل (م0-,©) 1زالة(م0-,0) مستبدل إختياريا مع هيدروكسيل thydroxyl و« في كل Alla على حدة يكون صفر؛ ١ أو OY بشرط أن: 06 لايمكن أن يكونا هيدروجين hydrogen عند إرتباطهما مع C(O) أو SO, في الشكل ¢80,X12 4 SO,X6 «C(0)X!2 «C(0)X6 و ١ عندما يكون RY هو رابطة bond فعندئذ يكون L هو NOX?) ويكون كل # في تعريف -,(12©)سآ(112©)- هو ١ أو . إن المركبات المفضلة من المركبات السابقة من الصيغة (IV) هي المركبات Cua يكون © هو صفرء؛ Y هو tO 181 هو فنيل-0112- «-CH,-phenyl 182 هو ميثيل methyl أو هيدروجين n ¢thydrogen هو ١؛ « هو ١؛ R3 هو R* ¢-CH,-O-CH,-phenyl -CH,-O-CH,-Jué هو Ve هيدروجين x? thydrogen هو هيدروجين R® thydrogen هى «.C(CH3)y- 7220 هو 300 RY هو هيدروجين hydrogen يوفر هذا الإختراع: طريقة لزيادة مستويات هرمون النمو الداخلي في إنسان أو حيوان آخر تشمل تعاطي هذا الإنسان أو حيوان آخر لكمية فعالة من مركب من الصيغة ]؛ Ye تركيبة دوائية نافعة لزيادة الإنتاج أو الإطلاق الداخلي لهرمون نمو في إنسان أو حيوان aT تشمل مادة حاملة خاملة وكمية فعالة من مركب من الصيغة ]؛ تركيبة دوائية نافعة لزيادة الإنتاج أو الإطلاق الداخلي لهرمون نمو في إنسان أو حيوان آخر تشمل مادة خاملة؛ كمية فعالة من مركب من الصيغة 1 ومحفز إفراز هرمون نمو آخر مثل B-HT920 (IGF-2 (IGF-1 «GHRP-1 «Hexarelin «GHRP-6 أو عامل إطلاق هرمون نمو (GRF) Yo أو ميثيل لذلك؛ طريقة لعلاج أو منع هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر في حاجة لهذا العلاج أو المنع كمية من مركب من الصيغة ] Aad في علاج أو منع هشاشة العظم؛
طريقة لعلاج أو منع هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظم توليفة من مركب مكرر فوسفونات bisphosphonate مثل ألندرونات «alendronate ويفشسضل للغاية مركب مكرر فوسفونات bisphosphonate إباندرونات dbandronate ومركب من الصيغة ا
° طريقة لعلاج أو منع هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظم
توليفة من إستروجين estrogen أو Premarin® ومركب من الصيغة 1 وإختياريا بروجسترون fprogesterone
طريقة لزيادة مستويات 1061-1 في إنسان أو حيوان آخر مصاب بقصور IGF-1 تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بقصور IGF-1 لمركب من الصيغة ]؛
٠ طريقة لعلاج هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظم لتوليفة من معضد أو مضاد إستروجين estrogen مثل تاموكسيفين tamoxifen درولوكسيفين cdroloxifene رالوكسيفين raloxifene وأيدوكسيفين idoxifene ومركب من الصيغة ]؛
طريقة مفضلة بصفة خاص لعلاج هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظم لتوليفة من معضد أو مضاد إستروجين estrogen مثل:
—AY Todd فلورو- فنيل)-41-0-(7- ببريدين-١- يل- إيثوكسي)- - 2) cis
رباعي هيدرو - نفثالين-؟"- ول؛ Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; (-)-هاه-- —Y)- Eom dis بيروليدين-١- يل- إيثوكسي) فنيل]-4:71:0- رباعي
٠ | هيدرونفثالين-؟"- ول؛
(-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-
tetrahydronaphthalene-2-ol;
cis فنيل-5-[؛ -(7- بيروليدين-١- يل- إيثوكسي)- فنيل]-407056050- رباعي هيدرونفثالين-١- ول؛
cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8- Yo
tetrahydronaphthalalene-2-ol;
-"١[-١-©5 بيرولودينوإيثوكسي-؟'- بيريديل]-؟- فنيل-7- هيدروكسي-507:701- رباعي هيدرونفثالين؛ cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalene; -'4(-١ o بيرولدينوإيثوكسي فنيل)-7-(4"- فلوروفنيل)-7- هيدروكسي-٠07070؛- رباعي هيدروأيزوكوينولين؛ 1-(4'-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline; cis )2 — هيدروكسي Emo (di -(7- بيبريدين-١- يل- إيثوكسي)- فنيل]-67:5:5/- ٠ رباعي هيدرونفثالين-7- ول؛ cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8- tetrahydronaphthalene-2-ol; أو ١-(؛"- بيروليدينول إيثوكسي فنيل)-7- فنيل-7- هيدروكسي-070701؛- رباعي هيدرو أيزوكوينولين؛ 1-(4'-pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Vo tetrahydroisoquinoline; ومركب من الصيغة ]؛ طريقة لعلاج هشاشة العظام وتشمل تناول إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظام لكل من كالستونين calcitonin ومركب من الصيغة ]؛ .9 طريقة لزيادة كتلة العضلة؛ وتشمل تناول إنسان أو حيوان آخر يحتاج لهذا العلاج لكمية من مركب من الصيغة 1 مؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ و طريقة لتحفيز النمو في حالات الأطفال ذوي النقص في هرمون النمو والتي تشمل تناول الطفل ذي النقص في هرمون النمو لمركب من الصيغة T المؤثر في تحفيز إفراز هرمون النمو الد اخلي . Yo يوفر هذا الإختراع أيضا طريقة لعلاج أو منع حدوث أمراض أو حالات التي من الممكن علاجها أو منعها بهرمون النمو وتشمل تناول إنسان أو حيوان آخر pling لهذا العلاج أو المنع لكمية من مركب من الصيغة I المؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي.
ل في جانب AT يوفر هذا الإختراع طرق لعلاج أو aie فشل القلب الإحتقاني؛ الضعف المصاحب لتقدم السن؛ والسمنة وتشمل تناول الإنسان أو الحيوان المحتاج لهذا العلاج أو المنع لكمية من مركب من الصيغة 1 والمؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ بالنسبة للطريقة الحالية يفضل أن يكون المرض أو الحالة التي تعالج أو تمنع هي فشل القلب الإحتقاني؛ أو الضعف oo المصاحب لتقدم السن. في جانب OAT يوفر هذا الإختراع طرق لزيادة سرعة إصلاح كسور العظام؛ تضعف الإستجابة للهدم الأيضي للبروتين بعد العمليات الجراحية الكبرى؛ تقلل الهزال وفقد البروتين الناتج عن الأمراض المزمنة مثل الايدز والسرطان؛ تزيد سرعة AU الجروح؛ وتزيد من سرعة الشفاء في مرضى الحروق أو المرضى الذين أجريت لهم عمليات جراحية gS وتشمل تناول إنسان أو ٠ حيوان AT في حاجة لهذا العلاج لكمية من مركب من الصيغة 1 المؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي وبالنسبة للطريقة الحالية فهي الطريقة المفضل إستخدامها لزيادة سرعة إصلاح كسر العظام أو لزيادة سرعة شفاء المرضى الذين أجريت لهم عمليات جراحية كبرى. في جانب clad AT يوفر هذا الإختراع طرق لتحسين قوة العضلات؛ حركتها؛ المحافظة على سمك الجلد؛ التوازن الأيضيء والتوازن الكلوي؛ وتشمل تناول إنسان أو حيوان آخر في حاجة ١ الهذا العلاج لكمية من مركب من عنصر الحماية ١ والمؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي. بالنسبة للمركبات الحالية التي تحفز إفراز هرمون النمو فهي ثابتة تحت الحالات الفسيولوجية المختلفة ومن الممكن تناولها بالحقن؛ عن طريق الأنف (بالإستنشاق) أو عن طريق الفم. الوصف التفصيلي للإختراع Ye يدرك الماهر العادي أن بعض البدائل المدرجة في هذا الإختراع ينقصها الثبات الكيميائي؛ عندما يتحد الواحد مع الآخر أو مع ذرات مختلفة في المركبات. إن هذه المركبات التي ينقصها الثبات الكيميائي غير مفضلة. بوجه عام فإن المركبات من الصيغة 1 يمكن صنعها بعدة طرق وتشمل طرق تعرف في Osi الكيمياء لإنتاج المركبات. إن الطرق المعينة لصنع المركبات ذات الصيغة 1 تعطي ملامح أخرى Ye لهذا الإختراع وتوضح في برامج التفاعلات التالية. في الصيغ البنائية السابقة وخلال التطبيق الحالي؛ تدل المصطلحات التالية على معان معينة إلا إذا عبر عنها بطريقة أخرى.
ً يقصد بمجموعات الألكيل alkyl أن تتضمن مجموعات الألكيل alkyl طول معين في هيئة مستقيمة أو متفرعة ويمكن أن تحتوي إختياريا على روابط 50005 ثنائية أو ثلاثية. إن أمثلة على مجموعات الألكيل alkyl هي ميثيل methyl إيثيل cethyl بروبيل «propyl أيزوبروبيل «isopropyl بوتيل -sec «butyl بوتيل «sec-butyl بوتيل ثلاثي dertiary butyl بنتيل «pentyl ٠ أيزوبنتيل cisopentyl هكسيل hexyl أيزو فمكسيل cisohexyl ألليل «allyl إثينيل cethynyl بروبنيل epropenyl بوتادينيل cbutadienyl هكسنيل <hexenyl إلخ. عند وجود تعريف Coalkyl Cords في التعريف؛ فإنه يعني رابطة تساهمية covalent bond مفردة. يقصد بمجموعات الألكوكسي alkoxy بصفة خاصة أن تتضمن مجموعات الألكوكسي alkoxy ٠ في طول معين في هيئة مستقيمة أو de ia وتحتوي إختياريا على روابط bonds ثنائية أو ثلاثية. إن أمثلة على مجموعات الألكوكسي alkoxy هي ميثوكسي methoxy إيتوكسي cethoxy بروبوكسي ¢PIOPOXY أيزوبروبوكسي («9001:000؛ بوتوكسي (DULOXY أيزوبوتوكسي cisobutoxy بوتوكسي ثلاثي لإ«ماناط tertiary بنتوكسي «pentoxy أيزوبنتوكسي disopentoxy هكسوكسي chexoxy 5 هكسوكسي Jill cisohexoxy أوكسي aallyloxy 7- بروبينيل أوكسي «2-propynyloxy | ٠ أيزوبوتنيل أوكسي cisobutenyloxy هكسنيل أوكسي chexenyloxy إلخ. يقصد بالمصطلح "هالوجين ‘halogen أو "هالو halo أن يتضمن ذرات الهالوجين halogen atoms فلورين «fluorine كلورين «chlorine برومين bromine وأيودين .iodine يقصد بالمصطلح "الكيل هالوجيني "halogenated alkyl أن يتضمن مجموعة الكيل alkyl كما تحدد هنا أعلاه مستبدلة بواسطة واحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين halogen atoms كما تحدد هنا أعلاه. يقصد بالمصطلح "الكيل دائري هالوجيني "halogenated cycloalkyl أن يتضمن مجموعة الكيل دائري cycloalkyl مستبدلة بواسطة واحدة أو ASI من ذرات الهالوجين halogen atoms كما تحدد هنا أعلاه. يقصد بالمصطلح "أريل "aryl أن يتضمن فنيل phenyl ونفثيل naphthyl وحلقات rings ذات vo © و١ أعضاء أروماتية مع ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms أو حلقات rings ثنائية دائرية ذات 0 أو ١ أعضاء ملتحمة مع ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms من نيتروجين (nitrogen كبريت sulfur أو أكسجين oxygen إن أمثلة على حلقات rings أروماتية دائرية مغايرة هي to «furan فيران «(thienyl (معروف أيضا بأنه ثينيل thiophene ثيوفين «pyridine بيريدين ميثيل إندول -N «indole إندول ctetrazole تترازول <benzothiophene بنزوثيوفين إندازول 10082016 17- فورميل إندول «dihydroindole ثنائي هيدروإندول (N-methylindole «pyrimidine بيريميدين cthiazole ثيازول «benzimidazole بنزيميدازول <N-formylindole .thiadiazole وثيادايازول ه٠
يدرك الكيميائي ذو المهارة العادية أن توليفات معينة للبدائل المحتوية على ذرات مغايرة والمدرجة في هذا الإختراع هي مركبات سوف تكون أقل ثباتا في الحالات الفسيولوجية (مثل المحتوية على روابط أسيتال acetal أو أمينال 81«نت”ة). طبقا لذلك؛ تكون هذه المركبات أقل
Ve تشير العبارة "عقار أولي "prodrug إلى مركبات هي المواد المصدرية للعقاقير والتي بعد تناولهاء يفرز العقار داخل الجسم الحي عن طريق بعض العمليات الكيميائية والفسيولوجية
(مثل: عقاقير أولية مضبوطة لدرجة الأس الهيدروجيني الفسيولوجية تتحول إلى الشكل المطلوب للعقار). إن أمثلة على العقاقير الأولية عند التقسيم تعطي الحمض الحر المناسب وهذه الأجزاء المتبقية المكونة للإستر القابلة للتحلل المائي للمركبات في هذا الإختراع تشمل ولكنها
~(CH,){C(0),X® هو RI (مثل» carboxylic acid ليست قاصرة على بدائل حمض الكربوكسليك vo على حمض كربوكسليك Al أو R2 أو يحتوي hydrogen حث يكون "76 هو هيدروجين
(carboxylic acid حيث يستبدل الهيدروجين hydrogen الحر مع الكيل (ب6-,) «(Cy-Cyalkyl الكانويل أوكسي ميثيل (ن0-ي6) ((C,-Cyp)alkanoyloxymethyl ١-(الكانويل أوكسي) -١ ((Cy-Co)1-(alkanoyloxy)ethyl (C4-Co) Ji ميثيل-١-(الكانويل أوكسي) 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl Ji ٠ له من * إلى ٠١ ذرات كربون «carbon atoms الكوكسي كربونيل أوكسي ميثيل alkoxycarbonyloxymethyl له من ؟ إلى + ذرات كربون «carbon atoms ١-(الكوكسي كربوتيل أوكسي) إيثيل 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl له
من إلى ١ ذرات كربون -١ carbon atoms ميثيل-١-(الكوكسي كربونيل أوكسي) إيثيل 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl له من *# إلى A ذرات كربون «carbon atoms
¥ له من N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl 17-(الكوكسي كربوتيل) أمينو ميثيل Yo (sal كربونيل) يسكوكلا(-0(-١ «carbon atoms إلى 4 ذرات كربون ذرات كربون ٠١ له من 4 إلى 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl إينيل
£1 «4-crotonolactonyl كروتونو لاكتوتيل - 4 «3-phthalidyl فثاليديل —¥ «carbon atoms أمينو الكيل (C-C3) الكيل cgamma-butyrolacton-4-yl جاما- بوتيرولاكتكون- 4 - يل (مفثل بيقا- di-N,N+(C;-Cy)alkylamino(C,-Cs)alkyl نائي -NN-(C;-C2) الكيل (0-:0)- كربامويل ¢(B-dimethylaminoethyl ميثيل أمينو إيثيل JL
NN- AL الكيل (0-,0)- كربامويل الكيل-(0-,0) ؛870877٠01-)0-)ي(ةللك1 ٠ بيبريدينيو» بيروليدينو أو (C-C3) المللقرون -0)-الإمسدطاته 1بوللة-(و0-,11,21-01)0 والكيل مورفولينو .piperidino-, pyrrolidno- or morpholino(C,-Cj)alkyl من الأمثلة الأخرى للعقاقير الأولية التي تطلق كحول alcohol من الصيغة ]آ حيث يستبدل الهيدروجين hydrogen الحر لبديل الهيدروكسيل hydroxyl (مثلاء يحتوي ل على ٠ هيدروكسيل (hydroxyl مع الكانويل أوكسي ميثيل -١ «(C,-Cgalkanoyloxymethyl (C,-Cq) ((ي©-,©) الكانويل أوكسي) إيثيل -١ ¢1-((C;-Cg)alkanoyloxy)ethyl ميل-١-(و0-2) الكانويل أوكسي) إيقيل c1-methyl-1-((C;-Cg)alkanoyloxy)ethyl الكوكسي كربونيل أوكسي ميثيل (م0-,0) «(Cp-Cealkoxycarbonyloxymethyl كربونيل أمينو ميثيل- الكوكسي (N-(C,-Cg)alkoxy-carbonylaminomethyl N-(C;-Cg) سكسينويل 100[1ه06؟؛ الكانوديل ١ (م6-0) «(Ci-Cglalkanoyl الكانويل (C;-C4) أمينوءه ca-amino(C;-C,)alkanoyl أريل أستيل arylacetyl و»- أمينو أسيل co-aminoacyl أو »- أمينو أسيل-0- أمينو أسيل Cus a-aminoacyl-ai-aminoacyl تكون أجزاء »- أمينو أسيل g-aminoacyl المذكورة كل على حدة أيا من أحماض -L الأمينية الطبيعية Lid) الموجودة في البروتينات proteins P(O)OH), ,(لكيل -PO)O(C-Colalkyl), -PO)((C1-Co)O أر جليكوسيل glycosyl ٠ (الشق الناتج من إنفصال الهيدروكسيل hydroxyl من الأسيتال النصفي hemiacetal (carbohydrate للكربوهيدرات إن العقاقير الأولية في هذا الإختراع حيث مجموعة الكربوكسيل carboxyl في حمض الكربوكسليك carboxylic acid من الصيغة (I) تستبدل بأستر ester والذي يمكن تحضيره بإتحاد حمض الكربوكسليك carboxylic acid والألكيل هاليد alkyl halide المناسب في وجود قاعدة Jie ٠ كربونات البوتاسيوم potassium carbonate في مذيب خامل DMF Jie عند درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر مئوية إلى ١٠٠”مئوية لمدة تتراوح من ساعة واحدة إلى حوالي YE ساعة. بطريقة Aly يتحد الحمض مع الكحول المناسب كمذيب في وجود كمية تحفيزية من
ا حمض مثل حمض الكبريتيك sulfuric acid المركز عند درجة حرارة من حوالي Te إلى ٠٠"مثوية؛ ويفضل مع إعادة تكثيف البخار لمدة تتراوح بين ساعة واحدة إلى حوالي YE ساعة. إن الطريقة الأخرى هي Jeli الحمض في مذيب خامل مثل (THF تصاحبه إزالة الماء الناتج بالطرق الفيزيائية Jie) مصيدة (Dean Stark أو الكيميائية (Jie) مناخل جزيئية).
o إن العقاقير الأولية في هذا الإختراع Cus وظيفة الكحول alcohol والمشتق على شكل إثبر ether والذي يمكن تحضيره بإتحاد الكحول alcohol مع أيوديد أو بروميد الألكيل alkyl bromide or iodide المناسب في وجود قاعدة مثل كربونات بوتاسيوم potassium carbonate في وجود مذيب خامل DMF Jie عند درجة حرارة من حوالي صفرمتوية إلى ١٠٠”مئوية لمدة من حوالي ساعة واحدة إلى حوالي YE ساعة. يمكن الحصول
٠ على الكانويل أمينوميثيل إثيرات 68165 alkanoylaminomethyl بتفاعل الكحول alcohol مع 8-(الكانويل أمينو) ميثان bis-(alkanoylamino)methane في وجود كمية تحفيزية من الحمض في مذيب خامل مثل THF طبقا للطريقة الموصوفة في براءة الإختراع الأمريكية رقم 4 . بطريقة بديلة؛ فإن هذه المركبات يمكن تحضيرها بالطرق الموصوفة بواسطة:
Hoffman et al. in J.
Org.
Chem. 1994, 59, p. 3530. ve إن بعضا من المصطلحات المعرفة سابقا يمكن حدوثها أكثر من مرة في الصيغة السابقة وفي حالة حدوثهاء فإن كل مصطلح سوف يعرف بمفرده دون الآخرين. فمن خلال المواصفة وعناصر الحماية الملحقة تستخدم الإختصارات ذات المعاني التالية: -t :BOC بوتيل أوكسي كربونيل t-butyloxycarbonyl 0 بنزوترايازول-١- يل أوكسي tris (ثنائي ميثيل أمينو) فوسفونيوم هكسا فلوروفوسفات benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate | ٠ :CBZ بنزيل أوكسي كربونيل benzyloxycarbonyl -N'«N :CDI كربونيل ثنائي إيميدازول N,N'-carbonyldiimidazole :CH,Cl كلوريد ميثيلين methylene chloride :CHCl3 كلوروفورم chloroform
dicyclohexylcarbodiimide هكسيل ثنائي دائري كربو ثنائي إيميد :DCC Yo dimethylformamide ثنائي ميثيل فورماميد :DMF
ب -©(-١ (EDC ثنائي ميثيل أمينو بروبيل)-7- إيثيل كربو ثنائي إيميد هيدروكلوريد 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride EtOAc أسيتات إيثيل ethyl acetate :FMOC = فلورنيل ميثوكسي كربونيل 9-fluorenylmethoxycarbonyl th ° ساعات :Hex هكسان hexane -١ :HOAT هيدروكسي-7- أزا بنزوترايازول 1-hydroxy-7-azabenzotriazole 1 : هيدروكسي بنزوترايازول هيدرات hydroxybenzotriazole hydrate :HPLC تحليل كروماتوجرافي سائل ضغط عالي high pressure liquid chromatography ١ 27 ميجاهرتز megahertz Cada :MS كتلة mass spectrum :NMR الرنين النووي المغناطيسي nuclear magnetic resonance 1: هرمون الباراثيرويد (الغدة parathyroid hormone (48 2 jlall TFA حمض ثلاثي فلوروأستيك trifluoroacetic acid :THF vo رباعي هيدروفيران tetrahydrofuran TLC : تحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة thin layer chromatography TRH : الهرمون المنشط لإفراز الثيروتروبين thyrotropin releasing hormone -YeYeY :TROC ثلاثي كلورو إيثوكسي كربونيل 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl إن المركبات في الإختراع الحالي كلها تحتوي على الأقل على مركز واحد غير متماثل كما ٠ أشير إليها بعلامة النجمة في تركيب الصيغة T سابقا. يمكن أن توجد المراكز غير المتماثلة الإضافية على الجزئ إعتمادا على طبيعة البدائل المختلفة على الجزئ. كل مركز غير متماثل يعطي إثنين من الأيزومرات البصرية والمقصود أن كل هذه الأيزومرات البصرية تفصل نقية أو نقية جزئيا على شكل أيزومرات بصرية؛ خلطات رايسمية أو خلطات مواد ثنائية فراغية سوف تندرج في نطاق الإختراع الحالي. في Als المركز غير المتماثل والمعبر die بالنجمة؛ وجد أن الكيمياء Ye المجسمة المطلقة للأكثر نشاطا وبذلك الأيزومر المفضل موضح في الصيغة JA إن هذا التشكيل المطلق ينطبق أيضا على الصيغة ].
¢9 R! i R} Xe i. SOG Ed NR N.
Eps | SRS SN (CH2)w R* 0 27ج (A) مع بديل 144 على شكل هيدروجين hydrogen التشكيل المكاني للمركز غير المتماثل يتوافق مع ذلك في (1- حمض أميني .D-amino acid في حالات كثيرة يرمز له بالهيئة 18 ولكن ذلك سوف يختلف تبعا لقيم 183 و1844 المستخدمة في صنع R أو 5 للرموز الكيميائية المجسمة.
° المركبات الحالية تفضل عموما في شكل أملاح إضافة حمض المقبولة دوائياء مثل الأملاح الناتجة عن إستخدام الأحماض غير العضوية والعضوية. إن أمثلة لهذه هي حمض هيدروكلوريك 000106 نيتريك «nitric كبريتيك sulfuric فوسفوريك :0م0109 فورميك formic أستيك cacetic ثلاثي فلوروأستيك trifluoroacetic بروبيوتيك «propionic ماليك «maleic سكسنيك -D «succinic ترتريك -L «D-tartaric ترتريك (L-tartaric مالونيك cmalonic ميثان
٠ سلفونيك cmethanesulfonic إلخ. إضافة لذلك؛ مركبات معينة تحتوي على وظيفة حمضية مثقل كربوكسي carboxy يمكن فصلها في صورة أملاحهم غير العضوية وفيها الأيون- المعاكس يمكن إختياره من الصوديوم (sodium البوتاسيوم potassium ليثيوم مستطاتل كالسيوم «calcium مغنسيوم magnesium إلخ؛ وكذلك من قواعد عضوية.
إن الأملاح المقبولة دوائيا تتكون بأخذ حوالي ١ مكافئ من مركب من الصيغة (1) وملامسته
ge 10 حوالي ١ مكافئ من الحمض المناسب الموافق للملح المطلوب. تكوين وفصل الملح الناتج
معروف جيدا لهؤلاء ذوي المهارة العادية في الفن.
إن المركبات من الصيغة (D) التي تفرز هرمون النمو مفيدة في الخارج (خارج الجسم الآدمي) في شكل وسائل فريدة لفهم كيفية تنظيم إفراز هرمون النمو على مستوى الغدة النخامية. وتشمل الإستخدام في تقييم عدة عوامل يعتقد أنها أو معروف أنها تؤثر على إفراز هرمون النمو مشل
٠ _ السن؛ الجنس؛ Jal go التغذية؛ الجلوكوز؛ الأحماض الأمينية؛ الأحماض الدهنية؛ وكذلك حالات الصيام وغيرالصيام. وعلاوة على ذلك؛ المركبات في هذا الإختراع يمكن إستخدامها في تقييم قدرة الهرمونات الأخرى على تغيير إفراز هرمون النمو. مثال لذلك أنه ثبت أن السوماتوستاتين somatostatin يمنع إفراز هرمون النمو.
إن المركبات من الصيغة T يمكن إعطاؤها للحيوانات وكذلك الآدميين لإفراز هرمون النمو Ye داخل الجسم. إن المركبات مفيدة لعلاج الأعراض التي لها علاقة بنقص هرمون النموء تنشط النمو
Oa أو تعزز كفاءة الأكل في الحيوانات التي تربى لإنتاج اللحوم لتحسين نوعية الذبيحة؛ لزيادة إنتاج اللبن في ماشية الألبان» تحسين إلتئام العظام والجروح وتحسين في وظائف الأعضاء الحيوية. المركبات في هذا الإختراع بواسطة تنشيط إفراز هرمون النمو الداخلي سوف تغير تكوين الجسم وتغير العمليات الحيوية الأيضية المناعية والتطورية المعتمدة على هرمون النمو. على سبيل المثال الديوك الرومي؛ حيوانات المزرعة (مثل (opal gall المركبات في هذا الإختراع يمكن إعطاؤها ٠ الأغنام؛ الخنازير؛ الخيل؛ الماشية إلخ.) الحيوانات الأليفة (مثل الكلاب) أو يمكن أن يكون لها منفعة في المزرعة المائية لزيادة سرعة النمو وتحسين نسبة البروتين إلى الدهون. بالإضافة إلى ذلك؛ هذه المركبات يمكن إعطاؤها للأدميين داخل الجسم كوسيلة تشخيصية للتحديد المباشر إذا 1 المركبات من الصيغة (JB كانت الغدة النخامية قادرة على إفراز هرمون النمو. على سبيل
Loa lial يمكن تناولها داخل الجسم للأطفال. تؤخذ عينات من الدم قبل وبعد هذا التناول يمكن ٠ لوجود هرمون النمو. مقارنة كميات هرمون النمو في كل من هذه العينات سوف تكون الطريقة المباشرة لتحديد قدرة الغدة النخامية للمريض على إفراز هرمون النمو. على ذلك؛ هذا الإختراع الحالي تدخل في نطاقه تركيبات دوائية وتشتمل كعامل أساسي نشط على الأقل واحد من المركبات ذات الصيغة 1 ومعه مادة حاملة مقبولة دوائيا. إختياريا التركيبات مادة بناء أيضي بالإضافة إلى- على الأقل- واحد من المركبات من Lad الدوائية يمكن أن تضم _ ١ الصيغة 1 أو مركبات أخرى والتي تحدث نشاطا مختلفا مثل مضاد حيوي يسمح بالنمو أو مادة لعلاج هشاشة العظام أو مع مواد دوائية أخرى نشطة حيث في إتحادها تنشط الكفاءة وتقلل الآثار الجانبية. (PTH TRH التي تنشط النمو والعوامل البناءة تشمل؛ ولكنها ليست قاصرة فقط على of gal ثيوفيللين Boca ay هرمون الإستروجين diethylstilbesterol ثنائي إيثيل ستيلبيستيرول ٠ من E أنواع «enkephalins إنكيفالينات «anabolic steroids الأستيرويدات البناءة theophylline مركبات مبينة في براءة الإختراع الأمريكية رقم prostaglandins البروستاجلانيدينات مركبات موصوفة tzeranol ؟؟؟ وتندمج محتوياتها كمرجع بذلك؛ مثل مركبات زيرانول 5 بذلك تندمج محتوياتها كمرجع؛ مثل سولبنوكس TAYE في براءة الإختراع الأمريكية رقم موصوفة في براءة الإختراع الأمريكية رقم 441184960؛ بذلك peptides وببتيدات ¢sulbenox Ye تندمج محتوياتها كمرجع.
المواد المحفزة لإفرازهرمون النمو في هذا الإختراع في إتحاد مع المواد المحفزة لإفراز هرمون النمو الأخرى مثل الببتيدات المطلقة لهرمون النمو GHRP-1 3 GHRP-6 كما وصفت في براءة الإختراع الأمريكية رقم (££V VARY بذلك تندمج محتوياتهما كمرجع؛ ومنشورات B-HT920 5 WO 89/07111 «WO 89/07110 وكذلك هكساريلين hexarelin والمكتشف حديثا GHRP-2 © كما وصف في 93104081 WO أو الهرمون المفرز لهرمون النمو «GHRH) ويرمز له أيضا (GRF ومماثلاته أو هرمون النمو ومماثلاته أو سوماتوميدينات somatomeding وتشمل IGF-2 5 1061-1 أو معضدات أدرينالينية po ala) مثل كلونيدين clonidine أو معضدات سيروتونين Jie SHTID serotonin سوميتريبتان sumitriptan أو مواد تثشبط السوماتوستاتين somatostatin أو تمنع إفرازه مثل فيزوستجمين physostigmine وبيردوستجمين «pyridostigmine | ٠ مفيدة لزيادة نسبة هرمون النمو الداخلي في الثدييات. إتحاد المواد المثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا الإختراع مع GRE ينتج عنه تعاون في زيادة هرمون النمو الداخلي. كما هو معروف لذوي المهارة في هذا coll تكون الإستخدامات المعروفة والمحتملة لهمرمون النمو مختلفة ومتعددة ؛ أنظر: "Human Growth Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 4, pg. 1-34 (1994); T. Rosen et al., Horm Res, 1995; 43: pp. 93-99; M. Degerblad et al., vo
European Journal of Endocrinology, 1995; 133: pp. 180-188; J. O. Jorgensen,
European Journal of Endocrinology, 1994, 130: pp. 224-228; K.C. Copeland et al.,
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 78 No. 5, pp. 1040-1047;
J.A. Aloi et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 79 No. 4, pp. 943-949; F. Cordido et al., Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6), pp. 745-748; K.M. Y.
Fairhall et al., J. Endocrinol., (1995), 145(3), pp. 417-426; R.M. Frieboes et al.,
Neuroendocrinology, (1995), 61(5), pp. 584-589; and M. Llovera et ملق Int. J.
