SA05260222A - طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة - Google Patents

طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة Download PDF

Info

Publication number
SA05260222A
SA05260222A SA05260222A SA05260222A SA05260222A SA 05260222 A SA05260222 A SA 05260222A SA 05260222 A SA05260222 A SA 05260222A SA 05260222 A SA05260222 A SA 05260222A SA 05260222 A SA05260222 A SA 05260222A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
optionally substituted
oxo
benzyl
Prior art date
Application number
SA05260222A
Other languages
English (en)
Inventor
بروس ايه ليفكر
بول ايه داسيلفا جاردين
جون ايه راجان
Original Assignee
فايزر انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر انك filed Critical فايزر انك
Priority to SA05260222A priority Critical patent/SA05260222A/ar
Publication of SA05260222A publication Critical patent/SA05260222A/ar

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

المخلصيتعلق الإختراع بمركبات compounds من الصيغة:وبالأملاح (salts) المقبولة دوائيا منها، حيث تكون البدائل كما تحدد في المواصفة، والتي تكونمحفزات لإفراز هرمون نمو growth hormone secretogogues وتزيد مستوى هرمون النموالداخلي. إن مركبات هذا الإختراع نافعة في علاج ومنع هشاشة العظم، هبوط القلب الإحتشائي،الضعف المصاحب لتقدم السن، السمنة؛ زيادة سرعة إصلاح كسور العظم، ضعف الإستجابة للهدمالأيضي للبروتين، خفض الهزال وفقد البروتين نتيجة لمرض مزمن، زيادة سرعة إلتئام الجروح،أو زيادة سرعة شفاء مرضى الحروق أو مرضى تعرضوا لجراحة كبرى؛ تحسين مقاومةالعضلات، حركتها، الحفاظ على سماكة الجلد، التوازن الأيضي أو التوازن الكلوي. تكون مركباتالإختراع الحالي نافعة أيضا في معالجة هشاشة العظم عند إستخدامها في إدخال مع: مركب مكرر فوسفونات bisphosphonate مثل ألندرونات alendronate؛ إستروجين estrogen، برمارين premarin، واختياريا بروجسترون progesterone، معضد أو مضاد إستروجين estrogen؛ أو كالسيتونين calcitonin، وتركيبات دوائية نافعة لذلك. بالإضافة لذلك، يتعلق الإختراع الحاليبتركيبات دوائية نافعة في زيادة الإنتاج والإطلاق الداخلي لهرمون نمو في إنسان أو حيوان آخرتشمل كمية فعالة من مركب الإختراع الحالي ومحفز إفراز هرمون نمو مختار من 6-GHRP،GHRP-1 ،Hexarelin، عامل إطلاق هرمون نمو (IGF-2 ،IGF-1 ،(GRF أو B-HT920.يتعلق الإختراع أيضا بمركبات وسيطة intermediates نافعة في تحضير مركبات من الصيغة I.

Description

¥ طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو ‎growth hormone‏ معينة الوصف الكامل خلفية الإختراع هذا الطلب هو طلب جزئي من الطلب رقم 97170581 المقدم في هذا المكتب بتاريخ ‎YY‏ //أحكلم. و يتعلق الإختراع بمركبات ثنائي ببتيد ‎dipeptide compounds‏ التي تكون محفزات إفراز © هرمون نمو ‎growth hormone secretagogues‏ ونافعة لعلاج ولمنع هشاشة العظم. يستثير هرمون النمو ‎(GH)‏ المفرز من الغدة النخامية؛ نمو كل أنسجة الجسم القابلة للنمو. بالإضافة لذلك؛ من المعروف أن هرمون النمو له الآثار الأساسية التالية على عملية بناء الجسم: ‎-١‏ زيادة معدل تصنيع البروتين في جوهريا كل خلايا الجسم؛ "- إنقاص معدل إستخدام الكربوهيدرات ‎carbohydrate‏ في ‎LIA‏ الجسم؛ ‎Ve‏ *- زيادة حركة الأحماض الدهنية الحرة وإستخدام الأحماض الدهنية للطاقة. ينتج عن قصور في هرمون النمو العديد من الإضطرابات الطبية. في ‎(JULY)‏ يسبب توقف النمو. في ‎(pall‏ تتضمن نتائج قصور هرمون النمو إنخفاض عميق في كتلة الجسم النحيف وزيادة ملازمة في دهن الجسم الكلي؛ خصوصا في المنطقة البارزة. يؤدي نقصان كتلة الهيكل العظمي وعضلة القلب ومقاومة العضلة إلى إنخفاض جوهري في طاقة المجهود العضلي. تنخفض ‎vo‏ أيضا كثافة العظم. أظهر تعاطي هرمون نمو خارجي تأخر العديد من التغيرات البنائية. تتضمن فوائد إضافية للعلاج إنخفاض الكلسترول ‎LDL cholesterol‏ وتحسن الحالة الفسيولوجية. في حالات حيث يرغب في مستويات متزايدة من هرمون نمو؛ جرى عموما حل المشكلة بتوفير هرمون نمو خارجي أو بتعاطي عامل يستثير إنتاج هرمون نمو و/أو إطلاقه. في كلا الحالتين إحتاجت طبيعة ببتديل ‎peptidyl‏ المركب المطلوب إلى تعاطيه بالحقن. كان مصدر © هرمون النمو مبدئيا هو الإستخلاص من غدد نخامية لأشخاص متوفين. ينتج عن هذا منتج مكلف ويصاحبه خطر إنتقال مرض مصاحب لمصدر الغدة النخامية إلى متلقي هرمون النمو ‎a)‏ ‏مرض ل18005-0:©017581). مؤخراء؛ أصبح هرمون نمو تخليقي ‎alia‏ بينما لا يحمل أي خطر لنقل المرض؛ ومازال منتجا مكلفا جدا يجب إعطاؤه بالحقن أو بالرش من الأنف. يتسبب في معظم قصور هرمون النمو عيوب في إطلاق هرمون النموء ليست أساسا عيوب ‎vo‏ .في تصنيع الغدة النخامية لهرمون النمو. لذلك؛ طريقة بديلة لتطبيع مستويات مصل هرمون النمو v ‏هي بإستثارة إطلاقه من مواد مغذية للجسم. يمكن بلوغ زيادة إفراز هرمون النمو بإستثارة أو منع‎ ‏أنظمة مرسلات عصبية متنوعة في المخ والمركز تحت السلامي. نتيجة لذلك؛ جرت متابعة تطور‎ ‏عوامل إطلاق هرمون نمو صناعية لإستثارة إفراز هرمون النمو النخامي؛ ويكون لها ميزات‎ ‏متعددة بخلاف زيادة تكلفة وعدم ملاءمة علاج بإستبدال هرمون نمو. بالعمل بموازاة طرق تحكم‎ ‏فسيولوجية؛ تستثير معظم العوامل المرغوبة إفراز هرمون نمو نخامي؛ وتتفادى مستويات زائدة‎ 0 ‏من هرمون نمو المصاحبة للآثار الجانبية غيرالمرغوبة لتعاطي هرمون نمو خارجي بفضل إرتداد‎ ‏التغذية السلبي السليم.‎ -L ‏إن عوامل مستثيرة فسيولوجية ودوائية لإفراز هرمون نمو تتضمن أرجينين ممتقتعتة؛‎ ‏جلوكاجون‎ «(L-DOPA) L-3,4-dihydroxyphenylalanine ‏؛- ثنائي هيدروكسي فنيل ألانين‎ ‏المستثار بالأنسولين» وكذلك أنشطة‎ pall ‏وقلة السكر في‎ vasopressin ‏فاسوبرسين‎ (glucagon ٠ ‏النوم والتمرين؛ تسبب بطريق غير مباشر في إطلاق هرمون النمو من الغدة النخامية بالعمل‎ Jia ‏أو‎ somatostatin ‏بطريقة ما على المركز تحت السلامي ربما سواء لإنقاص إفراز سوماتوستاتين‎ ‏أو هرمون إطلاق‎ (GHRF) ‏لزيادة إفراز محفز إفراز عامل إطلاق هرمون نمو المعروف‎ ‏هرمون نمو داخلي غير معروف أو كل ذلك.‎ ‏تطورت مركبات أخرى تستثير إطلاق هرمون نمو داخلي مثل مركبات ببتديل‎ ‏من براءة الإختراع‎ peptides ‏أو الببتيسدات‎ GRF ‏ممائلة تتعلق مع‎ peptidyl compounds ‏بينما تكون جوهريا أصغر من هرمونات‎ peptides ‏الأمريكية رقم 451184956. إن هذه الببتيدات‎ ‏متنوعة. كما مع معظم الببتيدات‎ protease ‏النمو؛ فإنها لا تزال معرضة لإنزيمات بروتياز‎ ‏إلى‎ WO 94/13696 ‏56م تكون مقدرتها على الإتاحة الحيوية المعوية منخفضة. يشير‎ ‏معينة ومواد مماثلة تفرز إطلاق هرمون نمو. إن مركبات‎ spiropiperidines ‏سبيروببريدينات‎ Ye ‏مفضلة هي من البناء العام الظاهر أدناه.‎
CH3 CH; oy 2
No HO oy ‏معينة تفرز إطلاق هرمون نمو. إن هذه‎ dipeptides ‏إلى ثنائي ببتيدات‎ WO 94/11012 ‏يشير‎ ‏لها البناء العام:‎ peptides ‏الببتيدات‎
‎RIS‏ ‏1 ‎Rla 1 (Ho 1 Re‏ ف كه ‎—C— rp C‏ ا )ج01 لا ‎R14 RO‏ حيث ,آ هو: ا ‎Reb‏ فلج تسجل المركبات من 94/11012 ‎WO‏ و94/13696 ‎WO‏ أنها نافعة في علاج هشاشة العظم © في إتحاد مع هرمون باراثيرويد ‎parathyroid‏ أو مكرر فوسفونات ‎‘bisphosphonate‏ ‏الوصف العام للإختراع يوفر الإختراع مركبات من الصيغة: ‎R! i R3 Xe 7‏ ‎yo CHD] (CHC |, Ne, RR‏ ‎Ea‏ ل اضر ‎NF (CH)w 4 0‏ 82 )0 خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية ‎racemic-diastereomeric mixtures‏ وأيزومرات ‎isomers ٠‏ بصرية من المركبات المذكورة والأملاح ‎salts‏ والعقاقير الأولية ‎prodrugs‏ المقبولين دوائيا منهاء حيث: © هو صفر أو ١؛‏ « و كل منهما على حدة يكون ‎١ Ghia‏ أو ‎oF‏ بشرط ألا يكون ‎wo‏ و« كلاهما صفر في نفس الوقت؛ ‎vo‏ 7 هو أوكسجين ‎oxygen‏ أر كبريت ‎ssulfur‏ ‎a RI‏ 5 هيدروجين ‎«-(CH,)(N(X6)C(0)X® «-CN chydrogen‏ ‎-(CHp)gN(X6)S0,X6 ¢-(CH;)gN(X®)SO,(CHy)-Al -(CH,)gN(X6)C(O)(CH,)-Al‏ ‎-(CHp)gN(X6)C(O)N(X6)(X) ¢-(CH,)N(XS)C(O)N(X6)(CH,)-A!‏ ‎«-(CH)4C(0)OX?® «-(CH,)qC(OIN(XS)(CHy)-A! «-(CH,){C(OIN(X®)(X®)‏
° (CH,){0C(O)(CH,)-A! -(CH,){0C(0)X5 ~(CHy),0X® e-(CH,)C(O)O(CH,)-A! (CHp),C(0)XS ~(CH,),0C(O)N(X6)(X6) «~(CH,) OC(OIN(X6)(CH)-A! «-(CHp)N(X6)SO,N(XE)(XS) «(CH N(XS)C(0)OXS ¢-(CH,)(C(O)(CH,)-Al ~(C1-CioJalkyl =(C-C1g) dS -(CHy) S(O) CH) Al «~(CH,) S(O), X6 -(CHp)g=(Cs-Cr)eycloalkyl (CH,)g(C3-Cy) ‏الكل دانري‎ «(CHp)-Al ‏م‎ ‏أو الكيل‎ +(CH,y)gY'(CHy) A! e~(CHy) Y1-(C;-Colalkyl {(CHy)-Y1-(C;-Co) ‏لكيل‎ ‎£-(CHy)-Y'-(CHy)-(C3-Cy)eycloalkyl (CH) -Y!{(CHy)-(C5-Cy) ‏دائري‎ ‏في تعريف‎ cycloalkyl ‏والألكيل الدائري‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ (C1-Cy) ‏الكوكسي‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ «(C-Cylalkyl ‏مع الكيل (ي-©)‎ R! ‏الكيسل و5)0(.)02-0-‎ -CONH, «carboxyl ‏كربوك_ولل‎ «(C,-Cyalkoxy Ve “1H ¢-CO,(C;-Cyalkyl ester -CO,(C,-Cy) ‏إستر الكيل‎ -S(0),,(C,-Cg)alkyl ¢fluoro ‏؟ أو ¥ فلورو‎ ١ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-yl ‏يل‎ —0—{ 3 si -N(X6)C(0)- ¢-C=C- -CH=CH- «-C(O)NX6- S(O) 0 sa Y! ¢-0C(0)- ‏أر‎ -OC(OIN(X6)- «-C(0)O- «-C(O)NXE- ‏؛؛‎ J YY) ‏هو صفرء‎ vo ‏؟ أو ؟؟؛‎ ١ ‏هو صفرء؛‎ 1 ‏المذكورتين مع‎ (CH), ‏ومجموعة‎ (CH) ‏قد تستبدل إختياريا مجموعة‎ «carboxyl ‏كربوكسيل‎ ¢(C-Cylalkoxy ‏الكوكسي (ر0©-0)‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ‏الكيل (و©-ر5)0()6- الوللهلو5)0(,,)0-0-؛ إستر الكيل (ب0-:002)0-‎ -CONH, ‏؟ أو ؟ فلورو‎ ٠ (IH-tetrazol-5-yl ‏تترازول-#- يل‎ -111 -CO,(C,-C,)alkyl ester ‏؛"‎ ‎¢(C;-Cyplalkyl ‏الكيل (يع-0)‎ Y si ١ ‏أرى‎ fluoro ‏ا1نوللةلم©-,©)؛ الكيل دائري (و©-:0)- الكيل‎ (C;-Cy) ‏الكيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ 2 ‏لوللمماع(و0-ي)-ابوللة(ي-و0)- آم الكيل (يه-)- لخ-اوالدرين-0)-‎ -(Co-Cs) ‏في‎ cycloalkyl ‏والألكيل الدائري‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ (A! ‏أو‎ ‎-N(XE)(X6) «-C(OIN(XE)(XS) «-C(O)OXS chydroxyl ‏مع مدرركميل‎ R2 ‏تعريف‎ vo
YO) ‏أر‎ ON (CF; ‏كترم‎ -C(0)A! -8(0),,(C,-Celalkyl -S(0),(C;-Ce) ‏الكيل‎ ‎thalogen (pa sia ¥ ‏أو‎
0 ‎sa R3‏ لح الكيل (م0-0) الوللذلو 0 -ر0))؛ ألم الكيل (و0-©)- ‎«-(C1-Ce)alkyl-A'‏ ‏الكيل دائري ‎-(C3-C7)‏ الكيل (وم0-6)- ‎«-(C1-Ce)alkyl-(C3-Cq)ecycloalkyl‏ الكيل (و0-,ر0)-761- الكيل (و©-:0)- ‎-A" «-(C1-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl‏ الكيل ‎-X'-(Co-Cs)‏ الكيل ‎~(C1-Cs)‏ ‏نخوالة0و-م0)-! 1-2 بوللة(و0-:©)- أو الكيل داري ‎<(C3-C7)‏ الكيل (و©-6)- 10 هه الكيل (و0-,0)- اوللدمالعن(بن-يى)-ابوللة(و- )1-7 بوللة(و2-©)-؟ حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ في تعريف 183 مع الكيل (و6-:ر5)0()0- ولله(م8)0(..)0-0-» 0(0763)- ‎FY ٠‏ £ أو © ذرات هالوجين ‎chalogens‏ أو ‎١٠‏ ‏"أو ‎«OX3 v‏ ‎«-C(0)O- -OC(0)- «-C(O)N(X2)- «-N(X)C(0)- S(O), <0 sa XI‏ ‎-OC(O)N(X2)- «-N(X2)C(0)0O- «-CX2=CX2- Ve‏ ار ‎¢-C=C-‏ ‏4 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل ‎(Cj-Coalkyl (C1-Cg)‏ أو الكيل دائري ‎(C3-Cy)‏ ‏انولادما»»(,©-و©)؛ أو يؤخذ 84 مع 1203 معا وذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطة معهما ويشكلون الكيل دائري ‎«(C5-Co)eyeloalkyl (C5-Cy)‏ الكنيل دائري (0-و0) 1وجدع»ااةها©0,(00-و©)؛ حلقة ‎ring‏ ذات ؛ إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كليا لها ‎١‏ إلى ‎vo‏ 4 ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين ‎«oxygen‏ كبريت ‎sulfur‏ ونيتروجين ‎«nitrogen‏ أو هو نظام حلقة ‎A firing system‏ دائرية تتكون من حلقة ع0 ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة ‎(LIS‏ ملتحمة مع حلقة ‎ring‏ ‏ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء إختياريا لها من ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين ‎nitrogen Y.‏ كبريت ‎sulfur‏ وأوكسجين ‎oxygen‏ ‏4 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎(C-Cgalkyl (C-Cg)‏ أو يؤخذ ‎X4‏ مع ‎RY‏ معا وذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ المرتبطة مع ‎X4‏ وذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطة مع ‎RY‏ ويشكلون حلقة ‎ring‏ ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛ ا ‎A As‏ _ ‎RS‏ هو رابطة ‎bond‏ أو هو ‎(CH2)a (CHa)‏ ¢ ‎Cua Yo‏ 8 و5 كل منهما على حدة يكون صفر؛ ‎YO)‏ ؟؛
و" ينتقى ‎X5‏ و1458 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين ‎Ni hydrogen‏ فلورو ميثيل ‎Al «trifluoromethyl‏ والكيل ‎(C-Cglalkyl (C-Cg)‏ مستبدل إختياريا؛ يستبدل إختياريا الألكيل (م©-,0) ‎(C-Calkyl‏ المستبدل إختياريا في تعريف ‎X3‏ ‎X55‏ مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎OX? (AT‏ الكيل (و5)0(,,)0-0- ° الوللدنو-5)0()0- ‎«-C(0)0X?‏ الكيسل داري (منا-ون) ‎«(C5-Cy)eycloalkyl‏ ‎-C(ONXH)(X?) 5s -NXH(X?)‏ أو الكربون ‎carbon‏ الذي يحمل ‎XS‏ أو ‎X52‏ يشكل جسر الكيلين ‎alkylene bridge‏ واحد أو إثنين مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ التي تحمل 147 ‎R35‏ حيث يحتوي كل جسر الكيلين ‎alkylene bridge‏ على ‎١‏ إلى © ذرات كربون ‎«carbon atoms‏ بشرط أنه عندما ‎Ve‏ يتشكل جسر الكيلين ‎alkylene bridge‏ واحد فعندئذ قد يكون ‎X5‏ أو 1258 ولكن ليس كلاهما على ذرة الكربون ‎R7 carbon atom‏ أو 188 لكن ليس كلاهما على ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ وأيضا بشرط أنه عندما يتشكل جسرين الكيلين ‎alkylene bridges‏ فعندئذ لايمكن أن يكون 745 ‎X52‏ على ذرة الكربون ‎carbon atom‏ ولايمكن أن يكون 187 و1885 على ذرة النيتروجين ‎‘nitrogen atom‏ ‎vo‏ أو يؤخذ ‎X5‏ معا مع ‎X52‏ وذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطة معهما ويشكلون حلقة 8 ذات ؟ إلى ‎V‏ أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة ‎(LIS‏ أو حلقة ع0 ذات 4 إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة ‎WIS‏ لها ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين ‎oxygen‏ كبريت ‎sulfur‏ ونيتروجين ‎‘nitrogen‏ ‏أو يؤخذ 165 معا مع ‎X52‏ وذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطة معهما ويشكلون نظام ‎Y.‏ حلقة ‎ring system‏ ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع« ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كلياء إختياريا لها ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين ‎nitrogen‏ كبريت ‎sulfur‏ وأوكسجين 0 ملتحمة مع حلقة ع« ذات 0 أو “ أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة ‎LIS‏ أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها ‎١‏ ‏إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين ‎«nitrogen Yo‏ كبريت ‎sulfur‏ وأوكسجين ‎coxygen‏ ‎ZI‏ هو رابطة ‎O bond‏ أو ‎N-X2‏ بشرط أنه ‎Laie‏ يكون ‎bya‏ كلاهما صفر فعندئذ 71 لايكون ‎N-X2‏ أو 0؛
A
(C1-Colalkyl (C;-Cg) ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏و5 كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ 7 ‏مستبدلا إختياريا؟‎ ‏المستبدل إختياريا في‎ (C-Coalkyl (C=C) ‏حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل‎ ‏الكيل‎ -C(0)0~(C;-Cglalkyl ‏الكيل (و0-,0)-0(0)©-‎ (Al ‏و1854 مع‎ R7 ‏تعريف‎ ‎-S(0),(C1-Cy) °‏ اولادلو-,5)0()0-؛ ‎١‏ إلى * ذرات هالوجين ‎١ chalogens‏ إلى ¥ ‏هيدروكسي ‎١ hydroxy‏ إلى ¥ الكيل ‎0-C(0)(C;-C alkyl -0-C(O)(C1-Crp)‏ أو ‎١‏ ‏إلى ؟ الكوكسي (و©-,©) ته طلةلو©-,©)؛ أو ‏يمكن أن يؤخذ ‎R85 R7‏ معا ليشكلا ‎¢-(CH,),-L-(CHy),-‏ ‏حيث ‎L‏ مر (002(06 ,(5)0- أر ‎N(X?)‏ ‎٠‏ لغ في كل حالة على حدة يكون الكثيل دائري ‎(Cs-Cpleycloalkenyl (C5-Cy)‏ فنيل ‎phenyl‏ أو حلقة ع« ذات ؛ إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كليا لها إختياريا ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين ‎oxygen‏ كبريت ‎sulfur‏ ونيتروجين ©010088؛ نظام حلقة ‎ring system‏ ثنائية دائرية تتكون من حلقة ‎Citing‏ © أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء إختياريا ‎١‏ لها ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين ‎cnitrogen‏ كبريت ‎sulfur‏ وأوكسجين 0م ملتحمة مع حلقة ع0 ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة ‎LS‏ أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين «©010086؛ كبريت ‎sulfur‏ أو أوكسجين ‎toxygen‏ ‎٠‏ اه في كل حالة على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة ع0 واحدة أو كلا ‏الحلقتين ‎rings‏ إذا كان ‎Al‏ هو نظام حلقة ‎ring system‏ ثنائية ‎dy ia‏ مع حتى ثلاث بدائلء كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ل ‎(OCF,H «OCF; «I Br «Cl‏ ‎«OCH; «CH; «CF,‏ كترم 0(11069069)- ‎-C(0)OXE‏ أوكسو ‎Jl 0x0‏ ‎«(C;-Cgalkyl (C;-Cy)‏ نيترو ‎«nitro‏ سيانو ‎cyano‏ بنزيل ‎cbenzyl‏ الكيل ‎-S(0)m(C-C)‏ ‎-1H «-S(0),,(C,-Cg)alkyl Yo‏ تترازول-*- يل ‎«1H-tetrazol-5-yl‏ فنيل ‎«phenyl‏ فينوكسي ‎Ji «phenoxy‏ الكيل أوكسي ‎«phenylalkyloxy‏ هالو فنيل ‎chalophenyl‏ ميثيلين شائي أوكسي ‎-SO,N(X6)(X) -N(X6)C(0)(X6) -N(X6)(X6) cmethylenedioxy‏ q (CONX!1X12 -N(X6)S0,X6 ¢-N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-J yi
NX6SO,NX!IX12 NX6CONX!X!2 «NX6SO,X12 (-SO,NX!IX!2 itetrazolyl ‏أو تترازوليل‎ thiazolyl ‏ثيازوليل‎ cimidazolyl ‏إيميدازوليل‎ «-NX6C(0)X12 ‏فعندئذ‎ methylenedioxy ‏مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي‎ A ‏بشرط أنه إذا كان‎ ‏واحد؛‎ methylenedioxy ‏يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي‎ ° ‏مستبدل‎ (Cy-Clalkyl (C1-Cq) ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ XI ‏يكون‎ Cua ‏إختياريا؟‎ ‏المستبدل إختياريا‎ (Cy-Celalkyl ‏يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م0-,0)‎ (C1-Cg) ‏كربونيل الكوكسي‎ phenoxy ‏فينوكسي‎ cphenyl ‏مع فنيل‎ XI ‏في تعريف‎ ‏إلى‎ ١ ‏الكيل (وم6-0)م(8)0- اوللةلم8)0(,)0-0-‎ «(C;-Calkoxycarbonyl 6 ‏إلى الكانويل أوكسي‎ ١ hydroxy ‏إلى ؟ هيدروكسي‎ ١ ‏ذرات هالوجين 8108608؛‎ © ¢(C1-Cglalkoxy ‏إلى ؟ الكروكسي و©-)‎ ١ ‏(و©-ر©) ننو<ها املد( ©-,6) أر‎ ‏ثيازوليل‎ «phenyl ‏فنيل‎ «(Cy-Colalkyl (C1-Cg) ‏الكيل‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ 2 ‏بشرط أنه عندما‎ cthienyl ‏أو ثينيل‎ furyl ‏فوريل‎ cimidazolyl ‏إيميدازوليل‎ ctiazolyl ‏يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة‎ X12 ‏فإن‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ X12 ‏لايكون‎ yo
OCF; «OCH; «CH; ‏تل‎ «Cl ‏بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ (CFs 5 ¢-(CHp),-L1-(CHp),- ‏و1612 معا ليشكلا‎ X11 ‏أو يؤخذ‎
NE?) 3 380.0 C(X2(X2) ‏نز مر‎
OF ‏أو‎ ١ ؛١ ‏على حدة يكون‎ dla ‏في كل‎ # 2 ‏الكيل (و0-©) الإللة(م2-,0)‎ chydrogen ‏في كل حالة على حدة يكون هيدروجين‎ 2 ‏101لة0,(0010-.0) مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل‎ (C3-Cy) ‏مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري‎ ‏الإجللة(م0-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري‎ (C1-Cg) ‏كل على حدة إختياريا الألكيل‎ ‏مع الكيل (و5)0(.)0-0-‎ X2 ‏المستبدل إختياريا في تعريف‎ (C3-Co)eycloalkyl ‏(و-و)‎ ‎«0X3 ‏إلى ؟‎ ١ ‏أو‎ halogens ‏إلى © ذرات هالوجين‎ ١ -C(0)OX3 «-S(0),,(C;-Coalkyl ٠» ¢(C-Cglalkyl (C;-Cg) ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏في كل حالة على حدة يكون هيدروجين‎ 3
Ye ‏مستبدلا‎ (Cy-Colalkyl (C1-Cg) ‏الكيل‎ <hydrogen ‏على حدة يكون هيدروجين‎ 6 (C3-C7) ‏الكيل دائري‎ ((Cy-Cy)halogenated alkyl ‏الكيل هالوجيني (م06-:0)‎ (| jaa) ‏دانسري هالوجيني-(ن-من)‎ J SIL jaa) Yad ‏الوللة010ن(,0-.0)‎ ‎(CC) ‏على حدة إختياريا الأأكيل‎ JS ‏حيث يستبدل‎ (C4-C,)-halogenatedeycloalkyl ‏اتوإللد(م©-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (©-وع) 1والة0,(0:010-و©) المستبدل‎ ٠ hydroxyl ‏انإالة(ى©-,©)؛ هيدروكسيل‎ (C1-Cg) ‏أو ؟ الكيل‎ ١ ‏بواسطة‎ X6 ‏إختياريا في تعريف‎ -S(0)n(C1-Cq) ‏الكيل‎ «CONH, «carboxyl ‏كربوكسيل‎ «(C-Cylalkoxy (C-Cy) ‏الكوكسي‎ ‎«carboxylate (C;-C4)alkyl ester ‏كربوكسيلات‎ (C;-Cy) ‏إستر الكيل‎ ¢-S(0),,(C-Cg)alkyl ‏أو‎ ¢1H-tetrazol-5-yl ‏تترازول-*- يل‎ -1H ‏أو‎ ‏هما على حدة الكيل (م0-,0)‎ X06 ‏واحدة وكلا‎ atom ‏عندما تكون هناك مجموعتان 146 على ذرة‎ Ve ‏أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع‎ (Cp-Colalkyl ‏فيجوز لمجموعتي الألكيل (م©-,©)‎ «(Cy-Colalkyl ‏ذات ؛ إلى 9 أعضاء لها إختياريا ذرة أوكسجين‎ ring ‏المرتبطة معهما؛ يشكلوا حلقة‎ atom ‏الذرة‎ ‎{NX7 sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏مستبدل إختياريا مع‎ (C1-Clalkyl (C1-Cq) ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ 7 ‏و‎ thydroxyl ‏هيدروكسيل‎ Vo ‏أو ؟؛‎ ١ he ‏في كل حالة على حدة يكون‎ «« ‏بشرط أن:‎ ‏أو ;50 في‎ C(O) ‏عند إرتباطهما مع‎ hydrogen ‏و2012 لايمكن أن يكونا هيدروجين‎ X6 ‏و‎ ¢80,X12 ‏أو‎ SO,X6 «C(0)X!2 «C(0)X6 ‏الشكل‎ ‏يكون (11042 وكل « في تعريف‎ L ‏عندما يكون 146 هو رابطة 5000 فإن‎ ١ .٠ ‏على حدة يكون ؟ أو‎ -(CHy),-L-(CH,),- ‏تحتوى على هذه المركبات التي لها‎ "A ‏إن مجموعة مفضلة من مركبات؛ مسماه "المجموعة‎ ‏هو هيدروجين‎ RY ‏هو هيدروجين 1701086©0؛‎ X4 ‏يكون‎ Cus ‏هو مبين هنا أعلاه‎ LST ‏الصيغة‎ ‏1وللة(--)؟‎ (C-C;) ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R7 ‏أو ميثيل الإطاع؛‎ hydrogen ‏أو الكيل (و0-,6) 1إللة(ي0-,©) مستبدل إختياريا مع واحدة أو‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ RE vo hydroxyl ‏إثنتين من مجموعات هيدروكسيل‎
١١ : Ne xX5a ؛١ ‏حيث يكون 21 هو رابطة 05000 و8 هو صفر أو‎ ah (CHa cH ‏هو‎ RO ‏ثلاثي فلورو ميثيل‎ hydrogen ‏كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ 1658 X6 ‏مستبدلا إختياريا؛‎ (C-Cylalkyl ‏الكيل (م©-,0)‎ «phenyl ‏فنيل‎ «trifluoromethyl ‏المستبدل إختياريا مع‎ (Cy-Cealkyl ‏عندما يستبدل إختياريا الألكيل (م0-,6)‎ ‏م- هيدروكسي فنيل‎ dndolyl ‏إندوليل‎ «phenyl ‏إيميدازوليل الإ08201تد1ن فتيل‎ «OX? ° -S(0)(C1-Cq) ‏الكيل‎ ((C5-Cq)cycloalkyl (C5-Cq) ‏الكيل دائري‎ «p-hydroxyphenyl -C(OIN(XD(X?) sl -NX2)(X?) ¢-S(0)y(C;-Ce)alkyl ‏وتكون‎ «(Cq-Cs)alkylene bridge (C;-Cs) ‏معا ليشكلا جسر الكيلين‎ R753 X5 ‏أو يؤخذ‎ ‏هنا أعلاه.‎ (I) ‏البدائل الأخرى غير المحددة في مركبات "المجموعة م" هي كما تحدد في الصيغة‎ ‏من المركبات؛‎ A ‏إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة‎ ٠ ‏التي لها الصيغة 1 كما هو مبين‎ CA ‏المسماه "المجموعة 13 تحتوي على المركبات من "المجموعة‎ chydrogen ‏هو صفر؛ 165 و7658 كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ b ‏يكون‎ Cus ‏هنا أعلاه؛.‎ ‏ينتقى‎ shydroxy(C,-Cylalkyl ‏الكيل (ر©-,©) انوللة(و©-,©) أو الكيل (و©-,©) هيدروكسي‎ ‏؟- إندوليل-و013-‎ «1-indolyl-CH,- ‏من المجموعة المتكونة من )= إندوليل-112©-‎ 3 «1-naphthyl-CH,- -CH,-J—& -١ «3-indolyl-CH,- ‏؟- إندوليل-و011)-‎ 2-indolyl-CH,- ٠ «1-benzimidazolyl-CH,- ‏بنزيميدازوليل-17--‎ -١ 2-naphthyl-CH,- ‏نفثيل-011-‎ -7
J 8 -.)0-0,( ‏الكيل‎ - 2-benzimidazolyl-CH,- ‏بنزيميدازوليل-0112-‎ -" ‏الكيل‎ - 2-pyridyl-(Ci-Cy)alkyl- ‏بيريديل‎ —Y ‏الكيل (ي0-,©)-‎ - «phenyl-(Cy-Cy)alkyl- ‏؛- بيريديل‎ -(C-Cq) ‏الكيل‎ - 3-pyridyl-(C1-Caalkyl- ‏بيريديل‎ =F -(C1-Cy) ‏الكيل (بي0-0)-‎ - «phenyl-CH,-S-CH,- ‏فيل‎ -CH,-S-CHp- «4-pyridyl-(C;-Cq)alkyl- ~~ ٠ «phenyl-(Co-C3)alkyl-O-CH,- ‏فنيل‎ -(Co-C3) ‏الكيل‎ -O-CH,- thienyl-(C;-Cyq)alkyl- Juidh ‏بنزوثينيل‎ —Y -CH;- 5 «phenyl-CH,-O-phenyl-CHp- ‏فنيل‎ -CH,-O-J—— -CH,- ¢3-benzothienyl-CH,- ‏من مجموعات تعريف 183 مع واحد إلى ثلاثة‎ aryl ‏حيث يستبدل إختياريا جزء (أجزاء) الأريل‎ ‏أوكسي‎ SD ‏كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ميثيلين‎ (Jil Yo .CF; 5 OCF,H «OCF; «OCH; «CHj «Cl ‏تل‎ «methylenedioxy
١ ‏إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة 78 من المركبات؛ المسماه‎ ‏التي لها الصيغة 1 كما هو مبين هنا‎ OB ‏"المجموعة ©"؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة‎ ١ ‏هو صفر أو‎ WY ‏أو‎ ١ ‏هو صفر؛ © هو‎ 8 thydrogen ‏أعلاه» حيث يكون 184 هو هيدروجين‎ ‏أو هيدروكسي ميثيل‎ methyl ‏ميثيل‎ hydrogen ‏و1652 كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ 5 ‏هو‎ X52 ‏فعندئذ لايكون‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ X53 ‏بشرط أنه عندما يكون‎ chydroxymethyl © thydrogen ‏هيدروجين‎ ‏و‎ hydrogen ‏و18 كل منهما يكون هيدروجين‎ 7
Js -CH,-S-CH,- «phenyl-CH,-0-CH,- ‏فنيل‎ -CH,-O-CH,- ‏هرو‎ R3 -CH,-J— ii =Y «1-naphthyl-CH,- -CH)-J——& -١ «-CH,-S-CH,-phenyl ¢3-indolyl-CH,- -CH,-Jd sa3) -* ‏أر‎ -(CH,);-phenyl ‏فنيل‎ -(CH,)3- «2-naphthyl-CH,- ٠ (diay ‏مع واحد إلى ثلاثة‎ R3 ‏مجموعات تعريف‎ aryl ‏حيث يستبدل إختياريا جزء الأريل‎ «chloro ‏كلورو‎ fluoro ‏كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من فلورو‎ ‏ربت.‎ OCF; «OCF,H «OCH; «methyl Jie ‏إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة ©" من المركبات؛‎ ‏_المسماه "المجموعة 1 تحتوي على المركبات من "المجموعة ©؛ التي لها الصيغة1كما‎ ١ -)0]2(-)0:-0©( ‏هو لم م(0112)- الكيل دائري‎ Rl ‏هو مبين هنا أعلاه. حيث يكون‎ ‏أى الكيل (ى©-6) الوللدلو0-)؛‎ -(CH,)q-(C3-Cr)eycloalkyl ‏كل بديل يكون مختارا‎ (Jia ‏مع واحد إلى ثلاثة‎ RT ‏في تعريف‎ AT ‏حيث يستبدل إختياريا‎ «OCH; «methyl ‏ميثيل‎ «chloro ‏كلورى‎ «fluoro ‏على حدة من المجموعة المتكونة من فلورو‎ ‏والألكيل‎ cycloalkyl ‏تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل الدائري‎ «CF3 5 OCF; «OCF,H Y. ‏الكوكسي‎ chydroxyl ‏هيدروكسيل‎ «(C-Cyalkyl (C-Cy) ‏مع الكيل‎ RY ‏تعريف‎ alkyl ‏الكيل (و5)0,)0-0-‎ «CONH, «carboxyl ‏كربوكسيل‎ «(C;-Cyalkoxy (C1-Cy) «-CO,(C,-Cyalkyl ester -CO,(C-Cy) ‏إسيتر الكيل‎ -5(0),(C1-Ce)alkyl fluoro ‏إلى ¥ فلورو‎ ١ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-yl ‏يل‎ —o—Js 3 sii -1H «(Cy-C3) ‏الكيل‎ «(C3-Cg) ‏الكيل دائري‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ R20 ‏لا اهو‎ Yo ‏حيث‎ (C-Cyalkyl (C-Cg) ‏أو الكيل‎ phenyl J ¢-(Co-C;)alkyl-(C;-Cg)cycloalkyl
VY
‏أو‎ -CF;3 ¢hydroxyl ‏مع هيدروكسيل‎ (C1-Cylalkyl (C1-Cg) ‏تستبدل إختياريا مجموعة الألكيل‎ halogen ‏هالوجين‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة (1 من المركبات؛ المسماه‎ .١ ‏و0 هو‎ sha ‏تحتوي على مركبات من "المجموعة (1' حيث يكون هو‎ CE ‏"المجموعة‎ ‏من المركبات؛‎ 'D ‏إن مجموعة أخرى من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة‎ ‏هي المركبات من "المجموعة 1 التي لها الصيغة 1 كما هو مبين هنا‎ CF ‏المسماه "المجموعة‎ ؛١ ‏كلاهما هو‎ Win ‏حيث يكون م هو صفر؛‎ ode ¢-(CH,)-Al ‏هو‎ RI «thiazolyl ‏ثيازوليل‎ cthienyl ‏ثينيل‎ «phenyl ‏هو فنيل‎ RI ‏في تعريف‎ Al ‏يكون‎ Cua ‏الذي يكون مستبدلا إختياريا مع واحد إلى ثلاثة‎ pyrimidyl ‏أو بيريميديل‎ pyridyl diy ١ «OMe Me «Cl (F ‏بدائل؛ كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من‎ tOCF,H 5 OCF; «CF, ‏أو ؛‎ ١ ‏هو صفرء‎ 1 phenyl-(CH,)s- ‏فنيل‎ -(CHy);- «phenyl-CH,-O-CH,- ‏فنيل‎ -CH,-O-CH,- ‏هو‎ R35 ‏مع واحد إلى‎ aryl ‏حيث يستبدل إختياريا جزء الأريل‎ (3-indolyl-CHy- -CHy-di sad -" ‏أو‎ ١٠ «OMe Me «Cl F ‏ثلاثة بدائل» كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من‎ .OCF,H ‏أو‎ OCF; «CF; ‏المركبات؛ المسماه‎ a 'F de gana’ ‏إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن‎ ‏التي لها الصيغة 1 كما هو مبين هنا‎ CF ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة‎ ¢'G ‏"المجموعة‎ ‎«-CH,-phenyl -CH,-J i ‏هو‎ Rl ¢methyl ‏و1452 كل منهما هو ميثيل‎ X53 ‏حيث يكون‎ wie! ٠ ‏أو ثيازوليل-.011-‎ -CH,-pyridyl ‏بيريديل-112©-‎ «-CH,-fluoro-phenyl ‏فلورو - فنيل-و011-‎ t-butyl ‏بوتيل‎ -t ethyl ‏إيثيل‎ «methyl ‏ميثيل‎ <hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R24 -CH,-thiazolyl .-CH,CF; ‏أو‎ ‏إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن '"المجموعة 6" من مركبات؛ المسماه‎ ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة 0"؛ ولها الصيغة:‎ (Gl ‏"لمجموعة‎ vo
XT ) R 0
EN oS 0 KR oH 0
:¥ خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية ‎racemic-diastereomeric mixtures‏ وأيزومرات بصرية من المركبات المذكورة حيث: لج هو ‎-CH,-phenyl -CHy-J—sié‏ 102 هو ميثيل ‎methyl‏ و83 هو ‎-(CHa)3-J—it‏ ‏الإصسعطم- و( و01)-؛ ° لج هو فنيل-012- ‎«-CHp-phenyl‏ 12 هو ميثيل ‎methyl‏ و1883 هو = أندوليل-0]12- ‎¢3-indolyl-CH,-‏ ‏لج هو ‎R? «-CHp-phenyl -CH,-J—ié‏ هو إيثيل ‎ethyl‏ و83 هو ¥— ‎CHp-Jd sail‏ ‎¢3-indolyl-CH,-‏ ‎R!‏ هو ¢— فلورو — ‎R? «~-CH,-4-fluoro-phenyl -CHp-Jsié‏ هو ميثيل ‎aR methyl‏ .1 *- أندوليل-01[2- ‎¢3-indolyl-CH,-‏ ‏أ هو ‎R? «-CH,-phenyl -CH,-Jsié‏ هو ميثيل ‎methyl‏ و13 هو ‎-CHp-O-CHp-J—si8‏ ‎¢-CH,-O-CH,-phenyl‏ ‏لج هو ‎«-CH,-phenyl -CH,-Jsé‏ 182 هو إثيل ‎ethyl‏ وت هو ‎-CH,-O-CH,-J—s‏ ‎¢-CH,-O-CH,-phenyl‏ ‎vo‏ لج هو ‎R? «-CH,-phenyl -CH,-J—i‏ هو ‎-CH-CF;‏ و13 هو ‎-CHy-O-CHp-J—s‏ ‎¢-CH,-O-CH,-phenyl‏ ‏لع هو ¢— فلورو- ‎R? -CHy-4-fluoro-phenyl -CH,-Jsié‏ هو ميثيل ‎methyl‏ و1883 هو ‎¢-CH,-O-CH,-phenyl -CH,-0-CH,-Js‏ لي هو ‎«-CHy-phenyl -CH,-Jié‏ 182 هو ‎-t‏ بوتيل ‎t-butyl‏ و1883 هو فنيل-:0-011-:011- ‎¢-CH,-O-CH,-phenyl ٠‏ أو ‎R!‏ هو ‎«-CHp-phenyl -CHp-Jsé‏ 182 هو ميثيل ‎methyl‏ و18 هو ؛- ثنائي- فلورو- ‎.-CH,-0-CH,-3,4-di-fluoro-phenyl -CH,-O-CH,- i‏ إن خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من ‎-١‏ أمينو ‎—a¥)=Y]-N-‏ ‎—(R,S)‏ بنزيل-7- ميثيل-7- أكسو-7: 40778707 - هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛؟-م] بيريدين- ‎ve‏ #- يل)-1-(08-(؛؛- ثنائي فلورو- بنزيل أوكسي ميثيل)-7- أكسو - إيثيل]- 7- ميثيل- بروبيون أميد
Yo 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(3,4-difluoro-benzyloxymethyl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl- propionamide (S)-a¥ 5 (R)=a¥ ‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة !0" من المركبات وتكون الأيزومرات‎ .diastereomeric mixture ‏المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية‎ ٠ ‏من المركبات؛ المسماه‎ 'G Ae gana ‏إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن‎ ‏هو مبين أعلاه‎ LST ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة 6" ذات الصيغة‎ 'H ‏"المجموعة‎ ‎.phenyl-(CHy);- ‏فيل‎ -(CHy)s- ‏هو‎ R35 -CHy-phenyl -CH,-Js ‏حيث يكون 18 هو‎ -27(-١[7-ونيمأ‎ —Y «diastereomeric mixture ‏إن خليط المواد الثنائية الفراغية‎ ‏بنزيل-7- ميثيل-+- أكسو-7:3:5:27:2:7- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؟-8] بيريدين-‎ -)8,8( ٠ ‏كربونيل)-؛ - فنيل-(08)- بوتيل]- أيزوبوتيرأميد‎ -٠ 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl}-isobutyramide ‏المنفصلة‎ (S)-a¥ 5 (R)—a¥ ‏من المركبات وتكون الأيزومرات‎ "H ‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة‎ .diastereomeric mixture ‏مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية‎ ١ ‏إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة ©" من المركبات؛ المسماه‎
CHyds ‏"المجموعة ]؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة 0" حيث يكون !18 هو‎ ‏إندوليل-و011-‎ =Y ‏هو‎ R35 -CH,-4-fluoro-phenyl ‏أو ؛- فلورو- فنيل-ي11©-‎ -CH,-phenyl .3-indolyl-CH,- ~a¥)=Y]-N- ul ‏من ؟-‎ diastereomeric mixture ‏إن خليط المواد الثنائية الفراغية‎ Ye ‏(8ي5)- بنزيل-7- ميثيل-7- أكسو-7:3652707:7- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين-‎ ‏إندول-؟- يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد‎ -111(-)8(-١-)لي‎ -٠© 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo0-ethyl}-isobutyramide ‏و27-(5) المنفصلة‎ (R)=a¥ ‏من المركبات وتكون الأيزومرات‎ T ‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة‎ Ye .diastereomeric mixture ‏مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية‎
إن خليط ‎of gall‏ الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من ؟- أمينو 7-[7-(27- ‎—(R.S)‏ بنزيل-7- إيثيل-7- أكسو-07:7:27:7:7؛- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛6-7] بيريدين- ‎-٠‏ يل)-1-(08-(111- إندول-7- يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo0-ethyl]- °‏ ‎isobutyramide‏ ‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة ‎'T‏ من المركبات وتكون الأيزومرات ‎(S)a¥ 5 (R)=a¥‏ المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎.diastereomeric mixture‏ إن خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من ؟- ‎—a¥)=Y]-N- sul‏ ‎٠‏ (59ي68)-(4- فلورو- بنزيل)-؟- ميثيل-؟- أكسو-70364087:7:7- همكساهيدرو- بيرازولو[؟؛7-م] بيريدين-*- ‎TH) (R= (de‏ إندول-؟- يل ميثيل)-7- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيرأميد ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-‏ ‎isobutyramide vo‏ يكون مفضلا ضمن "المجموعة ‎'T‏ من المركبات وتكون الأيزومرات ‎(R)—a¥‏ و57-27) المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎.diastereomeric mixture‏ إن مجموعة من المركبات مفضلة بين "المجموعة 0" من المركبات؛ المسماه "المجموعة 7"؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة 6" حيث يكون !18 هو فنيل-011- ‎-CH,-phenyl‏ أو ‎ ¥.‏ 4- فلورو- ‎-CH,-4-fluoro-phenyl -CH,-J— i‏ و1283 عو ‎-CH,-O-CH;-‏ فنيسل ‎.phenyl-CH,-O-CHj;-‏ ‏إن خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من ؟١-‏ أمينو -17-[7-(27- ‎-(R,S)‏ بنزيل-7- ميثيل-؟- أكسو-770462767:7١-‏ هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين- ‎-٠‏ يل)-١-(048-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo Yo‏ ‎[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏
ف يكون مفضلا ضمن "المجموعة ل" من المركبات وتكون الأيزومرات “27-(8) و87-(8) المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎«diastereomeric mixture‏ الأيزومر 27-(8 يكون مفضلا أكثر من الأيزومر 27-(8)؛ والملح المفضل من الأيزومر 87-(08 هو ملح حمض ‎L‏ ‏ترتريك ‎.L-tartaric acid‏ ° إن خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من ؟- ‎~a¥)=Y]-N- sul‏ ‎—(R,S)‏ بنزيل-7- إيثيل-7- أكسو-7056548767:7- هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛8-7] بيريدين- ‎-٠‏ يل)-١-(8)-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo‏ ‎[4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏ ‎٠‏ يكون مفضلا ضمن "المجموعة ‎J‏ من المركبات وتكون الأيزومرات ‎(R)=aY‏ و97-27) المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎.diastereomeric mixture‏ إن خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من ‎—a¥]-Y}-N- sid —Y‏ ‎—(R,S)‏ بنزيل-3؟- أكسو-7-(7707- ثلاثي فلورو- إيثيل)-770487:07:7- هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛7-م] بيريدين-*- يل]-١-(08-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل)-
‎٠‏ أيزوبوتيرأميد ‎2-amino-N-{2-[3a-(R,S)-benzyl-3-0x0-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-‏ ‎hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl} -‏ ‎isobutyramide‏ ‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة ل" من المركبات وتكون الأيزومرات 87-(08 5 ‎(S)-a¥‏ المنفصلة © مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ ويكون الأيزومر ‎(R)—a¥‏
‏مفضلا أكثر من الأيزومر ؟8-(9). إن خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من 7- أمينو-17-[1-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-7-[27-(5,5)-(؟- فلورو- بنزيل)-7- ميثيل-3- أوكسو-71304:27:07:7١-‏ هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل]-7- أوكسو- إيثيل)- أيزوبوتيرأميد ‎2-amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- Ye‏ ‎2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo0-ethyl} -isobutyramide‏
YA
‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة [" من المركبات وتكون الأيزومرات 27-(8) و27-(5) المنفصلة‎ .diastereomeric mixture ‏المواد الثنائية الفراغية‎ Jada ‏مفضلة من‎ ~a¥)=Y]-N- ‏من ؟- أمينو‎ diastereomeric mixture ‏إن خليط المواد الثنائية الفراغية‎ ‏بنزيل-7-:6- بوتيل-7- أكسو-70766487:7:7- هكساهيدرو- بيرازولو[7:4-]‎ -05.5( ‏بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد‎ ٠ 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide ‏و97-87) المنفصلة‎ (R)—a¥ ‏المركبات وتكون الأيزومرات‎ aT ‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة‎ .diastereomeric mixture ‏مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية‎ ‏إن مجموعة من المركبات التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة 7" من المركبات؛ المسماه‎ Ve saw an) ‏حيث يكون ع هو‎ 'D ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة‎ CK ‏"المجموعة‎ ‎¢-(CH,)-Al ‏هو‎ RI ¢) cthiazolyl JJ cthienyl ‏ثينيل‎ «phenyl ‏هو فنيل‎ RI ‏في تعريف‎ Al ‏حيث يكون‎ ‏الذي يكون مستبدلا إختياريا مع واحد إلى ثلاثة‎ pyrimidyl ‏أو بيريميديل‎ pyridyl ‏بيريديل‎ ‎«OMe Me Cl ©» ‏كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من‎ «diy vo ¢OCF,H 5 OCF; «CF; ‏أو ؛‎ ١ ‏هو صفرء‎ 1 -(CH,);-phenyl ‏فنيل‎ -(CH,);- «-CH,-O-CH,-phenyl ‏فنيل‎ -CH,-O-CH,- ‏و3 هو‎ ‏مع واحد إلى‎ aryl ‏حيث يستبدل إختياريا جزء الأريل‎ (3-indolyl-CH,- ‏أو *- إندوليل-و013-‎ (OMe Me «Cl F ‏من‎ Gi Saal ‏ثلاثة بدائل؛ كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة‎ © .OCF,H ‏أر‎ OCF; «CF; ‏من المركبات؛ المسماه‎ K ‏إن مجموعة من المركبات التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة‎ ‏و7650 كل منهما يكون ميثيل‎ X5 ‏يكون‎ Cum "> ‏هي هذه المركبات من "المجموعة‎ CL ‏"المجموعة‎ ‎«-CH,-4-fluoro-phenyl -CH,-Jxé - ‏فلورو‎ - 4 «-CH,-phenyl ‏هو فنيل-ي011-‎ RI ¢methyl ‏هو هيدروجين‎ R25 -CH,-thiazolyl ‏أو ثيازوليل-.11©-‎ -CH,-pyridyl ‏بيريديل-ي011-‎ Yo -CH,CF; ‏أو‎ t-butyl ‏بوتيل‎ -t ‏الإطاع؛‎ Ji «methyl ‏ميثيل‎ chydrogen
مجموعة من المركبات التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة .1" من المركبات؛ المسماه "المجموعة أ هي المركبات من "المجموعة ‎'L‏ حيث يكون ‎Rl‏ هو ‎«-CH,-phenyl -CHy-J—‏ 182 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ميثيل ‎methyl‏ و1623 هو ‎.-CH,-0-CH,-phenyl -CH,-O-CH,-Jsié‏ إن خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من ؟- أمينو ‎—a¥)=Y]-N-‏ ‎-(R,S) ©‏ بنزيل-3- ‎—Velet lero ssl‏ هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين-*- يل)- ‎-)08(-١‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيرأميد ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]‏ ‎pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏ ‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة ["؛ تكون الأيزومرات ‎(R)—a¥‏ و57-27) المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ والأيزومر ‎(R)—aY‏ يكون مفضلا أكثر من الأيزومر 87-(5). إن مجموعة أخرى من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة ‎"A‏ من المركبات؛ المسماه ‎Me gana‏ تحتوي على المركبات من "المجموعة م" التي لها الصيغة 1 كما هو مبين هنا ‎lel‏ حيث يكون ‎b‏ هو صفر؛ ‎X5‏ و1458 كل منهما على حدة يكون هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل م (و0-©6) أوللةزي0-©) أو الكيل (ي©-©) هيدرركسي ‎thydroxy(C;-Cy)alkyl‏ ‏ينتقى 83 من المجموعة المتكونة من )= إندوليل-و4ا©- ‎«l-indolyl-CH,-‏ ؟- إندوليل-و011- ‎«2-indolyl-CH,-‏ ؟- إندوليل-و011- ‎«1-naphthyl-CH,- -CH,-J—&5 -١ 3-indolyl-CH,-‏ ‎-١ «2-naphthyl-CH,- -CH,-J—a& -7‏ بنزيميدازوليل-و011- ‎«1-benzimidazolyl-CH,-‏ ‏"- بنزيميدازوليل-و011- ‎2-benzimidazolyl-CH,-‏ - الكيسل ‎J— 8 -(C}-Cy)‏ ‎cphenyl-(Ci-Coalkyl- ٠‏ - الكيل ‎~(C1-Cs)‏ 7- بيريديل ‎2-pyridyl-(C1-Ca)alkyl-‏ - الكيل (و-ر0)- ؟- بيريديل ‎3-pyridyl-(C1-Ca)alkyl-‏ - الكيل ‎«(C1-Cyq)‏ 4؛- بيريسديل -1بوللةزين-0)-أنيةندرم-4 ‎-CH,-S-CH,-‏ فنيل ‎«phenyl-CHy-S-CHy-‏ - الكيل (ي0-0)- ثينيل ‎cthienyl-(Cy-Ca)alkyl-‏ -و0-611- الكيل (©-م0)- فنيل ‎«phenyl-(Co-C3)alkyl-O-CHa-‏ ‎-CH,-O-J— -CH,-‏ فيل -.تن- الإسعدام-1-0112-0 دعم ‎Jig yu -٠ -CH,-‏ ‎-CH,-O-CH,- «3-benzothienyl-CHp- +٠٠‏ ينيل ‎-CH,-O-CH,- «thienyl-CH,-O-CH,-‏ ثيازوليل ‎-CH,-O-CH,- «thiazolyl-CH,-O-CHp-‏ بيريديل ‎«pyridyl-CH,-O-CH,-‏
١
J— 18 -O-CH,-CH, 5 ‏-1-011-0-07جةنسندرج‎ Jaa) ys -CH,-O-CH- ¢phenyl-O-CH,-CH, ‏مع واحد إلى ثلاثة‎ RI ‏من تعريف مجموعات‎ aryl ‏حيث يستبدل إختياريا جزء (أجزاء) الأريل‎ ‏كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ميثيلين ثنائي أوكسي‎ (Jil ‏روثل.‎ OCF,H «OCF; «OCH; «CH; «Cl ‏لإل«متلعدههالبطاعس كل‎ ° ‏من المركبات؛ المسماه‎ M ‏إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة‎ ‏التي لها الصيغة 1 كما هو مبين هنا‎ eM ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة‎ ¢M ‏"المجموعة‎ ‏هو صفر؛‎ 6 ؛١‎ WE) ‏هو صفر؛ 7 هو‎ 8 thydrogen ‏هو هيدروجين‎ RY ‏يكون‎ dum ‏أعلاه؛‎ ‏أو هيدروكسي ميثيل‎ methyl ‏ميثيل‎ hydrogen ‏كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ X52 ‏دز‎ ‏هو‎ X58 ‏فعندئذ لايكون‎ hydrogen ‏بشرط أنه عندما يكون 145 هو هيدروجين‎ chydroxymethyl ٠ ‏هو أوكسجين‎ Y hydrogen ‏كل منهما يكون هيدروجين‎ R85 187 thydrogen ‏هيدروجين‎ ‎«propyl ‏بروبيل‎ cethyl ‏إيثيل‎ «methyl ‏ميثيل‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ R? oxygen -CHp-s ‏أو بروبيل دائر‎ CF3 «-CH,CF3 «t-butyl ‏بوتيل‎ -t ¢i-propyl ‏بروبيل‎ -i phenyl ‏هو فيل‎ Rl ‏في تعريف‎ Al ‏حيث يكون‎ ¢«CH,-A' ‏هو‎ R! ¢-CH,-cyclopropyl ‏الذي يكون‎ pyrimidyl ‏أو بيريميديل‎ pyridyl ‏بيريديل‎ cthiazolyl ‏ثيازوليل‎ «thienyl ‏ثينيل‎ ve ‏مستبدلا إختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل؛ كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة‎ -CHy-O-CH,- 5— a R® 4 ¢OCF,H 5 OCF; «CF; ‏عله‎ Me © ‏المتكونة من ل‎ “CHy-Jid ss —Y «phenyl-(CHy)s- ‏فنيل‎ -(CHy)s- «phenyl-CH,-O-CHy- ‏فنيل‎ ‏تبازوليل‎ -CH,-O-CH,- «thienyl-CH,-O-CHy ‏لينيل‎ -CH,-O-CHj «3-indolyl-CH,- -CH,-O-CHy- «pyridyl-CH,-O-CHp- ‏بيريديل‎ -CH,-O-CH,- «thiazolyl-CH,-O-CHp- ت٠‎ ‏حيث‎ cphenyl-O-CH,-CH; ‏فنيل‎ -O-CHp-CH, pyrimidyl-CH,-O-CHy- ‏بيريميديل‎ ‏مع واحد إلى ثلاثة 0« كل بديل يكون مختارا على حدة من‎ aryl ‏يستبدل إختياريا جزء الأريل‎ .OCF,H 3 OCF; «CF; «OMe Me (Cl F ‏المجموعة المتكونة من‎ ‏إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة 74 من المركبات؛ المسماه‎ ‏لها الصيغة 1 كما هو مبين‎ JM! ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة‎ ¢'N ‏"لمجموعة‎ Yo ‏أو‎ «ethyl ‏إيثيل‎ «methyl ‏هو ميثيل‎ R2 ‏و1458 كل منهما يكون ميثيل ألإطاع:0؛‎ X5 ‏حيث‎ woke ‏مستبدل إختياريا مع واحد أو ثلاثة بدائل؛ كل بديل يكون مختارا‎ phenyl ‏هو فنيل‎ Al ¢-CH,CF;
AR
R3 ¢OCF,H 3 OCF; «CF; «OMe (Me «Cl F ‏على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ‏أو‎ phenyl-(CH;)3- ‏فنيسل‎ -(CH,);- «phenyl-CH,-O-CH,- ‏فيل‎ -CH)-O-CH)- ‏هو‎ ‏يستبدل إختياريا جزء الأريل 8171 مع واحد‎ Cua thienyl-CH,-O-CHa- ‏ثينيل‎ -CH,-O-CHa- «OMe (Me «Cl F ‏إلى ثلاثة بدائل» كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من‎ .OCF,H OCF; «CF; ٠ ‏إن مجموعة أخرى من المركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة 74 من المركبات؛‎ ‏لها الصيغة 1 كما هو مبين‎ JM! ‏المسماه "المجموعة ©0"؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة‎ ethyl ‏إيثيل‎ «methyl Jie ‏هو‎ R2 tmethyl ‏و1658 كل منهما يكون ميثيل‎ X5 ‏حيث‎ dled ‏هنا‎ ‏مستبدل إختياريا مع‎ 3-pyridyl ‏أو “- بيريديل‎ 2-pyridyl ‏هو 7- بيريديل‎ Al ‏أو و11:01©-؛‎
Me Cl F ‏بديل واحد إلى بديلين» كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ve «phenyl-CH,-O-CH;- ‏فنيل‎ -CH,-O-CH,- ‏عر‎ R3 ‏ر11:ر00؛‎ OCF; «CF; «OMe ‏حيث يستبدل‎ thienyl-CHy-O-CHa- ‏ثينيل‎ -CH,-O-CH,- ‏أو‎ phenyl-(CHa)s- ‏فنيل‎ -(CHa)s- ‏مع واحد إلى ثلاثة بدائل» كل بديل يكون مختارا على حدة من‎ aryl ‏إختياريا جزء الأريل‎ .OCF,H 5 OCF; «CF; «OMe Me «Cl ‏المجموعة المتكونة من ل‎ ‏إن مجموعة أخرى من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة !18 من المركبات؛‎ ‏التي لها الصيغة 1 كما هو‎ MD ‏المسماه "المجموعة 0؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة‎ ‏إيثيل‎ cmethyl ‏هو ميثيل‎ 182 ¢methyl ‏و1458 كل منهما يكون ميثيل‎ X5 ‏مبين هنا أعلاه. حيث‎ ‏مستبدل إختياريا مع واحد أو ثلاثة بدائل» كل بديل‎ phenyl ‏هو فنيل‎ Al ‏أو و11201©-؛‎ cethyl
OCF; «CF; «OMe Me «Cl © ‏يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من‎ -CH,-O-CH,- ‏أ‎ «2-pyridyl-CH,-O-CHp- ‏بيريديل‎ -١ -011.-0-01.- ‏هر‎ R3 ¢OCF,H, ٠ ‏مع واحد إلى‎ aryl ‏بيريديل -0-011-:3-01771071-011 حيث يستبدل إختياريا جزء الأريل‎ -" «OMe Me (Cl F ‏كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من‎ (ily ‏ثلاثة‎ ‎.OCF,H 5 OCF; «CF, ‏إن مجموعة من مركبات؛ التي تكون مفضلة ضمن "المجموعة 0" من المركبات؛ المسماه‎ ‏"المجموعة 0 تحتوي على المركبات من "المجموعة 0" التي لها الصيغة:‎ Yo
XT) Ro
N NH; x 0 KR 0 H 1
ب خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية ‎racemic-diastereomeric mixtures‏ وأيزومرات بصرية من المركبات المذكورة حيث: ‎R?‏ هو ميثيل الإطاع؛ ‎A'‏ هو ؟- بيريديل ‎2-pyridyl‏ و13 هو *- كلورو- فنيل-و[0-01-ر011- ‎¢-CH,-O-CH;-3-chloro-phenyl‏ ‎R? 0‏ هو ‎«CH,CF;‏ آم هو ؟- بيريديل ‎2-pyridyl‏ و13 هو ‎-CH,-0-CHp-J—‏ ‎¢-CH,-O-CH,-phenyl‏ ‏ع هو ‎A" «CHCF3‏ هو 7- بيريديل ‎2-pyridyl‏ و18 هو ؛- كلورو- ‎-CH,-0-CHy-dié‏ ‎¢-CH,-O-CH,-4-chloro-phenyl‏ ‏هو ‎A' <CH,CF;‏ هو 7- بيريديل ‎2-pyridyl‏ و13 هو 07؛- ثثائي- كلورو- ‎٠‏ فنيل-:0-011-,011- ‎¢-CH,-0-CH,-2,4-di-chloro-phenyl‏ ‎R?‏ هو ر11:07©؛ ‎A'‏ هو ؟- بيريديل ‎2-pyridyl‏ و13 هو #*-كلورو- ‎ ¢-CH,-O-CH,-3-chloro-thiophene -CH,-O-CH,- (ys‏ ‎R?‏ هو ‎A' «CH,CF;‏ هو 7- بيريديل ‎2-pyridyl‏ و183 هو 7ء؛- ‎AB‏ = فلورو- ‎.-CH,-0O-CH,-2,4-di-fluoro-phenyl -CH,-O-CH,-J,#‏ ‎vo‏ إن خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من 7- أمينو ‎«(R)-V]-N-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7-(7- ميثيل-؟- أوكسو-27-(8,8)- بيريدين-"- يل ميثيل-7:304:27:7:7١-‏ هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل]-7- ميثيل- بروبيون أميد ‎2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-2-‏ ‎methyl-propionamide Y.‏ يكون مفضلا ضمن "المجموعة ©" من المركبات وتكون الأيزومرات ‎(S)=aY 5 (R)=a¥‏ المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎.diastereomeric mixture‏ إن خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من ؟- أمينو ‎—¥)-(R)-) }-N-‏ كلوروبنزيل أوكسي- ميثيل)-7- أوكسو-7-[7- أوكسو-87-(5,5)- بيريدين-7- يل ميثيل- ‎ve‏ 7-(7:7:- ثلاثي فلورو- إيثيل)-7704830707- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛7-»] بيريدين- ‎-٠‏ يل]- إيثيل)-7- ميثيل- بروبيون أميد yy
2-amino-N-{1-(R)-(3-chlorobenzyloxy-methyl)-2-ox0-2-[3-0x0-3a-(R,S)-pyridin-2- ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5- yl]-ethyl}-2-methyl-propionamide ‏و27-(5) المنفصلة‎ (R)=a¥ ‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة ©" من المركبات وتكون الأيزومرات‎
ه مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎.diastereomeric mixture‏ إن خليط ‎of gall‏ الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من ‎—Y‏ أمينو ‎—£)-(R)-1}-N-‏ ‏كلورو- بنزيل أوكسي- ميثيل)-7- أوكسو-7-[3- أوكسو-27-(58,8)- بيريدين-"- يل ميثيل- 7-(7:7:7- ثلاثي فلورو- إيثيل)-7505:270707- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛8-7] بيريدين-
‎-٠‏ يل]- إيثيل)-7- ميثيل- بروبيون أميد
‎2-amino-N-{1-(R)-(4-chloro-benzyloxy-methyl)-2-ox0-2-[3-0x0-3a-(R,S)-pyridin- Ve 2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin- 5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamide ‏المنفصلة‎ (S)-at 5 )8(-87 ‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة 0" من المركبات وتكون الأيزومرات‎
‏مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎.diastereomeric mixture‏
‏ب إن خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من 7- أمينو ‎—£0Y)-(R)-1}-N-‏ ‏ثنائي كلوروبنزيل أوكسي ميثيل)-"- أوكسو-7-[؟- أوكسو-27-(8,9)- بيريدين-؟"- يل ميثيل-7-(7:707- ثلاثي فلورو- إيثيل)-7:540870707- هكساهيدرو- بيرازولو[4؛6-7] بيريدين-*- يل]- إيثيل)؛-7- ميثيل- بروبيون أميد
‎2-amino-N-{1-(R)-(2,4-dichlorobenzyloxymethyl)-2-oxo0-2-[3-0x0-3a-(R,S)-
‎pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c] Y.
