MXPA00006692A

MXPA00006692A - Compuesto con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento

Info

Publication number: MXPA00006692A
Application number: MXPA/A/2000/006692A
Authority: MX
Inventors: Michael Ankersen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1998-01-16
Filing date: 2000-07-06
Publication date: 2001-07-31

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I), y a su uso para el tratamiento de desórdenes módicos que resultan de una deficiencia en la hormona del crecimiento.

Description

COMPUESTO CON PROPIEDADES DE LIBERACIÓN DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones que los contienen, y a su uso para el tratamiento de desórdenes médicos que resultan de una deficiencia en la hormona del crecimiento.

Antecedentes de la Invención La hormona del crecimiento es una hormona la cual estimula el crecimiento de todos los tejidos capaces de crecer. Además, la hormona del crecimiento se sabe que tiene verios efectos sobre los procesos metabólicos, por ejemplo, la estimulación de la síntesis de las proteínas y la movilización de los ácidos grasos libres y provoca un cambio en el metabolismo de la energía desde los carbohidratos hasta el metabolismo de los ácidos grasos. La deficiencia en la hormona del crecimiento puede conducir a una cantidad de desórdenes médicos severos, por ejemplo el enanismo. La hormona del crecimiento es liberada desde la pituitaria. La liberación es bajo el control riguroso de REF.: 1ZL374 una cantidad de hormonas y neurotransmisores ya sea directa o indirectamente. La liberación de la hormona del crecimiento puede ser estimulada por la hormona para la liberación de la hormona del crecimiento (GHRH) e inhibiaa por la somastatina. En ambos casos las hormonas son liberadas del h potalamo pero su acción es mediada principalmente por medio de los receptores específicos localizados en la pituitaria. Otros compuestos que estimulan la liberación de la hormona del crecimiento desde la pituitaria también han sido descritos. Por ejemplo la arginma, la L-3, 4-d?h?drox?fen?lalam?na (L-dopa) , el glucagon, la vasopresina, el PACAP (peptido de activación de la adenilil ciclasa de la pituitaria), los agonistas del receptor muscarinico y la hexapeptido sintético, la hormona del crecimiento endógeno de liberación del GHRP (péptido de liberación de la hormona del crecimiento) ya sea por un efecto directo sobre la pituitaria o efectuando la liberación de la GHRH y/o la somatostatina desde el hipotalamo En desordenes o condiciones en donde se desean niveles incrementados de la hormona del crecimiento, la naturaleza de la proteina de la hormona del crecimiento hace no disponible en absoluto la administración parenteral. Ademas, otros secretagogos naturales que actúan directamente, por ejemplo, GHRH y PACAP, son polipeptidos mas largos y por tal razón se prefiere la administración parenteral. El uso de ciertos compuestos para incrementar los niveles de la hormona del crecimiento en los mamíferos ya ha sido propuesto previamente, por ejemplo en EP 18 072, EP 83 864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711, WO 93/04081, WO 9517422, WO 9517423, WO 9514666, W09419367, W09534311, WO9602530, W09615148, W09613265, W09622997, W09635713, W09638471, W09632943, WO9700894, WO9706803, WO9709060, WO9707117, W09711697, WO9722620, WO9723508, W09724369, y WO9734604. La composición de ios compuestos liberadores de la hormona del crecimiento es importante para su potencia de liberación de la hormona del crecimiento asi como para su biodisponibilidad. Por lo tanto es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos de hidrazida novedosos con propiedades de liberación de la hormona del crecimiento. Ademas, es un objeto proporcionar compuestos de liberación de la hormona del crecimiento novedosos (secretagogos de la hormona del crecimiento) los cuales son específicos y/o selectivos y no tienen o substancialmente no tienen efectos laterales, tales como por ejemplo la liberación de la LH, FSH, TSH, ACTH, vasopres na, oxitocma, cortisol y/o prol ctina. También es un objeto proporcionar compuestos los cuales tengan buena biodispombil dad oral.

Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos novedosos los cuales actúan directamente sobre las células de la pituitaria bajo condiciones experimentales normales m vitro para liberar la hormona del crecimiento a partir de las mismas. Estos compuestos liberadores de la hormona del crecimiento pueden ser utilizados ín vitro como herramientas de investigación única para entender, ínter alia, como la secreción de la hormona del crecimiento es regulada al nivel de la pituitaria. Además, los compuestos liberadores de la hormona del crecimiento de la presente invención también pueden ser administrados ín vivo para incrementar la liberación de la hormona del crecimiento endógena.