Cancer, (1995), 61(1), pp. 138-141. لذلك فتناول مركبات هذا الإختراع لأغراض تنشيط إفراز هرمون النمو الداخلي يمكن أن يكون نفس تأثيرات أو إستخدامات هرمون النمو نفسه. هذه الإستخدامات المختلفة لهرمون النمو ld Ye السن؛ في علاج البالغين ذوي النقص JUS يمكن تلخيصها كالتالي: ينشط إفراز هرمون النمو في علاج «glucocorticoids في هرمون النمو ومنع الآثار الجانبية الهدمية للجلوكوكورتيكويدات oY هشاشة العظام؛ تنشيط الجهاز المناعي (جهاز المناعة)؛ تزيد سرعة إلتئام الجروح؛ تزيد من سرعة إصلاح كسور العظام؛ علاج تأخر النمو؛ علاج فشل القلب الإحتقاني كما وصف في (مثال لطريقة إختبار مدى فاعلية مثيرات WO و95/28174 WO 95128173 PCT منشورات إفراز هرمون النمو في علاج فشل القلب الإحتقاني تم وصفه في:
R. Yang et al., Circulation, Vol. 92, No. 2, p.262, 1995), ° علاج الفشل أو القصور الكلوي الحاد أو المزمن؛ علاج قصر القامة الفسيولوجي ويشمل الأطفال ذوي النقص في هرمون النمو؛ علاج قصر القامة المصاحب للأمراض المزمنة؛ علاج السمنة؛ زيادة سرعة الشفاء وتقليل .Tumer وعرض Prader-Willi علاج تأخر النمو المصاحب لعرض مدة البقاء بالمستشفى لمرضى الحروق أو بعد العمليات الجراحية الكبرى مثل جراحات الجهاز الهضمي؛ علاج تأخر النمو داخل الرحم؛ التكوين غير الطبيعي للجسم؛ زيادة إفراز الغدة ٠ الجاركلوية ومرض كيشنج؛ يحل محل هرمون النمو في المرضى المجهدين؛ علاج التكوين غير تأخر Alzheimer إضطرابات النوم» مرض (Noonans الطبيعي للعظام والغضاريف»؛ عرض إلتثام الجروح؛ والحرمان النفسي والإجتماعي؛ علاج القصور الرئوي والإعتماد على التنفس الصناعي؛ يقلل الإستجابة لهدم البروتين بعد العمليات الجراحية الكبرى». علاج أعراض سوء الإمتصاص»؛ يقلل الهزال وفقد البروتين الناتج عن الأمراض المزمنة مثل السرطان أو الإيدز؛ يزيد ١ عن ALS (التغذية TPN من سرعة زيادة الوزن وزيادة البروتين الخارجي في المرضى على a) Ua) ويشمل إنتشار جذعات pall طريق غير معوي)؛ علاج زيادة نسبة الأنسولين لانجرهانس)؛ علاج مساعد للحث على التبويض ولمنع وعلاج قرح المعدة والإثنى عشر؛ تنشيط التيموسي ومنع نقص الوظائف التيموسية مع تقدم السن؛ علاج مساعد للمرضى على الغسيل gail الدموي الكلوي المزمن؛ علاج المرضى ذوي المناعة المثبطة وتشجيع إستجابة الأجسام المضادة _ © بعد التطعيم؛ تحسين قوة العضلات؛ زيادة كتلة العضلات؛ وحركتها والمحافظة على سمك الجلدء التوازن الدموي التمثيلي الأيضيء التوازن الكلوي في الضعاف من كبار السن؛ وتنشيط الخلايا المنتجة للعظام؛ إعادة بناء العظام ونمو الغضاريف؛ علاج الأمراض العصبية مثل إلتهاب التصلب الجانبي والمتعلق (Guillian-Barre الأعصاب الطرفية والناتج عن الأدوية ومرض بضمور العضلات؛ التصلب المتعدد الأماكن؛ حوادث الأوعية الدموية المخية وأمراض نقص مادة Yo تنشط جهاز المناعة في الحيوانات الأليفة وعلاج إضطرابات تقدم السن في الحيونات celal تنشيط النمو في حيوانات المزارع؛ وزيادة نمو الصوف في الأغنام. aay oy
إنه لمعروف جيدا لذوي المهارة في الفن أنه توجد مركبات عديدة الآن تستخدم في محاولة لعلاج الأمراض أو لدواعي علاجية تم ذكرها أعلاه. إتحاد هذه المواد العلاجية؛ والذي ذكر بعضها أعلاه؛ مع منشط للنمو تؤدي إلى صفات بنائية أيضية ومطلوبة من هذه المواد الدوائية المختلفة. في هذه الإتحادات للمواد العلاجية والمثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا الإختراع من oad ٠ تناولها كل على حدة أو في تتابع أو في نفس الوقت في جرعة تتراوح من واحد من جزء من مائة إلى عدة مرات قدر الجرعة المؤثرة عند إستخدام هذه المركبات والمواد المثيرة للإفراز بمفردها. إن العلاج المتحد لمنع تأكل العظام؛ منع ترقق العظام؛ تقليل كسور العظام؛ تنشيط إلتثام كسور العظام؛ تنشيط تكوين العظام وزيادة كثافة المواد المعدنية في العظام من الممكن أن يحدث بإتحاد من مكرر فوسفوناتات bisphosphonates والمواد المثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا ٠ الإختراع؛ hail منشور WO 95/11029 PCT لمناقشة العلاج المتحد بإستخدام مكرر فوسفوناتات bisphosphonates والمواد المثيرة لإفراز هرمون النمو. إن إستخدام مكرر فوسفوناتات
085 لهذه الأغراض تم إعادة إستعراضها على سبيل المثال؛ بواسطة: Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends In Endocrinol.
Matab., 1993, 4, pages 19-25. ve مكرر فوسفوناتات bisphosphonates بهذه المنافع تشمل- ولكنها ليست فقط- أليندرونات JS ctiludronate «is adi «alendronate ميثيسل (APD-dimethyl ريسدرونات «risedronate إتيدرونات <YM-175 cetidronate كلودرونات cclodronate باميسدرونات BM-210995 5 pamidronate (إيباندرونات (ibandronate على قدر gileld فإن نسبة الجرعة اليومية عن طريق الفم للمكرر فوسفونات bisphosphonate تتراوح بين © مجم وه مجم ٠ والجرعة اليومية عن طريق الفم من المواد المثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا الإختراع تتراوح بين ١01 مجم/ كجم إلى Yo مجم/ كجم من وزن الجسم يتناولها المريض ليحصل على علاج
فعال لهشاشة العظام.
المركبات في هذا الإختراع يمكن إتحادها مع معضدات/ مثبطات الإستروجين في الثدييات. slo معضد/ مثبط إستروجين estrogen يمكن إستخدامه كمركب ثاني في هذا الإختراع. إن vo المصطلح معضد/ مثبط الإستروجين estrogen agonist/antagonist يعني المركبات التي ترتبط مع مستقبلات الإستروجين estrogen تمنع إنتكاس العظام وتمنع فقد العظام. وبخاصة معضدات الإستروجين تعرف هنا أنها المركبات الكيميائية والقادرة على أن ترتبط مع (SU مستقبلات ot الإستروجين في أنسجة الثدييات وتماثل أفعال الإستروجين في واحد أو أكثر من الأنسجة. مثبطات الإستروجين تعرف هنا أنها المركبات الكيميائية القادرة على أن ترتبط مع أماكن مستقبلات الإستروجين في أنسجة الثدييات. وتوقف أفعال الإستروجين في واحد أو أكثر من الأنسجة. وهذه الأنشطة يمكن تحديدها بواسطة ذوي المهارة في الفن تبعا للإختبارات القياسية وتشمل طرق إختبار أماكن إرتباط مستقبلات الإستروجين ومقياس التكوين النسيجي القياسي للعظام ومقياس كثافة 0 العظام؛ أنظر: (Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals,
Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62: Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of
Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin ١
Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). إن مجموعة مختلفة من هذه المركبات موصوفة ومشار إليها أدناه ولكن المعضدات/ المثبطات للإستروجين الأخرى معروفة جيدا لذوي المهارة في الفن. إن —¥ «phenol (فينول :droloxifene إستروجين مفضل يكون درولوكسيفين hia معضد/ [71-41-1-(شائي ميثيل أمينو) إيثوكسي]- فنيل]-؟- فنيل-١- بوتتيل]- ٠ والمركبات («(E) ¢3-[1-[4-(2-dimethylamino)ethoxy] -phenyl]-2-phenyl-1-butenyl]- (المندمجة هنا كمرجع). ٠١47471 المتعلقة به الموضحة في براءة الإختراع الأمريكية رقم
Jy) tamoxifen إن معضد/ مضاد إستروجين آخر مفضلا هو تاموكسفين ميثيل SB ثنائي فنيل-١- بوتنيل) فينوكسي)-1111- -7١٠(- 7-(-؟؛ cethanamine أمين ؟- هيدروكسي- -7-)2( 2-(-4-(1 ,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy)-N,N-dimethyl | ٠ ))٠:١( 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate 70؛- بروبان ثلافي كربوكسيلات والمركبات المتعلقة به الموضحة في براءة الإختراع الأمريكية رقم £07101 (المندمجة هنا 4-hydroxy tamoxifen كمرجع). إن مركبا آخر متعلقا بهذا هو ؛ - هيدروكسي تاموكسفين والموضح في براءة الإختراع الأمريكية رقم 677775؟ (المندمجة هنا كمرجع). —1] cmethanone إن معضد/ مضاد إستروجين مفضلا هو رالوكسفين 010<178:06:: (ميثانون Yo بيبريدينيل) إيثوكسي] -١(-7[- هيدروكسي-7-(4 - هيدروكسي فنيل) بنزو ]0[ ثين-7- يل][؛ فنيل]- هيدروكلوريد؛
00 [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy] phenyl]-hydrochloride,
الموضح في براءة الإختراع الأمريكية رقم 45185314 (المندمجة هنا كمرجع). إن معضد/ مضاد إستروجين estrogen مفضلا آخر هو أيدوكسفين tidoxifene بيروليدين» oo ١-41-1-[1١-(؟- أيودو فنيل)-7- فنيل-١- بوتنيل] فينوكسي] إيثيل] pyrrolidine, 1-[-[4-[[1-(4-iodophenyl)-2-phenyl-1-butenyl]phenoxy]ethyl] الموضح في براءة الإختراع الأمريكية رقم 58749166 (المندمجة هنا كمرجع). إن معضد/ مضادات إستروجين estrogen مفضلا آخر يتضمن مركبات كما هو موصوف في براءة الإختراع الأمريكية المتنازل عنها للعموم رقم 000Y ENVY (المندمجة هنا كمرجم). إن ٠ مركبات مفضلة بصفة خاصة موصوفة هنا هي: وزن-+-(؛- فلورو- فنيل)-*-[؟-(7- بيبريدين-١- يل- إيثوكسي)- فنيل]-4097:3:6- رباعي هيدرو - نفثالين-7- tds cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; 1 (-)-قنع->- فنيل-5-[؛-(7- بيروليدين-١- يل- إيثوكسي)- فنيل]-4076705- رباعي am 5 — نفثالين-7- ول؛ (-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; mY meals mY) Elmo - dad ٠-5 يل- إيثوكسي)- فنيل]-801705609- رباعي هيدرو ٠ تفثالين-؟"- ول؛ cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8- tetrahydronaphthalene-2-ol; cis )"= بيروليدينوإيثوكسي-7"- بيريديل]-7- فنيل-7- هيدروكسي-٠07070؛- رباعي هيدرونفثالين؛ cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Yo tetrahydronaphthalene; of رباعي TENT mug pun بيروليدينوإيثوكسي فنيل)-7-(4؛"- فلوروفنيل)-7- -'؛(-١ هيدرو أيزوكوينولين؛ 1-(4'-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline; هيدروكسي فنيل)-05-[4-(7- بيبريدين-١- يل- إيثوكسي)- فنيل]-7:7665:/- —E) cis ° رباعي هيدرو- نفثالين-"- ول؛ cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; بيروليدينول إيثوكسي فنيل)-7- فنيل-7- هيدروكسي-٠07070؛- رباعي هيدرو ME) أيزوكوينولين. ٠ 1-(4'-pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline. آخر في براءة الإختراع الأمريكية رقم estrogen يوصف معضد/ مضادات إستروجين عن EYTYAVE (المندمجة هنا كمرجع). تكشف براءة الإختراع الأمريكية رقم 4 فنيل- —Y و 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene مشتقات من ؟- فنيل-؟- أرويل- بنزوثيوفين ١ .2-phenyl-3-aroylbenzothiophene-1-oxide أرويل بنزوثيوفين-١- أوكسيد -* إن الفقرات التالية توفر نسبة الجرعات المفضلة للعوامل المضادة للإمتصاص. إن كمية العوامل المضادة للإمتصاص المستخدمة تعين بواسطة قدرتها على منع فقد العظام. هذه القدرة تعين بوسائل تعامل الجسم مع كل مركب وأقل وأقصى جرعة مؤثرة منه لمنع فقد العظام بإستخدام صريقة كما هو مذكور أعلاه. 8 عموما تكون الجرعة المؤثرة للنشاط في هذا الإختراع؛ على سبيل المثال لعلاج هشاشة العظام (عند إستخدامها مع مركب من الصيغة 1 في estrogen بواسطة معضدات/ مثبطات الإستروجين مجم/ كجم/ ٠٠١ إلى ١# ويفضل cas مجم/ كجم/ You إلى ١0٠ هذا الإختراع) تتراوح بين يوم. ٠,١ تتراوح بين droloxifene بصفة خاصة؛ فإن الجرعة المؤثرة الخاصة بمادة درولوكسيفين Yo إلى © مجم/ كجم/ يوم. ١١ مجم/ كجم/ يوم؛ ويفضل 5٠ إلى ov ٠٠١ إلى 0١ تتراوح بين raloxifene بصفة خاصة؛ فإن الجرعة المؤثرة بمادة رالوكسيفين مجم/ كجم/ يوم. ٠١ إلى ١١ مجم/ كجم/ يوم ويفضل ٠٠١ إلى ٠,١ تتراوح بين tamoxifen بصفة خاصة؛ فإن الجرعة المؤثرة بمادة تاموكسيفين إلى © مجم/ كجم/ يوم. ١.١ مجم/ كجم/ يوم ويفضل بصفة خاصة؛ فإن الجرعة المؤثرة لمواد: ° فلورو- فنيل)-1-5؛ -(7- بيبريدين-١- يل- إيثوكسي)- فنيل]-097:5:5/- — 2) cis رباعي هيدرو - نفثالين-؟"- ول؛ cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; رباعي AY edad (-)-8ل»-- فنيل-41-5-(7- بيروليدين-١- يل- إيثوكسي)- ٠ هيدرو - نفثالين-7- ول؛ (-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; - رباعي هيدرو AVEO ونه-7- فنيل-8-[؛-(7- بيروليدين-١- يل- إيثوكسي)- تنفتالين-؟"- ول؛ ٠ cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; فنيل-7- هيدروكسي-٠07070؛- رباعي = Y= [da pn Vm oS Si gd 5 ja 1] cis هيدرونفثالين؛ cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Y. tetrahydronaphthalene; بيروليدينوإيثوكسي فنيل)-7-(4؛"- فلوروفنيل)-7- هيدروكسي-070701؛- رباعي -'؛(-١ هيدرو أيزوكوينولين؛ 1-(4'-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline; Yo هيدروكسي فنيل)-0-[4-(7- بيبريدين-١- يل- إيثوكسي)- فنيل]-67:7665/- — 2) cis رباعي هيدرونفثالين-7- ول؛ oA cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8- tetrahydronaphthalene-2-ol; أو ١-(؛- بيروليدينول إيثوكسي فنيل)-7- فنيل-7- هيدروكسي-٠407070- رباعي هيدرو أيزوكوينولين
1-(4'-pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ٠
تتراوح بين 00001 إلى ٠٠١ مجم/ كجم/ يوم ويفضل 0.001 إلى ٠١ مجم/ كجم/ يوم. بصفة خاصة؛ فإن الجرعة المؤثرة بمادة ؛ - هيدروكسي تاموكسيفين 4-hydroxy tamoxifen
تتراوح بين ١50001 إلى ٠٠١ مجم/ كجم/ يوم؛ ويفضل ١00٠ إلى ٠١ مجم/ كجم/ يوم. تتحدد المركبات التي تملك القدرة لتنشيط إفراز هرمون النمو من خلايا الغدة النخامية للفكران ٠ المزروعة بإستخدام الطريقة التالية. وهذا الإختبار مفيد أيضا للمقارنة بالقياسات لتحديد مستويات الجرعة. تفصل الخلايا من الغدد النخامية لذكور فئران Wistar التي تبلغ من العمر 6 أسابيع. بعد فصل الرأس؛ الفصوص الأمامية للغدة النخامية تفصل في محلول ملح متوازن بارد معقم Hank بدون كالسيوم calcium أو مغنسيوم magnesium (11355. ثم تفرم الأنسجة بدقة؛ ثم تتعرض إلى دورتين من التوزيع الإنزيمي المساعد الآلي بإستخدام ٠١ وحدات/ ملليلتر من بكتريا البروتياز (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141) ١ في 11355. يقلب خليط الأنسجة والإنزيم في دورق مغزلي في ١ دورة في الدقيقة في CO; fo جوي عند درجة حرارة حوالي ١7"مئوية لمدة حوالي ٠١ دقيقة؛ ويسحق يدويا بعد حوالي ١١ دقيقة ولمدة حوالي Ye دقيقة بإستخدام ٠١ ملليلتر في ماصة. هذا الخليط يطرد مركزيا 877٠٠ لمدة حوالي © دقائق. يضاف مصل الحصان إلى الجزء الطافي لمعادلة البروتياز الزائد . الحبات الصغيرة يعاد تعليقها في بروتياز طازج؛ يقلب لمدة حوالي ٠١ ٠ - دقيقة تحت الظروف السابقة؛ يسحق يدويا وأخيرا خلال إبرة قياسها YY مرة أخرى يضاف مصل الحصانء والخلايا من المواد المهضومة تتحد وتتحول إلى حبوب صغيرة (١٠7*ع لمدة حوالي Vo دقيقة)؛ تغسل؛ يعاد تعليقها في وسط مزروع ويجرى عدها. تفرد الخلايا في 0716,5-6٠؛ خلايا/ Yau في $A وعاء من أطباق ويل Costar وتزرع لمدة '-؛ أيام في Lowy (D-MEM) Dulbecco's Modified Eagle يضاف إليها 0,£ جم/ لتر جلوكوز 7٠١ glucose Yo مصل (las 77,5 مصل بقري 7١ iia أحماض أمينية غير أساسية؛ ٠٠١ وحدة/ ملليلتر نيستاتين nystatin و١ © مجم/ ملليلتر سلفات جنتاميسين gentamycin sulfate قبل إختبار إفراز
هرمون النمو.
eq دقيقة في وسط ٠ قبل المعايرة مباشرة تغسل أوعية المزرعة مرتين؛ ثم تتوازن لمدة حوالي وتحتوي Vet أس هيدروجيني Hepes مللي جزيئي جرامي Yo تعادل بواسطة D-MEM) مطلق ألبومين مصل بقري عند درجة حرارة 7١”*مثوية). المركبات المختبرة تذاب في Leo على ثم تخفف في وسط مطلق قبل التسخين. تجرى المعايرات أربع مرات. تبدأ المعايرة بإضافة 0 ملليلتر_ من وسط مطلق (بواسطة أداة نقل أو المركب المختبر) إلى كل وعاء مزروع. تتم © ١ دقيقة؛ وتنتهي بإزالة وسط المزرعة؛ ١١ لمدة حوالي TY الحضانة عند درجة حرارة حوالي دقيقة لإزالة المواد الخلوية. إن تركيزات Yo لمدة حوالي gXY eee والذي يتم طرده مركزيا هرمون النمو للفئران في الجزء الطافي يتم تحديدها بطريقة قياسية لتحديد المناعة الإشعاعية ومضاد المصل (NIDDK-TGH-RP-2) بإستخدام مستحضر المرجع لهرمون النمو في الفئران ا لهرمون النمو في الفئران المصنوع في القرود (115-5-5:-0110112-200 والمأخوذ من دكتور ٠ وهرمون النمو للفثئران (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, Calif.) A. Parlow يضاف إليه اليود (Calif. «San Diego «Scripps Labs «G2414 # مجم [san 51,0) الإضافي chloramine ميكروكيروس/ ميكروجرام تقريبا بواسطة طريقة كلور أمين ٠١ ليصل لنشاط معين ليستخدم كمتعقب للمسار. تركيبات مناعية تنتج بإضافة مضاد مصل الماعز إلى 180 للقرود T «polyethylene glycol بإضافة بولي إيثينين جليكول (Organon Teknika, Durham, N.C.) د إلى التركيز النهائي “,75 ويطرد مركزيا. إن هذه 0.000-٠0000 الوزن الجزيئي الجرامي المعايرة لها مدى عمل من 7,9-0,056 ميكروجرام هرمون النمو للفئران لكل أنبوبة فوق مرة. المرجع: ٠,4 أكبر من sail المستويات الأساسية. المركبات النشطة تنشط إفراز هرمون
Cheng, K., Chan, W.-S., Barreto, Jr., A., Convey, E.M., Smith, R.G. 1989. معايرة الإفراز لهرمون النمو في الفئران بعد تنشيطها من الخارج بتناول المركبات المختبرة عن Ye طريق الوريد يوم 7١ تبلغ من العمر Sprague-Dawley فتران Ad (Charles River Laboratory, Wilmington, Mass.) ساعة ١١ ساعة ضوء؛ VY يسمح لها بالتأقلم تحت ظروف التربية المحدودة )£ 7“مئوية؛ دورة يسمح لها بالحصول على الماء وأكل of il أسبوع تقريبا قبل إختبار المركب. كل sad ظلام) ve حسب رغبتها. (Agway Country Food, Syracuse, N.Y.) تجاري على شكل حبيبات صغيرة لحماية وإستخدام الحيوانات المعملية. NIH تجرى هذه التجارب تبعا لإرشاد
Te ١ cethanol إيثانول 7١ في يوم التجربة؛ تذاب المركبات المختبرة في مادة حاملة تحتوي على ألبومين المصل البقري في محلول ملح. 720,١ و acetic acid مللي جزيئي جرامي حمض أستيك كل مركب يختبر مع عدد = 7. توزن الفئران وتخدر عن طريق الحقن البروتوني بصوديوم
VE مجم/ كجم من وزن الجسم). بعد ٠٠ (Nembutol) sodium pentobarbital بنتوباربيتال ويسمح للدم بالسيولة داخل أنبوبة جهاز JA دم بشق طرف Ae دقيقة من تناول المخدر؛ تؤخذ © دقيقة بعد تتاول المخدرء Vo ميكرولتر تقريبا). ٠٠١ Aaa) طرد مركزي صغير (عينة الدم ملليلتر/ ١ ALS المركب المختبر يحقن عن طريق الوريد في وريد الذيل وحجم الكمية المحقونة دقيقة بعد تتاول Voy ٠١ 0 كجم من وزن الجسم. عينات دم إضافية تؤخذ من الذيل عند جم X VET) المركب. عينات الدم تحفظ في ثلج حتى ينفصل المصل بواسطة الطرد المركزي دقائق عند ١٠*مئوية). يخزن المصل عند -80*مئوية حتى يتم تحديد نسبة هرمون النمو ٠١ المدة ٠ في المصل بواسطة طريقة المناعة الإشعاعية كما ذكر سابقا وسيذكر فيما يلي. تقييم إفراز هرمون النمو بعد تنشيطه من الخارج في الكلاب بعد التناول عن طريق الفم في يوم التجربة؛ يوزن المركب المختبر لتحديد الجرعة المناسبة ويذاب في ماء. الجرعات المأخوذة بحجم 1,0 ملليلتر/ كجم بواسطة أربعة كلاب تغذى بأنبوبة معدية لكل نظام عينة. وبعد deal عينات الدم )¥ ملليلتر) تجمع من الوريد الوداجي بطريقة ثقب الوريد مباشرة قبل ١ ساعات بعد الجرعة بإستخدام وعاء شفط Ag ch cf oY ء١ قارب قرب علارت (IV حبرب البلازما المحضرة تخزن عند درجة lithium heparin ؟ ملليلتر محتوي على ليثيوم هيبارين حرارة -<٠*"مئوية لحين التحليل. قياس هرمون النمو في الكلاب تحدد تركيزات هرمون النمو في الكلاب بواسطة طريقة المناعة الإشعاعية القياسية بإستخدام Y. ومضاد (AFP-1983B هرمون النمو للكلاب (مولد أجسام مضادة لليودية والمستحضر المشار إليه المأخوذ من دكتور (AFP-21452578) المصل لهرمون النمو في الكلاب المربى في القرود متعقب المسار ينتج .(Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, Calif.) A. Parlow المعالج باليود-1 لهرمون النمو للكلاب لدرجة نشاط chloramine بواسطة الكلورأمين ميكروكيروس/ ميكروجرام. نحصل على تركيبات مناعية بإضافة مضاد مصل الماعز ؛0-٠١ Yo بالإضافة إلى بولي إيثيلين جليكول (Organon Teknika, Durham, N.C.) القرود IgG إلى JET إلى تركيز نهائي 70.000-٠٠٠٠٠١0 الوزن الجزيئي الجرامي polyethylene glycol
إلى *,؟ ميكروجرام ١04 الإستخلاص يتم بالطرد المركزي. هذه المعايرة تعمل في مدى من هرمون نمو كلبي لكل أنبوبة. الحقن في cha) إن المركبات في هذا الإختراع يمكن تناولها عن طريق الفم وغير الفم ed العضلء في الغشاء البروتوني؛ في الوريدء تحت الجلد أو بالزرع)؛ عن طريق الأنف؛ صياغتها مع حامل مسموح به دوائيا لتعطى (Sag الشرج؛ تحت اللسان أو الطرق السطحية ٠ أشكال الجرعات المناسبة لكل طريقة من طرق التناول. إن أشكال الجرعات الصلبة للتناول عن طريق الفم تشمل كبسولات؛ أقراص؛ حبوب؛ مساحيق وحبيبات. وفي هذه الأشكال الصلبة للجرعات؛ المركب النشط يخلط مع- على الأقل- واحد من إن .starch أو نشا clactose لاكتوز sucrose سكروز Jie مادة حاملة خاملة مسموح بها دوائيا هذه الأشكال للجرعات تشمل أيضاء كما في التطبيق الطبيعي؛ مواد إضافية غير هذه المخففات ٠ في حالة الكبسولات؛ .magnesium stearate الخاملة مثل مواد مزيتة مثل إستيارات المغنسيوم الأقراص والحبوب؛ فإن أشكال الجرعات يمكن أن تشمل أيضا مواد معادلة. الحبوب والأقراص يمكن تحضيرها إضافيا بغطاء خارجي معوي. المعلقات؛ (Jad إن الجرعات السائلة للتناول عن الطريق المعوي تشمل المستحلبات؛ الشرابات؛ الاكسيرات المسموح بها دوائيا والمحتوية على مخففات خاملة تستخدم في الفن مثل ve الماء. بالإضافة لهذه المخففات الخاملة يمكن أن تحتوي المركبات أيضا على مواد إضافية مثل مواد مبللة؛ مواد مستحلبة ومعلقة ومواد تحلية؛ ذات نكهة وذات رائحة. إن المركبات تبعا لهذا الإختراع للتتاول غير المعوي تشمل المحاليل النقية المائية بروبيلين جليكول Jie وغير المائية؛ المعلقات أو المستحلبات. أمثلة للمذيبات غير المائية زيت خضروات مقل زيت polyethylene glycol بولي إيثيلين جليكول propylene glycol ٠ العضوية التي تعطى عن طريق الحقن esters والإسترات gelatin الزيتون وزيت الذرة؛ جيلاتين مثل إيثيل أوليات 18و01 _الاطاء. إن هذه الأشكال من الجرعات من الممكن أن تحتوي أيضا على مواد إضافية مثل عوامل حافظة؛ مبللة؛ مستحلبة وموزعة. ويمكن تعقيمها بواسطة على سبيل الترشيح خلال مرشح لحجز البكترياء أو إدماج المواد المعقمة في التركيبات؛ بواسطة (JB تعرض التركيبات للإشعاع؛ أو بتسخين التركيبات. أيضا يمكن أن يتم تصنيعهم في شكل تركيبات Ye صلبة ومعقمة والتي يمكن أن تذوب في ماء معقم؛ أو بعض الأوساط المعقمة الأخرى التي يتم حقنها قبل الإستخدام مباشرة.
1y إن تركيبات التناول الشرجي والمهبلي تفضل أن تكون تحاميل والتي يمكن أن تحتوي؛ بالإضافة إلى المادة الفعالة. على مسوغ للدواء مثل زبدة الكوكا أو شمع تحاميل. إن تركيبات تلتناول عن طريق الأنف أو تحت اللسان أيضا مفضلة مع مسوغات قياسية معروفة جيدا في هذا الفن. إن جرعات المادة الفعالة في هذه التركيبات في هذا الإختراع يمكن أن تختلف ولكن؛ المهم أن ° نحصل على كمية المادة الفعالة في صورة جرعة مناسبة. إن الجرعات المختارة تتوقف على التأثير الدوائي المرغوب؛ على طريق التناول» وعلى مدة مجم/ كجم من وزن الجسم في ٠٠١ العلاج. وبشكل عام؛ مستويات الجرعة بين 0009 إلى اليوم تعطى للآدميين والحيوانات الأخرى؛ مثل الثدييات لنحصل على إفراز مؤثر لهرمون النمو. إلى © مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم والتي يمكن ١01 الجرعة المفضلة تتراوح بين ١ تناولها كجرعة واحدة أو مقسمة إلى جرعات عديدة. إن تحضير مركبات الصيغة 1 في هذا الإختراع يمكن أن يتم بطرق تكوين متتابعة أو متجمعة. التكوينات التي تشرح تحضير مركبات الصيغة 1 في شكل متوالي موضحة في برامج التفاعلات الموضحة فيما يلي. إن كثيرا من مشتقات الأحماض الأمينية المحمية متوفرة تجارياء حيث أن مجموعات الحماية vo إيثوكسي benzyl بنزيل «CBZ BOC و2200 تكون على سبيل المثال؛ مجموعات 7100 Prt إن otosyl أو توسيل trityl ترايتيل «TROC (FMOC ¢-CF3C(O) «ethoxycarbonyl كربونيل أوكسو- Yan مشتقات الأحماض الأمينية المحمية الأخرى يمكن تحضيرها بطرق مكتوبة. إن و4 - أوكسو-؟- كربوكسيل 3-0x0-2-carboxyl pyrrolidines كربوكسيل بيروليدينات -" pyrrolidines متوفرة تجاريا ومواد بيروليدين 4-0x0-3-carboxyl piperidines بيبريدينات ٠ مستبدلة متعلقة بها معروفة في المؤلفات. - 4 piperidines أخرى وبيبريدينات
Prt إن الكثير من البرامج الموضحة فيما يلي تصف مركبات تحتوي على مجموعات حماية يمكن إزالتها بواسطة benzyloxycarbonyl و2200. إن مجموعات بنزيل أوكسي كربونيل 0 في وجود محفز بلاديوم hydrogen عدة طرق وتشمل؛ الهدرجة التحفيزية بالهميدروجين ميثانول 00808001. إن محفزات Jie في مذيب بروتوني platinum أو بلاتينيوم palladium ve أو بلاديوم carbon على كربون palladium hydroxide مفضلة هي هيدروكسيد البلاديوم رطل لكل بوصة مربعة ٠٠٠١-١ على كربون «©8:00. إن ضغوط الهيدروجين من palladium
1y رطل لكل بوصة مربعة. بطريقة بديلة؛ فإن مجموعة 70-٠١ يمكن توظيفهاء تفضل ضغوط من يمكن إزالتها بالهدرجة الناقلة. benzyloxycarbonyl البنزيل أوكسي كربونيل يمكن أن تتم بإستخدام حمض قوي مثل حمض ثلاثفي BOC إن إزالة مجموعات حماية مع أو بدون hydrochloric acid أو حمض هيدروكلوريك trifluoroacetic acid فلوروأستيك إثير cethyl acetate إيثيل أسيتات «dichloromethane وجود مذيب مساعد مثل ثنائي كلوروميثان © عند درجة حرارة حوالي -<١٠”*مئوية إلى 0٠7*مئوية ويفضل حوالي methanol أو ميثانول ether -**مئوية إلى حوالي ©7"مئوية. يمكن أن تزال بواسطة عدة طرق amines من الأمينات benzyl esters إن إسترات بنزيل في palladium وجود محفز بلاديوم 4 hydrogen وتشمل الهدرجة المحفزة مع الهيدروجين رطل لكل بوصة مربعة؛ ٠٠٠١-١ قد تستخدم الهيدروجين من methanol مذيب مثل ميثانول ٠ رطل لكل بوصة مربعة. إن الإضافة والإزالة لمجموعات الحماية Ve إلى ٠١ ضغوط من Juni الأخرى نوقشت بواسطة: 1. Greene in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New
York, 1981.
برنا مج ١ 144 R34—N—Prt 5 1 S No 4 (CH y WHO) (CHa نيت i — يلا COOH LKR NN 0 \ 0 N-Npo 2 3 ¢ 2 ¢ |[ ¢ RiX40 RS فرت 0 رمم القع تاباتع RS 00 00 HOOC-R6-N-7200 N. ا w HC) (CH2)n 5 1 wH2C) (CH2)n هلا نلا 0 \ 0 \ وم N-N_, N-N 6 3[ 4 ¢ RixX40 RS تيك ال تع CO Ns w(H2C) (CH2)n نجلا 0 \ وم N-N 7 برنامج :١ إن مشتقات حمض أميني amino acid المحمية ١ تكون في عدة حالات متاحة (lat حيث مجموعة الحماية Prt تكون؛ على سبيل «Jia مجموعات FMOC BOC أو .CBZ يمكن 0 تحضير أحماض أمينية أخرى بواسطة طرق مشروحة في الأدبيات. كما هو موضح في برنامج ١ من الملاثم إجراء إتحاد أمينات 1165 من الصيغة Y مع أحماض أمينية محمية من الصيغة ١٠ حيث Prt هي مجموعة حماية مناسبة؛ في مذيب خامل tie ثنائي كلوروميثان dichloromethane أو DMF بواسطة إتحاد عامل كاشف مثل EDC أو DCC في وجود HOBT أو 101. في حالة وجود الأمين amine كملح هيدروكلوريد hydrochloride salt ٠ من الأفضل إضافة مكافئ أو إثنين من قاعدة مناسبة مثل ثلاثي إيثيل أمين triethyl amine إلى خليط التفاعل. بطريقة Say Aly حدوث الإتحاد مع عامل كاشف للإتحاد BOP Jie في مذيب خامل مثل ميثانول 06018001. تجرى عموما تفاعلات الإتحاد عند درجات
رما حرارة من حوالي Alem إلى حوالي 880*مئوية؛ يفضل -١٠٠*مئوية إلى حوالي ©7*مئوية. لمناقشة شروط أخرى مستخدمة لإتحاد ببتيدات أنظر: Houben-Weyl, Vol.
XV, part II, E.
Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. ٠ه يتحقق فصل المنتجات الجانبية غير المطلوبة وتنقية المركبات الوسيطة بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام سليكا «silica gel بإستعمال تحليل كروماتوجرافي وميضي «(W.C.
Still, M.
Kahn and A.
Mitra, J.
Org.