‎pyridin-5-yl]-ethyl }-2-methyl-propionamide
‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة ©" من المركبات وتكون الأيزومرات ‎(R)=a¥‏ و27-(5) المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎.diastereomeric mixture‏
‏إن خليط المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من ‎—Y‏ أمينو -7<-(1-(8)-(؛-
‎-١-نيديريب ‏كلورو- ثيوفين-؟"- يل ميثوكسي ميثيل)-"- أوكسو-7-[7- أوكسو-27-(8,5)-‎ vo ‏يل ميثيل-7-(707؛7- ثلاثي فلورو- إيثيل)-75656270707- هكساهيدرو- بيرازولو[3:4-م]‎ ‏بيريدين-"- يل]- إيثيل)-7- ميثيل- بروبيون أميد‎
‎2-amino-N-{1-(R)-(4-chloro-thiophen-2-ylmethoxymethyl)-2-ox0-2-[3-0x0-3a-‏ ‎(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl]-ethyl }-2-methyl-propionamide‏ يكون مفضلا ضمن "المجموعة ©" من المركبات وتكون الأيزومرات ‎(S)=a¥ 5 (R)=a¥‏ المنفصلة
© مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎.diastereomeric mixture‏ إن خليط ‎of gall‏ الثنائية الفراغية ‎diastereomeric mixture‏ من 7- أمينو ‎~£Y)-(R)-V}-N-‏ ‏ثنائي فلورو- بنزيل أوكسي- ميثيل)-7- أوكسو-7-[7- أوكسو-87-(8,8)- بيريدين-"- يل ميثيل-7-(70707- ثلاثي فلورو- إيثيل)-7:507:27:7:7- هكساهيدرو- بيرازولو[4:"-] بيريدين-*- يل]- إيثيل)-؟- ميثيل- بروبيون أميد ‎2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benzyloxy-methyl)-2-oxo-2-[3-0x0-3a-(R,S)- Ye‏ ‎pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]‏ ‎pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamide‏ ‏يكون مفضلا ضمن "المجموعة ©" من المركبات وتكون الأيزومرات ‎(S)=aY 5 (R)=a¥‏ المنفصلة مفضلة من خليط ‎J gall‏ الثنائية الفراغية ‎.diastereomeric mixture‏ > إن مجموعة مركبات التي تحتوي على مركبات وسيطة نافعة في تصنيع المركبات من الصيغة ‎(I)‏ تكون من الصيغة: ‎R!‏ ‎OCH (CH)‏ ا ا ‎rR” N‏ ‎(ID‏ ‏خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية ‎racemic-diastereomeric mixtures‏ وأيزومرات بصرية من المركبات المذكورة والأملاح ‎salts‏ المقبولة دوائيا منهاء حيث © هو صفر أو ‎ov‏ 2:9 و» كل منهما على حدة يكون ‎١ Ghia‏ أو ‎oF‏ بشرط ألا يكون ‎w‏ و« كلاهما صفر في نفس الوقت؛ ‎RI‏ هو ‎pbb‏ وجين ‎«-(CH,) N(X6)C(0)X6 «-CN hydrogen‏ ‎~(CHp)N(X6)SO0,X6 ¢-(CH,)N(X6)SO5(CH,)-Al ¢-(CH,)(N(X?)C(O)(CHp)-A'‏ ‎«-(CH,)N(X6)C(O)N(X6)(X®) ««(CHp)gN(XE)C(O)N(XO)(CHy)-A!‏ ‎(CH, CO)OXS -(CH,),CON(XO)CHp)-A! (CH), CONXO(XS) vo‏
Yo «-(CH,)40C(O)(CHy)-A! «-(CH,),0C(0)X$ «-(CH,)OX6 «-(CH)(C(O)O(CHy)-A! «-(CHp),C(O)X® «-(CH,)qOC(O)N(X6)(X®) ¢-(CH,)qOC(O)N(X6)(CH,)-Al -(CHp)N(XO)SO,N(X6)(X6) ¢-(CHy)N(XS)C(0)OXE ¢-(CH,)qC(O)(CHy)-Al «(C1-Cip)alkyl -(C-Cyp) desl ¢-(CHp)4S(0)(CHp) Al ¢+(CHy)S(0) XE -(CHp)¢-(C3-Cr)eycloalkyl ~(CH,)(C3-Cy) ‏دانري‎ J SU «(CHp)-Al ٠٠ ‏أو الكيل‎ -(CH,)4-Y1-(CHy)-Al ««(CH,)g-Y1-(C;-Cyglalkyl -(CH,)¢-Y1-(C;-Cq) ‏الكيل‎ ‎t-(CHy)g-Y!-(CH,)-(C5-C7)eycloalkyl -(CH,)g-Y!-(CHy)-(C3-Cq) ‏دائري‎ ‏في تعريف‎ cycloalkyl ‏والألكيل الدائري‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ (C1-Cy) ‏الكوكسي‎ hydroxyl ‏مع الكيل (ي0-©) اوللة(ي0-,)؛ هيدروكسيل‎ RI! ‏و5)0(,)0-6-‎ Jl -CONH, <carboxyl ‏كربوك_وميل‎ «(C;-Cy)alkoxy 0 ‏تترازول-ه- يل‎ -1H «-CO,(C-Cylalkyl ‏الوللةلو-ر5)0()0- الكيل (ب-0)6©-‎ «-C(O)NXS6- ¢S(0),, <O ‏هو‎ Y! ¢fluoro ‏إلى ؟ لور‎ ١ ‏أرى‎ 1H-tetrazol-5-yl ‏-صتولارم0- أر‎ «-C(0)0- ‏كتارم‎ -N(X6)C(0)- «-C=C- «-CH=CH- ‏؟؛‎ JY) ‏؟ أو ؛؛ 1 هو صفرء‎ 7 Oia aq ¢-OC(O)- ٠“ ‏إلى‎ ١ ‏المذكورتين مع‎ (CH), ‏ومجموعة‎ (CHp)g ‏قد تستبدل إختياريا مجموعة‎ Vo ‏الكوكسي‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ «(C-Cyplalkyl (C1-Cy) ‏الكيل‎ Y ‏أو‎ ١ «fluoro ‏فلورو‎ ‏الكيل (و0-:5)0,)0-‎ -CONH, «carboxyl ‏(ي-ر6) ن«غللقني0-0) كربوكسيل‎ -111 ‏لوالة(ي00,)0-0-. أو‎ ester ‏إستر الكيل (ي0-:0:)0©-‎ -8(0),(Cy-Ce)alkyl ¢1H-tetrazol-5-yl ‏تترازول-# - يل‎ ‏الكيل دائري (و0-و)- الكيل‎ (C-Cylalkyl (C-Cg) ‏الكيل‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ R? Ye (C1-Caalkyl-A! «(C1-Ca) JV ‏أ‎ (C-C3)alkyl-(C3-Cs)cycloalkyl -(Co-Cs) ‏في‎ cycloalkyl ‏والألكيل الدائري‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ Al ‏أو‎ ‎N(X6)(X6) ‏رفت وتولارم)-‎ -C(O)OX® chydroxyl ‏تعريف 1682 بواسطة هيدروكسيل‎ ‏إلى‎ ١ ‏أو‎ CN «CF; ‏كترم‎ «-C(0)A! ‏الكيل (م26-:0)ى(5)0- الوللةلم20-ر0)م(0)ق‎ thalogen ‏ذرات هالوجين‎ © Yo ‏فنيل‎ ((C5-Cy)eycloalkenyl (Cs-Cq) ‏في كل حالة على حدة يكون الكتيل دائري‎ Al ‏أو غير مشبعة كليا لها‎ WIS ‏أعضاء مشبعة جزئيا؛ مشبعة‎ A ‏أو حلقة ع« ذات ؛ إلى‎ phenyl
إختياريا ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين ‎coxygen‏ كبريت ‎sulfur‏ ونيتروجين ‎nitrogen‏ أو نظام حلقة ‎Aid ring system‏ دائرية تتكون من حلقة ‎ring‏ ذات © أو 6 أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء إختياريا لها ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة © من نيتروجين ‎cnitrogen‏ كبريت ‎sulfur‏ وأوكسجين ‎coxygen‏ ملتحمة مع حلقة 108 ذات * أو > أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة 85 )1 مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين ‎nitrogen‏ كبريت ‎sulfur‏ أو أوكسجين ‎soxygen‏ ‏اه في كل حالة على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة 108 واحدة أو كلا ‎Ve‏ الحلقتين ‎rings‏ إذا كان ‎Al‏ هو نظام حلقة ‎system‏ ع0 ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث ‎(ila‏ ‏كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من تل ‎(OCF,H (OCF, «I (Br «Cl‏ ‎-C(0)OXS -C(OIN(XE)(XE) «-OX6 «OCH; «CH; «CF,‏ أوكسر ‎«0x0‏ الكيسل ‎«(Cy -Cg)alkyl (C,-Co)‏ نيترو ‎«nitro‏ سيانو ‎cyano‏ بنزيل ‎benzyl‏ الكيل ‎-S(0),(C-Cg)‏ ‎-1H «-S(0),(Ci-Cg)alkyl‏ تترازول-*- يل ‎«1H-tetrazol-5-yl‏ فنيل ‎«phenyl‏ فينوكسي ‎Ji «phenoxy vo‏ الكيل أوكسي ‎«phenylalkyloxy‏ هالو فنيل ‎chalophenyl‏ ميثيلين ثنائي أوكسي ‎«methylenedioxy‏ “وال ‎-SO,N(X6)(X6) «-N(X6)C(0)(X6)‏ ‎-N(X6)SO,X6 «-N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-d— sd‏ مايرم ‎NX6SO,NX!IX12 NXSCONXIIX12 ~~ «NX6S0,X12 «-SO,NX!IX12‏ ‎-NX6C(O)X12‏ إيميدازوليل ‎imidazolyl‏ ثيازوليل ‎thiazolyl‏ أو تترازوليل ‎ctetrazolyl‏ ‎Y.‏ بشرط أنه إذا كان ‎AT‏ مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي ‎methylenedioxy‏ فعندئذ يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي ‎methylenedioxy‏ واحد؛ ‎Cua‏ يكون 1511 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎(C1-Cg)‏ 1و1لة(و0-,0) مستبدل إختياريا؟ يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م0-,0) اوالة(م0-,0) المستبدل إختياريا ‎Yo‏ في تعريف !381 مع ‎«phenyl Jub‏ فينوكسي ‎phenoxy‏ كربونيل الكوكسي (م0-,0) ‎«(C,-C)alkoxycarbonyl‏ الكيل ‎١ -8(0),(C;-Colalkyl -S(0)(C;-Cq)‏ إلى
ود © ذرات هالوجين ‎١ chalogens‏ إلى “؟ هيدروكسي ‎١ hydroxy‏ إلى الكانويل أوكسي ‎(C;-C jo)‏ نو<هرمصة ادل ©-,6) أو ‎١‏ إلى ¥ الكروكسي ‎¢(C;-Cgalkoxy (C;-Cg)‏ 2 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل (و0-ر6) أنوللو(و-©)؛ فنيل ‎«phenyl‏ ثيازوليل ‎ctiazolyl‏ إيميدازوليل ‎cimidazolyl‏ فوريل ‎furyl‏ أو ثينيل ‎cthienyl‏ بشرط أنه عندما ° لايكون ‎X12‏ هو هيدروجين ‎chydrogen‏ فإن ‎X12‏ يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«Cl‏ كل ‎OCF; «OCH; «CH;‏ ‎¢CF3 3‏ أو يوخذ ‎X12, X11‏ معا ليشكلا ‎(CH) LI-(CHy),-‏ نآ مر ‎(SO), 0 «C(X2)(X2)‏ أر ‎N(X2)‏ ‎Ve‏ # في كل حالة على حدة يكون ‎YO‏ ؟؛
2 في كل حالة على حدة يكون هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎(C;-Cgalkyl (C-Cg)‏ مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري ‎(C3-Cpleyeloalkyl (CC)‏ مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الألكيل (م©-,©) 1101ة(م0-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري ‎(C3-C)eyeloalkyl (C5-C)‏ المستبدل إختياريا في تعريف 762 مع الكيل ‎S(O) (C1-Ce)‏
©OX3 ‏إلى ؟‎ ١ ‏أو‎ halogens ‏إلى © ذرات هالوجين‎ ١ -C(0)OX? ‏1ولله(م©-,8)0©()0-»‎ ٠
3 في كل حالة على حدة يكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل (م©-:0) ‎¢(C,-Cgalkyl‏
6 في كل حالة على حدة يكون هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎(C,-Cq)‏ لوالدو0-) مستبدل إختيارياء الكيل هالوجيني (م6-ر0) ‎«(Cy-Co)halogenated alkyl‏ الكيل دائري (ب-مع) ‎Jada (C3-Cy)eycloalkyl‏ إختياريا الكيل داري ‎(C3-Cp)- sim hb‏
(C,-Co) ‏حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الألكيل‎ (C3-Cy)-halogenatedeycloalkyl ٠ ‏الدائري (و©-و) 1والة610:»(,©-و0) المستبدل‎ JS ‏انولله(م0-,©) المستبدل إختياريا‎ ‏للفلل 0-0)؛‎ (C-Cy) ‏الكوكسي‎ hydroxyl ‏بواسطة هيدروكسيل‎ X6 ‏إختياريا في تعريف‎ ‏الكيل (م©-:5)0()0- الوللة(و0-ر5)0()0- الكيل‎ «CONH, «carboxyl ‏كربوكسيل‎ ‏الكيل‎ Y ‏أو‎ ١ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-yl ‏(ي-00:)0- الوللوزي0-,002)0-» 111- تترازول-*- يل‎
‎Yo‏ (ت-ر©) ‎(C1-Coalkyl‏ أو
‏عندما تكون هناك مجموعتان ‎XO‏ على ذرة ‎atom‏ واحدة وكلا ‎X6‏ هما الكيل و0-2) ‎«(C-Colalkyl‏ فيجوز لمجموعتي الألكيل ‎(C1-Cq)‏ اإالة(م0-,©) أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع
YA
‏؛ إلى 4 أعضاء لها‎ cldring ‏يشكلون حلقة‎ XO ‏المرتبطة معهما مجموعتين‎ atom ‏الذرة‎ ‏أى 7ريا؛‎ sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏إختياريا أوكسجين‎ ‏أو الكيل (م©-6) 1ولاة(م0-,0) مستبدل إختياريا مع‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ 7 ‏أو ؟؛‎ a ‏و« في كل حالة على حدة يكون‎ thydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ‏بشرط أن:‎ ° ‏أو ,80 في‎ C(O) ‏عند إرتباطهما مع‎ hydrogen ‏لايمكن أن يكونا هيدروجين‎ X12 5 6 ‏و‎ ¢50,X12 ‏أو‎ SO,X6 «C(0)X!2 «C(0)X6 ‏الشكل‎ ‎-CH=CH-J—uié ‏لا يكون‎ R' ‏فعندثذ‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R? ‏يكون‎ laa ie .-CH=CH-pheny]l ‏المسماه‎ (IT) ‏إن مجموعة من مركبات وسيطة مفضلة ضمن المجموعات السابقة من الصيغة‎ 8 ‏تحتوي على المركبات حيث يكون *» هو صفر أوا؛ «هوا؛!1هو‎ CAA de send ‏الكيل داري (0-)- و( )- الوللدمماعره(-رن)-(0112)-‎ hydrogen ‏هيدررجين‎ ‏انوللة(و,0-,0) حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ (C=C) ‏أو الكيل‎ -(CH)-A' ‏إلى ؟ فلورو‎ ١ ‏1وللهم©6(,©-.©) مع‎ (C3-Cy) ‏والألكيل الدائري‎ (C-Coalkyl )©-©( ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة‎ ١ ‏مع‎ RE ‏في تعريف‎ AL ‏ويستبدل إختياريا‎ fluoro ve {OCF,H 5 OCF; «CF; methoxy ‏ميتوكسي‎ Me Cl ‏من المجموعة المتكونة من تل‎ ‏الكيل‎ «(C3-C7) ‏الكيل دائري‎ (Cy-Cylalkyl (C-Cg) ‏الكيل‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ R2 ‏أو فنيل- الكيل (و0-6)‎ «phenyl ‏فنيل‎ «(Cy-Cj)alkyl-(C;3-C7)cycloalkyl (Co-Cs) ‏إلى‎ ١ ‏مع‎ phenyl ‏والفنيل‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ (C-Cy)alkyl-phenyl .methoxy ‏وميثوكسي‎ OH «CF3 F ‏؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ - © ‏131؛ تحتوي‎ Ac pans’ ‏المسماه‎ CAA ‏إن مجموعة مركبات مفضلة ضمن مركبات "المجموعة‎ ‏هو صفر؛ !14 هو بيريديل-و011-‎ © ١ ‏هو‎ W ‏حيث يكون‎ "AA de sand ‏على المركبات من‎ ‏مستبدل‎ -CH,-phenyl -CH,-J—sé sf «-CH,-thiazolyl -CH,-J— 5 ji «-CH,-pyridyl fluoro ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من فلورو‎ ١ ‏إختياريا مع‎ ‏أولادزين-©) أو فنيل‎ (C;-C4) ‏الكيل‎ hydrogen ‏و12 هو هيدروجين‎ ¢chloro ‏وكلورو‎ Yo ‏في‎ phenyl ‏أو الفنيل‎ (C,-Cylalkyl ‏تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل (ب©-©)‎ Cua phenyl
تعريف ‎R‏ مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من فلورو 000:0 هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ميثوكسي ‎methoxy‏ ‏إن المركبات التي تكون مفضلة ضمن مركبات "المجموعة 1313 هي خليط المواد الثنائية الفرغية ‎diastereomeric mixture‏ من مركبات ‎Cua‏ يكون !1 ‎sa‏ فنيل-ي011- ‎-CH,-phenyl‏ ‏© و1282 هو ميثيل ‎methyl‏ أو هيدروجين ‎thydrogen‏ وتكون الأيزومرات ‎(S)-a¥ (R)—a¥‏ المنفصلة مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية ‎.diastereomeric mixture‏ إن مجموعة مركبات وسيطة أخرى مفضلة في تصنيع المركبات من الصيغة () التي لها الصيغة: ‎R!‏ ‎0=(CH2)e| (CH2)n‏ 200 1 0 ‎(CH2)w‏ بحام 00 خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية ‎racemic-diastereomeric mixtures‏ وأيزومرات بصرية من المركبات المذكورة حيث يكون 27190 هو ميثيل ‎«CBZ BOC methyl‏ ‎«TROC 100 «CF3C(O)-‏ ترايتيل تت توسيل اروم ‎CH3;C(0)-‏ أر ‎benzyl J— ju‏ مستبدل إختياريا الذي يستبدل إختياريا مع ميثوكسي ‎cmethoxy‏ ثنائي ميثوكسي ‎dimethoxy‏ أو نيترو ‎nitro‏ ع هو صفر أو ١؛ ‎Swan‏ منهما على حدة يكون ‎١ hia‏ أو ؛ بشرط ألا يكون ‎٠‏ - « و« كلاهما صفر في نفس الوقت؛ ‎(CH) N(X6)C(O)X «-CN «hydrogen (ssp 4 5 aR!‏ ‎(CH) N(XE)S0,XS e<(CH)N(X6)SO(CHy)-A! -(CH)N(X6)C(O)(CHy)-A!‏ ‎«-(CHp)N(X6)C(O)N(X0)(X©) ¢-(CHp)N(XS)C(O)N(XS)(CH,)-A!‏ ‎(CH,)C(O)OXS (CH), CONXE)CH,)-A! «<(CH,) COIN(X6)(XS)‏ ‎~(CH,)OC(O)(CHy)-A! «=(CH,), 0C(0)X6 ¢-(CH,)qOX® (CH) C(O)O(CHY-A! ٠‏ ‎«-(CH,){C(0)X6 «-(CH,)qOC(O)N(X6)(X®) ¢-(CH,)qOC(O)N(XE)(CH,)-Al‏ ‎~(CH,)N(X6)SON(X6)(X6) (CH) N(XO)C(0)OX® «~(CH,)oC(O)CHy)-A!‏ ‎~(C1-Cro)alkyl -(C;-C1g) dS -(CH,) S(O) (CHA! +(CH,)gS(0),X‏ ‎«-(CHz)¢-(C3-Cy)cycloalkyl -(CH,)-(C5-C7) (5 o— Jl «-(CH,)-Al‏
Y. ‏أو الكيل‎ <(CHy)g-Y!-(CHp)-A! «-(CHyp)g-Y'-(C;-Cglalkyl -(CH,),-Y1-(Cy-Cg) ‏الكيل‎ ‎t-(CH,)q-Y (CH, )-(C3-C;)eyeloalkyl (CH,)g-Y'-(CH,)(C3-Cy) ‏دائري‎ ‏في تعريف‎ cycloalkyl ‏والألكيل الدائري‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ (C1-Cy) ‏الكوكسي‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ (C,-Cyalkyl ‏ال مع لكيل (ي©-ر©)‎ ‏الكيل و5)0(.)4-0-‎ <-CONH, «carboxyl ‏كربوك_س_سولل‎ ((C1-Cy)alkoxy 0 “1H -CO,(C;-Cyalkyl ester -COH(C,-Cy) ‏الكيل‎ jiu) -8(0),(C,-Coalkyl ¢fluoro 5,58 ‏أو ؟‎ Y ٠ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-yl ‏يل‎ —0—{ ji
N(X6)C(O)- -C=C- -CH=CH- «-C(O)NX6- ‏م. مرفي‎ sa YI ¢-0C(0)- ‏أر‎ -OC(O)N(X6)- «-C(0)0- «-C(O)NX6- ‏؛؛‎ of YY) ‏هو صفر؛‎ Ve
F ‏؟ أو‎ ١ ‏صفرء‎ at ‏المذكورتين مع‎ (CHy); ‏قد تستبدل إختياريا مجموعة ,(0110) ومجموعة‎ «carboxyl ‏الكوكسي (ي0-0) نن<صكللةزي0-0)؛ كربوكسيل‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ‏(ب00:)0-0-‎ Jul -8(0),,(C;-Cg)alkyl -8(0),,(C;-C) ‏الكيل‎ -CONH, fluoro ‏إلى ؟ فلورو‎ ١ (1H-tetrazol-5-yl ‏تترازول-#- يل‎ -1H ‏؛‎ -CO,(C,-C,)alkyl vo {(Cy-Cylalkyl (C1-Cp) ‏الكيل‎ Y ‏أو‎ ١ ‏أو‎ ‏ألوللة(ول-,0)؛ الكيل دائري (و0-:0)- الكيل‎ (C-Cg) ‏هو هيدروجين 1770:0860 الكيل‎ 2 -(C1-Cyalkyl-A' ‏م-)-‎ JS ‏أذ‎ (Cy-C3)alkyl-(C3-Cg)cycloalkyl ‏(0-م)-‎ ‏في‎ cycloalkyl ‏والألكيل الدائري‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ cA! ‏أو‎ ‎N(X6)(X6) ~C(OIN(X6)(X6) «-C(O)OX6 hydroxyl ‏بواسطة هيدر وكسيل‎ RZ ‏تعريف‎ © ‏؟‎ ١ ‏أر‎ CN «CF; «-C(0)(X%) -C(O)A! ‏الكيل م0-.5)0()0- اتوللدم0-.0)م(0)ق‎ ‏أو ؟ هالوجين 60ع1810؛‎ ‏فنيل‎ «(Cs-Cy)cycloalkenyl ‏على حدة يكون الكتيل دائري (0-و0)‎ Alls ‏في كل‎ Al ‏أو غير مشبعة كليا لها‎ LIS ‏مشبعة‎ Lf ja ‏أعضاء مشبعة‎ A ‏ذات ؛ إلى‎ ring ‏أو حلقة‎ phenyl ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ heteroatoms ‏إلى ؛ ذرات مغايرة‎ ١ ‏م إختياريا‎ ‏ثنائية‎ ring system ‏أو نظام حلقة‎ nitrogen ‏ونيتروجين‎ sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏أوكسجين‎ ‏ذات © أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء‎ ring ‏دائرية تتكون من حلقة‎
نض إختياريا لها ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين ‎nitrogen‏ كبريت ‎sulfur‏ وأوكسجين 20م ملتحمة مع حلقة ‎ring‏ 0 أو ‎١‏ ‏أعضاء مشبعة جزثياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين 0100860 كبريت ٠ه ‎sulfur‏ أو أوكسجين ‎soxygen‏ ‎AAT‏ كل حالة على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة 1108 واحدة أو كلا الحلقتين ‎rings‏ إذا كان ‎Al‏ هو نظام حلقة ‎ring system‏ ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث ‎(Jia‏ ‏كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«OCF; <I (Br «Cl (F‏ 11ر007؛ ‎-C(0)OX6 «-C(OIN(X6)(X6) -OX6 «OCH; «CH; «CF;‏ أوكسو ‎JS 0x0‏ ‎nitro gi «(C1-Cg)alkyl (C;-Co) ve‏ سيانو ‎«cyano‏ بنزيل ‎cbenzyl‏ الكيل ‎-S(0),,(C-Cq)‏ ‎-1H ¢-5(0)(C;-Ce)alkyl‏ تترازول-* - يل ‎«1H-tetrazol-5-yl‏ فنيل ‎«phenyl‏ فينوكسي ‎phenoxy‏ فنيل الكيل أوكسي ‎«phenylalkyloxy‏ هالو فنيل ‎chalophenyl‏ ميثيلين 2 أوكسي ‎-SO,N(X6)(X6) «-N(X6)C(O)(X6) «-N(X6)(X) methylenedioxy‏ ‎(CONX!X12 (-N(X6)SO,X6 «-N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-d—‏ ‎-NX6SO,NX!1X12 «-NX6CONX11X12 «-NX6S0,X12 «-SO,NX11X12 Vo‏ ‎-NX6C(O)X!2‏ إيميدازوليل ‎dimidazolyl‏ ثيازوليل ‎thiazolyl‏ أو تترازوليل ‎itetrazolyl‏ ‏بشرط أنه إذا كان ‎AT‏ مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي ‎methylenedioxy‏ فعندئنذ ‎(Se‏ إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي ‎methylenedioxy‏ واحد؛ حيث يكون ‎XI‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل (م©-,©) ‎(C;-Coalkyl‏ مستبدل ‎Ye‏ إختياريا؛ يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل ‎(C1-Colalkyl (C=C)‏ المستبدل إختياريا في تعريف ‎XH‏ مع فنيل ‎cphenyl‏ فينوكسي ‎cphenoxy‏ كربونيل الكوكسي ‎(C1-Cg)‏ ‏الجمطاتمهن<هللد(و0)-0) الكيل (و0-ر5)0©()0- الوللة(و0-ر5)0(.)0-» ‎١‏ إلى © ذرات هالوجين ‎١ halogens‏ إلى 7 هيدروكسي ‎١ hydroxy‏ إلى ؟ الكانويل أوكسي ‎Yo‏ (م©-ر©) ‎(C-Cpg)alkanoyloxy‏ أو ‎١‏ إلى ‎٠‏ الكوكسي (م©-:6) ‎((C1-Colalkoxy‏ ‏2 هو هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎«(C;-Cgalkyl (C1-Cq)‏ فنيل ‎«phenyl‏ ثيازوليل ‎ctiazolyl‏ إيميدازوليل 20010820171 فوريل ‎furyl‏ أو ثينيل ‎cthienyl‏ بشرط أنه عندما
YY
‏يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة‎ X12 ‏فإن‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ X12 ‏لايكون‎ ‎OCF; «OCH; «CH; ‏كل‎ «Cl ‏بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ¢CFy 5 (~(CH,),-L1{(CHy),- ‏معا ليشكلا‎ X12, X11 ‏أو يؤخذ‎ ‏ول‎ 4 (SO), © «C(XH)(X?) ‏انآ مر‎ °
OF ‏أو‎ 7 ١ ‏في كل حالة على حدة يكون‎ # (C1-Coalkyl ‏الكيل م6-©)‎ hydrogen ‏على حدة يكون هيدروجين‎ Ala ‏في كل‎ 2 ‏مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل‎ (C3-Co)eycloalkyl (C3-Cr) ‏مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري‎ ‏كل على حدة إختياريا الألكيل (م©-,©) 71الة(م0-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري‎ ‏مع الكيل (و©-:5)0,,)6-‎ XE ‏المستبدل إختياريا في تعريف‎ (C3-Coleycloalkyl (C5-Cr) ٠ «0X3 ‏إلى ؟‎ ١ ‏أو‎ halogens ‏إلى 0 ذرات هالوجين‎ ١ ««C(0)OX3 ‏الولاة(و)-,5)0(.)0-؛‎ ‎§(C,-Cglalkyl (C;-Cg) ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏على حدة يكون هيدروجين‎ Aa ‏في كل‎ 3 (C,-Cg)alkyl ‏الكيل (و©-0)‎ chydrogen ‏على حدة يكون هيدروجين‎ Alla ‏في كل‎ 6 (C3-Cq) ‏الكيل دائري‎ «(C,-Ce)halogenated alkyl (C,-Co) ‏مستبدلا إختيارياء الكيل هالوجيني‎ ‏هالوجيني-(-و)‎ g — ‏مستبدلا إختيارريا؛ الكيل‎ (C3-Cy)eycloalkyl he ‏حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الألكيل م0-0)‎ ¢(C5-Cy)-halogenatedeycloalkyl ‏1و1لة0©(67610-و0) المستبدل‎ (C3-Cq) ‏اوللة(م0-,0) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري‎ «(C1-C alkoxy ‏الكوكسي (ب©-ر©)‎ hydroxyl ‏بواسطة هيدروكسيل‎ XO ‏إختياريا في تعريف‎ ‏الكيل‎ -8(0),,(C-Cg)alkyl ‏الكيل (و0-ر5)0()6-‎ «CONH, «carboxyl ‏كربوكسيل‎ ‏أو ؟ الكيل‎ ١ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-yl ‏(م-)ء00- اوللةزم©-,02)0©-. 111- تترازول-#- يل‎ ٠ ‏أو‎ ¢(C1-Cy)alkyl ‏(-ر)‎ ‎(CC) ‏هما الكيل‎ X6 ‏واحدة وكلا‎ atom ‏على ذرة‎ XO ‏عندما تكون هناك مجموعتان‎ ‏أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع‎ (C1-Celalkyl ‏اولله(م0-,0)؛ فيجوز لمجموعتي الألكيل (م©-,©)‎ ‏المرتبطة معهما مجموعتين 166؛ يشكلون حلقة عضن ذات 4 إلى 4 أعضاء لها‎ atom ‏الذرة‎ ‎(NX? ‏أو‎ sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏إختياريا أوكسجين‎ |» ‏1وللة(م0-,0) مستبدل إختياريا مع‎ (C-Cq) ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ XT ‏أو ؟؛‎ ١ ‏و في كل حالة على حدة يكون صفر؛‎ thydroxyl ‏هيدروكسيل‎ vv ‏بشرط أن:‎ ‏أو ,50 في‎ C(O) ‏عند إرتباطهما مع‎ hydrogen ‏و1012 لايمكن أن يكونا هيدروجين‎ 6 ¢80,X12 ‏أرى‎ S0,X6 «C(0)X!2 «C(0)X6 ‏الشكل‎ ‎-CH=CH-J— ‏لا يكون‎ R! ‏فعندئذ‎ hydrogen ‏عندما يكون 82 هو هيدروجين‎ ¢-CH=CH-phenyl ©
BOC ‏فعندئذ 2190 لا يكون‎ «-«CH,-CH=CH-Ph ‏هو‎ R's H ‏هو‎ R? ‏عندما يكون‎
BOC ‏عندما يكون 182 هو 11 وأ18 هو فعندئذ 7190 لا يكون‎ ‏و‎ BOC ‏فعندئذ 2190 لا يكون‎ -CH,-C(CH3)=CH, ‏هو‎ R's 11 ‏هو‎ R? ‏عندما يكون‎ .011:0)0(- ‏فعندئذ 71909 لا يكون‎ «CH; ‏وأ18 هو‎ phenyl ‏هو فنيل‎ R? ‏عندما يكون‎
Ac gana’ ‏المسماه‎ (TI) ‏إن مركبات مفضلة ضمن مجموعة المركبات السابقة من الصيغة‎ ١ ؛١ ‏يكون »© هو صفر أو ١؛ 10 هو‎ Cua ‏هي هذه المركبات‎ CC ‘CBZ benzyl ‏بنزيل‎ cmethyl ‏ميثيل‎ BOC ‏مو‎ 0 ¢-(CHy)q-(C3-Cr)cycloalkyl -(CHz)g-(C3-C7) ‏الكيل دائري‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ RI ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ (C1-Cyplalkyl (C1-C pg) ‏أر الكيل‎ -(CH)-A' ‏فلورو‎ Y ‏إلى‎ ١ ‏(ور©-ر) اوللة(ى,©-,©) والألكيل الدائري (و0-ر0) انوللة0(:010-و©) مع‎ ٠ ‏بدائل مختارة كل على حدة من‎ Y ‏إلى‎ ١ ‏مع‎ RT ‏في تعريف‎ AT ‏ويستبدل إختياريا‎ 0 ¢OCF,H 5 OCF; «CF; «OMe Me ‏المجموعة المتكونة من كل ل‎ -(C3-Cy) ‏الكيل دائري‎ «(C-Cylalkyl (C-Cg) ‏الكيل‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ 2 ‏أو فنيل- الكيل (و0-,)‎ phenyl ‏فنيل‎ «(Co-Cj)alkyl-(C3-Cq)cycloalkyl (Co-Cs) ‏الكيل‎ ‏إلى‎ ١ ‏مع‎ phenyl ‏والفنيل‎ alkyl ‏الإضعطم-1بوللهة(و0-,©) حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ ٠ ‏و016.‎ OH (CF; 7 ‏؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ (DD ‏المسماه 'مجموعة‎ ("CC ‏إن مجموعة من مركبات مفضلة ضمن مركبات "المجموعة‎ sae) ‏هو‎ BOC ‏حيث يكون 7100 هو‎ "CC de sans’ ‏تحتوي على هذه المركبات من‎ ‏أو فنيل-و011-‎ «-CH,-thiazolyl ‏ثيازوليل-01[2-‎ «-CH,-pyridyl ‏صفر؛ !1581 هو بيريديل-011-‎ ‏إلى * بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة‎ ١ ‏الإ0عطم-ي0- مستبدل إختياريا مع‎ ٠ )-0( ‏الكيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R24 ¢chloro ‏وكلورو‎ fluoro ‏من فلورو‎ (C1-Cylalkyl (C1-Cy) ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ phenyl ‏أو فنيل‎ (C-Cyalkyl
Ye ‏إلى 7 بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة‎ ١ ‏في تعريف 182 مع‎ phenyl ‏أو الفنيل‎ .methoxy ‏وميثوكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ fluoro ‏من فلورو‎ ‏هي خليط المواد الثنائية الفرغية‎ "DD ‏إن المركبات المفضلة ضمن مركبات "المجموعة‎ ‏و1782 هو‎ -CH,-phenyl ‏من مركبات حيث يكون !18 هو فنيل-ي011-‎ diastereomeric mixture ‏وتكون الأيزومرات 87-(8) و99-27) المنفصلة‎ thydrogen ‏أو هيدروجين‎ methyl ‏ميثيل‎ _ ٠ .diastereomeric mixture ‏مفضلة من خليط المواد الثنائية الفراغية‎ ‏تحتوي على هذه‎ (I) ‏أيضا مجموعة أخرى من المركبات نافعة في تصنيع مركبات من الصيغة‎ ‏المركبات من الصيغة:‎
R I R ¥ 7200 ‏كال ارال 9" الك‎
Nd | RS ‏الس ص‎ REO
Iv) ‏وأيزومرات‎ racemic-diastereomeric mixtures ‏خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية‎ ٠ (CF3C(0)- «CBZ 802 ‏يكون 7790 مر‎ Cua ‏بصرية من المركبات المذكورة‎ 38 ‏مستبدل إختياريا الذي يستبدل‎ benzyl ‏أو بنزيل‎ tosyl ‏توسيل‎ etrityl ‏ترايتيل‎ 1120© FMOC nitro sis ‏أو‎ dimethoxy ‏ثنائي ميثوكسي‎ cmethoxy ‏إختياريا مع ميثوكسي‎ ؛١ ‏هو صفر أو‎ © ‏و« كلاهما صفر في نفس‎ W ‏بشرط ألا يكون‎ oY ‏أو‎ ١ ‏على حدة يكون صفرء‎ Lge ‏ل« و كل‎ ٠١ ‏الوقت؛‎ ‎sulfur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏هو أوكسجين‎ 7 «-(CH,)N(X6)C(O)X® «-CN hydrogen (pag ——— ‏اممو‎ ‎~(CHpN(X6)S0,X6 «~(CH,) N(X6)SO,(CH,)-A' (CH) N(X6)C(O)(CHy)-A! (CH) N(X6)C(O)N(X6)(XS) «(CH N(X6)C(ON(XS)(CHp-Al +٠ «-(CH,)4C(0)OX* «-(CH,)C(OIN(X6)(CHy)-A' «-(CH,)C(O)N(X6)(X®) «-(CH,){OC(O)(CHp)-A! «-(CHp),0C(0)X® «-(CH,) 0X? «-(CHp),C(O)O(CHp)-A! «-(CHp),C(0)X?8 ~(CHp){OC(O)N(X6)(X8) ¢-(CHp)qOC(OIN(X6)(CHp)-A' -(CH) NXOSO,N(X6)(X) «-(CHp)gN(X®)C(0)OX6 «-(CHp)4C(O)(CHp)-A! ~(C1-Cip)alkyl ~(C1-C 1g) JS) (CHp)(S(O) (CHA! (CH) S(O) X8 vo vo «-(CHy)q-(C3-Cr)eycloalkyl -(CHy)o-(C3-C1) ‏الكيسل داري‎ -(CH,)-A! ‏أو الكيل‎ -(CHy)g-Y!-(CHp)-A! «-(CH)g-Y'-(C;-Cg)alkyl -(CH,)g-Y'-(C-Cg) ‏الكيل‎ ‎¢-(CH,)g-Y-(CHy)-(C3-Cy)cycloalkyl -(CHy)4-Y1-(CHy)-(C3-Cy) ‏دائري‎ ‏في‎ cycloalkyl ‏والألكيل الدائري‎ alkyl ‏تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ Cua (C1=Cy) ‏الكوكسي‎ chydroxyl ‏مع الكيل (ه©-:6) انوللفلي©-,©)؛ هيدروكسيل‎ Rl ‏تعريف‎ ٠ ‏الكيل (و0-ر5)0(.)0-‎ <-CONH, «carboxyl ‏كربوكي_سويلل‎ ¢(C1-Cy)alkoxy ‏الكيل (ب-02)6©- الوللة(ي0-,©)02©- 111- تترازول-*- يل‎ ¢-8(0),,(C;-Co)alkyl ¢fluoro ‏أو ¥ فلورو‎ Y ء١ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-yl -N(X6)C(0)- -C=C- «-CH=CH- -C(O)NX6- ‏الآ مدرة. رمي‎ ¢-OC(0)- § -OC(O)N(X6)- «-C(O)O- ‏كتارم‎ ). ‏؛؛‎ JY ‏هو صفرء ١ء 7ء‎ ‏؟ أو ؟؛‎ ١٠ ia at ‏المذكورتين مع‎ (CH), ‏ومجموعة‎ (CHy)g ‏قد تستبدل إختياريا مجموعة‎ «carboxyl ‏كربوكسيل‎ «(C,-Cylalkoxy (C-Cy) ‏الكوكسي‎ chydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ‎-COy(C}-Cy) ‏إستر الكيل‎ ¢-8(0)(C;-Co)alkyl -S(0)y(C1-Cg) ‏الكيل‎ -~CONH, Vo ‏فلورو‎ Y ‏؟ أو‎ ٠ (IH-tetrazol-5-yl ‏تترازول-#- يل‎ -1H «-CO,(C;-Cy)alkyl ester ‏اتوللة(ي0-:0)؛‎ (C;-Cy) ‏الكيل‎ Y ‏أر‎ ١ ‏أر‎ efluoro ‏(و©-,6) اتوللهلي0-,©)؛ الكيل دائري (00-:0)- الكيل‎ JU chydrogen ‏ع هو هيدروجين‎ ‏نخ-ابولادري-:)-‎ -(C1-Cy) ‏(©-م)- اوللدمابن(و-ين)-1وللة(ر0-مو0)ت لخ الكيل‎ ‏في‎ cycloalkyl ‏والألكيل الدائري‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ Al ‏أو‎ ©
N(X6)(X6) -C(O)N(X6)(X6) -C(0)OX6 chydroxyl ‏بواسطة هيدروكسيل‎ RZ ‏تعريف‎ ‎١ ١ § CN (CF; «-C(O)(X®) «-C(O)A! ¢-8(0),(C,-Coalkyl -S(0)(C;-Co) ‏الكيل‎ ‎thalogen cpa sila ‏أو ؟‎ -(C1-Ce)alkyl-A' +(C-Cg) ‏الكيل‎ -A' «(C-C glalkyl (C;-Cyg) ‏الكيل‎ Al ‏مر‎ R3
X!(C1-Cs) ‏الكيل‎ «(C-Cg)alkyl-(C3-Cr)eycloalkyl (Ci-Ce) ‏الكيل‎ -(C3-Cr) ‏الكيل دائري‎ ve «(C1-Cs) ‏الكيل‎ -X'-(Cp-Cs) ‏الكيل‎ -A! (C-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl -(Ci-Cs) ‏الكيل‎
‎-(C-Cs)alkyl-X'-(Co-Csalkyl-A'‏ أو الكيبل داري ‎+(C3-C7)‏ الكيل ‎-X'+(C-Cs)‏ ‏الكيل (و©-:6)- ‎¢-(C;-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl-(C3-Cq)cycloalkyl‏ ‏ض حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ في تعريف ‎RY‏ مع الكيل (م©-:5)0,,)0- الوللة(م)-,5)0(,,)0-؛ ‎١ «-C(O)OX3‏ إلى © ذرات هالوجين ‎halogens‏ أو ‎١‏ إلى ¥ ‎«0X3‏ «-CX2=CX2- «-C(0)0- «-<OC(0)- «-C(O)N(X?)- «-N(X2)C(0O)- «S(0), © ‏مر‎ XI ° -C=C- ‏ار‎ -OC(O)N(X2)- «-N(X2)C(0)O- (C4-Cy) ‏أو الكيل دائري‎ (C;-Coalkyl (C1-Cq) ‏الكيل‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ RY ‏المرتبطة‎ carbon atom ‏أو يؤخذ 184 مع 103 معا وذرة الكربون‎ ¢(C;3-Cy)cycloalkyl ‏الكنيل دائري (ب-وع)‎ «(C5-Coleyeloalkyl (Cs-Cy) ‏ويشكلون الكيل دائري‎ Lagan ‎((C5-Cq)cycloalkenyl ٠‏ حلقة ‎ring‏ ذات ؛ إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كليا لها ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين ‎coxygen‏ كبريت ‎sulfur‏ ونيتروجين ‎«nitrogen‏ أو هو نظام حلقة ‎i aA fring system‏ تتكون من حلقة ع0 ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كلياء ملتحمة مع حلقة ‎ring‏ ‏ذات © أو 7 أعضاء مشبعة جزئيا؛ غير مشبعة ‎LIS‏ أو مشبعة كلياء إختياريا لها من ‎١‏ إلى ؛ ‎ve‏ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين ‎nitrogen‏ كبريت ‎sulfur‏ وأوكسجين ‎soxygen‏ ‏4 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎(C)-Colalkyl (C-Cg)‏ أو يؤخذ ‎X*‏ مع ‎Lae RY‏ وذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ المرتبطة مع 354 وذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطة مع ‎RY‏ ويشكلون حلقة ‎ring‏ ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛ ‎XX ‎_ 28 AN 1 ¢ (CH2)a (CH2)b ‏أو هو‎ bond ‏هو رابطة‎ RS Y. ‏؟ أو #؛‎ ١١ ‏كل منهما على حدة يكون صفر؛‎ bya ‏حيث‎ ‏ثلانفي‎ chydrogen ‏ينتقى 165 و1450 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين‎ ‏مستبدل إختياريا؛‎ (C-Coalkyl (C1-Cg) ‏والكيل‎ Al dtrifluoromethyl ‏فلورو ميثيل‎
XS ‏المستبدل إختياريا في تعريف‎ (Cp-Colalkyl (C;-C) ‏يستبدل إختياريا الألكيل‎ ‏الكيل (و©-ر5)0()0-‎ (OX? Al ‏مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من‎ X05 vo
Yv «(C3-C)eycloalkyl (C3-Cy) ‏الكيل داري‎ «-C(0)0OX2 ¢-S(0),,(C,-Cg)alkyl ¢-C(OIN(X2)(X?) 5 -N(X2)(X?) ‏مع‎ alkylene bridge ‏يشكل جسر الكينين‎ X58 9 165 ‏الذي يحمل‎ carbon ‏أو الكربون‎ ‏يحتوي كل جسر الكيلين‎ Cua R85 72200 ‏التي تحمل‎ nitrogen atom ‏ذرة النيتروجين‎ ‏أو‎ X5 ‏بشرط أنه قد يكون‎ carbon atoms ‏إلى © ذرات كربون‎ ١ ‏على‎ alkylene bridge ° ‏وقد يكون 2200 أو 185 لكن ليس‎ carbon atom ‏ولكن ليس كلاهما على ذرة الكربون‎ 8 ‏0100860؟‎ atom ‏كلاهما على ذرة النيتروجين‎ ‏المرتبطة معهما ويشكلون حلقة‎ carbon atom ‏وذرة الكربون‎ X52 ‏معا مع‎ X5 ‏أو يؤخذ‎ ‏أعضاء‎ A ‏أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كليا؛ أو حلقة ع0 ذات ؛ إلى‎ ١ ‏ذات ¥ إلى‎ ring ‏مختارة كل على حدة‎ heteroatoms ‏إلى ؛ ذرات مغايرة‎ ١ ‏مشبعة جزئيا أو مشبعة كليا لها‎ ve (nitrogen ‏ونيتروجين‎ sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏من المجموعة المتكونة من أوكسجين‎ ‏المرتبطة معهما ويشكلون نظام‎ carbon atom ‏وذرة الكربون‎ X52 ‏معا مع‎ X53 ‏أو يؤخذ‎ ‏ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع«( ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئيا أو‎ ring system ‏حلقة‎ ‏مختارة كل على حدة من‎ heteroatoms ‏ذرات مغايرة‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏مشبعة كلياء إختياريا لها‎ ‏وأوكسجين 0م ملتحمة مع‎ sulfur ‏المجموعة المتكونة من نيتروجين ©010088؛ كبريت‎ vo ١ ‏أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها‎ LIS ‏مشبعة‎ ola ‏حلقة ع0 ذات 0 أو 76 أعضاء مشبعة‎ ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين‎ heteroatoms ‏إلى ؛ ذرات مغايرة‎ ‏وأوكسجين 7860-:0؟؛‎ sulfur ‏كبريت‎ nitrogen 71 ‏كلاهما صفر فعندئذ‎ bya ‏يكون‎ Laie ‏بشرط أنه‎ (N-X2 ‏أو‎ O bond ‏هو رابطة‎ 71 ‏أو 0؛‎ N-X2 ‏لايكون‎ 1 ‏مستبدل إختياريا؛‎ (C1-Cglalkyl ‏أو الكيل (م©-,0)‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ 5 ‏المستبدل إختياريا‎ (C-Colalkyl ‏حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م0-,6)‎ ‏الكيل‎ -C(0)0-(C,-Cg)alky!l ‏الكيل (و26-,6)-0(0)-‎ Al ‏مع‎ R¥ ‏في تعريف‎ ٠ ‏إلى‎ ١ chalogens ‏إلى © ذرات هالوجين‎ ١ ‏(و©-:8)0()0- الوللةلم0-,8)0,)0-‎ ١ ‏إلى ؟ الكيل (و:0-,0()6)©-0- اتوللةلي:©-:©)(0)©-0- أو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ vo ‏أو‎ #(Cy-Cglalkoxy (C1-Cg) ‏إلى ؟ الكوكسي‎
YA
‏فنيل‎ ((C5-Cq)cycloalkenyl (Cs-Cq) ‏في كل حالة على حدة يكون الكنيل دائري‎ Al ‏مشبعة كليا أو غير مشبعة كليا لها‎ (ja ‏أعضاء مشبعة‎ A ‏أو حلقة ع« ذات 4 إلى‎ phenyl ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ heteroatoms ‏إلى ؛ ذرات مغايرة‎ ١ ‏إختياريا‎ ‏ثنائية‎ ring system ‏أو نظام حلقة‎ «nitrogen ‏ونيتروجين‎ sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏أوكسجين‎ ‏دائرية تتكون من حلقة ع0 ذات 0 أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء‎ © ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة‎ heteroatoms ‏إلى ؛ ذرات مغايرة‎ ١ ‏إختياريا لها‎ ‏أو أ‎ © Caring ‏وأوكسجين 0م ملتحمة مع حلقة‎ sulfur ‏كبريت‎ cnitrogen ‏من نيتروجين‎ ‏إلى ؛ ذرات مغايرة‎ ١ ‏أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها‎ LIS ‏أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة‎ ‏كبريت‎ nitrogen ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين‎ 85 soxygen ‏أو أوكسجين‎ sulfur ٠ ‏واحدة أو كلا‎ ring ‏على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة‎ Alla ‏اه في كل‎ ‏ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث بدائل؛‎ ring system ‏هو نظام حلقة‎ Al ‏إذا كان‎ rings ‏الحلقتين‎ ‎(OCF,H «OCF; «I Br «Cl (F ‏كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من‎
JS «0x0 ‏أوكسو‎ -C(O)OXS6 -C(OIN(XE)(X6) ‏كادف‎ «OCH; «CH; «CF; -S(0),,(C1-C¢) ‏الكيل‎ cbenzyl ‏بنزيل‎ cyano ‏سيانو‎ «nitro ‏نيترو‎ «(C 1-Celalkyl (C-Cy) Vo ‏فينوكسي‎ «phenyl ‏فنيل‎ «1H-tetrazol-5-yl ‏تترازول-*- يل‎ -1H «-S(0),,(C1-Cyg)alkyl ‏ميثيلين‎ chalophenyl ‏هالو فيل‎ «phenylalkyloxy ‏فنيل الكيل أوكسي‎ 016707 -SO,N(X6)(X6) -N(X6)C(O)(X6) «-N(X6)(X6) cmethylenedioxy ‏أوكسي‎ il (CONX!1X12 «-N(X6)SO,X6 «-N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-d sé «-NX6SO,NX11X12 «-NX6CONX!11X12 «-NX6S0,X12 «-SO,NX 11X12 Ye itetrazolyl ‏أو تترازوليل‎ thiazolyl ‏ثيازوليل‎ «imidazolyl ‏إيميدازوليل‎ «-NX6C(0)X12 ‏فعندئذ‎ methylenedioxy ‏مستبدل إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي‎ AT ‏بشرط أنه إذا كان‎ ‏واحد؛‎ methylenedioxy ‏يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي‎ ‏مستبدل‎ (C-Cglalkyl (C-Cg) ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏حيث يكون 1011 هو هيدروجين‎ ‏إختياريا؛‎ ve ‏اتوللة(م0-,©) المستبدل إختياريا‎ (CC) ‏يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل‎ (C1-Cq) ‏كربونيل الكوكسي‎ phenoxy ‏فينوكسي‎ phenyl ‏مع فنيل‎ XM ‏في تعريف‎