Descripción de la Invención En consecuencia, la presente invención se refiere a un compuesto de la formula I fórmula I en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno, o alquilo con C?_6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo; R3a es hidrógeno, alquilo con C?-6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo, o arilo o hetarilo substituido opcionalmente con uno o más de alquilo con Cj_6; R4a es alquilo con C?-6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo, o acilo con C?-7; R5a es hidrógeno, alquilo con C?_6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo, o arilo o hetarilo substituido opcionalmente con uno o más de alquilo con Ci-ß; o R3a y p4a junto con los átomos de nitrógeno a los cuales los mismos están unidos pueden formar un sistema heterocíclico substituido opcionalmente con uno o más de alquilo con Ci-ß, halógeno, amino, hidróxilo, arilo o hetarilo; o R3a y R5a junto con los átomos de nitrógeno a los cuales los mismos están unidos pueden formar un sistema heterocíclico substituido opcionalmente con uno o más de alquilo con C?-6, halógeno, amino, hidróxilo, arilo o hetarilo; o R4a y R5a junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos estén unidos pueden formar un sistema heterocíclico substituido opcionalmente con uno o más de alquilo con C?_6, halógeno, amino, hidróxilo, arilo o hetarilo; a y b son independientemente 0, 1 o 2; G es hidrógeno, -0- (CH2 ) $^ J es hidrógeno, -0-(CH2)?-R en donde R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 y R36 son independientemente hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo con C?-6 o alcoxi con Ci-e; y 1 son independientemente 0, 1 o 2; D es /'\!l" /'^ R .< HJL HN ^,CH?-M-(CHA- HN ;>_=-«_,.«,,- R, MN.(C_._. V \ en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo con C?-6 substituido opcionalmente con uno o más de halógeno, amino, hidróxilo, arilo o hetarilo; n, m y q son independientemente 0, 1, 2, o 3; p es 0 o 1; M es -CRn=CRlla, arileno, hetariieno, -0-, -S- o un enlace de valencia; R?? y R?ia so C?_6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo; o D es R7-NH-(CR!RS)-(CH,)m— M—(CHR'°)—(CH,)n en donde R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo con C?_6 substituido opcionalmente con uno o más de halógeno, amino, hidróxilo, arilo o hetarilo; o R7 y R8 o R7 y R9 o R8 y R9 pueden formar opcionalmente - (CH2)?~U- (CHa)]-, en donde i y j son independientemente 1 o 2 y U es -O-, -S- o un enlace de valencia; n y m son independientemente 0, 1, 2, o 3; o y p son independientemente 0 o 1; M es -CR11=CRlla-, arileno, hetariieno, -0-, -S- o un enlace de valencia; R11 y Rlla son independientemente hidrógeno, o alquilo con C?-6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo; 0 una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Además, los compuestos de la fórmula I pueden comprender cualesquiera isómeros ópticos de los mismos, en la for ma de lo isómeros ópticos puros o purificados parcialmente, separados o las mezclas racémicas de los mismos. En el compuesto de la fórmula general I existen dos átomos de carbono quirales los cuales pueden estar en la configuración R y/o S. En una modalidad ambos átomos de carbono quirales estén en la configuración R. Además, los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono con la posibilidad de isomería geométrica, y está propuesto que los estereoisómeros posibles (isómeros E o Z) estén incluidos en el alcance de la invención, a menos que un isómero geométrico especial sea especificado. En una modalidad del compuesto de la fórmula I R1 es hidrógeno. En otra modalidad del compuesto de la fórmula 1 R1 es alquilo con C?_ß, tal como alquilo con C?_4, en particular metilo. En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula I R2 es hidrógeno. En otra modalidad del compuesto de la fórmula I R2 es alquilo con Cj._6, tal como alquilo con C?- , en particular metilo.