Chem. 43 2923 1978) بواسطة التبلور أو السحق. يمكن إجراء نقل المركب من الصيغة ؟ إلى مركبات وسيطة من الصيغة 4 بإزالة مجموعة ٠ الحماية كما هو موصوف أعلاه. (Say حدوث إتحاد المركبات الوسيطة من الصيغة ؛ إلى أحماض أمينية من الصيغة © كما هو موصوف أعلاه لإعطاء مركبات وسيطة من الصيغة أ إن إزالة حماية الأمين ١ amine تعطي مركبات الصيغة 7. برنامج ١ RS OOC-R6-N-7200 RAX4 RAX4 RAX4 H 5 »= ——— ييلع مه ماع همتع COOH COOR COOR H 9 8 ¢ 1 3[ H,0) CH (Hn ايان قم و0 فرتم RS و كرتم لج 66_70 ٍ 1-60 727 11ج جه R3+N—LRON-Z COOR COOH 0 N-N 2 KX 2 11 16 RS 0 كيرت RIX40 RS R34+—N—LRO-N-H 60 القع CO CO ا ل wH20) (CH2)n > wH20) (CH2)n يبا “SR 0 0 N-Np, م 1-3 7 ¢ 6 ¢ v0 برنامج iY بطريقة بديلة؛ يمكن تحضير مركبات من الصيغة ١ عن طريق له وجهة واحدة كما يظهر في برنامج ". يمكن تحضير إسترات esters وسيطة من الصيغة A بواسطة معالجة
الأحماض الأمينية amino acids ٠؛ حيث مجموعة الحماية هي مجموعة حماية مناسبة؛ مع قاعدة مثل كربونات بوتاسيوم potassium carbonate ثم هاليد الكيل alkyl halide مثل أيودوميثان jodomethane في مذيب مناسب DMF Jie إزالة حماية الأمين JIB مركب + إلى مركب A بطريقة (Aly فإن العديد من الأحماض الأمينية من الصيغة 9 متاحة تجاريا. يتولد المركب الوسيط ٠١ 0 من إتحاد مركب 9 إلى حمض أميني amino acid ©. يمكن تحويل إستر ester المركب الوسيط ٠١ إلى حمض المركب الوسيط ١١ بعدد من الطرق معروفة في الفن؛ على سبيل المثال» يمكن التحلل المائي لإسترات ميثيل 006191 وإيثيل a wethyl هيدروكسيد ليثيوم lithium hydroxide في مذيب بروتوني Jie ميثانول methanol مائي أو THF مائي عند درجة حرارة حوالي Ble إلى Asi Ye يفضل حوالي صفر مئوية إلى ٠ *"مئوية. إضافة ٠ لذلك؛ يمكن تحقيق إزالة de gana بنزيل benzyl بعدد من الطرق الإختزالية تتضمن الهدرجة في وجود محفز بلاتينيوم platinum أو بالاديوم palladium في مذيب بروتوني مثل ميثائول .methahol عندئذ يمكن إتحاد الحمض ١١ إلى أمين amine ؟ لإعطاء مركبات وسيطة من
الصيغة 6. يمكن تحقيق إنتقال مركب ١ إلى مركب 7 بإزالة de gana الحماية 2200.
برنامج ؟ COOH م001 CO CO CILX40 RE CH,X4O RS R3-N—L-R6-N-7200 RON Lge Nz200 HNX! يكلب 00 وه CO Ns 1 wH2C) (CH2)n wH2C) (CH2)n نيلا نيلا 1 \ NN © دل ‘R2 12 2 6 NX 1 NX 1 0 00 RS CH X40 RS و تارمس 6 لقع R34-N—LLRO-N-7200 CO CO Ne —_—) XN. w(H2C) (CH2)n w(H2C) (CH2)n يبا يبا \ \ N-N, 0 N-N 0 1 1 15( 14 برنامج “: يمكن تحويل الإسترات esters من الصيغة ١ إلى أحماض وسيطة من الصيغة VY بعدد من الطرق المعروفة في الفن؛ على سبيل المثال؛ يمكن Jail المائي لإسترات ميثيل methyl أو إيثيل ethyl مع هيدروكسيد ليثيوم lithium hydroxide في مذيب بروتوني مثل ميثانول methanol ماني أو THF ماي عند درجة حرارة من حوالي 0 45007 إلى ١"٠”مئوية؛ يفضل حوالي sie sia إلى ٠**مئوية. إضافة لذلك؛ يمكن تحقيق إزالة مجموعة بنزيل benzyl بعدد من الطرق الإختزالية تتضمن الهدرجة في وجود محفز بلاتينيوم platinum أو بالاديوم palladium في مذيب بروتوني Jie ميثانول 016168001. إن إتحاد الحمض VY إلى الأمين amine ١١ ٠ يولد المركبات الوسيطة من الصيغة VE يمكن تحقيق إنتقال مركب ؛١ إلى مركب ١١ بإزالة مجموعة الحماية Z200
TA
برنامج ؛ 0 4-4
HO-N 8 RX باتع 0 ل
RS 0 1 COOH RS x4 0 R8 جص امم §0 1 | pol NL pe 7200
Q COOH
N, oo 17 17 برنا مج ؛: يمكن تحضير إسترات من الصيغة VY بمعالجة حمض من الصيغة © مع هيدروكسي سكسينيميد hydroxysuccinimide في وجود عامل إتحاد مثل EDC في مذيب خامل Jie كلوريد © ميثيلين methylene chloride كما هو موضح في برنامج . معالجة إستر VV ester مع حمض أميني amino acid من الصيغة ١ في مذيب مثل ثنائي أوكسان THF «dioxane أو DMF في وجود قاعدة مثل ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين diisopropylethylamine ينتج مركب .١١ 2 G ali ax —. AL م oo Prt” CL HOS" "NH, — 0 18 19 20 1 برنامج 10 كما هو موضح في برنامج © فإن ألكيلية alkylation لثشائي فنيل أوكسازينون diphenyloxazinone من الصيغة VA مع بروميد سيناميل cinnamyl bromide في وجود صوديوم مكرر (ثلاثي ميثيل سيليل) أميد sodium bis(trimethylsilyl)amide يولد مركب ١9 الذي يتحول إلى (0)-7- أمينو =0— فنيل حمض بنتانويك (D)-2-amino-5-phenylpentanoic acid PAC) المرغوب بإزالة مجموعة الحماية والهدرجة فوق محفز ٠
برنا مج 1 0 0 CO,Me CO,Me , Base Rl R”NHNH, .1 N 2. RIX N 4 > 00 0 22 ¢ 00 ص 23 21 R? R? / / N-N N-N, S إ جو R! R! 8 ل عامل كاشف R2 Lawesson—¥ 7! N J 2 027 0 إ R! N R? L100 / 0 | 25 R! N H 28 برنامج :١ إن معالجة إستر ester من الصيغة ١١ مع قاعدة مثل هيدريد صوديوم sodium hydride في مذيب مثل DMF ثم هاليد الكيل YY alkyl halide يولد مركب من الصيغة ٠ ؟؟ كما هو موضح في برنامج TV إن معالجة مركب من الصيغة YT مع هيدرازين hydrazine من الصيغة Jie YE هيدرازين hydrazine أو ميثيل هيدرازين methyl-hydrazine في مذيب Jie إيثانول ethanol معاد تكثيف بخاره؛ يليه التركيز وتسخين المادة المتخلفة في تولوين toluene عند درجات حرارة مع أو قرب إعادة تكثيف البخار ينتج عنه مركب من الصيغة .Yo بطريقة بديلة يمكن معالجة مركب YY مع ملح من هيدرازين hydrazine في وجود أسيتات صوديوم sodium acetate ٠ في إيثانول ethanol معاد تكثيف بخاره ليعطي مركب © ؟. إن إزالة حماية الأمين amine تولد مركب من الصيغة YA يمكن تشكيل ثيوأميدات thioamides من الصيغة 17
ول بمعالجة مركب YO مع عامل كاشف Lawesson في تولوين toluene أو بنزين benzene معاد تكثيف بخاره. إن إزالة مجموعة الحماية Ji مركب 176 إلى مركب XY برنا مج 7 2 0 CO,Me Nh R?NHNH 0 Base .1 2 N 24 2 RX | h 00 N h 00 29 21 R? R? N-N N-N 0 0 — R! N R h 00 N 22 25 0 برنامج 7: إن معالجة مركب من الصيغة 7١ مع هيدرازين hydrazine من الصيغة YE في مذيب Jie إيثانول ethanol معاد تكثيف بخاره؛ يليه التركيز وتسخين المادة المتخلفة في تولوين toluene عند درجات حرارة مع أو قرب إعادة تكثيف البخار ينتج عنه مركبات من الصيغة اكد بطريقة Aly يمكن معالجة مركب YO مع ملح من هيدرازين hydrazine في وجود أسيتات صوديوم sodium acetate في إيثانول ethanol معاد تكثيف بخاره ليعطي مركب YA يمكن معالجة أميد ٠ ع010ه من الصيغة YA مع قاعدة مثل هيدريد صوديوم sodium hydride في مذيب DMF Js يليه هاليد الكيل and alkyl halide مركب YO إن إزالة حماية الأمين amine تولد مركب من الصيغة YA
إلا برنا مج A NH, 0 0 Ph] wn OMe Me 0 لوي 0 GC CO, Me 3 ¢ R! 2 NH, N R NHNH, Phu Pho 24 OMe __— 37 الم eq.
CHO 1 ىا CH, 31 R? / R? اله N / 0 p ~N R! Hy ) 0 R! WH N نل Ph H Me 34 33 1A mali إن تفاعل إستر كيتو ketoester من الصيغة ٠١ مع أمين كيرال chiral amine مثل ألفا- ميثيل بنزيل أمين alpha-methylbenzylamine مع الدهيد aldehyde مناسب Je ٠ فورمالدهيد formaldehyde أو تفاعل إستر كيتو فينيل :61061 vinyl من الصيغة "١ مع أمين كيرال chiral amine مثل ألفا- ميثيل بنزيل أمين alpha-methylbenzylamine مع ألدهيد aldehyde مناسب Jie فورمالدهيد (formaldehyde يعطي مركب من الصيغة YY عبر تفاعل Mannich مزدوج. إن تفاعل مركب YY مع هيدرازين hydrazine يولد مركب كيرال chiral من الصيغة YY إن إزالة حماية النيتروجين nitrogen مع هيدروجين hydrogen ومحفز مناسب مثل ٠ بالاديوم palladium يعطي مركبات من الصيغة YE
لا برنا مج q م OH م © يج و CO, Et CO, Et 00 5 00 % 82« 81 OPrt* OPrt* R! R! جه و CO, Et CO,H MN 00 00 ا 84« 82 OPrt* OPrt* R R CO,H CO, Et و — N N 7100 7100 86« 85« OH 0 لج R CO, Et CO, Et — و N N 7100 280 8 8 ¢ 7 8 ‘ R? R? NNO NNO — R R! N ps H «44 برنا مج : إن معالجة مركب من الصيغة A مع عامل إختزال مقل بوروهيدريد صوديوم sodium borohydride وحماية النيتروجين nitrogen تعطي مركب من الصيغة 87. إن حماية الكحول alcohol تعطي مركب 87. إن تصبن الإستر :8518 يعطي مركب من الصيغة AE إن تفاعل مركب Af مع كلوريد ثيونيل thionyl chloride تليه المعالجة مع ثنائي أزوميثان diazomethane يعطي حمض مماثل من الصيغة LAC إن أسترة مركب 85 تعطي مركب من الصيغة AT الذي يخضع إلى إزالة حماية-0 ليعطي مركب 87. إن أكسدة مركب AY تعطي
كيتون ketone من الصيغة LAA إن تفاعل مركب AA مع هيدرازين chydrazine يليه إزالة حماية نيتروجين nitrogen تعطي مركب من الصيغة £4 برنا مج ٠٠١ 0 0 0 Aco R A CO,R ل Base .1 —_— راي n( INN Ww لا يدا 2.(RO),CO n( ل n( AN Prt rt H 37 3€ 35 0 برنامج :٠١ إن معالجة مركب من الصيغة V0 مع قاعدة مثل هيدريد صوديوم sodium hydride في مذيب DMF Jie تليها المعالجة مع ثنائي إيثيل كربونات diethylcarbonate يولد إستر إيثيل ethyl ester من المركب YT إن إزالة Alea الأمين amine تنقل مركب ١ إلى مركب XY برنا مج AR 0 0 o CO,R OEt 1. Base عب Sp n( NN 0 2. H, n( In yw 7100 و9 7100 CO,R 3 CO: 1 39 وى A CO,R n()< N Ow H 40 ٠ برنامج :١١ إن معالجة إستر مالونيك malonic ester من الصيغة YA مع قاعدة مثل هيدريد صوديوم sodium hydride في مذيب DMF Jie والتحلل المائي اللاحق لمجموعة بنزيل benzyl مع هيدروجين hydrogen ومحفز Jie بالاديوم palladium في مذيب مناسب مثل ميثانول methanol ينتج الإستر ester من الصيغة (YA إن إزالة les الأمين amine تولد مركبات من الصيغة م
برنا مج VY ررحم 0 R! 1 R aS بسحن من مني 2.11 N 00 ل 200 42 41 3[ ‘ R? R? o RO 0 A 0 oN 0 ل 2111111 يف | اا Qo اله N N p 00 H 200 44« 43 برنامج VY إن معالجة كيتون ketone من الصيغة 4١ مع أمين ثانوي secondary amine مثل بيبريدين piperidine في مذيب مناسب Jie بنزين benzene مع إزالة الماء تعطي إنامين (enamine ٠ الصيغة 47. إن ألكيلية لإنامين enamine مع ألفا- هالوإستر alpha-haloester مثل إيثيل بروموأسيتات ethylbromoacetate في مذيب مناسب مثل بنزين benzene أو THF بإستخدام قاعدة مناسبة LDA Jie أو و(و11011)511/16 يعطي إستر كيتو ketoester من الصيغة '. إن التفاعل مع هيدرازين hydrazine من الصيغة YE يعطي المركب من الصيغة 44. إن إزالة حماية النيتروجين nitrogen تعطي مركبات من الصيغة 46 . ١ برنا مج لم co,Et 0 0 CO, Et Ph,I" 05 07 Ph 3CO, N 2 t-BuOH 7100 00 3 6 37 R? R? / / N-N N-N 0 | 0 — Ph Ph N.
N 100 Hus 20 برنامج :١“ إن dallas إستر كيتو ketoester من الصيغة "١ مع ملح أيودونيوم iodonium salt مثل ثنائي Jud أيودونيوم ثلاثي فلوروأسيتات 11101010866116 diphenyliodonium في مذيب
ول مناسب Jie +- بوتانول t-butanol تولد إستر كيتو ketoester من الصيغة LET إن تفاعل مركب 7 مع هيدرازين hydrazine يولد مركب من الصيغة LEY إن إزالة حماية النيتروجين nitrogen تعطي مركبات من الصيغة ¢£A أنظر )709 (Synthesis, (9), 1984 p. من أجل وصف تفصيلي. برنا مج AR 8ه 0 0 CN (NO) بر CO, Et CN (NO) > N HY N 00 27 00 2 49 ¢ 7 3 2 2 / م N-N N-N 0 | — 0 CN (NO,) CN (NOy) N H 00 ل ه 51 50« برنامج VE إن معالجة إستر كيتو ketoester من الصيغة ١7 مع أولفين Jia olefin أكريلونيتريل acrylonitrile تولد إستر كيتو ketoester من الصيغة 4. إن تفاعل مركب £9 مع هيدرازين alg hydrazine مركب من الصيغة ٠ . إن إزالة حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة )0 vi
Yo برنا مج 0 0 084
CO, Et إل <> و ا 00 ا 00 37 2
R? R? / / 0 إ 0
CHO
~~ —> — ل N 100 00 z SB 2 «54
R? R? / /
N-N N-N 0 | 0
CO,H هو NH, يب 20 55 Mao 6
R? R? / /
N-N, N-N, 0 | 0
H 6+6 H 6-6 1_5 Hl Nxx hd nd
Nioo 0 N 0 2.6 57 Ho 5g allyl bromide مع بروميد ألليل 7١7 من الصيغة ketoester برنامج 130 إن معالجة إستر كيتو تعطي DMF في مذيب مناسب مثل sodium hydride هيدريد صوديوم Jie وقاعدة مناسبة يولد مركب من hydrazine إن تفاعل © مع هيدرازين Lo إستر كيتو :16606516 من الصيغة بالأوزون 02006 في مذيب مناسب مثل كلوريد ميثيلين OF مركب dallas إن OF الصيغة dimethylsulfide تليها المعالجة مع عامل إختزال مثل ثنائي ميثيل سلفيد methylene chloride من الصيغة 84. إن أكسدة مركب 08 تعطي حمض كربوكسليك aldehyde تعطي ألدهيد من الصيغة ©©. إن إعادة ترتيب مختصرة لمركب 00( يليها التحلل المائي carboxylic acid من الصيغة 06. إن معالجة primary amine ا لأيزوسيانات 16 الوسيط تعطي أمين أولي ٠ تعطي يوريا 768 من الصيغة 07. إن إزالة isocyanate مركب من الصيغة 071 مع أيزوسيانات
OA من الصيغة GUS jo تعطي nitrogen حماية النيتروجين
لال برنا مج 5 R? R? / / N-N N-N 0 | 0 ل“ CHO > ~ NX Noo «59 54 مل R? R? / / N-N N-N o 9 | 0 و ل ور NHX® N X 6 6 Doo ‘ 60 Noo ‘ 61 X R? / N-N = vo x مي ١ برنامج :١١ إن معالجة مركب من الصيغة 4 © مع أمين أولي primary amine تعطي إيمين imine من الصيغة 8. إن إختزال مركب من الصيغة 09 يعطي مركب من الصيغة .١ إن 0 معالجة مركب من الصيغة 6١ مع عامل أسيلية تعطي مركب من الصيغة .١ إن إزالة حماية النيتروجين nitrogen تعطي مركبات من الصيغة AY برنا مج لف R? R? / / N-N N-N 0 | 0 “د جب CHO i 63 مل 4 ١ مل R R / / N-N, N-N, محلم لص 176 0 لئس 0 68 ل فى Doo برنا مج AY إن معالجة مركب من الصيغة o¢ مع عامل إختزال Je بوروهيدريد صوديوم sodium borohydride ٠ تعطي مركب من الصيغة LAY إن تفاعل مركب 7 مع عامل أسيلية مثل
YA
إزالة gE يعطي مركبات من الصيغة carbamate أو كربامات isocyanate أيزوسيانات 10 تعطي مركبات من الصيغة nitrogen النيتروجين lea
YA برنا مج
R? R? (CL
N-N N-N 0 No 0 o _ وإ تي ل PPh;, DEAD ~TSN ل 00 ل 00 63 5 / R «66
N-N 0 o 7 هص N
N
H
«67 ثلاثي فنيل فوسفين Jie phosphine إن معالجة مركب من الصيغة 17 مع فوسفين DA برنامج ٠ diethylazodicarboxylate ومركب ثنائي إيثيل أزو ثنائي كربوكسيلات triphenyl phosphine nitrogen إن إزالة حماية النيتروجين IN يعطي مركب من الصيغة oxindole وأوكسنيدول AY تعطي المركب من الصيغة va 8 برنا مج 0 0 0
CO, Et CO, Et
R 1. R'X 2.11 1 1 27 00 27 00 37 «68 0 R? 0, Et / “a, N-N “R' يه ى | و
N 4 7100 1 «69 ل 00 / R? 70
N-N 0 “u Rl i 71 chiral diol مع دايول كيرال TV من الصيغة ketoester برنامج 119 إن معالجة إستر كيتو يعطي كيتال كير ال benzene ومحفز حمض مع إزالة الماء في مذيب مناسب مثل بنزين في وجود alkyl halide مع هاليد الكيل TA أن ألكيلية لمركب LTA من الصيغة chiral ketal ٠ كيرال sa تعطي إسترات ketal يليها التحليل المائي تحفيز- حمض للكيتال LDA قاعدة مثل يولد مركبات hydrazine من الصيغة 1 إن تفاعل مركب 15 مع هيدرازين chiral ketoesters تعطي مركبات من الصيغة nitrogen حماية النيتروجين aly) إن .7٠ من الصيغة chiral كيرال AA
فم برنامج ٠١ t-BuO> SON 0 CO, Et X NH 1. Base t-BuO2C” “NH; COEt 2 RX 1 3.H لاا Noo 00 ا z 2 37 R? J 0 Et 7 ,0 0 و “Rl R! ب R N 4 ل 7100 70 69« R? ed / N-N 0 1 N H 7 برنامج :٠١ إن معالجة إستر كيتو ketoestor من الصيغة TV مع إستر حمض أميني كيرال Jie chiral amino acid ester إستر فالين -t بوتيل valine t-butyl ester تعطي إنامين كيرال ٠ه chiral enamine من الصيغة 77. إن ألكيلية لمركب VY مع هاليد الكيل alkyl halide في وجود قاعدة LDA Jie يليها التحلل المائي تحفيز- حمض للإنامين enamine تعطي إسترات كيتو JIS chiral ketoesters من الصيغة 18 إن تفاعل مركب 64 مع هيدرازين hydrazine يولد مركبات كيرال chiral من الصيغة WY إن إزالة Alea النيتروجين nitrogen تعطي مركبات من الصيغة RA
A
AR برنا مج
R? 12 / / يح N-N 0 إ 0 —_—
R! R
N N
Ho Hoe نه R? > / ١ 8
I (Co 0 رأ تبلور Rl
R! N
N . . H * chiral acid
H * chiral acid 70
R? rd 13 / Base
N-N 0
K” R! ل 4
YA تعطي مركبات من الصيغة Yo لمركب nitrogen برنامج ١؟: إن إزالة حماية النيتروجين تعطي خليط من أملاح مواد ثائية chiral acid JS مع حمض TA إن تشكيل ملح لمركب ied da ld أن تبلور أملاح مواد VY من الصيغة diastereomeric salts فراغية إن تحلل .7١ من الصيغة chiral يعطي ملح حمض من مركبات كيرال diastereomeric salts
RA من الصيغة chiral الملح ولا مع قاعدة يحرر مركبات كيرال
AY
YY برنامج R? R2
A HA
ل سل[ - RT S"SN0Ac 0 ل _ة و
Pd(PPh;), هله R
Pi 00 ل 00
R2 2 / / N-N 0 1 N\—R
NN R N
N H
7100 (74 75 allylic acetate مع أسيتات الليليك YO إن ألكيلية لمركبات من الصيغة 1YY برنامج بالاديوم تتراكيس (ثلاني فتيل فوسفين) Je في وجود محفز مناسسب تعطي مركبات من الصيغة ؛7. إن إزالة حماية palladium tetrakis(triphenylphosphine) eo (Tetrahedron (50) p. 515, 1994) تعطي مركبات من الصيغة 45 أنظر nitrogen النيتروجين
AY
“9 برنا مج
CO, Et 1 2 1. Base, RX R 2. Acid tp — 3. CH;l, Base 0 COE (R' = benzyl) 0 CO,Me 76 77 0 Re 1 و | و كلا 016 _ 8
Ph 1
Ph 78 792
R?
NNO od
N
H
«80 مع هاليد الكيل V1 من الصيغة ketodiester إن معالجة ثنائي إستر كيتو YY برنامج يليها التحلل المائي تحفيز- sodium hydride في وجود قاعدة مثل هيدريد صوديوم alkyl halide وقاعدة مناسبة تعطي methyliodide حمض وإزالة الكربوكسيلية؛ تليها الأسترة مع ميثيل أيوديد ٠
Jie مناسب aldehyde مع ألدهيد VV إن تفاعل مركب من الصيغة YY مركب من الصيغة وبنزيل أمين 6 يعطي مركب من الصيغة 8. إن تفاعل formaldehyde فورمالدهيد من الصيغة 79. إن chiral يولد مركبات كيرال hydrazine مع هيدرازين VA مركب من الصيغة
Av تعطي مركبات من الصيغة nitrogen إزالة حماية النيتروجين
At ١64 برنامج 0 R 0 لاسي ال ار
N R H
0 BSN
R
N 3 >
N + CO,H > RE” ~z20 جه R 0 0
H x4 (CH,)w™ "> (CH,),
R! 23 RE R 0 «89 0 R 0 R 4
R* R* و 0 تج R’ 0 اط(يق) (CH), (CH) N(CH),
R! R \ 0 WW
N Ng SR? ‘ ¢ ¢ 7 في مذيب خامل ١١ مع حمض من الصيغة YY من الصيغة amine إن معالجة أمين YE برنامج أو EDC Je بواسطة عامل كاشف إقتران DMF أو dichloromethane ثنائي كلوروميثان Jie مع Ad إن تفاعل مركبات من الصيغة LAA يعطي مركبات من الصيغة HOBT في وجود DCC ° تعطي nitrogen يولد مركبات من الصيغة +. إن إزالة حماية النيتروجين hydrazine هيدرازين
دم برنا مج Yo 0 0 0 0 OH 0 OH NR 91 9 AR AR 1 —N N—N / ANP _ Aon OH R OH R 3 9 ‘ 92 ¢ JR 2 NN — 1 —N py / OR و AP on Xx RH CN HR 95 ¢ 94 4 2 N—N . . IN إزالة مجموعة J 1. R z —_— 0 OR 2.CH,0 Rl R NH H,N 28 96 1Y0 mali إن معالجة إستر هيدروكسي أسيتوأسيتات hydroxyacetoacetate ester من الصيغة ٠ مع هاليد الكيل alkyl halide وجود قاعدة مناسبة Jie هيدريد صوديوم sodium hydride 0 تعطي مركبات من الصيغة .9١ إن تفاعل 9١ مع هيدرازين hydrazine يولد مركبات من الصيغة 7. إن ألكيلية- 0 لأوكسجين كربونيل carbonyl oxygen من مركب AY يعطي مركب AY الذي يتحول إلى الهاليد halide 54. إن إحلال الهاليد X halide مع أيون سيانيد cyanide ion يعطي نيتريل nitrile 55. إن إختزال 40 يعطي الأمين الأولي primary amine 47 الذي تزال حمايته ويخضع للتدوير في وجود فورمالدهيد formaldehyde ليعطي مركب JA
A
1 برنا مج 0 0 py CO, Et > CO, Et
Boc—N Boc—N ~ A
H H 1 97 9g RK
R2 2 / R اسل F J / OH NN ساح 7 | 0 ٠ تن 5 و —
NH ١ R
R N
Boc NH, H 99 100 28 beta-keto-protected aminovalerate برنامج *؟: إن معالجة أمينو فاليرات بيتا- كيتو = محمي هيدريد صوديوم Ja في وجود قاعدة مناسبة alkyl halide مع هاليد الكيل ay مثل مركب مع A يعطي مركبات من الصيغة 58. إن تفاعل مركبات من الصيغة sodium hydride © 99 يولد مركبات من الصيغة 44. إن إزالة حماية مركبات من الصيغة hydrazine هيدرازين في ٠٠١ إن تدوير مركبات من الصيغة .٠٠١ من الصيغة primary amines تعطي أمينات أولية
YA يعطي مركبات من الصيغة formaldehyde وجود فورمالدهيد
AY
برنا مج لف 3 4 0 R: R Xt 0 0 باب ف ثم 8 PW Nain, (CHy)( (CH), HO, C we 2n
N 72 + 2 N CO,Me
H Prt مه o “ 0 23 ¢ ‘A 0
R3 R4 x4 A R4 x4 0 N تجا تع be 0
N< ل إزالة حماية تمت (CHa) سس WHC) (CH) \ 0 \ 0
N-N N-N دبا RS R 23 HOOC-RO-N-72% 4 8 0 68 R3 لجل اا ا ا
R3 +N —LRO-N-7200 R 3 co 0
No إزالة حماية (H,C)” “(CHa 20م (CH2)n . "لا R! \ 0 نيا N-N
N-N 21 ا 4 R 7 في وجود ١ بواسطة حمض مثل مركب YY من الصيغة amine إن معالجة أمين VV برنامج من الصيغة ؟""ب. إن إستر keto-esters و1101 في مذيب مناسب يعطي إسترات كيتو EDC وجود أسيتات صوديوم hydrazine "ب يمكن معالجته بملح الهيدرازين ketoester كيتو ٠ من hydrazines معاد تكثيف بخاره ليعطي هيدرازينات ethanol في إيثانول sodium acetate من الصيغة 4. إن amines إن إزالة الحماية تحت ظروف مناسبة تعطي أمينات YY الصيغة من الصيغة © يمكن amino acids إقتران المركبات الوسيطة من الصيغة ؛ مع الأحماض الأمينية
AA amine أن يحدث كما وصف سابقا ليعطي مركبات وسيطة من الصيغة 1 إن إزالة حماية أمين .7 يعطي مركبات من الصيغة إن الأمثلة التالية متوفرة لغرض إيضاح أكثر فقط وليس المقصود بها تقييد الإختراع الموصوف. الإجراء التجريبي العام ° أنجستروم حجم ٠١ ميكروجزيئي جرامي؛ ٠١ amicon silica تستخدم سليكات الأميكون
Buchi 510 ثقب؛ للتحليل الكروماتوجرافي العمودي. إن درجات الإنصهار تؤخذ على جهاز وتكون غير مصححة. تسجل مجالات بروتون وكربون الرنين المغناطيسي النووي على عند درجة Bruker AC-250 أو Varian Unity 400 «Bruker AC-300 «Varian XL-300 حرارة ©1"مئوية. يعبر عن التغيرات الكيميائية بجزء في المليون من المجال من ثلاثي ميثيل ٠ شعاع الأجزاء من جهاز لقياس التحلل الطيفي JIS سيلان ع0701607151180. نحصل على محللات ical كمصدر للتأين الكيميائي. لإذابة ammonia بإستخدام أمونيا Hewlett-Packard 5989 نحصل على محللات ككل .methanol أو ميثانول chloroform يستخدم كلوروفورم (Aad محلل ذي قدرة إيضاحية Kratos Concept-18 من جهاز (LSIMS) الأيونات الثانوية السائلة خليط من ثنائي 5:١ المقذوف على عينة مذابة من cesium ion عالية بإستخدام أيون السيزيوم ve أو في مادة ثيوجلسيرول dithiothreitol وثنائي ثيوثريتول dithioerythritol ثيوإريثريتول .methanol ميثانول chloroform لإذابة العينة المبدئية يستخدم كلوروفورم .108170©01 أجهزة قياس معايرة ضد أيوديد سيزيوم YeoF إن المعلومات المذكورة هي محصلات تشاهد أطباق E. Merck Kieselgel 60 F254 بواسطة TLC تتم تحليلات cesium iodide السليكا (بعد الفصل بالمذيب (المذيبات) المطلوبة) بالصبغة بواسطة 715 حمض فوسفوموليبديك v. والتسخين على طبق ساخن. ethanolic phosphomolybdic acid إيثانوليك جزيئي جرامي محلول 9-07 (EDC بإستخدام peptide الإجراء العامة (أ) (تجميع ببتيد dichloromethane مكافئ) في ثتائي كلوروميثان ١( primary amine من أمين أولي — مكافئ من 1,7-١و primary amine hydrochloride (أو هيدروكلوريد أمين أولي مكافئ من حمض 1,7-١ يعالج على التوالي بواسطة (triethylamine إيثيل أمين vo مكاففات هيدريد VAY, 0 المققرن الأخر؛ carboxylic acid الكربوك_سليك HOAT أر (HOBT) hydroxybenzotriazole hydrate هيدروكسي بنزوترابازول
قم YY ,1 مكافئات (مكافئ متساوي كيميائيا لكمية من حمض الكربوكسليك (carboxylic acid -”(-١ ثنائي ميثيل أمينو بروبيل)-”- Jf) كربو ثتائي إيميد هيدروكلوريد (EDC) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride ويقلب الخليط طول الليل في حوض تلج (حوض الثلج يسمح له liad لذلك خليط التفاعل يبقى عند درجة حرارة ٠ حوالي hia 0 455007 لمدة حوالي 1-8 ساعات ودرجة حرارة حوالي ١75-7"*مئوية للمدة الباقية). يخفف الخليط بواسطة أسيتات الإيثيل ethyl acetate أو مذيب آخر كما سيحدد؛. ويغفسل الخليط الناتج مرتين بإستخدام ١ NaOH عياري؛ مرتين بواسطة ١ HCI عياري (إذا كان المنتج غير قاعدي)؛ مرة بمحلول ملحي؛ يجفف فوق 100507 ويركز ليعطي منتج غير نقي ثم ينقى كما سيحدد. يمكن أن يستخدم جزء حمض الكربوكسليك carboxylic acid على شكل ملح هكسيل ٠ ثنائي دائري أمين dicyclohexylamine ويقترن مع الأمين الأولي primary amine هيدروكلوريد hydrochloride من AY) ¢ وفي هذه الحالة يستعمل ثلاثي إيثيل أمين triethylamine مثال ١ "- أمينو-21-(١(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-7-[©2-(08-(؟- فلورو- بنزيل)-؟- ميثيل-؟- vo أكسو-77:50722:7- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين-*- يل]-7- أكسو- إيثيل)- أيزوبوتيرأميد هيدروكلوريد و7- أمينو-7<-(١(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-7-[2-(8)-(1- فلوروبنزيل)-7"- ميثيل-7- أكسو-75:5:27:27- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين- 0— يل]-؟- أكسو- إيثيل)- أيزوبوتيرأميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- 2.3.3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-isobutyramide \E hydrochloride and 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(S)-(4-flucrobenzyl)- 2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl } - isobutyramide hydrochloride (أ) ؛- أوكسو- بيبريدين-٠*- حمض ثنائي كربوكسيليك tert) بوتيل إستر “- إيثيل إستر 4-Oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-ethyl ester Yo يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ١77 ساعة خليط من A جم YA0) مللي جزئ جرامي) من ؛- أوكسو- بيبريدين-7- حمض كربوكسليك إيثيل إستر هيدروكلوريد؛ YY جم a. مللي جزئ TAL) جم TAY 5 بوتيل ثنائي كربونات» tert JS مللي جزئ جرامي) من 1,8) يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في THF ملليلتر من You جرامي) من ثلاثي إيثيل أمين في محلول بيكربونات صوديوم مائي ؛7٠0 Al HCL أسيتات إيثيل وتغسل ثلاث مرات كل مرة مع جم من ١أ كمادة صلبة بلون ٠١ وتركز لتعطي (MgSO, مشبع؛ ومحلول ملحي؛ تجفف فوق .01117( 7777 (CI, NH;) MS أبيض. ٠ (ب) 7-(9ي08-(؟؛- فلورو- بنزيل)-؛- أوكسو- بيبريدين-٠- حمض ثنائي كربوكسيليك بوتيل إستر = إيثيل إستر -©:-١ 3-(R.S)-(4-Fluoro-benzyl)-4-oxo-piperidine-1.3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-ethyl ester
YAY ملليلتر من 1117 يضاف ٠١ مللي جزئ جرامي) ١أ في Vif) جم Ye إلى محلول ٠١ مللي جزئ جرامي) من هيدريد الصوديوم (زيت مشتت 170( ويقلب الخليط عند Vif) مجم دقيقة. يضاف محلول من 1,74 جم (4, مللي جزئ ١١ درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي إلى المحلول المقلب ويقلب الخليط DMF جرامي) من = فلوروبنزيل بروميد في 7 ملليلتر من ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مرة واحدة VY لمدة حوالي ويركز ليعطي 7,8 جم من اب. MgSO, مع ماء وأربع مرات مع محلول ملحي؛ يجفف فوق ١ (MH*) ٠“ (Cl, NH;) MS هكساهيدرو- —V Tefal Ve — فلورو- بنزيل)-7- ميثيل-7- أوكسو —£)-(R,S)av (ج) بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-- حمض كربوكسليك :©- بوتيل إستر 3a-(R.S)-(4-Fluoro-benyzl)-2-methyl-3-0x0-2.3,3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3- c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester ٠ مللي جزئ ١ VY) جم Y,08 ساعات خليط من A يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ملليلتر من ٠٠١ مللي جزئ جرامي) من ميثيل هيدرازين في TY) جرامي) من ١ب و7095 مجم ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف ٠٠١ إيثانول. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في ساعة. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي ١١ البخار لمدة حوالي حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى AVIVA) هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من Yo جم من ١ج كزيت صافي عديم اللون. ١ حجم/حجم أسيتات إيثيل: هكسان) ليعطي Yo:vo) .0111( 7١١ ) NH3) MS
هكسا هيدروبيرازولو[؛؛؟-6] ١7066564087 27-(5ية0)-(؛- فلورو- بنزيل)-7- ميثيل-7: (3) بيريدين-؟- ون ثلاثي فلوروأسيتات 3a-(R.S)-(4-Fluoro-benzyl)-2-methyl-2.3a.4.5.6.7-hexahydropyrazolo[4,3-c] pyridin-3-one trifluoroacetate ملليلقر من حمض ثلاثفي ٠١ مللي جزئ جرامي) من اج يضاف VA) جم ١ إلى ° فلوروأستيك عند حوالي صفرمئوية ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعة واحدة. يضاف أسيتات إيثيل
MH") 7767 (CL, NH;) MS .د١ جم من ١ ويركز الخليط ليعطي (ه) (8)-”- بنزيل أوكسي-7-(7-:©- بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل- بروبيونيل أمينو)- حمض بروبيونيك (R)-3-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)- Ye propionic acid ملليلتر من Yo بنزيل-1- سرين في -BOC-N مللي جزئ جرامي) من TY) جم VAY إلى 1,0) مللي جزئ جرامي) من كربونات بوتاسيوم ثم 0,57 جم VE) جم ٠.١7 يضاف DMF تحت جو ale مللي جزئ جرامي) من أيودو ميثان. يقلب الخليط طوال الليل عند حوالي ويستخلص ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل. cele ملليلتر Yoo نيتروجين. يخفف خليط التفاعل مع ve تغسل المواد العضوية المتحدة خمس مرات مع ماء ومرة واحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق وتركز. يذاب (8)-”- بنزيل أوكسي-7-©1- بوتوكسي كربونيل- أمينو- حمض 1850 ملليلتر من حمض ثلاثي فلوروأستيك بارد عند حوالي صفر"مئوية ١١ بروبيونيك ميثيل إستر في عياري ١ NaOH ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط وتخفف المادة المتخلفة مع وتستخلص ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل. تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ٠ مللي جزئ جرامي) من (8)-7- أمينو- £,0Y) جم ١44 ملحي وتجفف فوق 1182507 لتعطي بنزيل أوكسي- حمض بروبيونيك ميثيل إستر الناتج الذي يقترن مع 87 جم (07, مللي -* جزئ جرامي) من 0-300-17- ميثيل ألانين ليعطي 1,80 جم من (8)-3- بنزيل أوكسي-7- بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل- بروبيونيل أمينو) حمض بروبيونيك ميثيل إستر. -tert-Y) ماء ويضاف محلول من 728 مجم (548, مللي THF ١:4 ملليلتر من ٠١ في pall يذاب المنتج Ye ملليلتر ماء إلى المحلول ويقلب الخليط طوال ١ جزئ جرامي) من هيدرات هيدروكسيد ليثيوم في الليل عند درجة حرارة الغرفة. يركز الخليط وتخفف المادة المتخلفة مع أسيتات إيثيل وتحمض مع ay مائي وتستخلص ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل. تتحد المواد المستخلصة العضوية وتغسل HCI مرة واحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق 1482507 وتركز لتعطي 1,10 جم من ١ه كزيت الذي يتصلب عند تركه. 111121 (CDCl; 300MHz) 6 7.30(m,5H), 7.10(d,1H), 5.07(bs,1H), 4.68(m,1H), 4.53(q,2H), 4.09(m,1H), 3.68(m,1H), 1.3-1.5(m,15H). ° بنزيل أوكسي ميثيل-7-[23-(5,8)-(؟- فلورو - بنزيل)-؟- ميثيل-؟- RYN) (و) هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل]-7- أوكسو- إيثيل -١776046877:7-وسكوأ بوتيل إستر tert ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك -١-)ليومابرك (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-[3a-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- 2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethylcarbamoyl}-1- ٠١ methyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester مجم )100+ مللي جزئ جرامي) من VAT طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (ا)؛ يقترن مجم (91,؛ مللي جزئ جرامي) من ١ه لإعطاء خليط من مواد ثنائية فراغية. تتنقى ١197و ددا١ المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من )111 حجم]/ حجم )و١( أقل قطبية ١ مجم من أيزومر ٠١ أسيتات إيثيل لتعطي 7٠٠٠ أسيتات إيثيل/ هكسان) إلى ١ لكلا الأيزومرين. (MH*) 7 (و1111,ا©) ؛ MS .)و١( أكثر قطبية ١ مجم من أيزومر ٠٠١١و بنزيل أوكسي ميثيل-7-[27-(8-(؟- فلورو- بنزيل)-7- ميثيل- —(R))IN- sd -" (ز) أوكسو-77042707:7- هكسا هيدروبيرازولو[؛؛؟-8] بيريدين-*- يل]-7- أوكسو- إيثيل) -“ أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- 9 2.3.3a.4.6,7-hexahydropyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl }isobutyramide hydrochloride ملليلتر إيثانول يضاف ٠١ في )و١( ١ مللي جزئ جرامي) من أيزومر nV) مجم ٠١ إلى ملليلتر من 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز كمسحوق )ز١( ١ مجم من أيزومر ٠5٠ الخليط وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان ليعطي Ye .01117( oY ¢ (Cl, NH;) MS بلون أبيض.