Ya ‏إلى‎ ١ ¢-S(0),,(C-Cgalkyl -S(0),(C-Cg) ‏الكيل‎ ¢(C-Cg)alkoxycarbonyl ‏إلى الكانويل أوكسي‎ ١ hydroxy ‏إلى ؟ هيدروكسي‎ ١ chalogens ‏ذرات هالوجين‎ © ¢(Cy-Cgalkoxy (C1-Cg) ‏إلى الكوكسي‎ ١ ‏(و:©-ر©) نودم رمصةللةلى ©-,.©) أو‎ ‏ثيازوليل‎ «phenyl ‏الكيل (م©-,0) الوللة(م0-,©)؛ فنيل‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ 2
Laie ‏بشرط أنه‎ cthienyl ‏أو ثينيل‎ furyl ‏فوريل‎ cimidazolyl ‏إيميدازوليل‎ ctiazolyl 0 ‏يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة‎ X12 ‏فإن‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ X12 ‏لايكون‎ ‎OCF; «OCH; «CH; © «Cl ‏بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ¢CF3 (CH), -L1{(CHy),- ‏معا ليشكلا‎ X12, X11 ‏أو يؤخذ‎
N(X2) ‏أر‎ (SO), ‏و‎ C(XD(X2) ‏مر‎ LI 0
OF ‏على حدة يكون ١؛ ؟ أو‎ Ala ‏في كل‎ # ‏اوللدلو0-)‎ (C;-Cg) ‏الكيل‎ chydrogen ‏على حدة يكون هيدروجين‎ Ala ‏في كل‎ 2 ‏مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل‎ (C5-Coleycloalkyl (C3-Cy) ‏مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري‎ ‏المستبدل إختياريا والألكيل الدائري‎ (Cy-Cglalkyl ‏إختياريا الألكيل (م©-,0)‎ saa ‏كل على‎ ‏المستبدل إختياريا في تعريف 762 مع الكيل و0-,5)0(,,)0-‎ (C3-Coleyeloalkyl (C5-C) ٠ «0X3 ‏إلى ؟‎ ١ ‏أو‎ halogens ‏إلى © ذرات هالوجين‎ ١ «-C(O)OX3 ¢-8(0),,(Cy-Ce)alkyl ‏أو الكيل (م©-©) 1وللدلو0-)؟؛‎ hydrogen ‏على حدة يكون هيدروجين‎ Alla ‏في كل‎ 3 ‏الوللد(م©-©)‎ (C1-Cg) ‏على حدة يكون هيدروجين 60ع0:08:رط؛ الكيل‎ Alla ‏في كل‎ 6 (C3-C7) ‏الكيل دائري‎ «(Cyp-Cy)halogenated alkyl (C,-Cg) ‏مستبدلا إختيارياء الكيل هالوجيني‎ ‏داري هالوجيني-(-م)‎ J&L laa) ‏مستبدلا‎ (C3-Co)eycloalkyl ٠ ‏إختياريا الألكيل (وم©2-,0)‎ saa ‏الواله8108602160710-(0-و0))؛ حيث يستبدل كل على‎ ‏المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (م©-:0) 1وللة0,(67016-و0) المستبدل‎ (Cp-Colalkyl {(C1-C)alkoxy (C1-Cy) ‏الكوكسي‎ hydroxyl ‏إختياريا في تعريف 765 بواسطة هيدروكسيل‎ ‏الكيسل‎ «-8(0),(C,-Celalkyl ‏الكيل (وم©-0)م(5)0-‎ «CONH, «carboxyl ‏كربوكميل‎ ‏الكيل‎ Y ‏أو‎ ١ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-yl ‏الوللة(ه0-,02)0©-. 111- تترازول-*- يل‎ -COy(Ci-Cy) Yo ‏أو‎ «(C1-Cy)alkyl ‏(ت-)‎
عندما تكون هناك مجموعتان ‎X6‏ على ذرة ‎atom‏ واحدة وكلا ‎X6‏ هما الكيل ‎(C1-Cg)‏ ‏اللة(م0-,©0)؛ فيجوز لمجموعتي الألكيل ‎(C-Colalkyl (C1-Cq)‏ أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع الذرة ‎atom‏ المرتبطة معهما مجموعتين 366 يشكلون حلقة ع1108 ذات ؛ إلى 5 أعضاء لها إختياريا أوكسجين ‎oxygen‏ كبريت ‎sulfur‏ أو ‎NX?‏ ‏° 7 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل (م0-,©) 1زالة(م0-,0) مستبدل إختياريا مع هيدروكسيل ‎thydroxyl‏ و« في كل ‎Alla‏ على حدة يكون صفر؛ ‎١‏ أو ‎OY‏ ‏بشرط أن: 06 لايمكن أن يكونا هيدروجين ‎hydrogen‏ عند إرتباطهما مع ‎C(O)‏ أو ‎SO,‏ في الشكل ‎¢80,X12 4 SO,X6 «C(0)X!2 «C(0)X6‏ و ‎١‏ عندما يكون ‎RY‏ هو رابطة ‎bond‏ فعندئذ يكون ‎L‏ هو ‎NOX?)‏ ويكون كل # في تعريف -,(12©)سآ(112©)- هو ‎١‏ أو . إن المركبات المفضلة من المركبات السابقة من الصيغة ‎(IV)‏ هي المركبات ‎Cua‏ يكون © هو صفرء؛ ‎Y‏ هو ‎tO‏ 181 هو فنيل-0112- ‎«-CH,-phenyl‏ 182 هو ميثيل ‎methyl‏ أو هيدروجين ‎n ¢thydrogen‏ هو ١؛‏ « هو ١؛ ‎R3‏ هو ‎R* ¢-CH,-O-CH,-phenyl -CH,-O-CH,-Jué‏ هو ‎Ve‏ هيدروجين ‎x? thydrogen‏ هو هيدروجين ‎R® thydrogen‏ هى ‎«.C(CH3)y-‏ 7220 هو 300 ‎RY‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏يوفر هذا الإختراع: طريقة لزيادة مستويات هرمون النمو الداخلي في إنسان أو حيوان آخر تشمل تعاطي هذا الإنسان أو حيوان آخر لكمية فعالة من مركب من الصيغة ]؛ ‎Ye‏ تركيبة دوائية نافعة لزيادة الإنتاج أو الإطلاق الداخلي لهرمون نمو في إنسان أو حيوان ‎aT‏ ‏تشمل مادة حاملة خاملة وكمية فعالة من مركب من الصيغة ]؛ تركيبة دوائية نافعة لزيادة الإنتاج أو الإطلاق الداخلي لهرمون نمو في إنسان أو حيوان آخر تشمل مادة خاملة؛ كمية فعالة من مركب من الصيغة 1 ومحفز إفراز هرمون نمو آخر مثل ‎B-HT920 (IGF-2 (IGF-1 «GHRP-1 «Hexarelin «GHRP-6‏ أو عامل إطلاق هرمون نمو ‎(GRF) Yo‏ أو ميثيل لذلك؛ طريقة لعلاج أو منع هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر في حاجة لهذا العلاج أو المنع كمية من مركب من الصيغة ] ‎Aad‏ في علاج أو منع هشاشة العظم؛
طريقة لعلاج أو منع هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظم توليفة من مركب مكرر فوسفونات ‎bisphosphonate‏ مثل ألندرونات ‎«alendronate‏ ويفشسضل للغاية مركب مكرر فوسفونات ‎bisphosphonate‏ إباندرونات ‎dbandronate‏ ومركب من الصيغة ا
° طريقة لعلاج أو منع هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظم
توليفة من إستروجين ‎estrogen‏ أو ‎Premarin®‏ ومركب من الصيغة 1 وإختياريا بروجسترون ‎fprogesterone‏
طريقة لزيادة مستويات 1061-1 في إنسان أو حيوان آخر مصاب بقصور ‎IGF-1‏ تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بقصور ‎IGF-1‏ لمركب من الصيغة ]؛
‎٠‏ طريقة لعلاج هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظم لتوليفة من معضد أو مضاد إستروجين ‎estrogen‏ مثل تاموكسيفين ‎tamoxifen‏ درولوكسيفين ‎cdroloxifene‏ رالوكسيفين ‎raloxifene‏ وأيدوكسيفين ‎idoxifene‏ ومركب من الصيغة ]؛
‏طريقة مفضلة بصفة خاص لعلاج هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظم لتوليفة من معضد أو مضاد إستروجين ‎estrogen‏ مثل:
‎—AY Todd ‏فلورو- فنيل)-41-0-(7- ببريدين-١- يل- إيثوكسي)-‎ - 2) cis
‏رباعي هيدرو - نفثالين-؟"- ول؛ ‎Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‏(-)-هاه-- ‎—Y)- Eom dis‏ بيروليدين-١-‏ يل- إيثوكسي) فنيل]-4:71:0- رباعي
‎٠‏ | هيدرونفثالين-؟"- ول؛
‎(-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-
‎tetrahydronaphthalene-2-ol;
‎cis‏ فنيل-5-[؛ -(7- بيروليدين-١-‏ يل- إيثوكسي)- فنيل]-407056050- رباعي هيدرونفثالين-١-‏ ول؛
‎cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8- Yo
‎tetrahydronaphthalalene-2-ol;
‎-"١[-١-©5‏ بيرولودينوإيثوكسي-؟'- بيريديل]-؟- فنيل-7- هيدروكسي-507:701- رباعي هيدرونفثالين؛ ‎cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydronaphthalene;‏ ‎-'4(-١ o‏ بيرولدينوإيثوكسي فنيل)-7-(4"- فلوروفنيل)-7- هيدروكسي-٠07070؛-‏ رباعي هيدروأيزوكوينولين؛ ‎1-(4'-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline;‏ ‎cis‏ )2 — هيدروكسي ‎Emo (di‏ -(7- بيبريدين-١-‏ يل- إيثوكسي)- فنيل]-67:5:5/- ‎٠‏ رباعي هيدرونفثالين-7- ول؛ ‎cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydronaphthalene-2-ol;‏ ‏أو ١-(؛"-‏ بيروليدينول إيثوكسي فنيل)-7- فنيل-7- هيدروكسي-070701؛- رباعي هيدرو أيزوكوينولين؛ ‎1-(4'-pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Vo‏ ‎tetrahydroisoquinoline;‏ ‏ومركب من الصيغة ]؛ طريقة لعلاج هشاشة العظام وتشمل تناول إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظام لكل من كالستونين ‎calcitonin‏ ومركب من الصيغة ]؛ .9 طريقة لزيادة كتلة العضلة؛ وتشمل تناول إنسان أو حيوان آخر يحتاج لهذا العلاج لكمية من مركب من الصيغة 1 مؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ و طريقة لتحفيز النمو في حالات الأطفال ذوي النقص في هرمون النمو والتي تشمل تناول الطفل ذي النقص في هرمون النمو لمركب من الصيغة ‎T‏ المؤثر في تحفيز إفراز هرمون النمو الد اخلي . ‎Yo‏ يوفر هذا الإختراع أيضا طريقة لعلاج أو منع حدوث أمراض أو حالات التي من الممكن علاجها أو منعها بهرمون النمو وتشمل تناول إنسان أو حيوان آخر ‎pling‏ لهذا العلاج أو المنع لكمية من مركب من الصيغة ‎I‏ المؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي.
ل في جانب ‎AT‏ يوفر هذا الإختراع طرق لعلاج أو ‎aie‏ فشل القلب الإحتقاني؛ الضعف المصاحب لتقدم السن؛ والسمنة وتشمل تناول الإنسان أو الحيوان المحتاج لهذا العلاج أو المنع لكمية من مركب من الصيغة 1 والمؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ بالنسبة للطريقة الحالية يفضل أن يكون المرض أو الحالة التي تعالج أو تمنع هي فشل القلب الإحتقاني؛ أو الضعف ‎oo‏ المصاحب لتقدم السن. في جانب ‎OAT‏ يوفر هذا الإختراع طرق لزيادة سرعة إصلاح كسور العظام؛ تضعف الإستجابة للهدم الأيضي للبروتين بعد العمليات الجراحية الكبرى؛ تقلل الهزال وفقد البروتين الناتج عن الأمراض المزمنة مثل الايدز والسرطان؛ تزيد سرعة ‎AU‏ الجروح؛ وتزيد من سرعة الشفاء في مرضى الحروق أو المرضى الذين أجريت لهم عمليات جراحية ‎gS‏ وتشمل تناول إنسان أو ‎٠‏ حيوان ‎AT‏ في حاجة لهذا العلاج لكمية من مركب من الصيغة 1 المؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي وبالنسبة للطريقة الحالية فهي الطريقة المفضل إستخدامها لزيادة سرعة إصلاح كسر العظام أو لزيادة سرعة شفاء المرضى الذين أجريت لهم عمليات جراحية كبرى. في جانب ‎clad AT‏ يوفر هذا الإختراع طرق لتحسين قوة العضلات؛ حركتها؛ المحافظة على سمك الجلد؛ التوازن الأيضيء والتوازن الكلوي؛ وتشمل تناول إنسان أو حيوان آخر في حاجة ‎١‏ الهذا العلاج لكمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ والمؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي. بالنسبة للمركبات الحالية التي تحفز إفراز هرمون النمو فهي ثابتة تحت الحالات الفسيولوجية المختلفة ومن الممكن تناولها بالحقن؛ عن طريق الأنف (بالإستنشاق) أو عن طريق الفم. الوصف التفصيلي للإختراع ‎Ye‏ يدرك الماهر العادي أن بعض البدائل المدرجة في هذا الإختراع ينقصها الثبات الكيميائي؛ عندما يتحد الواحد مع الآخر أو مع ذرات مختلفة في المركبات. إن هذه المركبات التي ينقصها الثبات الكيميائي غير مفضلة. بوجه عام فإن المركبات من الصيغة 1 يمكن صنعها بعدة طرق وتشمل طرق تعرف في ‎Osi‏ ‏الكيمياء لإنتاج المركبات. إن الطرق المعينة لصنع المركبات ذات الصيغة 1 تعطي ملامح أخرى ‎Ye‏ لهذا الإختراع وتوضح في برامج التفاعلات التالية. في الصيغ البنائية السابقة وخلال التطبيق الحالي؛ تدل المصطلحات التالية على معان معينة إلا إذا عبر عنها بطريقة أخرى.
ً يقصد بمجموعات الألكيل ‎alkyl‏ أن تتضمن مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ طول معين في هيئة مستقيمة أو متفرعة ويمكن أن تحتوي إختياريا على روابط 50005 ثنائية أو ثلاثية. إن أمثلة على مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ هي ميثيل ‎methyl‏ إيثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎«propyl‏ أيزوبروبيل ‎«isopropyl‏ بوتيل ‎-sec «butyl‏ بوتيل ‎«sec-butyl‏ بوتيل ثلاثي ‎dertiary butyl‏ بنتيل ‎«pentyl‏ ‎٠‏ أيزوبنتيل ‎cisopentyl‏ هكسيل ‎hexyl‏ أيزو فمكسيل ‎cisohexyl‏ ألليل ‎«allyl‏ إثينيل ‎cethynyl‏ ‏بروبنيل ‎epropenyl‏ بوتادينيل ‎cbutadienyl‏ هكسنيل ‎<hexenyl‏ إلخ. عند وجود تعريف ‎Coalkyl Cords‏ في التعريف؛ فإنه يعني رابطة تساهمية ‎covalent bond‏ مفردة. يقصد بمجموعات الألكوكسي ‎alkoxy‏ بصفة خاصة أن تتضمن مجموعات الألكوكسي ‎alkoxy‏ ‎٠‏ في طول معين في هيئة مستقيمة أو ‎de ia‏ وتحتوي إختياريا على روابط ‎bonds‏ ثنائية أو ثلاثية. إن أمثلة على مجموعات الألكوكسي ‎alkoxy‏ هي ميثوكسي ‎methoxy‏ إيتوكسي ‎cethoxy‏ ‏بروبوكسي ‎¢PIOPOXY‏ أيزوبروبوكسي («9001:000؛ بوتوكسي ‎(DULOXY‏ أيزوبوتوكسي ‎cisobutoxy‏ بوتوكسي ثلاثي لإ«ماناط ‎tertiary‏ بنتوكسي ‎«pentoxy‏ أيزوبنتوكسي ‎disopentoxy‏ ‏هكسوكسي ‎chexoxy‏ 5 هكسوكسي ‎Jill cisohexoxy‏ أوكسي ‎aallyloxy‏ 7- بروبينيل أوكسي ‎«2-propynyloxy | ٠‏ أيزوبوتنيل أوكسي ‎cisobutenyloxy‏ هكسنيل أوكسي ‎chexenyloxy‏ إلخ. يقصد بالمصطلح "هالوجين ‎‘halogen‏ أو "هالو ‎halo‏ أن يتضمن ذرات الهالوجين ‎halogen atoms‏ فلورين ‎«fluorine‏ كلورين ‎«chlorine‏ برومين ‎bromine‏ وأيودين ‎.iodine‏ ‏يقصد بالمصطلح "الكيل هالوجيني ‎"halogenated alkyl‏ أن يتضمن مجموعة الكيل ‎alkyl‏ كما تحدد هنا أعلاه مستبدلة بواسطة واحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين ‎halogen atoms‏ كما تحدد هنا أعلاه. يقصد بالمصطلح "الكيل دائري هالوجيني ‎"halogenated cycloalkyl‏ أن يتضمن مجموعة الكيل دائري ‎cycloalkyl‏ مستبدلة بواسطة واحدة أو ‎ASI‏ من ذرات الهالوجين ‎halogen atoms‏ كما تحدد هنا أعلاه. يقصد بالمصطلح "أريل ‎"aryl‏ أن يتضمن فنيل ‎phenyl‏ ونفثيل ‎naphthyl‏ وحلقات ‎rings‏ ذات ‎vo‏ © و١‏ أعضاء أروماتية مع ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ أو حلقات ‎rings‏ ثنائية دائرية ذات 0 أو ‎١‏ أعضاء ملتحمة مع ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ من نيتروجين ‎(nitrogen‏ ‏كبريت ‎sulfur‏ أو أكسجين ‎oxygen‏ إن أمثلة على حلقات ‎rings‏ أروماتية دائرية مغايرة هي to «furan ‏فيران‎ «(thienyl ‏(معروف أيضا بأنه ثينيل‎ thiophene ‏ثيوفين‎ «pyridine ‏بيريدين‎ ‏ميثيل إندول‎ -N «indole ‏إندول‎ ctetrazole ‏تترازول‎ <benzothiophene ‏بنزوثيوفين‎ ‏إندازول 10082016 17- فورميل إندول‎ «dihydroindole ‏ثنائي هيدروإندول‎ (N-methylindole «pyrimidine ‏بيريميدين‎ cthiazole ‏ثيازول‎ «benzimidazole ‏بنزيميدازول‎ <N-formylindole .thiadiazole ‏وثيادايازول‎ ه٠‎
يدرك الكيميائي ذو المهارة العادية أن توليفات معينة للبدائل المحتوية على ذرات مغايرة والمدرجة في هذا الإختراع هي مركبات سوف تكون أقل ثباتا في الحالات الفسيولوجية (مثل المحتوية على روابط أسيتال ‎acetal‏ أو أمينال 81«نت”ة). طبقا لذلك؛ تكون هذه المركبات أقل
‎Ve‏ تشير العبارة "عقار أولي ‎"prodrug‏ إلى مركبات هي المواد المصدرية للعقاقير والتي بعد تناولهاء يفرز العقار داخل الجسم الحي عن طريق بعض العمليات الكيميائية والفسيولوجية
‏(مثل: عقاقير أولية مضبوطة لدرجة الأس الهيدروجيني الفسيولوجية تتحول إلى الشكل المطلوب للعقار). إن أمثلة على العقاقير الأولية عند التقسيم تعطي الحمض الحر المناسب وهذه الأجزاء المتبقية المكونة للإستر القابلة للتحلل المائي للمركبات في هذا الإختراع تشمل ولكنها
‎~(CH,){C(0),X® ‏هو‎ RI ‏(مثل»‎ carboxylic acid ‏ليست قاصرة على بدائل حمض الكربوكسليك‎ vo ‏على حمض كربوكسليك‎ Al ‏أو‎ R2 ‏أو يحتوي‎ hydrogen ‏حث يكون "76 هو هيدروجين‎
‎(carboxylic acid‏ حيث يستبدل الهيدروجين ‎hydrogen‏ الحر مع الكيل (ب6-,) ‎«(Cy-Cyalkyl‏ الكانويل أوكسي ميثيل (ن0-ي6) ‎((C,-Cyp)alkanoyloxymethyl‏ ١-(الكانويل‏ أوكسي) ‎-١ ((Cy-Co)1-(alkanoyloxy)ethyl (C4-Co) Ji‏ ميثيل-١-(الكانويل‏ أوكسي) ‎1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl Ji ٠‏ له من * إلى ‎٠١‏ ذرات كربون ‎«carbon atoms‏ الكوكسي كربونيل أوكسي ميثيل ‎alkoxycarbonyloxymethyl‏ له من ؟ إلى + ذرات كربون ‎«carbon atoms‏ ١-(الكوكسي‏ كربوتيل أوكسي) إيثيل ‎1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl‏ له
‏من إلى ‎١‏ ذرات كربون ‎-١ carbon atoms‏ ميثيل-١-(الكوكسي‏ كربونيل أوكسي) إيثيل ‎1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl‏ له من *# إلى ‎A‏ ذرات كربون ‎«carbon atoms‏
‎¥ ‏له من‎ N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl ‏17-(الكوكسي كربوتيل) أمينو ميثيل‎ Yo (sal ‏كربونيل)‎ يسكوكلا(-0(-١‎ «carbon atoms ‏إلى 4 ذرات كربون‎ ‏ذرات كربون‎ ٠١ ‏له من 4 إلى‎ 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl ‏إينيل‎
£1 «4-crotonolactonyl ‏كروتونو لاكتوتيل‎ - 4 «3-phthalidyl ‏فثاليديل‎ —¥ «carbon atoms ‏أمينو الكيل‎ (C-C3) ‏الكيل‎ cgamma-butyrolacton-4-yl ‏جاما- بوتيرولاكتكون- 4 - يل‎ ‏(مفثل بيقا-‎ di-N,N+(C;-Cy)alkylamino(C,-Cs)alkyl ‏نائي‎ -NN-(C;-C2) ‏الكيل (0-:0)- كربامويل‎ ¢(B-dimethylaminoethyl ‏ميثيل أمينو إيثيل‎ JL
NN- AL ‏الكيل (0-,0)- كربامويل الكيل-(0-,0)‎ ؛870877٠01-)0-)ي(ةللك1‎ ٠ ‏بيبريدينيو» بيروليدينو أو‎ (C-C3) ‏المللقرون -0)-الإمسدطاته 1بوللة-(و0-,11,21-01)0 والكيل‎ مورفولينو ‎.piperidino-, pyrrolidno- or morpholino(C,-Cj)alkyl‏ من الأمثلة الأخرى للعقاقير الأولية التي تطلق كحول ‎alcohol‏ من الصيغة ]آ حيث يستبدل الهيدروجين ‎hydrogen‏ الحر لبديل الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ (مثلاء يحتوي ل على ‎٠‏ هيدروكسيل ‎(hydroxyl‏ مع الكانويل أوكسي ميثيل ‎-١ «(C,-Cgalkanoyloxymethyl (C,-Cq)‏ ((ي©-,©) الكانويل أوكسي) إيثيل ‎-١ ¢1-((C;-Cg)alkanoyloxy)ethyl‏ ميل-١-(و0-2)‏ الكانويل أوكسي) إيقيل ‎c1-methyl-1-((C;-Cg)alkanoyloxy)ethyl‏ الكوكسي كربونيل أوكسي ميثيل (م0-,0) ‎«(Cp-Cealkoxycarbonyloxymethyl‏ كربونيل أمينو ميثيل- الكوكسي ‎(N-(C,-Cg)alkoxy-carbonylaminomethyl N-(C;-Cg)‏ سكسينويل 100[1ه06؟؛ الكانوديل ‎١‏ (م6-0) ‎«(Ci-Cglalkanoyl‏ الكانويل ‎(C;-C4)‏ أمينوءه ‎ca-amino(C;-C,)alkanoyl‏ أريل أستيل ‎arylacetyl‏ و»- أمينو أسيل ‎co-aminoacyl‏ أو »- أمينو أسيل-0- أمينو أسيل ‎Cus a-aminoacyl-ai-aminoacyl‏ تكون أجزاء »- أمينو أسيل ‎g-aminoacyl‏ المذكورة كل على حدة أيا من أحماض ‎-L‏ الأمينية الطبيعية ‎Lid)‏ الموجودة في البروتينات ‎proteins‏ ‎P(O)OH),‏ ,(لكيل ‎-PO)O(C-Colalkyl), -PO)((C1-Co)O‏ أر جليكوسيل ‎glycosyl‏ ‎٠‏ (الشق الناتج من إنفصال الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ من الأسيتال النصفي ‎hemiacetal‏ (carbohydrate ‏للكربوهيدرات‎ إن العقاقير الأولية في هذا الإختراع حيث مجموعة الكربوكسيل ‎carboxyl‏ في حمض الكربوكسليك ‎carboxylic acid‏ من الصيغة ‎(I)‏ تستبدل بأستر ‎ester‏ والذي يمكن تحضيره بإتحاد حمض الكربوكسليك ‎carboxylic acid‏ والألكيل هاليد ‎alkyl halide‏ المناسب في وجود قاعدة ‎Jie‏ ‎٠‏ كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ في مذيب خامل ‎DMF Jie‏ عند درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر مئوية إلى ١٠٠”مئوية‏ لمدة تتراوح من ساعة واحدة إلى حوالي ‎YE‏ ‏ساعة. بطريقة ‎Aly‏ يتحد الحمض مع الكحول المناسب كمذيب في وجود كمية تحفيزية من
ا حمض مثل حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ المركز عند درجة حرارة من حوالي ‎Te‏ إلى ٠٠"مثوية؛‏ ويفضل مع إعادة تكثيف البخار لمدة تتراوح بين ساعة واحدة إلى حوالي ‎YE‏ ساعة. إن الطريقة الأخرى هي ‎Jeli‏ الحمض في مذيب خامل مثل ‎(THF‏ تصاحبه إزالة الماء الناتج بالطرق الفيزيائية ‎Jie)‏ مصيدة ‎(Dean Stark‏ أو الكيميائية ‎(Jie)‏ مناخل جزيئية).
‎o‏ إن العقاقير الأولية في هذا الإختراع ‎Cus‏ وظيفة الكحول ‎alcohol‏ والمشتق على شكل إثبر ‎ether‏ والذي يمكن تحضيره بإتحاد الكحول ‎alcohol‏ مع أيوديد أو بروميد الألكيل ‎alkyl bromide or iodide‏ المناسب في وجود قاعدة مثل كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ في وجود مذيب خامل ‎DMF Jie‏ عند درجة حرارة من حوالي صفرمتوية إلى ١٠٠”مئوية‏ لمدة من حوالي ساعة واحدة إلى حوالي ‎YE‏ ساعة. يمكن الحصول
‎٠‏ على الكانويل أمينوميثيل إثيرات 68165 ‎alkanoylaminomethyl‏ بتفاعل الكحول ‎alcohol‏ مع 8-(الكانويل أمينو) ميثان ‎bis-(alkanoylamino)methane‏ في وجود كمية تحفيزية من الحمض في مذيب خامل مثل ‎THF‏ طبقا للطريقة الموصوفة في براءة الإختراع الأمريكية رقم 4 . بطريقة بديلة؛ فإن هذه المركبات يمكن تحضيرها بالطرق الموصوفة بواسطة:
‎Hoffman et al. in J.
Org.
Chem. 1994, 59, p. 3530.‏ ‎ve‏ إن بعضا من المصطلحات المعرفة سابقا يمكن حدوثها أكثر من مرة في الصيغة السابقة وفي حالة حدوثهاء فإن كل مصطلح سوف يعرف بمفرده دون الآخرين. فمن خلال المواصفة وعناصر الحماية الملحقة تستخدم الإختصارات ذات المعاني التالية: ‎-t :BOC‏ بوتيل أوكسي كربونيل ‎t-butyloxycarbonyl‏ ‏0 بنزوترايازول-١-‏ يل أوكسي ‎tris‏ (ثنائي ميثيل أمينو) فوسفونيوم هكسا فلوروفوسفات ‎benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate | ٠‏ ‎:CBZ‏ بنزيل أوكسي كربونيل ‎benzyloxycarbonyl‏ ‎-N'«N :CDI‏ كربونيل ثنائي إيميدازول ‎N,N'-carbonyldiimidazole‏ ‎:CH,Cl‏ كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ ‎:CHCl3‏ كلوروفورم ‎chloroform‏
‎dicyclohexylcarbodiimide ‏هكسيل ثنائي دائري كربو ثنائي إيميد‎ :DCC Yo dimethylformamide ‏ثنائي ميثيل فورماميد‎ :DMF
ب ‎-©(-١ (EDC‏ ثنائي ميثيل أمينو بروبيل)-7- إيثيل كربو ثنائي إيميد هيدروكلوريد ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride‏ ‎EtOAc‏ أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎:FMOC‏ = فلورنيل ميثوكسي كربونيل ‎9-fluorenylmethoxycarbonyl‏ ‎th °‏ ساعات ‎:Hex‏ هكسان ‎hexane‏ ‎-١ :HOAT‏ هيدروكسي-7- أزا بنزوترايازول ‎1-hydroxy-7-azabenzotriazole‏ ‏1 : هيدروكسي بنزوترايازول هيدرات ‎hydroxybenzotriazole hydrate‏ ‎:HPLC‏ تحليل كروماتوجرافي سائل ضغط عالي ‎high pressure liquid chromatography‏ ‎١‏ 27 ميجاهرتز ‎megahertz‏ ‎Cada :MS‏ كتلة ‎mass spectrum‏ ‎:NMR‏ الرنين النووي المغناطيسي ‎nuclear magnetic resonance‏ 1: هرمون الباراثيرويد (الغدة ‎parathyroid hormone (48 2 jlall‏ ‎TFA‏ حمض ثلاثي فلوروأستيك ‎trifluoroacetic acid‏ ‎:THF vo‏ رباعي هيدروفيران ‎tetrahydrofuran‏ ‎TLC‏ : تحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة ‎thin layer chromatography‏ ‎TRH‏ : الهرمون المنشط لإفراز الثيروتروبين ‎thyrotropin releasing hormone‏ ‎-YeYeY :TROC‏ ثلاثي كلورو إيثوكسي كربونيل ‎2,2,2-trichloroethoxycarbonyl‏ ‏إن المركبات في الإختراع الحالي كلها تحتوي على الأقل على مركز واحد غير متماثل كما ‎٠‏ أشير إليها بعلامة النجمة في تركيب الصيغة ‎T‏ سابقا. يمكن أن توجد المراكز غير المتماثلة الإضافية على الجزئ إعتمادا على طبيعة البدائل المختلفة على الجزئ. كل مركز غير متماثل يعطي إثنين من الأيزومرات البصرية والمقصود أن كل هذه الأيزومرات البصرية تفصل نقية أو نقية جزئيا على شكل أيزومرات بصرية؛ خلطات رايسمية أو خلطات مواد ثنائية فراغية سوف تندرج في نطاق الإختراع الحالي. في ‎Als‏ المركز غير المتماثل والمعبر ‎die‏ بالنجمة؛ وجد أن الكيمياء ‎Ye‏ المجسمة المطلقة للأكثر نشاطا وبذلك الأيزومر المفضل موضح في الصيغة ‎JA‏ إن هذا التشكيل المطلق ينطبق أيضا على الصيغة ].
¢9 ‎R! i R} Xe i.‏ ‎SOG Ed NR‏ ‎N.
Eps | SRS‏ ‎SN (CH2)w R* 0‏ 27ج ‎(A)‏ ‏مع بديل 144 على شكل هيدروجين ‎hydrogen‏ التشكيل المكاني للمركز غير المتماثل يتوافق مع ذلك في (1- حمض أميني ‎.D-amino acid‏ في حالات كثيرة يرمز له بالهيئة 18 ولكن ذلك سوف يختلف تبعا لقيم 183 و1844 المستخدمة في صنع ‎R‏ أو 5 للرموز الكيميائية المجسمة.
° المركبات الحالية تفضل عموما في شكل أملاح إضافة حمض المقبولة دوائياء مثل الأملاح الناتجة عن إستخدام الأحماض غير العضوية والعضوية. إن أمثلة لهذه هي حمض هيدروكلوريك 000106 نيتريك ‎«nitric‏ كبريتيك ‎sulfuric‏ فوسفوريك :0م0109 فورميك ‎formic‏ ‏أستيك ‎cacetic‏ ثلاثي فلوروأستيك ‎trifluoroacetic‏ بروبيوتيك ‎«propionic‏ ماليك ‎«maleic‏ ‏سكسنيك ‎-D «succinic‏ ترتريك ‎-L «D-tartaric‏ ترتريك ‎(L-tartaric‏ مالونيك ‎cmalonic‏ ميثان
‎٠‏ سلفونيك ‎cmethanesulfonic‏ إلخ. إضافة لذلك؛ مركبات معينة تحتوي على وظيفة حمضية مثقل كربوكسي ‎carboxy‏ يمكن فصلها في صورة أملاحهم غير العضوية وفيها الأيون- المعاكس يمكن إختياره من الصوديوم ‎(sodium‏ البوتاسيوم ‎potassium‏ ليثيوم مستطاتل كالسيوم ‎«calcium‏ ‏مغنسيوم ‎magnesium‏ إلخ؛ وكذلك من قواعد عضوية.
‏إن الأملاح المقبولة دوائيا تتكون بأخذ حوالي ‎١‏ مكافئ من مركب من الصيغة (1) وملامسته
‎ge 10‏ حوالي ‎١‏ مكافئ من الحمض المناسب الموافق للملح المطلوب. تكوين وفصل الملح الناتج
‏معروف جيدا لهؤلاء ذوي المهارة العادية في الفن.
‏إن المركبات من الصيغة ‎(D)‏ التي تفرز هرمون النمو مفيدة في الخارج (خارج الجسم الآدمي) في شكل وسائل فريدة لفهم كيفية تنظيم إفراز هرمون النمو على مستوى الغدة النخامية. وتشمل الإستخدام في تقييم عدة عوامل يعتقد أنها أو معروف أنها تؤثر على إفراز هرمون النمو مشل
‎٠‏ _ السن؛ الجنس؛ ‎Jal go‏ التغذية؛ الجلوكوز؛ الأحماض الأمينية؛ الأحماض الدهنية؛ وكذلك حالات الصيام وغيرالصيام. وعلاوة على ذلك؛ المركبات في هذا الإختراع يمكن إستخدامها في تقييم قدرة الهرمونات الأخرى على تغيير إفراز هرمون النمو. مثال لذلك أنه ثبت أن السوماتوستاتين ‎somatostatin‏ يمنع إفراز هرمون النمو.
‏إن المركبات من الصيغة ‎T‏ يمكن إعطاؤها للحيوانات وكذلك الآدميين لإفراز هرمون النمو ‎Ye‏ داخل الجسم. إن المركبات مفيدة لعلاج الأعراض التي لها علاقة بنقص هرمون النموء تنشط النمو
Oa ‏أو تعزز كفاءة الأكل في الحيوانات التي تربى لإنتاج اللحوم لتحسين نوعية الذبيحة؛ لزيادة إنتاج‎ ‏اللبن في ماشية الألبان» تحسين إلتئام العظام والجروح وتحسين في وظائف الأعضاء الحيوية.‎ ‏المركبات في هذا الإختراع بواسطة تنشيط إفراز هرمون النمو الداخلي سوف تغير تكوين الجسم‎ ‏وتغير العمليات الحيوية الأيضية المناعية والتطورية المعتمدة على هرمون النمو. على سبيل المثال‎ ‏الديوك الرومي؛ حيوانات المزرعة (مثل‎ (opal gall ‏المركبات في هذا الإختراع يمكن إعطاؤها‎ ٠ ‏الأغنام؛ الخنازير؛ الخيل؛ الماشية إلخ.) الحيوانات الأليفة (مثل الكلاب) أو يمكن أن يكون لها‎ ‏منفعة في المزرعة المائية لزيادة سرعة النمو وتحسين نسبة البروتين إلى الدهون. بالإضافة إلى‎ ‏ذلك؛ هذه المركبات يمكن إعطاؤها للأدميين داخل الجسم كوسيلة تشخيصية للتحديد المباشر إذا‎ 1 ‏المركبات من الصيغة‎ (JB ‏كانت الغدة النخامية قادرة على إفراز هرمون النمو. على سبيل‎
Loa lial ‏يمكن تناولها داخل الجسم للأطفال. تؤخذ عينات من الدم قبل وبعد هذا التناول يمكن‎ ٠ ‏لوجود هرمون النمو. مقارنة كميات هرمون النمو في كل من هذه العينات سوف تكون الطريقة‎ ‏المباشرة لتحديد قدرة الغدة النخامية للمريض على إفراز هرمون النمو.‎ ‏على ذلك؛ هذا الإختراع الحالي تدخل في نطاقه تركيبات دوائية وتشتمل كعامل أساسي نشط‎ ‏على الأقل واحد من المركبات ذات الصيغة 1 ومعه مادة حاملة مقبولة دوائيا. إختياريا التركيبات‎ ‏مادة بناء أيضي بالإضافة إلى- على الأقل- واحد من المركبات من‎ Lad ‏الدوائية يمكن أن تضم‎ _ ١ ‏الصيغة 1 أو مركبات أخرى والتي تحدث نشاطا مختلفا مثل مضاد حيوي يسمح بالنمو أو مادة‎ ‏لعلاج هشاشة العظام أو مع مواد دوائية أخرى نشطة حيث في إتحادها تنشط الكفاءة وتقلل الآثار‎ ‏الجانبية.‎ ‎(PTH TRH ‏التي تنشط النمو والعوامل البناءة تشمل؛ ولكنها ليست قاصرة فقط على‎ of gal ‏ثيوفيللين‎ Boca ay ‏هرمون الإستروجين‎ diethylstilbesterol ‏ثنائي إيثيل ستيلبيستيرول‎ ٠ ‏من‎ E ‏أنواع‎ «enkephalins ‏إنكيفالينات‎ «anabolic steroids ‏الأستيرويدات البناءة‎ theophylline ‏مركبات مبينة في براءة الإختراع الأمريكية رقم‎ prostaglandins ‏البروستاجلانيدينات‎ ‏مركبات موصوفة‎ tzeranol ‏؟؟؟ وتندمج محتوياتها كمرجع بذلك؛ مثل مركبات زيرانول‎ 5 ‏بذلك تندمج محتوياتها كمرجع؛ مثل سولبنوكس‎ TAYE ‏في براءة الإختراع الأمريكية رقم‎ ‏موصوفة في براءة الإختراع الأمريكية رقم 441184960؛ بذلك‎ peptides ‏وببتيدات‎ ¢sulbenox Ye ‏تندمج محتوياتها كمرجع.‎
المواد المحفزة لإفرازهرمون النمو في هذا الإختراع في إتحاد مع المواد المحفزة لإفراز هرمون النمو الأخرى مثل الببتيدات المطلقة لهرمون النمو ‎GHRP-1 3 GHRP-6‏ كما وصفت في براءة الإختراع الأمريكية رقم ‎(££V VARY‏ بذلك تندمج محتوياتهما كمرجع؛ ومنشورات ‎B-HT920 5 WO 89/07111 «WO 89/07110‏ وكذلك هكساريلين ‎hexarelin‏ والمكتشف حديثا ‎GHRP-2 ©‏ كما وصف في 93104081 ‎WO‏ أو الهرمون المفرز لهرمون النمو ‎«GHRH)‏ ويرمز له أيضا ‎(GRF‏ ومماثلاته أو هرمون النمو ومماثلاته أو سوماتوميدينات ‎somatomeding‏ وتشمل ‎IGF-2 5 1061-1‏ أو معضدات أدرينالينية ‎po ala)‏ مثل كلونيدين ‎clonidine‏ أو معضدات سيروتونين ‎Jie SHTID serotonin‏ سوميتريبتان ‎sumitriptan‏ أو مواد تثشبط السوماتوستاتين ‎somatostatin‏ أو تمنع إفرازه مثل فيزوستجمين ‎physostigmine‏ وبيردوستجمين ‎«pyridostigmine | ٠‏ مفيدة لزيادة نسبة هرمون النمو الداخلي في الثدييات. إتحاد المواد المثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا الإختراع مع ‎GRE‏ ينتج عنه تعاون في زيادة هرمون النمو الداخلي. كما هو معروف لذوي المهارة في هذا ‎coll‏ تكون الإستخدامات المعروفة والمحتملة لهمرمون النمو مختلفة ومتعددة ؛ أنظر: "Human Growth Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 4, pg. 1-34 (1994); T. Rosen et al., Horm Res, 1995; 43: pp. 93-99; M. Degerblad et al., vo
European Journal of Endocrinology, 1995; 133: pp. 180-188; J. O. Jorgensen,
European Journal of Endocrinology, 1994, 130: pp. 224-228; K.C. Copeland et al.,
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 78 No. 5, pp. 1040-1047;
J.A. Aloi et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 79 No. 4, pp. 943-949; F. Cordido et al., Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6), pp. 745-748; K.M. Y.
Fairhall et al., J. Endocrinol., (1995), 145(3), pp. 417-426; R.M. Frieboes et al.,
Neuroendocrinology, (1995), 61(5), pp. 584-589; and M. Llovera et ‏ملق‎ Int. J.
Cancer, (1995), 61(1), pp. 138-141. ‏لذلك فتناول مركبات هذا الإختراع لأغراض تنشيط إفراز هرمون النمو الداخلي يمكن أن يكون‎ ‏نفس تأثيرات أو إستخدامات هرمون النمو نفسه. هذه الإستخدامات المختلفة لهرمون النمو‎ ld Ye ‏السن؛ في علاج البالغين ذوي النقص‎ JUS ‏يمكن تلخيصها كالتالي: ينشط إفراز هرمون النمو في‎ ‏علاج‎ «glucocorticoids ‏في هرمون النمو ومنع الآثار الجانبية الهدمية للجلوكوكورتيكويدات‎ oY ‏هشاشة العظام؛ تنشيط الجهاز المناعي (جهاز المناعة)؛ تزيد سرعة إلتئام الجروح؛ تزيد من‎ ‏سرعة إصلاح كسور العظام؛ علاج تأخر النمو؛ علاج فشل القلب الإحتقاني كما وصف في‎ ‏(مثال لطريقة إختبار مدى فاعلية مثيرات‎ WO ‏و95/28174‎ WO 95128173 PCT ‏منشورات‎ ‏إفراز هرمون النمو في علاج فشل القلب الإحتقاني تم وصفه في:‎
R. Yang et al., Circulation, Vol. 92, No. 2, p.262, 1995), ° ‏علاج الفشل أو القصور الكلوي الحاد أو المزمن؛ علاج قصر القامة الفسيولوجي ويشمل الأطفال‎ ‏ذوي النقص في هرمون النمو؛ علاج قصر القامة المصاحب للأمراض المزمنة؛ علاج السمنة؛‎ ‏زيادة سرعة الشفاء وتقليل‎ .Tumer ‏وعرض‎ Prader-Willi ‏علاج تأخر النمو المصاحب لعرض‎ ‏مدة البقاء بالمستشفى لمرضى الحروق أو بعد العمليات الجراحية الكبرى مثل جراحات الجهاز‎ ‏الهضمي؛ علاج تأخر النمو داخل الرحم؛ التكوين غير الطبيعي للجسم؛ زيادة إفراز الغدة‎ ٠ ‏الجاركلوية ومرض كيشنج؛ يحل محل هرمون النمو في المرضى المجهدين؛ علاج التكوين غير‎ ‏تأخر‎ Alzheimer ‏إضطرابات النوم» مرض‎ (Noonans ‏الطبيعي للعظام والغضاريف»؛ عرض‎ ‏إلتثام الجروح؛ والحرمان النفسي والإجتماعي؛ علاج القصور الرئوي والإعتماد على التنفس‎ ‏الصناعي؛ يقلل الإستجابة لهدم البروتين بعد العمليات الجراحية الكبرى». علاج أعراض سوء‎ ‏الإمتصاص»؛ يقلل الهزال وفقد البروتين الناتج عن الأمراض المزمنة مثل السرطان أو الإيدز؛ يزيد‎ ١ ‏عن‎ ALS ‏(التغذية‎ TPN ‏من سرعة زيادة الوزن وزيادة البروتين الخارجي في المرضى على‎ a) Ua) ‏ويشمل إنتشار جذعات‎ pall ‏طريق غير معوي)؛ علاج زيادة نسبة الأنسولين‎ ‏لانجرهانس)؛ علاج مساعد للحث على التبويض ولمنع وعلاج قرح المعدة والإثنى عشر؛ تنشيط‎ ‏التيموسي ومنع نقص الوظائف التيموسية مع تقدم السن؛ علاج مساعد للمرضى على الغسيل‎ gail ‏الدموي الكلوي المزمن؛ علاج المرضى ذوي المناعة المثبطة وتشجيع إستجابة الأجسام المضادة‎ _ © ‏بعد التطعيم؛ تحسين قوة العضلات؛ زيادة كتلة العضلات؛ وحركتها والمحافظة على سمك الجلدء‎ ‏التوازن الدموي التمثيلي الأيضيء التوازن الكلوي في الضعاف من كبار السن؛ وتنشيط الخلايا‎ ‏المنتجة للعظام؛ إعادة بناء العظام ونمو الغضاريف؛ علاج الأمراض العصبية مثل إلتهاب‎ ‏التصلب الجانبي والمتعلق‎ (Guillian-Barre ‏الأعصاب الطرفية والناتج عن الأدوية ومرض‎ ‏بضمور العضلات؛ التصلب المتعدد الأماكن؛ حوادث الأوعية الدموية المخية وأمراض نقص مادة‎ Yo ‏تنشط جهاز المناعة في الحيوانات الأليفة وعلاج إضطرابات تقدم السن في الحيونات‎ celal ‏تنشيط النمو في حيوانات المزارع؛ وزيادة نمو الصوف في الأغنام.‎ aay oy
إنه لمعروف جيدا لذوي المهارة في الفن أنه توجد مركبات عديدة الآن تستخدم في محاولة لعلاج الأمراض أو لدواعي علاجية تم ذكرها أعلاه. إتحاد هذه المواد العلاجية؛ والذي ذكر بعضها أعلاه؛ مع منشط للنمو تؤدي إلى صفات بنائية أيضية ومطلوبة من هذه المواد الدوائية المختلفة. في هذه الإتحادات للمواد العلاجية والمثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا الإختراع من ‎oad ٠‏ تناولها كل على حدة أو في تتابع أو في نفس الوقت في جرعة تتراوح من واحد من جزء من مائة إلى عدة مرات قدر الجرعة المؤثرة عند إستخدام هذه المركبات والمواد المثيرة للإفراز بمفردها. إن العلاج المتحد لمنع تأكل العظام؛ منع ترقق العظام؛ تقليل كسور العظام؛ تنشيط إلتثام كسور العظام؛ تنشيط تكوين العظام وزيادة كثافة المواد المعدنية في العظام من الممكن أن يحدث بإتحاد من مكرر فوسفوناتات ‎bisphosphonates‏ والمواد المثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا ‎٠‏ الإختراع؛ ‎hail‏ منشور ‎WO 95/11029 PCT‏ لمناقشة العلاج المتحد بإستخدام مكرر فوسفوناتات ‎bisphosphonates‏ والمواد المثيرة لإفراز هرمون النمو. إن إستخدام مكرر فوسفوناتات
085 لهذه الأغراض تم إعادة إستعراضها على سبيل المثال؛ بواسطة: ‎Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends In‏ ‎Endocrinol.
Matab., 1993, 4, pages 19-25.‏ ‎ve‏ مكرر فوسفوناتات ‎bisphosphonates‏ بهذه المنافع تشمل- ولكنها ليست فقط- أليندرونات ‎JS ctiludronate «is adi «alendronate‏ ميثيسل ‎(APD-dimethyl‏ ريسدرونات ‎«risedronate‏ إتيدرونات ‎<YM-175 cetidronate‏ كلودرونات ‎cclodronate‏ باميسدرونات ‎BM-210995 5 pamidronate‏ (إيباندرونات ‎(ibandronate‏ على قدر ‎gileld‏ فإن نسبة الجرعة اليومية عن طريق الفم للمكرر فوسفونات ‎bisphosphonate‏ تتراوح بين © مجم وه مجم ‎٠‏ والجرعة اليومية عن طريق الفم من المواد المثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا الإختراع تتراوح بين ‎١01‏ مجم/ كجم إلى ‎Yo‏ مجم/ كجم من وزن الجسم يتناولها المريض ليحصل على علاج
فعال لهشاشة العظام.