En una modalidad todavía adicional del compuesto de la fórmula I R3a es hidrógeno. En otra modalidad del compuesto de la fórmula I R3a es alquilo con C1-6, tal como alquilo con C1-4, en particular metilo. En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula I Ra es alquilo con C?-6, tal como alquilo con C1-4, en particular metilo. En otra modalidad del compuesto de la fórmula I Ra es acilo con C1-7, tal como acilo con C2_4, en particular acetilo. En una modalidad todavía adicional del compuesto de la fórmula I R5a es hidrógeno. En otra modalidad del compuesto de la fórmula I R5a es alquilo con C?_6, tal como alquilo con C1-4, en particular metilo. En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula I R3a y R4a pueden formar junto con los átomos de nitrógeno a los cuales los mismos están unidos, un sistema heterocíclico, el cual está substituido opcionalmente con uno o más de alquilo con C?_6, halógeno, amino, hidróxilo, arilo o hetarilo. Tal sistema heterocíclico puede ser aromático o no aromático y puede ser seleccionado por ejemplo de pirazol, piridazina, triazina, indazol, ftalazina, cinolina, pirazolidina, oxopirazolidina o pirazolina. En una modalidad particular el sistema heterocíclico es la oxopirazolidina.

En una modalidad todavía adicional del compuesto de la formula I R3a y R5a junto con los átomos de nitrógeno a los cuales los mismos están unidos forman un sistema heterociclico, el cual esta substituido opcionalmente con uno o mas de alquilo con C?-6, halógeno, amino, hidroxilo, aplo o heteroaplo. Tal sistema heterociclico puede ser aromático o no aromático y puede ser seleccionado por ejemplo del pirazol, piridazina, triazma, indazol, ftalazma, cmolina, pirazolidina o pirazolina. En una modalidad adicional del compuesto de la formula I R4a y R5a junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un sistema heterociclico, el cual esta substituido opcionalmente con uno o más de alquilo con C?_6, halógeno, arrimo, hidroxilo, arilo o hetaplo. Tal sistema heterociclico puede ser aromático o no aromático y se puede seleccionar por ejemplo de azipdina, ditiazma, pirrol, ímidazol, pirazol, isoindol, indazol, purina, pirrolidina, pirrolina, ímidazolidma, ímidazolina, pirazolidma, pirazolma, piperidma, piperazina, mdolina, isoindolina, o morfolina, en particular pirrolidma o pipepdma. Cuando R3a y Ra forman un sistema heterociclico, R4a y R5a también pueden formar simultáneamente un sistema heterociclico o R5a puede ser hidrogeno, alquilo con C?-6 substituido opcionalmente con uno o mas de arilo, hetarilo. o arilo o hetarilo substituido opcionalmente con uno o más de alquilo con Ci-e. Cuando R3a y R5a forman un sistema heterocíclico, R4a y R5a también pueden formar simultáneamente un sistema heterocíclico o R4a puede ser un alquilo con C?_6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo, o acilo con C1-7. En una modalidad todavía adicional del compuesto de la fórmula I a es 1. En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula I b es 1. En otra modalidad b es 2. En una modalidad todavía adicional del compuesto de la fórmula I G es en donde R y R independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo con C?-6 o alcoxi con C?- . En una modalidad adicional R27 y R28 ambos son hidrógeno. En una modalidad todavía adicional G es 1-naftilo o 2-naftilo. En el compuesto de la fórmula I anterior G es preferentemente 2-naftilo.