بز THNMR(CD;OD): (partial) 6 7.32(m,5H), 7.12 (m,2H), 6.91(m,2H), 5.15(m,1H), 4.54(s,2H), 3.78(m,2H), 3.02(m,7H), 2.66(m,2H), 1.57(s,6H). (ح) 7- —(R)VI-N- sind بنزيل أوكسي ميثيل-7-[23-(5)-(؟ - فلورو- بنزيل)-؟- ميثيل- *- أوكسو-773400777١- هكساهيدرو بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل]-7- أوكسو- ٠ إيثيل)- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- 2.3.3a.4.6.7-hexahydropyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl } -isobutyramide hydrochloride إلى ٠٠١ مجم )07+ مللي جزئ جرامي) من أيزومر ؟ (١و) في ٠١ ملليلتر إيثانول يضاف ٠ ؟ ملليلتر من 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان ٠١ aad مجم من أيزومر ؟ (١ح) كمسحوق بلون أبيض. MH") oY ¢ (Cl, NH;) MS THNMR(CD;0D): (partial) 6 7.32(m,5H), 7.08 (m,2H), 6.95(m,2H), 6.80(m,2H), 5.30(m,1H), 4.61(m,3H), 3.80(m,2H), 2.58(m, 3H), 1.58(s,6H). x مثال Y —£)-(R,S)-av]-Y]-N- sis —¥ فلورو- بنزيل)-7"- ميثيل-3؟- —Vleta@V VY — su Sof هكسا هيدرو- [e-Ye £1 1s Jom بيريدين-* - يل]-١(08-(111- إندول-7- يل ميثيل)-؟- sus - إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-[3a-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-o0x0-2,3.3a.4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- Y. isobutyramide hydrochloride —Y-R) (i) أمينو-7-[111- إندول-7- يل)- حمض بروبيونيك ميثيل إستر (R)-2-Amino-3-[1H-indol-3-yl)-propionic acid methyl ester إلى £87 جم Y1,Y) مللي جزئ جرامي) من -D-BOC-t-0-N تريبتوفان في lle ٠٠١ DMF (Yo يضاف 7,47 جم ١ V,A) مللي جزئ جرامي) من كربونات بوتاسيوم ثم 7,4١ جم VY) مللي جزئ جرامي) من أيودوميثان؛ ويقلب الخليط طوال الليل عند iil YE تحت جو نيتروجين. يخفف خليط التفاعل مع cola ويستخلص ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل. تسل المواد
العضوية المتحدة خمس مرات مع 9٠00 ملليلتر ماء ومرة واحدة مع محلول ملحي»؛ تجفف فوق MgSO, وتركز لتعطي 5,17 جم من مادة صلبة بلون أبيض . إلى (08)-6:1-7- بوتوكسي كربونيل أمينو-7-(111- إندول-“*- يل)- حمض بروبيونيك ميثيل إستر الخام يضاف Vo مليلتر من حمض ثلاثي فلوروأستيك بارد عند حوالي صفر”مئوية ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعتين. 0 يركز الخيط وتخفف المادة المتخلفة مع ١ NaOH عياري وتستخلص ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل. تغسل of gall المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي وتجفف فوق 1187507 لتعطي (5)-7- أمينو-؟-(111- إندول-7- يل)- حمض بروبيونيك ميثيل إستر كزيت بلون برتقالي في إنتاجية كمية. (ب) ()-7-(16-7- بوتوكسي كربونيل أمينو-7"- ميثيل-7- بروبيونيل أمينو)-3؟-(111- ٠ إندول-”- يل)- حمض بروبيونيك ميثيل إستر (R)-2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-2-propionylamino)-3-(1H-indol-3- yl)-propionic acid methyl ester يقترن المنتج الخام من ؟أ 09 جم VY) مللي جزئ جرامي) إلى 1.44 جم VY) مللي جزئ جرامي) من -0-BOCHN ميثيل ألانين طبقا للإجراء (أ) ليعطي زيت الذي ينقى بتحليل ١ كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام مستوى متدرج من 67٠0 07700770 7450 و25 أسيتات إيثيل في هكسان لمادة التصفية. يسترجع 1,77 جم من (7-068-(16:1-7- بوتوكسي كربونيل أمينو -7- ميثيل- بروبيونيل أمينو)-7-(111- إندول-7- يل) حمض بروبيونيك ميثيل إستر. (ج) (8)-7-(7-©- بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل- بروبيونيل أمينو)-7-(111- إندول- *- يل)- حمض بروبيونيك (R)-2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- Y. propionic acid إلى محلول من ٠.١7 جم (1,14 lle جزئ جرامي) من 7ب في ٠١ ملليلتر THF يضاف TAY مجم (9,1 مللي جزئ جرامي) من هيدرات هيدروكسيد ليثيوم في 7 ملليلتقر ماء ويقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يزال 7 الزائد بالتبخير؛ ويستخلص الخليط المائي Yo القاعدي ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل؛ ثم يحمض إلى أس هيدروجيني ؛ مع حمض أستيك أو هيدروكلوريك مخفف. يستخلص المنتج مع أسيتات إيثيل وتغسل المواد المستخلصة العضوية qo جم من ١ج كرغوة بلون ٠,١7 وتبخر لتعطي MgSO, المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق (MH") 790 (Cl, NH3) MS برتقالي. THNMR(CDCl; 300MHz) 6 7.61(d, 1H), 7.48(d,1H), 7.27(t,1H), 7.10(t, 1H), 4.81(bs,1H), 3.35(m,1H), 1.49(s,6H), 1.32(s,9H). فلورو- بنزيل)-7- ميثيل-7- أوكسو-7:504087:077- هكسا —£)-(R,S)-a*)-Y[-V} (3) هيدرو- بيرازولو[؟؛8-7] بيريدين-*- يل]-1-(08-(111- إندول-7- يل ميثيل]-؟"- أوكسو- بوتيل إستر tert حمض كرباميك {dB إيثيل كربامويل]-١- ميثيل- {1-[3-(3a-(R.S)-(4-Fluoro-benzyl)-2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4,6.7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl]-2-oxo-ethylcarbamoyl]- 1-methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester Ve مجم )00+ مللي جزئ جرامي) من VAY طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي aX مجم ) 51 مللي جزئ جرامي) من Yoo ادو حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى أسيتات إيثيل VY) هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من (MH?) 177 (Cl, (و111 MS .2Y مجم من 77١0 لتعطي ٠ أوكسو- Fd ie (ه) = أمينو ]055-21-1 -(؛- فلورو - بنزيل)-؟- 0 هكسا هيدرو- بيرازولو[؟7-ه] بيريدين-*- يل]-1-(08-(111- إندول-؟- 7:27 يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-[3a-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-ox0-2,3.3a.4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4.3-¢]pyridin-5-y1]-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- isobutyramide hydrochloride Y. ملليلتر من إيثانول يضاف ؛ ٠١ في ٠١ مللي جزئ جرامي) من YT) مجم 77١ إلى ملليلتر من 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط كمسحوق بلون أبيض. AY مجم من ١١١ وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان ليعطي .0111( oYY (Cl, NH;) MS
ITHNMR(CD;0D): (partial) 8 7.79(d,1H), 7.48(m, 1H), 7.33(m,2H), 7.19-6.77 Yo (m,7H), 6.54(m,1H), 5.17(m,1H), 4.02(m, 1H), 3.11-2.68(m,6H), 2.47(m,2H), 2.03(m,2H), 1.59(m,6H).
مثال » ¥— أمينو-7[1-1-(8,572-87)-_بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7000568707:7- هكسا هيدرو - بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-1168-(111- إندول-؟- يل ميثيل)-؟- أوكسويثيل]- أيزوبوتيراميد 2-Amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4,6,7-hexahydro- ° pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1R-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramide (أ) ؛- أوكسو- بيبريدين-٠7- حمض ثنائي كربوكسيليك tert) بوتيل إستر 3؟- ميثيل إستر 4-Oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester إلى خليط من 7 جم YY) مللي جزئ جرامي) من 4- أوكسو- بيبريدين-؟"- حمض ٠ كربوكسيليك ميثيل إستر AMY جم lle YLT) جزئ جرامي) من 4©؛- ثنائي ميثيل أمينو بيريدين في 7٠0٠0 ملليلتر كلوريد ميثيلين عند حوالي صفر”مئوية يضاف محلول من 1,88 جم lle YY) جزئ جرامي) من tert HB بوتيل ثنائي كربونات في ١٠١ ملليلتر من كلوريد ميثيلين خلال حوالي "٠ دقيقة. ly الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم يكلب لمدة حوالي Wo ساعة. يركز الخليط وتخفف المادة المتخلفة مع كلوروفورم وتغسل ثلاث مرات مع 11017٠ ila ٠ محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ملحي؛ تجفف فوق ,14880 وتركز لتعطي 4 جم من زيت بلون أصفر صافي. (ب) *-(8,5- بنزيل-؛- أوكسو- بيبريدين-701- حمض ثنائي كربوكسيليك -1:-١ بوتيل إستر =F ميثيل Sind 3-(R.S)-Benzyl-4-oxo-piperidine-1.3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester Y. إلى محلول من © جم ١9,4( مللي جزئ جرامي) ؟أ في ٠١ ملليلتر DMF يضاف ١45 مجم Vo) مللي جزئ جرامي) من هيدريد صوديوم (زيت مشتت 47( ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ١١ دقيقة. يضاف محلول من 3,97 جم ١9,4( مللي جزئ جرامي) من بنزيل بروميد في ١١ ملليلتر DMF إلى المحلول المقلب بواسطة حاقن ويقلب الخليط لمدة حوالي EY vo ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مرة واحدة مع ماء وأربع مرات مع محلول ملحي؛ يجفف فوق 850 ويركز ليعطي ١ جم من GF كزيت بلون أصفر. (MH") Y£A (CL, NH;) MS av بنزيل-؟- ميثيل-7- أوكسو-72:587:7- هكسا هيدرو بيرازولو ~(R,S)-a¥ (ج) بوتيل إستر tert [4؛6-7]-بيريدين-*- حمض كربوكسيليك 3a-(R.S)-Benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridine- 5-carboxylic acid tert-butyl ester ساعات خليط من ؛ جم )11,0 مللي جزئ جرامي) من A ad يسخن مع إعادة تكثيف البخار 0 ملليلتر إيثانول. يركز ٠٠١ مجم )11,0 مللي جزئ جرامي) من هيدرازين ميثيل في 0 5 OF ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ٠٠١ الخليط وتذاب المادة المتخلفة في ساعة. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل VY حجم/ حجم أسيتات إيثيل: Y0:V0) حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى A0IVO) متدرج من
MH") 44 (Cl, NH;) MS كزيت عديم اللون صافي. at هكسان) لتعطي 7,6 جم من ٠ بنزيل-7- ميثيل-7654:87:7١- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين- —(R,S)=aV (د) ov 3a-(R.S)-Benzyl-2-methyl-2.3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one ملليلتر من حمض ثلاثئفي ٠١ يضاف af مللي جزئ جرامي) من VT) إلى 7,60 جم فلوروأستيك عند حوالي صفر”مئوية ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعتين ونصف. يضاف أسيتات ve جم من VA عياري؛ يجفف فوق ,14850 ويركز ليعطي ١ NaOH ويغسل المحلول مع Ji (MH*) 74 (Cl, NH;) MS *د. (ه) (١-[7-(©97-2,-_بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-725870707- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-118-(111- إندول-7- يل ميثيل)-7- أوكسو إيثيل كربامويل]- بوتيل إستر tert حمض كرباميك {df ميثيل- -١ | ٠ {1-[2-(3a-(R.S)-Benzyl-2-methyl-3-o0x0-2,3,3a,4.6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridin-5-y1)-1R-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methyl- ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester مجم )1,£ مللي جزئ جرامي) من ١7٠ طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن مللي جزئ جرامي) من "7ج وتنقى المادة المتخلفة بتحليل 0١ ) جم MYO aY xo كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من )£17 حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) aT مجم من ١٠١ إلى ميثانول 797 في أسيتات إيثيل لتعطي aA هكسا —Velef@l ro — gu So ميثيل-؟- —Y=diju —(R,S)=a¥)-Y]-N- sid -7 (5) إندول-؟- يل ميثيل)-7"- أوكسو — إيثيل]- -1H)-TR-(s - هيدرو- بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-* أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3,3a,4.6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y])-1R-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide ٠ hydrochloride إيثانول يضاف © مليلتر le 10 مللي جزئ جرامي) من *ه في 11 TE) مجم ٠5١ إلى مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؟ ساعات. يركز الخليط وتتبلور HCI
MH") ٠١ (CL, NH;) MS .5¥ مجم من ٠٠١ المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان لتعطي
IHNMR(CD;0D): § 7.20-6.91(m,9H), 6.56(m,1), 5.17(m,1H), 4.05(m,1H), 2.965 Ve 3H), 2.62(m,1H), 2.38(m,1H), 2.06(m,2H), 1.61(m,8H). £ مثال بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-77:527:67:7- هكسا هيدرو- —(R)=a¥)=Y]-N- sisal -" بيرازولو[؛؛"-8] بيريدين-١- يل)-١-(08- بنزيل أوكسى ميثيل-؟- أوكسو- يثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد و7- أمينو-7-[7-(23-(6)- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي “Vee alelel ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridin-1-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride and 2-Amino-N-[2-(3a-(S )-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.32.4.6.7- Y. hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]- isobutyramide hydrochloride هيدرو- Lu Sa - 54 7: بنزيل-7- ميتيل-؟- أروكمرو-ت —(R,S)—a¥)-Y¥]-) } 0 بيرازولو[؟؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]- بوتيل إستر tert حمض كرباميك {df ميثيل- -١ Yo
{1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl }- carbamic acid tert-butyl ester طبقا للإجراء المبين في الإجراء العام of) يقترن VY جم )£51 مللي جزئ جرامي) من ٠ “اج و#لا,١ جم )1,0 مللي جزئ جرامي) من ١ه ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من fan V1) حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى أسيتات إيثيل 7٠٠١ لتعطي Tor مجم من أيزومر ١ الأقل قطبية (؟أ)
YOu i مجم من أيزومر 7 الأكثر قطبية (4أ). (MH*) ٠١١ (CLNH;) MS لكلا الأيزومرين. (ب) "- أمينو-1-[7-(27-(08- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7056652767:7- هكسا هيدرو - feet lds don ٠ بيريدين-*- يل)-١-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- [Jf أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.32.4,6.7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yD-1-(R )-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride إلى Yor مجم EY) مللي جزئ جرامي) من أيزومر ١ (؛أ) في ١١ ملليلتر من إيشانول يضاف © ملليلتر HCL مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي © ساعات. يركز الخليط وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان وتجفف بواسطة الشفط لتعطي ١7١ مجم من أيزومر ١ (كب).ء (CL, NH;) MS تي L(MH*) - IHNMR(CD;0D): § 7.33(m,5H), 7.14(m,5H), 5.22(m,1H), 4.57(m, 3H), 3.80 (m,2H), 3.14(m, 1H), 3.04(s,3H), 2.96(m,2H), 2.61(m, 1H), 1.63(m,7H). 0 (ج) —Y أمينو-7<-71-(27-(98)- بنزيل-؟- ميثيل-3- —Velefaalel oY = gu Sof هكسا هيدرو بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(04- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a,4,6,7-hexahydro- pyrazolo{4.3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide Yo hydrochloride
Yeu ملليلتر من إيثانول ١١ مللي جزئ جرامي) من أيزومر ¥ (؛أ) في ١41( مجم Yoo إلى مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي © ساعات. يركز HCL يضاف 0 ملليلتر مجم من ١7١ الخليط وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان وتجفف بواسطة الشفط لتعطي 119ط. ©+% (Cl, NH;) MS (كج). ١ esd
IHNMR(CD;0D): 8 7.31(m,5H), 7.13(m,5H), 6.78(m,1H), 5.28(m,1H), 4.62 ° (m,3H), 3.81(M,2H), 3.14(m,1H), 2.62(m,3H), 1.58(m,7H). - أمينو-71[1-17-(27-(8)-_بنزيل-7- ميثيل-3؟- أوكسو-77606468767:7- هكسا هيدرو —Y (3) بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد ميثان سلفونات 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo Ve [4.3-¢]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide methanesulfonate يضاف بيكربونات صوديوم مائي مشبع إلى 7,60 جم )11 مللي جزئ جرامي) من أيزومر ويستخلص الخليط مع أسيتات إيثيل. تجفف الطبقة العضوية فوق 14880 وتركز. تذاب (2) ١ ملليلتر )11 مللي EY المادة المتخلفة في أسيتات إيثيل» تبرد إلى حوالي صفر"مئوية ويضاف _ ١ جزئ جرامي) من حمض ميثان سلفونيك ويقلب الخليط لمدة حوالي نصف ساعة. يضاف هكسان ملليلتر) إلى المحلول ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعة واحدة وترشح لتعطي 3,460 جم من ٠٠١( ليعطي 7,55 جم من 77 Sle مادة صلبة بلون أبيض. يعاد تبلور المادة الصلبة من أسيتات إيثيل (MH?) ©+% (Cl, NH;) MS (؛د) كمادة صلبة متبلورة بلون أبيض. ١ أيزومر © مثال ٠ هكسا هيدرو- —Velef@l of Y= gus ميثيل-“- -7-ليزنب_-8(-27(-١[-<7-ونيمأ -" بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-#- كربونيل)-؟- فنيل-(08- بوتيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7:305087:707- هكسا هيدرو- -)57-27(١ ]-N- sisal -7 و بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- كربونيل)-؛- فنيل-(08- بوتيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[1-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo Yo [4.3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramide hydrochloride and 2-
٠١١
Amino-N-[1-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo ]4.3- c]pyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramide hydrochloride (أ) ”- أوكسو-5؛>- ثنائي فنيل-7-(*- فنيل ألليل)- مورفولين- حمض كربوكسيليك 4- بوتيل إستر 2-0Oxo0-5,6-diphenyl-3-(3-phenylallyl)-morpholine-carboxylic acid t-butyl ester 0 إلى محلول درجة حرارته حوالي -78*مئوية من ١,8 جم Vo) مللي جزئ جرامي) من بروميد سينامويل و94,؟ جم VE) مللي جزئ جرامي) من t بوتيل-(28,38)-(+)- أوكسو- FX ثنائي فنيل-؛- مورفولين كربوكسيلات في You ملليلتر THF لامائي يضاف YA ملليلقر YA) مللي جزئ جرامي) من مكرر ثلاثي ميثيل سيليل أميد صوديوم ١ جزيئي جرامي في THF ٠ يقلب الخليط عند حوالي -7/8*مثئوية لمدة حوالي ساعة ونصف ثم يصب في Vou ملليلقر من أسيتات إيثيل. يغسل المحلول مرتين مع محلول ملحي؛ يجفف فوق ,148807 ويركز ليعطي زيت بلون أصفر. يقلب الزيت في ١٠١ ملليلتر هكسان طوال الليل ثم تجمع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح لتعطي 3,7 جم من 10 كمادة صلبة بلون أبيض. —(R)1«(S)° (=) ثنائي فنيل-08(7)-(”- فنيل- ألليل)- مورفولين-7- ون 5(S).6(R)-Diphenyl-3(R)-(3-phenyl-allyl)-morpholin-2-one Yo إلى 7,59 جم (77, مللي جزئ جرامي) من مأ يضاف ٠١٠ ملليلقر من حمض ثلاتقي فلوروأستيك عند حوالي صفرمئوية ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعتين ثم يركز. تذاب المادة المتخلفة في ماء وتصبح قاعدية مع 118011 مائي حتى يحافظ على الأس الهيدرجيني عند .٠١ يستخلص الخليط ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل وتغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع © _محلول ملحي؛ تجفف فوق ,14880 وتركز لتعطي زيت بلون برتقالي الذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا )0 )400 حجم/ حجم أسيتات إيثيل/ هكسان) ليعطي AM مجم من دب كمادة صلبة بلون أبيض. (ج) 7-(8- أمينو-*- فنيل- حمض بنتانويك 2-(R)-Amino-5-phenyl-pentanoic acid Yo يهدرج عند ضغط £0 لكل بوصة مربعة لمدة حوالي ١ ساعة خليط من 446 مجم V,09) مللي جزئ جرامي) من ب 5 VY مجم من كلوريد بلاديوم في 7١ ملليلتر إيثانول و١٠ ملليلتقر
YoY
Vio يرشح الخليط خلال رماد دياتوي ويركز؛ تسحق المادة المتخلفة مع إثير لتعطي THF من مجم من هج كمادة صلبة بلون أبيض. بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل- حمض بروبيونيك 7؛*- ثتائي أوكسو- tert-Y (د) يل إستر -١-نيديلوريب 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionic acid 2.5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ° ester ٠١3,٠ مللي جزئ جرامي) من 0-300-11- ميثيل ألانين في Y£,71) إلى ملاط من © جم هيدروكسي N ملليلتر من كلوريد ميثيلين يضاف 7,50 جم (9,3؟ مللي جزئ جرامي) من ساعة ١١7 حوالي sad يقلب الملاط LEDC مللي جزئ جرامي) من YR 1) سكسينيميد و 0,10 جم محلول cela عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مرتين كلاهما مع ٠ بيكربونات صوديوم مشبع ومحلول ملحي. يجفف فوق 14850 ويركز. ينقى المنتج بتحليل جم من مركب 5,7 had كروماتوجرافي هلام سليكا )1:31 حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسانات) العنوان للجزء د كمادة صلبة بلون أبيض. (ه) ()-7-(7-:©- بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل بروبيونيل أمينو)-*- فنيل- حمض بنتانويك re 1,7) مجم TVA 030 يقلب طوال الليل خليط من 707 مجم )1,00 مللي جزئ جرامي) من مللي جزئ جرامي) من ثنائي أيزوبروبيل إيثيل VT) مللي جزئ جرامي) من 0ج و؛7؛ مجم عياري. ١ 1101 يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويستخلص مرتين مع DMF أمين في ؟ ملليلتر تستخلص الحالة المائية مرة واحدة مع أسيتات إيثيل. تغسل المواد المستخلصة العضوية المجمعة ثلاث مرات مع ماء ومرة واحدة مع محلول ملحي. يجفف الخليط فوق 148807 ويركز. تتقى © المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام كلوروفورم 74860 في هكسان ثم مجم من #*ه. ١١7 في كلوروفورم لتعطي 7٠١ ثم ميثانول 7٠٠١ كلوروفورم (و) (-11-(؟5-2,ة)- بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-70305:27:7:7١- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-ك- كربونيل)-؛- فنيل-(8)- بوتيل كربامويل]-١- ميثيل- إيثيل)- بوتيل إستر tert حمض كرباميك Yo
ا {1-[1-(3a-(S.R)-Benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام off) يقترن ١١ مجم )50+ مللي جزئ جرامي) من Yer g atv 0 مجم ٠ OF) مللي جزئ جرامي) من 8ه ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من 1:١( حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى أسيتات إيثيل 7٠٠٠0 ليعطي £0 مجم من أيزومر ١ الأقل قطبية (*و) 5 £0 مجم من أيزومر ؟ الأكثر قطبية )50( MS (بتل11 (MH?) ٠١4 (Cl, لكلا
الأيزومرين. ٠ (ز) 7- أمينو-7<-[١-(87-(8- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7070056877:7١- هكسا هيدرو - بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين- كربونيل)-؛ - فنيل-(08- بوتيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[1-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4,6.7-hexahydro- pyrazolo[4.3-c]pyridine-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl] -isobutyramide hydrochloride ب إلى 56 مجم Y) 0 مللي جزئ جرامي) من أيزومر ١ (*و) في ٠١ ملليلقر من إيشائول يضاف ؛ ملليلتر من HCL مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات. يركز الخليط وتترسب المادة المتخلفة من كلوريد ميثيلين/ هكسان وتجفف بواسطة الشفط لتعططي ٠ مجم من أيزومر ١ (فز). MH") ١4 (CL, NH3) MS IHNMR(CD;0D): (partial) § 7.19(m,10H), 4.37(m, 1H), 3.02(m,6H), 2.67(m, 4H), 1.83(m,4H), 1.62(s,6H), 1.28(m, 1H). 0 (ح) 7- أمينو--[١-(8(7-27)- بنزيل-7- ميثيل-؟- Veal oF Y= gu Sf هكسا هيدرو - بيرازولو؟؛6-7] بيريدين-©- كربونيل)-؛- فنيل-(8)- بوتيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[1-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-o0x0-2.3,32,4.6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl] -isobutyramide hydrochloride Yo إلى 56 مجم Y) 0 مللي جزئ جرامي) من أيزومر 7 )50( في ٠١ ملليلقر من إيثائول يضاف ؛ ملليلتر من HCI مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات.