المركبات في هذا الإختراع يمكن إتحادها مع معضدات/ مثبطات الإستروجين في الثدييات. ‎slo‏ معضد/ مثبط إستروجين ‎estrogen‏ يمكن إستخدامه كمركب ثاني في هذا الإختراع. إن ‎vo‏ المصطلح معضد/ مثبط الإستروجين ‎estrogen agonist/antagonist‏ يعني المركبات التي ترتبط مع مستقبلات الإستروجين ‎estrogen‏ تمنع إنتكاس العظام وتمنع فقد العظام. وبخاصة معضدات الإستروجين تعرف هنا أنها المركبات الكيميائية والقادرة على أن ترتبط مع ‎(SU‏ مستقبلات ot ‏الإستروجين في أنسجة الثدييات وتماثل أفعال الإستروجين في واحد أو أكثر من الأنسجة. مثبطات‎ ‏الإستروجين تعرف هنا أنها المركبات الكيميائية القادرة على أن ترتبط مع أماكن مستقبلات‎ ‏الإستروجين في أنسجة الثدييات. وتوقف أفعال الإستروجين في واحد أو أكثر من الأنسجة. وهذه‎ ‏الأنشطة يمكن تحديدها بواسطة ذوي المهارة في الفن تبعا للإختبارات القياسية وتشمل طرق إختبار‎ ‏أماكن إرتباط مستقبلات الإستروجين ومقياس التكوين النسيجي القياسي للعظام ومقياس كثافة‎ 0 ‏العظام؛ أنظر:‎ (Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals,
Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62: Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of
Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin ١
Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). ‏إن مجموعة مختلفة من هذه المركبات موصوفة ومشار إليها أدناه ولكن المعضدات/‎ ‏المثبطات للإستروجين الأخرى معروفة جيدا لذوي المهارة في الفن. إن‎ —¥ «phenol ‏(فينول‎ :droloxifene ‏إستروجين مفضل يكون درولوكسيفين‎ hia ‏معضد/‎ ‏[71-41-1-(شائي ميثيل أمينو) إيثوكسي]- فنيل]-؟- فنيل-١- بوتتيل]-‎ ٠ ‏والمركبات‎ («(E) ¢3-[1-[4-(2-dimethylamino)ethoxy] -phenyl]-2-phenyl-1-butenyl]- ‏(المندمجة هنا كمرجع).‎ ٠١47471 ‏المتعلقة به الموضحة في براءة الإختراع الأمريكية رقم‎
Jy) tamoxifen ‏إن معضد/ مضاد إستروجين آخر مفضلا هو تاموكسفين‎ ‏ميثيل‎ SB ‏ثنائي فنيل-١- بوتنيل) فينوكسي)-1111-‎ -7١٠(- ‏7-(-؟؛‎ cethanamine ‏أمين‎ ‏؟- هيدروكسي-‎ -7-)2( 2-(-4-(1 ,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy)-N,N-dimethyl | ٠ ))٠:١( 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate ‏70؛- بروبان ثلافي كربوكسيلات‎ ‏والمركبات المتعلقة به الموضحة في براءة الإختراع الأمريكية رقم £07101 (المندمجة هنا‎ 4-hydroxy tamoxifen ‏كمرجع). إن مركبا آخر متعلقا بهذا هو ؛ - هيدروكسي تاموكسفين‎ ‏والموضح في براءة الإختراع الأمريكية رقم 677775؟ (المندمجة هنا كمرجع).‎ —1] cmethanone ‏إن معضد/ مضاد إستروجين مفضلا هو رالوكسفين 010<178:06:: (ميثانون‎ Yo ‏بيبريدينيل) إيثوكسي]‎ -١(-7[- ‏هيدروكسي-7-(4 - هيدروكسي فنيل) بنزو ]0[ ثين-7- يل][؛‎ ‏فنيل]- هيدروكلوريد؛‎
00 [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy] phenyl]-hydrochloride,
الموضح في براءة الإختراع الأمريكية رقم 45185314 (المندمجة هنا كمرجع). إن معضد/ مضاد إستروجين ‎estrogen‏ مفضلا آخر هو أيدوكسفين ‎tidoxifene‏ بيروليدين» ‎oo‏ ١-41-1-[1١-(؟-‏ أيودو فنيل)-7- فنيل-١-‏ بوتنيل] فينوكسي] إيثيل] ‎pyrrolidine, 1-[-[4-[[1-(4-iodophenyl)-2-phenyl-1-butenyl]phenoxy]ethyl]‏ الموضح في براءة الإختراع الأمريكية رقم 58749166 (المندمجة هنا كمرجع). إن معضد/ مضادات إستروجين ‎estrogen‏ مفضلا آخر يتضمن مركبات كما هو موصوف في براءة الإختراع الأمريكية المتنازل عنها للعموم رقم ‎000Y ENVY‏ (المندمجة هنا كمرجم). إن ‎٠‏ مركبات مفضلة بصفة خاصة موصوفة هنا هي: وزن-+-(؛- فلورو- فنيل)-*-[؟-(7- بيبريدين-١-‏ يل- إيثوكسي)- فنيل]-4097:3:6- رباعي هيدرو - نفثالين-7- ‎tds‏ ‎cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‏1 (-)-قنع->- فنيل-5-[؛-(7- بيروليدين-١-‏ يل- إيثوكسي)- فنيل]-4076705- رباعي ‎am‏ 5 — نفثالين-7- ول؛ ‎(-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‎mY meals mY) Elmo - dad ٠-5‏ يل- إيثوكسي)- فنيل]-801705609- رباعي هيدرو ‎٠‏ تفثالين-؟"- ول؛ ‎cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydronaphthalene-2-ol;‏ ‎cis‏ )"= بيروليدينوإيثوكسي-7"- بيريديل]-7- فنيل-7- هيدروكسي-٠07070؛-‏ رباعي هيدرونفثالين؛ ‎cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Yo‏ ‎tetrahydronaphthalene;‏ of ‏رباعي‎ TENT mug pun ‏بيروليدينوإيثوكسي فنيل)-7-(4؛"- فلوروفنيل)-7-‎ -'؛(-١‎ ‏هيدرو أيزوكوينولين؛‎ 1-(4'-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline; ‏هيدروكسي فنيل)-05-[4-(7- بيبريدين-١- يل- إيثوكسي)- فنيل]-7:7665:/-‎ —E) cis ° ‏رباعي هيدرو- نفثالين-"- ول؛‎ cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; ‏بيروليدينول إيثوكسي فنيل)-7- فنيل-7- هيدروكسي-٠07070؛- رباعي هيدرو‎ ME) ‏أيزوكوينولين.‎ ٠ 1-(4'-pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline. ‏آخر في براءة الإختراع الأمريكية رقم‎ estrogen ‏يوصف معضد/ مضادات إستروجين‎ ‏عن‎ EYTYAVE ‏(المندمجة هنا كمرجع). تكشف براءة الإختراع الأمريكية رقم‎ 4 ‏فنيل-‎ —Y ‏و‎ 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene ‏مشتقات من ؟- فنيل-؟- أرويل- بنزوثيوفين‎ ١ .2-phenyl-3-aroylbenzothiophene-1-oxide ‏أرويل بنزوثيوفين-١- أوكسيد‎ -* ‏إن الفقرات التالية توفر نسبة الجرعات المفضلة للعوامل المضادة للإمتصاص. إن كمية‎ ‏العوامل المضادة للإمتصاص المستخدمة تعين بواسطة قدرتها على منع فقد العظام. هذه القدرة‎ ‏تعين بوسائل تعامل الجسم مع كل مركب وأقل وأقصى جرعة مؤثرة منه لمنع فقد العظام بإستخدام‎ ‏صريقة كما هو مذكور أعلاه.‎ 8 ‏عموما تكون الجرعة المؤثرة للنشاط في هذا الإختراع؛ على سبيل المثال لعلاج هشاشة العظام‎ ‏(عند إستخدامها مع مركب من الصيغة 1 في‎ estrogen ‏بواسطة معضدات/ مثبطات الإستروجين‎ ‏مجم/ كجم/‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١# ‏ويفضل‎ cas ‏مجم/ كجم/‎ You ‏إلى‎ ١0٠ ‏هذا الإختراع) تتراوح بين‎ ‏يوم.‎ ‎٠,١ ‏تتراوح بين‎ droloxifene ‏بصفة خاصة؛ فإن الجرعة المؤثرة الخاصة بمادة درولوكسيفين‎ Yo ‏إلى © مجم/ كجم/ يوم.‎ ١١ ‏مجم/ كجم/ يوم؛ ويفضل‎ 5٠ ‏إلى‎ ov ٠٠١ ‏إلى‎ 0١ ‏تتراوح بين‎ raloxifene ‏بصفة خاصة؛ فإن الجرعة المؤثرة بمادة رالوكسيفين‎ ‏مجم/ كجم/ يوم.‎ ٠١ ‏إلى‎ ١١ ‏مجم/ كجم/ يوم ويفضل‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠,١ ‏تتراوح بين‎ tamoxifen ‏بصفة خاصة؛ فإن الجرعة المؤثرة بمادة تاموكسيفين‎ ‏إلى © مجم/ كجم/ يوم.‎ ١.١ ‏مجم/ كجم/ يوم ويفضل‎ ‏بصفة خاصة؛ فإن الجرعة المؤثرة لمواد:‎ ° ‏فلورو- فنيل)-1-5؛ -(7- بيبريدين-١- يل- إيثوكسي)- فنيل]-097:5:5/-‎ — 2) cis ‏رباعي هيدرو - نفثالين-؟"- ول؛‎ cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; ‏رباعي‎ AY edad ‏(-)-8ل»-- فنيل-41-5-(7- بيروليدين-١- يل- إيثوكسي)-‎ ٠ ‏هيدرو - نفثالين-7- ول؛‎ (-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; - ‏رباعي هيدرو‎ AVEO ‏ونه-7- فنيل-8-[؛-(7- بيروليدين-١- يل- إيثوكسي)-‎ ‏تنفتالين-؟"- ول؛‎ ٠ cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; ‏فنيل-7- هيدروكسي-٠07070؛- رباعي‎ = Y= [da pn Vm oS Si gd 5 ja 1] cis ‏هيدرونفثالين؛‎ ‎cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Y. tetrahydronaphthalene; ‏بيروليدينوإيثوكسي فنيل)-7-(4؛"- فلوروفنيل)-7- هيدروكسي-070701؛- رباعي‎ -'؛(-١‎ ‏هيدرو أيزوكوينولين؛‎ 1-(4'-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline; Yo ‏هيدروكسي فنيل)-0-[4-(7- بيبريدين-١- يل- إيثوكسي)- فنيل]-67:7665/-‎ — 2) cis ‏رباعي هيدرونفثالين-7- ول؛‎ oA cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8- tetrahydronaphthalene-2-ol; ‏أو ١-(؛- بيروليدينول إيثوكسي فنيل)-7- فنيل-7- هيدروكسي-٠407070- رباعي هيدرو‎ ‏أيزوكوينولين‎
1-(4'-pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ٠
تتراوح بين 00001 إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم/ يوم ويفضل 0.001 إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم/ يوم. بصفة خاصة؛ فإن الجرعة المؤثرة بمادة ؛ - هيدروكسي تاموكسيفين ‎4-hydroxy tamoxifen‏
تتراوح بين ‎١50001‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم/ يوم؛ ويفضل ‎١00٠‏ إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم/ يوم. تتحدد المركبات التي تملك القدرة لتنشيط إفراز هرمون النمو من خلايا الغدة النخامية للفكران ‎٠‏ المزروعة بإستخدام الطريقة التالية. وهذا الإختبار مفيد أيضا للمقارنة بالقياسات لتحديد مستويات الجرعة. تفصل الخلايا من الغدد النخامية لذكور فئران ‎Wistar‏ التي تبلغ من العمر 6 أسابيع. بعد فصل الرأس؛ الفصوص الأمامية للغدة النخامية تفصل في محلول ملح متوازن بارد معقم ‎Hank‏ ‏بدون كالسيوم ‎calcium‏ أو مغنسيوم ‎magnesium‏ (11355. ثم تفرم الأنسجة بدقة؛ ثم تتعرض إلى دورتين من التوزيع الإنزيمي المساعد الآلي بإستخدام ‎٠١‏ وحدات/ ملليلتر من بكتريا البروتياز ‎(EC 3.4.24.4, Sigma P-6141) ١‏ في 11355. يقلب خليط الأنسجة والإنزيم في دورق مغزلي في ‎١‏ دورة في الدقيقة في ‎CO; fo‏ جوي عند درجة حرارة حوالي ١7"مئوية‏ لمدة حوالي ‎٠١‏ ‏دقيقة؛ ويسحق يدويا بعد حوالي ‎١١‏ دقيقة ولمدة حوالي ‎Ye‏ دقيقة بإستخدام ‎٠١‏ ملليلتر في ماصة. هذا الخليط يطرد مركزيا ‎877٠٠‏ لمدة حوالي © دقائق. يضاف مصل الحصان إلى الجزء الطافي لمعادلة البروتياز الزائد . الحبات الصغيرة يعاد تعليقها في بروتياز طازج؛ يقلب لمدة حوالي ‎٠١‏ ‎٠‏ - دقيقة تحت الظروف السابقة؛ يسحق يدويا وأخيرا خلال إبرة قياسها ‎YY‏ مرة أخرى يضاف مصل الحصانء والخلايا من المواد المهضومة تتحد وتتحول إلى حبوب صغيرة (١٠7*ع‏ لمدة حوالي ‎Vo‏ دقيقة)؛ تغسل؛ يعاد تعليقها في وسط مزروع ويجرى عدها. تفرد الخلايا في 0716,5-6٠؛‏ خلايا/ ‎Yau‏ في ‎$A‏ وعاء من أطباق ويل ‎Costar‏ وتزرع لمدة '-؛ أيام في ‎Lowy‏ ‎(D-MEM) Dulbecco's Modified Eagle‏ يضاف إليها 0,£ جم/ لتر جلوكوز ‎7٠١ glucose‏ ‎Yo‏ مصل ‎(las‏ 77,5 مصل بقري ‎7١ iia‏ أحماض أمينية غير أساسية؛ ‎٠٠١‏ وحدة/ ملليلتر نيستاتين ‎nystatin‏ و١‏ © مجم/ ملليلتر سلفات جنتاميسين ‎gentamycin sulfate‏ قبل إختبار إفراز
هرمون النمو.
eq ‏دقيقة في وسط‎ ٠ ‏قبل المعايرة مباشرة تغسل أوعية المزرعة مرتين؛ ثم تتوازن لمدة حوالي‎ ‏وتحتوي‎ Vet ‏أس هيدروجيني‎ Hepes ‏مللي جزيئي جرامي‎ Yo ‏تعادل بواسطة‎ D-MEM) ‏مطلق‎ ‏ألبومين مصل بقري عند درجة حرارة 7١”*مثوية). المركبات المختبرة تذاب في‎ Leo ‏على‎ ‏ثم تخفف في وسط مطلق قبل التسخين. تجرى المعايرات أربع مرات. تبدأ المعايرة بإضافة‎ 0 ‏ملليلتر_ من وسط مطلق (بواسطة أداة نقل أو المركب المختبر) إلى كل وعاء مزروع. تتم‎ © ١ ‏دقيقة؛ وتنتهي بإزالة وسط المزرعة؛‎ ١١ ‏لمدة حوالي‎ TY ‏الحضانة عند درجة حرارة حوالي‎ ‏دقيقة لإزالة المواد الخلوية. إن تركيزات‎ Yo ‏لمدة حوالي‎ gXY eee ‏والذي يتم طرده مركزيا‎ ‏هرمون النمو للفئران في الجزء الطافي يتم تحديدها بطريقة قياسية لتحديد المناعة الإشعاعية‎ ‏ومضاد المصل‎ (NIDDK-TGH-RP-2) ‏بإستخدام مستحضر المرجع لهرمون النمو في الفئران‎ ‏ا لهرمون النمو في الفئران المصنوع في القرود (115-5-5:-0110112-200 والمأخوذ من دكتور‎ ٠ ‏وهرمون النمو للفثئران‎ (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, Calif.) A. Parlow ‏يضاف إليه اليود‎ (Calif. «San Diego «Scripps Labs «G2414 # ‏مجم‎ [san 51,0) ‏الإضافي‎ ‎chloramine ‏ميكروكيروس/ ميكروجرام تقريبا بواسطة طريقة كلور أمين‎ ٠١ ‏ليصل لنشاط معين‎ ‏ليستخدم كمتعقب للمسار. تركيبات مناعية تنتج بإضافة مضاد مصل الماعز إلى 180 للقرود‎ T «polyethylene glycol ‏بإضافة بولي إيثينين جليكول‎ (Organon Teknika, Durham, N.C.) ‏د‎ ‏إلى التركيز النهائي “,75 ويطرد مركزيا. إن هذه‎ 0.000-٠0000 ‏الوزن الجزيئي الجرامي‎ ‏المعايرة لها مدى عمل من 7,9-0,056 ميكروجرام هرمون النمو للفئران لكل أنبوبة فوق‎ ‏مرة. المرجع:‎ ٠,4 ‏أكبر من‎ sail ‏المستويات الأساسية. المركبات النشطة تنشط إفراز هرمون‎
Cheng, K., Chan, W.-S., Barreto, Jr., A., Convey, E.M., Smith, R.G. 1989. ‏معايرة الإفراز لهرمون النمو في الفئران بعد تنشيطها من الخارج بتناول المركبات المختبرة عن‎ Ye ‏طريق الوريد‎ ‏يوم‎ 7١ ‏تبلغ من العمر‎ Sprague-Dawley ‏فتران‎ Ad (Charles River Laboratory, Wilmington, Mass.) ‏ساعة‎ ١١ ‏ساعة ضوء؛‎ VY ‏يسمح لها بالتأقلم تحت ظروف التربية المحدودة )£ 7“مئوية؛ دورة‎ ‏يسمح لها بالحصول على الماء وأكل‎ of il ‏أسبوع تقريبا قبل إختبار المركب. كل‎ sad ‏ظلام)‎ ve ‏حسب رغبتها.‎ (Agway Country Food, Syracuse, N.Y.) ‏تجاري على شكل حبيبات صغيرة‎ ‏لحماية وإستخدام الحيوانات المعملية.‎ NIH ‏تجرى هذه التجارب تبعا لإرشاد‎
Te ١ cethanol ‏إيثانول‎ 7١ ‏في يوم التجربة؛ تذاب المركبات المختبرة في مادة حاملة تحتوي على‎ ‏ألبومين المصل البقري في محلول ملح.‎ 720,١ ‏و‎ acetic acid ‏مللي جزيئي جرامي حمض أستيك‎ ‏كل مركب يختبر مع عدد = 7. توزن الفئران وتخدر عن طريق الحقن البروتوني بصوديوم‎
VE ‏مجم/ كجم من وزن الجسم). بعد‎ ٠٠ (Nembutol) sodium pentobarbital ‏بنتوباربيتال‎ ‏ويسمح للدم بالسيولة داخل أنبوبة جهاز‎ JA ‏دم بشق طرف‎ Ae ‏دقيقة من تناول المخدر؛ تؤخذ‎ © ‏دقيقة بعد تتاول المخدرء‎ Vo ‏ميكرولتر تقريبا).‎ ٠٠١ Aaa) ‏طرد مركزي صغير (عينة الدم‎ ‏ملليلتر/‎ ١ ALS ‏المركب المختبر يحقن عن طريق الوريد في وريد الذيل وحجم الكمية المحقونة‎ ‏دقيقة بعد تتاول‎ Voy ٠١ 0 ‏كجم من وزن الجسم. عينات دم إضافية تؤخذ من الذيل عند‎ ‏جم‎ X VET) ‏المركب. عينات الدم تحفظ في ثلج حتى ينفصل المصل بواسطة الطرد المركزي‎ ‏دقائق عند ١٠*مئوية). يخزن المصل عند -80*مئوية حتى يتم تحديد نسبة هرمون النمو‎ ٠١ ‏المدة‎ ٠ ‏في المصل بواسطة طريقة المناعة الإشعاعية كما ذكر سابقا وسيذكر فيما يلي.‎ ‏تقييم إفراز هرمون النمو بعد تنشيطه من الخارج في الكلاب بعد التناول عن طريق الفم‎ ‏في يوم التجربة؛ يوزن المركب المختبر لتحديد الجرعة المناسبة ويذاب في ماء. الجرعات‎ ‏المأخوذة بحجم 1,0 ملليلتر/ كجم بواسطة أربعة كلاب تغذى بأنبوبة معدية لكل نظام عينة.‎ ‏وبعد‎ deal ‏عينات الدم )¥ ملليلتر) تجمع من الوريد الوداجي بطريقة ثقب الوريد مباشرة قبل‎ ١ ‏ساعات بعد الجرعة بإستخدام وعاء شفط‎ Ag ch cf oY ء١ ‏قارب قرب علارت‎ (IV ‏حبرب‎ ‏البلازما المحضرة تخزن عند درجة‎ lithium heparin ‏؟ ملليلتر محتوي على ليثيوم هيبارين‎ ‏حرارة -<٠*"مئوية لحين التحليل.‎ ‏قياس هرمون النمو في الكلاب‎ ‏تحدد تركيزات هرمون النمو في الكلاب بواسطة طريقة المناعة الإشعاعية القياسية بإستخدام‎ Y. ‏ومضاد‎ (AFP-1983B ‏هرمون النمو للكلاب (مولد أجسام مضادة لليودية والمستحضر المشار إليه‎ ‏المأخوذ من دكتور‎ (AFP-21452578) ‏المصل لهرمون النمو في الكلاب المربى في القرود‎ ‏متعقب المسار ينتج‎ .(Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, Calif.) A. Parlow ‏المعالج باليود-1 لهرمون النمو للكلاب لدرجة نشاط‎ chloramine ‏بواسطة الكلورأمين‎ ‏ميكروكيروس/ ميكروجرام. نحصل على تركيبات مناعية بإضافة مضاد مصل الماعز‎ ؛0-٠١‎ Yo ‏بالإضافة إلى بولي إيثيلين جليكول‎ (Organon Teknika, Durham, N.C.) ‏القرود‎ IgG ‏إلى‎ ‎JET ‏إلى تركيز نهائي‎ 70.000-٠٠٠٠٠١0 ‏الوزن الجزيئي الجرامي‎ polyethylene glycol
‏إلى *,؟ ميكروجرام‎ ١04 ‏الإستخلاص يتم بالطرد المركزي. هذه المعايرة تعمل في مدى من‎ ‏هرمون نمو كلبي لكل أنبوبة.‎ ‏الحقن في‎ cha) ‏إن المركبات في هذا الإختراع يمكن تناولها عن طريق الفم وغير الفم‎ ed ‏العضلء في الغشاء البروتوني؛ في الوريدء تحت الجلد أو بالزرع)؛ عن طريق الأنف؛‎ ‏صياغتها مع حامل مسموح به دوائيا لتعطى‎ (Sag ‏الشرج؛ تحت اللسان أو الطرق السطحية‎ ٠ ‏أشكال الجرعات المناسبة لكل طريقة من طرق التناول.‎ ‏إن أشكال الجرعات الصلبة للتناول عن طريق الفم تشمل كبسولات؛ أقراص؛ حبوب؛ مساحيق‎ ‏وحبيبات. وفي هذه الأشكال الصلبة للجرعات؛ المركب النشط يخلط مع- على الأقل- واحد من‎ ‏إن‎ .starch ‏أو نشا‎ clactose ‏لاكتوز‎ sucrose ‏سكروز‎ Jie ‏مادة حاملة خاملة مسموح بها دوائيا‎ ‏هذه الأشكال للجرعات تشمل أيضاء كما في التطبيق الطبيعي؛ مواد إضافية غير هذه المخففات‎ ٠ ‏في حالة الكبسولات؛‎ .magnesium stearate ‏الخاملة مثل مواد مزيتة مثل إستيارات المغنسيوم‎ ‏الأقراص والحبوب؛ فإن أشكال الجرعات يمكن أن تشمل أيضا مواد معادلة. الحبوب والأقراص‎ ‏يمكن تحضيرها إضافيا بغطاء خارجي معوي.‎ ‏المعلقات؛‎ (Jad ‏إن الجرعات السائلة للتناول عن الطريق المعوي تشمل المستحلبات؛‎ ‏الشرابات؛ الاكسيرات المسموح بها دوائيا والمحتوية على مخففات خاملة تستخدم في الفن مثل‎ ve ‏الماء. بالإضافة لهذه المخففات الخاملة يمكن أن تحتوي المركبات أيضا على مواد إضافية مثل‎ ‏مواد مبللة؛ مواد مستحلبة ومعلقة ومواد تحلية؛ ذات نكهة وذات رائحة.‎ ‏إن المركبات تبعا لهذا الإختراع للتتاول غير المعوي تشمل المحاليل النقية المائية‎ ‏بروبيلين جليكول‎ Jie ‏وغير المائية؛ المعلقات أو المستحلبات. أمثلة للمذيبات غير المائية‎ ‏زيت خضروات مقل زيت‎ polyethylene glycol ‏بولي إيثيلين جليكول‎ propylene glycol ٠ ‏العضوية التي تعطى عن طريق الحقن‎ esters ‏والإسترات‎ gelatin ‏الزيتون وزيت الذرة؛ جيلاتين‎ ‏مثل إيثيل أوليات 18و01 _الاطاء. إن هذه الأشكال من الجرعات من الممكن أن تحتوي أيضا على‎ ‏مواد إضافية مثل عوامل حافظة؛ مبللة؛ مستحلبة وموزعة. ويمكن تعقيمها بواسطة على سبيل‎ ‏الترشيح خلال مرشح لحجز البكترياء أو إدماج المواد المعقمة في التركيبات؛ بواسطة‎ (JB ‏تعرض التركيبات للإشعاع؛ أو بتسخين التركيبات. أيضا يمكن أن يتم تصنيعهم في شكل تركيبات‎ Ye ‏صلبة ومعقمة والتي يمكن أن تذوب في ماء معقم؛ أو بعض الأوساط المعقمة الأخرى التي يتم‎ ‏حقنها قبل الإستخدام مباشرة.‎
1y ‏إن تركيبات التناول الشرجي والمهبلي تفضل أن تكون تحاميل والتي يمكن أن تحتوي؛‎ ‏بالإضافة إلى المادة الفعالة. على مسوغ للدواء مثل زبدة الكوكا أو شمع تحاميل.‎ ‏إن تركيبات تلتناول عن طريق الأنف أو تحت اللسان أيضا مفضلة مع مسوغات قياسية‎ ‏معروفة جيدا في هذا الفن.‎ ‏إن جرعات المادة الفعالة في هذه التركيبات في هذا الإختراع يمكن أن تختلف ولكن؛ المهم أن‎ ° ‏نحصل على كمية المادة الفعالة في صورة جرعة مناسبة.‎ ‏إن الجرعات المختارة تتوقف على التأثير الدوائي المرغوب؛ على طريق التناول» وعلى مدة‎ ‏مجم/ كجم من وزن الجسم في‎ ٠٠١ ‏العلاج. وبشكل عام؛ مستويات الجرعة بين 0009 إلى‎ ‏اليوم تعطى للآدميين والحيوانات الأخرى؛ مثل الثدييات لنحصل على إفراز مؤثر لهرمون النمو.‎ ‏إلى © مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم والتي يمكن‎ ١01 ‏الجرعة المفضلة تتراوح بين‎ ١ ‏تناولها كجرعة واحدة أو مقسمة إلى جرعات عديدة.‎ ‏إن تحضير مركبات الصيغة 1 في هذا الإختراع يمكن أن يتم بطرق تكوين متتابعة أو متجمعة.‎ ‏التكوينات التي تشرح تحضير مركبات الصيغة 1 في شكل متوالي موضحة في برامج التفاعلات‎ ‏الموضحة فيما يلي.‎ ‏إن كثيرا من مشتقات الأحماض الأمينية المحمية متوفرة تجارياء حيث أن مجموعات الحماية‎ vo ‏إيثوكسي‎ benzyl ‏بنزيل‎ «CBZ BOC ‏و2200 تكون على سبيل المثال؛ مجموعات‎ 7100 Prt ‏إن‎ otosyl ‏أو توسيل‎ trityl ‏ترايتيل‎ «TROC (FMOC ¢-CF3C(O) «ethoxycarbonyl ‏كربونيل‎ ‏أوكسو-‎ Yan ‏مشتقات الأحماض الأمينية المحمية الأخرى يمكن تحضيرها بطرق مكتوبة. إن‎ ‏و4 - أوكسو-؟- كربوكسيل‎ 3-0x0-2-carboxyl pyrrolidines ‏كربوكسيل بيروليدينات‎ -" pyrrolidines ‏متوفرة تجاريا ومواد بيروليدين‎ 4-0x0-3-carboxyl piperidines ‏بيبريدينات‎ ٠ ‏مستبدلة متعلقة بها معروفة في المؤلفات.‎ - 4 piperidines ‏أخرى وبيبريدينات‎
Prt ‏إن الكثير من البرامج الموضحة فيما يلي تصف مركبات تحتوي على مجموعات حماية‎ ‏يمكن إزالتها بواسطة‎ benzyloxycarbonyl ‏و2200. إن مجموعات بنزيل أوكسي كربونيل‎ 0 ‏في وجود محفز بلاديوم‎ hydrogen ‏عدة طرق وتشمل؛ الهدرجة التحفيزية بالهميدروجين‎ ‏ميثانول 00808001. إن محفزات‎ Jie ‏في مذيب بروتوني‎ platinum ‏أو بلاتينيوم‎ palladium ve ‏أو بلاديوم‎ carbon ‏على كربون‎ palladium hydroxide ‏مفضلة هي هيدروكسيد البلاديوم‎ ‏رطل لكل بوصة مربعة‎ ٠٠٠١-١ ‏على كربون «©8:00. إن ضغوط الهيدروجين من‎ palladium
1y ‏رطل لكل بوصة مربعة. بطريقة بديلة؛ فإن مجموعة‎ 70-٠١ ‏يمكن توظيفهاء تفضل ضغوط من‎ ‏يمكن إزالتها بالهدرجة الناقلة.‎ benzyloxycarbonyl ‏البنزيل أوكسي كربونيل‎ ‏يمكن أن تتم بإستخدام حمض قوي مثل حمض ثلاثفي‎ BOC ‏إن إزالة مجموعات حماية‎ ‏مع أو بدون‎ hydrochloric acid ‏أو حمض هيدروكلوريك‎ trifluoroacetic acid ‏فلوروأستيك‎ ‏إثير‎ cethyl acetate ‏إيثيل أسيتات‎ «dichloromethane ‏وجود مذيب مساعد مثل ثنائي كلوروميثان‎ © ‏عند درجة حرارة حوالي -<١٠”*مئوية إلى 0٠7*مئوية ويفضل حوالي‎ methanol ‏أو ميثانول‎ ether ‏-**مئوية إلى حوالي ©7"مئوية.‎ ‏يمكن أن تزال بواسطة عدة طرق‎ amines ‏من الأمينات‎ benzyl esters ‏إن إسترات بنزيل‎ ‏في‎ palladium ‏وجود محفز بلاديوم‎ 4 hydrogen ‏وتشمل الهدرجة المحفزة مع الهيدروجين‎ ‏رطل لكل بوصة مربعة؛‎ ٠٠٠١-١ ‏قد تستخدم الهيدروجين من‎ methanol ‏مذيب مثل ميثانول‎ ٠ ‏رطل لكل بوصة مربعة. إن الإضافة والإزالة لمجموعات الحماية‎ Ve ‏إلى‎ ٠١ ‏ضغوط من‎ Juni ‏الأخرى نوقشت بواسطة:‎ 1. Greene in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New
York, 1981.
برنا مج ‎١‏ ‏144 ‎R34—N—Prt‏ ‏5 1 ‎S No‏ 4 ‎(CH y WHO) (CHa‏ نيت ‎i‏ ‏— يلا ‎COOH LKR‏ ‎NN 0 \ 0‏ ‎N-Npo‏ 2 3 ¢ 2 ¢ |[ ¢ ‎RiX40 RS‏ فرت 0 رمم القع تاباتع ‎RS 00‏ 00 ‎HOOC-R6-N-7200 N.‏ ا ‎w HC) (CH2)n 5 1 wH2C) (CH2)n‏ هلا نلا 0 \ 0 \ وم ‎N-N_, N-N‏ 6 3[ 4 ¢ ‎RixX40 RS‏ تيك ال تع ‎CO‏ ‎Ns‏ ‎w(H2C) (CH2)n‏ نجلا 0 \ وم ‎N-N‏ ‏7 ‏برنامج ‎:١‏ إن مشتقات حمض أميني ‎amino acid‏ المحمية ‎١‏ تكون في عدة حالات متاحة ‎(lat‏ ‏حيث مجموعة الحماية ‎Prt‏ تكون؛ على سبيل ‎«Jia‏ مجموعات ‎FMOC BOC‏ أو ‎.CBZ‏ يمكن 0 تحضير أحماض أمينية أخرى بواسطة طرق مشروحة في الأدبيات. كما هو موضح في برنامج ‎١‏ من الملاثم إجراء إتحاد أمينات 1165 من الصيغة ‎Y‏ مع أحماض أمينية محمية من الصيغة ‎١٠‏ حيث ‎Prt‏ هي مجموعة حماية مناسبة؛ في مذيب خامل ‎tie‏ ‏ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ أو ‎DMF‏ بواسطة إتحاد عامل كاشف مثل ‎EDC‏ أو ‎DCC‏ ‏في وجود ‎HOBT‏ أو 101. في حالة وجود الأمين ‎amine‏ كملح هيدروكلوريد ‎hydrochloride salt ٠‏ من الأفضل إضافة مكافئ أو إثنين من قاعدة مناسبة مثل ثلاثي إيثيل أمين ‎triethyl amine‏ إلى خليط التفاعل. بطريقة ‎Say Aly‏ حدوث الإتحاد مع عامل كاشف للإتحاد ‎BOP Jie‏ في مذيب خامل مثل ميثانول 06018001. تجرى عموما تفاعلات الإتحاد عند درجات
رما حرارة من حوالي ‎Alem‏ إلى حوالي 880*مئوية؛ يفضل -١٠٠*مئوية‏ إلى حوالي ©7*مئوية. لمناقشة شروط أخرى مستخدمة لإتحاد ببتيدات أنظر: ‎Houben-Weyl, Vol.
XV, part II, E.
Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974,‏ ‎Stuttgart.‏ ‏٠ه‏ يتحقق فصل المنتجات الجانبية غير المطلوبة وتنقية المركبات الوسيطة بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام سليكا ‎«silica gel‏ بإستعمال تحليل كروماتوجرافي وميضي ‎«(W.C.
Still, M.
Kahn and A.
Mitra, J.
Org.
Chem. 43 2923 1978)‏ بواسطة التبلور أو السحق. يمكن إجراء نقل المركب من الصيغة ؟ إلى مركبات وسيطة من الصيغة 4 بإزالة مجموعة ‎٠‏ الحماية كما هو موصوف أعلاه. ‎(Say‏ حدوث إتحاد المركبات الوسيطة من الصيغة ؛ إلى أحماض أمينية من الصيغة © كما هو موصوف أعلاه لإعطاء مركبات وسيطة من الصيغة أ إن إزالة حماية الأمين ‎١ amine‏ تعطي مركبات الصيغة 7. برنامج ‎١‏ ‎RS‏ ‎OOC-R6-N-7200‏ ‎RAX4 RAX4 RAX4 H 5‏ »= ——— ييلع مه ماع همتع ‎COOH COOR COOR‏ ‎H‏ 9 8 ¢ 1 3[ ‎H,0) CH‏ ‎(Hn‏ ايان قم و0 فرتم ‎RS‏ و كرتم لج 66_70 ٍ 1-60 727 11ج جه ‎R3+N—LRON-Z‏ ‎COOR COOH 0‏ ‎N-N 2‏ ‎KX‏ 2 11 16 ‎RS‏ 0 كيرت ‎RIX40 RS‏ ‎R34+—N—LRO-N-H‏ 60 القع ‎CO CO‏ ا ل ‎wH20) (CH2)n > wH20) (CH2)n‏ يبا ‎“SR‏ ‏0 0 ‎N-Np,‏ م 1-3 7 ¢ 6 ¢ ‎v0‏ برنامج ‎iY‏ بطريقة بديلة؛ يمكن تحضير مركبات من الصيغة ‎١‏ عن طريق له وجهة واحدة كما يظهر في برنامج ". يمكن تحضير إسترات ‎esters‏ وسيطة من الصيغة ‎A‏ بواسطة معالجة
الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ ٠؛‏ حيث مجموعة الحماية هي مجموعة حماية مناسبة؛ مع قاعدة مثل كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ ثم هاليد الكيل ‎alkyl halide‏ مثل أيودوميثان ‎jodomethane‏ في مذيب مناسب ‎DMF Jie‏ إزالة حماية الأمين ‎JIB‏ مركب + إلى مركب ‎A‏ ‏بطريقة ‎(Aly‏ فإن العديد من الأحماض الأمينية من الصيغة 9 متاحة تجاريا. يتولد المركب الوسيط ‎٠١ 0‏ من إتحاد مركب 9 إلى حمض أميني ‎amino acid‏ ©. يمكن تحويل إستر ‎ester‏ المركب الوسيط ‎٠١‏ إلى حمض المركب الوسيط ‎١١‏ بعدد من الطرق معروفة في الفن؛ على سبيل المثال» يمكن التحلل المائي لإسترات ميثيل 006191 وإيثيل ‎a wethyl‏ هيدروكسيد ليثيوم ‎lithium hydroxide‏ في مذيب بروتوني ‎Jie‏ ميثانول ‎methanol‏ مائي أو ‎THF‏ مائي عند درجة حرارة حوالي ‎Ble‏ إلى ‎Asi Ye‏ يفضل حوالي صفر مئوية إلى ‎٠‏ *"مئوية. إضافة ‎٠‏ لذلك؛ يمكن تحقيق إزالة ‎de gana‏ بنزيل ‎benzyl‏ بعدد من الطرق الإختزالية تتضمن الهدرجة في وجود محفز بلاتينيوم ‎platinum‏ أو بالاديوم ‎palladium‏ في مذيب بروتوني مثل ميثائول ‎.methahol‏ عندئذ يمكن إتحاد الحمض ‎١١‏ إلى أمين ‎amine‏ ؟ لإعطاء مركبات وسيطة من
الصيغة 6. يمكن تحقيق إنتقال مركب ‎١‏ إلى مركب 7 بإزالة ‎de gana‏ الحماية 2200.
برنامج ؟ ‎COOH‏ م001 ‎CO CO‏ ‎CILX40 RE CH,X4O RS‏ ‎R3-N—L-R6-N-7200 RON Lge Nz200 HNX!‏ يكلب 00 وه ‎CO‏ ‎Ns‏ 1 ‎wH2C) (CH2)n wH2C) (CH2)n‏ نيلا نيلا 1 \ ‎NN ©‏ دل ‎‘R2‏ 12 2 6 ‎NX 1 NX 1‏ 0 00 ‎RS CH X40 RS‏ و تارمس 6 لقع ‎R34-N—LLRO-N-7200‏ ‎CO CO‏ ‎Ne —_—) XN.‏ ‎w(H2C) (CH2)n w(H2C) (CH2)n‏ يبا يبا \ \ ‎N-N, 0 N-N 0‏ 1 1 15( 14 برنامج “: يمكن تحويل الإسترات ‎esters‏ من الصيغة ‎١‏ إلى أحماض وسيطة من الصيغة ‎VY‏ ‏بعدد من الطرق المعروفة في الفن؛ على سبيل المثال؛ يمكن ‎Jail‏ المائي لإسترات ميثيل ‎methyl‏ ‏أو إيثيل ‎ethyl‏ مع هيدروكسيد ليثيوم ‎lithium hydroxide‏ في مذيب بروتوني مثل ميثانول ‎methanol‏ ماني أو ‎THF‏ ماي عند درجة حرارة من حوالي 0 45007 إلى ١"٠”مئوية؛‏ يفضل حوالي ‎sie sia‏ إلى ٠**مئوية.‏ إضافة لذلك؛ يمكن تحقيق إزالة مجموعة بنزيل ‎benzyl‏ بعدد من الطرق الإختزالية تتضمن الهدرجة في وجود محفز بلاتينيوم ‎platinum‏ أو بالاديوم ‎palladium‏ في مذيب بروتوني ‎Jie‏ ميثانول 016168001. إن إتحاد الحمض ‎VY‏ إلى الأمين ‎amine‏ ‎١١ ٠‏ يولد المركبات الوسيطة من الصيغة ‎VE‏ يمكن تحقيق إنتقال مركب ؛١‏ إلى مركب ‎١١‏ بإزالة مجموعة الحماية ‎Z200‏
TA
‏برنامج ؛‎ 0 4-4
HO-N 8 RX ‏باتع 0 ل‎
RS 0 1 COOH RS x4 0 R8 ‏جص امم‎ §0 1 | pol NL pe 7200
Q COOH
N, oo 17 17 برنا مج ؛: يمكن تحضير إسترات من الصيغة ‎VY‏ بمعالجة حمض من الصيغة © مع هيدروكسي سكسينيميد ‎hydroxysuccinimide‏ في وجود عامل إتحاد مثل ‎EDC‏ في مذيب خامل ‎Jie‏ كلوريد © ميثيلين ‎methylene chloride‏ كما هو موضح في برنامج . معالجة إستر ‎VV ester‏ مع حمض أميني ‎amino acid‏ من الصيغة ‎١‏ في مذيب مثل ثنائي أوكسان ‎THF «dioxane‏ أو ‎DMF‏ في وجود قاعدة مثل ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ ينتج مركب ‎.١١‏ 2 G ali ax —. AL ‏م‎ ‎oo Prt” CL HOS" "NH, — 0 18 19 20 1 برنامج 10 كما هو موضح في برنامج © فإن ألكيلية ‎alkylation‏ لثشائي فنيل أوكسازينون ‎diphenyloxazinone‏ من الصيغة ‎VA‏ مع بروميد سيناميل ‎cinnamyl bromide‏ في وجود صوديوم ‏مكرر (ثلاثي ميثيل سيليل) أميد ‎sodium bis(trimethylsilyl)amide‏ يولد مركب ‎١9‏ الذي ‏يتحول إلى (0)-7- أمينو =0— فنيل حمض بنتانويك ‎(D)-2-amino-5-phenylpentanoic acid‏ ‎PAC) ‏المرغوب بإزالة مجموعة الحماية والهدرجة فوق محفز‎ ٠
برنا مج 1 0 0 ‎CO,Me CO,Me ,‏ ‎Base Rl R”NHNH,‏ .1 ‎N 2. RIX N 4 >‏ 00 0 22 ¢ 00 ص 23 21 ‎R? R?‏ / / ‎N-N N-N,‏ ‎S‏ إ جو ‎R! R!‏ 8 ل عامل كاشف ‎R2 Lawesson—¥ 7!‏ ‎N J 2 027‏ 0 إ ‎R!‏ ‎N R?‏ ‎L100 /‏ 0 | 25 ‎R!‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏28 ‏برنامج ‎:١‏ إن معالجة إستر ‎ester‏ من الصيغة ‎١١‏ مع قاعدة مثل هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ في مذيب مثل ‎DMF‏ ثم هاليد الكيل ‎YY alkyl halide‏ يولد مركب من الصيغة ‎٠‏ ؟؟ كما هو موضح في برنامج ‎TV‏ إن معالجة مركب من الصيغة ‎YT‏ مع هيدرازين ‎hydrazine‏ ‏من الصيغة ‎Jie YE‏ هيدرازين ‎hydrazine‏ أو ميثيل هيدرازين ‎methyl-hydrazine‏ في مذيب ‎Jie‏ إيثانول ‎ethanol‏ معاد تكثيف بخاره؛ يليه التركيز وتسخين المادة المتخلفة في تولوين ‎toluene‏ ‏عند درجات حرارة مع أو قرب إعادة تكثيف البخار ينتج عنه مركب من الصيغة ‎.Yo‏ بطريقة بديلة يمكن معالجة مركب ‎YY‏ مع ملح من هيدرازين ‎hydrazine‏ في وجود أسيتات صوديوم ‎sodium acetate ٠‏ في إيثانول ‎ethanol‏ معاد تكثيف بخاره ليعطي مركب © ؟. إن إزالة حماية الأمين ‎amine‏ تولد مركب من الصيغة ‎YA‏ يمكن تشكيل ثيوأميدات ‎thioamides‏ من الصيغة 17
ول بمعالجة مركب ‎YO‏ مع عامل كاشف ‎Lawesson‏ في تولوين ‎toluene‏ أو بنزين ‎benzene‏ معاد تكثيف بخاره. إن إزالة مجموعة الحماية ‎Ji‏ مركب 176 إلى مركب ‎XY‏ ‏برنا مج 7 2 0 ‎CO,Me Nh‏ ‎R?NHNH 0‏ ‎Base‏ .1 2 ‎N 24 2 RX |‏ ‎h 00 N‏ ‎h 00‏ 29 21 ‎R?‏ ‎R?‏ ‎N-N‏ ‎N-N‏ 0 0 — ‎R!‏ ‎N R‏ ‎h 00 N‏ 22 25 0 برنامج 7: إن معالجة مركب من الصيغة ‎7١‏ مع هيدرازين ‎hydrazine‏ من الصيغة ‎YE‏ في مذيب ‎Jie‏ إيثانول ‎ethanol‏ معاد تكثيف بخاره؛ يليه التركيز وتسخين المادة المتخلفة في تولوين ‎toluene‏ ‏عند درجات حرارة مع أو قرب إعادة تكثيف البخار ينتج عنه مركبات من الصيغة اكد بطريقة ‎Aly‏ يمكن معالجة مركب ‎YO‏ مع ملح من هيدرازين ‎hydrazine‏ في وجود أسيتات صوديوم ‎sodium acetate‏ في إيثانول ‎ethanol‏ معاد تكثيف بخاره ليعطي مركب ‎YA‏ يمكن معالجة أميد ‎٠‏ ع010ه من الصيغة ‎YA‏ مع قاعدة مثل هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ في مذيب ‎DMF Js‏ يليه هاليد الكيل ‎and alkyl halide‏ مركب ‎YO‏ إن إزالة حماية الأمين ‎amine‏ تولد مركب من الصيغة ‎YA‏
إلا برنا مج ‎A‏ ‎NH,‏ 0 0 ‎Ph] wn‏ ‎OMe Me‏ 0 لوي 0 ‎GC CO, Me‏ 3 ¢ ‎R! 2‏ ‎NH, N R NHNH,‏ ‎Phu Pho 24‏ ‎OMe __— 37‏ الم ‎eq.
CHO‏ 1 ىا ‎CH,‏ ‏31 ‎R?‏ ‏/ ‎R?‏ اله ‎N‏ ‏/ 0 ‎p ~N‏ ‎R! Hy ) 0‏ ‎R!‏ ‎WH N‏ نل ‎Ph‏ ‎H‏ ‎Me‏ ‏34 ‏33 ‎1A mali‏ إن تفاعل إستر كيتو ‎ketoester‏ من الصيغة ‎٠١‏ مع أمين كيرال ‎chiral amine‏ مثل ألفا- ميثيل بنزيل أمين ‎alpha-methylbenzylamine‏ مع الدهيد ‎aldehyde‏ مناسب ‎Je‏ ‎٠‏ فورمالدهيد ‎formaldehyde‏ أو تفاعل إستر كيتو فينيل :61061 ‎vinyl‏ من الصيغة ‎"١‏ مع أمين كيرال ‎chiral amine‏ مثل ألفا- ميثيل بنزيل أمين ‎alpha-methylbenzylamine‏ مع ألدهيد ‎aldehyde‏ مناسب ‎Jie‏ فورمالدهيد ‎(formaldehyde‏ يعطي مركب من الصيغة ‎YY‏ عبر تفاعل ‎Mannich‏ مزدوج. إن تفاعل مركب ‎YY‏ مع هيدرازين ‎hydrazine‏ يولد مركب كيرال ‎chiral‏ من الصيغة ‎YY‏ إن إزالة حماية النيتروجين ‎nitrogen‏ مع هيدروجين ‎hydrogen‏ ومحفز مناسب مثل ‎٠‏ بالاديوم ‎palladium‏ يعطي مركبات من الصيغة ‎YE‏
لا برنا مج ‎q‏ ‏م ‎OH‏ م © يج و ‎CO, Et CO, Et‏ 00 5 00 % 82« 81 ‎OPrt* OPrt*‏ ‎R! R!‏ جه و ‎CO, Et CO,H‏ ‎MN 00‏ 00 ا 84« 82 ‎OPrt* OPrt*‏ ‎R R‏ ‎CO,H CO, Et‏ و — ‎N N‏ 7100 7100 86« 85« ‎OH 0‏ لج ‎R‏ ‎CO, Et CO, Et‏ — و ‎N N‏ 7100 280 8 8 ¢ 7 8 ‘ ‎R? R?‏ ‎NNO NNO‏ — ‎R R!‏ ‎N‏ ‎ps H «44‏ برنا مج : إن معالجة مركب من الصيغة ‎A‏ مع عامل إختزال مقل بوروهيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ وحماية النيتروجين ‎nitrogen‏ تعطي مركب من الصيغة 87. إن حماية الكحول ‎alcohol‏ تعطي مركب 87. إن تصبن الإستر :8518 يعطي مركب من الصيغة ‎AE‏ إن تفاعل مركب ‎Af‏ مع كلوريد ثيونيل ‎thionyl chloride‏ تليه المعالجة مع ثنائي أزوميثان ‎diazomethane‏ يعطي حمض مماثل من الصيغة ‎LAC‏ إن أسترة مركب 85 تعطي مركب من الصيغة ‎AT‏ الذي يخضع إلى إزالة حماية-0 ليعطي مركب 87. إن أكسدة مركب ‎AY‏ تعطي
كيتون ‎ketone‏ من الصيغة ‎LAA‏ إن تفاعل مركب ‎AA‏ مع هيدرازين ‎chydrazine‏ يليه إزالة حماية نيتروجين ‎nitrogen‏ تعطي مركب من الصيغة £4 برنا مج ‎٠٠١‏ ‏0 0 0 ‎Aco R A CO,R‏ ل ‎Base‏ .1 —_— راي ‎n( INN Ww‏ لا يدا ‎2.(RO),CO n(‏ ل ‎n( AN‏ ‎Prt rt H‏ 37 3€ 35 0 برنامج ‎:٠١‏ إن معالجة مركب من الصيغة ‎V0‏ مع قاعدة مثل هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ في مذيب ‎DMF Jie‏ تليها المعالجة مع ثنائي إيثيل كربونات ‎diethylcarbonate‏ يولد إستر إيثيل ‎ethyl ester‏ من المركب ‎YT‏ إن إزالة ‎Alea‏ الأمين ‎amine‏ تنقل مركب ‎١‏ إلى مركب ‎XY‏ ‏برنا مج ‎AR‏ ‏0 0 ‎o CO,R‏ ‎OEt 1. Base‏ عب ‎Sp‏ ‎n( NN 0 2. H, n( In yw‏ 7100 و9 7100 ‎CO,R 3‏ ‎CO: 1 39‏ وى ‎A CO,R‏ ‎n()< N Ow‏ ‎H‏ ‏40 ‎٠‏ برنامج ‎:١١‏ إن معالجة إستر مالونيك ‎malonic ester‏ من الصيغة ‎YA‏ مع قاعدة مثل هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ في مذيب ‎DMF Jie‏ والتحلل المائي اللاحق لمجموعة بنزيل ‎benzyl‏ ‏مع هيدروجين ‎hydrogen‏ ومحفز ‎Jie‏ بالاديوم ‎palladium‏ في مذيب مناسب مثل ميثانول ‎methanol‏ ينتج الإستر ‎ester‏ من الصيغة ‎(YA‏ إن إزالة ‎les‏ الأمين ‎amine‏ تولد مركبات من الصيغة م
برنا مج ‎VY‏ ‏ررحم 0 ‎R! 1‏ ‎R aS‏ بسحن من مني 2.11 ‎N‏ ‏00 ل 200 42 41 3[ ‘ ‎R? R?‏ ‎o RO 0 A 0 oN 0‏ ل 2111111 يف | اا ‎Qo‏ ‏اله ‎N N‏ ‎p 00 H‏ 200 44« 43 برنامج ‎VY‏ إن معالجة كيتون ‎ketone‏ من الصيغة ‎4١‏ مع أمين ثانوي ‎secondary amine‏ مثل بيبريدين ‎piperidine‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ بنزين ‎benzene‏ مع إزالة الماء تعطي إنامين ‎(enamine ٠‏ الصيغة 47. إن ألكيلية لإنامين ‎enamine‏ مع ألفا- هالوإستر ‎alpha-haloester‏ ‏مثل إيثيل بروموأسيتات ‎ethylbromoacetate‏ في مذيب مناسب مثل بنزين ‎benzene‏ أو ‎THF‏ ‏بإستخدام قاعدة مناسبة ‎LDA Jie‏ أو و(و11011)511/16 يعطي إستر كيتو ‎ketoester‏ من الصيغة '. إن التفاعل مع هيدرازين ‎hydrazine‏ من الصيغة ‎YE‏ يعطي المركب من الصيغة 44. إن إزالة حماية النيتروجين ‎nitrogen‏ تعطي مركبات من الصيغة 46 . ‎١‏ برنا مج لم ‎ co,Et‏ 0 0 ‎CO, Et‏ ‎Ph,I" 05 07 Ph‏ ‎3CO, N‏ 2 ‎t-BuOH 7100‏ 00 3 6 37 ‎R? R?‏ / / ‎N-N N-N‏ 0 | 0 — ‎Ph Ph‏ ‎N.