En una modalidad todavía adicional del compuesto de la fórmula I G es en donde R , R , R , R y R independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo con C?_6 o alcoxi con C?_6. En una modalidad adicional R27, R28, R30 y R31 son hidrógeno y R29 es arilo. En una modalidad todavía adicional R29 es fenilo. En el compuesto de la fórmula I anterior G es preferentemente bifenil-4-ilo. En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula I G es -0- (CH2) k-R27, en donde R27 es hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo con C?-6 o alcoxi con C?-6; k es 0, 1 o 2. En una modalidad todavía adicional R27 es arilo. En el compuesto de la fórmula I anterior G es preferentemente benciloxi. En una modalidad todavía adicional de la fórmula del compuesto I G es en donde R27 y R28 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo con C.-6 o alcoxi con C?-6. En una modalidad adicional R27 y R28 son ambos hidrógeno. En una modalidad todavía adicional G es 1H-indol-3-ilo. En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula I J es en donde R32, R33, R34, R35 y R3d independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo con C?_6 o alcoxi con C?_6. En una modalidad adicional R32, R33, R34, R35 y R36 todos son hidrógeno. J es preferentemente fenilo. En una modalidad todavía adicional del compuesto de la fórmula I J es en donde R32 y R33 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo con C?-6 o alcoxi con C-?-6. En una modalidad adicional R32 y R33 son ambos hidrogeno. J es preferentemente 2-t?en?lo. En una modalidad todavía adicional del compuesto de la formula I D es R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)-(CH2)n en donde R7, R8, R9 y R10 son mdepndientemente hidrogeno o alquilo con Ci 6 substituido opcionalmente con uno o mas de halógeno, arrimo, hidroxilo, aplo o hetaplo; n y m son independientemente 0, 1, 2, o 3; o y p son independientemente 0 o 1; M es -CR"=CRlla-, arileno, -0-, o -S-; R11 y Rlla son independientemente hidrogeno, o alquilo con Ci 6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetaplo. En una modalidad R7 es hidrogeno. En una segunda modalidad R7 es alquilo con Ci 6, en particular metilo. En una tercera modalidad R8 es hidrogeno. En una modalidad adicional R8 es alquilo con Ci 6, en particular metilo. En una modalidad todavía adicional R9 es alquilo con C-?-6, en particular metilo. En una modalidad todavía adicional R9 es hidrogeno. En una modalidad todavía adicional R9 es alquilo con Ci 6, en particular metilo. En una modalidad adicional R8 y R9 forman - (CH2)?-U- (CH2)-,-, en donde i y j independientemente son 1 o 2 y U es -O-, -S- o un enlace de valencia. En una modalidad todavía adicional U es un enlace de valencia. En una modalidad todavía adicional la suma de I+J es 3. En una modalidad adicional n es 0. En una modalidad todavía adicional m es 0. En una modalidad adicional m es 1. En una modalidad adicional o es 0. En una modalidad todavía adicional p es 0. En una modalidad adicional p es 1. En una modalidad todavía adicional M es -CR11=CR a-, aplo, -O-, o -S-. En una modalidad adicional M es -CH=CH-. En una modalidad todavía adicional M es femleno. En una modalidad todavía adicional del compuesto de la formula I D es R -NH-(CR°R3)p-(CH2)m- -(CHR1u)-(CH2)n en donde R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrogeno o alquilo con C?-6 substituido opcionalmente con uno o más de halógeno, amino, hidroxilo, aplo o hetaplo; n y m son independientemente 0, 1, 2, o 3; o y p son independientemente 0 o 1; M es un enlace de valencia; R11 y Rlla son independientemente hidrogeno, o alquilo con C?-6 substituido opcionalmente con uno o mas de aplo o hetaplo. En una modalidad R7 es hidrogeno. En una segunda ^¡^^ modalidad R7 es metilo. En una tercera modalidad Rs es hidrogeno. En una modalidad adicional R8 es alquilo con C?-6, en particular metilo. En una modalidad todavía adicional R9 es hidrógeno. En una modalidad todavía adicional R9 es alquilo con C?