Voit يركز الخليط وتترسب المادة المتخلفة من كلوريد ميثيلين/ هكسان وتجفف بواسطة الشفط لتعطي
MH") ٠٠4 (CLNH;) MS مجم من أيزومر ¥ (ح). "٠
THNMR(CD;0D): (partial) 7.25(m,9H), 6.88(m,1H), 3.04(s,3H), 2.71(m,4H), 2.48(m,2H), 1.75(m,4H), 1.62(m,6H), 1.28(m, 1H). ١ مثال ° هيدرو- La -١776587:7:7-وسكوأ —Y-Jiie بنزيل-7- ~(R,S)=a¥)~Y]-N- sisal —¥ بيريدين-*- يل)-1-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل]- TeV 8] os أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3,32.4.6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3-¢]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide ٠١ hydrochloride -71-(27-(5,ي6- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-703665:87:7:7- هكسا هيدرو- 0 بيرازولو[؟؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]- ميثيل- إيثيل؛- حمض كرباميك +:16- بوتيل إستر -١ {1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3 a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] vo pyridin-5-yl)-1-(R )-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}- carbamic acid tert-butyl ester مللي جزئ جرامي) من ٠ AY) مجم ٠٠١ طبقا للإجراء المبين في الإجراء العام (أ)؛ يقترن مللي جزئ جرامي) من ١ه ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية. AT) "ج و١© مجم حجم/ 1:١( تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من ©
JU مجم من ١7١ في أسيتات إيثيل لتعطي 7٠١ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى ميثانول -71[1-11-(59-27ر56])- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-17:5665870707- هكسا sud —Y (ب) بيريدين-*- يل)-١-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل]- [eV E] sls Hom - هيدرو أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro- Yo pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-1-(R )-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride
٠١ ملليلتر من إيثانول يضاف © مليلتر Yo مللي جزئ جرامي) من ؟آ في + TA) مجم ١7١ إلى مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين ونصف. يركز الخليط HCI ٠5 (Cl, (بلللا MS مجم من آب. Vr وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان لتعطي .(MH")
IHNMR (CD;0D): 6 7.32(m,5H), 7.16(m,5H); 5.22(m,1H), 4.67(m,1H), 4.55 ° (m,2H), 3.79 (m,2H), 3.12(m,2H), 3.00(m,6H), 2.71(m,3H), 1.56(m,8H). ١ مثال هكسا هيدرو- بيرازولو —Y Tefal eV Y= suf إيثيل-3- Y= yu —a¥)-Y]-N- sisal -" بيريدين-*- يل)-١-(111- إندول-7- يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد [e-Vet] هيدروكلوريد ٠ 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3,3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-5-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl] -isobutyramide hydrochloride [o-£ ¥] sls om بنزيل-؟- إيثيل-7- أوكسو-7:7507:7:7١- هكسا هيدرو- —(R,S)-aV 0 بوتيل إستر -tert بيريدين © حمض كربوكسيليك 3a-(R.S)-Benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3 .3a,4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridine-5- Vo carboxylic acid tert-butyl ester مجم Yoo في 77 ملليلتر إيثانول يضاف QF مللي جزئ جرامي) من ٠ ) إلى 000 مجم مللي جزئ جرامي) من إيثيل هيدرازين أوكسالات ويسخن الخليط عند درجة حرارة VT) الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) إلى (7: حجم/ حجم 1:٠١( صمليكا بإستخدام فصل متدرج من
MH") ٠٠8 (Cl, NH;) MS .IV مجم من TOV هكسان/ أسيتات إيثيل) لتعطي (ب) 27-(5يخ)- بنزيل-7- إيثيل-75:66487:7١- هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛7-ه] بيريدين- “ون 3a-(R,S)-Benzyl-2-ethyl-3-ox0-2,3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridine-3- one Yo
Yo
V0 إيثانول يضاف oe SLY مللي جزئ جرامي) من 7أ في 113A) مجم 75٠0 إلى مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط HCL ملليلتر من .0117(( YoA (Cl, NH3) MS مجم من لاب. YOV ليعطي (ج) (71-1-(83-(8,ية0- بنزيل-؟- إيثيل-؟- أوكسو-737:7:7- هكسا هيدرو بيرازولو[؟؛*-8] بيريدين-*- يل)-1-(08-(111- إندول-*- يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل ٠ بوتيل إستر tert ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك -١-]ليومابرك {1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydropyrazolo[4.3-c] pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}- carbamic acid tert-butyl ester مللي جزئ جرامي) من 7 A) مجم AY طبقا للإجراء المبين في الإجراء العام (أ)؛ يقترن Ye مللي جزئ جرامي) من "ج وتنقى المادة المتخلفة بتحليل YT) لاب و١٠٠ مجم إلى ميثانول 77 في 7٠٠١ كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من كلوريد ميثيلين (MH) 674 (CL, 1111145 —aV مجم من ٠١١ كلوريد ميثيلين لتعطي بنزيل-؟- إيثهيل-؟- أوكسو-17030287077- هكسا =(R,S)=a¥)-Y]-N- (د) 7- أمينو هيدرو بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-5-(8)-(١- إندول-؟- يل ميثيل)-؟- أوكسو- ٠ إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl)-2-ethyl-3-0x0-2.3 J3a,4,6.7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-5-(R)-(1-indol-3-ylmethyl )-2-ox0-ethyl]- isobutyramide hydrochloride ملليلتر ١ مجم )010 مللي جزئ جرامي) من ١ج في ؟ ملليلتر إيثانول يضاف ٠٠١ إلى Ye مجم VY مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يركز الخليط ليعطي HCI .(MH*) 0*1 (CI, NH3) MS من اد كرغوة عديمة اللون. مثال م - بنزيل-7- إيثيل-3- أوكسو-7:55087:0707- هكسا هيدرو —(R)=a¥)-Y]-N- sisal -" بيرازولو[؛؛”-8] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسى ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل]- ve أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد و7- أمينو -71-17-(23-(8)- بنزيل-؟- إيثيل-؟- أوكسو-
٠١ هكسا هيدرو بيرازولو[؟؛”-م] بيريدين-*- يل)-١-(08)- بنزيل أوكسي 07 ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyi-2-ethyl-3-0x0-2.3.3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride and 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3,3a,4.6.7- ° hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]- isobutyramide hydrochloride أوكسو-171:3:5:87:7:7- هكسا هيدرو- -Y-J 8) بنزيل-؟- —a¥)-Y]-V} 0 بيرازولو[7؛؟-6] بيريدين-- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]-
Jind بوتيل tert ميثيل- إيثيل؛- حمض كرباميك -١ | ٠ {1-[2-(3a-Benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3 .3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5- yD)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester مجم )19+ مللي جزئ جرامي) من A طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن مللي جزئ جرامي) من ١ه ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية. تنقى oY) الاب و١٠٠ مجم ٠ 71٠٠١ المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من كلوريد ميثيلين مجم من ١١و (1A) الأقل قطبية ١ إلى ميثانول 77 في كلوريد ميثيلين لتعطي 6 مجم من أيزومر لكلا الأيزومرين. 04117770 (CL (و2111 MS (1A) أيزومر 7 الأكثر قطبية - بنزيل-7- إيثيل-- أوكسو-77665687:77- هكسا هيدرو —(R)~a¥)=Y]-N-sud -7 (ب) [Od بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين-*- يل)-1-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- Ye أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3.32,4.6.7-hexahydro-pyrazolo] 4.3- c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide hydrochloride ملليلقر من إيثائول ١ في (IA) ١ مجم )008 مللي جزئ جرامي) من أيزومر OV إلى ٠ ملليلتر من 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ١,4 يضاف Yo حتتئل. ه١ (CI, NH;) MS (ذب). ١ ساعات. يركز الخليط ليعطي 7,؛ مجم من أيزومر
٠١
THNMR(CD;OD): (partial) 8 7.41-7.05(m,10H), 5.20(m,1H), 4.61(m,1H), 4.52 (s,2H), 3.71(m, 1H), 3.60(m,1H), 2.61(m,3H), 1.39(m,9H). هكسا -١7:6-0527:7:7-وسكوأ =Y=d 8) بنزيل-؟- =(S)-a¥)=-Y]-N- sual =Y (ج) هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3- c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ملليلتر من إيثائول ١ في (IN) مجم )0001+ مللي جزئ جرامي) من أيزومر ؟ ٠١ إلى مركز ويقلب الخيط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؟ ساعات. HCL ملليلتر من ١,4 يضاف (MH*) oY + (CLNH;) MS (أج). ١ مجم من أيزومر A يركز الخليط ليعطي ٠
IHNMR(CD;0D): (partial) 8 7.43-7.00(m,10H), 6.81(m,1H), 5.32(m, 1H), 4.63 (m,2H), 4.53(m,1H), 3.72(m,1H), 1.37(m,9H). مثال ؟ أمينو-14-[7-(7- بنزيل-7- أوكسو-7:706548767:7١- هكسا هيدرو- بيرازولو[ة؛؟-6] -" بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ٠ 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢]pyridin-5- yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride بيريدين-*- حمض [e-TeE] ols 3m بنزيل-7- هيدروكسي-7:7:467- رباعي هيدرو- (1) بوتيل إستر -tert كربوكسيليك 2-Benzyl-3-hydroxy-2.4,6.7-tetrahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridine-5-carboxylic acid ٠ tert-butyl ester مللي جزئ TV) ساعة خليط من 800 مجم ١١7 يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي مللي جزئ جرامي) من بنزيل هيدرازين ثنائي هيدروكلوريد YI) جرامي) من ب £905 مجم ملليلتر من ١١ مللي جزئ جرامي) من ثلاثي هيدرات أسيتات صوديوم في ,١١( و77؛ مجم ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف ٠٠١ لإيثانول. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في vo البخار لمدة حوالي 8؛ ساعة. يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مع محلول ملحي؛ يجفف 7٠٠0 فوق ,14850 ويركز وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام
أ أسيتات إيثيل ثم ميثانول 70 في كلوريد ميثيلين لتعطي + OF مجم من 14 كمادة صلبة بلون بني فاتح. YY. (Cl, NH;) MS (0111. (ب) —Y بنزيل-75:04١- رباعي هيدرو]211- [e-Ved] ols 3 sm بيريدين-؟- ول 2-Benzyl-4.5.6.7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-ol o إلى )£3 مجم YE) مللي جزئ جرامي) من Yoo bat ملليلتر إيثائول يضاف ٠١ ملليلتر من 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ٠0 دقيقة. يركز الخليط وتتبلور المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي 57 مجم من MS of (MH) ٠٠١ (Cl, NH;) (ج) 71-١١ -(؟- بنزيل-؟- هيدروكسي-7:35:7١- رباعي هيدرو- بيرازولو[؟-6] ٠ بيريدين-*- يل)-١-68- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل كربامويل]-١- ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك tert بوتيل إستر {1-[2-(2-Benzyl-3-hydroxy-2.4.6.7-tetrahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-1-R- benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester vo طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن ٠٠١ مجم YA) ,+ مللي جزئ جرامي) من كب 5 VEO مجم ٠ YA) مللي جزئ جرامي) من ١ه وتتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا )0:90 حجم/ حجم ميثانول: كلوريد ميثيلين) لتعطي £Y مجم من 4ج كمادة صلبة بلون أبيض. (Cl, NH;) MS 7ح (011. (د) 7- أمينو -<-[7-(7- بنزيل-”- أوكسو-7606487:7:7١- هكسا هيدرو- [e-Ye£] sd 5 om ٠ بيريدين-*- يل)-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2.3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢ |pyridin-5- yD)-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride إلى 7؛ مجم eV) مللي جزئ جرامي) من 80% 7١0 ملليلتر إيثانول يضاف ١ ملليلتر HCI مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ٠ دقيقة. يخفف الخليط مع vo إيثانول؛ يركز وتترسب المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي TO مجم من 1د كمادة صلبة بلون أبيض. MH") £4Y (Cl, NH3) MS
YY.
THNMR(CD;OD): (partial) 7.41-7.16(m,10H), 5.19(m,3H), 4.48(m,4H), 3.88 (m,1H), 3.74(m,2H), 2.68(m,2H), 1.58(m,6H). ٠١ مثال فلورو- إيثيل)- DE YY eX) Yu Sf أمينو -1-(7-[23-(08- بنزيل-؟- -" هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛؟-ه] بيريدين-*- يل]-1-(08- بنزيل أوكسي -750 5 -٠-ليزنب ميثيل-7- أوكسو- إيثيل)- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد و7- أمينو--(7-[83-(8)- أوكسو-7-(707؛7- ثلاثي فلورو- إيثيل)-7577207- هكسا هيدرو- بيرازولو[:؟-8] بيريدين-*- يل]-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل)- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-0x0-2-(2.2 2-trifluoro-ethyl)-2,3.3a.4.6.7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl }- ٠١ isobutyramide hydrochloride and 2-Amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-0x0-2-(2.2.2- trifluoro-ethyl)-2.3.3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)- benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl} -isobutyramide hydrochloride هكسا - 64 ale ثلاث فلورو — إينيل)-07 - 7 oY )=Y— بنزيل-؟- أوكسو —(R,S)-a¥ 0 بوتيل إستر tert هيدرو بيرازولو[؛؛؟-8] بيريدين-- حمض كربوكسيليك ٠ 3a-(R,S)-Benzyl-3-0x0-2-(2,2.,2-trifluoro-ethyl)-2.3.3a,4.6.7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylic acid tert-butyl etser جزئ Gla 1,27) مجم Afr يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي © ساعات خليط من ثلاثي فلوروإيثيل =X XY مللي جزئ جرامي) من YoY) جرامي) من ب و7726 مجم ماليلقر 4٠ ملليلتر إيثانول ثم يركز. تذاب المادة المتخلفة في ٠١ في (slo AV) هيدرازين ٠ ساعة. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة ١١7 تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (1:9 حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي 07لا مجم من
MH") ١7 (CI, NH;) MS كزيت بلون أصفر. ٠ - (ب) 87-(5ية)- بنزيل-7-(777- ثلاثي فلوروإيثيل)-7:36:554:27:7١- هكسا هيدرو بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-؟- ون Yo 3a-(R.S)-Benzyl-2-(2,2 2-trifluoroethyl)-2.3a,4.5.,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-3-one
ARR
يضاف * مليلتر 39° jaa عند حوالي ٠١ جزئ جرامي) من lle 1187) مجم ٠٠١ إلى من حمض ثلاثي فلوروأستيك بارد ويقلب الخليط لمدة حوالي ¥ ساعات؛ يترك المحلول ليصل لدرجة حرارة الغرفة. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في ماء ويصبح المحلول قاعديا إلى أس عياري ثم يشبع مع كربونات بوتاسيوم. يستخلص المحلول ثلاث © NaOH مع ١١ هيدروجيني مرات مع أسيتات إيثيل وتغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ يجفف فوق 0 (MH*) 7٠١ (CL, NH3) MS مجم من ١٠ب كزيت معتم. YEO ويركز ليعطي MgSO4 (جب) (١-(7-[2-(5,ة- بنزيل-؟- أوكسو -7-(707:7- ثلاني فلورو - إيثيل)- بنزيل أوكسي “RI dh بيريدين-*- [e-Tet] sls jl om - هكسا هيدرو 57 بوتيل إستر tert حمض كرباميك (Ji ميثيل-7- أوكسو- إيثيل كربامويل)-١- ميثيل- (1-{2-[3a-(R,S)-Benzyl-3-0x0-2-(2,2.2-trifluoro-ethyl)-2.3.3a,4.6.7-hexahydro- ٠١ pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl }-1- methyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester مجم )88 مللي جزئ جرامي) من ١7١ طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن خليط من مواد ثنائية فراغية. aad ه١ مللي جزئ جرامي) من out £) مجم ١797و ب٠ تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج كلوريد ميثيلين - ١ (a) +) الأقل قطبية ١ مجم من أيزومر ١78 إلى ميثانول 705 في كلوريد ميثيلين لتعطي 0 لكلا (MH*) 174 (Cl, NH;) MS ء)ج٠١( و17 مجم من أيزومر ¥ الأكثر قطبية الأيزومرين. ثلاثي فلورو- إيثيل)- VY) Ym Sf بنزيل-*- —(R)—av]=Y}-N- sual =Y (3) بيريدين-*- يل]-١-(08- بنزيل أوكسي [e-Yet] ls Som 0:407ا- هكسا هيدرو- 0 0٠٠ ميثيل-7- أوكسو- إيثيل)- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-0x0-2-(2,22-trifluoro-ethyl)-2.3.32.4.6.7- hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yI]-1-(R )-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl } - isobutyramide hydrochloride dsl مليلتر ve في )ج٠١( ١ مللي جزئ جرامي) من أيزومر VA) مجم ١7١ إلى Yo مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز HCL ملليلتر V,0 يضاف
١١ (Cl, NH3) MS الخليط ليعطي 94 مجم من أيزومر ¥ (١٠د) كمسحوق بلون أبيض مصفر. .011( 0/4
THNMR(CD;0D): (partial) 6 7.31(m,5H), 7.18(m,5H), 5.21(m,1H), 4.57(m,3H), 4.26(m,1H), 4.08(m,1H), 3.79(m,2H), 3.09(m,4H), 2.65(m,2H), 1.63(m,6H). (ه) 7- أمينو-ل<-(؟-[23-(8)- بنزيل-؟- أوكسو-7-(7707- ثلاثي فلورو- إيثيل)- oo هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل]-١-(08- بنزيل أوكسي 5 ميثيل-7- أوكسو- إيثيل)- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-0x0-2-(2,2 2-trifluoro-ethyl)-2,3.3a.4.6.7- hexahydro-pyrazolo[4.3-¢]pyridin-5-y1]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl }- isobutyramide hydrochloride Ve إلى oY مجم +i VA) مللي جزئ جرامي) من أيزومر 7 (١٠ج) في Yio ملليلتر إيثانول يضاف ٠,0 ملليلتر HCL مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز Jalal ليعطي ١؛ مجم من أيزومر 7" (١٠ه) كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. (Cl, NH;) MS .01117( oV¢
IHNMR(CD;0D): (partial) 6 7.33(m,5H), 7.15(m,4H),6.81(m,1H), 5.30(m, 1H), vo 4.67(m,4H), 4.15(m,2H), 3.77(m,2H), 3.09(m,3H), 2.64(m,3H), 1.58(m,6H). ١١ مثال "- أمينو-11-[7-(27-(08- بنزيل-7-:- بوتيل-؟- أوكسو-7:56487077١- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- ٠ أيزوبوتيراميد ميثان سلفونات و7- —(S)—a¥)—YI-N- sisal بنزيل-7-©1- بوثيل-؟- أوكسو- 777 هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛8-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد ميثان سلفونات 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.3 .3a.4.6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R )-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide methanesulfonate and 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert-butyl-3-oxo- Yo 2.3.3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo- ethyl]-isobutyramide methanesulfonate
٠ (أ) *-(9ية)- بنزيل-7-- بوتيل-7- أوكسو-77:457:7:7١- هكسا هيدروبيرازولو بوتيل إستر tert [؟6-7] بيريدين-*- حمض كربوكسيليك 3a-(R.S)-Benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2,3,3a.4,6.7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin- 5-carboxylic acid tert-butyl ester جم ١,57 ملليلتر إيثانول يضاف 5٠ جم )0,90 مللي جزئ جرامي) من ؛١ب في 7,١97 إلى ° مللي جزئ VY) بوتيل هيدرازين هيدروكلوريد 0,15 جم tert مللي جزئ جرامي) من ,7( ساعة. يبرد ١١7 جرامي) من أسيتات صوديوم ويسخن الخليط عند حوالي ١٠7*مئوية لمدة حوالي الخليط ويصفق المحلول من المادة المترسبة ويركز. تذاب المادة المتخلفة في 80 ملليلتر تولوين ساعات. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل ١ ويسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي
ANY هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي 1,7 جم من aaa كروماتوجرافي هلام سليكا )1:9 حجم/ ٠ .(MH*) تي (Cl, NH;) MS [e-¥e£] ody 3 om هيدرو- La —VeloctalY-dis —tert—Y—dy i —(R,8)=a¥ (ب) 3a-(R.S)-Benzyl-2-tert-butyl-2,3,3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢]pyridin-3-one ملليلتر كلوريد ميثيلين يضاف Yoo في ١١ إلى 576 مجم )1,74 مللي جزئ جرامي) من ميكرولتر من حمض ميثان سلفونيك ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعة ونصف عند درجة 9 عياري ومرة واحدة ١ NaOH حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مرتين مع (CL, NHy) MS i) مجم من TET مع محلول ملحي؛ يجفف فوق 112507 ويركز ليعطي .011117( YA - -(”52-2ي)- بنزيل-7-:» بوتيل-“- أوكسو-765877:7- هكسا هيدرو 7-١١ (ج) ٠ بيرازولو[؟؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]- بوتيل إستر tert ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك -١ {1-[2-(3a-(R.S)-Benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.3.3a,4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}- carbamic acid tert-butyl ester Yo مللي جزئ جرامي) من AT) مجم YER يقترن of) طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية. تنقى المادة المتخلفة بتحليل VE مجم من TYAS ب١١
YY ¢ كروماتوجرافي هلام سليكا (7:؛ حجم/ حجم هكسان/ أسيتات إيثيل) لتعطي You مجم من أيزومر ١ الأقل قطبية (١١ج) و90 مجم من أيزومر ؟ الأكثر قطبية (١اج). TEA (Cl, NH) MS (MH) لكلا الأيزومرين. —(R)=a¥)=Y]-N- sisal -7 (3) بنزيل-7-- بوتيل-؟- أوكسو-71:30527:7:7١- هكسا ٠ هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد ميثان سلفونات 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.3.32.4.6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridin-5-y])-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide methanesulfonate ١ إلى ٠٠١ مجم TY) مللي جزئ جرامي) من أيزومر ١ (١١ج) في vo ملليلتر كلوريد ميثيلين عند حوالي صفر"مئوية يضاف YA ميكرولتر )88+ مللي جزئ جرامي) من حمض ميثان سلفونيك. يزال حمام الثلج ويقلب الخليط لمدة حوالي ؟ ساعات؛ يخفف مع lll Vo ثنائي إيثيل إثير وتجمع المادة المترسبة بالترشيح لتعطي ٠٠١ مجم من أيزومر ١ (1د). (Cl, NH;) MS مه .(MH*) : IHNMR(CD;OD): (partial) 6 7.33(m,5H), 7.27-7.07(m,5H), 5.21(m, 1H), 4.54(m, vo 3H), 3.86(m,3H), 3.10(m,4H), 2.61(s,3H), 1.62(m,6H), 1.18(s,9H). (ه) —(S)=a¥)=-YI-N- sid —Y بنزيل-7-):©- بوتيل-7- —VeletaatoFe¥— gulf هكسا هيدرو بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(08)- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد ميثان سلفونات 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.,3 .3a,4.6.7-hexahydro-pyrazolo Y. [4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide methanesulfonate إلى 85 مجم Y) )1 مللي جزئ جرامي) من أيزومر ؟ (١١ج) في ٠١ ملليلتر كلوريد ميثيلين عند حوالي صفرمئوية يضاف ١؟ ميكرولتر TY) مللي جزئ جرامي) من حمض Ye ميثان سلفونيك. يزال حمام الثلج ويقلب الخليط لمدة حوالي © ساعات؛ يخفف مع lille Yo ثنائي إيثيل إثير وتجمع المادة المترسبة بالترشيح لتعطي £71 مجم من أيزومر ؟ (١١ه). (Cl, NH;) MS كه .(MH*)
١١٠٠ 1111/1 :(010و00) (partial) 6 8.28(br d,1H), 7.32(m,5H), 7.18(m,4H), 6.84(m,1H), 5.31(m,1H), 4.60(m,3H), 3.70(m,3H), 3.18-2.92(m,3H), 2.68(s,3H), 1.57(m,6H), 1.13(s,9H). ١١ مثال —(R,S)=a¥— gu Sl إندول-7- يل ميثيل)-7-(7- ميثيل-7- -111(-08(-١[-14-ونيمأ -١ ٠ -١-)لي بيريدين-7- يل ميثيل-7:6:4627:7.7١- هكسا هيدرو- بيرازولوا؛؛؟-6] بيريدين-*- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد ثنائي هيدروكلوريد 2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R,S)-pyridin-2- ylmethyl-2.3.3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-y)-2-oxo-ethyl]- isobutyramide dihydrochloride ٠١ كربوكسيليك SLD (أ) ؛- أوكسو-7-(08,5- بيريدين-7- يل ميثيل- بيبريدين-٠0*- حمض ميثيل إستر =F بوتيل إستر -16-١ 4-0x0-3-(R.S)-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester يضاف 8؛ THF ملليلتر YY مللي جزئ جرامي) من “أ في ViA) إلى محلول من ¥ جم vo مللي جزئ جرامي) من هيدريد صوديوم (زيت مشتت 410( عند حوالي صفر"مئوية ١١,7( مجم مجم )1+ مللي جزئ جرامي) VAY دقيقة. يضاف محلول من ١ ويقلب الخليط لمدة حوالي إلى المحلول المقلب خلال حوالي © دقائق؛ ثم يضاف THF كلوريد "- بيكوليل في © ملليلتر مللي جزئ جرامي) من أيوديد بوتاسيوم. يزال حمام الثلج ويسخن الخليط لمدة Yo) مجم YY ساعة مع إعادة تكثيف البخار يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مرة واحدة مع ١١7 حوالي Ye ماء ومرة واحدة مع محلول ملحي؛ يجفف فوق 2850 ويركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام )£57 حجم/ حجم إثير/ هكسان) ثم )£57 حجم/ حجم أسيتات (MH?) 4 (Cl, جم من "١أ. 148(و111 ٠,7 إيثيل: هكسان) لتعطي ميثيل-؟- أوكسو-27-(14,95)- بيريدين-7- يل مقيل-7:3:0427:0707١- هكسا -١ (ب) هيدرو- بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*-- حمض كربوكسيليك :6- بوتيل إستر Ye 2-Methyl-3-0x0-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2.3,3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester
١ ¥,£80) جم ٠,٠١ يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ست ساعات ونصف خليط من
Yo مجم (45, مللي جزئ جرامي) من ميثيل هيدرازين في ١959و NY جزئ جرامي) من lle ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف Yo ملليلتر إيثانول. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في ساعة. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام ١١7 البخار لمدة حوالي (CL, (و1111 MS حجم/ حجم أسيتات إيثيل/ هكسان) لتعطي £00 مجم من 7اب. Yolo) سليكا ٠ (MH) 36 (ج) = ميثيل-07-(08,9- بيريدين-؟- يل ميثيل-76555:8727- هكسا هيدرو- بيرازولر [؟6-7] بيريدين-؟- ون ثنائي هيدروكلوريد 2-Methyl-3a-(R.S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-3-one dihydrochloride ١
VY) مجم 49٠0 يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي أربع ساعات ونصف خليط من مللي جزئ جرامي) من ١١ب في ¥ ملليلتر من 1101 ؛ جزيئي جرامي/ ثنائي أوكسان. يركز .0111( Yéo (:113,ا6) MS .جا١7 مجم من 45٠ الخليط ليعطي إندول-”- يل ميثيل)-7-(؟- ميثيل-؟- أوكسو-27-(9,.)- -11-08(-١ (-١1-( (د) بيريدين-؟- يل ميثيل-756448307:7- هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-] بيريدين-*- يل)-؟- ٠ بوتيل إستر tert أوكسو - إيثيل كربامويل]-١- ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك {1-[1-(1-(R)-H-Indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R.S )-pyridin-2-ylmethyl- 2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1- methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester مجم YY 5 ج١7 مللي جزئ جرامي) من TY) مجم ٠١8 يقترن of) طبقا للإجراء العام ٠ مللي جزئ جرامي) من ”ج وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا 7١(
TN (CL, NH) MS VY مجم من ١١8 حجم/ حجم أسيتات إيثيل/ ميثانول) لتعطي 0:40) .0111( —a¥= su Sl إندول-”- يل ميثيل)-7-(؟- ميثيل-؟- -111(-0ع(-١ J-N- sid -7 (ه) بيريدين-7- يل ميثيل-75:4:2777- هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين-*- -05,8( ve يل)-7- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد ثنائي هيدروكلوريد
ا 2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-ox0-3a-(R.S)-pyridin-2- ylmethyl-2,3,3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]- isobutyramide dihydrochloride يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ ساعة خليط من ١١١ مجم lk +A) جزئ 0 جرامي) من 7١د في ١ ملليلتر من 1101 ؛ جزيئي جرامي/ ثنائي أوكسان. يركز الخليط ليعطي
)© مجم من ؟ا١اه. MH") 0٠١6 (Cl, NH3) MS IHNMR(CD;0D): (partial) 5 8.91-8.52(m,2H), 8.04(m,2H), 7.76-7.50(m, 3H), 6.82 (m,1H), 4.62(m,1H), 3.36(s,3H), 1.63(s,6H). مثال ٠ ٠ ؟- أمينو-][١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7-(؟- ميثيل-7- أوكسو-8,5-27)- بيريدين- "- يل ميثيل-0560407:7١- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-7"- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد ثنائي هيدروكلوريد 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-ox0-3a-(R,S)-pyridin-2- ylmethyl-2,3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-2-oxo-ethyl]- isobutyramide dihydrochloride vo -8(-11-١ (1) بنزيل So ميثيل-7-(7- ميثيل-١- أوكسو-27-(014,5- بيريدين-7- يل ميثيل-770402:7- هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛"-ه] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]-١- ميثيل- إيثيل4- حمض كرباميك tert بوتيل إستر {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R.S )-pyridin-2-ylmethyl- 2,3.3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl )-2-ox0-ethylcarbamoyl]-1- Y. methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester طبقا للإجراء العام (أ)؛ يقترن AT مجم ٠ YY) مللي جزئ جرامي) من ١١ج و77١٠ مجم YY) + مللي جزئ جرامي) من ١ه ig المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا )0:40 حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) لتعطي AY مجم من ١أ. (ب) =Y أمينو-آ<-[١-(18- بنزيل a So ميثيل-7-(7- ميثيل-7- أوكسو -27-(5رة])- بيريدين-"- يل ميثيل-77640830:7- هكسا هيدرو - بيرازولو[؟»8-7] بيريدين-*- يل)-؟١- sus - إيثيل]- أيزوبوتيراميد ثنائي هيدروكلوريد
لا 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R,S)-pyridin-2- ylmethyl-2.3,3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]- isobutyramide dihydrochloride يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ١١ ساعة خليط من VO مجم lle VY) جزئ © جرامي) من NY في ١ ملليلتر من HCL ؛ جزيئي جرامي/ ثنائي أوكسان. يركز الخليط ليعطي ٠ مجم من آاب. MH") * ١١ (Cl, NH) MS (partial) & 8.78(m,1H), 8.46(m,1H), 8.13-7.82 (m,2H), 7.32 :(0و00) 11111 (m,5H), 4.57(m,3H), 3.96(m,1H), 3.82(m,2H), 1.63(m,6H). Ji 16 —Y=dyji —(R)=a¥)~Y]-N-sid -Y ٠ ميثيل-؟- أوكسو-7065573:707١- هكسا goin — eV El بيريدين-*- يل)-1-(8- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.32,4.6.7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide oe )1( ؛- أوكسو- “YO gum حمض ثنائي كربوكسيليك tert) بوتيل إستر =F ميثيل إستر 4-Oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester إلى خليط من ٠٠١ جم E) 0 مللي جزئ جرامي) fC أوكسو- بيبريدين-*- حمض كربوكسيليك ميثيل إستر و7١ جم OVE) مللي جزئ جرامي) من 4؛؟- ثنائي ميثيل أمينو بيريدين في لتر واحد من كلوريد ميثيلين عند حوالي صفر"مئوية يضاف محلول من VY جم ٠٠ 54 مللي جزئ جرامي) من tert SUE بوتيل ثنائي كربونات في ٠٠١ ملليلتر من كلوريد ميثيلين خلال حوالي 90 دقيقة. lay الخليط ببطء إلى درجة حرارة الغرفة ثم يقلب لمدة حوالي VA ساعة. يغسل الخليط ثلاث مرات كل مرة مع HCL مائي 7٠١ ؛ محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ملحي؛ يجفف فوق 14850 ويركز ليعطي ١٠١,5 جم من IVE كمادة صلبة غير متبلورة. 4.03(br,2H); 3.74(s,3H), 3.56 (t,2H), 2.36(t,2H), 1.42(s,9H). Yo ة :لول ط0) 11111 (ب) 7-(08- بنزيل-؟- أوكسو- بيبريدين-٠*- حمض ثنائي كربوكسيليك tert) بوتيل إستر *- ميثيل إستر
١٠ 3-(R)-Benzyl-4-oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester مللي جزئ جرامي) من هيدريد صوديوم (زيت مشتت YAT) جم VY إلى معلق مقلب من 65,4 يضاف محلول من DMF مليلتر ٠٠١ ملليلتر هكسان) في ٠٠١ مغسول مرتين مع ٠ عند حوالي صفر"مئوية خلال DMF ملليلتر ١٠٠١ مللي جزئ جرامي) من ؟٠أ في TOE) جم ٠ حوالي © دقيقة. يزال حمام الثلج ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي £0 دقيقة. يعاد تبريد الخليط إلى حوالي صفر”مئوية ويضاف بالتنقيط 35,7 ملليلتر (199 مللي جزئ إلى المحلول المقلب ويقلب الخليط لمدة حوالي DMF ملليلتر Yoo جرامي) من بروميد بنزيل في ويقلب الخليط ele ملليلتر 5٠ ٠ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. إلى المحلول يضاف بحرص YY وتغسل المواد المستخلصة Ji دقيقة. يستخلص الخليط ثلاث مرات مع أسيتات "٠0 المدة حوالي ٠ العضوية المتحدة خمس مرات مع ماء؛ مرة واحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ,14850 وتركز كمادة OVE جم من VY لتعطي 98 جم من زيت بلون أصفر. يتبلور الزيت من هكسان ليعطي
MH") Y£A (Cl, NH;) MS صلبة بلون أبيض.