N‏ 100 ‎Hus‏ 20 برنامج ‎:١“‏ إن ‎dallas‏ إستر كيتو ‎ketoester‏ من الصيغة ‎"١‏ مع ملح أيودونيوم ‎iodonium salt‏ مثل ثنائي ‎Jud‏ أيودونيوم ثلاثي فلوروأسيتات 11101010866116 ‎diphenyliodonium‏ في مذيب
ول مناسب ‎Jie‏ +- بوتانول ‎t-butanol‏ تولد إستر كيتو ‎ketoester‏ من الصيغة ‎LET‏ إن تفاعل مركب 7 مع هيدرازين ‎hydrazine‏ يولد مركب من الصيغة ‎LEY‏ إن إزالة حماية النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏تعطي مركبات من الصيغة ‎¢£A‏ أنظر )709 ‎(Synthesis, (9), 1984 p.‏ من أجل وصف تفصيلي. برنا مج ‎AR‏ ‏8ه 0 0 ‎CN (NO)‏ بر ‎CO, Et‏ ‎CN (NO) >‏ ‎N HY N‏ 00 27 00 2 49 ¢ 7 3 2 2 / م ‎N-N N-N‏ 0 | — 0 ‎CN (NO,) CN (NOy)‏ ‎N‏ ‎H‏ 00 ل ه 51 50« برنامج ‎VE‏ إن معالجة إستر كيتو ‎ketoester‏ من الصيغة ‎١7‏ مع أولفين ‎Jia olefin‏ أكريلونيتريل ‎acrylonitrile‏ تولد إستر كيتو ‎ketoester‏ من الصيغة 4. إن تفاعل مركب £9 مع هيدرازين ‎alg hydrazine‏ مركب من الصيغة ‎٠‏ . إن إزالة حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة )0 vi
Yo ‏برنا مج‎ 0 0 084
CO, Et ‏إل <> و‎ ‏ا 00 ا‎ 00 37 2
R? R? / / 0 ‏إ‎ 0
CHO
~~ —> — ‏ل‎ N 100 00 z SB 2 «54
R? R? / /
N-N N-N 0 | 0
CO,H ‏هو‎ NH, ‏يب‎ ‎20 55 Mao 6
R? R? / /
N-N, N-N, 0 | 0
H 6+6 H 6-6 1_5 Hl Nxx hd nd
Nioo 0 N 0 2.6 57 Ho 5g allyl bromide ‏مع بروميد ألليل‎ 7١7 ‏من الصيغة‎ ketoester ‏برنامج 130 إن معالجة إستر كيتو‎ ‏تعطي‎ DMF ‏في مذيب مناسب مثل‎ sodium hydride ‏هيدريد صوديوم‎ Jie ‏وقاعدة مناسبة‎ ‏يولد مركب من‎ hydrazine ‏إن تفاعل © مع هيدرازين‎ Lo ‏إستر كيتو :16606516 من الصيغة‎ ‏بالأوزون 02006 في مذيب مناسب مثل كلوريد ميثيلين‎ OF ‏مركب‎ dallas ‏إن‎ OF ‏الصيغة‎ ‎dimethylsulfide ‏تليها المعالجة مع عامل إختزال مثل ثنائي ميثيل سلفيد‎ methylene chloride ‏من الصيغة 84. إن أكسدة مركب 08 تعطي حمض كربوكسليك‎ aldehyde ‏تعطي ألدهيد‎ ‏من الصيغة ©©. إن إعادة ترتيب مختصرة لمركب 00( يليها التحلل المائي‎ carboxylic acid ‏من الصيغة 06. إن معالجة‎ primary amine ‏ا لأيزوسيانات 16 الوسيط تعطي أمين أولي‎ ٠ ‏تعطي يوريا 768 من الصيغة 07. إن إزالة‎ isocyanate ‏مركب من الصيغة 071 مع أيزوسيانات‎
OA ‏من الصيغة‎ GUS jo ‏تعطي‎ nitrogen ‏حماية النيتروجين‎
لال برنا مج 5 ‎R? R?‏ / / ‎N-N N-N‏ 0 | 0 ل“ ‎CHO > ~ NX‏ ‎Noo «59‏ 54 مل ‎R? R?‏ / / ‎N-N N-N‏ ‎o 9‏ | 0 و ل ور ‎NHX® N X 6‏ 6 ‎Doo ‘ 60 Noo ‘ 61 X‏ ‎R?‏ ‏/ ‎N-N‏ ‏= ‎vo‏ ‎x‏ مي ‎١‏ ‏برنامج ‎:١١‏ إن معالجة مركب من الصيغة 4 © مع أمين أولي ‎primary amine‏ تعطي إيمين ‎imine‏ من الصيغة 8. إن إختزال مركب من الصيغة 09 يعطي مركب من الصيغة ‎.١‏ إن 0 معالجة مركب من الصيغة ‎6١‏ مع عامل أسيلية تعطي مركب من الصيغة ‎.١‏ إن إزالة حماية النيتروجين ‎nitrogen‏ تعطي مركبات من الصيغة ‎AY‏ ‏برنا مج لف ‎R? R?‏ / / ‎N-N N-N‏ 0 | 0 “د جب ‎CHO‏ ‎i‏ 63 مل 4 ‎١‏ مل ‎R R‏ / / ‎N-N, N-N,‏ محلم لص 176 0 لئس 0 68 ل فى ‎Doo‏ ‏برنا مج ‎AY‏ إن معالجة مركب من الصيغة ‎o¢‏ مع عامل إختزال ‎Je‏ بوروهيدريد صوديوم ‎sodium borohydride ٠‏ تعطي مركب من الصيغة ‎LAY‏ إن تفاعل مركب 7 مع عامل أسيلية مثل
YA
‏إزالة‎ gE ‏يعطي مركبات من الصيغة‎ carbamate ‏أو كربامات‎ isocyanate ‏أيزوسيانات‎ ‎10 ‏تعطي مركبات من الصيغة‎ nitrogen ‏النيتروجين‎ lea
YA ‏برنا مج‎
R? R? (CL
N-N N-N 0 No 0 o _ ‏وإ‎ ‏تي ل‎ PPh;, DEAD ~TSN ‏ل 00 ل‎ 00 63 5 / R «66
N-N 0 o 7 ‏هص‎ N
N
H
«67 ‏ثلاثي فنيل فوسفين‎ Jie phosphine ‏إن معالجة مركب من الصيغة 17 مع فوسفين‎ DA ‏برنامج‎ ٠ diethylazodicarboxylate ‏ومركب ثنائي إيثيل أزو ثنائي كربوكسيلات‎ triphenyl phosphine nitrogen ‏إن إزالة حماية النيتروجين‎ IN ‏يعطي مركب من الصيغة‎ oxindole ‏وأوكسنيدول‎ ‎AY ‏تعطي المركب من الصيغة‎ va 8 ‏برنا مج‎ 0 0 0
CO, Et CO, Et
R 1. R'X 2.11 1 1 27 00 27 00 37 «68 0 R? 0, Et / “a, N-N “R' ‏يه ى | و‎
N 4 7100 1 «69 ‏ل‎ 00 / R? 70
N-N 0 “u Rl i 71 chiral diol ‏مع دايول كيرال‎ TV ‏من الصيغة‎ ketoester ‏برنامج 119 إن معالجة إستر كيتو‎ ‏يعطي كيتال كير ال‎ benzene ‏ومحفز حمض مع إزالة الماء في مذيب مناسب مثل بنزين‎ ‏في وجود‎ alkyl halide ‏مع هاليد الكيل‎ TA ‏أن ألكيلية لمركب‎ LTA ‏من الصيغة‎ chiral ketal ٠ ‏كيرال‎ sa ‏تعطي إسترات‎ ketal ‏يليها التحليل المائي تحفيز- حمض للكيتال‎ LDA ‏قاعدة مثل‎ ‏يولد مركبات‎ hydrazine ‏من الصيغة 1 إن تفاعل مركب 15 مع هيدرازين‎ chiral ketoesters ‏تعطي مركبات من الصيغة‎ nitrogen ‏حماية النيتروجين‎ aly) ‏إن‎ .7٠ ‏من الصيغة‎ chiral ‏كيرال‎ ‎AA
فم برنامج ‎٠١‏ ‎t-BuO> SON‏ 0 ‎CO, Et X NH 1. Base‏ ‎t-BuO2C” “NH; COEt 2 RX 1‏ ‎3.H‏ لاا ‎Noo‏ ‏00 ا ‎z‏ ‏2 37 ‎R?‏ ‎J‏ 0 ‎Et 7‏ ,0 0 و ‎“Rl‏ ‎R!‏ ب ‎R‏ ‎N‏ ‏4 ل 7100 70 69« ‎R? ed‏ / ‎N-N‏ ‏0 ‏1 ‎N‏ ‎H‏ ‏7 ‏برنامج ‎:٠١‏ إن معالجة إستر كيتو ‎ketoestor‏ من الصيغة ‎TV‏ مع إستر حمض أميني كيرال ‎Jie chiral amino acid ester‏ إستر فالين ‎-t‏ بوتيل ‎valine t-butyl ester‏ تعطي إنامين كيرال ٠ه ‎chiral enamine‏ من الصيغة 77. إن ألكيلية لمركب ‎VY‏ مع هاليد الكيل ‎alkyl halide‏ في وجود قاعدة ‎LDA Jie‏ يليها التحلل المائي تحفيز- حمض للإنامين ‎enamine‏ تعطي إسترات كيتو ‎JIS‏ ‎chiral ketoesters‏ من الصيغة 18 إن تفاعل مركب 64 مع هيدرازين ‎hydrazine‏ يولد مركبات كيرال ‎chiral‏ من الصيغة ‎WY‏ إن إزالة ‎Alea‏ النيتروجين ‎nitrogen‏ تعطي مركبات من الصيغة ‎RA‏
A
AR ‏برنا مج‎
R? 12 / / ‏يح‎ N-N 0 ‏إ‎ 0 —_—
R! R
N N
Ho Hoe ‏نه‎ ‎R? > / ١ 8
I (Co 0 ‏رأ تبلور‎ Rl
R! N
N . . H * chiral acid
H * chiral acid 70
R? rd 13 / Base
N-N 0
K” R! ‏ل‎ 4
YA ‏تعطي مركبات من الصيغة‎ Yo ‏لمركب‎ nitrogen ‏برنامج ١؟: إن إزالة حماية النيتروجين‎ ‏تعطي خليط من أملاح مواد ثائية‎ chiral acid JS ‏مع حمض‎ TA ‏إن تشكيل ملح لمركب‎ ied da ld ‏أن تبلور أملاح مواد‎ VY ‏من الصيغة‎ diastereomeric salts ‏فراغية‎ ‏إن تحلل‎ .7١ ‏من الصيغة‎ chiral ‏يعطي ملح حمض من مركبات كيرال‎ diastereomeric salts
RA ‏من الصيغة‎ chiral ‏الملح ولا مع قاعدة يحرر مركبات كيرال‎
AY
YY ‏برنامج‎ ‎R? R2
A HA
‏ل سل[‎ - RT S"SN0Ac 0 ‏ل _ة و‎
Pd(PPh;), ‏هله‎ R
Pi 00 ‏ل‎ 00
R2 2 / / N-N 0 1 N\—R
NN R N
N H
7100 (74 75 allylic acetate ‏مع أسيتات الليليك‎ YO ‏إن ألكيلية لمركبات من الصيغة‎ 1YY ‏برنامج‎ ‏بالاديوم تتراكيس (ثلاني فتيل فوسفين)‎ Je ‏في وجود محفز مناسسب‎ ‏تعطي مركبات من الصيغة ؛7. إن إزالة حماية‎ palladium tetrakis(triphenylphosphine) eo (Tetrahedron (50) p. 515, 1994) ‏تعطي مركبات من الصيغة 45 أنظر‎ nitrogen ‏النيتروجين‎
AY
“9 ‏برنا مج‎
CO, Et 1 2 1. Base, RX R 2. Acid tp — 3. CH;l, Base 0 COE (R' = benzyl) 0 CO,Me 76 77 0 Re 1 ‏و | و‎ ‏كلا‎ 016 _ 8
Ph 1
Ph 78 792
R?
NNO od
N
H
«80 ‏مع هاليد الكيل‎ V1 ‏من الصيغة‎ ketodiester ‏إن معالجة ثنائي إستر كيتو‎ YY ‏برنامج‎ ‏يليها التحلل المائي تحفيز-‎ sodium hydride ‏في وجود قاعدة مثل هيدريد صوديوم‎ alkyl halide ‏وقاعدة مناسبة تعطي‎ methyliodide ‏حمض وإزالة الكربوكسيلية؛ تليها الأسترة مع ميثيل أيوديد‎ ٠
Jie ‏مناسب‎ aldehyde ‏مع ألدهيد‎ VV ‏إن تفاعل مركب من الصيغة‎ YY ‏مركب من الصيغة‎ ‏وبنزيل أمين 6 يعطي مركب من الصيغة 8. إن تفاعل‎ formaldehyde ‏فورمالدهيد‎ ‏من الصيغة 79. إن‎ chiral ‏يولد مركبات كيرال‎ hydrazine ‏مع هيدرازين‎ VA ‏مركب من الصيغة‎
Av ‏تعطي مركبات من الصيغة‎ nitrogen ‏إزالة حماية النيتروجين‎
At ١64 ‏برنامج‎ ‎0 R 0 ‏لاسي ال ار‎
N R H
0 BSN
R
N 3 >
N + CO,H > RE” ~z20 ‏جه‎ R 0 0
H x4 (CH,)w™ "> (CH,),
R! 23 RE R 0 «89 0 R 0 R 4
R* R* ‏و 0 تج‎ R’ 0 ‏اط(يق)‎ (CH), (CH) N(CH),
R! R \ 0 WW
N Ng SR? ‘ ¢ ¢ 7 ‏في مذيب خامل‎ ١١ ‏مع حمض من الصيغة‎ YY ‏من الصيغة‎ amine ‏إن معالجة أمين‎ YE ‏برنامج‎ ‏أو‎ EDC Je ‏بواسطة عامل كاشف إقتران‎ DMF ‏أو‎ dichloromethane ‏ثنائي كلوروميثان‎ Jie ‏مع‎ Ad ‏إن تفاعل مركبات من الصيغة‎ LAA ‏يعطي مركبات من الصيغة‎ HOBT ‏في وجود‎ DCC ° ‏تعطي‎ nitrogen ‏يولد مركبات من الصيغة +. إن إزالة حماية النيتروجين‎ hydrazine ‏هيدرازين‎
دم برنا مج ‎Yo‏ ‏0 0 0 0 ‎OH 0 OH NR‏ 91 9 ‎AR AR‏ 1 ‎—N N—N‏ / ‎ANP _ Aon‏ ‎OH R OH R‏ 3 9 ‘ 92 ¢ ‎JR‏ 2 ‎NN — 1 —N‏ ‎py‏ / ‎OR‏ و ‎AP on‏ ‎Xx RH CN HR‏ 95 ¢ 94 4 2 ‎N—N . . IN‏ إزالة مجموعة ‎J 1. R‏ ‎z —_— 0‏ ‎OR 2.CH,0 Rl‏ ‎R NH‏ ‎H,N‏ ‏28 96 ‎1Y0 mali‏ إن معالجة إستر هيدروكسي أسيتوأسيتات ‎hydroxyacetoacetate ester‏ من الصيغة ‎٠‏ مع هاليد الكيل ‎alkyl halide‏ وجود قاعدة مناسبة ‎Jie‏ هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ 0 تعطي مركبات من الصيغة ‎.9١‏ إن تفاعل ‎9١‏ مع هيدرازين ‎hydrazine‏ يولد مركبات من الصيغة 7. إن ألكيلية- 0 لأوكسجين كربونيل ‎carbonyl oxygen‏ من مركب ‎AY‏ يعطي مركب ‎AY‏ الذي يتحول إلى الهاليد ‎halide‏ 54. إن إحلال الهاليد ‎X halide‏ مع أيون سيانيد ‎cyanide ion‏ يعطي نيتريل ‎nitrile‏ 55. إن إختزال 40 يعطي الأمين الأولي ‎primary amine‏ 47 الذي تزال حمايته ويخضع للتدوير في وجود فورمالدهيد ‎formaldehyde‏ ليعطي مركب ‎JA‏
A
1 ‏برنا مج‎ 0 0 py CO, Et > CO, Et
Boc—N Boc—N ~ A
H H 1 97 9g RK
R2 2 / R ‏اسل‎ F J / OH NN ‏ساح‎ ‎7 | 0 ٠ ‏تن‎ ‎5 ‏و‎ —
NH ١ R
R N
Boc NH, H 99 100 28 beta-keto-protected aminovalerate ‏برنامج *؟: إن معالجة أمينو فاليرات بيتا- كيتو = محمي‎ ‏هيدريد صوديوم‎ Ja ‏في وجود قاعدة مناسبة‎ alkyl halide ‏مع هاليد الكيل‎ ay ‏مثل مركب‎ ‏مع‎ A ‏يعطي مركبات من الصيغة 58. إن تفاعل مركبات من الصيغة‎ sodium hydride © 99 ‏يولد مركبات من الصيغة 44. إن إزالة حماية مركبات من الصيغة‎ hydrazine ‏هيدرازين‎ ‏في‎ ٠٠١ ‏إن تدوير مركبات من الصيغة‎ .٠٠١ ‏من الصيغة‎ primary amines ‏تعطي أمينات أولية‎
YA ‏يعطي مركبات من الصيغة‎ formaldehyde ‏وجود فورمالدهيد‎
AY
‏برنا مج لف‎ 3 4 0 R: R Xt 0 0 ‏باب ف ثم‎ 8 PW Nain, (CHy)( (CH), HO, C we 2n
N 72 + 2 N CO,Me
H Prt ‏مه‎ o “ 0 23 ¢ ‘A 0
R3 R4 x4 A R4 x4 0 N ‏تجا تع‎ be 0
N< ‏ل إزالة حماية‎ ‏تمت‎ (CHa) ‏سس‎ WHC) (CH) \ 0 \ 0
N-N N-N ‏دبا‎ ‎RS R 23 HOOC-RO-N-72% 4 8 0 68 R3 ‏لجل‎ ‏اا ا ا‎
R3 +N —LRO-N-7200 R 3 co 0
No ‏إزالة حماية‎ (H,C)” “(CHa ‏20م‎ (CH2)n . ‏"لا‎ ‎R! \ 0 ‏نيا‎ N-N
N-N 21 ‏ا‎ ‎4 R 7 ‏في وجود‎ ١ ‏بواسطة حمض مثل مركب‎ YY ‏من الصيغة‎ amine ‏إن معالجة أمين‎ VV ‏برنامج‎ ‏من الصيغة ؟""ب. إن إستر‎ keto-esters ‏و1101 في مذيب مناسب يعطي إسترات كيتو‎ EDC ‏وجود أسيتات صوديوم‎ hydrazine ‏"ب يمكن معالجته بملح الهيدرازين‎ ketoester ‏كيتو‎ ٠ ‏من‎ hydrazines ‏معاد تكثيف بخاره ليعطي هيدرازينات‎ ethanol ‏في إيثانول‎ sodium acetate ‏من الصيغة 4. إن‎ amines ‏إن إزالة الحماية تحت ظروف مناسبة تعطي أمينات‎ YY ‏الصيغة‎ ‏من الصيغة © يمكن‎ amino acids ‏إقتران المركبات الوسيطة من الصيغة ؛ مع الأحماض الأمينية‎
AA amine ‏أن يحدث كما وصف سابقا ليعطي مركبات وسيطة من الصيغة 1 إن إزالة حماية أمين‎ .7 ‏يعطي مركبات من الصيغة‎ ‏إن الأمثلة التالية متوفرة لغرض إيضاح أكثر فقط وليس المقصود بها تقييد الإختراع‎ ‏الموصوف.‎ ‏الإجراء التجريبي العام‎ ° ‏أنجستروم حجم‎ ٠١ ‏ميكروجزيئي جرامي؛‎ ٠١ amicon silica ‏تستخدم سليكات الأميكون‎
Buchi 510 ‏ثقب؛ للتحليل الكروماتوجرافي العمودي. إن درجات الإنصهار تؤخذ على جهاز‎ ‏وتكون غير مصححة. تسجل مجالات بروتون وكربون الرنين المغناطيسي النووي على‎ ‏عند درجة‎ Bruker AC-250 ‏أو‎ Varian Unity 400 «Bruker AC-300 «Varian XL-300 ‏حرارة ©1"مئوية. يعبر عن التغيرات الكيميائية بجزء في المليون من المجال من ثلاثي ميثيل‎ ٠ ‏شعاع الأجزاء من جهاز لقياس التحلل الطيفي‎ JIS ‏سيلان ع0701607151180. نحصل على محللات‎ ical ‏كمصدر للتأين الكيميائي. لإذابة‎ ammonia ‏بإستخدام أمونيا‎ Hewlett-Packard 5989 ‏نحصل على محللات ككل‎ .methanol ‏أو ميثانول‎ chloroform ‏يستخدم كلوروفورم‎ (Aad ‏محلل ذي قدرة إيضاحية‎ Kratos Concept-18 ‏من جهاز‎ (LSIMS) ‏الأيونات الثانوية السائلة‎ ‏خليط من ثنائي‎ 5:١ ‏المقذوف على عينة مذابة من‎ cesium ion ‏عالية بإستخدام أيون السيزيوم‎ ve ‏أو في مادة ثيوجلسيرول‎ dithiothreitol ‏وثنائي ثيوثريتول‎ dithioerythritol ‏ثيوإريثريتول‎ ‎.methanol ‏ميثانول‎ chloroform ‏لإذابة العينة المبدئية يستخدم كلوروفورم‎ .108170©01 ‏أجهزة قياس معايرة ضد أيوديد سيزيوم‎ YeoF ‏إن المعلومات المذكورة هي محصلات‎ ‏تشاهد أطباق‎ E. Merck Kieselgel 60 F254 ‏بواسطة‎ TLC ‏تتم تحليلات‎ cesium iodide ‏السليكا (بعد الفصل بالمذيب (المذيبات) المطلوبة) بالصبغة بواسطة 715 حمض فوسفوموليبديك‎ v. ‏والتسخين على طبق ساخن.‎ ethanolic phosphomolybdic acid ‏إيثانوليك‎ ‏جزيئي جرامي محلول‎ 9-07 (EDC ‏بإستخدام‎ peptide ‏الإجراء العامة (أ) (تجميع ببتيد‎ dichloromethane ‏مكافئ) في ثتائي كلوروميثان‎ ١( primary amine ‏من أمين أولي‎ — ‏مكافئ من‎ 1,7-١و‎ primary amine hydrochloride ‏(أو هيدروكلوريد أمين أولي‎ ‏مكافئ من حمض‎ 1,7-١ ‏يعالج على التوالي بواسطة‎ (triethylamine ‏إيثيل أمين‎ vo ‏مكاففات هيدريد‎ VAY, 0 ‏المققرن الأخر؛‎ carboxylic acid ‏الكربوك_سليك‎ ‎HOAT ‏أر‎ (HOBT) hydroxybenzotriazole hydrate ‏هيدروكسي بنزوترابازول‎
قم ‎YY‏ ,1 مكافئات (مكافئ متساوي كيميائيا لكمية من حمض الكربوكسليك ‎(carboxylic acid‏ ‎-”(-١‏ ثنائي ميثيل أمينو بروبيل)-”- ‎Jf)‏ كربو ثتائي إيميد هيدروكلوريد ‎(EDC) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride‏ ويقلب الخليط طول الليل في حوض تلج (حوض الثلج يسمح له ‎liad‏ لذلك خليط التفاعل يبقى عند درجة حرارة ‎٠‏ حوالي ‎hia‏ 0 455007 لمدة حوالي 1-8 ساعات ودرجة حرارة حوالي ١75-7"*مئوية‏ للمدة الباقية). يخفف الخليط بواسطة أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ أو مذيب آخر كما سيحدد؛. ويغفسل الخليط الناتج مرتين بإستخدام ‎١ NaOH‏ عياري؛ مرتين بواسطة ‎١ HCI‏ عياري (إذا كان المنتج غير قاعدي)؛ مرة بمحلول ملحي؛ يجفف فوق 100507 ويركز ليعطي منتج غير نقي ثم ينقى كما سيحدد. يمكن أن يستخدم جزء حمض الكربوكسليك ‎carboxylic acid‏ على شكل ملح هكسيل ‎٠‏ ثنائي دائري أمين ‎dicyclohexylamine‏ ويقترن مع الأمين الأولي ‎primary amine‏ هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ من ‎AY)‏ ¢ وفي هذه الحالة يستعمل ثلاثي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏مثال ‎١‏ ‏"- أمينو-21-(١(8)-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7-[©2-(08-(؟- فلورو- بنزيل)-؟- ميثيل-؟- ‎vo‏ أكسو-77:50722:7- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين-*- يل]-7- أكسو- إيثيل)- أيزوبوتيرأميد هيدروكلوريد و7- أمينو-7<-(١(8)-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7-[2-(8)-(1- فلوروبنزيل)-7"- ميثيل-7- أكسو-75:5:27:27- هكساهيدرو- بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين- 0— يل]-؟- أكسو- إيثيل)- أيزوبوتيرأميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo-‏ ‎2.3.3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-isobutyramide \E‏ ‎hydrochloride and 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(S)-(4-flucrobenzyl)-‏ ‎2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl } -‏ ‎isobutyramide hydrochloride‏ (أ) ؛- أوكسو- بيبريدين-٠*-‏ حمض ثنائي كربوكسيليك ‎tert)‏ بوتيل إستر “- إيثيل إستر ‎4-Oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-ethyl ester Yo‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎١77‏ ساعة خليط من ‎A‏ جم ‎YA0)‏ مللي جزئ جرامي) من ؛- أوكسو- بيبريدين-7- حمض كربوكسليك إيثيل إستر هيدروكلوريد؛ ‎YY‏ جم a. ‏مللي جزئ‎ TAL) ‏جم‎ TAY 5 ‏بوتيل ثنائي كربونات»‎ tert JS ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 1,8) ‏يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في‎ THF ‏ملليلتر من‎ You ‏جرامي) من ثلاثي إيثيل أمين في‎ ‏محلول بيكربونات صوديوم مائي‎ ؛7٠0‎ Al HCL ‏أسيتات إيثيل وتغسل ثلاث مرات كل مرة مع‎ ‏جم من ١أ كمادة صلبة بلون‎ ٠١ ‏وتركز لتعطي‎ (MgSO, ‏مشبع؛ ومحلول ملحي؛ تجفف فوق‎ .01117( 7777 (CI, NH;) MS ‏أبيض.‎ ٠ ‏(ب) 7-(9ي08-(؟؛- فلورو- بنزيل)-؛- أوكسو- بيبريدين-٠- حمض ثنائي كربوكسيليك‎ ‏بوتيل إستر = إيثيل إستر‎ -©:-١ 3-(R.S)-(4-Fluoro-benzyl)-4-oxo-piperidine-1.3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-ethyl ester
YAY ‏ملليلتر من 1117 يضاف‎ ٠١ ‏مللي جزئ جرامي) ١أ في‎ Vif) ‏جم‎ Ye ‏إلى محلول‎ ٠١ ‏مللي جزئ جرامي) من هيدريد الصوديوم (زيت مشتت 170( ويقلب الخليط عند‎ Vif) ‏مجم‎ ‏دقيقة. يضاف محلول من 1,74 جم (4, مللي جزئ‎ ١١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ ‏إلى المحلول المقلب ويقلب الخليط‎ DMF ‏جرامي) من = فلوروبنزيل بروميد في 7 ملليلتر من‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مرة واحدة‎ VY ‏لمدة حوالي‎ ‏ويركز ليعطي 7,8 جم من اب.‎ MgSO, ‏مع ماء وأربع مرات مع محلول ملحي؛ يجفف فوق‎ ١ (MH*) ٠“ (Cl, NH;) MS ‏هكساهيدرو-‎ —V Tefal Ve — ‏فلورو- بنزيل)-7- ميثيل-7- أوكسو‎ —£)-(R,S)av ‏(ج)‎ ‏بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-- حمض كربوكسليك :©- بوتيل إستر‎ 3a-(R.S)-(4-Fluoro-benyzl)-2-methyl-3-0x0-2.3,3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3- c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester ٠ ‏مللي جزئ‎ ١ VY) ‏جم‎ Y,08 ‏ساعات خليط من‎ A ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي‎ ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏مللي جزئ جرامي) من ميثيل هيدرازين في‎ TY) ‏جرامي) من ١ب و7095 مجم‎ ‏ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف‎ ٠٠١ ‏إيثانول. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في‎ ‏ساعة. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي‎ ١١ ‏البخار لمدة حوالي‎ ‏حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى‎ AVIVA) ‏هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من‎ Yo ‏جم من ١ج كزيت صافي عديم اللون.‎ ١ ‏حجم/حجم أسيتات إيثيل: هكسان) ليعطي‎ Yo:vo) .0111( 7١١ ) NH3) MS
‏هكسا هيدروبيرازولو[؛؛؟-6]‎ ١7066564087 ‏27-(5ية0)-(؛- فلورو- بنزيل)-7- ميثيل-7:‎ (3) ‏بيريدين-؟- ون ثلاثي فلوروأسيتات‎ 3a-(R.S)-(4-Fluoro-benzyl)-2-methyl-2.3a.4.5.6.7-hexahydropyrazolo[4,3-c] pyridin-3-one trifluoroacetate ‏ملليلقر من حمض ثلاثفي‎ ٠١ ‏مللي جزئ جرامي) من اج يضاف‎ VA) ‏جم‎ ١ ‏إلى‎ ° ‏فلوروأستيك عند حوالي صفرمئوية ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعة واحدة. يضاف أسيتات إيثيل‎
MH") 7767 (CL, NH;) MS .د١ ‏جم من‎ ١ ‏ويركز الخليط ليعطي‎ ‏(ه) (8)-”- بنزيل أوكسي-7-(7-:©- بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل- بروبيونيل‎ ‏أمينو)- حمض بروبيونيك‎ (R)-3-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)- Ye propionic acid ‏ملليلتر من‎ Yo ‏بنزيل-1- سرين في‎ -BOC-N ‏مللي جزئ جرامي) من‎ TY) ‏جم‎ VAY ‏إلى‎ ‎1,0) ‏مللي جزئ جرامي) من كربونات بوتاسيوم ثم 0,57 جم‎ VE) ‏جم‎ ٠.١7 ‏يضاف‎ DMF ‏تحت جو‎ ale ‏مللي جزئ جرامي) من أيودو ميثان. يقلب الخليط طوال الليل عند حوالي‎ ‏ويستخلص ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل.‎ cele ‏ملليلتر‎ Yoo ‏نيتروجين. يخفف خليط التفاعل مع‎ ve ‏تغسل المواد العضوية المتحدة خمس مرات مع ماء ومرة واحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏وتركز. يذاب (8)-”- بنزيل أوكسي-7-©1- بوتوكسي كربونيل- أمينو- حمض‎ 1850 ‏ملليلتر من حمض ثلاثي فلوروأستيك بارد عند حوالي صفر"مئوية‎ ١١ ‏بروبيونيك ميثيل إستر في‎ ‏عياري‎ ١ NaOH ‏ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط وتخفف المادة المتخلفة مع‎ ‏وتستخلص ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل. تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول‎ ٠ ‏مللي جزئ جرامي) من (8)-7- أمينو-‎ £,0Y) ‏جم‎ ١44 ‏ملحي وتجفف فوق 1182507 لتعطي‎ ‏بنزيل أوكسي- حمض بروبيونيك ميثيل إستر الناتج الذي يقترن مع 87 جم (07, مللي‎ -* ‏جزئ جرامي) من 0-300-17- ميثيل ألانين ليعطي 1,80 جم من (8)-3- بنزيل أوكسي-7-‎ ‏بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل- بروبيونيل أمينو) حمض بروبيونيك ميثيل إستر.‎ -tert-Y) ‏ماء ويضاف محلول من 728 مجم (548, مللي‎ THF ١:4 ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏في‎ pall ‏يذاب المنتج‎ Ye ‏ملليلتر ماء إلى المحلول ويقلب الخليط طوال‎ ١ ‏جزئ جرامي) من هيدرات هيدروكسيد ليثيوم في‎ ‏الليل عند درجة حرارة الغرفة. يركز الخليط وتخفف المادة المتخلفة مع أسيتات إيثيل وتحمض مع‎ ay ‏مائي وتستخلص ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل. تتحد المواد المستخلصة العضوية وتغسل‎ HCI ‏مرة واحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق 1482507 وتركز لتعطي 1,10 جم من ١ه كزيت الذي‎ ‏يتصلب عند تركه.‎ 111121 (CDCl; 300MHz) 6 7.30(m,5H), 7.10(d,1H), 5.07(bs,1H), 4.68(m,1H), 4.53(q,2H), 4.09(m,1H), 3.68(m,1H), 1.3-1.5(m,15H). ° ‏بنزيل أوكسي ميثيل-7-[23-(5,8)-(؟- فلورو - بنزيل)-؟- ميثيل-؟-‎ RYN) ‏(و)‎ ‏هكساهيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل]-7- أوكسو- إيثيل‎ -١776046877:7-وسكوأ‎ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك‎ -١-)ليومابرك‎ (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-[3a-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- 2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethylcarbamoyl}-1- ٠١ methyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester ‏مجم )100+ مللي جزئ جرامي) من‎ VAT ‏طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (ا)؛ يقترن‎ ‏مجم (91,؛ مللي جزئ جرامي) من ١ه لإعطاء خليط من مواد ثنائية فراغية. تتنقى‎ ١197و‎ ددا١‎ ‏المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من )111 حجم]/ حجم‎ )و١( ‏أقل قطبية‎ ١ ‏مجم من أيزومر‎ ٠١ ‏أسيتات إيثيل لتعطي‎ 7٠٠٠ ‏أسيتات إيثيل/ هكسان) إلى‎ ١ ‏لكلا الأيزومرين.‎ (MH*) 7 ‏(و1111,ا©) ؛‎ MS .)و١( ‏أكثر قطبية‎ ١ ‏مجم من أيزومر‎ ٠٠١١و‎ ‏بنزيل أوكسي ميثيل-7-[27-(8-(؟- فلورو- بنزيل)-7- ميثيل-‎ —(R))IN- sd -" ‏(ز)‎ ‏أوكسو-77042707:7- هكسا هيدروبيرازولو[؛؛؟-8] بيريدين-*- يل]-7- أوكسو- إيثيل)‎ -“ ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- 9 2.3.3a.4.6,7-hexahydropyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl }isobutyramide hydrochloride ‏ملليلتر إيثانول يضاف‎ ٠١ ‏في‎ )و١(‎ ١ ‏مللي جزئ جرامي) من أيزومر‎ nV) ‏مجم‎ ٠١ ‏إلى‎ ‏ملليلتر من 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز‎ ‏كمسحوق‎ )ز١(‎ ١ ‏مجم من أيزومر‎ ٠5٠ ‏الخليط وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان ليعطي‎ Ye .01117( oY ¢ (Cl, NH;) MS ‏بلون أبيض.‎
بز ‎THNMR(CD;OD): (partial) 6 7.32(m,5H), 7.12 (m,2H), 6.91(m,2H), 5.15(m,1H),‏ ‎4.54(s,2H), 3.78(m,2H), 3.02(m,7H), 2.66(m,2H), 1.57(s,6H).‏ (ح) 7- ‎—(R)VI-N- sind‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7-[23-(5)-(؟ - فلورو- بنزيل)-؟- ميثيل- *- أوكسو-773400777١-‏ هكساهيدرو بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل]-7- أوكسو- ‎٠‏ إيثيل)- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo-‏ ‎2.3.3a.4.6.7-hexahydropyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl } -isobutyramide‏ ‎hydrochloride‏ ‏إلى ‎٠٠١‏ مجم )07+ مللي جزئ جرامي) من أيزومر ؟ (١و)‏ في ‎٠١‏ ملليلتر إيثانول يضاف ‎٠‏ ؟ ملليلتر من 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان ‎٠١ aad‏ مجم من أيزومر ؟ (١ح)‏ كمسحوق بلون أبيض. ‎MH") oY ¢ (Cl, NH;) MS‏ ‎THNMR(CD;0D): (partial) 6 7.32(m,5H), 7.08 (m,2H), 6.95(m,2H), 6.80(m,2H),‏ ‎5.30(m,1H), 4.61(m,3H), 3.80(m,2H), 2.58(m, 3H), 1.58(s,6H).‏ ‎x‏ مثال ‎Y‏ ‎—£)-(R,S)-av]-Y]-N- sis —¥‏ فلورو- بنزيل)-7"- ميثيل-3؟- ‎—Vleta@V VY — su Sof‏ هكسا هيدرو- ‎[e-Ye £1 1s Jom‏ بيريدين-* - يل]-١(08-(111-‏ إندول-7- يل ميثيل)-؟- ‎sus‏ - إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[2-[3a-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-o0x0-2,3.3a.4,6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- Y.‏ ‎isobutyramide hydrochloride‏ ‎—Y-R) (i)‏ أمينو-7-[111- إندول-7- يل)- حمض بروبيونيك ميثيل إستر ‎(R)-2-Amino-3-[1H-indol-3-yl)-propionic acid methyl ester‏ إلى £87 جم ‎Y1,Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎-D-BOC-t-0-N‏ تريبتوفان في ‎lle ٠٠١‏ ‎DMF (Yo‏ يضاف 7,47 جم ‎١ V,A)‏ مللي جزئ جرامي) من كربونات بوتاسيوم ثم ‎7,4١‏ جم ‎VY)‏ مللي جزئ جرامي) من أيودوميثان؛ ويقلب الخليط طوال الليل عند ‎iil YE‏ تحت جو نيتروجين. يخفف خليط التفاعل مع ‎cola‏ ويستخلص ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل. تسل المواد
العضوية المتحدة خمس مرات مع ‎9٠00‏ ملليلتر ماء ومرة واحدة مع محلول ملحي»؛ تجفف فوق ‎MgSO,‏ وتركز لتعطي 5,17 جم من مادة صلبة بلون أبيض . إلى (08)-6:1-7- بوتوكسي كربونيل أمينو-7-(111- إندول-“*- يل)- حمض بروبيونيك ميثيل إستر الخام يضاف ‎Vo‏ مليلتر من حمض ثلاثي فلوروأستيك بارد عند حوالي صفر”مئوية ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعتين. 0 يركز الخيط وتخفف المادة المتخلفة مع ‎١ NaOH‏ عياري وتستخلص ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل. تغسل ‎of gall‏ المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي وتجفف فوق 1187507 لتعطي (5)-7- أمينو-؟-(111- إندول-7- يل)- حمض بروبيونيك ميثيل إستر كزيت بلون برتقالي في إنتاجية كمية. (ب) ()-7-(16-7- بوتوكسي كربونيل أمينو-7"- ميثيل-7- بروبيونيل أمينو)-3؟-(111- ‎٠‏ إندول-”- يل)- حمض بروبيونيك ميثيل إستر ‎(R)-2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-2-propionylamino)-3-(1H-indol-3-‏ ‎yl)-propionic acid methyl ester‏ يقترن المنتج الخام من ؟أ 09 جم ‎VY)‏ مللي جزئ جرامي) إلى 1.44 جم ‎VY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎-0-BOCHN‏ ميثيل ألانين طبقا للإجراء (أ) ليعطي زيت الذي ينقى بتحليل ‎١‏ كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام مستوى متدرج من ‎67٠0‏ 07700770 7450 و25 أسيتات إيثيل في هكسان لمادة التصفية. يسترجع 1,77 جم من (7-068-(16:1-7- بوتوكسي كربونيل أمينو -7- ميثيل- بروبيونيل أمينو)-7-(111- إندول-7- يل) حمض بروبيونيك ميثيل إستر. (ج) (8)-7-(7-©- بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل- بروبيونيل أمينو)-7-(111- إندول- *- يل)- حمض بروبيونيك ‎(R)-2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- Y.‏ ‎propionic acid‏ إلى محلول من ‎٠.١7‏ جم (1,14 ‎lle‏ جزئ جرامي) من 7ب في ‎٠١‏ ملليلتر ‎THF‏ يضاف ‎TAY‏ مجم (9,1 مللي جزئ جرامي) من هيدرات هيدروكسيد ليثيوم في 7 ملليلتقر ماء ويقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يزال 7 الزائد بالتبخير؛ ويستخلص الخليط المائي ‎Yo‏ القاعدي ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل؛ ثم يحمض إلى أس هيدروجيني ؛ مع حمض أستيك أو هيدروكلوريك مخفف. يستخلص المنتج مع أسيتات إيثيل وتغسل المواد المستخلصة العضوية qo ‏جم من ١ج كرغوة بلون‎ ٠,١7 ‏وتبخر لتعطي‎ MgSO, ‏المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ (MH") 790 (Cl, NH3) MS ‏برتقالي.‎ ‎THNMR(CDCl; 300MHz) 6 7.61(d, 1H), 7.48(d,1H), 7.27(t,1H), 7.10(t, 1H), 4.81(bs,1H), 3.35(m,1H), 1.49(s,6H), 1.32(s,9H). ‏فلورو- بنزيل)-7- ميثيل-7- أوكسو-7:504087:077- هكسا‎ —£)-(R,S)-a*)-Y[-V} (3) ‏هيدرو- بيرازولو[؟؛8-7] بيريدين-*- يل]-1-(08-(111- إندول-7- يل ميثيل]-؟"- أوكسو-‎ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏حمض كرباميك‎ {dB ‏إيثيل كربامويل]-١- ميثيل-‎ {1-[3-(3a-(R.S)-(4-Fluoro-benzyl)-2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4,6.7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl]-2-oxo-ethylcarbamoyl]- 1-methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester Ve ‏مجم )00+ مللي جزئ جرامي) من‎ VAY ‏طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن‎ ‏وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي‎ aX ‏مجم ) 51 مللي جزئ جرامي) من‎ Yoo ‏ادو‎ ‏حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى أسيتات إيثيل‎ VY) ‏هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من‎ (MH?) 177 (Cl, ‏(و111‎ MS .2Y ‏مجم من‎ 77١0 ‏لتعطي‎ ٠ ‏أوكسو-‎ Fd ie ‏(ه) = أمينو ]055-21-1 -(؛- فلورو - بنزيل)-؟-‎ 0 ‏هكسا هيدرو- بيرازولو[؟7-ه] بيريدين-*- يل]-1-(08-(111- إندول-؟-‎ 7:27 ‏يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[2-[3a-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-ox0-2,3.3a.4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4.3-¢]pyridin-5-y1]-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- isobutyramide hydrochloride Y. ‏ملليلتر من إيثانول يضاف ؛‎ ٠١ ‏في‎ ٠١ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YT) ‏مجم‎ 77١ ‏إلى‎ ‏ملليلتر من 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط‎ ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ AY ‏مجم من‎ ١١١ ‏وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان ليعطي‎ .0111( oYY (Cl, NH;) MS
ITHNMR(CD;0D): (partial) 8 7.79(d,1H), 7.48(m, 1H), 7.33(m,2H), 7.19-6.77 Yo (m,7H), 6.54(m,1H), 5.17(m,1H), 4.02(m, 1H), 3.11-2.68(m,6H), 2.47(m,2H), 2.03(m,2H), 1.59(m,6H).
مثال » ¥— أمينو-7[1-1-(8,572-87)-_بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7000568707:7- هكسا هيدرو - بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-1168-(111- إندول-؟- يل ميثيل)-؟- أوكسويثيل]- أيزوبوتيراميد ‎2-Amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4,6,7-hexahydro- °‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1R-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramide‏ ‏(أ) ؛- أوكسو- بيبريدين-٠7-‏ حمض ثنائي كربوكسيليك ‎tert)‏ بوتيل إستر 3؟- ميثيل إستر ‎4-Oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester‏ إلى خليط من 7 جم ‎YY)‏ مللي جزئ جرامي) من 4- أوكسو- بيبريدين-؟"- حمض ‎٠‏ كربوكسيليك ميثيل إستر ‎AMY‏ جم ‎lle YLT)‏ جزئ جرامي) من 4©؛- ثنائي ميثيل أمينو بيريدين في ‎7٠0٠0‏ ملليلتر كلوريد ميثيلين عند حوالي صفر”مئوية يضاف محلول من 1,88 جم ‎lle YY)‏ جزئ جرامي) من ‎tert HB‏ بوتيل ثنائي كربونات في ‎١٠١‏ ملليلتر من كلوريد ميثيلين خلال حوالي ‎"٠‏ دقيقة. ‎ly‏ الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم يكلب لمدة حوالي ‎Wo‏ ‏ساعة. يركز الخليط وتخفف المادة المتخلفة مع كلوروفورم وتغسل ثلاث مرات مع ‎11017٠‏ ‎ila ٠‏ محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ملحي؛ تجفف فوق ,14880 وتركز لتعطي 4 جم من زيت بلون أصفر صافي. (ب) *-(8,5- بنزيل-؛- أوكسو- بيبريدين-701- حمض ثنائي كربوكسيليك ‎-1:-١‏ بوتيل إستر ‎=F‏ ميثيل ‎Sind‏ ‎3-(R.S)-Benzyl-4-oxo-piperidine-1.3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl‏ ‎ester Y.‏ إلى محلول من © جم ‎١9,4(‏ مللي جزئ جرامي) ؟أ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎DMF‏ يضاف ‎١45‏ مجم ‎Vo)‏ مللي جزئ جرامي) من هيدريد صوديوم (زيت مشتت 47( ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎١١‏ دقيقة. يضاف محلول من 3,97 جم ‎١9,4(‏ مللي جزئ جرامي) من بنزيل بروميد في ‎١١‏ ملليلتر ‎DMF‏ إلى المحلول المقلب بواسطة حاقن ويقلب الخليط لمدة حوالي ‎EY vo‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مرة واحدة مع ماء وأربع مرات مع محلول ملحي؛ يجفف فوق 850 ويركز ليعطي ‎١‏ جم من ‎GF‏ كزيت بلون أصفر. ‎(MH") Y£A (CL, NH;) MS‏ av ‏بنزيل-؟- ميثيل-7- أوكسو-72:587:7- هكسا هيدرو بيرازولو‎ ~(R,S)-a¥ ‏(ج)‎ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏[4؛6-7]-بيريدين-*- حمض كربوكسيليك‎ 3a-(R.S)-Benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridine- 5-carboxylic acid tert-butyl ester ‏ساعات خليط من ؛ جم )11,0 مللي جزئ جرامي) من‎ A ad ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار‎ 0 ‏ملليلتر إيثانول. يركز‎ ٠٠١ ‏مجم )11,0 مللي جزئ جرامي) من هيدرازين ميثيل في‎ 0 5 OF ‏ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي‎ ٠٠١ ‏الخليط وتذاب المادة المتخلفة في‎ ‏ساعة. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل‎ VY ‏حجم/ حجم أسيتات إيثيل:‎ Y0:V0) ‏حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى‎ A0IVO) ‏متدرج من‎
MH") 44 (Cl, NH;) MS ‏كزيت عديم اللون صافي.‎ at ‏هكسان) لتعطي 7,6 جم من‎ ٠ ‏بنزيل-7- ميثيل-7654:87:7١- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-‎ —(R,S)=aV ‏(د)‎ ‎ov ‎3a-(R.S)-Benzyl-2-methyl-2.3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one ‏ملليلتر من حمض ثلاثئفي‎ ٠١ ‏يضاف‎ af ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VT) ‏إلى 7,60 جم‎ ‏فلوروأستيك عند حوالي صفر”مئوية ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعتين ونصف. يضاف أسيتات‎ ve ‏جم من‎ VA ‏عياري؛ يجفف فوق ,14850 ويركز ليعطي‎ ١ NaOH ‏ويغسل المحلول مع‎ Ji (MH*) 74 (Cl, NH;) MS ‏*د.‎ ‏(ه) (١-[7-(©97-2,-_بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-725870707- هكسا هيدرو-‎ ‏بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-118-(111- إندول-7- يل ميثيل)-7- أوكسو إيثيل كربامويل]-‎ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏حمض كرباميك‎ {df ‏ميثيل-‎ -١ | ٠ {1-[2-(3a-(R.S)-Benzyl-2-methyl-3-o0x0-2,3,3a,4.6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridin-5-y1)-1R-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methyl- ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester ‏مجم )1,£ مللي جزئ جرامي) من‎ ١7٠ ‏طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن‎ ‏مللي جزئ جرامي) من "7ج وتنقى المادة المتخلفة بتحليل‎ 0١ ) ‏جم‎ MYO aY xo ‏كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من )£17 حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان)‎ aT ‏مجم من‎ ١٠١ ‏إلى ميثانول 797 في أسيتات إيثيل لتعطي‎ aA ‏هكسا‎ —Velef@l ro — gu So ‏ميثيل-؟-‎ —Y=diju —(R,S)=a¥)-Y]-N- sid -7 (5) ‏إندول-؟- يل ميثيل)-7"- أوكسو — إيثيل]-‎ -1H)-TR-(s - ‏هيدرو- بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*‎ ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3,3a,4.6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y])-1R-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide ٠ hydrochloride ‏إيثانول يضاف © مليلتر‎ le 10 ‏مللي جزئ جرامي) من *ه في‎ 11 TE) ‏مجم‎ ٠5١ ‏إلى‎ ‏مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؟ ساعات. يركز الخليط وتتبلور‎ HCI
MH") ٠١ (CL, NH;) MS .5¥ ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان لتعطي‎
IHNMR(CD;0D): § 7.20-6.91(m,9H), 6.56(m,1), 5.17(m,1H), 4.05(m,1H), 2.965 Ve 3H), 2.62(m,1H), 2.38(m,1H), 2.06(m,2H), 1.61(m,8H). £ ‏مثال‎ ‏بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-77:527:67:7- هكسا هيدرو-‎ —(R)=a¥)=Y]-N- sisal -" ‏بيرازولو[؛؛"-8] بيريدين-١- يل)-١-(08- بنزيل أوكسى ميثيل-؟- أوكسو- يثيل]-‎ ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد و7- أمينو-7-[7-(23-(6)- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-‎ ‏هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي‎ “Vee alelel ‏ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridin-1-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride and 2-Amino-N-[2-(3a-(S )-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.32.4.6.7- Y. hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]- isobutyramide hydrochloride ‏هيدرو-‎ Lu Sa - 54 7: ‏بنزيل-7- ميتيل-؟- أروكمرو-ت‎ —(R,S)—a¥)-Y¥]-) } 0 ‏بيرازولو[؟؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]-‎ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏حمض كرباميك‎ {df ‏ميثيل-‎ -١ Yo
‎{1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]‏ ‎pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl }-‏ ‎carbamic acid tert-butyl ester‏ طبقا للإجراء المبين في الإجراء العام ‎of)‏ يقترن ‎VY‏ جم )£51 مللي جزئ جرامي) من ‎٠‏ “اج و#لا,١‏ جم )1,0 مللي جزئ جرامي) من ١ه‏ ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من ‎fan V1)‏ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى أسيتات إيثيل ‎7٠٠١‏ لتعطي ‎Tor‏ مجم من أيزومر ‎١‏ الأقل قطبية (؟أ)
‎YOu i‏ مجم من أيزومر 7 الأكثر قطبية (4أ). ‎(MH*) ٠١١ (CLNH;) MS‏ لكلا الأيزومرين. (ب) "- أمينو-1-[7-(27-(08- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7056652767:7- هكسا هيدرو - ‎feet lds don ٠‏ بيريدين-*- يل)-١-(8)-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- ‎[Jf‏ ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.32.4,6.7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yD-1-(R )-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏ ‎hydrochloride‏ ‏إلى ‎Yor‏ مجم ‎EY)‏ مللي جزئ جرامي) من أيزومر ‎١‏ (؛أ) في ‎١١‏ ملليلتر من إيشانول يضاف © ملليلتر ‎HCL‏ مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي © ساعات. يركز الخليط وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان وتجفف بواسطة الشفط لتعطي ‎١7١‏ مجم من أيزومر ‎١‏ (كب).ء ‎(CL, NH;) MS‏ تي ‎L(MH*)‏ - ‎IHNMR(CD;0D): § 7.33(m,5H), 7.14(m,5H), 5.22(m,1H), 4.57(m, 3H), 3.80‏ ‎(m,2H), 3.14(m, 1H), 3.04(s,3H), 2.96(m,2H), 2.61(m, 1H), 1.63(m,7H). 0‏ (ج) ‎—Y‏ أمينو-7<-71-(27-(98)- بنزيل-؟- ميثيل-3- ‎—Velefaalel oY = gu Sof‏ هكسا هيدرو بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(04-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a,4,6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo{4.3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide Yo‏ ‎hydrochloride‏
Yeu ‏ملليلتر من إيثانول‎ ١١ ‏مللي جزئ جرامي) من أيزومر ¥ (؛أ) في‎ ١41( ‏مجم‎ Yoo ‏إلى‎ ‏مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي © ساعات. يركز‎ HCL ‏يضاف 0 ملليلتر‎ ‏مجم من‎ ١7١ ‏الخليط وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان وتجفف بواسطة الشفط لتعطي‎ ‏119ط.‎ ©+% (Cl, NH;) MS ‏(كج).‎ ١ esd
IHNMR(CD;0D): 8 7.31(m,5H), 7.13(m,5H), 6.78(m,1H), 5.28(m,1H), 4.62 ° (m,3H), 3.81(M,2H), 3.14(m,1H), 2.62(m,3H), 1.58(m,7H). - ‏أمينو-71[1-17-(27-(8)-_بنزيل-7- ميثيل-3؟- أوكسو-77606468767:7- هكسا هيدرو‎ —Y (3) ‏بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]-‎ ‏أيزوبوتيراميد ميثان سلفونات‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo Ve [4.3-¢]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide methanesulfonate ‏يضاف بيكربونات صوديوم مائي مشبع إلى 7,60 جم )11 مللي جزئ جرامي) من أيزومر‎ ‏ويستخلص الخليط مع أسيتات إيثيل. تجفف الطبقة العضوية فوق 14880 وتركز. تذاب‎ (2) ١ ‏ملليلتر )11 مللي‎ EY ‏المادة المتخلفة في أسيتات إيثيل» تبرد إلى حوالي صفر"مئوية ويضاف‎ _ ١ ‏جزئ جرامي) من حمض ميثان سلفونيك ويقلب الخليط لمدة حوالي نصف ساعة. يضاف هكسان‎ ‏ملليلتر) إلى المحلول ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعة واحدة وترشح لتعطي 3,460 جم من‎ ٠٠١( ‏ليعطي 7,55 جم من‎ 77 Sle ‏مادة صلبة بلون أبيض. يعاد تبلور المادة الصلبة من أسيتات إيثيل‎ (MH?) ©+% (Cl, NH;) MS ‏(؛د) كمادة صلبة متبلورة بلون أبيض.‎ ١ ‏أيزومر‎ ‎© ‏مثال‎ ٠ ‏هكسا هيدرو-‎ —Velef@l of Y= gus ‏ميثيل-“-‎ -7-ليزنب_-8(-27(-١[-<7-ونيمأ‎ -" ‏بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-#- كربونيل)-؟- فنيل-(08- بوتيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ ‏بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7:305087:707- هكسا هيدرو-‎ -)57-27(١ ]-N- sisal -7 ‏و‎ ‏بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- كربونيل)-؛- فنيل-(08- بوتيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[1-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo Yo [4.3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramide hydrochloride and 2-
٠١١
Amino-N-[1-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo ]4.3- c]pyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramide hydrochloride ‏(أ) ”- أوكسو-5؛>- ثنائي فنيل-7-(*- فنيل ألليل)- مورفولين- حمض كربوكسيليك 4- بوتيل‎ إستر ‎2-0Oxo0-5,6-diphenyl-3-(3-phenylallyl)-morpholine-carboxylic acid t-butyl ester 0‏ إلى محلول درجة حرارته حوالي -78*مئوية من ‎١,8‏ جم ‎Vo)‏ مللي جزئ جرامي) من بروميد سينامويل و94,؟ جم ‎VE)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎t‏ بوتيل-(28,38)-(+)- أوكسو- ‎FX‏ ثنائي فنيل-؛- مورفولين كربوكسيلات في ‎You‏ ملليلتر ‎THF‏ لامائي يضاف ‎YA‏ ملليلقر ‎YA)‏ مللي جزئ جرامي) من مكرر ثلاثي ميثيل سيليل أميد صوديوم ‎١‏ جزيئي جرامي في ‎THF‏ ‎٠‏ يقلب الخليط عند حوالي -7/8*مثئوية لمدة حوالي ساعة ونصف ثم يصب في ‎Vou‏ ملليلقر من أسيتات إيثيل. يغسل المحلول مرتين مع محلول ملحي؛ يجفف فوق ,148807 ويركز ليعطي زيت بلون أصفر. يقلب الزيت في ‎١٠١‏ ملليلتر هكسان طوال الليل ثم تجمع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح لتعطي 3,7 جم من 10 كمادة صلبة بلون أبيض. ‎—(R)1«(S)° (=)‏ ثنائي فنيل-08(7)-(”- فنيل- ألليل)- مورفولين-7- ون ‎5(S).6(R)-Diphenyl-3(R)-(3-phenyl-allyl)-morpholin-2-one Yo‏ إلى 7,59 جم (77, مللي جزئ جرامي) من مأ يضاف ‎٠١٠‏ ملليلقر من حمض ثلاتقي فلوروأستيك عند حوالي صفرمئوية ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعتين ثم يركز. تذاب المادة المتخلفة في ماء وتصبح قاعدية مع 118011 مائي حتى يحافظ على الأس الهيدرجيني عند ‎.٠١‏ ‏يستخلص الخليط ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل وتغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع © _محلول ملحي؛ تجفف فوق ,14880 وتركز لتعطي زيت بلون برتقالي الذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا )0 )400 حجم/ حجم أسيتات إيثيل/ هكسان) ليعطي ‎AM‏ مجم من دب كمادة صلبة بلون أبيض. (ج) 7-(8- أمينو-*- فنيل- حمض بنتانويك ‎2-(R)-Amino-5-phenyl-pentanoic acid‏ ‎Yo‏ يهدرج عند ضغط £0 لكل بوصة مربعة لمدة حوالي ‎١‏ ساعة خليط من 446 مجم ‎V,09)‏ ‏مللي جزئ جرامي) من ب 5 ‎VY‏ مجم من كلوريد بلاديوم في ‎7١‏ ملليلتر إيثانول و١٠‏ ملليلتقر
YoY
Vio ‏يرشح الخليط خلال رماد دياتوي ويركز؛ تسحق المادة المتخلفة مع إثير لتعطي‎ THF ‏من‎ ‏مجم من هج كمادة صلبة بلون أبيض.‎ ‏بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل- حمض بروبيونيك 7؛*- ثتائي أوكسو-‎ tert-Y ‏(د)‎ ‏يل إستر‎ -١-نيديلوريب‎ 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionic acid 2.5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ° ester ٠١3,٠ ‏مللي جزئ جرامي) من 0-300-11- ميثيل ألانين في‎ Y£,71) ‏إلى ملاط من © جم‎ ‏هيدروكسي‎ N ‏ملليلتر من كلوريد ميثيلين يضاف 7,50 جم (9,3؟ مللي جزئ جرامي) من‎ ‏ساعة‎ ١١7 ‏حوالي‎ sad ‏يقلب الملاط‎ LEDC ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YR 1) ‏سكسينيميد و 0,10 جم‎ ‏محلول‎ cela ‏عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مرتين كلاهما مع‎ ٠ ‏بيكربونات صوديوم مشبع ومحلول ملحي. يجفف فوق 14850 ويركز. ينقى المنتج بتحليل‎ ‏جم من مركب‎ 5,7 had ‏كروماتوجرافي هلام سليكا )1:31 حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسانات)‎ ‏العنوان للجزء د كمادة صلبة بلون أبيض.‎ ‏(ه) ()-7-(7-:©- بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل بروبيونيل أمينو)-*- فنيل- حمض‎ ‏بنتانويك‎ re 1,7) ‏مجم‎ TVA 030 ‏يقلب طوال الليل خليط من 707 مجم )1,00 مللي جزئ جرامي) من‎ ‏مللي جزئ جرامي) من ثنائي أيزوبروبيل إيثيل‎ VT) ‏مللي جزئ جرامي) من 0ج و؛7؛ مجم‎ ‏عياري.‎ ١ 1101 ‏يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويستخلص مرتين مع‎ DMF ‏أمين في ؟ ملليلتر‎ ‏تستخلص الحالة المائية مرة واحدة مع أسيتات إيثيل. تغسل المواد المستخلصة العضوية المجمعة‎ ‏ثلاث مرات مع ماء ومرة واحدة مع محلول ملحي. يجفف الخليط فوق 148807 ويركز. تتقى‎ © ‏المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام كلوروفورم 74860 في هكسان ثم‎ ‏مجم من #*ه.‎ ١١7 ‏في كلوروفورم لتعطي‎ 7٠١ ‏ثم ميثانول‎ 7٠٠١ ‏كلوروفورم‎ ‏(و) (-11-(؟5-2,ة)- بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-70305:27:7:7١- هكسا هيدرو-‎ ‏بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-ك- كربونيل)-؛- فنيل-(8)- بوتيل كربامويل]-١- ميثيل- إيثيل)-‎ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏حمض كرباميك‎ Yo
ا ‎{1-[1-(3a-(S.R)-Benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]‏ ‎pyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl} -carbamic acid‏ ‎tert-butyl ester‏ طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام ‎off)‏ يقترن ‎١١‏ مجم )50+ مللي جزئ جرامي) من ‎Yer g atv 0‏ مجم ‎٠ OF)‏ مللي جزئ جرامي) من 8ه ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من ‎1:١(‏ حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى أسيتات إيثيل ‎7٠٠٠0‏ ليعطي £0 مجم من أيزومر ‎١‏ الأقل قطبية (*و) 5 £0 مجم من أيزومر ؟ الأكثر قطبية )50( ‎MS‏ (بتل11 ‎(MH?) ٠١4 (Cl,‏ لكلا
الأيزومرين. ‎٠‏ (ز) 7- أمينو-7<-[١-(87-(8-‏ بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7070056877:7١-‏ هكسا هيدرو - بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين- كربونيل)-؛ - فنيل-(08- بوتيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[1-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4,6.7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4.3-c]pyridine-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl] -isobutyramide‏ ‎hydrochloride‏ ‏ب إلى 56 مجم ‎Y)‏ 0 مللي جزئ جرامي) من أيزومر ‎١‏ (*و) في ‎٠١‏ ملليلقر من إيشائول يضاف ؛ ملليلتر من ‎HCL‏ مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات. يركز الخليط وتترسب المادة المتخلفة من كلوريد ميثيلين/ هكسان وتجفف بواسطة الشفط لتعططي ‎٠‏ مجم من أيزومر ‎١‏ (فز). ‎MH") ١4 (CL, NH3) MS‏ ‎IHNMR(CD;0D): (partial) § 7.19(m,10H), 4.37(m, 1H), 3.02(m,6H), 2.67(m, 4H),‏ ‎1.83(m,4H), 1.62(s,6H), 1.28(m, 1H). 0‏ (ح) 7- أمينو--[١-(8(7-27)-‏ بنزيل-7- ميثيل-؟- ‎Veal oF Y= gu Sf‏ هكسا هيدرو - بيرازولو؟؛6-7] بيريدين-©- كربونيل)-؛- فنيل-(8)- بوتيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[1-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-o0x0-2.3,32,4.6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl] -isobutyramide‏ ‎hydrochloride Yo‏ إلى 56 مجم ‎Y)‏ 0 مللي جزئ جرامي) من أيزومر 7 )50( في ‎٠١‏ ملليلقر من إيثائول يضاف ؛ ملليلتر من ‎HCI‏ مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات.