-6, en particular metilo. En una modalidad adicional n es 0. En una modalidad todavía adicional m es 0. En una modalidad adicional m es 1. En una modalidad adicional o es 0. En una modalidad todavía adicional p es 0. En una modalidad adicional p es 1. En el compuesto de la formula I anterior D es preferentemente 3-ammomet?lfen?lo, 4-am?no-4-met?lpent-(lE)-en?lo, N-met?l-3-am?nomet?lfen?lo, 3-(l-aminociclobutil) -1-propemlo o 1-am?no-l-met?let?lo. Los compuestos preferidos de la formula I de la invención son: N- ( ( IR) -1-{N- [ (IR) -2- (N' -acetilhidrazmo) -l-benc?l-2-oxoetil] -N-met?lcarbamo?l}-2- (2-naft?l) etil) -N-metilamida del acido (2E) -5-am?no-5-met?lhex-2-eno?co N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -1-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil}-2- ( 2-naftil) etil ) - -metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N- ( ( IR) -1-{N- [ ( IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazino) -1-bencil-2-oxoetil ] -N-metilcarbamoil}-2- (2-naftil ) etil ) -N-metilamida del ácido ( 2E ) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N-( (lR)-l-{N-metil-N-[ (IR) -2-fenil-l- (N, N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil)etil] carbamoil}-2- (2- j^^^^^ß^ naftil) etil lamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico 3-Aminometil-N-metil-N-( (IR) -l-{N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l-(N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil)etil] carbamoil}-2- (2-naftil) etil)benzamida N-( (lR)-l-(N-f (1R)-1- (W ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -2-feniletil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-( (lR)-l-(N-[ (?R)-I-(N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil ) -2- (2-tienil) etil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E)-5-amino-5-metilhex-2-enóico N-( (lR)-l-(N-[ (?R)-I-(N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil ) -2-feniletil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil)etil) -N-metil-3-(N-metilaminometil ) benzamida N-( (lR)-2-(bifen?l-4-il)-l-(N-met?l-N-[ (IR) -2-fen?l-l-(N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' ,N' -trimetilhidraz?nocarbonil)etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -4- (1-aminociclobutil) but- 2-enóico N-( (IR) -2- (bifenil-4-il)-l- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l-( (piperidin-1-i1) carbamoil) etil] carbamoil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2- (2-tienil)-l- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftiljetil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-( (IR) -2- (lH-indol-3-il)-l- (N-metil-N- [ ( IR) -2-fenil-1-(N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico 2-Amino-N- ( ( IR) -2- ( lH-indol-3-il ) -1- (N-metil-N- [ ( IR) -2-fenil-1- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] -carbamoil) etil) -2-metilpropionamida N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ ( IR) -1- (N-metil-N- (piperidin- 1-il) carbamoil) -2-feniletil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ ( IR) -1- (N-metil-N- (piperidin- 1-il ) carbamoil) -2- (2-tienil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -l-bencil-2-oxo-2- (3-oxopirazolidin-l-iljetil] -N-metilcarbamoil) -2-(2-naftil)etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N- ( (lR)-l-{N-metil-N-[ (IR) -2-fenil-l- ( (piperidin-1-il) carbamoil) etil] carbamoil}-2- (2-naf il) etil lamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N- ( (lR)-l-{N-metil-N-[ (IR) -2-fenil-l- ( (pirrolidin-1-il) carbamoil) etil] carbamoil}-2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N- ( (IR) -2- (bifenil-4-il) -l-{N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l-( (pirrolidin-1-il) carbamoil) etil] carbamoil}-etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico 2-Amino-N- (2-benciloxi-l-{N-metil-N- [ ( IR) -2-fenil-l-(N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil}etil-2-metilpropionamida 2-Amino-N-(2-benciloxi-l-{N-[ (?R)-I-(N' , N'-d?metilhidrazinocarbonil)-3-fenilpropil] -N-metilcarbamoil}etil) -2-met?lpropionamida 2-Amino-N-{2-benciloxi-l-[N-[ (?R)-I-(N' ,N'-dimetilhidrazinocarbonil) -3-fenilpropil) carbamo?l}etil) -2-metilpropionamida HAC 2-Am?no-N-[ (lR)-l-[ (IR)-l-(N' ,N' -dimetilhidrazmocarbonil) 3-fen?lprop?lcarbamo?l] -2- (lH-mdol-3-?l) etil] -2-metilpropionamida 2-Arrano-N- [ (lR)-l-{N-[ (?R)-I-(N' ,N' -dimetilhidrazino-carbonil) -3-fen?lprop?l] -N-met?lcarbamo?l}et?l) -2- (1H-?ndol-3-?l ) ) -2-met?lprop?onam?da .