IHNMR (CDCl,): (partial) 8 7.23(m,3H), 7.13(m,2H), 4.58(br m,1H),4.18(br,1H), 3.63(s, 3H), 3.28-2.96 (m,4H), 2.72(m, 1H), 2.43(m,1H), 1.44(s,9H). vo أوكسو-7:3:4307:7- هكسا هيدرو- بيرازولو —V=dse بنزيل-7- ~(R)-a¥ (=) بوتيل إستر tert [؟؛6-7] بيريدين-ك- حمض كربوكسيليك 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3- carboxylic acid tert-butyl ester جم EY ساعة تحت نيتروجين خليط من VY يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي Y. مللي جزئ جرامي) من سلفات هيدرازين ٠ ) جم YAY (VE مللي جزئ جرامي) من ١ Yo) ميثيل ,£6 جم (40؟© مللي جزئ جرامي) من أسيتات صوديوم في 00 ملليلتر إيثانول. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في أسيتات إيثيل وتغسل ثلاث مرات مع ماء ومرة واحدة مع
Vo وتركز لتعطي زيت بلون أصفر. يقلب الزيت في MSOs محلول ملحي؛ تجفف فوق جم من ؛ ٠١ج كمادة صلبة بلون أبيض. 51,١7 ساعات لتعطي YO مليلتر هكسان لمدة حوالي ve .117( Y¢¢ (Cl, NH;) MS
١١
IHNMR(CDCL,): (partial) 8 7.19(m,3H), 7.05(m,2H), عط)4.61 m,2H), 3.24(m, 1H), 3.09(s,3H), 3.01(m, 1H), 2.62(m,4H), 1.52(s,9H). بيريدين-؟- fe-Yet] slo il pms ous بنزيل-7- ميثيل-7054:27:77- هكسا —(R,S)=a¥ (3) ون هيدروكلوريد 3a-(R.S)-Benzyl-2-methyl-2.3,3a,4.6.7-hexahydropyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one ° hydrochloride مللي جزئ جرامي) من V1.0) جم YE,00 خلال محلول من JY 1101 تضخ فقاعات من دقيقة. يقلب ١١ في 800 ملليلتر ثنائي إيثيل إثير عند حوالي صفرمئوية لمدة حوالي ج٠4 الخليط لمدة حوالي ¥ ساعات؛ أثناء هذا الوقت تتكون مادة مترسبة بلون أبيض. تجمع المادة
MH") 74 (CL NH) MS الصلبة المترسبة بالترشيح لتعطي 19,79 جم من 4 اد. ٠
ITHNMR(CD;0D): (partial) 8 7.25(m,3H), 7.05(m,2H), 3.77(m,2H), 3.51(d, 1H), 3.25(m,1H), 3.17(m,3H), 3.03(s,3H), 2.81(m,1H). ميثيل- حمض بروبيونيك 7؛*- ثنائي أوكسو “Y= ginal بوتوكسي كربونيل -6:1-7 (2) يل إستر -١-نيديلوريب 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionic acid 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl ester مد جم )£3 مللي جزئ جرامي) من ©0-30- ميثيل أمين و94 جم ٠٠١ إلى محلول مقلب من لتر كلوريد ميثيلين عند حوالي صفر"متوية يضاف ١ (97؛ مللي جزئ جرامي) من 200 في جزئ جرامي) من 17- هيدروكسي سكسينيميد في دفعات ثم يترك التفاعل le جم (57؛ 7 ساعة ويغسل مرتين كل مرة مع TE ليدفأ إلى درجة حرارة الغرفة. يقلب الخيط لمدة حوالي ١١ محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ملحي؛ يجفف فوق 118250 ويركز ليعطي ؛ ٠ كمادة صلبة بلون أبيض. AVE جم من
THNMR(CDCly): 8 4.96(br,1H), 2.82(s,4H), 1.66(s,6H), 1.48(s,9H). بنزيل أوكسي-7-(0:6-7- بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل- بروبيونيل أمينو)- -(R)-V (و) حمض بروبيونيك 3-(R)-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)- Yo propionic acid
١7١ م٠ مللي جزئ جرامي) من ؛ ١ TA) خليط من 00,0 جم Bitte يسخن عند حوالي مللي جزئ جرامي) من 0- بنزيل-0- سرين»؛ و 01,00 جم )010 مللي جزئ VIA) جم ؟,٠ ملليلتر ثنائي أوكسان و١٠٠ ملليلتر ماء. يخفف الخليط مع 40٠0 جرامي) من ثلاثي إيثيل أمين في مع حمض أستيك. تفصل الطبقات وتغسل الحالة ١ أسيتات إيثيل ويحمض إلى أس هيدروجيني جم من ؟١و كمادة صلبة 15٠0 فوق 118250 وتركز لتعطي hind العضوية مع محلول ملحي؛ 0 بلون أبيض.
IHNMR(CD;0D): (partial) 6 7.55(d,1H), 7.29(m,5H), 4.52(m,1H), 4.48 (s,2H), 3.84(d of d,1H), 3.69(dof d,1H), 1.42(s,6H), 1.38(s,9H). بيريدين-؟- [oY o£ ol 5 هكسا هيدرو- —Yeleoct cae Y—ddisa بنزيل-7- ~(R)-a¥ (J) ون ,1- ترترات ٠ 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-2.3a.4,5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one L- tartrate مللي جزئ جرامي) من القاعدة الحرة من 14د و5٠, جم You) إلى خليط من © جم ماء lle VY 5 ملليلتر أسيتون Av ترتريك في -L مللي جزئ جرامي) من حمض ٠05( أثناء هذا الوقت يصبح خليط dela Ve يسخن تحت نيتروجين عند حوالي ١7*مئوية لمدة حوالي ve إضافي من أسيتون. يبرد خليط التفاعل ببطء إلى درجة lle ٠١ التفاعل معلقا سميكا ويضاف حرارة الغرفة ثم يرشح. تغسل مع أسيتون المادة الصلبة التي تجمع وتجفف بواسطة الشفط لتعطي كمادة صلبة بلون أبيض. VE جم من ١7 بنزيل-7- ميثيل-77055837- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؟-م] بيريدين-؟- ~(R)=a¥ (ح) 9ص ون 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-2,3a.4.5.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one في 80 ملليلتر كلوريد ميثيلين عند 5VE مللي جزئ جرامي) من ١",7( إلى معلق من © جم ملليلتر (769,4 مللي جزئ جرامي) من هيدروكسيد أمونيوم ٠,77 حوالي صفر"مئوية يضاف دقيقة. يرشح المحلول البارد ويستخدم مباشرة في الخطوة التالية. ١١ ويقلب الخليط لمدة حوالي بنزيل-؟- ميثيل-”- أوكسو-765:87:7:7١- هكسا هيدرو- —(R)=a¥)-Y]-V} (ط) ve بيرازولو[؛؛”-6] بيريدين-*- يل)-١1-(04- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل كربامويل]- بوتيل إستر tert حمض كرباميك {df ميثيل- -١
نقد {1-[2-(3a-(R)-Benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } - carbamic acid tert-butyl ester يقلب عند حوالي 4h 6° hia تحت نيتروجين لمدة حوالي ساعة واحدة خليط من §,AY جم ١7,7( ١ مللي جزئ جرامي) من ؛٠وء المحلول من ؛١ح» 1,10 جم )190 مللي جزئ جرامي) من Y,60 5 (HOAT جم ١,8( مللي جزئ جرامي) من EDC ثم ly إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة حوالي ١١ ساعة. يرشح الخليط وتغسل المادة المرشحة مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع وماء؛ تجفف فوق ,1850 وتركز لتعطي VFO جم من ؛١ط كمادة صلبة بلون أبيض. (ى) =(R)=a%)=YI-N- sin —Y بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-7:76568777١- هكسا هيدرو - ٠ بيرازولو[؟؛؟-] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzylmethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide إلى Veo مجم 1,Y0) مللي جزئ جرامي) من ؛١ط في ١ ملليلتر كلوريد ميثيلين عند حوالي صفر"مئوية يضاف 0,¥ مليلتر من حمض ثلاثي فلوروأستيك بارد ويقلب الخليط لمدة حوالي vo ساعة واحدة عند حوالي صفرمئوية. يترك الخليط ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط ويبخر تساهميا مرتين مع تولوين. تذاب المادة المتخلفة في كلوروفورم وتغسل مرتين مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومرة واحدة مع ماء ومحلول ملحي. يجفف الخليط فوق 148507 ويركز had 0494 مجم من ؛ ١اى كزيت. ١ Ji vo *- أمينو-]-[1١-(8- بنزيل أوكسي إيثيل-7-(7- ميثيل-- أوكسو-7:366407:7:7١- هكسا هيدرو - بيرازولوا؛؛؟-ه] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxyethyl-2-(2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride “Vel a@Veret = ssf —¥=di = (i) هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-] om cpm vo حمض كربوكسيليك tert بوتيل إستر 2-Methyl-3-0x0-2.3.3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-carboxylic acid tert-butyl ester
١7 ساعة خليط من ¥ جم (11,17 مللي جزئ ١١7 حوالي add يسخن مع إعادة تكثيف البخار ملليلتر ٠٠١ جرامي) من ؟أ و/ا7© مجم )11,11 مللي جزئ جرامي) من هيدرازين ميثيل في ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف ٠٠١ إيثانول. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في
Cain’ وتغسل مرتين مع محلول ملحي؛ (Ji ساعة. يخفف الخليط مع أسيتات VV البخار لمدة فوق ,10880 وتركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل © ٠١ إلى ميثانول 75 في كلوريد ميثيلين لتعطي 7,78 جم من 7٠٠١ متدرج من أسيتات إيثيل كمادة صلبة بلون أبيض. 1111/1 00(:6و00) 4.20(s,2H), 3.67(t,2H), 3.43(s,3H), 2.58(t,2H), 1.48(s,9H). هكسا هيدرو — بيرازولوا؛؛6-7] بيريدين-؟- ون هيدروكلوريد —VeleoctalY—diue -7 (ب) 2-Methyl-2.3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one hydrochloride ٠١ ملليلتر ٠١ ملليلتر إيثانول يضاف Te في ١١ مللي جزئ جرامي) من Yond) مجم 5٠١ إلى دقيقة. يركز الخليط وتتبلور Yo مركز ويقلب الخيط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي HCI مجم من ١١ب كمادة صلبة بلون أصفر. £Y0 المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي 1111111 00(:6و00) 4.27(s,2H), 3.71(s,3H), 3.56(t,2H), 3.05(t,2H). هكسا -١7:304087:7:7-وسكوأ —¥=dine بنزيل أوكسي ميثيل-7-(7- -8(-١[1-١( (ج) ٠ هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-ه] بيريدين-*- يل)-7"- أوكسو- إيثيل كربامويل]-١- ميثيل- إيثيل)- بوتيل إستر tert حمض كرباميك {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } -carbamic acid tert- butyl ester Y. مجم )010% مللي جزئ جرامي) من ٠٠١ طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن مللي جزئ جرامي) من ١ه وتنقى المادة المتخلفة بتحليل ٠ OF) مجم ١7و ب٠ كروماتوجرافي هلام سليكا )0:90 حجم/ حجم كلوريد ميثيلين: ميثانول) لتعطي 08 مجم من .01117( 031 (CI, NH;) MS كمادة صلبة بلون أبيض. ج٠١ -١1:304:27:7:7-وسكوأ بنزيل أوكسي ميثيل-7-(7- ميثيل-؟- -8-١[-]-ونيمأ —Y (د) Ye بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد [eV ed] so om هكسا هيدرو- هيدروكلوريد
7< 2-Amino-N-[1-R-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-2.3.3a,4,6.7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride إلى 0 مجم )0 )0 lle جزئ جرامي) من ١١ج في ٠١ ملليلتر إيثانول يضاف ٠١ ملليلتر HCL مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي 4٠0 دقيقة. يركز الخليط 0 وتترسب المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي ٠5٠ مجم من #اد. (Cl, NH) MS £11 (0119. THNMR (CD;0D): (partial) 6 7.28(m,5H), 5.18(m, 1H), 4.69-4.38(m,4H), 3.88 (m,1H), 3.73 (m,2H), 3.68(s,2H), 3.61(m,1H), 2.67(m,1H), 1.57(s,6H). مثال 1١ ٠ *- أمينو-]-[7-(7- بنزيل-3؟- أوكسو-7:35:87:7:7- Lu Sa هيدرو- بيرازولو[؟؟-م] بيريدين-*- يل)-١(06-(111- إندول-”- يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢]pyridin-5- y1)-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ٠ (أ) ؟- —Y=diyi أوكسو-7:647:7:7- هكسا هيدرو- بيرازولو[4؛:؟-] بيريدين-ه- حمض كربوكسيليك tert بوتيل Sind 2-Benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridine-5 -carboxylic acid tert-butyl ester يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ١١ ساعة خليط من 8060 مجم ,١١( مللي جزئ :1 جرامي) من YAO, IF مجم ©,1١( مللي جزئ جرامي) من بنزيل- هيدرازين ثنائي هيدروكلوريد في Ye ملليلتر إيثانول. يركز الخيط وتذاب المادة المتخلفة في ٠٠١ ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي 8؛ ساعة. يخفف الخليط مع أسيتات «Jy وتغسل مرتين مع محلول ملحي؛ تجفف فوق 1182807 وتركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من أسيتات إيثيل 7٠٠١ إلى ميثانول 75 في كلوريد ميثيلين لتعططي oF vo مجم من NT كمادة صلبة بلون أسمر مصفر. MS (و1111 MH") 7١ (Cl, (ب) = بنزيل-72543:7- هكسا هيدرو- [eT ef yy 3m بيريدين-؟- ون هيدروكلوريد
١١ © 2-Benzyl-2.3a.4.5,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one hydrochloride إلى )£9 مجم (Ale), YE) جزئ جرامي) من ١٠أ في Yoo ملليلتر إيثانول يضاف ٠١ ملليلتر HCI مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي Yo دقيقة. يركز الخليط وتتبلور المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي 057 مجم من ١١ب كمادة صلبة بلون أصفر. .(MH") ٠٠١ (CLNH;) MS ٠ ITHNMR(CD;0D): 6 7.26-7.40(m,5H), 5.22(s,2H), 4.12(s,2H), 3.53(t,2H), 3.00 (t,2H). (ج) —tert=¥)-Y-(R) بوتوكسي_كربونيل أمينو-7"- ميثيل- بروبيونيل TH) Y = (iad —V—d sd يل)- حمض بروبيونيك (R)-2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- ٠١ propionic acid إلى محلول مقلب من 70.56 جم )0010 جزئ جرامي) من 0- تريبتوفان؛ 7٠,4 جم LY) جزئ جرامي) من -N ميثيل مورفولين في £00 ملليلتر من )٠:4( ثنائي أوكسان: cele يضاف £0 جم )110 جزئ جرامي) من ؛١ه ويقلب الخليط لمدة حوالي VY ساعة. يزال Gd ١ الأوكسان الزائد بالتبخير ويضاف ماء وأسيتات إيثيل إلى الخليط. يضبط الأس الهيدروجيني للمحلول إلى ؟ مع 1101 مركز وتفصل الطبقات. تغسل الطبقة العضوية مع ماء ومحلول ملحي؛ تجفف فوق 1850 وتركز. تتبلور المادة المتخلفة من أسيتات إيثيل/ هكسانات لتعطي TY جم من مادة صلبة بلون أبيض مصفر. (د) (-[7-(؟- بنزيل-؟- أوكسو-75:503:77- هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-] بيريدين- AHIR) (dr -* |» إندول-*- يل ميثيل)-"- أوكسو- إيثيل كربامويل]-١- ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك tert بوتيل إستر {1-[2-(2-Benzyl-3-0x0-2,3.3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yD)-1-(R)- (1H-indole-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } -carbamic acid tert- butyl ester Yo طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن ٠٠١ مجم TA) مللي جزئ جرامي) من ب و7١ مجم )1.0% مللي جزئ جرامي) من ١ج وتنقى المادة المتخلفة بتحليل
١77
NT كروماتوجرافي هلام سليكا )0:90 حجم/ حجم كلوريد ميثيلين: ميثانول) لتعطي £0 مجم من .(MH*) ١١ (Cl, NH;) MS ٠ كمادة صلبة بلون أبيض بنزيل-7- أوكسو-7:765:87:7:7١- هكسا هيدرو- بيرازولو —Y)-Y]-N- sil -7 (ه) [؟؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08-(111- إندول-”- يل ميثيل)-7؟- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ٠ 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2,3,32a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5- yD-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ملليلتر ٠١0 ملليلتر إيثانول يضاف ٠١ مللي جزئ جرامي) من ١٠د في 10 Y) إلى £0 مجم دقيقة. يركز الخليط وتترسب المادة Yo مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة HCI مجم من 17ه. ١ المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي ٠ 1117/1 )000(: (partial) 8 7.4(m,4H), 7.25(m, 3H), 7.11(m,2H), 6.96(m,2H), 6.81(m,1H), 5.38-4.93(m,3H), 4.46(m,1H), 4.22 (m,1H), 3.96(m, 1H), 3.9(m,1H), 3.18(m,1H), 2.28(m, 1H), 1.57(m,6H), 1.38(m,1H). 7 مثال ؟- أمينو-]<-1[١- بنزيل أوكسي_ميثيل-7-(277- ثنائي_ميثيل-؟- أوكسو-730567:7:7- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛©-8] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-(2,3a-dimethyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride بوتيل إستر ctert=) كربوكسيليك ALD حمض YO man ميثيل-؛- أوكسو- -* (I) ٠ ميثيل إستر -(R,S)-Y¥ 3-Methyl-4-oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl 3-(R,S)-methyl ester 3١8 يضاف DMF ملليلتر Yo جم (7,77 مللي جزئ جرامي) من “أ في ١ إلى محلول من مجم (/77, مللي جزئ جرامي) من هيدريد صوديوم (زيت مشتت 770) ويقلب الخليط عند مللي V,VY) ملليلتر ٠,5٠ دقيقة. إلى المحلول المقلب يضاف Yo درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي vo ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ١١7 جزئ جرامي) من أيوديد ميثيل ويقلب الخليط لمدة حوالي مرة واحدة مع ماء وأربع مرات مع محلول ملحي؛ يجفف Jung يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل
فد فوق ,4850 ويركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (7:؟ حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي 1,725 جم من كزيت صافي. (MH*) YYY (CI, NH;) MS (ب) 77ع-(9ية)-_ثنائي_ميثيل-7- أوكسو-27:7:7؛ 4 - هكسا هيدرو- [oY] ols dom cpm —0— حمض كربوكسيليك -tert بوتيل إستر 2.3a-(R.S)-Dimethyl-3-0x0-2,3.3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5- ° carboxylic acid tert-butyl ester يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي § ساعات خليط من 1,17 جم )3,0 مللي جزئ جرامي) من IVY 5 £70 مجم (9,50 مللي جزئ جرامي) من هيدرازين ميثيل في ٠؟ ملليلتر إيثانول. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في *٠ ملليلتر تولوين وتسخن مع ale] تكثيف البخار ٠ المدة حوالي VE ساعة. يخفف الخليط مع أسيتات «Ji ويغسل مرتين مع محلول ملحي؛ يجفف فوق 118250 ويركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا iV) حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي ١ جم من 7١١ب كمادة صلبة بلون أبيض. 1١8 (Cl, NH3) MS (MH*) (ج) 270-(8,8)- ثائي —VeTeocf caf Y= Jfe هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛7-] بيريدين- Fe ون هيدروكلوريد 2.3a-(R.S)-Dimethyl-2,3a.,4.5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3-one hydrochloride إلى ١ جم TIVE) مللي جزئ جرامي) من 7١١ب في 5٠ ملليلتر إيثانول يضاف lll A HCI مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي Yo دقيقة. يركز الخليط وتتبلور ٠ المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي ٠ 85 مجم من ١١ج كمادة صلبة بلون أبيض. MS ريت .(MH") Y1A (Cl, -8(-1[1-١( (9) بنزيل أوكسي ميثيل-7-(18,52-27:7- SD ميثيل-؟- أوكسو- Lua -7 7 هيدرو- بيرازولو[؟؛“-8] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]-١- ميثيل- إيثيل+- حمض كرباميك tert بوتيل إستر {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2,3a-(R.S)-dimethyl-3-0x0-2,3,3a,4.6,7-hexahydro- Yo pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester
YYA
مللي جزئ جرامي) من +E) مجم ١٠١ طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام )1( يقترن مللي جزئ جرامي) من ١ه وتتقى المادة المتخلفة بتحليل ٠,5( مجم ©٠ءوادجا١7 كروماتوجرافي هلام سليكا )10:40 حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي 188 مجم من كمادة صلبة بلون أبيض. د١١ (ه) ؟- أمينو-><-1[١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7-(7؟8,57-2)- ثنائي_ميثيل-؟- أوكسو- © هكسا هيدرو- بيرازولو[؟:؟-ه] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل]- 70427 أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2.3a-(R.S)-dimethyl-3-0x0-2,3,3a,4.,6.7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride
Vo ملليلتر إيثانول يضاف 4٠0 مللي جزئ جرامي) من 7١١ب في TF) مجم ١١77 إلى v. مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعة واحدة. يركز الخليط HCL ملليلتر وتخفف المادة المتخلفة مع كلوروفورم وتغسل مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ملحي؛ تجفف فوق 11021504 وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل في أسيتات إيثيل. تذاب المادة المتخلفة 7٠١ إلى ثنائي إيثيل أمين 7٠٠ متدرج من أسيتات إيثيل أسيتات [Jil Aue مائي. يركز الخليط وتتبلور المادة المتخلفة من HCL في إيثانول وتحمض مع ٠
MH") ٠١7 (CI, NH;) MS إيثيل لتعطي 65 مجم من 7١١ه كمادة صلبة بلون أبيض.
ITHNMR(CD;0D): (partial) 8 7.32(m,5H), 5.14(m,1H), 4.53(m,3H), 3.71(m,3H), 2.97(m,1H), 2.83(m,1H), 2.57 (m,1H), 1.98(m,2H), 1.61(m,6H), 1.38(s,3H). 18 مثال بنزيل-؟- أوكسو -7ء1:304:2707١- هكسا هيدرو- —(R)=a¥)~Y]-N-5 ud -Y | © بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- -١71:305:27:7:7-وسكوأ أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد و 7- أمينو-7-[71-(57-27)- بنزيل-”- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] Yo pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride
ARR and 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride حمض كربوكسيليك ميثيل إستر =F gu - بنزيل-؛- أوكسو -” (1) 3-Benzyl-4-oxo-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester ملليلتر ٠ عند حوالي صفر*مئوية يضاف QF مللي جزئ جرامي) من 210A) مجم ٠٠١ إلى ° من حمض ثلاثي فلوروأستيك بارد ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعة واحدة. يركز الخليط وتبخر عياري ¥ NaOH تساهميا المادة المتخلفة مع أسيتات إيثيل وهكسان. إلى المادة المتخلفة يضاف لتصبح قاعدية ويستخلص الخليط مع كلوروفورم. تجفف المواد المستخلصة العضوية المتحدة فوق إنتاجية كمية. SNA وتركز لتعطي MgSO, بنزيل أوكسي-7-(08-(7-:- بوتوكسي كربونيل أمينو-؟- -”[-١-ليزنب —R,S)-Y (ب) ٠ ميثيل- بروبيونيل أمينو)- بروبيونيل]-؛- أوكسو- بيبريدين-"- حمض كربوكسيليك ميثيل إستر 3-(R.S)-Benzyl-1-[3-benzyloxy-2-(R)-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl- propionylamino)-propionyl]-4-oxo-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester مللي جزئ جرامي) V1) جم VL, VY طبقا للطريقة المبينة فى الإجراء العام (أ)؛ يقترن ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية. تنقى VE مللي جزئ جرامي) من A) جم TEs A .من ٠ المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (7:؟ حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي
VA) جم من أيزومر ؟ الأكثر قطبية VV Eg )ب١8( الأقل قطبية ١ مجم من أيزومر ٠ لكلا الأيزومرين. (MH) ١١١ ,ا©) 5 بنزيل-؟- أوكسو-72:4730707- هكسا هيدرو- بيرازولو -8,8(-2©(-[-١( (ج) -١-]ليومابرك [؟©] بيريدين-*- يل)-1-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل © بوتيل إستر tert حمض كرباميك {JA ميثيل- {1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.,3-c]pyridin-5-yl)- 1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } -carbamic acid tert- butyl ester ملليلتر ١ (VA) ١ مجم (77, مللي جزئ جرامي) من أيزومر AY إلى محلول من Yo 0,Y1) مللي جزئ جرامي) من سلفات هيدرازين و١7؛ مجم " IY) مجم VEY إيثانول يضاف ١١7 مللي جزئ جرامي) من أسيتات صوديوم ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي
ساعة. يركز الخليط وتخفف المادة المتخلفة مع أسيتات إيثيل وتغسل مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول «gale تجفف فوق 148504 وتركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من أسيتات إيثيل 775 في هكسان إلى أسيتات 7٠٠0 Gi andl 00 مجم من أيزومر ١ من )210( ° إلى محلول من ١,١4 جم VAT) مللي جزئ جرامي) من أيزومر ١ (8١ب) في ٠١ ملليلقر إيثانول يضاف 485 مجم (77, مللي جزئ جرامي) من سلفات هيدرازين و11 مجم VEN) مللي جزئ جرامي) من أسيتات صوديوم ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ١١7 ساعة. يركز الخليط وتخفف المادة المتخلفة مع أسيتات إيثيل وتغسل مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ملحي؛ تجفف فوق 14850 وتركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي ٠ هلام سليكا YoiVe) حجم/ حجم أسيتات إيثيل/ هكسان) لتعطي 1٠١ مجم من أيزومر ؟ من (=A) —Y (3) أمينو-7[1-7-(23-(08- بنزيل-”- —V lef @l eV e¥= gulf هكسا هيدرو- بيرازولو [o-Ved] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] Vo pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride إلى ٠٠١ مجم TE) مللي جزئ جرامي) من أيزومر ١ من (VA) في VY ملليلتر إيثانول يضاف ١ ملليلتر 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين ونصف. يركز الخليط ويبخر ثلاث مرات مع إيثانول ليعطي 7١ مجم من أيزومر ١ من (A) ٠ قا (CLNH;) ككف MH") 8.42(br d,1H), 7,35(m,5H), 7. 18(m,5H), 5.23 (m,2H), ة (partial) :(0و00) 1111/1 4.91(m, 1H), 4.54(m,4H), 3.80(m,2H), 3.63(m,1H), 3.12(m,1H), 3.07(m, 3H), 2.61 (m,3H), 1.62(m,6H), 1.39(m, 1H). (ه) —(S)-a%)-Y]-N- sisal —Y بنزيل-”- —£V Tall Y= gulf هكسا هيدرو- بيرازولو [e-Tet] ve بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد
١١7١ 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ملليلتر إيثانول Yo مللي جزئ جرامي) من أيزومر ¥ من (8٠١ج) في ١74( مجم ٠٠١ إلى ملليلتر 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين ٠١ يضاف من ١ مجم من أيزومر 7١ ونصف. يركز الخليط ويبخر تساهميا ثلاث مرات مع إيثانول ليعطي 0
(1ه). (MH*) £4Y (Cl, NH;) MS THNMR(CD;0D): (partial) 6 8.29(br d,1H), 7,30(m,5H), 7.11(m,4H), 6.88(m,1H), 5.29(m,1H), 4.92(m,1H), 4.62(m,3H), 3.91-3.70(m,3H), 3.22-2.95(m,3H), 2.66(m, 3H), 1.57(m,6H), 1.30(m,1H), 0.89(m,1H). ١ مثل 15 "- أمينو-14-[١-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-7-(17- ميثيل-؟- أوكسو-27-(04,8- ثيازول-؛- بل ميثيل-76:5487202:7٠- هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-»] بيريدين-*- يل)-1- أوكسو- إيثيل]-١- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R.S)-thiazol-4- ylmethyl-2.3,3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-1- vo isobutyramide hydrochloride (i) ؛- أوكسو -7-(08,5- ثيازول-؛- يل ميثيل- بيبريدين-٠؛؟- حمض ثنائي كربوكسيليك -46-١ بوتيل إستر *- إيثيل إستر 4-Ox0-3-(R.S)-thiazol-4-ylmethyl-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-ethyl ester Y. ْ إلى محلول من ٠٠ مجم )0 VV مللي جزئ جرامي) من ١أ في * ملليلتر من THF عند حوالي صفر*مئوية يضاف TY مجم )151 مللي جزئ جرامي) من هيدريد صوديوم (زيت مشتت أ( ويقلب الخليط لمدة حوالي "١0 دقيقة. يضاف محلول من 704 مجم ,7١( مللي جزئ جرامي) من ؛- كلوروميثيل ثيازول ))1990( 3507 .م ,20 (Hsiao, C.N.; Synth.
Comm. في ve > ملليلتر THE إلى المحلول البارد؛ ثم AY مجم )507+ مللي جزئ جرامي) من أيوديد بوتاسيوم ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة VY ساعة. يخفف الخليط مع ماء ويستخلص مع أسيتات إيثيل. تجفف المواد المستخلصة العضوية المتحدة فوق ,1182507 وتركز وتنقى sald)
المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (7:7 حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي ٠0 مجم من مركب العنوان. MS (و1111 (Cl, 1448 (0111. (ب) 7- ميثيل-؟- أوكسو-87-(08,5- ثيازول-؛- يل ميثيل-702:5877:7- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-- حمض كربوكسيليك tert بوتيل إستر 2-Methyl-3-0x0-3a-(R.S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3.3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3- © c]pyridin-5-carboxylic acid tert-butyl ester إلى 9٠ مجم TE) مللي جزئ جرامي) من 5١أ في ١ ملليلتر إيثائول يضاف ١١, مجم YE) مللي جزئ جرامي) من هيدرازين ميثيل ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ١١ ساعة. يضاف 37,7 مجم ١77( مللي جزئ جرامي) إضافي من هيدرازين ميثيل ٠ ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ١ ساعات. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في “ ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة VY ساعة. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (7:؛ حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي £6 مجم من ذقاب. MH") 1¢A (CL, NH;) MS (ج) ؟- ميثيل-27-(8,5)- ثيازول-؛- يل ميثيل-7755077- هكسا هيدرو- Sym ٠ [6-7:4] بيريدين-7- ون ثنائي هيدروكلوريد 2-Methyl-3a-(R.S)-thiazol-4-ylmethyl-2,32.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c | pyridin-3-one dihydrochloride يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات خليط من £1 مجم )1+ lle جزئ جرامي) من 9١ب في ١ ملليلتر من 1101 ؛ جزيئي جرامي في ثنائي أوكسان. يركز الخليط © ويبخر تساهميا مع كلوريد ميثيلين ليعطي 50 مجم من 4 اج. (MH*) Yo) (CL NH;) MS (د) -08(-١[1-١( بنزيل أوكسي ميثيل-7-(7- ميثيل-“*- أوكسو-27-(158,8)- ثيازول-؛- يل ميثيل77: La ١7056462707 هيدرو - بيرازولو[؟؛6-7] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]-١- ميثيل- إيثيل- حمض كرباميك tert بوتيل إستر {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-ox0-3a-(R.S )-thiazol-4-ylmethyl- 2.3.32.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1- Yo methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester
طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام of) يقترن ©٠ مجم Y) )+ مللي جزئ جرامي) من 4ج YA مجم VY) مللي جزئ جرامي) من VE وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا )1:19 حجم/ حجم أسيتات إيثيل/ هكسان) لتعطي 0 مجم من 19ه. (MH*) ١١ (Cl, NH;) MS (a) ؟- أمينو-]-[1-(- بنزيل So ميثيل-7-(7؟- —V— fe أوكسو ~(R,S)=a¥~ ثيازول-؛ - يل ميثيل-705664687:727- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-؟- أوكسو- إيثيل]-١- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R.S)-thiazol-4- ylmethyl-2,3,3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-1- isobutyramide hydrochloride Ve يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي © ساعات خليط من 560 مجم )101+ مللي جزئ جرامي) من 5١د في ١ ملليلتر من HCL ؛ جزيئي جرامي في ثنائي أوكسان. يركز الخليط ويبخر تساهميا مع كلوريد ميثيلين ليعطي 4٠١ مجم من 159ه. MS (و111 MH") ٠١ (CL, مثال ٠١ -Y 10 أمينو--[7-(©2-(08- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7:60508777- هكسا هيدرو - بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد ملح حمض .آ- ترتريك 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3,32.4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide L-tartaric acid salt Y. إلى 7.؛ جم من مركب عنوان المثال ١64 في ٠١ ملليلتر ميثانول؛ يضاف عند حوالي صفر*مئوية محلول من ١,77 جم من حمض .1آ- ترتريك في ٠١ ملليلتر ميثانول. ay الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقلب لمدة حوالي ٠ دقيقة ويركز بالشفط. تخفف المادة المتخلفة مع ٠٠١ ملليلتر أسيتات إيثيل» تسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ساعة ونصف؛ ثم تقلب عند Yo حوالي 77*مئوية لمدة حوالي VA ساعة. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويرشح ليعطي 5,4 جم من مركب العنوان كمادة صلبة متبلورة عديمة اللون. مال ١؟
؟- “Yd ميثوكسي كربونيل ميثيل-؛- أوكسو- بيبريدين-١- حمض كربوكسيليك “tert بوتيل إستر 3-Benzyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ٠ (أ) *- بنزيل-؟- أوكسو- بيبريدين-١- حمض كربوكسيليك tert بوتيل إستر 3-Benzyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester يسخن خليط من م- كيتو إستر (44860 مجم؛ 17,9 مللي جزئ جرامي) و1101 )0+ VY ana 159,8 مللي جزئ جرامي) في Y) DMF ملليلتر) عند حوالي ga) Yo لمدة حوالي ١١7 ساعة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويستخلص مع V+ + XY) EtOAc ملليلتر). ٠ تجفف المواد المستخلصة المتحدة وتركز بالشفط. يتحلل كروماتوجرافيا المنتج الخام على :5:0 بإستخدام 77١0 أسيتات إيثيل/ هكسانات ليعطي ١77١ مجم من المنتج المطلوب كزيت بلون أصفر. d: 7.4 (m,5H), 4.2(m,1H), 3.4(m,1H), 3.3(dd,1H), 3.05 :(بل000, 11111/12501112 (dd,1H), 2.7(m,1H), 2.55(m 4H), 1.5(s,9H); .M+1-Boc) ٠٠١ (APC) MS ٠ (ب) TV بنزيل-”- ميثوكسي كربونيل ميثيل-؛- أوكسو- بيبريدين-١- حمض كربوكسيليك tert بوتيل إستر 3-Benzyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-oxo-piperidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester Y. يعاد تكثيف بخار محلول من المنتج من خطوة (أ) من مثال ١١ أعلاه ١١7١( مجي 01,£ مللي جزئ جرامي)؛ بيروليدين AVY) مجم؛ VY مللي جزئ جرامي) وحمض p تولوين سلفونيك YY) مجم) في بنزين Yo) ملليلتر) خلال مناخل جزيئية “ أنجستروم لمدة حوالي VY ساعة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في بنزين (bile ٠١( وتبرد إلى حوالي صفر"مئوية. يضاف بالتنقيط بروموأسيتات ميثيل VOY) مجم؛ ٠١ مللي جزئ Ye جرامي). يترك خليط التفاعل liad ببطء إلى درجة حرارة الغرفة ثم يسخن مع إعادة تثكيف البخار لمدة حوالي ١١ ساعة وعندئذ يضاف 11:0 )0 ملليلتر). بعد إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ساعتين أخريتين؛ يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويستخلص مع ٠٠١» BtOAC
ARN
المستخلصة العضوية المتحدة وتركز بالشفط. تحلل كروماتوجرافيا المادة of gall ملليلتر). تجفف مجم من YA المتخلفة الخام على هلام 5107 بإستخدام 716 أسيتات إيثيل/ هكسانات لتعطي المنتج. TH NMR(250MHz,CDCl,): d: 7.35(m,5H), 4.5(m,1H), 3.8(s,3H), 3.4(dd,1H), 3.1 (m,1H), 2.85(m,4H), 2.6(m,1H), 2.4(m,1H), 1.5(s,9H); ° (M+1) ¥1Y :(APCI) MS
YY مثال -١ بوتيل إستر tertY هكسان دائري-701- حمض ثنائي كربوكسيليك —d -١-وسكوأ -> ميثيل- إستر 6-Oxo-1-phenyl-cyclohexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester 1-methyl-ester ٠٠ مجم؛ 0,¥ مللي جزئ AGL) محلول من ثنائي فنيل زئبق siete يسخن إلى حوالي
Y,0 مجم ١١1١( يضاف رباعي أسيتات رصاص Np ملليلتر) تحت £) CHCl جرامي) في لمدة git edie جزئ جرامي) في دفعات صغيرة ويقلب المحلول الأصفر المخضر اللون lle حوالي نصف ساعة. بعدئذ يضاف 3- كيتو إستر )071 مجم؛ ¥ مللي جزئ جرامي) ثم بيريدين جزئ جرامي). بعد حوالي © ساعات عند حوالي 6؟"مئوية؛ يركز خليط lle Yio cll Y) ٠ ملليلتر) وترشح. تغسل المادة المرشسحة مع ٠٠١( التفاعل بالشفط وتذاب المادة المتخلفة في إثير عياري )¥ مرات)؛ تجفف وتركز لتعطي 1176 مجم من مادة صلبة بلون أصفر. إن * 1150+ بإستخدام 770 أسيتات إيثيل/ هكسانات يوفر SiO; التحليل الكروماتوجرافي الوميضي فوق هلام مجم من المنتج المطلوب. FIA
IH NMR (400MHz,CDCly): d: 7.15(m,5H), 4.4(s,2H), 3.7(s,SH), 2.6(s,2H), 1.5 أ (s,9H). (M+1) 3 :(APCl) MS
YY مثال (©0-؟- أمينو-7-(7؛- ثنائي كلورو- بنزيل أوكسي)- حمض بروبيونيك هيدروكلوريد (D)-2-Amino-3-(2.4-dichloro-benzyloxy)-propionic acid hydrochloride Yo بوتوكسي كربونيل أمينو-7-(»؟- ثنائي كلورو- بنزيل أوكسي)- حمض ~tert=Y=(D) (أ) بروبيونيك
(D)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2.4-dichloro-benzyloxy)-propionic acid إلى محلول مقلب من -D-Boc سرين AY) جم؛ 560 مللي جزئ جرامي) في Vo) DMF ملليلتر) عند حوالي صفر*مئوية يضاف NaH (تشتيت 7250 7,7 جم؛ Av مللي جزئ جرامي) خلال حوالي ٠١ دقائق. يقلب خليط التفاعل لمدة حوالي ١,75 ساعة عند حوالي صفر"مئوية؛ ثم ٠ حوالي ١,70 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. بعد التبريد إلى حوالي صفر*مئوية؛ يضاف بالتنقيط AUS - كلورو تولوين )0,07 ملليلتر؛ 460 مللي جزئ جرامي) في DMF )© ملليلتر). يترك خليط التفاعل ليدفاً إلى حوالي 77”مئوية ويقلب لمدة حوالي ١١7 ساعة؛ ثم يقسم بين ثنائي- أيزوبروبيل إثير J) + HCLy يستخلص المحلول المائي مع ثنائي- أيزوبروبيل إثير (مرتين). تغسل المواد المستخلصة المتحدة مع محلول ملحي مائي مشبع؛ تجفف وتركز لتعطي 16,78 جم Ga ٠ منتج خام الذي يستخدم بدون تنقية إضافية. IH NMR (400MHz,CDCl,): d 7.6-7.2(m, 3H), 5.4(d,1H), 4.6(s,2H), 4.0(d,1H), 3.8(dd,2H), 1.1(s,9H); MS راناطم): M+1, M+2) Y11 (Y1¢ (ب) (©-؟- EY) Y= sind — ثنائي كلورو- بنزيل أوكسي)- حمض بروبيونيك هيدروكلوريد (D)-2-Amino-3-(2.,4-dichloro-benzyloxy)-propionic acid hydrochloride Vo يقلب المنتج من الخطوة (أ) من مثال YY أعلاه VE,Y) جم؛ £0 مللي جزئ جرامي) في HCL ؛ جزيئي جرامي/ ثنائي أوكسان ٠٠١( ملليلتر) لمدة حوالي ١١7 ساعة. يركز خليط التفاعل بالشفط ليعطي ١١ جم من مادة صلبة بلون أصفر باهت (M+1) 73١ ((APCI) MS .)71٠0( مثال Ye Y. يخلق المثال YE الذي له الصيغة الموضحة أدناه: : Ph RN 1 INE 0 * STEAL H 0 حيث يكون RY هو فنيل-112©- -CH-phenyl و18 هو ميثيل cmethyl بطريقة مماثلة للإجراءات الموصوفة في الأمثلة a إلى “و بإستخدام مركب عنوان المثال 7١ كمادة بادئة. يعزل كلا المواد الثنائية الفرغية SR RR (يشير * إلى مركز الأيزومر الفراغي الآخر عند كربون C-3 lll ve أعلاه). طيف الكتلة (0+1 = oY طريقة MS = قذف جسيم.