Voit ‏يركز الخليط وتترسب المادة المتخلفة من كلوريد ميثيلين/ هكسان وتجفف بواسطة الشفط لتعطي‎
MH") ٠٠4 (CLNH;) MS ‏مجم من أيزومر ¥ (ح).‎ "٠
THNMR(CD;0D): (partial) 7.25(m,9H), 6.88(m,1H), 3.04(s,3H), 2.71(m,4H), 2.48(m,2H), 1.75(m,4H), 1.62(m,6H), 1.28(m, 1H). ١ ‏مثال‎ ° ‏هيدرو-‎ La -١776587:7:7-وسكوأ‎ —Y-Jiie ‏بنزيل-7-‎ ~(R,S)=a¥)~Y]-N- sisal —¥ ‏بيريدين-*- يل)-1-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل]-‎ TeV 8] os ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3,32.4.6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3-¢]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide ٠١ hydrochloride ‏-71-(27-(5,ي6- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-703665:87:7:7- هكسا هيدرو-‎ 0 ‏بيرازولو[؟؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]-‎ ‏ميثيل- إيثيل؛- حمض كرباميك +:16- بوتيل إستر‎ -١ {1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3 a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] vo pyridin-5-yl)-1-(R )-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}- carbamic acid tert-butyl ester ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠ AY) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏طبقا للإجراء المبين في الإجراء العام (أ)؛ يقترن‎ ‏مللي جزئ جرامي) من ١ه ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية.‎ AT) ‏"ج و١© مجم‎ ‏حجم/‎ 1:١( ‏تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من‎ ©
JU ‏مجم من‎ ١7١ ‏في أسيتات إيثيل لتعطي‎ 7٠١ ‏حجم أسيتات إيثيل: هكسان) إلى ميثانول‎ ‏-71[1-11-(59-27ر56])- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-17:5665870707- هكسا‎ sud —Y ‏(ب)‎ ‏بيريدين-*- يل)-١-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل]-‎ [eV E] sls Hom - ‏هيدرو‎ ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro- Yo pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-1-(R )-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride
٠١ ‏ملليلتر من إيثانول يضاف © مليلتر‎ Yo ‏مللي جزئ جرامي) من ؟آ في‎ + TA) ‏مجم‎ ١7١ ‏إلى‎ ‏مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين ونصف. يركز الخليط‎ HCI ٠5 (Cl, ‏(بلللا‎ MS ‏مجم من آب.‎ Vr ‏وتترسب المادة المتخلفة من إيثانول/ هكسان لتعطي‎ .(MH")
IHNMR (CD;0D): 6 7.32(m,5H), 7.16(m,5H); 5.22(m,1H), 4.67(m,1H), 4.55 ° (m,2H), 3.79 (m,2H), 3.12(m,2H), 3.00(m,6H), 2.71(m,3H), 1.56(m,8H). ١ ‏مثال‎ ‏هكسا هيدرو- بيرازولو‎ —Y Tefal eV Y= suf ‏إيثيل-3-‎ Y= yu —a¥)-Y]-N- sisal -" ‏بيريدين-*- يل)-١-(111- إندول-7- يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد‎ [e-Vet] ‏هيدروكلوريد‎ ٠ 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3,3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-5-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl] -isobutyramide hydrochloride [o-£ ¥] sls om ‏بنزيل-؟- إيثيل-7- أوكسو-7:7507:7:7١- هكسا هيدرو-‎ —(R,S)-aV 0 ‏بوتيل إستر‎ -tert ‏بيريدين © حمض كربوكسيليك‎ 3a-(R.S)-Benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3 .3a,4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridine-5- Vo carboxylic acid tert-butyl ester ‏مجم‎ Yoo ‏في 77 ملليلتر إيثانول يضاف‎ QF ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠ ) ‏إلى 000 مجم‎ ‏مللي جزئ جرامي) من إيثيل هيدرازين أوكسالات ويسخن الخليط عند درجة حرارة‎ VT) ‏الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام‎ ‏حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) إلى (7: حجم/ حجم‎ 1:٠١( ‏صمليكا بإستخدام فصل متدرج من‎
MH") ٠٠8 (Cl, NH;) MS .IV ‏مجم من‎ TOV ‏هكسان/ أسيتات إيثيل) لتعطي‎ ‏(ب) 27-(5يخ)- بنزيل-7- إيثيل-75:66487:7١- هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛7-ه] بيريدين-‎ ‏“ون‎ ‎3a-(R,S)-Benzyl-2-ethyl-3-ox0-2,3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridine-3- ‎one Yo
Yo
V0 ‏إيثانول يضاف‎ oe SLY ‏مللي جزئ جرامي) من 7أ في‎ 113A) ‏مجم‎ 75٠0 ‏إلى‎ ‏مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط‎ HCL ‏ملليلتر من‎ .0117(( YoA (Cl, NH3) MS ‏مجم من لاب.‎ YOV ‏ليعطي‎ ‏(ج) (71-1-(83-(8,ية0- بنزيل-؟- إيثيل-؟- أوكسو-737:7:7- هكسا هيدرو‎ ‏بيرازولو[؟؛*-8] بيريدين-*- يل)-1-(08-(111- إندول-*- يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل‎ ٠ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك‎ -١-]ليومابرك‎ {1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydropyrazolo[4.3-c] pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}- carbamic acid tert-butyl ester ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 7 A) ‏مجم‎ AY ‏طبقا للإجراء المبين في الإجراء العام (أ)؛ يقترن‎ Ye ‏مللي جزئ جرامي) من "ج وتنقى المادة المتخلفة بتحليل‎ YT) ‏لاب و١٠٠ مجم‎ ‏إلى ميثانول 77 في‎ 7٠٠١ ‏كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من كلوريد ميثيلين‎ (MH) 674 (CL, 1111145 —aV ‏مجم من‎ ٠١١ ‏كلوريد ميثيلين لتعطي‎ ‏بنزيل-؟- إيثهيل-؟- أوكسو-17030287077- هكسا‎ =(R,S)=a¥)-Y]-N- ‏(د) 7- أمينو‎ ‏هيدرو بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-5-(8)-(١- إندول-؟- يل ميثيل)-؟- أوكسو-‎ ٠ ‏إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl)-2-ethyl-3-0x0-2.3 J3a,4,6.7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-5-(R)-(1-indol-3-ylmethyl )-2-ox0-ethyl]- isobutyramide hydrochloride ‏ملليلتر‎ ١ ‏مجم )010 مللي جزئ جرامي) من ١ج في ؟ ملليلتر إيثانول يضاف‎ ٠٠١ ‏إلى‎ Ye ‏مجم‎ VY ‏مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يركز الخليط ليعطي‎ HCI .(MH*) 0*1 (CI, NH3) MS ‏من اد كرغوة عديمة اللون.‎ ‏مثال م‎ - ‏بنزيل-7- إيثيل-3- أوكسو-7:55087:0707- هكسا هيدرو‎ —(R)=a¥)-Y]-N- sisal -" ‏بيرازولو[؛؛”-8] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسى ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل]-‎ ve ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد و7- أمينو -71-17-(23-(8)- بنزيل-؟- إيثيل-؟- أوكسو-‎
٠١ ‏هكسا هيدرو بيرازولو[؟؛”-م] بيريدين-*- يل)-١-(08)- بنزيل أوكسي‎ 07 ‏ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyi-2-ethyl-3-0x0-2.3.3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride and 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3,3a,4.6.7- ° hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]- isobutyramide hydrochloride ‏أوكسو-171:3:5:87:7:7- هكسا هيدرو-‎ -Y-J 8) ‏بنزيل-؟-‎ —a¥)-Y]-V} 0 ‏بيرازولو[7؛؟-6] بيريدين-- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]-‎
Jind ‏بوتيل‎ tert ‏ميثيل- إيثيل؛- حمض كرباميك‎ -١ | ٠ {1-[2-(3a-Benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3 .3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5- yD)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester ‏مجم )19+ مللي جزئ جرامي) من‎ A ‏طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن‎ ‏مللي جزئ جرامي) من ١ه ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية. تنقى‎ oY) ‏الاب و١٠٠ مجم‎ ٠ 71٠٠١ ‏المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من كلوريد ميثيلين‎ ‏مجم من‎ ١١و‎ (1A) ‏الأقل قطبية‎ ١ ‏إلى ميثانول 77 في كلوريد ميثيلين لتعطي 6 مجم من أيزومر‎ ‏لكلا الأيزومرين.‎ 04117770 (CL ‏(و2111‎ MS (1A) ‏أيزومر 7 الأكثر قطبية‎ - ‏بنزيل-7- إيثيل-- أوكسو-77665687:77- هكسا هيدرو‎ —(R)~a¥)=Y]-N-sud -7 ‏(ب)‎ ‎[Od ‏بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين-*- يل)-1-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو-‎ Ye ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3.32,4.6.7-hexahydro-pyrazolo] 4.3- c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide hydrochloride ‏ملليلقر من إيثائول‎ ١ ‏في‎ (IA) ١ ‏مجم )008 مللي جزئ جرامي) من أيزومر‎ OV ‏إلى‎ ‎٠ ‏ملليلتر من 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ ١,4 ‏يضاف‎ Yo ‏حتتئل.‎ ه١‎ (CI, NH;) MS ‏(ذب).‎ ١ ‏ساعات. يركز الخليط ليعطي 7,؛ مجم من أيزومر‎
٠١
THNMR(CD;OD): (partial) 8 7.41-7.05(m,10H), 5.20(m,1H), 4.61(m,1H), 4.52 (s,2H), 3.71(m, 1H), 3.60(m,1H), 2.61(m,3H), 1.39(m,9H). ‏هكسا‎ -١7:6-0527:7:7-وسكوأ‎ =Y=d 8) ‏بنزيل-؟-‎ =(S)-a¥)=-Y]-N- sual =Y ‏(ج)‎ ‏هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]-‎ ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3- c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ‏ملليلتر من إيثائول‎ ١ ‏في‎ (IN) ‏مجم )0001+ مللي جزئ جرامي) من أيزومر ؟‎ ٠١ ‏إلى‎ ‏مركز ويقلب الخيط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؟ ساعات.‎ HCL ‏ملليلتر من‎ ١,4 ‏يضاف‎ ‎(MH*) oY + (CLNH;) MS ‏(أج).‎ ١ ‏مجم من أيزومر‎ A ‏يركز الخليط ليعطي‎ ٠
IHNMR(CD;0D): (partial) 8 7.43-7.00(m,10H), 6.81(m,1H), 5.32(m, 1H), 4.63 (m,2H), 4.53(m,1H), 3.72(m,1H), 1.37(m,9H). ‏مثال ؟‎ ‏أمينو-14-[7-(7- بنزيل-7- أوكسو-7:706548767:7١- هكسا هيدرو- بيرازولو[ة؛؟-6]‎ -" ‏بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ ٠ 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢]pyridin-5- yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ‏بيريدين-*- حمض‎ [e-TeE] ols 3m ‏بنزيل-7- هيدروكسي-7:7:467- رباعي هيدرو-‎ (1) ‏بوتيل إستر‎ -tert ‏كربوكسيليك‎ ‎2-Benzyl-3-hydroxy-2.4,6.7-tetrahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridine-5-carboxylic acid ٠ tert-butyl ester ‏مللي جزئ‎ TV) ‏ساعة خليط من 800 مجم‎ ١١7 ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي‎ ‏مللي جزئ جرامي) من بنزيل هيدرازين ثنائي هيدروكلوريد‎ YI) ‏جرامي) من ب £905 مجم‎ ‏ملليلتر من‎ ١١ ‏مللي جزئ جرامي) من ثلاثي هيدرات أسيتات صوديوم في‎ ,١١( ‏و77؛ مجم‎ ‏ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف‎ ٠٠١ ‏لإيثانول. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في‎ vo ‏البخار لمدة حوالي 8؛ ساعة. يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مع محلول ملحي؛ يجفف‎ 7٠٠0 ‏فوق ,14850 ويركز وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام‎
أ أسيتات إيثيل ثم ميثانول 70 في كلوريد ميثيلين لتعطي + ‎OF‏ مجم من 14 كمادة صلبة بلون بني فاتح. ‎YY. (Cl, NH;) MS‏ (0111. (ب) ‎—Y‏ بنزيل-75:04١-‏ رباعي هيدرو]211- ‎[e-Ved] ols 3 sm‏ بيريدين-؟- ول ‎2-Benzyl-4.5.6.7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-ol‏ ‎o‏ إلى )£3 مجم ‎YE)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎Yoo bat‏ ملليلتر إيثائول يضاف ‎٠١‏ ‏ملليلتر من 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎٠0‏ دقيقة. يركز الخليط وتتبلور المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي 57 مجم من ‎MS of‏ ‎(MH) ٠٠١ (Cl, NH;)‏ (ج) ‎71-١١‏ -(؟- بنزيل-؟- هيدروكسي-7:35:7١-‏ رباعي هيدرو- بيرازولو[؟-6] ‎٠‏ بيريدين-*- يل)-١-68-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل كربامويل]-١-‏ ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك ‎tert‏ بوتيل إستر ‎{1-[2-(2-Benzyl-3-hydroxy-2.4.6.7-tetrahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-1-R-‏ ‎benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‎vo‏ طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن ‎٠٠١‏ مجم ‎YA)‏ ,+ مللي جزئ جرامي) من كب 5 ‎VEO‏ مجم ‎٠ YA)‏ مللي جزئ جرامي) من ١ه‏ وتتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا )0:90 حجم/ حجم ميثانول: كلوريد ميثيلين) لتعطي ‎£Y‏ مجم من 4ج كمادة صلبة بلون أبيض. ‎(Cl, NH;) MS‏ 7ح (011. (د) 7- أمينو -<-[7-(7- بنزيل-”- أوكسو-7606487:7:7١-‏ هكسا هيدرو- ‎[e-Ye£] sd 5 om‏ ‎٠‏ بيريدين-*- يل)-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2.3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢ |pyridin-5-‏ ‎yD)-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride‏ إلى 7؛ مجم ‎eV)‏ مللي جزئ جرامي) من 80% ‎7١0‏ ملليلتر إيثانول يضاف ‎١‏ ملليلتر ‎HCI‏ مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎٠‏ دقيقة. يخفف الخليط مع ‎vo‏ إيثانول؛ يركز وتترسب المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي ‎TO‏ مجم من 1د كمادة صلبة بلون أبيض. ‎MH") £4Y (Cl, NH3) MS‏
YY.
THNMR(CD;OD): (partial) 7.41-7.16(m,10H), 5.19(m,3H), 4.48(m,4H), 3.88 (m,1H), 3.74(m,2H), 2.68(m,2H), 1.58(m,6H). ٠١ ‏مثال‎ ‏فلورو- إيثيل)-‎ DE YY eX) Yu Sf ‏أمينو -1-(7-[23-(08- بنزيل-؟-‎ -" ‏هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛؟-ه] بيريدين-*- يل]-1-(08- بنزيل أوكسي‎ -750 5 -٠-ليزنب ‏ميثيل-7- أوكسو- إيثيل)- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد و7- أمينو--(7-[83-(8)-‎ ‏أوكسو-7-(707؛7- ثلاثي فلورو- إيثيل)-7577207- هكسا هيدرو- بيرازولو[:؟-8]‎ ‏بيريدين-*- يل]-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل)- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-0x0-2-(2.2 2-trifluoro-ethyl)-2,3.3a.4.6.7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl }- ٠١ isobutyramide hydrochloride and 2-Amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-0x0-2-(2.2.2- trifluoro-ethyl)-2.3.3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)- benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl} -isobutyramide hydrochloride ‏هكسا‎ - 64 ale ‏ثلاث فلورو — إينيل)-07‎ - 7 oY )=Y— ‏بنزيل-؟- أوكسو‎ —(R,S)-a¥ 0 ‏بوتيل إستر‎ tert ‏هيدرو بيرازولو[؛؛؟-8] بيريدين-- حمض كربوكسيليك‎ ٠ 3a-(R,S)-Benzyl-3-0x0-2-(2,2.,2-trifluoro-ethyl)-2.3.3a,4.6.7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylic acid tert-butyl etser ‏جزئ‎ Gla 1,27) ‏مجم‎ Afr ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي © ساعات خليط من‎ ‏ثلاثي فلوروإيثيل‎ =X XY ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YoY) ‏جرامي) من ب و7726 مجم‎ ‏ماليلقر‎ 4٠ ‏ملليلتر إيثانول ثم يركز. تذاب المادة المتخلفة في‎ ٠١ ‏في‎ (slo AV) ‏هيدرازين‎ ٠ ‏ساعة. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة‎ ١١7 ‏تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي‎ ‏بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (1:9 حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي 07لا مجم من‎
MH") ١7 (CI, NH;) MS ‏كزيت بلون أصفر.‎ ٠ - ‏(ب) 87-(5ية)- بنزيل-7-(777- ثلاثي فلوروإيثيل)-7:36:554:27:7١- هكسا هيدرو‎ ‏بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-؟- ون‎ Yo 3a-(R.S)-Benzyl-2-(2,2 2-trifluoroethyl)-2.3a,4.5.,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-3-one
ARR
‏يضاف * مليلتر‎ 39° jaa ‏عند حوالي‎ ٠١ ‏جزئ جرامي) من‎ lle 1187) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ‏من حمض ثلاثي فلوروأستيك بارد ويقلب الخليط لمدة حوالي ¥ ساعات؛ يترك المحلول ليصل‎ ‏لدرجة حرارة الغرفة. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في ماء ويصبح المحلول قاعديا إلى أس‎ ‏عياري ثم يشبع مع كربونات بوتاسيوم. يستخلص المحلول ثلاث‎ © NaOH ‏مع‎ ١١ ‏هيدروجيني‎ ‏مرات مع أسيتات إيثيل وتغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ يجفف فوق‎ 0 (MH*) 7٠١ (CL, NH3) MS ‏مجم من ١٠ب كزيت معتم.‎ YEO ‏ويركز ليعطي‎ MgSO4 ‏(جب) (١-(7-[2-(5,ة- بنزيل-؟- أوكسو -7-(707:7- ثلاني فلورو - إيثيل)-‎ ‏بنزيل أوكسي‎ “RI dh ‏بيريدين-*-‎ [e-Tet] sls jl om - ‏هكسا هيدرو‎ 57 ‏بوتيل إستر‎ tert ‏حمض كرباميك‎ (Ji ‏ميثيل-7- أوكسو- إيثيل كربامويل)-١- ميثيل-‎ (1-{2-[3a-(R,S)-Benzyl-3-0x0-2-(2,2.2-trifluoro-ethyl)-2.3.3a,4.6.7-hexahydro- ٠١ pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl }-1- methyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester ‏مجم )88 مللي جزئ جرامي) من‎ ١7١ ‏طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن‎ ‏خليط من مواد ثنائية فراغية.‎ aad ه١ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ out £) ‏مجم‎ ١797و‎ ب٠‎ ‏تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج كلوريد ميثيلين‎ - ١ (a) +) ‏الأقل قطبية‎ ١ ‏مجم من أيزومر‎ ١78 ‏إلى ميثانول 705 في كلوريد ميثيلين لتعطي‎ 0 ‏لكلا‎ (MH*) 174 (Cl, NH;) MS ء)ج٠١( ‏و17 مجم من أيزومر ¥ الأكثر قطبية‎ ‏الأيزومرين.‎ ‏ثلاثي فلورو- إيثيل)-‎ VY) Ym Sf ‏بنزيل-*-‎ —(R)—av]=Y}-N- sual =Y (3) ‏بيريدين-*- يل]-١-(08- بنزيل أوكسي‎ [e-Yet] ls Som ‏0:407ا- هكسا هيدرو-‎ 0 0٠٠ ‏ميثيل-7- أوكسو- إيثيل)- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-0x0-2-(2,22-trifluoro-ethyl)-2.3.32.4.6.7- hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yI]-1-(R )-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl } - isobutyramide hydrochloride dsl ‏مليلتر‎ ve ‏في‎ )ج٠١(‎ ١ ‏مللي جزئ جرامي) من أيزومر‎ VA) ‏مجم‎ ١7١ ‏إلى‎ Yo ‏مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز‎ HCL ‏ملليلتر‎ V,0 ‏يضاف‎
١١ (Cl, NH3) MS ‏الخليط ليعطي 94 مجم من أيزومر ¥ (١٠د) كمسحوق بلون أبيض مصفر.‎ .011( 0/4
THNMR(CD;0D): (partial) 6 7.31(m,5H), 7.18(m,5H), 5.21(m,1H), 4.57(m,3H), 4.26(m,1H), 4.08(m,1H), 3.79(m,2H), 3.09(m,4H), 2.65(m,2H), 1.63(m,6H). ‏(ه) 7- أمينو-ل<-(؟-[23-(8)- بنزيل-؟- أوكسو-7-(7707- ثلاثي فلورو- إيثيل)-‎ oo ‏هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل]-١-(08- بنزيل أوكسي‎ 5 ميثيل-7- أوكسو- إيثيل)- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-0x0-2-(2,2 2-trifluoro-ethyl)-2,3.3a.4.6.7-‏ ‎hexahydro-pyrazolo[4.3-¢]pyridin-5-y1]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl }-‏ ‎isobutyramide hydrochloride Ve‏ إلى ‎oY‏ مجم ‎+i VA)‏ مللي جزئ جرامي) من أيزومر 7 (١٠ج)‏ في ‎Yio‏ ملليلتر إيثانول يضاف ‎٠,0‏ ملليلتر ‎HCL‏ مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز ‎Jalal‏ ليعطي ١؛‏ مجم من أيزومر 7" (١٠ه)‏ كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎(Cl, NH;) MS‏ .01117( oV¢
IHNMR(CD;0D): (partial) 6 7.33(m,5H), 7.15(m,4H),6.81(m,1H), 5.30(m, 1H), vo 4.67(m,4H), 4.15(m,2H), 3.77(m,2H), 3.09(m,3H), 2.64(m,3H), 1.58(m,6H). ١١ ‏مثال‎ "- أمينو-11-[7-(27-(08- بنزيل-7-:- بوتيل-؟- أوكسو-7:56487077١-‏ هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(08-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- ‎٠‏ أيزوبوتيراميد ميثان سلفونات و7- ‎—(S)—a¥)—YI-N- sisal‏ بنزيل-7-©1- بوثيل-؟- أوكسو- 777 هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛8-7] بيريدين-*- يل)-١-(08-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد ميثان سلفونات ‎2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.3 .3a.4.6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R )-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏ ‎methanesulfonate and 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert-butyl-3-oxo- Yo‏ ‎2.3.3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-‏ ‎ethyl]-isobutyramide methanesulfonate‏
٠ ‏(أ) *-(9ية)- بنزيل-7-- بوتيل-7- أوكسو-77:457:7:7١- هكسا هيدروبيرازولو‎ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏[؟6-7] بيريدين-*- حمض كربوكسيليك‎ 3a-(R.S)-Benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2,3,3a.4,6.7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin- 5-carboxylic acid tert-butyl ester ‏جم‎ ١,57 ‏ملليلتر إيثانول يضاف‎ 5٠ ‏جم )0,90 مللي جزئ جرامي) من ؛١ب في‎ 7,١97 ‏إلى‎ ° ‏مللي جزئ‎ VY) ‏بوتيل هيدرازين هيدروكلوريد 0,15 جم‎ tert ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ,7( ‏ساعة. يبرد‎ ١١7 ‏جرامي) من أسيتات صوديوم ويسخن الخليط عند حوالي ١٠7*مئوية لمدة حوالي‎ ‏الخليط ويصفق المحلول من المادة المترسبة ويركز. تذاب المادة المتخلفة في 80 ملليلتر تولوين‎ ‏ساعات. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل‎ ١ ‏ويسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي‎
ANY ‏هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي 1,7 جم من‎ aaa ‏كروماتوجرافي هلام سليكا )1:9 حجم/‎ ٠ .(MH*) ‏تي‎ (Cl, NH;) MS [e-¥e£] ody 3 om ‏هيدرو-‎ La —VeloctalY-dis —tert—Y—dy i —(R,8)=a¥ ‏(ب)‎ ‎3a-(R.S)-Benzyl-2-tert-butyl-2,3,3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢]pyridin-3-one ‏ملليلتر كلوريد ميثيلين يضاف‎ Yoo ‏في‎ ١١ ‏إلى 576 مجم )1,74 مللي جزئ جرامي) من‎ ‏ميكرولتر من حمض ميثان سلفونيك ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعة ونصف عند درجة‎ 9 ‏عياري ومرة واحدة‎ ١ NaOH ‏حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مرتين مع‎ (CL, NHy) MS i) ‏مجم من‎ TET ‏مع محلول ملحي؛ يجفف فوق 112507 ويركز ليعطي‎ .011117( YA - ‏-(”52-2ي)- بنزيل-7-:» بوتيل-“- أوكسو-765877:7- هكسا هيدرو‎ 7-١١ ‏(ج)‎ ٠ ‏بيرازولو[؟؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]-‎ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك‎ -١ {1-[2-(3a-(R.S)-Benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.3.3a,4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}- carbamic acid tert-butyl ester Yo ‏مللي جزئ جرامي) من‎ AT) ‏مجم‎ YER ‏يقترن‎ of) ‏طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام‎ ‏ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية. تنقى المادة المتخلفة بتحليل‎ VE ‏مجم من‎ TYAS ب١١‎
‎YY ¢‏ كروماتوجرافي هلام سليكا (7:؛ حجم/ حجم هكسان/ أسيتات إيثيل) لتعطي ‎You‏ مجم من أيزومر ‎١‏ الأقل قطبية (١١ج)‏ و90 مجم من أيزومر ؟ الأكثر قطبية (١اج). ‎TEA (Cl, NH) MS‏ ‎(MH)‏ لكلا الأيزومرين. ‎—(R)=a¥)=Y]-N- sisal -7 (3)‏ بنزيل-7-- بوتيل-؟- أوكسو-71:30527:7:7١-‏ هكسا ‎٠‏ هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(8)-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد ميثان سلفونات ‎2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.3.32.4.6,7-hexahydro-pyrazolo‏ ‎[4.3-c]pyridin-5-y])-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏ ‎methanesulfonate‏ ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم ‎TY)‏ مللي جزئ جرامي) من أيزومر ‎١‏ (١١ج)‏ في ‎vo‏ ملليلتر كلوريد ميثيلين عند حوالي صفر"مئوية يضاف ‎YA‏ ميكرولتر )88+ مللي جزئ جرامي) من حمض ميثان سلفونيك. يزال حمام الثلج ويقلب الخليط لمدة حوالي ؟ ساعات؛ يخفف مع ‎lll Vo‏ ثنائي إيثيل إثير وتجمع المادة المترسبة بالترشيح لتعطي ‎٠٠١‏ مجم من أيزومر ‎١‏ (1د). ‎(Cl, NH;) MS‏ مه ‎.(MH*)‏ : ‎IHNMR(CD;OD): (partial) 6 7.33(m,5H), 7.27-7.07(m,5H), 5.21(m, 1H), 4.54(m, vo‏ ‎3H), 3.86(m,3H), 3.10(m,4H), 2.61(s,3H), 1.62(m,6H), 1.18(s,9H).‏ (ه) ‎—(S)=a¥)=-YI-N- sid —Y‏ بنزيل-7-):©- بوتيل-7- ‎—VeletaatoFe¥— gulf‏ هكسا هيدرو بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(08)-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد ميثان سلفونات ‎2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.,3 .3a,4.6.7-hexahydro-pyrazolo Y.‏ ‎[4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏ ‎methanesulfonate‏ ‏إلى 85 مجم ‎Y)‏ )1 مللي جزئ جرامي) من أيزومر ؟ (١١ج)‏ في ‎٠١‏ ملليلتر كلوريد ميثيلين عند حوالي صفرمئوية يضاف ١؟‏ ميكرولتر ‎TY)‏ مللي جزئ جرامي) من حمض ‎Ye‏ ميثان سلفونيك. يزال حمام الثلج ويقلب الخليط لمدة حوالي © ساعات؛ يخفف مع ‎lille Yo‏ ثنائي إيثيل إثير وتجمع المادة المترسبة بالترشيح لتعطي £71 مجم من أيزومر ؟ (١١ه).‏ ‎(Cl, NH;) MS‏ كه ‎.(MH*)‏
١١٠٠ 1111/1 ‏:(010و00)‎ (partial) 6 8.28(br d,1H), 7.32(m,5H), 7.18(m,4H), 6.84(m,1H), 5.31(m,1H), 4.60(m,3H), 3.70(m,3H), 3.18-2.92(m,3H), 2.68(s,3H), 1.57(m,6H), 1.13(s,9H). ١١ ‏مثال‎ ‎—(R,S)=a¥— gu Sl ‏إندول-7- يل ميثيل)-7-(7- ميثيل-7-‎ -111(-08(-١[-14-ونيمأ‎ -١ ٠ -١-)لي ‏بيريدين-7- يل ميثيل-7:6:4627:7.7١- هكسا هيدرو- بيرازولوا؛؛؟-6] بيريدين-*-‎ ‏أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد ثنائي هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R,S)-pyridin-2- ylmethyl-2.3.3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-y)-2-oxo-ethyl]- isobutyramide dihydrochloride ٠١ ‏كربوكسيليك‎ SLD ‏(أ) ؛- أوكسو-7-(08,5- بيريدين-7- يل ميثيل- بيبريدين-٠0*- حمض‎ ‏ميثيل إستر‎ =F ‏بوتيل إستر‎ -16-١ 4-0x0-3-(R.S)-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester ‏يضاف 8؛‎ THF ‏ملليلتر‎ YY ‏مللي جزئ جرامي) من “أ في‎ ViA) ‏إلى محلول من ¥ جم‎ vo ‏مللي جزئ جرامي) من هيدريد صوديوم (زيت مشتت 410( عند حوالي صفر"مئوية‎ ١١,7( ‏مجم‎ ‏مجم )1+ مللي جزئ جرامي)‎ VAY ‏دقيقة. يضاف محلول من‎ ١ ‏ويقلب الخليط لمدة حوالي‎ ‏إلى المحلول المقلب خلال حوالي © دقائق؛ ثم يضاف‎ THF ‏كلوريد "- بيكوليل في © ملليلتر‎ ‏مللي جزئ جرامي) من أيوديد بوتاسيوم. يزال حمام الثلج ويسخن الخليط لمدة‎ Yo) ‏مجم‎ YY ‏ساعة مع إعادة تكثيف البخار يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل ويغسل مرة واحدة مع‎ ١١7 ‏حوالي‎ Ye ‏ماء ومرة واحدة مع محلول ملحي؛ يجفف فوق 2850 ويركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل‎ ‏كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام )£57 حجم/ حجم إثير/ هكسان) ثم )£57 حجم/ حجم أسيتات‎ (MH?) 4 (Cl, ‏جم من "١أ. 148(و111‎ ٠,7 ‏إيثيل: هكسان) لتعطي‎ ‏ميثيل-؟- أوكسو-27-(14,95)- بيريدين-7- يل مقيل-7:3:0427:0707١- هكسا‎ -١ ‏(ب)‎ ‏هيدرو- بيرازولو[؛؛؟-6] بيريدين-*-- حمض كربوكسيليك :6- بوتيل إستر‎ Ye 2-Methyl-3-0x0-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2.3,3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester
١ ¥,£80) ‏جم‎ ٠,٠١ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ست ساعات ونصف خليط من‎
Yo ‏مجم (45, مللي جزئ جرامي) من ميثيل هيدرازين في‎ ١959و‎ NY ‏جزئ جرامي) من‎ lle ‏ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف‎ Yo ‏ملليلتر إيثانول. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في‎ ‏ساعة. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام‎ ١١7 ‏البخار لمدة حوالي‎ (CL, ‏(و1111‎ MS ‏حجم/ حجم أسيتات إيثيل/ هكسان) لتعطي £00 مجم من 7اب.‎ Yolo) ‏سليكا‎ ٠ (MH) 36 ‏(ج) = ميثيل-07-(08,9- بيريدين-؟- يل ميثيل-76555:8727- هكسا هيدرو- بيرازولر‎ ‏[؟6-7] بيريدين-؟- ون ثنائي هيدروكلوريد‎ 2-Methyl-3a-(R.S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-3-one dihydrochloride ١
VY) ‏مجم‎ 49٠0 ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي أربع ساعات ونصف خليط من‎ ‏مللي جزئ جرامي) من ١١ب في ¥ ملليلتر من 1101 ؛ جزيئي جرامي/ ثنائي أوكسان. يركز‎ .0111( Yéo ‏(:113,ا6)‎ MS .جا١7 ‏مجم من‎ 45٠ ‏الخليط ليعطي‎ ‏إندول-”- يل ميثيل)-7-(؟- ميثيل-؟- أوكسو-27-(9,.)-‎ -11-08(-١ (-١1-( ‏(د)‎ ‏بيريدين-؟- يل ميثيل-756448307:7- هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-] بيريدين-*- يل)-؟-‎ ٠ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏أوكسو - إيثيل كربامويل]-١- ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك‎ {1-[1-(1-(R)-H-Indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R.S )-pyridin-2-ylmethyl- 2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1- methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester ‏مجم‎ YY 5 ج١7 ‏مللي جزئ جرامي) من‎ TY) ‏مجم‎ ٠١8 ‏يقترن‎ of) ‏طبقا للإجراء العام‎ ٠ ‏مللي جزئ جرامي) من ”ج وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا‎ 7١(
TN (CL, NH) MS VY ‏مجم من‎ ١١8 ‏حجم/ حجم أسيتات إيثيل/ ميثانول) لتعطي‎ 0:40) .0111( —a¥= su Sl ‏إندول-”- يل ميثيل)-7-(؟- ميثيل-؟-‎ -111(-0ع(-١‎ J-N- sid -7 ‏(ه)‎ ‏بيريدين-7- يل ميثيل-75:4:2777- هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-8] بيريدين-*-‎ -05,8( ve ‏يل)-7- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد ثنائي هيدروكلوريد‎
ا ‎2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-ox0-3a-(R.S)-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl-2,3,3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-‏ ‎isobutyramide dihydrochloride‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة خليط من ‎١١١‏ مجم ‎lk +A)‏ جزئ 0 جرامي) من 7١د‏ في ‎١‏ ملليلتر من 1101 ؛ جزيئي جرامي/ ثنائي أوكسان. يركز الخليط ليعطي
)© مجم من ؟ا١اه. ‎MH") 0٠١6 (Cl, NH3) MS‏ ‎IHNMR(CD;0D): (partial) 5 8.91-8.52(m,2H), 8.04(m,2H), 7.76-7.50(m, 3H), 6.82‏ ‎(m,1H), 4.62(m,1H), 3.36(s,3H), 1.63(s,6H).‏ مثال ‎٠‏ ‎٠‏ ؟- أمينو-][١-(08-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7-(؟- ميثيل-7- أوكسو-8,5-27)- بيريدين- "- يل ميثيل-0560407:7١-‏ هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-7"- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد ثنائي هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-ox0-3a-(R,S)-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl-2,3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-2-oxo-ethyl]-‏ ‎isobutyramide dihydrochloride vo‏ ‎-8(-11-١ (1)‏ بنزيل ‎So‏ ميثيل-7-(7- ميثيل-١-‏ أوكسو-27-(014,5- بيريدين-7- يل ميثيل-770402:7- هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛"-ه] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]-١-‏ ميثيل- إيثيل4- حمض كرباميك ‎tert‏ بوتيل إستر ‎{1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R.S )-pyridin-2-ylmethyl-‏ ‎2,3.3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl )-2-ox0-ethylcarbamoyl]-1- Y.‏ ‎methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester‏ طبقا للإجراء العام (أ)؛ يقترن ‎AT‏ مجم ‎٠ YY)‏ مللي جزئ جرامي) من ١١ج‏ و77١٠‏ مجم ‎YY)‏ + مللي جزئ جرامي) من ١ه ‎ig‏ المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا )0:40 حجم/ حجم أسيتات إيثيل: هكسان) لتعطي ‎AY‏ مجم من ١أ.‏ (ب) ‎=Y‏ أمينو-آ<-[١-(18-‏ بنزيل ‎a So‏ ميثيل-7-(7- ميثيل-7- أوكسو -27-(5رة])- بيريدين-"- يل ميثيل-77640830:7- هكسا هيدرو - بيرازولو[؟»8-7] بيريدين-*- يل)-؟١-‏ ‎sus‏ - إيثيل]- أيزوبوتيراميد ثنائي هيدروكلوريد
لا ‎2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R,S)-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl-2.3,3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-‏ ‎isobutyramide dihydrochloride‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎١١‏ ساعة خليط من ‎VO‏ مجم ‎lle VY)‏ جزئ © جرامي) من ‎NY‏ في ‎١‏ ملليلتر من ‎HCL‏ ؛ جزيئي جرامي/ ثنائي أوكسان. يركز الخليط ليعطي ‎٠‏ مجم من آاب. ‎MH") * ١١ (Cl, NH) MS‏ ‎(partial) & 8.78(m,1H), 8.46(m,1H), 8.13-7.82 (m,2H), 7.32‏ :(0و00) 11111 ‎(m,5H), 4.57(m,3H), 3.96(m,1H), 3.82(m,2H), 1.63(m,6H).‏ ‎Ji‏ 16 ‎—Y=dyji —(R)=a¥)~Y]-N-sid -Y ٠‏ ميثيل-؟- أوكسو-7065573:707١-‏ هكسا ‎goin‏ — ‎eV El‏ بيريدين-*- يل)-1-(8- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد ‎2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.32,4.6.7-hexahydro-pyrazolo‏ ‎[4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏ ‎oe‏ )1( ؛- أوكسو- ‎“YO gum‏ حمض ثنائي كربوكسيليك ‎tert)‏ بوتيل إستر ‎=F‏ ميثيل إستر ‎4-Oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester‏ إلى خليط من ‎٠٠١‏ جم ‎E)‏ 0 مللي جزئ جرامي) ‎fC‏ أوكسو- بيبريدين-*- حمض كربوكسيليك ميثيل إستر و7١‏ جم ‎OVE)‏ مللي جزئ جرامي) من 4؛؟- ثنائي ميثيل أمينو بيريدين في لتر واحد من كلوريد ميثيلين عند حوالي صفر"مئوية يضاف محلول من ‎VY‏ جم ‎٠٠‏ 54 مللي جزئ جرامي) من ‎tert SUE‏ بوتيل ثنائي كربونات في ‎٠٠١‏ ملليلتر من كلوريد ميثيلين خلال حوالي 90 دقيقة. ‎lay‏ الخليط ببطء إلى درجة حرارة الغرفة ثم يقلب لمدة حوالي ‎VA‏ ‏ساعة. يغسل الخليط ثلاث مرات كل مرة مع ‎HCL‏ مائي ‎7٠١‏ ؛ محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ملحي؛ يجفف فوق 14850 ويركز ليعطي ‎١٠١,5‏ جم من ‎IVE‏ كمادة صلبة غير متبلورة. ‎4.03(br,2H); 3.74(s,3H), 3.56 (t,2H), 2.36(t,2H), 1.42(s,9H). Yo‏ ة :لول ط0) 11111 (ب) 7-(08- بنزيل-؟- أوكسو- بيبريدين-٠*-‏ حمض ثنائي كربوكسيليك ‎tert)‏ بوتيل إستر *- ميثيل إستر
١٠ 3-(R)-Benzyl-4-oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester ‏مللي جزئ جرامي) من هيدريد صوديوم (زيت مشتت‎ YAT) ‏جم‎ VY ‏إلى معلق مقلب من‎ 65,4 ‏يضاف محلول من‎ DMF ‏مليلتر‎ ٠٠١ ‏ملليلتر هكسان) في‎ ٠٠١ ‏مغسول مرتين مع‎ ٠ ‏عند حوالي صفر"مئوية خلال‎ DMF ‏ملليلتر‎ ١٠٠١ ‏مللي جزئ جرامي) من ؟٠أ في‎ TOE) ‏جم‎ ٠ ‏حوالي © دقيقة. يزال حمام الثلج ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي £0 دقيقة.‎ ‏يعاد تبريد الخليط إلى حوالي صفر”مئوية ويضاف بالتنقيط 35,7 ملليلتر (199 مللي جزئ‎ ‏إلى المحلول المقلب ويقلب الخليط لمدة حوالي‎ DMF ‏ملليلتر‎ Yoo ‏جرامي) من بروميد بنزيل في‎ ‏ويقلب الخليط‎ ele ‏ملليلتر‎ 5٠ ٠ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. إلى المحلول يضاف بحرص‎ YY ‏وتغسل المواد المستخلصة‎ Ji ‏دقيقة. يستخلص الخليط ثلاث مرات مع أسيتات‎ "٠0 ‏المدة حوالي‎ ٠ ‏العضوية المتحدة خمس مرات مع ماء؛ مرة واحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ,14850 وتركز‎ ‏كمادة‎ OVE ‏جم من‎ VY ‏لتعطي 98 جم من زيت بلون أصفر. يتبلور الزيت من هكسان ليعطي‎
MH") Y£A (Cl, NH;) MS ‏صلبة بلون أبيض.‎
IHNMR (CDCl,): (partial) 8 7.23(m,3H), 7.13(m,2H), 4.58(br m,1H),4.18(br,1H), 3.63(s, 3H), 3.28-2.96 (m,4H), 2.72(m, 1H), 2.43(m,1H), 1.44(s,9H). vo ‏أوكسو-7:3:4307:7- هكسا هيدرو- بيرازولو‎ —V=dse ‏بنزيل-7-‎ ~(R)-a¥ (=) ‏بوتيل إستر‎ tert ‏[؟؛6-7] بيريدين-ك- حمض كربوكسيليك‎ 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3- carboxylic acid tert-butyl ester ‏جم‎ EY ‏ساعة تحت نيتروجين خليط من‎ VY ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي‎ Y. ‏مللي جزئ جرامي) من سلفات هيدرازين‎ ٠ ) ‏جم‎ YAY (VE ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١ Yo) ‏ميثيل ,£6 جم (40؟© مللي جزئ جرامي) من أسيتات صوديوم في 00 ملليلتر إيثانول.‎ ‏يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في أسيتات إيثيل وتغسل ثلاث مرات مع ماء ومرة واحدة مع‎
Vo ‏وتركز لتعطي زيت بلون أصفر. يقلب الزيت في‎ MSOs ‏محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏جم من ؛ ٠١ج كمادة صلبة بلون أبيض.‎ 51,١7 ‏ساعات لتعطي‎ YO ‏مليلتر هكسان لمدة حوالي‎ ve .117( Y¢¢ (Cl, NH;) MS
١١
IHNMR(CDCL,): (partial) 8 7.19(m,3H), 7.05(m,2H), ‏عط)4.61‎ m,2H), 3.24(m, 1H), 3.09(s,3H), 3.01(m, 1H), 2.62(m,4H), 1.52(s,9H). ‏بيريدين-؟-‎ fe-Yet] slo il pms ous ‏بنزيل-7- ميثيل-7054:27:77- هكسا‎ —(R,S)=a¥ (3) ‏ون هيدروكلوريد‎ 3a-(R.S)-Benzyl-2-methyl-2.3,3a,4.6.7-hexahydropyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one ° hydrochloride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ V1.0) ‏جم‎ YE,00 ‏خلال محلول من‎ JY 1101 ‏تضخ فقاعات من‎ ‏دقيقة. يقلب‎ ١١ ‏في 800 ملليلتر ثنائي إيثيل إثير عند حوالي صفرمئوية لمدة حوالي‎ ج٠4‎ ‏الخليط لمدة حوالي ¥ ساعات؛ أثناء هذا الوقت تتكون مادة مترسبة بلون أبيض. تجمع المادة‎
MH") 74 (CL NH) MS ‏الصلبة المترسبة بالترشيح لتعطي 19,79 جم من 4 اد.‎ ٠
ITHNMR(CD;0D): (partial) 8 7.25(m,3H), 7.05(m,2H), 3.77(m,2H), 3.51(d, 1H), 3.25(m,1H), 3.17(m,3H), 3.03(s,3H), 2.81(m,1H). ‏ميثيل- حمض بروبيونيك 7؛*- ثنائي أوكسو‎ “Y= ginal ‏بوتوكسي كربونيل‎ -6:1-7 (2) ‏يل إستر‎ -١-نيديلوريب‎ 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionic acid 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl ester ‏مد‎ ‏جم )£3 مللي جزئ جرامي) من ©0-30- ميثيل أمين و94 جم‎ ٠٠١ ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏لتر كلوريد ميثيلين عند حوالي صفر"متوية يضاف‎ ١ ‏(97؛ مللي جزئ جرامي) من 200 في‎ ‏جزئ جرامي) من 17- هيدروكسي سكسينيميد في دفعات ثم يترك التفاعل‎ le ‏جم (57؛‎ 7 ‏ساعة ويغسل مرتين كل مرة مع‎ TE ‏ليدفأ إلى درجة حرارة الغرفة. يقلب الخيط لمدة حوالي‎ ١١ ‏محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ملحي؛ يجفف فوق 118250 ويركز ليعطي ؛‎ ٠ ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ AVE ‏جم من‎
THNMR(CDCly): 8 4.96(br,1H), 2.82(s,4H), 1.66(s,6H), 1.48(s,9H). ‏بنزيل أوكسي-7-(0:6-7- بوتوكسي كربونيل أمينو-7- ميثيل- بروبيونيل أمينو)-‎ -(R)-V ‏(و)‎ ‏حمض بروبيونيك‎ 3-(R)-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)- Yo propionic acid
١7١ م٠ ‏مللي جزئ جرامي) من ؛‎ ١ TA) ‏خليط من 00,0 جم‎ Bitte ‏يسخن عند حوالي‎ ‏مللي جزئ جرامي) من 0- بنزيل-0- سرين»؛ و 01,00 جم )010 مللي جزئ‎ VIA) ‏جم‎ ؟,٠‎ ‏ملليلتر ثنائي أوكسان و١٠٠ ملليلتر ماء. يخفف الخليط مع‎ 40٠0 ‏جرامي) من ثلاثي إيثيل أمين في‎ ‏مع حمض أستيك. تفصل الطبقات وتغسل الحالة‎ ١ ‏أسيتات إيثيل ويحمض إلى أس هيدروجيني‎ ‏جم من ؟١و كمادة صلبة‎ 15٠0 ‏فوق 118250 وتركز لتعطي‎ hind ‏العضوية مع محلول ملحي؛‎ 0 ‏بلون أبيض.‎
IHNMR(CD;0D): (partial) 6 7.55(d,1H), 7.29(m,5H), 4.52(m,1H), 4.48 (s,2H), 3.84(d of d,1H), 3.69(dof d,1H), 1.42(s,6H), 1.38(s,9H). ‏بيريدين-؟-‎ [oY o£ ol 5 ‏هكسا هيدرو-‎ —Yeleoct cae Y—ddisa ‏بنزيل-7-‎ ~(R)-a¥ (J) ‏ون ,1- ترترات‎ ٠ 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-2.3a.4,5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one L- tartrate ‏مللي جزئ جرامي) من القاعدة الحرة من 14د و5٠, جم‎ You) ‏إلى خليط من © جم‎ ‏ماء‎ lle VY 5 ‏ملليلتر أسيتون‎ Av ‏ترتريك في‎ -L ‏مللي جزئ جرامي) من حمض‎ ٠05( ‏أثناء هذا الوقت يصبح خليط‎ dela Ve ‏يسخن تحت نيتروجين عند حوالي ١7*مئوية لمدة حوالي‎ ve ‏إضافي من أسيتون. يبرد خليط التفاعل ببطء إلى درجة‎ lle ٠١ ‏التفاعل معلقا سميكا ويضاف‎ ‏حرارة الغرفة ثم يرشح. تغسل مع أسيتون المادة الصلبة التي تجمع وتجفف بواسطة الشفط لتعطي‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ VE ‏جم من‎ ١7 ‏بنزيل-7- ميثيل-77055837- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؟-م] بيريدين-؟-‎ ~(R)=a¥ ‏(ح)‎ ‏9ص ون‎ 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-2,3a.4.5.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one ‏في 80 ملليلتر كلوريد ميثيلين عند‎ 5VE ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١",7( ‏إلى معلق من © جم‎ ‏ملليلتر (769,4 مللي جزئ جرامي) من هيدروكسيد أمونيوم‎ ٠,77 ‏حوالي صفر"مئوية يضاف‎ ‏دقيقة. يرشح المحلول البارد ويستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎ ١١ ‏ويقلب الخليط لمدة حوالي‎ ‏بنزيل-؟- ميثيل-”- أوكسو-765:87:7:7١- هكسا هيدرو-‎ —(R)=a¥)-Y]-V} ‏(ط)‎ ve ‏بيرازولو[؛؛”-6] بيريدين-*- يل)-١1-(04- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل كربامويل]-‎ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏حمض كرباميك‎ {df ‏ميثيل-‎ -١