yyy و77 Yo المثالان و77 لهما الصيغة الموضحة أدناه: Yo إن المثالين 2
PEA 0 0
LN NH; 1 N 0 R 0 H 0
Yo حيث المثال «methyl و12 هو ميثيل phenyl هو فنيل RI و77 يكون Yo حيث لكلا المثالين
A Blas بطريقة YT Yo يخلق المثالان SR والمثال 77 هو الأيزومر RR هو الأيزومر © كمادة بادئة ثم YY إلى ”و بإستخدام مركب عنوان المثال oF للإجراءات الموصوفة فى الأمثلة 497؛ طريقة = (M+]) كل مثال AES الفصل الكروماتوجرافي للأيزومرين المنفصلين. إن طيف قذف جسيم. =MS ١٠-717 الأمثلة طبقا للبرنامج الموضح أدناه بواسطة NED المدونة في الجدول Ved تحضر الأمثلة وى إلى ١ المستبدل الملائم من الصيغة 1 (فى البرنامج pyrazalone-piperidine إتحاد بيرازالون- بيبريدين المشتق ]1 (فى البرنامج أدناه) بطريقة مشابهة للإجراءات الموصوفة في (D)-OBnSer أدناه) مع . SY المثال ١ه ومثال
R2
A
NN Ar 18 r 0 0 ن 1. EDC, HOAT NS 0
R + ا 2. HCI LLL:
H o 1 OR § HK 0) 0 طبقا Jab I من الصيغة pyrazalone-piperidines يحضر بيرازالون- بيبريدينات ve للإجراءات الموصوفة فى مثال “ب ومثال “ج بالبدء بعامل الألكيلية الملائم وهيدرازين الكيل في ثلاث خطوات بطريقة مشابهة IT (D)-OBnSer تحضر مشتقات talkylhydrazine مثال 77ب ومثال #و. YY للإجراءات الموصوفة في مثال 2
Na 0
RN 0
LN NH; 1 N 0 R on
CHAR | 8 | مثل | آيزومر
YYA
قل EE EE A =v
Rl 2-pyridyl £44 phenyl ثيازوليل فنيل —¢ H 01 YA م ا سس اا 7 ل I I 4-thiazolyl EN 5-thiazolyl 4 ال الت الت PB | تعس الت
ERE | ا ا ال" 2-pyridyl
PS
PB [NY | 35diChiPh
APCI | 1 3-Cl-thiophene phenyl فنيل Me 01 3 fl I tall اه I ا PB | ov
PB [Se | 4CIPh | phenyl فل
PLL Ge [ELT 4-Pyridyl
ER a a a د 4-thiazolyl APCI| ه٠ ثيازوليل —o phenyl فنيل Me dl ¢EA
RT Bal Ba انين EEE ah benzisoxazolyl
R= a 7 a 4-pyrimidinyl ) 4-thiazolyl NB 2-Pyridyl
FB [TE | phenyl ds | 4FPR | Me
PB
7B [eon | Ch | 4FPh | El
PB [een | تت | 420 | Me | © |] ليذ | 0ف | 420 2-pyridyl 3-pyridyl oA فنيل ؟*- بيريديل = Me di 1¢
I I = I~ I 0q¢ phenyl كوينولينيل فنيل —Y Me 01 10
El ا FS —Y Me d2 17 كوينولينيل فنيل 0d¢ phenyl مسن سن اس ا اساسا —Y Me dl بيريديل phenyl J ان نه ان ا الس لقان 0 ا 0000 يوي ساس Me d1,2 | 4 “- بيريديل 3-F-4-CI-Ph عدم | APCI i I= = Me dl 2 "- بيريديل 3-Cl-thiophene كم | APCI ودين ان ب لخاد ovo 3-CF3-Ph بيريديل -“ Me ll i i HL oe tL Ee
APCI| ه٠ phenyl ثيازوليل فنيل —¢ Me 01 ل ره سس ين لسالس PB ony phenyl ؟؛- ثيازوليل فنيل Me d2 veo سر اس i a امسا اننا ان Tre oY) phenyl بيريديل فنيل -" Et 01 vy الس انس اس + Ea a سد ا الال + I
PB et | 54 0
PB [eet | ش34
ةا ا أ نانسا nil Bal Et d2 | AA "- بيريديل Tay 3,4-di-F-Ph اهما © | 8 - ~= i 8 PB | ev. | 34diFPh | 4CLPh | © | di | av | PB | en. | 34dibPh | 4CKPh | © | @ | av] PB | WY | 35dClph | 4CKPh | Bt | dl | aA 2ه | © | PB | WY | 35.4iClPh_ | 4CLPh (PB | ohn | 3CiPh | 4CKPh | © | 0 ٠١| PB | oat | 3.CLPh | 4CPh | © | © [Vo PB | ove | 34diPPh | A4FPh | © | dl ٠١١ ٠. تل | © | PB | ove | 3AdiFPh | 4FPh CFsCH, | 21,2 ١٠8 فنيل phenyl ¢— ثيازوليل 5 APCI| انا ان EE al hl
APC) ot 4-thiazolyl
APCI| 1¢v بيريديل —Y 2,4-di-Cl-Ph ١ CF3CH, | d1,2 ٠٠ سن اا اننا نس i ان
٠١١ 4-thiazolyl EN
I I i i] i 4-thiazolyl 2-pyridyl 2-pyridyl
RE a لسن سي 2-pyridyl
Bl I = il I سن 2-pyridyl 2-pyridyl ان I == ad سن سن 2-pyridyl
Ea 2-pyridyl
I i I + 11 3,4-di-F-Ph بيريديل -"
ER 2-pyridyl 2-pyridyl
BA I «= a +
APCI| We 3-Cl-thiophene بيريديل —Y CF;CH, | dl ٠٠8 fl الس ركنا الا + id I نا APCI | YY 3-F-4-CI-Ph بيريديل -" CF;CH, | 2 74
EEA 2-pyridyl
APCI| 4 3-OCF3-Ph بيريديل -" اسان OER عن EE ال ل انا شك اله 2-1 ويم سي لسالس 2-pyridyl re ons
VEY
APCI 4-C1-Ph يتوق ؟- بيريديل | d1,2 ١ 856 3-pyridyl
APCI 3-Cl-Ph 4-CH3-Ph | CF;CH,
APCI 3-Cl-Ph 4-CH3-Ph | CF;CH, (PB | NEE | 34 402 | 0
PB | nit | 34 4-CLPh | CRsCH,
PB | Wve | 3,5-di-Cl-Ph 4-Cl-Ph CF;CH, [PB | ve | 35-diCLPh 4-CLPh__| CRiCH,
PB | WY | 5-Clph 46 | CRCH,
PB | iv | 3-ClPh 4-CLPh__| CrCl,
PB | YA | 34-diF-Ph 4200 | CRiCH,
PB | YA | 34-4 420 | CRiCH
PB | Yt | 03-00 420 | CRC (PB | WT | 3-00 ع4 | CRiCH
APCI 2-CF;-Ph 4-Me-Ph CF3CH,
APCI 3,4-di-F-Ph 4-Me-Ph CF;CH, ملحوظة: في الجدول أعلاه؛ يشير الأيزومر إلى الكيمياء الفراغية عند الموضع 0-3 (محدد يشير «pyrazalone-piperidine بواسطة الرمز "*” فى البناء) من المجموعة بيرازالون- بيبريدين و22 إلى أيزومرات إنفصلت كروماتوجرافيا؛ يشير 01,2 إلى خليط من أيزومرات. إن 1 هو قذف جسيم؛ PB ¢phenyl هو فنيل Ph: a الإختصارات المستخدمة في الجدول أعلاه لمركبات الجدول أعلاه كما تحددت. NMR و2001 هو تأين كيميائي ضغط جوي. ما يلى بيانات ٠ :١7 مثال IH NMR(400MHz,d4-MeOH): d 7.2(m,5H), 5.2(t,1H), 4.6(m,3H), 3.8 (d,2H), 3.1(d, 1H), 3.0(s,3H), 2.6(dd,2H), 1.6(s,6H).
TA ومثال TY مثال IH NMR(300MHz,d4-MeOH): d 8.85(s,1H), 8.6(t,1H), 8.1(d,1H), 8.0(t,1H), 7.35 ١ (s,5H), 5.15(s,1H), 4.6(bs,3H), 3.85(m,2H), 3.65(m,2H), 3.2(s,3H), 2.75(m,2H), 1.65(s,6H).
YA مثال IH NMR(400MHz,d4-MeOH): d 8.8(s,1H), 8.6(s,1H), 8.5(t,1H), 7.96 (t,1H), 7.9(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.33(d,1H), 5.2(s,1H), 4.6(s,3H), 4.4(m,1H), 4.2 (m,2H), vo 3.9(m,4H), 3.5(m), 3.2(m,2H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,6H).
Ye ومثال ١6 مثال
VEY
IH NMR (400MHz,d4-MeOH): d 8.76(s,1H), 8.50(t,1H), 7.92 (dt,2H), 7.43(q,1H), 6.90(t,1H), 5.20(m, 1H), 4.90(m), 4.30(m, 1H), 4.20(m,1H), 3.7-3.4(m), 3.30(s,2H), 3.20(m, 1H), 2.80(dd,2H), 1.60(s,6H).
TY مثال IH NMR (300MHz,d4-MeOH): d 8.7(1,1H), 8.45(t,1H), 7.9(t,2H), 7.25 (m,4H), > 5.2(m, 1H), 4.95(d, 1H), 4.6(s,2H), 4.3(m,1H), 3.8(t,2H), 3.5(dd,2H), 2.8 (m,1H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,6H).
SAYA مثال 1H NMR (400MHz,d4-MeOH): d 8.8(dd, 1H), 8.6(s,1H), 8.5(t,1H), 7.95 (t,1H), 7.9(s,1H), 7.3(s, 1H), 7.0(s,1H), 5.2(s,1H), 4.85(s,3H), 4.4(m,1H), 4.18(m, 1H), ١ 3.8(m,2H), 3.5(dd,2H), 3.2(d,2H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,6H).
VEY ومثال VE) مثال 1H NMR(300MHz,d4-MeOH): d 8.75(m, 1H), 8.5(m, 1H), 7.9(m, 2H), 7.3(s,2H), 5.2(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.55(s,2H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.8 (t,1H), 3.5(dd, 2H), 3.15(d, 1H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,2H). vo ١71-156٠ الأمثلة الظاهرة في الجدول أدناه طبقا للبرنامج الموضح أدناه بواسطة ١749 إلى ٠60 تحضر الأمثلة الملائم (في البرنامج) مع (I) المستبدل pyrazalone-piperidine إقتران بيرازالون- بيبريدين (أنظر مثال “ج) بطريقة مشابهة للإجراءات الموصوفة فى مثال همل (ID) المشتق 0(-770 ومثال أو. ٠٠ a ha 75 ٍ 0 - 0 1. EDC, HOAT "م رادا
A + HO oe 2. HCI JR N > ND 8 9 ب OH
NH
=I 2 dw Tuy
م [ مثلرقم | يزور | 8 | CAR APC +-CF Ph APCI 4-CF; Ph PB | evr | arn PB | ovr | ak APC] +P Ph APCI 24-di-CLPh APCI 24F-Ph APCI CF, Ph APCI CFP P| ev | scien PB | ew | 4Cirh APC] ED) الا APC] APCI 24-0 | CRiCH; APCI 24-diFPh | CR.OH; TPB | Ww | 4CiPh | CECH PB | Uv | 4CPh | CRCH د | كه 0م CROHL | كه APC] 4MePh | 0 0 ملحوظة: في الجدول أعلاه؛ يشير الأيزومر إلى الكيمياء الفراغية عند الموضع C-3 (محدد بواسطة الرمز ”*” فى البناء) من المجموعة بيرازالون- بيبريدين «pyrazalone-piperidine يشير 1 و22 إلى أيزومرات إنفصلت كروماتوجرافيا؛ يشير 01,2 إلى خليط من أيزومرات. الأمثلة 187-186 ° تحضر الأمثلة ٠88 إلى VAY الظاهرة في الجدول أدناه طبقا للبرنامج الموضح أدناه بإقتران بيرازالون- بيبريدين pyrazalone-piperidine المستبدل 1 الملائم مع المركب الوسطي الحمضي Iv بطريقة مشابهة تل جر اءات الموصوفة في المثال اه والمثال "و .
R2 /
N-N A =O ‘0 1. EDC, HOAT po (fs Ao م + HO ميال 2.00 N NA
H o Hf OR ةن 8 0 av) مع المنتج من amino acid بمعالجة حمض أميني (IV) يحضر المركب الوسطي الحمضي . §© المثال 20 بإستخدام العملية المعروفة الموصوفة في مثال ٠١
Vio
Ns Ar
Sg A أل My oR 5 A صطريقة | 5 Ar -CH,-A' =R مثال | أيزومر
MS i,
PB | of | (CH Phenyl Js
PB | een | SCHR Phenyl فقيل i Yr is 2-Naphthalenyl [PB | ove | CHbO-(4-F-Ph) | Phenyl تيل ملحوظة: في الجدول أعلاه؛ يشير الأيزومر إلى الكيمياء الفراغية عند الموضع 0-3 (محدد بواسطة الرمز "*” فى البناء) من المجموعة بيرازالون- بيبريدين ©0778281006-010©:1010» يشير و02 إلى أيزومرات إنفصلت كروماتوجرافيا؛ يشير 01,2 إلى خليط من أيزومرات. 1
Claims (1)
- VET عناصر الحمايةmethod ةقيرط-١ ١ لعلاج أو منع مرض أو Als التي قد تعالج أو تمنع بواسطة هرمون النمو\ وتشتمل على تعاطي إنسان أو حيوان آخر بحاجة لهذه المعالجة أو المنع كمية من مركب من1 الصيغة:Rl i R3 ¥ SUG ENR Ne, # ! | I RS نا ننس صصح0) ¢هه خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية racemic-diastereomeric mixtures وأيزومرات1 18010618 بصرية من المركبات المذكورة والأملاح salts والعقاقير الأولية prodrugs المقبوليندوائيا gia حيث:4 6 هو صفر؛san | صفر وللا اهو 7؛ أو © هو ١ saws) أو © هو ١ و هو صفر؛ Y ٠ هو أوكسجين oxygen أو كبريت ssulfur RI ١ مرو ~(CHy)N(X6)SO,(CH,)-A! ¢-(CHp)N(XS)C(O)(CHy)A! (CH), C(OIN(X6)(CH,)-A! (CH) N(XE)C(OIN(XSCH)Al ٠ «(CH,),0C(0)(CH,) A! (CH) C(O)O(CHpA! ٠ ~(CH;)S(0)n(CHy)-A! (CH) C(O) CHy)-A! (CHp),OC(ONXO(CHy)-A! ٠ مد -(CH,),-Y!-(CHy)-A! 4 -(CHp)-A! 8 حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل alkyl والألكيل الدائري cycloalkyl في تعريف "0 المع لكيل (C1-Cy) اوللةلي-,0)؛ هيدروكسيل chydroxyl الكوكسي (CLC) م «(C;-Cy)alkoxy كربوك_ييلل «-CONH, «carboxyl الكيقل و2-).(5)0- 4" الوللد(م5)0(..)0-0-؛ إسستر الكيل ري 0)و00- ester أوللةزي-0)0- -1H 7 تترازول-#- يل 1H-tetrazol-5-yl أو ١ ؟ أو ؟ فلورو ¢fluoro Y) الرمو 0. ,;)0(§ -كقسارما). -N(X6)C(0)- «-C=C- «-CH=CH- ¢-0C(0)- 4 -OC(O)N(X6)- «-C(0O)O- ¢-C(O)NX6- YY Yr هو صفرء J YY) ؛؛ at Ye صفرء ١ »١ أو ؟؛٠١ المذكورتين مع (CH), ومجموعة (CHy)q قد تستبدل إختياريا مجموعة vo «carboxyl كربوكسيل «(C-Cylalkoxy (C;-Cy) الكوكسي chydroxyl هيدر وكسيل 1 -COy(C-Cy) الكيل (م0-2)م(5)0- الوللة(م-5)0(.)0-؛ إستر الكيل -CONH, Yv أو * فلورو YY (1H-tetrazol-5-yl تترازول-#- يل -1H «-CO,(C;-Cy)alkyl ester YA ¢(C;-Cyalkyl (C1-C4) الكيل Y 4 ١ أرى «fluoro Ya الكيل (C3-Cg) الكيل دائري «(Cy-Cylalkyl (C-Cg) الكيل chydrogen هو هيدروجين 12 7 لذ -ابوللةلي-)- -(C1-C4) أذ الكيقسال -(Co-C3)alkyl-(C3-Cg)cycloalkyl -(Co-C3) ١ Al أو vy في cycloalkyl والألكيل الدائري alkyl حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل ry -N(X6)(X6) «-C(O)N(X6)(X0) «-C(0)OX® hydroxyl مع هيدرركمسيل R? تعريف 7 د J CN «CF; «-C(O)(X®) -C(0)A! لوللة(ب0-2) رف)قت -S(0)(C;-Cq) الكيل Yo ¢halogen أو * هالوجين " a «-(C1-Cg)alkyl-A' -(C1-Cg) أذ الكيل «(C;-Cypalkyl (C,-C;o) الكيل (Al sa R3 Yv -X'-(C1-Cs) الكيل ¢~(C-Cg)alkyl-(C3-Cr)eycloalkyl -(C1-Ce) الكيل -(C3-Cr) الكيلدائري va (C1-Cs) الكيل -X'-(Co-Cs) الكيل -A! «-(C-Cs)alkyl-X'-(Ci-Cs)alkyl -(C1-Cs) الكيل v3 X'«(C}-Cs) الكيل +(C3-C7) أو الكيل داري -(Ci-Cs)alkyl-X'-(Co-Cs)alkyl-A' ¢. ¢-(C,-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl -(C1-Cs) الكيل oy في تعريف 183 مع الكيل (م6-:5)0(,,)0- alkyl حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل 6 ١٠ أو halogens أو © ذرات هالوجين € oF تء ١ الولاد- 0()0)ق- 03ره) 31 OX3 أو ؟ “ 2 «-C(0)0- «-OC(0)- «-C(O)N(X?2)- «-N(X2)C(0)- «S(0),, <O مر XI go -C=C- 4 -OC(O)N(X2)- «-N(X2)C(0)O- «-CX2=CX2- £1 (C3-Cy) أو الكيل دائري (C|-Cglalkyl (C|-C¢) الكيل chydrogen هو هيدروجين 4 3 ¢(C5-C;)cycloalkyl ¢a معا RY أر يؤخذ 164 مع (C;-Cgalkyl (C;-Cq) الكيل of hydrogen هو هيدروجين 4 £4 المرتبطة مع carbon atom المرتبطة مع 14 وذرة الكربون nitrogen atom وذرة النيتروجين oo ويشكلون حلقة ع110 ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛ 84 oyYEA ANZ _ AQ ANS21 6 هو (CH2)a (CH2)b 1 ov حيث 8 و0 كل منهما على حدة يكون ١ ha أو ؟؛ of ينتقى 65د و1458 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين hydrogen ثلائفي 00 فلورو ميثيل Al «trifluoromethyl والكيل (و©-©) (C1-Cglalkyl مستبدل إختياريا؛ 01 يستبدل إختياريا الألكيل (C-Colalkyl (C1-Co) المستبدل إختياريا في تعريف X5 ا و1458 مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من OX? Al الكيل -S(0)(C-Cq) oA وللدلو5)0(.)0-0- SSI -C(O)OX2 دري بعىي) «(C3-C;)eyeloalkyl ¢-C(OIN(X2)(X2) 5 -N(X2)(X?) od 1 1 هو رابطة bond © أو (N-X2 بشرط أنه Laie يكون bya كلاهما صفر فعندئذ 71 11 لايكون N-X2 أو 0؛ 27 7 كل منهما على حدة يكون هيدروجين hydrogen أو الكيل (C1-Cgalkyl (C-Cg) ay مستبدلا إختياريا؛ 1 حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م©-,©) 01ل8لم©-,0) المستبدل إختياريا في Te تعريف 167 و1854 مع (Al الكيل (وم©-:,6)-0(0)©- اوالة(م0-0)-0)0(0-؛ الكيل ١ ¢8(0)y(Ci-Coalkyl -S(0)y(C-C) ~~ ™ إلى © ذرات هالوجين ١ chalogens إلى 3 1 هيدروكسي ١ chydroxy إلى ¥ الكيل (و:©-:0-6)0()6- توللة(ي,©-,©)(0-0)0- أو ١ م1 إلى الكوكسي (CC) و«وعلاة(و-©)؛ أو 14 يمكن أن يؤخذ R7 و1285 معا ليشكلا ¢-(CH,),-L-(CH,),- ف حيث L هو «C(XH(X?) ى(5)20- أو NX?) 1ل اه في تعريف R! هو الكثيل دائري «(Cs5-Cy)cycloalkenyl (Cs-Cq) فيل phenyl أو حلقة ع0« ذات ؛ إلى A أعضاء مشبعة (Wa مشبعة LIS أو غير مشبعة (LS نظام حلقة ring system vy ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع0 ذات 0 أو > أعضاء مشبعة (La غير مشبعة ve كليا أو مشبعة (LS ملتحمة مع حلقة ring © أو 6 أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير »| مشبعة كليا؛ Al 7 في تعريف عل قل RPS 187 RC على حدة يكون الكئيل دائري (C5-Cy) «(Cs-Co)cycloalkenyl vv فنيل phenyl أو حلقة ring ذات ¢ إلى A أعضاء مشبعة جزئيا؛ مشبعة4<" va كليا أو غير مشبعة كليا لها إختياريا ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة va 0 المجموعة المتكونة من أوكسجين coxygen كبريت sulfur ونيتروجين cnitrogen نظام حلقة ring system A. ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع0 ذات 0 أو 7 أعضاء مشبعة (Wa غير مشبعة ٠ كليا أو مشبعة (WS إختياريا لها ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من AY المجموعة المتكونة من نيتروجين «©010088» كبريت sulfur وأوكسجين م ملتحمة مع ar حلقة liming © أو + أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة US أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها ١ إلى AS 0 ؟ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين nitrogen Ae كبريت sulfur وأوكسجين 860-:ه؛ AT AY في كل Ala على حدة يكون مستبدل (Lobia) في حلقة ع0 واحدة أو كلا AY الحلقتين rings إذا كان Al هو نظام حلقة ring system ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث (Jia AA كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ل «OCF,H (OCF; d Br «Cl «OCH; «CH; «CF; AS كلدم -C(0)OX6 «-C(OIN(X6)(X6) أوكسو Jl (0x0 «(Cj-Celalkyl (C4-Ce) a نيترى cyano situs «nitro بنزيل benzyl الكيل -S(0),,(C1-Cg) -1H «-S(0),,(C-Cg)alkyl 91 تترازول -*- يل «1H-tetrazol-5-yl فنيل phenyl فينوكسي cphenoxy 9 فئيل الكيل أوكسي «phenylalkyloxy هالو فنيل chalophenyl ميثيلين ar ثائي أوكسي -SO,N(X6)(X6) «-N(X6)C(0)(X6) -N(X6)(X6) cmethylenedioxy (CONX!1X12 -N(X6)SO,X6 «-N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-d— yi 0 «-NX6SO,NX11X12 ~NX6CONX11X12 «~-NX650,X12 «-SO,NX 11X12 qo -NX6C(0)X12 11 إيميدازوليل cimidazolyl ثيازوليل thiazolyl أو تترازوليل dtetrazolyl ay بشرط أنه إذا كان A مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي methylenedioxy فعندئنذ aA يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي methylenedioxy واحد؛ 14 حيث يكون !151 هو هيدروجين hydrogen أو الكيل (C)-Cglalkyl (C;-Cq) مستبدلا Veo إختياريا؛ ١١ يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (Cy-Colalkyl (C-Cg) المستبدل إختياريا x في تعريف X11 مع فنيل 1601 فينوكسي :0600 كربونيل الكوكسي 00-,©) ¢(C;-Cg)alkoxycarbonyl Vor الكيل ١ -§(0),,(C;-Cpalkyl -S(0),(C-Cg) إلىYou الكانويل أوكسي YW hydroxy إلى “ هيدروكسي ١ chalogens ذرات هالوجين © Vet ¢(C;-Cglalkoxy (C;-Cg) إلى الكوكسي ١ أو (C-Cjg)alkanoyloxy (C1-Cyg) Veo ثيازوليل phenyl فنيل «(Cy-Coalkyl (C1-Cg) الكيل hydrogen هو هيدروجين 2 ٠ بشرط أنه عندما cthienyl ثينيل furyl فوريل cimidazolyl إيميدازوليل ctiazolyl لا يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة X12 فإن chydrogen هو هيدروجين X12 لايكون ٠ OCF; «OCH; «CH; ل «Cl بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من 4 (-(CH,),-L1-(CH,),- و3612 معا ليشكلا X11 أو يؤخذ ¢CFy ى»" N(X2) أر (SO), مر 202 م LI Cua 11 ؟ أو ؛ ١٠ في كل حالة على حدة يكون "١" (C,-Coalkyl الكيل (و©-)) chydrogen في كل حالة على حدة يكون هيدروجين X2 ny مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل (C3-Cyleyeloalkyl (C3-Cy) مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري Mie المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (C-Cglalkyl على حدة إختياريا الألكيل (م©-,©) JS 5 -S(0)(C1-Cg) المستبدل إختياريا في تعريف 162 مع الكيل (C3-Co)eyceloalkyl (C5-C7) 75 «0X3 ¥ إلى ١ أو halogens إلى © ذرات هالوجين ١ -C(0)OX3 لوللةلو-,5)0(.,)0-؛ ٠ أو الكيل (و©-:©) اولاد(و0-)؛ hydrogen على حدة يكون هيدروجين Alla ها 53 في كل أولاة(م0-,0) مستدلا (C;-Cq) الكيل chydrogen على حدة يكون هيدروجين 6 14 (C3-C) الكيل دائري ¢(Cy-Co)halogenated alkyl (C,-Cq) إختيارياء الكيل هالوجيني ٠ (C3-C)- sim a إختياريا الكيل داري Vague (C3-Cy)eycloalkyl ١ (C1-Ce) حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الألكيل (C3-Co)-halogenatedeycloalkyl ٠ المستبدل (C3-C)eycloalkyl اتأللة(م©-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (ب©-ر©) vr (hydroxyl انوللدلي©-,©) هيدرروكسيل (C=C) أو ؟ الكيل ١ بواسطة X6 إختياريا في تعريف 1s -S(0),,(C-C¢) الكيل «CONH, «carboxyl كربوكسيل «(Cy-Cylalkoxy الكوكسي (ي6-0) ٠ «carboxylate (C,-Cy)alkyl ester كربوكسيلات (C1-Cy) إستر الكيل -8(0),(C,-Cglalkyl rv atom على ذرة X6 أو عندما تكون هناك مجموعتان ¢1H-tetrazol-5-yl تترازول-*- يل -1H أو xv فيجوز لمجموعتي الألكيل ((C-Cglalkyl (C1-Cg) هما على حدة الكيل X6 واحدة وكلا ٠8 يشكلوا حلقة Lagan المرتبطة atom الأللة(ي©-,©) أن تتصلا إختياريا و معا مع الذرة (C-Cq) 4 (NX? أو sulfur كبريت oxygen لل ذات ؛ إلى 4 أعضاء لها إختياريا ذرة أوكسجين | ٠Yo مستبدل إختياريا مع (C-Celalkyl (C-Cg) أو الكيل hydrogen هو هيدروجين 7 7١ أو ؟؛ ١ ia و« في كل حالة على حدة يكون thydroxyl هيدروكسيل TY بشرط أن: ry في SO; أو C(O) عند إرتباطهما مع hydrogen لايمكن أن يكونا هيدروجين X12 5 X6 "7 و ¢S0,X12 أر SO,X6 مد الشكل الارم تررم تعريف dr هو رابطة 150001 فإن ,آ يكون (11042 وكل RS عندما يكون 171 oF على حدة يكون ؟ أو -(CHy)-L-(CH,)- rv التي تكون مؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ وحيث يكون الإنسان أو الحيوان © الآخر بالغا ذا نقص في هرمون النمو. - حيث يكون المركب هو: ١ من عنصر الحماية method ”-طريقة ١ - أمينو-17-[7-(27-(018)- بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-765427:707- هكسا هيدرو -" Y بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-1- أوكسو- إيثيل]- feet] sev أيزوبوتيراميد. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo ° [4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. 1 حيث يكون المركب هو: ١ من عنصر الحماية method طريقة -Y ٠١ - هيدرو Lua أمينو-1-[7-(27-(8)- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7:566587677- -" Y بيرازولو[؟؛"-8] بيريدين-*- يل)-1-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل]- v ؛ أيزوبوتيراميد ملح حمض .1- ترتريك. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo هه [4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide L-tartaric 1 acid salt. ل لعلاج أو منع مرض أو حالة التي قد تعالج أو تمنع بواسطة هرمون النمو method ؛-طريقة ٠١ ل وتشتمل على تعاطي إنسان أو حيوان آخر بحاجة لهذه المعالجة أو المنع كمية من مركب من :] و الصيغة٠٠١ R! i R3 ¥ 7 a "84 EAN ا c— RO » ب آثلر | | “RS R27 TN (CH2)w RA 00)خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية racemic-diastereomeric mixtures وأيزومراتisomers بصرية من المركبات المذكورة والأملاح salts والعقاقير الأولية prodrugs المقبولين دوائيا منهاء حيث:A € هو صفر؛4 8 هو صفر wy هو Y ang) saws) san oY ول هو صفر؛ssulfur أو كبريت oxygen هو أوكسجين 7 Ye«(CH,)N(X6)SOo(CHy)-A! «(CH N(X)C(O)CH)rA! هرو R! "١ (CH), C(O)N(X6)(CHp)-A! (CH,)N(XOC(ON(XO)(CH)-Al ٠ -(CHy) OC(O)(CHy)-A! -(CH,)C(O)O(CHy)-Al ٠٠(CH), S(0)u(CHy)-A! (CH) C(O)CHy)-A! (CH), OC(ON(XE)(CH)-Al ٠ {(CHy) Y!-(CHy)-A! J (CHA! د في تعريف cycloalkyl والألكيل الدائري alkyl تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل Cus 8 (C1-Cy) الكوكسي chydroxyl هيدروكسيل «(C-Cylalkyl اي مع الكيل (ي-©) VY -8(0),,(C4-C¢) الكيسل -CONH, «carboxyl Jus <5 S ¢(C;-Cy)alkoxy VA -111 «-CO,(C;-Cylalkyl ester -COH(C-Cq) إستر الكيل -8(0),(C;-Co)alkyl a ¢fluoro أو ¥ فلورو ¥ ٠ أو 1H-tetrazol-5-yl تترازول-5#- يل Ye«-N(X6)C(0)- اج «-CH=CH- «-C(O)NX$- S(O), © s—— a Y! 1 أر -(00)0؛ -OC(OIN(X6)- «-C(0)0- «-C(O)NX6- 0 ؛؛ J YY) هو صفرء A أو ؟؛ ١ ١ صفرء at 7 المذكورتين مع (CHy) ومجموعة (CHy)q قد تستبدل إختياريا مجموعة Yo «carboxyl كربوكسيل «(C-Cylalkoxy (C;-Cy) الكوكسي hydroxyl هيدروكسيل 71 الكيل (و©-:5)0(,)0- 1وللة(و0-ر5)0()0-؛ إستر الكيل (ر00)0-0- -CONH, Yv yor—o=J sl si -1H «-CO,(C,-Cyalkyl ester YA يل ١ (1H-tetrazol-5-yl أو ؟ فلورو «fluoro Ye أر ١ أى ١ الكيل ¢(C-Cpalkyl (C{-Cy) R2 re هو هيدروجين chydrogen الكيل (Cy-Cyalkyl (C1-Cg) الكيل دائري (و0-:0)- الكيل (C1-Cyalkyl-A! -(C1-Cy) J—— SI -A! «(Co-Cy)alkyl-(C3-Cs)cycloalkyl (Co-C3) © ry أو Al rr حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل JS alkyl الدائري cycloalkyl في ve تعريف R2 مع هيدرروكسيل -N(X6)(X6) «-C(OIN(X6)(X6) «-C(O)OXE hydroxyl re الكيل CN (CF; «-C(0)(X®) «-C(O)A! ¢-8(0)y(C;-Cyalkyl -S(0),(C-Cq) ار ١ Yo Y 1 هالوجين shalogen R3 ry مر لف الكيل -A' «(C}-Cypalkyl (C,-Cyg) الكيل -(C1-Co)alkyl-A' {(C)-C) ra الكيل دائري -(C3-C7) الكيل ~(Cy-Ce)alkyl-(C3-Cr)cycloalkyl -(Ci-Co) الكيل X'-(C1-Cs) va الكيل -A" +(C)-Cs)alkyl-X'-(Ci-Cs)alkyl -(Ci-Cs) الكيل -X'(C-Cs) الكيل {(C1-Cs) §f (Ci-Cs)alkyl-X'-(Co-Cs)alkyl-A' «- الكيل داري ~(C3-Cy) الكيل X'A(C1-Cs) ¢-(C1-Cs)alkyl-X'-(C,-Cs)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl -(Ci-Cs) JV £Y حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل alkyl في تعريف R3 مع الكيل -8(0)n(C1-Cq) Ff) -C(O)OX3 ¢-S(0)(C1-Co)alkyl ey 4 أو 30 <i هالوجين halogens أو ١٠ 3 أو ؟ OX3 to اليد 0< فق «-C(0)O- «-OC(0)- «-C(OIN(X2)- «-N(X2)C(0)- ¢-C=C- 4 -OC(ON(X2)- «-N(X2)C(0)0- ¢-CX2=CX?2- 5 RY £v هو هيدروجين chydrogen الكيل (م©-,©) انوللة(م©-,©) أو الكيل دائري (بت-يع) ¢(C;-Cq)cycloalkyl ¢a 4 4 هو هيدروجين hydrogen أو الكيل (C)-Cqlalkyl (C;-Cq) أو يؤخذ X4 مع 164 معا ٠ وذرة النيتروجين nitrogen atom المرتبطة مع X4 وذرة الكربون carbon atom المرتبطة مع 0 164 ويشكلون حلقة ring ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛اا ', 6 هو cH 7-0 وي dua or 8 و5 كل منهما على حدة يكون ١ ١١ ha أو ؟؛ا 8 ينتقى XO و7650 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين chydrogen ثلائي 00 فلورو ميثيل Al trifluoromethyl والكيل (و©-©) (C-Cglalkyl مستبدل إختياريا؛ 1 يستبدل إختياريا الألكيل (Cp-Celalkyl (C1-Co) المستبدل إختياريا في تعريف XS X32 ov مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من (Al 0162 الكيل (و2-:5)0(,)0- «-C(0)0X?2 «-S(0),,(C;-Cg)alkyl oA الكيمسل داري «((C5-Co)cycloalkyl (C3-C7) -C(OINXD(X?) 5 -N(X2)(X2) 4 .1 21 هو رابطة O bond أو (N-X2 بشرط أنه Laie يكون bya كلاهما صفر فعندئذ 71 41 لايكون N-X2 أو 0؛ "0 87 و83 كل منهما على حدة يكون هيدروجين hydrogen أى الكيل (C1-Cg) 1وللةلم©-:©) "+ مستبدلا إختياريا؛ 16 حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م©-,©) 0701ل2لم©-©) المستبدل إختياريا في » تعريف 187 و1648 مع A! الكيل (م©6-2)-0(0)©- اوللةلم0-,0)-0)0(0-؛ الكيل ١ S(0)(C-Coalkyl -S(0)(C,-Co) 5 إلى © ذرات هالوجين ١ chalogens إلى + بن هيدروكسي ١ chydroxy إلى ؟ الكيل (و0-0)0()0-0- الوللة(و,©-,©)(0)©-0- أو ١ A إلى ؟ الكوكسي (م0-,0) 4(Cy-Cg)alkoxy أو 14 يمكن أن يؤخذ R83 R7 معا ليشكلا ¢-(CH,),-L-(CH,),-Vv. حي آ مر 202و (5)0- 3 N(X2) Al 2 في تعريف R' هو الكنيل دائري «(Cs-C,)cycloalkenyl (C5-Cq) فيل phenyl vy أو حلقة و« ذات 4 إلى A أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة LIS أو غير مشبعة كلياء نظام حلقة ring system vy ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع0« ذات 0 أو > أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة ve كليا أو مشبعة (LIS ملتحمة مع حلقة ring ذات © أو ١ أعضاء مشبعة جزئيا؛ مشبعة كليا أو غير vo مشبعة كليا؛ 7 اهم في تعريف ع قل عل 187 و18 على حدة يكون الكئيل دائري (بى-وع) «(Cs-Cq)cycloalkenyl vv فنيل phenyl أو حلقة ع« ذات ؛ إلى A أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة va كليا أو غير مشبعة كليا لها إختياريا ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة VA .من المجموعة المتكونة من أوكسجين sulfur Cy xS «oxygen ونيتروجين cnitrogen نظام حلقة ring system A. ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع0 ذات © أو 1 أعضاء مشبعة (Wa غير مشبعةYoo مختارة كل على حدة من heteroatoms إلى ؛ ذرات مغايرة ١ إختياريا لها (LIS كليا أو مشبعة Ay ملتحمة مع oxygen وأوكسجين sulfur كبريت nitrogen المجموعة المتكونة من نيتروجين AY إلى ١ إختياريا لها (LS أو غير مشبعة LIS حلقة ع0 ذات © أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة ar مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين heteroatoms ؛ ذرات مغايرة 4 soxygen وأوكسجين sulfur كبريت nitrogen Ae كلا ssa alyring في كل حالة على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة Al A (Jay ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث ring system هو نظام حلقة AT إذا كان rings الحلقتين AY «OCF,H «OCF; I Br «Cl كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ل AA J <I «0x0 أوكسر «-C(0)OXS -C(O)N(XE)(XE) كتف «OCH; «CH; «CF, 84 الكيل (و2-ر5)0(,)0- benzyl بنزيل «cyano سيانو «nitro (و-0) الوللدزيل-0)؛ نيترىو a. فينوكسي phenyl فنيل «1H-tetrazol-5-yl تترازول-*- يل -1H «-S(0),(C,-Cg)alkyl 91 ميثيلين chalophenyl هالو فنيل «phenylalkyloxy فئنيل الكيل أوكسي phenoxy KY -SO,N(X6)(X6) هورم وول «-N(X6)(X6) cmethylenedioxy ثائي أوكسي ar («CONXIIX12 (-N(X6)SO,X6 «-N(X6)SO,-phenyl 210408 0. بال 0 -NX6SO,NX11X12 «-NX6CONX11X12 «-NX6S0,X12 «-SO,NX 11X12 0 ctetrazolyl أو تترازوليل thiazolyl إيميدازوليل 01062011 ثيازوليل «-NX6C(0)X!2 ى : فعندئذ methylenedioxy مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي Al بشرط أنه إذا كان av واحد؛ methylenedioxy يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي 18 أو الكيل (وم©-,6) اوللة(م0-,0) مستبدلا hydrogen هو هيدروجين XI حيث يكون 44 إختياريا؛ Ve المستبدل إختياريا (Cp-Colalkyl يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م©-,©) 0 (C1-Cg) كربونيل الكوكسي cphenoxy فينوكسي phenyl مع فنيل XI في تعريف Vox إلى ١ 80) (C;-Colalkyl -S(0),(C-Cq) الكيل «(C;-Cg)alkoxycarbonyl Vor الكانويل أوكسي TY hydroxy إلى 2 هيدروكسي ١ chalogens ذرات هالوجين ٠ 3 {(C1-Celalkoxy (C1-Cg) إلى ؟ الكركسي ١ أر (C,-Cyplalkanoyloxy (C;-Cio) - ثيازوليل ephenyl الكيل (م©-,©) انوللهلم©-,©)؛ فنيل hydrogen هو هيدروجين 2 » بشرط أنه عندما cthienyl أو ثينيل furyl فوريل cimidazolyl إيميدازوليل ctiazolyl Vey you يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة X12 فإن chydrogen هو هيدروجين X12 لايكون 1 OCF; «OCH; «CH; © «Cl بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من Ved (CH LI-(CHy)y معا ليشكلا X12, X11 وولل©؛ أو يوخذ 1. N(X2) أر (SO), 0 202 مر LI حيث ١1 OF ؟ أو ١ كل حالة على حدة يكون br NY (C-Cyalkyl (C-Cg) الكيل hydrogen كل حالة على حدة يكون هيدروجين 8X2 nr مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل (C3-Co)eyeloalkyl (C3-C7) مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري he على حدة إختياريا الألكيل (م©-,©) 1نللة(م0-,6) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري JS ١ مع الكيل (وم5)0()0-0- X2 المستبدل إختياريا في تعريف (C3-Co)eycloalkyl (C5-C7) 1 «0X3 إلى ؟ ١ أو halogens إلى © ذرات هالوجين ١ -C(O)OX3 1وللةزو-5)0©(..)0-» د٠ ¢(C,-Cgalkyl (C-Cq) أو الكيل hydrogen في كل حالة على حدة يكون هيدروجين 3 VIA مستبدلا (C-Cyalkyl (C-Cg) الكيل <hydrogen على حدة يكون هيدروجين 6 "4 )-0(( الكيل دائري ((C,-Cg)halogenated alkyl هالوجيني (م0-:0) JS بإختيارياء ٠ مستبدلا إختياررياء الكيل داري هالوجيني-(0-ر©) (C5-Coeycloalkyl ١ إختياريا الألكيل (و©-,0) saa يستبدل كل على Cua (C3-Cy)-halogenatedcycloalkyl ٠ الأإلله(م0-,0) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (ب©-و6) 1-1لة0,(0:010-و0) المستبدل ٠# hydroxyl الكيل (ي-©) 1والة(ي-,©)؛ هيدروكسيل Y أو ١ بواسطة X6 إختياريا في تعريف 4 -S(0),,(C1-C¢) الكيل «CONH, «carboxyl كربوكسيل «(C-Cyalkoxy (Ci-Cy) الكوكسي ٠ «carboxylate (C,-C,)alkyl ester كربوكسيلات (C1-Cy) إستر الكيل -8(0),(C1-Cglalkyl ٠٠١ على ذرة X6 أو عندما تكون هناك مجموعتان ¢1H-tetrazol-S-yl Jy تترازول-*- -1H أو svv فيجوز لمجموعتي الألكيل ((C-Colalkyl هما على حدة الكيل (م©-,©) X6 واحدة وكلا atom 174 المرتبطة معهماء يشكلوا حلقة atom م©-©) الأللهلم©-,©) أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع الذرة ٠ NX? أو sulfur كبريت oxygen علا ذات ؛ إلى 9 أعضاء لها إختياريا ذرة أوكسجين | ٠“ مستبدل إختياريا مع (C-Colalkyl أو الكيل (م0-,0) hydrogen هو هيدروجين 7 ١ و thydroxyl هيدروكسيل 7 أو ؟؛ ١ ha في كل حالة على حدة يكون «« ry بشرط أن: re١٠ في SO, عند إرتباطهما مع (0)0 أو hydrogen م 6 و1012 لايمكن أن يكونا هيدروجين و ¢50,X12 4 SO,X6 «C(0)X!12 «C(O)X6 الشكل vx في تعريف « J SyNX?) يكون L هو رابطة 5001 فإن RO عندما يكون ١7 ح(ول0)ساآم(ي©)- على حدة يكون ؟ أو ؛ vA عد التي تكون مؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ و .glucocorticoid حيث يكون المرض أو الحالة هو معالجة الآثار الجانبية للجلوكوكورتيكويد Vi. من عنصر الحماية ؛ حيث يكون المرض أو الحالة هو معالجة الآثار الجانبية method *-طريقة ١ .glucocorticoid الهدمية للجلوكوكورتيكويد Y من عنصر الحماية ؛ حيث يكون المركب هو: method +“-طريقة ١ - بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-7036587:7:7١- هكسا هيدرو -)8(-27(-7[-17- sual —¥ أوكسو- إيثيل]- Yd ie بيريدين-*- يل)-1-(8)- بنزيل أوكسي [Tet] den . * ؛ أيزوبوتيراميد. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-o0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo ° [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. 1 من عنصر الحماية ؛ حيث يكون المركب هو: method “7-طريقة ١ أمينو-1-[7-(27-(8)- بنزيل-7- ميثيل-- أوكسو-73665687677- هكسا هيدرو- -" Y بيرازولو[؛؛7؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(8- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو - إيثيل]- x ؛- أيزوبوتيراميد ملح حمض .1- ترتريك. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo ° [4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide L-tartaric ~~ + acid salt. v لعلاج أو منع مرض أو حالة التي قد تعالج أو تمنع بواسطة هرمون النمو method “-طريقة ١ ل وتشتمل على تعاطي إنسان أو حيوان آخر بحاجة لهذه المعالجة أو المنع كمية من مركب من :] و الصيغة R! i R3 X ol wt "8 ‘~ LN Ng NP ب | SRS.بحاي REOYoA وأيزومرات racemic-diastereomeric mixtures م خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية المقبولين prodrugs والعقاقير الأولية salts بصرية من المركبات المذكورة والأملاح 1900068 ٠ دوائيا منهاء حيث: v هو صفر؛ © A هو صفر؛ WY أو © هو ء١ saws) san أو Y saws صفر an a tsulfur أو كبريت oxygen هو أوكسجين Y ve -(CH,)N(X6)SO»(CHp)-A! -(CHp)N(XO)C(O)CH,)-Al اج مو "١ «-(CHy){C(O)N(X6)(CH,),-A! «(CH N(XO)C(OIN(XO)(CH)-Al ٠٠ «-(CH,);0C(0)(CHy)-A' «-(CH,),C(O)O(CH,)-A! ٠“ -(CH)S(O)n(CHY-A! -(CH,) C(O)(CHy)-A! -(CHy) OC(OIN(X6)(CH,)-A! ٠ (CH) Y'-(CHp)-A! أ «(CHp)-A! مد في تعريف cycloalkyl والألكيل الدائري alkyl حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل 1 (C1-Cy) الكوكسي chydroxyl هيدروكسيل «(C-Cylalkyl (C-Cy) الكيل RI ١7 و0011 الكيل و0-ر5)0(.)0- «carboxyl كربوك_يلل (C,-C,)alkoxy VA -1H «-CO,(C4-Cylalkyl ester -CO,(C;-Cy) إستر الكيل -5(0),,(C;-Cg)alkyl "4 ¢fluoro ؟ أو ¥ فلورو ١ أو 1H-tetrazol-5-yl يل —o—( 3 Ye -N(X6)C(0)- -C=C- -CH=CH- -C(O)NXS- S(O), <0 يرو Y! ¢-0C(0)- أر -OC(O)N(X6)- ¢-C(0)O- كتارم vy YY) هو صفرء Yr ؟؛ JY) هو صفرء؛ 1 Ye المذكورتين مع (CHy); ومجموعة (CHy)g قد تستبدل إختياريا مجموعة Yo «carboxyl كربوكسيل ¢(C-Cylalkoxy (Ci-Cy) الكوكسي chydroxyl هيدروكسيل 71 الكيل (م©0-:0)ن(5)0- الوللة(و0-:ر5)0(,)0-؛ إستر الكيل (ي-,002)0- -CONH, vv فلورو Y أو YO) (IH-tetrazol-5-yl تترازول-*- يل -1H -CO,(C,-C alkyl ester YA {(Ci-Cylalkyl (C-Cy) الكيل Y 4) تمسق أر va١٠١47 2 هو هيدروجين chydrogen الكيل (و©-©) الوللة(و©-,©)؛ الكيل دائري (و0-:0)- الكيل -(Co-C3) ١ الوللمماعو0-ى)-1والة(-و0)- -A' الكيل (يت-:)- -(C1-Ca)alkyl-A' م أو (Al ry حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل alkyl والألكيل الدائري cycloalkyl في 2 تعريف 182 مع هيدرركسيل -C(O)N(X8)(X6) ¢-C(0)OX6 chydroxyl 0102906 ro الكيل (و©-ر5)0()0- «-C(O)A! -8(0),(C;-Cglalkyl كتارم CN «CF; أو ١ rt ¥ أو ¥ هالوجين thalogen«-(C1-Ce)alkyl-A' -(C1-Cg) الكيل -A' «(C}-C}g)alkyl (C;-C g) الكيل (Al مر 3 rv X'-(C1-Cs) الكيل «-(C1-Ce)alkyl-(C3-Cr)eycloalkyl -(C1-Cs) الكيل -(C3-C7) الكيلدائري va -(C1-Cs) الكيل -X'-(Co-Cs) الكيل -A' +(C1-Cs)alkyl-X'-(Ci-Cs)alkyl -(C1-Cs) الكيل vs -X'-(C1-Cs) الكيل «(C3-C7) داري SI أو «(C}-Cs)alkyl-X'«(Co-Cs)alkyl-A! ¢-(C1-Cs)alkyl-X'-(C}-Cs)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl -(C1-Cs) الكيل 4Cua 3 تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل alkyl في تعريف RI مع الكيل -S(0)n(C-Cq) 31 الملدرو0- 5)0(..)2-؟ قدورو)ن-؛ ١ء 7 oF ؛ أو © ذرات هالوجين قصعع8م1فط أو ٠ £4 " أو «0X3 v-C(0)0- -0C(0)- «-C(O)N(X2)- -N(X2)C(0)- S(O), 0 يمو XI go ¢-C=C- أ -OC(O)N(X2)- «-N(X2)C(0)O- -CX2=CX2- £1ب 4 هو هيدروجين hydrogen الكيل (Cy-Cgalkyl (C;-Cg) أو الكيل دائري (C3-C7) ¢(C5-Cy)cycloalkyl <AX4 4 هو هيدروجين hydrogen أو الكيل (Ci-Cglalkyl (C1-Cy) أو يؤخذ X* مع R* معا ٠ وذرة النيتروجين nitrogen atom المرتبطة مع 4 وذرة الكربون carbon atom المرتبطة مع 0 84 ويشكلون حلقة ع0 ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛No | ضFENCED CHD اعم aOF YO) وط كل منهما على حدة يكون صفر؛ 8 Cua orof ينتقى X5 و1658 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين chydrogen ثلاني 00 فلورو ميثيل Al trifluoromethyl والكيل (C-Cglalkyl (C1-Cg) مستبدل إختياريا؛١٠2 يستبدل إختياريا الألكيل (م©-,0) (C-Calkyl المستبدل إختياريا في تعريف 5 لا X52 مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من 0X2 Al الكيل “S(O)m(C1-Co) J— ll «-C(0)OX2 -8(0),(C;-Cg)alkyl oA داري «(C3-Cq)cycloalkyl (C5-Cy) -C(ON(X2)(X2) 5 -NXH)(X?) odZI 1. هو رابطة O bond أو (N-X2 بشرط أنه Laie يكون bya كلاهما صفر فعندئذ 721 1+ لايكون N-X2 أو 0؛> 87 و88 كل منهما على حدة يكون هيدروجين hydrogen أو الكيل (C-Colalkyl (C1-Cq) Value vr إختياريا؟Cua it يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (C1-Colalkyl (C1-Co) المستبدل إختياريا في + تعريف R85 RT مع Al الكيل -C(0)0-(C;-Cglalkyl -C(O)O-(C1-Cq) الكيل 0ر0 (80- اوللدم-5)0(,)0- ١ إلى © ذرات هالوجين halogens إلى © Tv هيدروكسي ١ chydroxy إلى ¥ الكيل (ن0-,0-0)0()6- انوللة(و.©-,©)(0-0)0- أو ١ A إلى 3 الكوكسي 4(C1-Colalkoxy (C;-Cg) أو14 يمكن أن يؤخذ R83 R7 معا ليشكلا ¢-(CH,),-L-(CH,),-NX?) 5 ى(5)0- «CXD(X?) هو L حيث ve2 اه في تعريف R! هو الكثيل دائري «(C5-C;)cycloalkenyl (Cs-Cy) فنيل phenyl vy أو حلقة ع0 ذات ؛ إلى A أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة LIS أو غير مشبعة كلياء نظام حلقة ring system vr ثنائية دائرية تتكون من حلقة 108 ذات © أو 7 أعضاء مشبعة Lida غير مشبعة vs كليا أو مشبعة كلياء ملتحمة مع حلقة ring ذات © أو ١ أعضاء مشبعة (Ui ja مشبعة كليا أو غير vo مشبعة eIAl 71 في تعريف 8 RP عل 187 و1853 على حدة يكون Jal دائري (Cs-C) phenyl Jui «(C5-Cy)cycloalkenyl vv أو حلقة ع« ذات ؛ إلى A أعضاء مشبعة olf ja مشبعة va كليا أو غير مشبعة WS لها إختياريا ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة JS على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين oxygen كبريت sulfur ونيتروجين «nitrogen نظام حلقة ring system A. ثنائية دائرية تتكون من حلقة 108 ذات 0 أو > أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة a كليا أو مشبعة (US إختياريا لها ١ إلى ؛ ذرات مغايرة heteroatoms مختارة كل على حدة من AY المجموعة المتكونة من نيتروجين cnitrogen كبريت sulfur وأوكسجين coxygen ملتحمة مع٠١١ إلى ١ إختياريا لها LS أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة ١ حلقة ع0 ذات © أو ar مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين heteroatoms كه 4 ذرات مغايرة toxygen وأوكسجين sulfur كبريت nitrogen ب واحدة أو كلا ring على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة Ala اه في كل 1 ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث بدائل؛ ring system إذا كان ألم هو نظام حلقة rings الحلقتين AY «OCF,H (OCF; 1 Br «Cl كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ل AA الكيل «0X0 أوكسو -C(0)OXS6 -C(OIN(X6)(XS) كلمب «OCH; «CH, «CF, 84 الكيل (م0-رن)(5)0- cbenzyl بنزيل «cyano 1وللد(م©-,©)؛ نيترو منص سيانو (C;-Cy) 9 فينوكسي «phenyl فنيل (1H-tetrazol-5-yl تترازول-*- يل -111 ¢-8(0),,(C,-Cy)alkyl 1 ميثيلين chalophenyl هالو فنيل «phenylalkyloxy الكيل أوكسي J «phenoxy 9 -SO,N(X6)(X6) -N(X6)C(0)(X6) «-N(X6)(X6) «methylenedioxy أوكسي Jp qv «CONX'X12 -N(X6)S0,X6 -N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-J_ 0 يي 2 يي 2 «-NX6S0,X12 «-SO,NX 1X12 de tetrazolyl أو تترازوليل thiazolyl ثيازوليل dmidazolyl Jd 5 ame «-NX6C(0)X12 av فعندئذ methylenedioxy مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي AT بشرط أنه إذا كان qy واحد؛ methylenedioxy يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي 4A مستبدلا (C-Colalkyl (Cj-Cq) أو الكيل hydrogen حيث يكون !301 هو هيدروجين 44 إختياريا؟ Ve المستبدل إختياريا (C1-Colalkyl يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م0-,0) 0 كربونيل الكوكسي (و0-,0)) phenoxy فينوكسي phenyl في تعريف !61 مع فنيل ٠٠١" إلى ١ الكيل (و©-0)م(5)0- اوللة(و8)0(,)0-0-» «(C,-Calkoxycarbonyl Vor إلى ؟ الكانويل أوكسي chydroxy إلى ؟ هيدروكسي ١ halogens ذرات هالوجين © Vat “(Cy-Colalkoxy (C;-Cg) إلى ¥ الكوكسي ١ أو (C;-Cjp)alkanoyloxy (C;-C,p) Veo ثيازوليل phenyl فنيل (C1-Colalkyl (C1-Cg) الكيل hydrogen هو هيدروجين X12 » بشرط أنه عندما cthienyl أو ثينيل furyl فوريل cimidazolyl إيميدازوليل dtiazolyl Voy يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة X12 فإن hydrogen هو هيدروجين X12 لايكون ٠٠١ yy OCF; «OCH; «CHj ¢F «Cl بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من 4 ¢CF;3 VY -(CHp),-L1-(CH,),- معا ليشكلا X12 4 1611 أو يؤخذ ١١١ NX?) 4 )60( 0 0202 حيث نآ مر NY أو ؟؛ ١ ١ في كل حالة على حدة يكون # nr (C-Colalkyl (C-Cg) الكيل <hydrogen في كل حالة على حدة يكون هيدروجين 2 Ve مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل (C3-Coleyeloalkyl (C3-Cy) ._مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري 5 إختياريا الألكيل (م©-,0) 811971(م0-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري saa كل على مع الكيل (و0-ر5)0()0- X2 انوللةه07©1(,©-.و©) المستبدل إختياريا في تعريف (C3-C;) iv ‘0X3 ¥ إلى ١ أو halogens إلى © ذرات هالوجين ١ - مد أ1ولد(و0(.)0-0)- 03ر0 )ا أو الكيل (و-0) الوللدزم0-ر0))؛ hydrogen في كل حالة على حدة يكون هيدروجين 3 14 مستبدلا (C-Celalkyl (C1-Cq) الكيل chydrogen على حدة يكون هيدروجين 6 VY. (C3-Cy) الكيل دائري (C,-Cy)halogenated alkyl (Cy-Co) إختيارياء الكيل هالوجيني ١ داري هالوجيني-(و6-:6) J مستبدلا إختياريا (C5-Crloycloalkyl ٠ (C1-Co) يستبدل كل على حدة إختياريا الأأكيل Cua «(C3-Cy)-halogenatedcycloalkyl ٠٠ اوللدومن-0) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (©-و0) 1و1لة0(07010-ر0) المستبدل ٠٠4 hydroxyl أو ؟ الكيل (ب©-,6) 1والة(م0-,©)؛ هيدروكسيل ١ إختياريا في تعريف 755 بواسطة 0 الكيل (وم0-ر5)0()0- «CONH, «carboxyl كربوكسيل «(C-Cypalkoxy (C;-Cy) الكوكسي - «carboxylate (C;-Cy)alkyl ester كربوكسيلات (C 1-Cy) إستر الكيل -§(0),(C-Coalkyl ٠٠" أو 111- تترازول-»- يل 111-608201-5-21؛ أو عندما تكون هناك مجموعتان 166 على ذرة yva هما على حدة الكيل (م©-,©) ارإللة(م©-,©)؛ فيجوز لمجموعتي الألكيل X6 MS, واحدة atom 4 المرتبطة معهماء يشكلوا حلقة atom أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع الذرة (Cy-Cgalkyl )-( ٠“ INX7 أو sulfur كبريت oxygen عدا ذات 4 إلى 4 أعضاء لها إختياريا ذرة أوكسجين 01لةلم0-,0) مستبدل إختياريا مع (CC) الكيل hydrogen هو هيدروجين XT © و thydroxyl ل هيدروكسيل ¢Y of في كل حالة على حدة يكون صفرء « 7 بشرط أن:بر 11 6 12 لايمكن أن يكونا هيدروجين hydrogen عند إرتباطهما مع C(O) أو SO, في rv الشكل SO,X6 «C(0)XI2 «C(0)X6 أو ¢S0,X12 و Lea ic ١ يكون RE هو رابطة 5000 فإن ,1 يكون (140642 وكل : في تعريف ٠ .ح(ول01)-1م(ي01)- على حدة يكون ؟ أو oF VE التي تكون مؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ و ١ حيث يكون الإنسان أو الحيوان الآخر بحاجة لتنشيط جهاز المناعة. ٠١ 4-طريقة method من عنصر الحماية A حيث يكون المركب هو: Y "- أمينو-7-[7-(27-(8)- بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-7056568707:7١- هكسا هيدرو - [e-Yet] odin x بيريدين-*- يل)-١-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- ؛ أيزوبوتيراميد. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo ° [4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. 1 -٠١ ١ طريقة method من عنصر الحماية A حيث يكون المركب هو: —(R)=a¥)~Y]-N- sid -" Y بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-7:566587:7:7١- هكسا هيدرو - x بيرازولو[؛؛؟-8] بيريدين-*- يل)-١-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- ؛ أيزوبوتيراميد ملح حمض L ترتريك. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo ° [4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide L-tartaric 1 acid salt. 7
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SA05260222A SA05260222A (ar) | 2005-07-17 | 2005-07-17 | طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SA05260222A SA05260222A (ar) | 2005-07-17 | 2005-07-17 | طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA05260222A true SA05260222A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=65953903
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA05260222A SA05260222A (ar) | 2005-07-17 | 2005-07-17 | طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SA (1) | SA05260222A (ar) |
-
2005
- 2005-07-17 SA SA05260222A patent/SA05260222A/ar unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100320167B1 (ko) | 성장호르몬분비촉진제 | |
US7115628B2 (en) | Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
AU2001288285B2 (en) | Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists | |
US6376509B2 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
AU2001249281B2 (en) | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
EP1001970B1 (en) | Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues | |
ES2248899T3 (es) | Tratamiento de la resistencia a la insulina con secretagogos de la hormona del crecimiento. | |
AU2001249281A1 (en) | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
AU2001264977A1 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
KR20020073493A (ko) | 치환된 피페리딘, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이의제조방법 | |
JP2000159794A (ja) | ジペプチド誘導体 | |
SA05260222A (ar) | طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة | |
RU2172742C2 (ru) | Стимуляторы секреции гормона роста | |
MXPA99012085A (es) | Tratamiento de la resistencia a la insulina |