نقد ‎{1-[2-(3a-(R)-Benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]‏ ‎pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } -‏ ‎carbamic acid tert-butyl ester‏ يقلب عند حوالي ‎4h 6° hia‏ تحت نيتروجين لمدة حوالي ساعة واحدة خليط من ‎§,AY‏ جم ‎١7,7( ١‏ مللي جزئ جرامي) من ؛٠وء‏ المحلول من ؛١ح»‏ 1,10 جم )190 مللي جزئ جرامي) من ‎Y,60 5 (HOAT‏ جم ‎١,8(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎EDC‏ ثم ‎ly‏ إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة حوالي ‎١١‏ ساعة. يرشح الخليط وتغسل المادة المرشحة مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع وماء؛ تجفف فوق ,1850 وتركز لتعطي ‎VFO‏ جم من ؛١ط‏ كمادة صلبة بلون أبيض. (ى) ‎=(R)=a%)=YI-N- sin —Y‏ بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-7:76568777١-‏ هكسا هيدرو - ‎٠‏ بيرازولو[؟؛؟-] بيريدين-*- يل)-١-(08-‏ بنزيل ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد ‎2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo‏ ‎[4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzylmethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏ ‏إلى ‎Veo‏ مجم ‎1,Y0)‏ مللي جزئ جرامي) من ؛١ط‏ في ‎١‏ ملليلتر كلوريد ميثيلين عند حوالي صفر"مئوية يضاف 0,¥ مليلتر من حمض ثلاثي فلوروأستيك بارد ويقلب الخليط لمدة حوالي ‎vo‏ ساعة واحدة عند حوالي صفرمئوية. يترك الخليط ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط ويبخر تساهميا مرتين مع تولوين. تذاب المادة المتخلفة في كلوروفورم وتغسل مرتين مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومرة واحدة مع ماء ومحلول ملحي. يجفف الخليط فوق 148507 ويركز ‎had‏ 0494 مجم من ؛ ١اى‏ كزيت. ‎١ Ji‏ ‎vo‏ *- أمينو-]-[1١-(8-‏ بنزيل أوكسي إيثيل-7-(7- ميثيل-- أوكسو-7:366407:7:7١-‏ هكسا هيدرو - بيرازولوا؛؛؟-ه] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxyethyl-2-(2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4,6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride‏ ‎“Vel a@Veret = ssf —¥=di = (i)‏ هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-] ‎om cpm‏ ‎vo‏ حمض كربوكسيليك ‎tert‏ بوتيل إستر ‎2-Methyl-3-0x0-2.3.3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-carboxylic acid‏ ‎tert-butyl ester‏
١7 ‏ساعة خليط من ¥ جم (11,17 مللي جزئ‎ ١١7 ‏حوالي‎ add ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار‎ ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏جرامي) من ؟أ و/ا7© مجم )11,11 مللي جزئ جرامي) من هيدرازين ميثيل في‎ ‏ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف‎ ٠٠١ ‏إيثانول. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في‎
Cain’ ‏وتغسل مرتين مع محلول ملحي؛‎ (Ji ‏ساعة. يخفف الخليط مع أسيتات‎ VV ‏البخار لمدة‎ ‏فوق ,10880 وتركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل‎ © ٠١ ‏إلى ميثانول 75 في كلوريد ميثيلين لتعطي 7,78 جم من‎ 7٠٠١ ‏متدرج من أسيتات إيثيل‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ 1111/1 ‏00(:6و00)‎ 4.20(s,2H), 3.67(t,2H), 3.43(s,3H), 2.58(t,2H), 1.48(s,9H). ‏هكسا هيدرو — بيرازولوا؛؛6-7] بيريدين-؟- ون هيدروكلوريد‎ —VeleoctalY—diue -7 ‏(ب)‎ ‎2-Methyl-2.3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one hydrochloride ٠١ ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏ملليلتر إيثانول يضاف‎ Te ‏في‎ ١١ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ Yond) ‏مجم‎ 5٠١ ‏إلى‎ ‏دقيقة. يركز الخليط وتتبلور‎ Yo ‏مركز ويقلب الخيط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ HCI ‏مجم من ١١ب كمادة صلبة بلون أصفر.‎ £Y0 ‏المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي‎ 1111111 ‏00(:6و00)‎ 4.27(s,2H), 3.71(s,3H), 3.56(t,2H), 3.05(t,2H). ‏هكسا‎ -١7:304087:7:7-وسكوأ‎ —¥=dine ‏بنزيل أوكسي ميثيل-7-(7-‎ -8(-١[1-١( ‏(ج)‎ ٠ ‏هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-ه] بيريدين-*- يل)-7"- أوكسو- إيثيل كربامويل]-١- ميثيل- إيثيل)-‎ ‏بوتيل إستر‎ tert ‏حمض كرباميك‎ {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } -carbamic acid tert- butyl ester Y. ‏مجم )010% مللي جزئ جرامي) من‎ ٠٠١ ‏طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن‎ ‏مللي جزئ جرامي) من ١ه وتنقى المادة المتخلفة بتحليل‎ ٠ OF) ‏مجم‎ ١7و‎ ب٠‎ ‏كروماتوجرافي هلام سليكا )0:90 حجم/ حجم كلوريد ميثيلين: ميثانول) لتعطي 08 مجم من‎ .01117( 031 (CI, NH;) MS ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ ج٠١‎ -١1:304:27:7:7-وسكوأ ‏بنزيل أوكسي ميثيل-7-(7- ميثيل-؟-‎ -8-١[-]-ونيمأ‎ —Y ‏(د)‎ Ye ‏بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد‎ [eV ed] so om ‏هكسا هيدرو-‎ ‏هيدروكلوريد‎
7< ‎2-Amino-N-[1-R-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-2.3.3a,4,6.7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride‏ إلى 0 مجم )0 )0 ‎lle‏ جزئ جرامي) من ١١ج‏ في ‎٠١‏ ملليلتر إيثانول يضاف ‎٠١‏ ‏ملليلتر ‎HCL‏ مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎4٠0‏ دقيقة. يركز الخليط 0 وتترسب المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي ‎٠5٠‏ مجم من #اد. ‎(Cl, NH) MS‏ £11 (0119. ‎THNMR (CD;0D): (partial) 6 7.28(m,5H), 5.18(m, 1H), 4.69-4.38(m,4H), 3.88‏ ‎(m,1H), 3.73 (m,2H), 3.68(s,2H), 3.61(m,1H), 2.67(m,1H), 1.57(s,6H).‏ مثال ‎1١‏ ‎٠‏ *- أمينو-]-[7-(7- بنزيل-3؟- أوكسو-7:35:87:7:7- ‎Lu Sa‏ هيدرو- بيرازولو[؟؟-م] بيريدين-*- يل)-١(06-(111-‏ إندول-”- يل ميثيل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢]pyridin-5-‏ ‎y1)-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride‏ ‎٠‏ (أ) ؟- ‎—Y=diyi‏ أوكسو-7:647:7:7- هكسا هيدرو- بيرازولو[4؛:؟-] بيريدين-ه- حمض كربوكسيليك ‎tert‏ بوتيل ‎Sind‏ ‎2-Benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridine-5 -carboxylic acid‏ ‎tert-butyl ester‏ يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ‎١١‏ ساعة خليط من 8060 مجم ‎,١١(‏ مللي جزئ :1 جرامي) من ‎YAO, IF‏ مجم ‎©,1١(‏ مللي جزئ جرامي) من بنزيل- هيدرازين ثنائي هيدروكلوريد في ‎Ye‏ ملليلتر إيثانول. يركز الخيط وتذاب المادة المتخلفة في ‎٠٠١‏ ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي 8؛ ساعة. يخفف الخليط مع أسيتات ‎«Jy‏ وتغسل مرتين مع محلول ملحي؛ تجفف فوق 1182807 وتركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من أسيتات إيثيل ‎7٠٠١‏ إلى ميثانول 75 في كلوريد ميثيلين لتعططي ‎oF vo‏ مجم من ‎NT‏ كمادة صلبة بلون أسمر مصفر. ‎MS‏ (و1111 ‎MH") 7١ (Cl,‏ (ب) = بنزيل-72543:7- هكسا هيدرو- ‎[eT ef yy 3m‏ بيريدين-؟- ون هيدروكلوريد
‎١١ ©‏ ‎2-Benzyl-2.3a.4.5,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one hydrochloride‏ إلى )£9 مجم ‎(Ale), YE)‏ جزئ جرامي) من ١٠أ‏ في ‎Yoo‏ ملليلتر إيثانول يضاف ‎٠١‏ ملليلتر ‎HCI‏ مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎Yo‏ دقيقة. يركز الخليط وتتبلور المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي 057 مجم من ١١ب‏ كمادة صلبة بلون أصفر. ‎.(MH") ٠٠١ (CLNH;) MS ٠‏ ‎ITHNMR(CD;0D): 6 7.26-7.40(m,5H), 5.22(s,2H), 4.12(s,2H), 3.53(t,2H), 3.00‏ ‎(t,2H).‏ ‏(ج) ‎—tert=¥)-Y-(R)‏ بوتوكسي_كربونيل أمينو-7"- ميثيل- بروبيونيل ‎TH) Y = (iad‏ ‎—V—d sd‏ يل)- حمض بروبيونيك ‎(R)-2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- ٠١‏ ‎propionic acid‏ إلى محلول مقلب من 70.56 جم )0010 جزئ جرامي) من 0- تريبتوفان؛ ‎7٠,4‏ جم ‎LY)‏ ‏جزئ جرامي) من ‎-N‏ ميثيل مورفولين في £00 ملليلتر من ‎)٠:4(‏ ثنائي أوكسان: ‎cele‏ يضاف £0 جم )110 جزئ جرامي) من ؛١ه‏ ويقلب الخليط لمدة حوالي ‎VY‏ ساعة. يزال ‎Gd‏ ‎١‏ الأوكسان الزائد بالتبخير ويضاف ماء وأسيتات إيثيل إلى الخليط. يضبط الأس الهيدروجيني للمحلول إلى ؟ مع 1101 مركز وتفصل الطبقات. تغسل الطبقة العضوية مع ماء ومحلول ملحي؛ تجفف فوق 1850 وتركز. تتبلور المادة المتخلفة من أسيتات إيثيل/ هكسانات لتعطي ‎TY‏ جم من مادة صلبة بلون أبيض مصفر. (د) (-[7-(؟- بنزيل-؟- أوكسو-75:503:77- هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-] بيريدين- ‎AHIR) (dr -* |»‏ إندول-*- يل ميثيل)-"- أوكسو- إيثيل كربامويل]-١-‏ ميثيل- إيثيل)- حمض كرباميك ‎tert‏ بوتيل إستر ‎{1-[2-(2-Benzyl-3-0x0-2,3.3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yD)-1-(R)-‏ ‎(1H-indole-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } -carbamic acid tert-‏ ‎butyl ester‏ ‎Yo‏ طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام (أ)؛ يقترن ‎٠٠١‏ مجم ‎TA)‏ مللي جزئ جرامي) من ب و7١‏ مجم )1.0% مللي جزئ جرامي) من ١ج‏ وتنقى المادة المتخلفة بتحليل
١77
NT ‏كروماتوجرافي هلام سليكا )0:90 حجم/ حجم كلوريد ميثيلين: ميثانول) لتعطي £0 مجم من‎ .(MH*) ١١ (Cl, NH;) MS ٠ ‏كمادة صلبة بلون أبيض‎ ‏بنزيل-7- أوكسو-7:765:87:7:7١- هكسا هيدرو- بيرازولو‎ —Y)-Y]-N- sil -7 ‏(ه)‎ ‏[؟؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08-(111- إندول-”- يل ميثيل)-7؟- أوكسو - إيثيل]-‎ ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ ٠ 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2,3,32a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5- yD-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ‏ملليلتر‎ ٠١0 ‏ملليلتر إيثانول يضاف‎ ٠١ ‏مللي جزئ جرامي) من ١٠د في‎ 10 Y) ‏إلى £0 مجم‎ ‏دقيقة. يركز الخليط وتترسب المادة‎ Yo ‏مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ HCI ‏مجم من 17ه.‎ ١ ‏المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي‎ ٠ 1117/1 )000(: (partial) 8 7.4(m,4H), 7.25(m, 3H), 7.11(m,2H), 6.96(m,2H), 6.81(m,1H), 5.38-4.93(m,3H), 4.46(m,1H), 4.22 (m,1H), 3.96(m, 1H), 3.9(m,1H), 3.18(m,1H), 2.28(m, 1H), 1.57(m,6H), 1.38(m,1H). 7 ‏مثال‎ ‏؟- أمينو-]<-1[١- بنزيل أوكسي_ميثيل-7-(277- ثنائي_ميثيل-؟- أوكسو-730567:7:7-‎ ‏هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛©-8] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد‎ ‏هيدروكلوريد‎ ‎2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-(2,3a-dimethyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- ‎pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ‏بوتيل إستر‎ ctert=) ‏كربوكسيليك‎ ALD ‏حمض‎ YO man ‏ميثيل-؛- أوكسو-‎ -* (I) ٠ ‏ميثيل إستر‎ -(R,S)-Y¥ 3-Methyl-4-oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl 3-(R,S)-methyl ester 3١8 ‏يضاف‎ DMF ‏ملليلتر‎ Yo ‏جم (7,77 مللي جزئ جرامي) من “أ في‎ ١ ‏إلى محلول من‎ ‏مجم (/77, مللي جزئ جرامي) من هيدريد صوديوم (زيت مشتت 770) ويقلب الخليط عند‎ ‏مللي‎ V,VY) ‏ملليلتر‎ ٠,5٠ ‏دقيقة. إلى المحلول المقلب يضاف‎ Yo ‏درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ vo ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ ١١7 ‏جزئ جرامي) من أيوديد ميثيل ويقلب الخليط لمدة حوالي‎ ‏مرة واحدة مع ماء وأربع مرات مع محلول ملحي؛ يجفف‎ Jung ‏يخفف الخليط مع أسيتات إيثيل‎
فد فوق ,4850 ويركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (7:؟ حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي 1,725 جم من كزيت صافي. ‎(MH*) YYY (CI, NH;) MS‏ (ب) 77ع-(9ية)-_ثنائي_ميثيل-7- أوكسو-27:7:7؛ 4 - هكسا هيدرو- ‎[oY] ols dom‏ ‎cpm‏ —0— حمض كربوكسيليك ‎-tert‏ بوتيل إستر ‎2.3a-(R.S)-Dimethyl-3-0x0-2,3.3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5- °‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي § ساعات خليط من 1,17 جم )3,0 مللي جزئ جرامي) من ‎IVY‏ 5 £70 مجم (9,50 مللي جزئ جرامي) من هيدرازين ميثيل في ٠؟‏ ملليلتر إيثانول. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في ‎*٠‏ ملليلتر تولوين وتسخن مع ‎ale]‏ تكثيف البخار ‎٠‏ المدة حوالي ‎VE‏ ساعة. يخفف الخليط مع أسيتات ‎«Ji‏ ويغسل مرتين مع محلول ملحي؛ يجفف فوق 118250 ويركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا ‎iV)‏ حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي ‎١‏ جم من 7١١ب‏ كمادة صلبة بلون أبيض. ‎1١8 (Cl, NH3) MS‏ ‎(MH*)‏ ‏(ج) 270-(8,8)- ثائي ‎—VeTeocf caf Y= Jfe‏ هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛7-] بيريدين- ‎Fe‏ ون هيدروكلوريد ‎2.3a-(R.S)-Dimethyl-2,3a.,4.5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3-one‏ ‎hydrochloride‏ ‏إلى ‎١‏ جم ‎TIVE)‏ مللي جزئ جرامي) من 7١١ب‏ في ‎5٠‏ ملليلتر إيثانول يضاف ‎lll A‏ ‎HCI‏ مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎Yo‏ دقيقة. يركز الخليط وتتبلور ‎٠‏ المادة المتخلفة من ميثانول/ أسيتات إيثيل لتعطي ‎٠‏ 85 مجم من ١١ج‏ كمادة صلبة بلون أبيض. ‎MS‏ ريت ‎.(MH") Y1A (Cl,‏ ‎-8(-1[1-١( (9)‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7-(18,52-27:7- ‎SD‏ ميثيل-؟- أوكسو- ‎Lua -7 7‏ هيدرو- بيرازولو[؟؛“-8] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]-١-‏ ميثيل- إيثيل+- حمض كرباميك ‎tert‏ بوتيل إستر ‎{1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2,3a-(R.S)-dimethyl-3-0x0-2,3,3a,4.6,7-hexahydro- Yo‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl} -carbamic acid‏ ‎tert-butyl ester‏
YYA
‏مللي جزئ جرامي) من‎ +E) ‏مجم‎ ١٠١ ‏طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام )1( يقترن‎ ‏مللي جزئ جرامي) من ١ه وتتقى المادة المتخلفة بتحليل‎ ٠,5( ‏مجم‎ ©٠ءوادجا١7‎ ‏كروماتوجرافي هلام سليكا )10:40 حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي 188 مجم من‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ د١١‎ ‏(ه) ؟- أمينو-><-1[١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7-(7؟8,57-2)- ثنائي_ميثيل-؟- أوكسو-‎ © ‏هكسا هيدرو- بيرازولو[؟:؟-ه] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل]-‎ 70427 ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2.3a-(R.S)-dimethyl-3-0x0-2,3,3a,4.,6.7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride
Vo ‏ملليلتر إيثانول يضاف‎ 4٠0 ‏مللي جزئ جرامي) من 7١١ب في‎ TF) ‏مجم‎ ١١77 ‏إلى‎ v. ‏مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعة واحدة. يركز الخليط‎ HCL ‏ملليلتر‎ ‏وتخفف المادة المتخلفة مع كلوروفورم وتغسل مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ملحي؛‎ ‏تجفف فوق 11021504 وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل‎ ‏في أسيتات إيثيل. تذاب المادة المتخلفة‎ 7٠١ ‏إلى ثنائي إيثيل أمين‎ 7٠٠ ‏متدرج من أسيتات إيثيل‎ ‏أسيتات‎ [Jil Aue ‏مائي. يركز الخليط وتتبلور المادة المتخلفة من‎ HCL ‏في إيثانول وتحمض مع‎ ٠
MH") ٠١7 (CI, NH;) MS ‏إيثيل لتعطي 65 مجم من 7١١ه كمادة صلبة بلون أبيض.‎
ITHNMR(CD;0D): (partial) 8 7.32(m,5H), 5.14(m,1H), 4.53(m,3H), 3.71(m,3H), 2.97(m,1H), 2.83(m,1H), 2.57 (m,1H), 1.98(m,2H), 1.61(m,6H), 1.38(s,3H). 18 ‏مثال‎ ‏بنزيل-؟- أوكسو -7ء1:304:2707١- هكسا هيدرو-‎ —(R)=a¥)~Y]-N-5 ud -Y | © ‏بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]-‎ -١71:305:27:7:7-وسكوأ ‏أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد و 7- أمينو-7-[71-(57-27)- بنزيل-”-‎ ‏هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو-‎ ‏إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] Yo pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride
ARR and 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ‏حمض كربوكسيليك ميثيل إستر‎ =F gu - ‏بنزيل-؛- أوكسو‎ -” (1) 3-Benzyl-4-oxo-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester ‏ملليلتر‎ ٠ ‏عند حوالي صفر*مئوية يضاف‎ QF ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 210A) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ° ‏من حمض ثلاثي فلوروأستيك بارد ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعة واحدة. يركز الخليط وتبخر‎ ‏عياري‎ ¥ NaOH ‏تساهميا المادة المتخلفة مع أسيتات إيثيل وهكسان. إلى المادة المتخلفة يضاف‎ ‏لتصبح قاعدية ويستخلص الخليط مع كلوروفورم. تجفف المواد المستخلصة العضوية المتحدة فوق‎ ‏إنتاجية كمية.‎ SNA ‏وتركز لتعطي‎ MgSO, ‏بنزيل أوكسي-7-(08-(7-:- بوتوكسي كربونيل أمينو-؟-‎ -”[-١-ليزنب‎ —R,S)-Y ‏(ب)‎ ٠ ‏ميثيل- بروبيونيل أمينو)- بروبيونيل]-؛- أوكسو- بيبريدين-"- حمض كربوكسيليك ميثيل إستر‎ 3-(R.S)-Benzyl-1-[3-benzyloxy-2-(R)-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl- propionylamino)-propionyl]-4-oxo-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester ‏مللي جزئ جرامي)‎ V1) ‏جم‎ VL, VY ‏طبقا للطريقة المبينة فى الإجراء العام (أ)؛ يقترن‎ ‏ليعطي خليط من مواد ثنائية فراغية. تنقى‎ VE ‏مللي جزئ جرامي) من‎ A) ‏جم‎ TEs A ‏.من‎ ٠ ‏المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (7:؟ حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي‎
VA) ‏جم من أيزومر ؟ الأكثر قطبية‎ VV Eg )ب١8( ‏الأقل قطبية‎ ١ ‏مجم من أيزومر‎ ٠ ‏لكلا الأيزومرين.‎ (MH) ١١١ ‏,ا©)‎ 5 ‏بنزيل-؟- أوكسو-72:4730707- هكسا هيدرو- بيرازولو‎ -8,8(-2©(-[-١( ‏(ج)‎ ‎-١-]ليومابرك ‏[؟©] بيريدين-*- يل)-1-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل‎ © ‏بوتيل إستر‎ tert ‏حمض كرباميك‎ {JA ‏ميثيل-‎ ‎{1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.,3-c]pyridin-5-yl)- ‎1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } -carbamic acid tert- butyl ester ‏ملليلتر‎ ١ (VA) ١ ‏مجم (77, مللي جزئ جرامي) من أيزومر‎ AY ‏إلى محلول من‎ Yo 0,Y1) ‏مللي جزئ جرامي) من سلفات هيدرازين و١7؛ مجم‎ " IY) ‏مجم‎ VEY ‏إيثانول يضاف‎ ١١7 ‏مللي جزئ جرامي) من أسيتات صوديوم ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي‎
ساعة. يركز الخليط وتخفف المادة المتخلفة مع أسيتات إيثيل وتغسل مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ‎«gale‏ تجفف فوق 148504 وتركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام فصل متدرج من أسيتات إيثيل 775 في هكسان إلى أسيتات ‎7٠٠0 Gi‏ ‎andl‏ 00 مجم من أيزومر ‎١‏ من )210( ° إلى محلول من ‎١,١4‏ جم ‎VAT)‏ مللي جزئ جرامي) من أيزومر ‎١‏ (8١ب)‏ في ‎٠١‏ ملليلقر إيثانول يضاف 485 مجم (77, مللي جزئ جرامي) من سلفات هيدرازين و11 مجم ‎VEN)‏ ‏مللي جزئ جرامي) من أسيتات صوديوم ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ‎١١7‏ ‏ساعة. يركز الخليط وتخفف المادة المتخلفة مع أسيتات إيثيل وتغسل مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ملحي؛ تجفف فوق 14850 وتركز. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي ‎٠‏ هلام سليكا ‎YoiVe)‏ حجم/ حجم أسيتات إيثيل/ هكسان) لتعطي ‎1٠١‏ مجم من أيزومر ؟ من ‎(=A)‏ ‎—Y (3)‏ أمينو-7[1-7-(23-(08- بنزيل-”- ‎—V lef @l eV e¥= gulf‏ هكسا هيدرو- بيرازولو ‎[o-Ved]‏ بيريدين-*- يل)-١-(08-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] Vo‏ ‎pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم ‎TE)‏ مللي جزئ جرامي) من أيزومر ‎١‏ من ‎(VA)‏ في ‎VY‏ ملليلتر إيثانول يضاف ‎١‏ ملليلتر 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين ونصف. يركز الخليط ويبخر ثلاث مرات مع إيثانول ليعطي ‎7١‏ مجم من أيزومر ‎١‏ من ‎(A)‏ ‎٠‏ قا ‎(CLNH;)‏ ككف ‎MH")‏ ‎8.42(br d,1H), 7,35(m,5H), 7. 18(m,5H), 5.23 (m,2H),‏ ة ‎(partial)‏ :(0و00) 1111/1 ‎4.91(m, 1H), 4.54(m,4H), 3.80(m,2H), 3.63(m,1H), 3.12(m,1H), 3.07(m, 3H), 2.61‏ ‎(m,3H), 1.62(m,6H), 1.39(m, 1H).‏ (ه) ‎—(S)-a%)-Y]-N- sisal —Y‏ بنزيل-”- ‎—£V Tall Y= gulf‏ هكسا هيدرو- بيرازولو ‎[e-Tet] ve‏ بيريدين-*- يل)-١-(08-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو- إيثيل]- أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد
١١7١ 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ‏ملليلتر إيثانول‎ Yo ‏مللي جزئ جرامي) من أيزومر ¥ من (8٠١ج) في‎ ١74( ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ‏ملليلتر 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين‎ ٠١ ‏يضاف‎ ‏من‎ ١ ‏مجم من أيزومر‎ 7١ ‏ونصف. يركز الخليط ويبخر تساهميا ثلاث مرات مع إيثانول ليعطي‎ 0
(1ه). ‎(MH*) £4Y (Cl, NH;) MS‏ ‎THNMR(CD;0D): (partial) 6 8.29(br d,1H), 7,30(m,5H), 7.11(m,4H), 6.88(m,1H),‏ ‎5.29(m,1H), 4.92(m,1H), 4.62(m,3H), 3.91-3.70(m,3H), 3.22-2.95(m,3H), 2.66(m,‏ ‎3H), 1.57(m,6H), 1.30(m,1H), 0.89(m,1H).‏ ‎١‏ مثل 15 "- أمينو-14-[١-(8)-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7-(17- ميثيل-؟- أوكسو-27-(04,8- ثيازول-؛- بل ميثيل-76:5487202:7٠-‏ هكسا هيدرو- بيرازولو[؟؛؟-»] بيريدين-*- يل)-1- أوكسو- إيثيل]-١-‏ أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R.S)-thiazol-4-‏ ‎ylmethyl-2.3,3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-1- vo‏ ‎isobutyramide hydrochloride‏ ‎(i)‏ ؛- أوكسو -7-(08,5- ثيازول-؛- يل ميثيل- بيبريدين-٠؛؟-‏ حمض ثنائي كربوكسيليك ‎-46-١‏ بوتيل إستر *- إيثيل إستر ‎4-Ox0-3-(R.S)-thiazol-4-ylmethyl-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl‏ ‎ester 3-ethyl ester Y.‏ ْ إلى محلول من ‎٠٠‏ مجم )0 ‎VV‏ مللي جزئ جرامي) من ١أ‏ في * ملليلتر من ‎THF‏ عند حوالي صفر*مئوية يضاف ‎TY‏ مجم )151 مللي جزئ جرامي) من هيدريد صوديوم (زيت مشتت أ( ويقلب الخليط لمدة حوالي ‎"١0‏ دقيقة. يضاف محلول من 704 مجم ‎,7١(‏ مللي جزئ جرامي) من ؛- كلوروميثيل ثيازول ))1990( 3507 .م ,20 ‎(Hsiao, C.N.; Synth.
Comm.‏ في ‎ve‏ > ملليلتر ‎THE‏ إلى المحلول البارد؛ ثم ‎AY‏ مجم )507+ مللي جزئ جرامي) من أيوديد بوتاسيوم ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎VY‏ ساعة. يخفف الخليط مع ماء ويستخلص مع أسيتات إيثيل. تجفف المواد المستخلصة العضوية المتحدة فوق ,1182507 وتركز وتنقى ‎sald)‏
المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (7:7 حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي ‎٠0‏ ‏مجم من مركب العنوان. ‎MS‏ (و1111 ‎(Cl,‏ 1448 (0111. (ب) 7- ميثيل-؟- أوكسو-87-(08,5- ثيازول-؛- يل ميثيل-702:5877:7- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-- حمض كربوكسيليك ‎tert‏ بوتيل إستر ‎2-Methyl-3-0x0-3a-(R.S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3.3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4.3- ©‏ ‎c]pyridin-5-carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى ‎9٠‏ مجم ‎TE)‏ مللي جزئ جرامي) من 5١أ‏ في ‎١‏ ملليلتر إيثائول يضاف ‎١١,‏ مجم ‎YE)‏ مللي جزئ جرامي) من هيدرازين ميثيل ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ‎١١‏ ساعة. يضاف 37,7 مجم ‎١77(‏ مللي جزئ جرامي) إضافي من هيدرازين ميثيل ‎٠‏ ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎١‏ ساعات. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة في “ ملليلتر تولوين وتسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎VY‏ ساعة. يركز الخليط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (7:؛ حجم/ حجم هكسان: أسيتات إيثيل) لتعطي £6 مجم من ذقاب. ‎MH") 1¢A (CL, NH;) MS‏ (ج) ؟- ميثيل-27-(8,5)- ثيازول-؛- يل ميثيل-7755077- هكسا هيدرو- ‎Sym‏ ‎٠‏ [6-7:4] بيريدين-7- ون ثنائي هيدروكلوريد ‎2-Methyl-3a-(R.S)-thiazol-4-ylmethyl-2,32.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c |‏ ‎pyridin-3-one dihydrochloride‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات خليط من £1 مجم )1+ ‎lle‏ جزئ جرامي) من 9١ب‏ في ‎١‏ ملليلتر من 1101 ؛ جزيئي جرامي في ثنائي أوكسان. يركز الخليط © ويبخر تساهميا مع كلوريد ميثيلين ليعطي 50 مجم من 4 اج. ‎(MH*) Yo) (CL NH;) MS‏ (د) ‎-08(-١[1-١(‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7-(7- ميثيل-“*- أوكسو-27-(158,8)- ثيازول-؛- يل ميثيل77: ‎La ١7056462707‏ هيدرو - بيرازولو[؟؛6-7] بيريدين-*- يل)-7- أوكسو- إيثيل كربامويل]-١-‏ ميثيل- إيثيل- حمض كرباميك ‎tert‏ بوتيل إستر ‎{1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-ox0-3a-(R.S )-thiazol-4-ylmethyl-‏ ‎2.3.32.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1- Yo‏ ‎methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester‏
طبقا للطريقة المبينة في الإجراء العام ‎of)‏ يقترن ‎©٠‏ مجم ‎Y)‏ )+ مللي جزئ جرامي) من 4ج ‎YA‏ مجم ‎VY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎VE‏ وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي هلام سليكا )1:19 حجم/ حجم أسيتات إيثيل/ هكسان) لتعطي 0 مجم من 19ه. ‎(MH*) ١١ (Cl, NH;) MS‏ ‎(a)‏ ؟- أمينو-]-[1-(- بنزيل ‎So‏ ميثيل-7-(7؟- ‎—V— fe‏ أوكسو ‎~(R,S)=a¥~‏ ‏ثيازول-؛ - يل ميثيل-705664687:727- هكسا هيدرو- بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-؟- أوكسو- إيثيل]-١-‏ أيزوبوتيراميد هيدروكلوريد ‎2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R.S)-thiazol-4-‏ ‎ylmethyl-2,3,3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-1-‏ ‎isobutyramide hydrochloride Ve‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي © ساعات خليط من 560 مجم )101+ مللي جزئ جرامي) من 5١د‏ في ‎١‏ ملليلتر من ‎HCL‏ ؛ جزيئي جرامي في ثنائي أوكسان. يركز الخليط ويبخر تساهميا مع كلوريد ميثيلين ليعطي ‎4٠١‏ مجم من 159ه. ‎MS‏ (و111 ‎MH") ٠١ (CL,‏ مثال ‎٠١‏ ‎-Y 10‏ أمينو--[7-(©2-(08- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7:60508777- هكسا هيدرو - بيرازولو[؛؛6-7] بيريدين-*- يل)-١-(08-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو - إيثيل]- أيزوبوتيراميد ملح حمض .آ- ترتريك ‎2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3,32.4,6,7-hexahydro-pyrazolo‏ ‎[4.3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide L-tartaric‏ ‎acid salt Y.‏ إلى 7.؛ جم من مركب عنوان المثال ‎١64‏ في ‎٠١‏ ملليلتر ميثانول؛ يضاف عند حوالي صفر*مئوية محلول من ‎١,77‏ جم من حمض .1آ- ترتريك في ‎٠١‏ ملليلتر ميثانول. ‎ay‏ الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقلب لمدة حوالي ‎٠‏ دقيقة ويركز بالشفط. تخفف المادة المتخلفة مع ‎٠٠١‏ ‏ملليلتر أسيتات إيثيل» تسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ساعة ونصف؛ ثم تقلب عند ‎Yo‏ حوالي 77*مئوية لمدة حوالي ‎VA‏ ساعة. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويرشح ليعطي 5,4 جم من مركب العنوان كمادة صلبة متبلورة عديمة اللون. مال ١؟‏
؟- ‎“Yd‏ ميثوكسي كربونيل ميثيل-؛- أوكسو- بيبريدين-١-‏ حمض كربوكسيليك ‎“tert‏ ‏بوتيل إستر ‎3-Benzyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‎٠‏ (أ) *- بنزيل-؟- أوكسو- بيبريدين-١-‏ حمض كربوكسيليك ‎tert‏ بوتيل إستر ‎3-Benzyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ يسخن خليط من م- كيتو إستر (44860 مجم؛ 17,9 مللي جزئ جرامي) و1101 )0+ ‎VY‏ ‎ana‏ 159,8 مللي جزئ جرامي) في ‎Y) DMF‏ ملليلتر) عند حوالي ‎ga) Yo‏ لمدة حوالي ‎١١7‏ ‏ساعة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويستخلص مع ‎V+ + XY) EtOAc‏ ملليلتر). ‎٠‏ تجفف المواد المستخلصة المتحدة وتركز بالشفط. يتحلل كروماتوجرافيا المنتج الخام على :5:0 بإستخدام ‎77١0‏ أسيتات إيثيل/ هكسانات ليعطي ‎١77١‏ مجم من المنتج المطلوب كزيت بلون أصفر. ‎d: 7.4 (m,5H), 4.2(m,1H), 3.4(m,1H), 3.3(dd,1H), 3.05‏ :(بل000, 11111/12501112 ‎(dd,1H), 2.7(m,1H), 2.55(m 4H), 1.5(s,9H);‏ ‎.M+1-Boc) ٠٠١ (APC) MS ٠‏ (ب) ‎TV‏ بنزيل-”- ميثوكسي كربونيل ميثيل-؛- أوكسو- بيبريدين-١-‏ حمض كربوكسيليك ‎tert‏ بوتيل إستر ‎3-Benzyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-oxo-piperidine-1 -carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‎Y.‏ يعاد تكثيف بخار محلول من المنتج من خطوة (أ) من مثال ‎١١‏ أعلاه ‎١١7١(‏ مجي 01,£ مللي جزئ جرامي)؛ بيروليدين ‎AVY)‏ مجم؛ ‎VY‏ مللي جزئ جرامي) وحمض ‎p‏ تولوين سلفونيك ‎YY)‏ مجم) في بنزين ‎Yo)‏ ملليلتر) خلال مناخل جزيئية “ أنجستروم لمدة حوالي ‎VY‏ ساعة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في بنزين ‎(bile ٠١(‏ وتبرد إلى حوالي صفر"مئوية. يضاف بالتنقيط بروموأسيتات ميثيل ‎VOY)‏ مجم؛ ‎٠١‏ مللي جزئ ‎Ye‏ جرامي). يترك خليط التفاعل ‎liad‏ ببطء إلى درجة حرارة الغرفة ثم يسخن مع إعادة تثكيف البخار لمدة حوالي ‎١١‏ ساعة وعندئذ يضاف 11:0 )0 ملليلتر). بعد إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ساعتين أخريتين؛ يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويستخلص مع ‎٠٠١» BtOAC‏
ARN
‏المستخلصة العضوية المتحدة وتركز بالشفط. تحلل كروماتوجرافيا المادة‎ of gall ‏ملليلتر). تجفف‎ ‏مجم من‎ YA ‏المتخلفة الخام على هلام 5107 بإستخدام 716 أسيتات إيثيل/ هكسانات لتعطي‎ ‏المنتج.‎ ‎TH NMR(250MHz,CDCl,): d: 7.35(m,5H), 4.5(m,1H), 3.8(s,3H), 3.4(dd,1H), 3.1 (m,1H), 2.85(m,4H), 2.6(m,1H), 2.4(m,1H), 1.5(s,9H); ° (M+1) ¥1Y :(APCI) MS
YY ‏مثال‎ ‎-١ ‏بوتيل إستر‎ tertY ‏هكسان دائري-701- حمض ثنائي كربوكسيليك‎ —d -١-وسكوأ‎ -> ‏ميثيل- إستر‎ 6-Oxo-1-phenyl-cyclohexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester 1-methyl-ester ٠٠ ‏مجم؛ 0,¥ مللي جزئ‎ AGL) ‏محلول من ثنائي فنيل زئبق‎ siete ‏يسخن إلى حوالي‎
Y,0 ‏مجم‎ ١١1١( ‏يضاف رباعي أسيتات رصاص‎ Np ‏ملليلتر) تحت‎ £) CHCl ‏جرامي) في‎ ‏لمدة‎ git edie ‏جزئ جرامي) في دفعات صغيرة ويقلب المحلول الأصفر المخضر اللون‎ lle ‏حوالي نصف ساعة. بعدئذ يضاف 3- كيتو إستر )071 مجم؛ ¥ مللي جزئ جرامي) ثم بيريدين‎ ‏جزئ جرامي). بعد حوالي © ساعات عند حوالي 6؟"مئوية؛ يركز خليط‎ lle Yio cll Y) ٠ ‏ملليلتر) وترشح. تغسل المادة المرشسحة مع‎ ٠٠١( ‏التفاعل بالشفط وتذاب المادة المتخلفة في إثير‎ ‏عياري )¥ مرات)؛ تجفف وتركز لتعطي 1176 مجم من مادة صلبة بلون أصفر. إن‎ * 1150+ ‏بإستخدام 770 أسيتات إيثيل/ هكسانات يوفر‎ SiO; ‏التحليل الكروماتوجرافي الوميضي فوق هلام‎ ‏مجم من المنتج المطلوب.‎ FIA
IH NMR (400MHz,CDCly): d: 7.15(m,5H), 4.4(s,2H), 3.7(s,SH), 2.6(s,2H), 1.5 ‏أ‎ ‎(s,9H). ‎(M+1) 3 :(APCl) MS
YY ‏مثال‎ ‏(©0-؟- أمينو-7-(7؛- ثنائي كلورو- بنزيل أوكسي)- حمض بروبيونيك هيدروكلوريد‎ (D)-2-Amino-3-(2.4-dichloro-benzyloxy)-propionic acid hydrochloride Yo ‏بوتوكسي كربونيل أمينو-7-(»؟- ثنائي كلورو- بنزيل أوكسي)- حمض‎ ~tert=Y=(D) ‏(أ)‎ ‏بروبيونيك‎
‎(D)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2.4-dichloro-benzyloxy)-propionic acid‏ إلى محلول مقلب من ‎-D-Boc‏ سرين ‎AY)‏ جم؛ 560 مللي جزئ جرامي) في ‎Vo) DMF‏ ملليلتر) عند حوالي صفر*مئوية يضاف ‎NaH‏ (تشتيت 7250 7,7 جم؛ ‎Av‏ مللي جزئ جرامي) خلال حوالي ‎٠١‏ دقائق. يقلب خليط التفاعل لمدة حوالي ‎١,75‏ ساعة عند حوالي صفر"مئوية؛ ثم ‎٠‏ حوالي ‎١,70‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. بعد التبريد إلى حوالي صفر*مئوية؛ يضاف بالتنقيط ‎AUS -‏ كلورو تولوين )0,07 ملليلتر؛ 460 مللي جزئ جرامي) في ‎DMF‏ )© ملليلتر). يترك خليط التفاعل ليدفاً إلى حوالي 77”مئوية ويقلب لمدة حوالي ‎١١7‏ ساعة؛ ثم يقسم بين ثنائي- أيزوبروبيل إثير ‎J) + HCLy‏ يستخلص المحلول المائي مع ثنائي- أيزوبروبيل إثير (مرتين). تغسل المواد المستخلصة المتحدة مع محلول ملحي مائي مشبع؛ تجفف وتركز لتعطي 16,78 جم ‎Ga ٠‏ منتج خام الذي يستخدم بدون تنقية إضافية. ‎IH NMR (400MHz,CDCl,): d 7.6-7.2(m, 3H), 5.4(d,1H), 4.6(s,2H), 4.0(d,1H),‏ ‎3.8(dd,2H), 1.1(s,9H);‏ ‎MS‏ راناطم): ‎M+1, M+2) Y11 (Y1¢‏ (ب) (©-؟- ‎EY) Y= sind‏ — ثنائي كلورو- بنزيل أوكسي)- حمض بروبيونيك هيدروكلوريد ‎(D)-2-Amino-3-(2.,4-dichloro-benzyloxy)-propionic acid hydrochloride Vo‏ يقلب المنتج من الخطوة (أ) من مثال ‎YY‏ أعلاه ‎VE,Y)‏ جم؛ £0 مللي جزئ جرامي) في ‎HCL‏ ‏؛ جزيئي جرامي/ ثنائي أوكسان ‎٠٠١(‏ ملليلتر) لمدة حوالي ‎١١7‏ ساعة. يركز خليط التفاعل بالشفط ليعطي ‎١١‏ جم من مادة صلبة بلون أصفر باهت ‎(M+1) 73١ ((APCI) MS .)71٠0(‏ مثال ‎Ye‏ ‎Y.‏ يخلق المثال ‎YE‏ الذي له الصيغة الموضحة أدناه: : ‎Ph‏ ‎RN 1‏ ‎INE 0‏ * ‎STEAL‏ ‎H‏ 0 حيث يكون ‎RY‏ هو فنيل-112©- ‎-CH-phenyl‏ و18 هو ميثيل ‎cmethyl‏ بطريقة مماثلة للإجراءات الموصوفة في الأمثلة ‎a‏ إلى “و بإستخدام مركب عنوان المثال ‎7١‏ كمادة بادئة. يعزل كلا المواد الثنائية الفرغية ‎SR RR‏ (يشير * إلى مركز الأيزومر الفراغي الآخر عند كربون ‎C-3‏ ‎lll ve‏ أعلاه). طيف الكتلة (0+1 = ‎oY‏ طريقة ‎MS‏ = قذف جسيم.
yyy ‏و77‎ Yo ‏المثالان‎ ‏و77 لهما الصيغة الموضحة أدناه:‎ Yo ‏إن المثالين‎ 2
PEA 0 0
LN NH; 1 N 0 R 0 H 0
Yo ‏حيث المثال‎ «methyl ‏و12 هو ميثيل‎ phenyl ‏هو فنيل‎ RI ‏و77 يكون‎ Yo ‏حيث لكلا المثالين‎
A Blas ‏بطريقة‎ YT Yo ‏يخلق المثالان‎ SR ‏والمثال 77 هو الأيزومر‎ RR ‏هو الأيزومر‎ © ‏كمادة بادئة ثم‎ YY ‏إلى ”و بإستخدام مركب عنوان المثال‎ oF ‏للإجراءات الموصوفة فى الأمثلة‎ ‏497؛ طريقة‎ = (M+]) ‏كل مثال‎ AES ‏الفصل الكروماتوجرافي للأيزومرين المنفصلين. إن طيف‎ ‏قذف جسيم.‎ =MS ١٠-717 ‏الأمثلة‎ ‏طبقا للبرنامج الموضح أدناه بواسطة‎ NED ‏المدونة في الجدول‎ Ved ‏تحضر الأمثلة وى إلى‎ ١ ‏المستبدل الملائم من الصيغة 1 (فى البرنامج‎ pyrazalone-piperidine ‏إتحاد بيرازالون- بيبريدين‎ ‏المشتق ]1 (فى البرنامج أدناه) بطريقة مشابهة للإجراءات الموصوفة في‎ (D)-OBnSer ‏أدناه) مع‎ . SY ‏المثال ١ه ومثال‎
R2
A
NN Ar 18 r 0 0 ‏ن‎ 1. EDC, HOAT NS 0
R + ‏ا‎ 2. HCI LLL:
H o 1 OR § HK 0) 0 ‏طبقا‎ Jab I ‏من الصيغة‎ pyrazalone-piperidines ‏يحضر بيرازالون- بيبريدينات‎ ve ‏للإجراءات الموصوفة فى مثال “ب ومثال “ج بالبدء بعامل الألكيلية الملائم وهيدرازين الكيل‎ ‏في ثلاث خطوات بطريقة مشابهة‎ IT (D)-OBnSer ‏تحضر مشتقات‎ talkylhydrazine ‏مثال 77ب ومثال #و.‎ YY ‏للإجراءات الموصوفة في مثال‎ 2
Na 0
RN 0
LN NH; 1 N 0 R on
CHAR | 8 | ‏مثل | آيزومر‎
YYA
‏قل‎ EE EE A =v
Rl 2-pyridyl £44 phenyl ‏ثيازوليل فنيل‎ —¢ H 01 YA ‏م ا سس اا‎ 7 ‏ل‎ I I 4-thiazolyl EN 5-thiazolyl 4 ‏ال‎ ‏الت‎ ‏الت‎ ‎PB | ‏تعس الت‎
ERE | ‏ا ا ال"‎ 2-pyridyl
PS
PB [NY | 35diChiPh
APCI | 1 3-Cl-thiophene phenyl ‏فنيل‎ Me 01 3 fl I tall ‏اه‎ I ‏ا‎ ‎PB | ov
PB [Se | 4CIPh | phenyl ‏فل‎
PLL Ge [ELT 4-Pyridyl
ER a a a ‏د‎ ‎4-thiazolyl ‎APCI| ه٠ ‏ثيازوليل‎ —o phenyl ‏فنيل‎ Me dl ¢EA
RT Bal Ba ‏انين‎ ‎EEE ah benzisoxazolyl
R= a 7 a 4-pyrimidinyl ) 4-thiazolyl NB 2-Pyridyl
FB [TE | phenyl ds | 4FPR | Me
PB
7B [eon | Ch | 4FPh | El
PB [een | ‏تت‎ | 420 | Me | © |] ‏ليذ | 0ف‎ | 420 2-pyridyl 3-pyridyl oA ‏فنيل ؟*- بيريديل‎ = Me di 1¢
I I = I~ I 0q¢ phenyl ‏كوينولينيل فنيل‎ —Y Me 01 10
El ‏ا‎ FS ‎—Y Me d2 17‏ كوينولينيل فنيل ‎0d¢ phenyl‏ مسن سن اس ا اساسا ‎—Y Me dl‏ بيريديل ‎phenyl J‏ ان نه ان ا الس لقان ‏0 ا 0000 يوي ساس ‎Me d1,2 | 4‏ “- بيريديل ‎3-F-4-CI-Ph‏ عدم | ‎APCI‏ ‎i I=‏ = ‎Me dl 2‏ "- بيريديل ‎3-Cl-thiophene‏ كم | ‎APCI‏ ‏ودين ان ب لخاد ‎ovo 3-CF3-Ph ‏بيريديل‎ -“ Me ll i i ‎HL oe tL Ee
APCI| ه٠‎ phenyl ‏ثيازوليل فنيل‎ —¢ Me 01 ‏ل‎ ‏ره سس ين لسالس‎ ‎PB ony phenyl ‏؟؛- ثيازوليل فنيل‎ Me d2 veo ‏سر اس ‎i a‏ امسا اننا ان ‎Tre ‎oY) phenyl ‏بيريديل فنيل‎ -" Et 01 vy ‏الس انس اس‎ + Ea a ‏سد‎ ‏ا‎ ‏الال‎ + I
PB et | 54 0
PB [eet | ‏ش34‎
ةا ا أ نانسا ‎nil Bal‏ ‎Et d2 | AA‏ "- بيريديل ‎Tay 3,4-di-F-Ph‏ اهما © | 8 - ~= ‎i‏ 8 ‎PB | ev. | 34diFPh | 4CLPh | © | di | av |‏ ‎PB | en. | 34dibPh | 4CKPh | © | @ | av]‏ ‎PB | WY | 35dClph | 4CKPh | Bt | dl | aA‏ 2ه | © | ‎PB | WY | 35.4iClPh_ | 4CLPh‏ ‎(PB | ohn | 3CiPh | 4CKPh | © | 0 ٠١|‏ ‎PB | oat | 3.CLPh | 4CPh | © | © [Vo‏ ‎PB | ove | 34diPPh | A4FPh | © | dl ٠١١‏ ‎٠.‏ تل | © | ‎PB | ove | 3AdiFPh | 4FPh‏ ‎CFsCH, | 21,2 ١٠8‏ فنيل ‎phenyl‏ ¢— ثيازوليل 5 ‎APCI|‏ ‏انا ان ‎EE al hl‏
APC) ot 4-thiazolyl
APCI| 1¢v ‏بيريديل‎ —Y 2,4-di-Cl-Ph ١ CF3CH, | d1,2 ٠٠ ‏سن اا اننا نس‎ i ان‎
٠١١ 4-thiazolyl EN
I I i i] i 4-thiazolyl 2-pyridyl 2-pyridyl
RE a ‏لسن سي‎ 2-pyridyl
Bl I = il I ‏سن‎ ‎2-pyridyl ‎2-pyridyl ‏ان‎ I == ad ‏سن سن‎ 2-pyridyl
Ea 2-pyridyl
I i I + 11 3,4-di-F-Ph ‏بيريديل‎ -"
ER 2-pyridyl 2-pyridyl
BA I «= a +
APCI| We 3-Cl-thiophene ‏بيريديل‎ —Y CF;CH, | dl ٠٠8 fl ‏الس ركنا الا‎ + id I ‏نا‎ ‎APCI | YY 3-F-4-CI-Ph ‏بيريديل‎ -" CF;CH, | 2 74
EEA 2-pyridyl
APCI| 4 3-OCF3-Ph ‏بيريديل‎ -" ‏اسان‎ OER ‏عن‎ ‎EE ‏ال ل انا شك اله‎ 2-1 ‏ويم سي لسالس‎ 2-pyridyl re ons
VEY
APCI 4-C1-Ph ‏يتوق ؟- بيريديل‎ | d1,2 ١ 856 3-pyridyl
APCI 3-Cl-Ph 4-CH3-Ph | CF;CH,
APCI 3-Cl-Ph 4-CH3-Ph | CF;CH, (PB | NEE | 34 402 | 0
PB | nit | 34 4-CLPh | CRsCH,
PB | Wve | 3,5-di-Cl-Ph 4-Cl-Ph CF;CH, [PB | ve | 35-diCLPh 4-CLPh__| CRiCH,
PB | WY | 5-Clph 46 | CRCH,
PB | iv | 3-ClPh 4-CLPh__| CrCl,
PB | YA | 34-diF-Ph 4200 | CRiCH,
PB | YA | 34-4 420 | CRiCH
PB | Yt | 03-00 420 | CRC (PB | WT | 3-00 ‏ع4‎ | CRiCH
APCI 2-CF;-Ph 4-Me-Ph CF3CH,
APCI 3,4-di-F-Ph 4-Me-Ph CF;CH, ‏ملحوظة: في الجدول أعلاه؛ يشير الأيزومر إلى الكيمياء الفراغية عند الموضع 0-3 (محدد‎ ‏يشير‎ «pyrazalone-piperidine ‏بواسطة الرمز "*” فى البناء) من المجموعة بيرازالون- بيبريدين‎ ‏و22 إلى أيزومرات إنفصلت كروماتوجرافيا؛ يشير 01,2 إلى خليط من أيزومرات. إن‎ 1 ‏هو قذف جسيم؛‎ PB ¢phenyl ‏هو فنيل‎ Ph: a ‏الإختصارات المستخدمة في الجدول أعلاه‎ ‏لمركبات الجدول أعلاه كما تحددت.‎ NMR ‏و2001 هو تأين كيميائي ضغط جوي. ما يلى بيانات‎ ٠ :١7 ‏مثال‎ ‎IH NMR(400MHz,d4-MeOH): d 7.2(m,5H), 5.2(t,1H), 4.6(m,3H), 3.8 (d,2H), 3.1(d, 1H), 3.0(s,3H), 2.6(dd,2H), 1.6(s,6H).
TA ‏ومثال‎ TY ‏مثال‎ ‎IH NMR(300MHz,d4-MeOH): d 8.85(s,1H), 8.6(t,1H), 8.1(d,1H), 8.0(t,1H), 7.35 ١ (s,5H), 5.15(s,1H), 4.6(bs,3H), 3.85(m,2H), 3.65(m,2H), 3.2(s,3H), 2.75(m,2H), 1.65(s,6H).
YA ‏مثال‎ ‎IH NMR(400MHz,d4-MeOH): d 8.8(s,1H), 8.6(s,1H), 8.5(t,1H), 7.96 (t,1H), 7.9(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.33(d,1H), 5.2(s,1H), 4.6(s,3H), 4.4(m,1H), 4.2 (m,2H), vo 3.9(m,4H), 3.5(m), 3.2(m,2H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,6H).
Ye ‏ومثال‎ ١6 ‏مثال‎
VEY
IH NMR (400MHz,d4-MeOH): d 8.76(s,1H), 8.50(t,1H), 7.92 (dt,2H), 7.43(q,1H), 6.90(t,1H), 5.20(m, 1H), 4.90(m), 4.30(m, 1H), 4.20(m,1H), 3.7-3.4(m), 3.30(s,2H), 3.20(m, 1H), 2.80(dd,2H), 1.60(s,6H).
TY ‏مثال‎ ‎IH NMR (300MHz,d4-MeOH): d 8.7(1,1H), 8.45(t,1H), 7.9(t,2H), 7.25 (m,4H), > 5.2(m, 1H), 4.95(d, 1H), 4.6(s,2H), 4.3(m,1H), 3.8(t,2H), 3.5(dd,2H), 2.8 (m,1H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,6H).
SAYA ‏مثال‎ ‎1H NMR (400MHz,d4-MeOH): d 8.8(dd, 1H), 8.6(s,1H), 8.5(t,1H), 7.95 (t,1H), 7.9(s,1H), 7.3(s, 1H), 7.0(s,1H), 5.2(s,1H), 4.85(s,3H), 4.4(m,1H), 4.18(m, 1H), ١ 3.8(m,2H), 3.5(dd,2H), 3.2(d,2H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,6H).
VEY ‏ومثال‎ VE) ‏مثال‎ ‎1H NMR(300MHz,d4-MeOH): d 8.75(m, 1H), 8.5(m, 1H), 7.9(m, 2H), 7.3(s,2H), 5.2(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.55(s,2H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.8 (t,1H), 3.5(dd, 2H), 3.15(d, 1H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,2H). vo ١71-156٠ ‏الأمثلة‎ ‏الظاهرة في الجدول أدناه طبقا للبرنامج الموضح أدناه بواسطة‎ ١749 ‏إلى‎ ٠60 ‏تحضر الأمثلة‎ ‏الملائم (في البرنامج) مع‎ (I) ‏المستبدل‎ pyrazalone-piperidine ‏إقتران بيرازالون- بيبريدين‎ ‏(أنظر مثال “ج) بطريقة مشابهة للإجراءات الموصوفة فى مثال همل‎ (ID) ‏المشتق‎ 0(-770 ‏ومثال أو.‎ ٠٠ a ha 75 ٍ 0 - 0 1. EDC, HOAT ‏"م رادا‎
A + HO oe 2. HCI JR N > ND 8 9 ‏ب‎ OH
NH
=I 2 dw Tuy
م [ مثلرقم | يزور | 8 | ‎CAR‏ ‎APC +-CF Ph‏ ‎APCI 4-CF; Ph‏ ‎PB | evr | arn‏ ‎PB | ovr | ak‏ ‎APC] +P Ph‏ ‎APCI 24-di-CLPh‏ ‎APCI 24F-Ph‏ ‎APCI CF, Ph‏ ‎APCI CFP‏ ‎P| ev | scien‏ ‎PB | ew | 4Cirh‏ ‎APC] ED)‏ الا ‎APC]‏ ‎APCI 24-0 | CRiCH;‏ ‎APCI 24-diFPh | CR.OH;‏ ‎TPB | Ww | 4CiPh | CECH‏ ‎PB | Uv | 4CPh | CRCH‏ د | كه 0م ‎CROHL‏ | كه ‎APC]‏ ‎4MePh | 0‏ 0 ملحوظة: في الجدول أعلاه؛ يشير الأيزومر إلى الكيمياء الفراغية عند الموضع ‎C-3‏ (محدد بواسطة الرمز ”*” فى البناء) من المجموعة بيرازالون- بيبريدين ‎«pyrazalone-piperidine‏ يشير 1 و22 إلى أيزومرات إنفصلت كروماتوجرافيا؛ يشير 01,2 إلى خليط من أيزومرات. الأمثلة 187-186 ° تحضر الأمثلة ‎٠88‏ إلى ‎VAY‏ الظاهرة في الجدول أدناه طبقا للبرنامج الموضح أدناه بإقتران بيرازالون- بيبريدين ‎pyrazalone-piperidine‏ المستبدل 1 الملائم مع المركب الوسطي الحمضي ‎Iv‏ بطريقة مشابهة تل جر اءات الموصوفة في المثال اه والمثال "و .
R2 /
N-N A =O ‘0 1. EDC, HOAT po (fs Ao ‏م‎ + HO ‏ميال‎ 2.00 N NA
H o Hf OR ‏ةن‎ 8 0 av) ‏مع المنتج من‎ amino acid ‏بمعالجة حمض أميني‎ (IV) ‏يحضر المركب الوسطي الحمضي‎ . §© ‏المثال 20 بإستخدام العملية المعروفة الموصوفة في مثال‎ ٠١
Vio
Ns Ar
Sg A ‏أل‎ ‎My ‎oR 5 A ‏صطريقة‎ | 5 Ar -CH,-A' =R ‏مثال | أيزومر‎
MS i,
PB | of | (CH Phenyl Js
PB | een | SCHR Phenyl ‏فقيل‎ ‎i Yr is 2-Naphthalenyl [PB | ove | CHbO-(4-F-Ph) | Phenyl ‏تيل‎ ‏ملحوظة: في الجدول أعلاه؛ يشير الأيزومر إلى الكيمياء الفراغية عند الموضع 0-3 (محدد‎ ‏بواسطة الرمز "*” فى البناء) من المجموعة بيرازالون- بيبريدين ©0778281006-010©:1010» يشير‎ ‏و02 إلى أيزومرات إنفصلت كروماتوجرافيا؛ يشير 01,2 إلى خليط من أيزومرات.‎ 1

Claims (1)

  1. VET ‏عناصر الحماية‎
    ‎method ةقيرط-١ ١‏ لعلاج أو منع مرض أو ‎Als‏ التي قد تعالج أو تمنع بواسطة هرمون النمو
    ‏\ وتشتمل على تعاطي إنسان أو حيوان آخر بحاجة لهذه المعالجة أو المنع كمية من مركب من
    ‏1 الصيغة:
    ‎Rl i R3 ¥ SUG ENR Ne, # ! | I RS ‏نا ننس صصح‎
    ‎0) ¢
    ‏هه خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية ‎racemic-diastereomeric mixtures‏ وأيزومرات
    ‏1 18010618 بصرية من المركبات المذكورة والأملاح ‎salts‏ والعقاقير الأولية ‎prodrugs‏ المقبولين
    ‏دوائيا ‎gia‏ حيث:
    ‏4 6 هو صفر؛
    ‎san |‏ صفر وللا اهو 7؛ أو © هو ‎١ saws)‏ أو © هو ‎١‏ و هو صفر؛ ‎Y ٠‏ هو أوكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎ssulfur‏ ‎RI ١‏ مرو ‎~(CHy)N(X6)SO,(CH,)-A! ¢-(CHp)N(XS)C(O)(CHy)A!‏ ‎(CH), C(OIN(X6)(CH,)-A! (CH) N(XE)C(OIN(XSCH)Al ٠‏ ‎«(CH,),0C(0)(CH,) A! (CH) C(O)O(CHpA! ٠‏ ‎~(CH;)S(0)n(CHy)-A! (CH) C(O) CHy)-A! (CHp),OC(ONXO(CHy)-A! ٠‏ مد ‎-(CH,),-Y!-(CHy)-A! 4 -(CHp)-A!‏ 8 حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ والألكيل الدائري ‎cycloalkyl‏ في تعريف "0 المع لكيل ‎(C1-Cy)‏ اوللةلي-,0)؛ هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ الكوكسي ‎(CLC)‏ ‏م ‎«(C;-Cy)alkoxy‏ كربوك_ييلل ‎«-CONH, «carboxyl‏ الكيقل و2-).(5)0- 4" الوللد(م5)0(..)0-0-؛ إسستر الكيل ري 0)و00- ‎ester‏ أوللةزي-0)0- ‎-1H‏ ‏7 تترازول-#- يل ‎1H-tetrazol-5-yl‏ أو ‎١‏ ؟ أو ؟ فلورو ‎¢fluoro‏ ‎Y)‏ الرمو 0. ,;)0(§ -كقسارما). ‎-N(X6)C(0)- «-C=C- «-CH=CH-‏ ‎¢-0C(0)- 4 -OC(O)N(X6)- «-C(0O)O- ¢-C(O)NX6- YY‏ ‎Yr‏ هو صفرء ‎J YY)‏ ؛؛ ‎at Ye‏ صفرء ‎١ »١‏ أو ؟؛
    ٠١ ‏المذكورتين مع‎ (CH), ‏ومجموعة‎ (CHy)q ‏قد تستبدل إختياريا مجموعة‎ vo «carboxyl ‏كربوكسيل‎ «(C-Cylalkoxy (C;-Cy) ‏الكوكسي‎ chydroxyl ‏هيدر وكسيل‎ 1 -COy(C-Cy) ‏الكيل (م0-2)م(5)0- الوللة(م-5)0(.)0-؛ إستر الكيل‎ -CONH, Yv ‏أو * فلورو‎ YY (1H-tetrazol-5-yl ‏تترازول-#- يل‎ -1H «-CO,(C;-Cy)alkyl ester YA ¢(C;-Cyalkyl (C1-C4) ‏الكيل‎ Y 4 ١ ‏أرى‎ «fluoro Ya ‏الكيل‎ (C3-Cg) ‏الكيل دائري‎ «(Cy-Cylalkyl (C-Cg) ‏الكيل‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ 12 7 ‏لذ -ابوللةلي-)-‎ -(C1-C4) ‏أذ الكيقسال‎ -(Co-C3)alkyl-(C3-Cg)cycloalkyl -(Co-C3) ١ Al ‏أو‎ vy ‏في‎ cycloalkyl ‏والألكيل الدائري‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ ry -N(X6)(X6) «-C(O)N(X6)(X0) «-C(0)OX® hydroxyl ‏مع هيدرركمسيل‎ R? ‏تعريف‎ 7 ‏د‎ J CN «CF; «-C(O)(X®) -C(0)A! ‏لوللة(ب0-2) رف)قت‎ -S(0)(C;-Cq) ‏الكيل‎ Yo ¢halogen ‏أو * هالوجين‎ " a «-(C1-Cg)alkyl-A' -(C1-Cg) ‏أذ الكيل‎ «(C;-Cypalkyl (C,-C;o) ‏الكيل‎ (Al sa R3 Yv -X'-(C1-Cs) ‏الكيل‎ ¢~(C-Cg)alkyl-(C3-Cr)eycloalkyl -(C1-Ce) ‏الكيل‎ -(C3-Cr) ‏الكيلدائري‎ va (C1-Cs) ‏الكيل‎ -X'-(Co-Cs) ‏الكيل‎ -A! «-(C-Cs)alkyl-X'-(Ci-Cs)alkyl -(C1-Cs) ‏الكيل‎ v3 X'«(C}-Cs) ‏الكيل‎ +(C3-C7) ‏أو الكيل داري‎ -(Ci-Cs)alkyl-X'-(Co-Cs)alkyl-A' ¢. ¢-(C,-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl -(C1-Cs) ‏الكيل‎ oy ‏في تعريف 183 مع الكيل (م6-:5)0(,,)0-‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ 6 ١٠ ‏أو‎ halogens ‏أو © ذرات هالوجين‎ € oF ‏تء‎ ١ ‏الولاد- 0()0)ق- 03ره)‎ 31 OX3 ‏أو ؟‎ “ 2 «-C(0)0- «-OC(0)- «-C(O)N(X?2)- «-N(X2)C(0)- «S(0),, <O ‏مر‎ XI go -C=C- 4 -OC(O)N(X2)- «-N(X2)C(0)O- «-CX2=CX2- £1 (C3-Cy) ‏أو الكيل دائري‎ (C|-Cglalkyl (C|-C¢) ‏الكيل‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ 4 3 ¢(C5-C;)cycloalkyl ¢a ‏معا‎ RY ‏أر يؤخذ 164 مع‎ (C;-Cgalkyl (C;-Cq) ‏الكيل‎ of hydrogen ‏هو هيدروجين‎ 4 £4 ‏المرتبطة مع‎ carbon atom ‏المرتبطة مع 14 وذرة الكربون‎ nitrogen atom ‏وذرة النيتروجين‎ oo ‏ويشكلون حلقة ع110 ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛‎ 84 oy
    YEA ANZ _ AQ ANS
    21 6 هو ‎(CH2)a (CH2)b‏ 1 ‎ov‏ حيث 8 و0 كل منهما على حدة يكون ‎١ ha‏ أو ؟؛ ‎of‏ ينتقى 65د و1458 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين ‎hydrogen‏ ثلائفي 00 فلورو ميثيل ‎Al «trifluoromethyl‏ والكيل (و©-©) ‎(C1-Cglalkyl‏ مستبدل إختياريا؛ 01 يستبدل إختياريا الألكيل ‎(C-Colalkyl (C1-Co)‏ المستبدل إختياريا في تعريف ‎X5‏ ‏ا و1458 مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎OX? Al‏ الكيل ‎-S(0)(C-Cq)‏ ‎oA‏ وللدلو5)0(.)0-0- ‎SSI -C(O)OX2‏ دري بعىي) ‎«(C3-C;)eyeloalkyl‏ ‎¢-C(OIN(X2)(X2) 5 -N(X2)(X?) od‏ 1 1 هو رابطة ‎bond‏ © أو ‎(N-X2‏ بشرط أنه ‎Laie‏ يكون ‎bya‏ كلاهما صفر فعندئذ 71 11 لايكون ‎N-X2‏ أو 0؛ 27 7 كل منهما على حدة يكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎(C1-Cgalkyl (C-Cg)‏ ‎ay‏ مستبدلا إختياريا؛ 1 حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م©-,©) 01ل8لم©-,0) المستبدل إختياريا في ‎Te‏ تعريف 167 و1854 مع ‎(Al‏ الكيل (وم©-:,6)-0(0)©- اوالة(م0-0)-0)0(0-؛ الكيل ‎١ ¢8(0)y(Ci-Coalkyl -S(0)y(C-C) ~~ ™‏ إلى © ذرات هالوجين ‎١ chalogens‏ إلى 3 1 هيدروكسي ‎١ chydroxy‏ إلى ¥ الكيل (و:©-:0-6)0()6- توللة(ي,©-,©)(0-0)0- أو ‎١‏ ‏م1 إلى الكوكسي ‎(CC)‏ و«وعلاة(و-©)؛ أو 14 يمكن أن يؤخذ ‎R7‏ و1285 معا ليشكلا ‎¢-(CH,),-L-(CH,),-‏ ‏ف حيث ‎L‏ هو ‎«C(XH(X?)‏ ى(5)20- أو ‎NX?)‏ ‏1ل اه في تعريف ‎R!‏ هو الكثيل دائري ‎«(Cs5-Cy)cycloalkenyl (Cs-Cq)‏ فيل ‎phenyl‏ ‏أو حلقة ع0« ذات ؛ إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة ‎(Wa‏ مشبعة ‎LIS‏ أو غير مشبعة ‎(LS‏ نظام حلقة ‎ring system vy‏ ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع0 ذات 0 أو > أعضاء مشبعة ‎(La‏ غير مشبعة ‎ve‏ كليا أو مشبعة ‎(LS‏ ملتحمة مع حلقة ‎ring‏ © أو 6 أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير »| مشبعة كليا؛ ‎Al 7‏ في تعريف عل قل ‎RPS 187 RC‏ على حدة يكون الكئيل دائري ‎(C5-Cy)‏ ‎«(Cs-Co)cycloalkenyl vv‏ فنيل ‎phenyl‏ أو حلقة ‎ring‏ ذات ¢ إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة جزئيا؛ مشبعة
    4<" ‎va‏ كليا أو غير مشبعة كليا لها إختياريا ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة ‎va‏ 0 المجموعة المتكونة من أوكسجين ‎coxygen‏ كبريت ‎sulfur‏ ونيتروجين ‎cnitrogen‏ نظام حلقة ‎ring system A.‏ ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع0 ذات 0 أو 7 أعضاء مشبعة ‎(Wa‏ غير مشبعة ‎٠‏ كليا أو مشبعة ‎(WS‏ إختياريا لها ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من ‎AY‏ المجموعة المتكونة من نيتروجين «©010088» كبريت ‎sulfur‏ وأوكسجين م ملتحمة مع ‎ar‏ حلقة ‎liming‏ © أو + أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة ‎US‏ أو غير مشبعة كلياء إختياريا لها ‎١‏ إلى ‎AS‏ 0 ؟ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين ‎nitrogen Ae‏ كبريت ‎sulfur‏ وأوكسجين 860-:ه؛ ‎AT AY‏ في كل ‎Ala‏ على حدة يكون مستبدل ‎(Lobia)‏ في حلقة ع0 واحدة أو كلا ‎AY‏ الحلقتين ‎rings‏ إذا كان ‎Al‏ هو نظام حلقة ‎ring system‏ ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث ‎(Jia‏ ‎AA‏ كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ل ‎«OCF,H (OCF; d Br «Cl‏ ‎«OCH; «CH; «CF; AS‏ كلدم ‎-C(0)OX6 «-C(OIN(X6)(X6)‏ أوكسو ‎Jl (0x0‏ ‎«(Cj-Celalkyl (C4-Ce) a‏ نيترى ‎cyano situs «nitro‏ بنزيل ‎benzyl‏ الكيل ‎-S(0),,(C1-Cg)‏ ‎-1H «-S(0),,(C-Cg)alkyl 91‏ تترازول -*- يل ‎«1H-tetrazol-5-yl‏ فنيل ‎phenyl‏ فينوكسي ‎cphenoxy 9‏ فئيل الكيل أوكسي ‎«phenylalkyloxy‏ هالو فنيل ‎chalophenyl‏ ميثيلين ‎ar‏ ثائي أوكسي ‎-SO,N(X6)(X6) «-N(X6)C(0)(X6) -N(X6)(X6) cmethylenedioxy‏ ‎(CONX!1X12 -N(X6)SO,X6 «-N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-d— yi 0‏ ‎«-NX6SO,NX11X12 ~NX6CONX11X12 «~-NX650,X12 «-SO,NX 11X12 qo‏ ‎-NX6C(0)X12 11‏ إيميدازوليل ‎cimidazolyl‏ ثيازوليل ‎thiazolyl‏ أو تترازوليل ‎dtetrazolyl‏ ‎ay‏ بشرط أنه إذا كان ‎A‏ مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي ‎methylenedioxy‏ فعندئنذ ‎aA‏ يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي ‎methylenedioxy‏ واحد؛ 14 حيث يكون !151 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎(C)-Cglalkyl (C;-Cq)‏ مستبدلا ‎Veo‏ إختياريا؛ ‎١١‏ يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل ‎(Cy-Colalkyl (C-Cg)‏ المستبدل إختياريا ‎x‏ في تعريف ‎X11‏ مع فنيل 1601 فينوكسي :0600 كربونيل الكوكسي 00-,©) ‎¢(C;-Cg)alkoxycarbonyl Vor‏ الكيل ‎١ -§(0),,(C;-Cpalkyl -S(0),(C-Cg)‏ إلى
    You ‏الكانويل أوكسي‎ YW hydroxy ‏إلى “ هيدروكسي‎ ١ chalogens ‏ذرات هالوجين‎ © Vet ¢(C;-Cglalkoxy (C;-Cg) ‏إلى الكوكسي‎ ١ ‏أو‎ (C-Cjg)alkanoyloxy (C1-Cyg) Veo ‏ثيازوليل‎ phenyl ‏فنيل‎ «(Cy-Coalkyl (C1-Cg) ‏الكيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ 2 ٠ ‏بشرط أنه عندما‎ cthienyl ‏ثينيل‎ furyl ‏فوريل‎ cimidazolyl ‏إيميدازوليل‎ ctiazolyl ‏لا‎ ‏يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة‎ X12 ‏فإن‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ X12 ‏لايكون‎ ٠ OCF; «OCH; «CH; ‏ل‎ «Cl ‏بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ 4 (-(CH,),-L1-(CH,),- ‏و3612 معا ليشكلا‎ X11 ‏أو يؤخذ‎ ¢CFy ‏ى»"‎ ‎N(X2) ‏أر‎ (SO), ‏مر 202 م‎ LI Cua 11 ‏؟ أو ؛‎ ١٠ ‏في كل حالة على حدة يكون‎ "١" (C,-Coalkyl ‏الكيل (و©-))‎ chydrogen ‏في كل حالة على حدة يكون هيدروجين‎ X2 ny ‏مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل‎ (C3-Cyleyeloalkyl (C3-Cy) ‏مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري‎ Mie ‏المستبدل إختياريا والألكيل الدائري‎ (C-Cglalkyl ‏على حدة إختياريا الألكيل (م©-,©)‎ JS 5 -S(0)(C1-Cg) ‏المستبدل إختياريا في تعريف 162 مع الكيل‎ (C3-Co)eyceloalkyl (C5-C7) 75 «0X3 ¥ ‏إلى‎ ١ ‏أو‎ halogens ‏إلى © ذرات هالوجين‎ ١ -C(0)OX3 ‏لوللةلو-,5)0(.,)0-؛‎ ٠ ‏أو الكيل (و©-:©) اولاد(و0-)؛‎ hydrogen ‏على حدة يكون هيدروجين‎ Alla ‏ها 53 في كل‎ ‏أولاة(م0-,0) مستدلا‎ (C;-Cq) ‏الكيل‎ chydrogen ‏على حدة يكون هيدروجين‎ 6 14 (C3-C) ‏الكيل دائري‎ ¢(Cy-Co)halogenated alkyl (C,-Cq) ‏إختيارياء الكيل هالوجيني‎ ٠ (C3-C)- sim a ‏إختياريا الكيل داري‎ Vague (C3-Cy)eycloalkyl ١ (C1-Ce) ‏حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الألكيل‎ (C3-Co)-halogenatedeycloalkyl ٠ ‏المستبدل‎ (C3-C)eycloalkyl ‏اتأللة(م©-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (ب©-ر©)‎ vr (hydroxyl ‏انوللدلي©-,©) هيدرروكسيل‎ (C=C) ‏أو ؟ الكيل‎ ١ ‏بواسطة‎ X6 ‏إختياريا في تعريف‎ 1s -S(0),,(C-C¢) ‏الكيل‎ «CONH, «carboxyl ‏كربوكسيل‎ «(Cy-Cylalkoxy ‏الكوكسي (ي6-0)‎ ٠ «carboxylate (C,-Cy)alkyl ester ‏كربوكسيلات‎ (C1-Cy) ‏إستر الكيل‎ -8(0),(C,-Cglalkyl rv atom ‏على ذرة‎ X6 ‏أو عندما تكون هناك مجموعتان‎ ¢1H-tetrazol-5-yl ‏تترازول-*- يل‎ -1H ‏أو‎ xv ‏فيجوز لمجموعتي الألكيل‎ ((C-Cglalkyl (C1-Cg) ‏هما على حدة الكيل‎ X6 ‏واحدة وكلا‎ ٠8 ‏يشكلوا حلقة‎ Lagan ‏المرتبطة‎ atom ‏الأللة(ي©-,©) أن تتصلا إختياريا و معا مع الذرة‎ (C-Cq) 4 (NX? ‏أو‎ sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏لل ذات ؛ إلى 4 أعضاء لها إختياريا ذرة أوكسجين‎ | ٠
    Yo ‏مستبدل إختياريا مع‎ (C-Celalkyl (C-Cg) ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ 7 7١ ‏أو ؟؛‎ ١ ia ‏و« في كل حالة على حدة يكون‎ thydroxyl ‏هيدروكسيل‎ TY ‏بشرط أن:‎ ry ‏في‎ SO; ‏أو‎ C(O) ‏عند إرتباطهما مع‎ hydrogen ‏لايمكن أن يكونا هيدروجين‎ X12 5 X6 "7 ‏و‎ ¢S0,X12 ‏أر‎ SO,X6 ‏مد الشكل الارم تررم‎ ‏تعريف‎ dr ‏هو رابطة 150001 فإن ,آ يكون (11042 وكل‎ RS ‏عندما يكون‎ 171 oF ‏على حدة يكون ؟ أو‎ -(CHy)-L-(CH,)- rv ‏التي تكون مؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ وحيث يكون الإنسان أو الحيوان‎ © ‏الآخر بالغا ذا نقص في هرمون النمو.‎ - ‏حيث يكون المركب هو:‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ method ‏”-طريقة‎ ١ - ‏أمينو-17-[7-(27-(018)- بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-765427:707- هكسا هيدرو‎ -" Y ‏بيريدين-*- يل)-١-(08- بنزيل أوكسي ميثيل-1- أوكسو- إيثيل]-‎ feet] sev ‏أيزوبوتيراميد.‎ ‎2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo ° [4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. 1 ‏حيث يكون المركب هو:‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ method ‏طريقة‎ -Y ٠١ - ‏هيدرو‎ Lua ‏أمينو-1-[7-(27-(8)- بنزيل-7- ميثيل-؟- أوكسو-7:566587677-‎ -" Y ‏بيرازولو[؟؛"-8] بيريدين-*- يل)-1-(8)- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو- إيثيل]-‎ v ‏؛ أيزوبوتيراميد ملح حمض .1- ترتريك.‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo ‏هه‎ ‎[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide L-tartaric 1 acid salt. ‏ل‎ ‏لعلاج أو منع مرض أو حالة التي قد تعالج أو تمنع بواسطة هرمون النمو‎ method ‏؛-طريقة‎ ٠١ ‏ل وتشتمل على تعاطي إنسان أو حيوان آخر بحاجة لهذه المعالجة أو المنع كمية من مركب من‎ :] ‏و الصيغة‎
    ٠٠١ R! i R3 ¥ 7 a "84 EAN ‏ا‎ c— RO » ‏ب آثلر‎ | | “RS R27 TN (CH2)w RA 0
    0)
    خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية ‎racemic-diastereomeric mixtures‏ وأيزومرات
    ‎isomers‏ بصرية من المركبات المذكورة والأملاح ‎salts‏ والعقاقير الأولية ‎prodrugs‏ المقبولين دوائيا منهاء حيث:
    ‎A‏ € هو صفر؛
    ‏4 8 هو صفر ‎wy‏ هو ‎Y ang) saws) san oY‏ ول هو صفر؛
    ‎ssulfur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏هو أوكسجين‎ 7 Ye
    ‎«(CH,)N(X6)SOo(CHy)-A! «(CH N(X)C(O)CH)rA! ‏هرو‎ R! "١ (CH), C(O)N(X6)(CHp)-A! (CH,)N(XOC(ON(XO)(CH)-Al ٠ -(CHy) OC(O)(CHy)-A! -(CH,)C(O)O(CHy)-Al ٠٠
    ‎(CH), S(0)u(CHy)-A! (CH) C(O)CHy)-A! (CH), OC(ON(XE)(CH)-Al ٠ {(CHy) Y!-(CHy)-A! J (CHA! ‏د‎ ‏في تعريف‎ cycloalkyl ‏والألكيل الدائري‎ alkyl ‏تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ Cus 8 (C1-Cy) ‏الكوكسي‎ chydroxyl ‏هيدروكسيل‎ «(C-Cylalkyl ‏اي مع الكيل (ي-©)‎ VY -8(0),,(C4-C¢) ‏الكيسل‎ -CONH, «carboxyl Jus <5 S ¢(C;-Cy)alkoxy VA -111 «-CO,(C;-Cylalkyl ester -COH(C-Cq) ‏إستر الكيل‎ -8(0),(C;-Co)alkyl a ¢fluoro ‏أو ¥ فلورو‎ ¥ ٠ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-yl ‏تترازول-5#- يل‎ Ye
    ‎«-N(X6)C(0)- ‏اج‎ «-CH=CH- «-C(O)NX$- S(O), © s—— a Y! 1 ‏أر -(00)0؛‎ -OC(OIN(X6)- «-C(0)0- «-C(O)NX6- 0 ‏؛؛‎ J YY) ‏هو صفرء‎ A ‏أو ؟؛‎ ١ ١ ‏صفرء‎ at 7 ‏المذكورتين مع‎ (CHy) ‏ومجموعة‎ (CHy)q ‏قد تستبدل إختياريا مجموعة‎ Yo «carboxyl ‏كربوكسيل‎ «(C-Cylalkoxy (C;-Cy) ‏الكوكسي‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ 71 ‏الكيل (و©-:5)0(,)0- 1وللة(و0-ر5)0()0-؛ إستر الكيل (ر00)0-0-‎ -CONH, Yv yor
    ‎—o=J sl si -1H «-CO,(C,-Cyalkyl ester YA‏ يل ‎١ (1H-tetrazol-5-yl‏ أو ؟ فلورو ‎«fluoro Ye‏ أر ‎١‏ أى ‎١‏ الكيل ‎¢(C-Cpalkyl (C{-Cy)‏ ‎R2 re‏ هو هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎(Cy-Cyalkyl (C1-Cg)‏ الكيل دائري (و0-:0)- الكيل ‎(C1-Cyalkyl-A! -(C1-Cy) J—— SI -A! «(Co-Cy)alkyl-(C3-Cs)cycloalkyl (Co-C3) ©‏ ‎ry‏ أو ‎Al‏ ‎rr‏ حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل ‎JS alkyl‏ الدائري ‎cycloalkyl‏ في ‎ve‏ تعريف ‎R2‏ مع هيدرروكسيل ‎-N(X6)(X6) «-C(OIN(X6)(X6) «-C(O)OXE hydroxyl‏ ‎re‏ الكيل ‎CN (CF; «-C(0)(X®) «-C(O)A! ¢-8(0)y(C;-Cyalkyl -S(0),(C-Cq)‏ ار ‎١‏ ‎Yo Y 1‏ هالوجين ‎shalogen‏ ‎R3 ry‏ مر لف الكيل ‎-A' «(C}-Cypalkyl (C,-Cyg)‏ الكيل ‎-(C1-Co)alkyl-A' {(C)-C)‏ ‎ra‏ الكيل دائري ‎-(C3-C7)‏ الكيل ‎~(Cy-Ce)alkyl-(C3-Cr)cycloalkyl -(Ci-Co)‏ الكيل ‎X'-(C1-Cs)‏ ‎va‏ الكيل ‎-A" +(C)-Cs)alkyl-X'-(Ci-Cs)alkyl -(Ci-Cs)‏ الكيل ‎-X'(C-Cs)‏ الكيل ‎{(C1-Cs)‏ ‎§f (Ci-Cs)alkyl-X'-(Co-Cs)alkyl-A' «-‏ الكيل داري ‎~(C3-Cy)‏ الكيل ‎X'A(C1-Cs)‏ ‎¢-(C1-Cs)alkyl-X'-(C,-Cs)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl -(Ci-Cs) JV‏ ‎£Y‏ حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ في تعريف ‎R3‏ مع الكيل ‎-8(0)n(C1-Cq)‏ ‎Ff) -C(O)OX3 ¢-S(0)(C1-Co)alkyl ey‏ 4 أو 30 ‎<i‏ هالوجين ‎halogens‏ أو ‎١٠‏ ‏3 أو ؟ ‎OX3‏ ‎to‏ اليد 0< فق ‎«-C(0)O- «-OC(0)- «-C(OIN(X2)- «-N(X2)C(0)-‏ ‎¢-C=C- 4 -OC(ON(X2)- «-N(X2)C(0)0- ¢-CX2=CX?2- 5‏ ‎RY £v‏ هو هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل (م©-,©) انوللة(م©-,©) أو الكيل دائري (بت-يع) ‎¢(C;-Cq)cycloalkyl ¢a‏ 4 4 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎(C)-Cqlalkyl (C;-Cq)‏ أو يؤخذ ‎X4‏ مع 164 معا ‎٠‏ وذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ المرتبطة مع ‎X4‏ وذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطة مع 0 164 ويشكلون حلقة ‎ring‏ ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛
    ‏اا ', 6 هو ‎cH‏ 7-0 وي ‎dua or‏ 8 و5 كل منهما على حدة يكون ‎١ ١١ ha‏ أو ؟؛
    ا 8 ينتقى ‎XO‏ و7650 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ثلائي 00 فلورو ميثيل ‎Al trifluoromethyl‏ والكيل (و©-©) ‎(C-Cglalkyl‏ مستبدل إختياريا؛ 1 يستبدل إختياريا الألكيل ‎(Cp-Celalkyl (C1-Co)‏ المستبدل إختياريا في تعريف ‎XS‏ ‎X32 ov‏ مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎(Al‏ 0162 الكيل (و2-:5)0(,)0- ‎«-C(0)0X?2 «-S(0),,(C;-Cg)alkyl oA‏ الكيمسل داري ‎«((C5-Co)cycloalkyl (C3-C7)‏ ‎-C(OINXD(X?) 5 -N(X2)(X2) 4‏ .1 21 هو رابطة ‎O bond‏ أو ‎(N-X2‏ بشرط أنه ‎Laie‏ يكون ‎bya‏ كلاهما صفر فعندئذ 71 41 لايكون ‎N-X2‏ أو 0؛ "0 87 و83 كل منهما على حدة يكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أى الكيل ‎(C1-Cg)‏ 1وللةلم©-:©) "+ مستبدلا إختياريا؛ 16 حيث يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م©-,©) 0701ل2لم©-©) المستبدل إختياريا في » تعريف 187 و1648 مع ‎A!‏ الكيل (م©6-2)-0(0)©- اوللةلم0-,0)-0)0(0-؛ الكيل ‎١ S(0)(C-Coalkyl -S(0)(C,-Co) 5‏ إلى © ذرات هالوجين ‎١ chalogens‏ إلى + بن هيدروكسي ‎١ chydroxy‏ إلى ؟ الكيل (و0-0)0()0-0- الوللة(و,©-,©)(0)©-0- أو ‎١‏ ‎A‏ إلى ؟ الكوكسي (م0-,0) ‎4(Cy-Cg)alkoxy‏ أو 14 يمكن أن يؤخذ ‎R83 R7‏ معا ليشكلا ‎¢-(CH,),-L-(CH,),-‏
    ‎Vv.‏ حي آ مر 202و (5)0- 3 ‎N(X2)‏ ‎Al 2‏ في تعريف ‎R'‏ هو الكنيل دائري ‎«(Cs-C,)cycloalkenyl (C5-Cq)‏ فيل ‎phenyl‏ ‎vy‏ أو حلقة و« ذات 4 إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة ‎LIS‏ أو غير مشبعة كلياء نظام حلقة ‎ring system vy‏ ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع0« ذات 0 أو > أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة ‎ve‏ كليا أو مشبعة ‎(LIS‏ ملتحمة مع حلقة ‎ring‏ ذات © أو ‎١‏ أعضاء مشبعة جزئيا؛ مشبعة كليا أو غير ‎vo‏ مشبعة كليا؛ 7 اهم في تعريف ع قل عل 187 و18 على حدة يكون الكئيل دائري (بى-وع) ‎«(Cs-Cq)cycloalkenyl vv‏ فنيل ‎phenyl‏ أو حلقة ع« ذات ؛ إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة ‎va‏ كليا أو غير مشبعة كليا لها إختياريا ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة ‎VA‏ .من المجموعة المتكونة من أوكسجين ‎sulfur Cy xS «oxygen‏ ونيتروجين ‎cnitrogen‏ نظام حلقة ‎ring system A.‏ ثنائية دائرية تتكون من حلقة ع0 ذات © أو 1 أعضاء مشبعة ‎(Wa‏ غير مشبعة
    Yoo ‏مختارة كل على حدة من‎ heteroatoms ‏إلى ؛ ذرات مغايرة‎ ١ ‏إختياريا لها‎ (LIS ‏كليا أو مشبعة‎ Ay ‏ملتحمة مع‎ oxygen ‏وأوكسجين‎ sulfur ‏كبريت‎ nitrogen ‏المجموعة المتكونة من نيتروجين‎ AY ‏إلى‎ ١ ‏إختياريا لها‎ (LS ‏أو غير مشبعة‎ LIS ‏حلقة ع0 ذات © أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة‎ ar ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين‎ heteroatoms ‏؛ ذرات مغايرة‎ 4 soxygen ‏وأوكسجين‎ sulfur ‏كبريت‎ nitrogen Ae ‏كلا‎ ssa alyring ‏في كل حالة على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة‎ Al A (Jay ‏ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث‎ ring system ‏هو نظام حلقة‎ AT ‏إذا كان‎ rings ‏الحلقتين‎ AY «OCF,H «OCF; I Br «Cl ‏كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ل‎ AA J <I «0x0 ‏أوكسر‎ «-C(0)OXS -C(O)N(XE)(XE) ‏كتف‎ «OCH; «CH; «CF, 84 ‏الكيل (و2-ر5)0(,)0-‎ benzyl ‏بنزيل‎ «cyano ‏سيانو‎ «nitro ‏(و-0) الوللدزيل-0)؛ نيترىو‎ a. ‏فينوكسي‎ phenyl ‏فنيل‎ «1H-tetrazol-5-yl ‏تترازول-*- يل‎ -1H «-S(0),(C,-Cg)alkyl 91 ‏ميثيلين‎ chalophenyl ‏هالو فنيل‎ «phenylalkyloxy ‏فئنيل الكيل أوكسي‎ phenoxy KY -SO,N(X6)(X6) ‏هورم وول‎ «-N(X6)(X6) cmethylenedioxy ‏ثائي أوكسي‎ ar («CONXIIX12 (-N(X6)SO,X6 «-N(X6)SO,-phenyl 210408 0. ‏بال‎ 0 -NX6SO,NX11X12 «-NX6CONX11X12 «-NX6S0,X12 «-SO,NX 11X12 0 ctetrazolyl ‏أو تترازوليل‎ thiazolyl ‏إيميدازوليل 01062011 ثيازوليل‎ «-NX6C(0)X!2 ‏ى‎ : ‏فعندئذ‎ methylenedioxy ‏مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي‎ Al ‏بشرط أنه إذا كان‎ av ‏واحد؛‎ methylenedioxy ‏يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي‎ 18 ‏أو الكيل (وم©-,6) اوللة(م0-,0) مستبدلا‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ XI ‏حيث يكون‎ 44 ‏إختياريا؛‎ Ve ‏المستبدل إختياريا‎ (Cp-Colalkyl ‏يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م©-,©)‎ 0 (C1-Cg) ‏كربونيل الكوكسي‎ cphenoxy ‏فينوكسي‎ phenyl ‏مع فنيل‎ XI ‏في تعريف‎ Vox ‏إلى‎ ١ 80) (C;-Colalkyl -S(0),(C-Cq) ‏الكيل‎ «(C;-Cg)alkoxycarbonyl Vor ‏الكانويل أوكسي‎ TY hydroxy ‏إلى 2 هيدروكسي‎ ١ chalogens ‏ذرات هالوجين‎ ٠ 3 {(C1-Celalkoxy (C1-Cg) ‏إلى ؟ الكركسي‎ ١ ‏أر‎ (C,-Cyplalkanoyloxy (C;-Cio) - ‏ثيازوليل‎ ephenyl ‏الكيل (م©-,©) انوللهلم©-,©)؛ فنيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ 2 » ‏بشرط أنه عندما‎ cthienyl ‏أو ثينيل‎ furyl ‏فوريل‎ cimidazolyl ‏إيميدازوليل‎ ctiazolyl Vey you ‏يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة‎ X12 ‏فإن‎ chydrogen ‏هو هيدروجين‎ X12 ‏لايكون‎ 1 OCF; «OCH; «CH; © «Cl ‏بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ Ved (CH LI-(CHy)y ‏معا ليشكلا‎ X12, X11 ‏وولل©؛ أو يوخذ‎ 1. N(X2) ‏أر‎ (SO), 0 202 ‏مر‎ LI ‏حيث‎ ١1 OF ‏؟ أو‎ ١ ‏كل حالة على حدة يكون‎ br NY (C-Cyalkyl (C-Cg) ‏الكيل‎ hydrogen ‏كل حالة على حدة يكون هيدروجين‎ 8X2 nr ‏مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل‎ (C3-Co)eyeloalkyl (C3-C7) ‏مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري‎ he ‏على حدة إختياريا الألكيل (م©-,©) 1نللة(م0-,6) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري‎ JS ١ ‏مع الكيل (وم5)0()0-0-‎ X2 ‏المستبدل إختياريا في تعريف‎ (C3-Co)eycloalkyl (C5-C7) 1 «0X3 ‏إلى ؟‎ ١ ‏أو‎ halogens ‏إلى © ذرات هالوجين‎ ١ -C(O)OX3 ‏1وللةزو-5)0©(..)0-»‎ د٠‎ ¢(C,-Cgalkyl (C-Cq) ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏في كل حالة على حدة يكون هيدروجين‎ 3 VIA ‏مستبدلا‎ (C-Cyalkyl (C-Cg) ‏الكيل‎ <hydrogen ‏على حدة يكون هيدروجين‎ 6 "4 )-0(( ‏الكيل دائري‎ ((C,-Cg)halogenated alkyl ‏هالوجيني (م0-:0)‎ JS ‏بإختيارياء‎ ٠ ‏مستبدلا إختياررياء الكيل داري هالوجيني-(0-ر©)‎ (C5-Coeycloalkyl ١ ‏إختياريا الألكيل (و©-,0)‎ saa ‏يستبدل كل على‎ Cua (C3-Cy)-halogenatedcycloalkyl ٠ ‏الأإلله(م0-,0) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (ب©-و6) 1-1لة0,(0:010-و0) المستبدل‎ ٠# hydroxyl ‏الكيل (ي-©) 1والة(ي-,©)؛ هيدروكسيل‎ Y ‏أو‎ ١ ‏بواسطة‎ X6 ‏إختياريا في تعريف‎ 4 -S(0),,(C1-C¢) ‏الكيل‎ «CONH, «carboxyl ‏كربوكسيل‎ «(C-Cyalkoxy (Ci-Cy) ‏الكوكسي‎ ٠ «carboxylate (C,-C,)alkyl ester ‏كربوكسيلات‎ (C1-Cy) ‏إستر الكيل‎ -8(0),(C1-Cglalkyl ٠٠١ ‏على ذرة‎ X6 ‏أو عندما تكون هناك مجموعتان‎ ¢1H-tetrazol-S-yl Jy ‏تترازول-*-‎ -1H ‏أو‎ svv ‏فيجوز لمجموعتي الألكيل‎ ((C-Colalkyl ‏هما على حدة الكيل (م©-,©)‎ X6 ‏واحدة وكلا‎ atom 174 ‏المرتبطة معهماء يشكلوا حلقة‎ atom ‏م©-©) الأللهلم©-,©) أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع الذرة‎ ٠ NX? ‏أو‎ sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏علا ذات ؛ إلى 9 أعضاء لها إختياريا ذرة أوكسجين‎ | ٠“ ‏مستبدل إختياريا مع‎ (C-Colalkyl ‏أو الكيل (م0-,0)‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ 7 ١ ‏و‎ thydroxyl ‏هيدروكسيل‎ 7 ‏أو ؟؛‎ ١ ha ‏في كل حالة على حدة يكون‎ «« ry ‏بشرط أن:‎ re
    ١٠ ‏في‎ SO, ‏عند إرتباطهما مع (0)0 أو‎ hydrogen ‏م 6 و1012 لايمكن أن يكونا هيدروجين‎ ‏و‎ ¢50,X12 4 SO,X6 «C(0)X!12 «C(O)X6 ‏الشكل‎ vx ‏في تعريف‎ « J SyNX?) ‏يكون‎ L ‏هو رابطة 5001 فإن‎ RO ‏عندما يكون‎ ١7 ‏ح(ول0)ساآم(ي©)- على حدة يكون ؟ أو ؛‎ vA ‏عد التي تكون مؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ و‎ .glucocorticoid ‏حيث يكون المرض أو الحالة هو معالجة الآثار الجانبية للجلوكوكورتيكويد‎ Vi. ‏من عنصر الحماية ؛ حيث يكون المرض أو الحالة هو معالجة الآثار الجانبية‎ method ‏*-طريقة‎ ١ .glucocorticoid ‏الهدمية للجلوكوكورتيكويد‎ Y ‏من عنصر الحماية ؛ حيث يكون المركب هو:‎ method ‏+“-طريقة‎ ١ - ‏بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-7036587:7:7١- هكسا هيدرو‎ -)8(-27(-7[-17- sual —¥ ‏أوكسو- إيثيل]-‎ Yd ie ‏بيريدين-*- يل)-1-(8)- بنزيل أوكسي‎ [Tet] den . * ‏؛ أيزوبوتيراميد.‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-o0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo ° [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. 1 ‏من عنصر الحماية ؛ حيث يكون المركب هو:‎ method ‏“7-طريقة‎ ١ ‏أمينو-1-[7-(27-(8)- بنزيل-7- ميثيل-- أوكسو-73665687677- هكسا هيدرو-‎ -" Y ‏بيرازولو[؛؛7؟-6] بيريدين-*- يل)-١-(8- بنزيل أوكسي ميثيل-؟- أوكسو - إيثيل]-‎ x ‏؛- أيزوبوتيراميد ملح حمض .1- ترتريك.‎ 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo ° [4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide L-tartaric ~~ + acid salt. v ‏لعلاج أو منع مرض أو حالة التي قد تعالج أو تمنع بواسطة هرمون النمو‎ method ‏“-طريقة‎ ١ ‏ل وتشتمل على تعاطي إنسان أو حيوان آخر بحاجة لهذه المعالجة أو المنع كمية من مركب من‎ :] ‏و الصيغة‎ R! i R3 X ol wt "8 ‘~ LN Ng NP ‏ب‎ | SRS
    ‏.بحاي‎ REO
    YoA ‏وأيزومرات‎ racemic-diastereomeric mixtures ‏م خلطات المواد الثنائية الفراغية الرايسمية‎ ‏المقبولين‎ prodrugs ‏والعقاقير الأولية‎ salts ‏بصرية من المركبات المذكورة والأملاح‎ 1900068 ٠ ‏دوائيا منهاء حيث:‎ v ‏هو صفر؛‎ © A ‏هو صفر؛‎ WY ‏أو © هو‎ ء١‎ saws) san ‏أو‎ Y saws ‏صفر‎ an a tsulfur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏هو أوكسجين‎ Y ve -(CH,)N(X6)SO»(CHp)-A! -(CHp)N(XO)C(O)CH,)-Al ‏اج مو‎ "١ «-(CHy){C(O)N(X6)(CH,),-A! «(CH N(XO)C(OIN(XO)(CH)-Al ٠٠ «-(CH,);0C(0)(CHy)-A' «-(CH,),C(O)O(CH,)-A! ٠“ -(CH)S(O)n(CHY-A! -(CH,) C(O)(CHy)-A! -(CHy) OC(OIN(X6)(CH,)-A! ٠ (CH) Y'-(CHp)-A! ‏أ‎ «(CHp)-A! ‏مد‎ ‏في تعريف‎ cycloalkyl ‏والألكيل الدائري‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل‎ 1 (C1-Cy) ‏الكوكسي‎ chydroxyl ‏هيدروكسيل‎ «(C-Cylalkyl (C-Cy) ‏الكيل‎ RI ١7 ‏و0011 الكيل و0-ر5)0(.)0-‎ «carboxyl ‏كربوك_يلل‎ (C,-C,)alkoxy VA -1H «-CO,(C4-Cylalkyl ester -CO,(C;-Cy) ‏إستر الكيل‎ -5(0),,(C;-Cg)alkyl "4 ¢fluoro ‏؟ أو ¥ فلورو‎ ١ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-yl ‏يل‎ —o—( 3 Ye -N(X6)C(0)- -C=C- -CH=CH- -C(O)NXS- S(O), <0 ‏يرو‎ Y! ¢-0C(0)- ‏أر‎ -OC(O)N(X6)- ¢-C(0)O- ‏كتارم‎ vy YY) ‏هو صفرء‎ Yr ‏؟؛‎ JY) ‏هو صفرء؛‎ 1 Ye ‏المذكورتين مع‎ (CHy); ‏ومجموعة‎ (CHy)g ‏قد تستبدل إختياريا مجموعة‎ Yo «carboxyl ‏كربوكسيل‎ ¢(C-Cylalkoxy (Ci-Cy) ‏الكوكسي‎ chydroxyl ‏هيدروكسيل‎ 71 ‏الكيل (م©0-:0)ن(5)0- الوللة(و0-:ر5)0(,)0-؛ إستر الكيل (ي-,002)0-‎ -CONH, vv ‏فلورو‎ Y ‏أو‎ YO) (IH-tetrazol-5-yl ‏تترازول-*- يل‎ -1H -CO,(C,-C alkyl ester YA {(Ci-Cylalkyl (C-Cy) ‏الكيل‎ Y 4) ‏تمسق أر‎ va
    ١٠١4
    7 2 هو هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل (و©-©) الوللة(و©-,©)؛ الكيل دائري (و0-:0)- الكيل ‎-(Co-C3) ١‏ الوللمماعو0-ى)-1والة(-و0)- ‎-A'‏ الكيل (يت-:)- ‎-(C1-Ca)alkyl-A'‏ ‏م أو ‎(Al‏ ‎ry‏ حيث تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ والألكيل الدائري ‎cycloalkyl‏ في 2 تعريف 182 مع هيدرركسيل ‎-C(O)N(X8)(X6) ¢-C(0)OX6 chydroxyl‏ 0102906 ‎ro‏ الكيل (و©-ر5)0()0- ‎«-C(O)A! -8(0),(C;-Cglalkyl‏ كتارم ‎CN «CF;‏ أو ‎١‏ ‎rt‏ ¥ أو ¥ هالوجين ‎thalogen‏
    «-(C1-Ce)alkyl-A' -(C1-Cg) ‏الكيل‎ -A' «(C}-C}g)alkyl (C;-C g) ‏الكيل‎ (Al ‏مر‎ 3 rv X'-(C1-Cs) ‏الكيل‎ «-(C1-Ce)alkyl-(C3-Cr)eycloalkyl -(C1-Cs) ‏الكيل‎ -(C3-C7) ‏الكيلدائري‎ va -(C1-Cs) ‏الكيل‎ -X'-(Co-Cs) ‏الكيل‎ -A' +(C1-Cs)alkyl-X'-(Ci-Cs)alkyl -(C1-Cs) ‏الكيل‎ vs -X'-(C1-Cs) ‏الكيل‎ «(C3-C7) ‏داري‎ SI ‏أو‎ «(C}-Cs)alkyl-X'«(Co-Cs)alkyl-A! ¢-(C1-Cs)alkyl-X'-(C}-Cs)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl -(C1-Cs) ‏الكيل‎ 4
    ‎Cua 3‏ تستبدل إختياريا مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ في تعريف ‎RI‏ مع الكيل ‎-S(0)n(C-Cq)‏ ‏31 الملدرو0- 5)0(..)2-؟ قدورو)ن-؛ ١ء‏ 7 ‎oF‏ ؛ أو © ذرات هالوجين قصعع8م1فط أو ‎٠‏ ‏£4 " أو ‎«0X3 v‏
    ‎-C(0)0- -0C(0)- «-C(O)N(X2)- -N(X2)C(0)- S(O), 0 ‏يمو‎ XI go ¢-C=C- ‏أ‎ -OC(O)N(X2)- «-N(X2)C(0)O- -CX2=CX2- £1
    ‏ب 4 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل ‎(Cy-Cgalkyl (C;-Cg)‏ أو الكيل دائري ‎(C3-C7)‏ ‎¢(C5-Cy)cycloalkyl <A‏
    ‎X4 4‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎(Ci-Cglalkyl (C1-Cy)‏ أو يؤخذ ‎X*‏ مع ‎R*‏ معا ‎٠‏ وذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ المرتبطة مع 4 وذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطة مع 0 84 ويشكلون حلقة ع0 ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛
    ‎No‏ | ض
    ‎FENCED CHD ‏اعم‎ a
    ‎OF YO) ‏وط كل منهما على حدة يكون صفر؛‎ 8 Cua or
    ‎of‏ ينتقى ‎X5‏ و1658 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ثلاني 00 فلورو ميثيل ‎Al trifluoromethyl‏ والكيل ‎(C-Cglalkyl (C1-Cg)‏ مستبدل إختياريا؛
    ١٠
    2 يستبدل إختياريا الألكيل (م©-,0) ‎(C-Calkyl‏ المستبدل إختياريا في تعريف 5 لا ‎X52‏ مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎0X2 Al‏ الكيل ‎“S(O)m(C1-Co)‏ ‎J— ll «-C(0)OX2 -8(0),(C;-Cg)alkyl oA‏ داري ‎«(C3-Cq)cycloalkyl (C5-Cy)‏ ‎-C(ON(X2)(X2) 5 -NXH)(X?) od‏
    ‎ZI 1.‏ هو رابطة ‎O bond‏ أو ‎(N-X2‏ بشرط أنه ‎Laie‏ يكون ‎bya‏ كلاهما صفر فعندئذ 721 1+ لايكون ‎N-X2‏ أو 0؛
    ‏> 87 و88 كل منهما على حدة يكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎(C-Colalkyl (C1-Cq)‏ ‎Value vr‏ إختياريا؟
    ‎Cua it‏ يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل ‎(C1-Colalkyl (C1-Co)‏ المستبدل إختياريا في + تعريف ‎R85 RT‏ مع ‎Al‏ الكيل ‎-C(0)0-(C;-Cglalkyl -C(O)O-(C1-Cq)‏ الكيل 0ر0 (80- اوللدم-5)0(,)0- ‎١‏ إلى © ذرات هالوجين ‎halogens‏ إلى © ‎Tv‏ هيدروكسي ‎١ chydroxy‏ إلى ¥ الكيل (ن0-,0-0)0()6- انوللة(و.©-,©)(0-0)0- أو ‎١‏ ‎A‏ إلى 3 الكوكسي ‎4(C1-Colalkoxy (C;-Cg)‏ أو
    ‏14 يمكن أن يؤخذ ‎R83 R7‏ معا ليشكلا ‎¢-(CH,),-L-(CH,),-‏
    ‎NX?) 5 ‏ى(5)0-‎ «CXD(X?) ‏هو‎ L ‏حيث‎ ve
    ‏2 اه في تعريف ‎R!‏ هو الكثيل دائري ‎«(C5-C;)cycloalkenyl (Cs-Cy)‏ فنيل ‎phenyl‏ ‎vy‏ أو حلقة ع0 ذات ؛ إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة ‎LIS‏ أو غير مشبعة كلياء نظام حلقة ‎ring system vr‏ ثنائية دائرية تتكون من حلقة 108 ذات © أو 7 أعضاء مشبعة ‎Lida‏ غير مشبعة ‎vs‏ كليا أو مشبعة كلياء ملتحمة مع حلقة ‎ring‏ ذات © أو ‎١‏ أعضاء مشبعة ‎(Ui ja‏ مشبعة كليا أو غير ‎vo‏ مشبعة ‎eI‏
    ‎Al 71‏ في تعريف 8 ‎RP‏ عل 187 و1853 على حدة يكون ‎Jal‏ دائري ‎(Cs-C)‏ ‎phenyl Jui «(C5-Cy)cycloalkenyl vv‏ أو حلقة ع« ذات ؛ إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة ‎olf ja‏ مشبعة ‎va‏ كليا أو غير مشبعة ‎WS‏ لها إختياريا ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة ‎JS‏ على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين ‎oxygen‏ كبريت ‎sulfur‏ ونيتروجين ‎«nitrogen‏ نظام حلقة ‎ring system A.‏ ثنائية دائرية تتكون من حلقة 108 ذات 0 أو > أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة ‎a‏ كليا أو مشبعة ‎(US‏ إختياريا لها ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من ‎AY‏ المجموعة المتكونة من نيتروجين ‎cnitrogen‏ كبريت ‎sulfur‏ وأوكسجين ‎coxygen‏ ملتحمة مع
    ٠١١ ‏إلى‎ ١ ‏إختياريا لها‎ LS ‏أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة‎ ١ ‏حلقة ع0 ذات © أو‎ ar ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين‎ heteroatoms ‏كه 4 ذرات مغايرة‎ toxygen ‏وأوكسجين‎ sulfur ‏كبريت‎ nitrogen ‏ب‎ ‏واحدة أو كلا‎ ring ‏على حدة يكون مستبدل إختيارياء في حلقة‎ Ala ‏اه في كل‎ 1 ‏ثنائية دائرية؛ مع حتى ثلاث بدائل؛‎ ring system ‏إذا كان ألم هو نظام حلقة‎ rings ‏الحلقتين‎ AY «OCF,H (OCF; 1 Br «Cl ‏كل بديل يكون مختارا على حدة من المجموعة المتكونة من ل‎ AA ‏الكيل‎ «0X0 ‏أوكسو‎ -C(0)OXS6 -C(OIN(X6)(XS) ‏كلمب‎ «OCH; «CH, «CF, 84 ‏الكيل (م0-رن)(5)0-‎ cbenzyl ‏بنزيل‎ «cyano ‏1وللد(م©-,©)؛ نيترو منص سيانو‎ (C;-Cy) 9 ‏فينوكسي‎ «phenyl ‏فنيل‎ (1H-tetrazol-5-yl ‏تترازول-*- يل‎ -111 ¢-8(0),,(C,-Cy)alkyl 1 ‏ميثيلين‎ chalophenyl ‏هالو فنيل‎ «phenylalkyloxy ‏الكيل أوكسي‎ J «phenoxy 9 -SO,N(X6)(X6) -N(X6)C(0)(X6) «-N(X6)(X6) «methylenedioxy ‏أوكسي‎ Jp qv «CONX'X12 -N(X6)S0,X6 -N(X6)SO,-phenyl -N(X6)SOp-J_ 0 ‏يي 2 يي‎ 2 «-NX6S0,X12 «-SO,NX 1X12 de tetrazolyl ‏أو تترازوليل‎ thiazolyl ‏ثيازوليل‎ dmidazolyl Jd 5 ame «-NX6C(0)X12 av ‏فعندئذ‎ methylenedioxy ‏مستبدلا إختياريا مع ميثيلين ثنائي أوكسي‎ AT ‏بشرط أنه إذا كان‎ qy ‏واحد؛‎ methylenedioxy ‏يمكن إستبداله فقط مع ميثيلين ثنائي أوكسي‎ 4A ‏مستبدلا‎ (C-Colalkyl (Cj-Cq) ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏حيث يكون !301 هو هيدروجين‎ 44 ‏إختياريا؟‎ Ve ‏المستبدل إختياريا‎ (C1-Colalkyl ‏يستبدل كل على حدة إختياريا الكيل (م0-,0)‎ 0 ‏كربونيل الكوكسي (و0-,0))‎ phenoxy ‏فينوكسي‎ phenyl ‏في تعريف !61 مع فنيل‎ ٠٠١" ‏إلى‎ ١ ‏الكيل (و©-0)م(5)0- اوللة(و8)0(,)0-0-»‎ «(C,-Calkoxycarbonyl Vor ‏إلى ؟ الكانويل أوكسي‎ chydroxy ‏إلى ؟ هيدروكسي‎ ١ halogens ‏ذرات هالوجين‎ © Vat “(Cy-Colalkoxy (C;-Cg) ‏إلى ¥ الكوكسي‎ ١ ‏أو‎ (C;-Cjp)alkanoyloxy (C;-C,p) Veo ‏ثيازوليل‎ phenyl ‏فنيل‎ (C1-Colalkyl (C1-Cg) ‏الكيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ X12 » ‏بشرط أنه عندما‎ cthienyl ‏أو ثينيل‎ furyl ‏فوريل‎ cimidazolyl ‏إيميدازوليل‎ dtiazolyl Voy ‏يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة‎ X12 ‏فإن‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ X12 ‏لايكون‎ ٠٠١ yy OCF; «OCH; «CHj ¢F «Cl ‏بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ 4 ¢CF;3 VY -(CHp),-L1-(CH,),- ‏معا ليشكلا‎ X12 4 1611 ‏أو يؤخذ‎ ١١١ NX?) 4 )60( 0 0202 ‏حيث نآ مر‎ NY ‏أو ؟؛‎ ١ ١ ‏في كل حالة على حدة يكون‎ # nr (C-Colalkyl (C-Cg) ‏الكيل‎ <hydrogen ‏في كل حالة على حدة يكون هيدروجين‎ 2 Ve ‏مستبدلا إختيارياء حيث يستبدل‎ (C3-Coleyeloalkyl (C3-Cy) ‏._مستبدلا إختيارياء أو الكيل دائري‎ 5 ‏إختياريا الألكيل (م©-,0) 811971(م0-,©) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري‎ saa ‏كل على‎ ‏مع الكيل (و0-ر5)0()0-‎ X2 ‏انوللةه07©1(,©-.و©) المستبدل إختياريا في تعريف‎ (C3-C;) iv ‘0X3 ¥ ‏إلى‎ ١ ‏أو‎ halogens ‏إلى © ذرات هالوجين‎ ١ - ‏مد أ1ولد(و0(.)0-0)- 03ر0 )ا‎ ‏أو الكيل (و-0) الوللدزم0-ر0))؛‎ hydrogen ‏في كل حالة على حدة يكون هيدروجين‎ 3 14 ‏مستبدلا‎ (C-Celalkyl (C1-Cq) ‏الكيل‎ chydrogen ‏على حدة يكون هيدروجين‎ 6 VY. (C3-Cy) ‏الكيل دائري‎ (C,-Cy)halogenated alkyl (Cy-Co) ‏إختيارياء الكيل هالوجيني‎ ١ ‏داري هالوجيني-(و6-:6)‎ J ‏مستبدلا إختياريا‎ (C5-Crloycloalkyl ٠ (C1-Co) ‏يستبدل كل على حدة إختياريا الأأكيل‎ Cua «(C3-Cy)-halogenatedcycloalkyl ٠٠ ‏اوللدومن-0) المستبدل إختياريا والألكيل الدائري (©-و0) 1و1لة0(07010-ر0) المستبدل‎ ٠٠4 hydroxyl ‏أو ؟ الكيل (ب©-,6) 1والة(م0-,©)؛ هيدروكسيل‎ ١ ‏إختياريا في تعريف 755 بواسطة‎ 0 ‏الكيل (وم0-ر5)0()0-‎ «CONH, «carboxyl ‏كربوكسيل‎ «(C-Cypalkoxy (C;-Cy) ‏الكوكسي‎ - «carboxylate (C;-Cy)alkyl ester ‏كربوكسيلات‎ (C 1-Cy) ‏إستر الكيل‎ -§(0),(C-Coalkyl ٠٠" ‏أو 111- تترازول-»- يل 111-608201-5-21؛ أو عندما تكون هناك مجموعتان 166 على ذرة‎ yva ‏هما على حدة الكيل (م©-,©) ارإللة(م©-,©)؛ فيجوز لمجموعتي الألكيل‎ X6 MS, ‏واحدة‎ atom 4 ‏المرتبطة معهماء يشكلوا حلقة‎ atom ‏أن تتصلا إختياريا و؛ معا مع الذرة‎ (Cy-Cgalkyl )-( ٠“ INX7 ‏أو‎ sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏عدا ذات 4 إلى 4 أعضاء لها إختياريا ذرة أوكسجين‎ ‏01لةلم0-,0) مستبدل إختياريا مع‎ (CC) ‏الكيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ XT © ‏و‎ thydroxyl ‏ل هيدروكسيل‎ ¢Y of ‏في كل حالة على حدة يكون صفرء‎ « 7 ‏بشرط أن:‎
    بر 11 6 12 لايمكن أن يكونا هيدروجين ‎hydrogen‏ عند إرتباطهما مع ‎C(O)‏ أو ‎SO,‏ في ‎rv‏ الشكل ‎SO,X6 «C(0)XI2 «C(0)X6‏ أو ‎¢S0,X12‏ و ‎Lea ic ١‏ يكون ‎RE‏ هو رابطة 5000 فإن ,1 يكون (140642 وكل : في تعريف ‎٠‏ .ح(ول01)-1م(ي01)- على حدة يكون ؟ أو ‎oF‏ ‎VE‏ التي تكون مؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ و ‎١‏ حيث يكون الإنسان أو الحيوان الآخر بحاجة لتنشيط جهاز المناعة. ‎٠١‏ 4-طريقة ‎method‏ من عنصر الحماية ‎A‏ حيث يكون المركب هو: ‎Y‏ "- أمينو-7-[7-(27-(8)- بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-7056568707:7١-‏ هكسا هيدرو - ‎[e-Yet] odin x‏ بيريدين-*- يل)-١-(8)-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- ؛ أيزوبوتيراميد. ‎2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo °‏ ‎[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. 1‏ ‎-٠١ ١‏ طريقة ‎method‏ من عنصر الحماية ‎A‏ حيث يكون المركب هو: ‎—(R)=a¥)~Y]-N- sid -" Y‏ بنزيل-7- ميثيل-7- أوكسو-7:566587:7:7١-‏ هكسا هيدرو - ‎x‏ بيرازولو[؛؛؟-8] بيريدين-*- يل)-١-(8)-‏ بنزيل أوكسي ميثيل-7- أوكسو - إيثيل]- ؛ أيزوبوتيراميد ملح حمض ‎L‏ ترتريك. ‎2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo °‏ ‎[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide L-tartaric 1‏ ‎acid salt. 7‏
SA05260222A 2005-07-17 2005-07-17 طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة SA05260222A (ar)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SA05260222A SA05260222A (ar) 2005-07-17 2005-07-17 طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SA05260222A SA05260222A (ar) 2005-07-17 2005-07-17 طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260222A true SA05260222A (ar) 2005-12-03

Family

ID=65953903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05260222A SA05260222A (ar) 2005-07-17 2005-07-17 طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة

Country Status (1)

Country Link
SA (1) SA05260222A (ar)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100320167B1 (ko) 성장호르몬분비촉진제
US7115628B2 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2001288285B2 (en) Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
US6376509B2 (en) Melanocortin receptor agonists
AU2001249281B2 (en) Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
EP1001970B1 (en) Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
ES2248899T3 (es) Tratamiento de la resistencia a la insulina con secretagogos de la hormona del crecimiento.
AU2001249281A1 (en) Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2001264977A1 (en) Melanocortin receptor agonists
KR20020073493A (ko) 치환된 피페리딘, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이의제조방법
JP2000159794A (ja) ジペプチド誘導体
SA05260222A (ar) طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة
RU2172742C2 (ru) Стимуляторы секреции гормона роста
MXPA99012085A (es) Tratamiento de la resistencia a la insulina