El compuesto mas preferido de los compuestos preferidos anteriores es la N-metil-N- ( (IR) -l-{N-met?l-N-[ (lR)-2-fen?l-l-(N,N',N'-tpmet?lh?draz?nocarbon?l)-etil] carbamo?l}-2- (2-naft?l) -et?l)am?da del acido (2E)-5-ammo-5-met?lhex-2-eno?co.

Método General Grupo Los compuestos de la estructura general I pueden ser preparados a partir de hidrazinas o hidrazonas mono, di o trisubstituidas y los aminoácidos protegidos apropiados con reactivos de acoplamiento adecuados tales como el clorhidrato de la l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida y el hidroxibenzotriazol u otros reactivos de unión conocidos en la técnica de la unión de los peptidos en un solvente apropiado tal como la dimetílformamida y el diclorometano. Los aminoácidos apropiados pueden ser protegidos y desprotegidos por métodos conocidos en la técnica y descritos por ejemplo por T.W. Green (Protective Groups ín Organic Synthesis, 2/a. Ed., John Wiley and Sons, New York 1991) . Se cree que los compuestos de la formula I exhiben una resistencia mejorada a la degradación proteolitica por las enzimas a causa de que las mismas no son naturales, en particular a causa de que los enlaces de amida naturales son reemplazados por las substancias mimeticas de unión a las amidas no naturales. La resistencia incrementada a la degradación proteolitica combinada con el tamaño reducido de los compuestos de la invención en comparación con los peptidos liberadores de la hormona, conocidos, se espera que mejore su biodispombilidad comparado con aquella de los péptidos sugeridos en la literatura previa. En las formulas estructurales anteriores y en toda la presente especificación, los siguientes términos tienen los significados indicados. Los grupos de alquilo con C?-6, alquileno con C?-6, alquilo con C?_4 o alquileno con C__4 especificados anteriormente, están propuestos para incluir aquellos grupos de alquilo o de alquileno de la longitud designada en una configuración ya sea lineal o ramificada o cíclica. Los ejemplos de alquilo lineal son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo y sus porciones divalentes correspondientes, tales como el etileno. Los ejemplos del alquilo ramificado son isopropilo, secbutilo, terbutilo, isopentilo, y isohexilo y sus porciones divalentes correspondientes, tales como isopropileno. Los ejemplos de alquilo cíclico son cicloalquilo con C3-6 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y sus porciones divalentes correspondientes, tales como ciclopropileno. Los grupos de alcoxi con C?-6 especificados anteriormente están propuestos para incluir aquellos grupos de alcoxi de la longitud designada en una configuración ya sea lineal o ramificada o cíclica. Los ejemplos del alcoxi lineal son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, y hexoxi . Los ejemplos de alcoxi ramificado son isopropoxi, secbutoxi, terbutoxi, isopentoxi, e isohexoxi. Los ejemplos del alcoxi cíclico son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi . Los grupos de acilo con C?_7 especificados anteriormente están propuestos para incluir aquellos grupos de acilo de la longitud designada en una configuración ya sea lineal o ramificada o cíclica. Los ejemplos de acilo lineal son formilo, acetilo, propionilo, butiplo, valerilo, etc. Los ejemplos de acilo ramificado son isobutirilo, isovalerilo, pivaloilo, etc. Los ejemplos de acilo cíclico son ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc. En el presente contexto, el termino "arilo" esta propuesto para incluir porciones de anillo aromático carboxiclico monovalente, siendo ya sea monociclico, biciclico o policiclico, por ejemplo seleccionadas del grupo que consiste de fenilo y naftilo, substituidos opcionalmente con uno o mas de alquilo con C?-6, alcoxi con C?-6, halógeno, amino o arilo. En el presente contexto, el termino "arileno" esta propuesto para incluir porciones de anillo aromático carbociclico divalente, siendo ya sea monociclicas, biciclicas o policiclicas, por ejemplo seleccionadas del grupo que consiste de femleno y naftileno, substituidas opcionalmente con uno o mas de alquilo con Cj-6, alcoxi con C?-6, halógeno, amino o arilo. En el presente contexto, el termino "hetaplo" esta propuesto para incluir porciones de anillo aromático heterociclico monovalente, siendo ya sea monociclicas, Diciclicas o policiclicas, seleccionadas por ejemplo del grupo que consiste de pipdilo, l-H-tetrazol-5-?lo, tiazolilo, ímidazolilo, mdolilo, pipmidinilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, quinolimlo, pirazinilo, o isotiazolilo, substituido opcionalmente por uno o más de alquilo con Ci 6, alcoxi con Ci 6, halógeno, amino o aplo. En el presente contexto, el termino "hetarileno" esta propuesto para incluir porciones de anillo aromático heterociclico divalente, siendo ya sea monociclicas, biciclicas o policicncas, seleccionadas del grupo que consiste de piridmdulo, lH-tetrazoldulo, tiazoldulo, imidazoldulo, indoldiilo, pirimidindulo, tiadiazoldulo, pirazoldulo, oxazoldulo, isoxazoldiilo, oxadiazoldulo, tiofendulo, quinolmdiilo, pirazindulo, o ísotiazoldulo, substituidos opcionalmente por uno o mas de alquilo con Ci 6, alcoxi con C?-6, halógeno, amino o aplo. En el presente contexto, el término "sistema heterociclico" está propuesto paraque incluya substancias aromáticas asi como porciones de anillo no aromáticas, las cuales pueden ser monociclicas, biciclicas o policiclicas, y contienen en su estructura de anillo al menos uno, tal como uno, dos o tres, átomo (s) de nitrógeno, y opcionalmente uno o mas, tal como uno o dos, de otros heteroatomos, por ejemplo átomos de azufre o de oxigeno. El sistema heterociclico se selecciona preferentemente de pirazol, piridazina, triazina, mdazol, ftalazina, cinolina, pirazolidina, pirazolina, aziridina, ditiazina, pirrol, ímidazol, pirazol, ísomdol, indol, indazol, purma, pirrolidma, pirrolina, ímidazolidma, ímidazolina, pirazolidma, oxopirazolidina, pirazolma, piperidina, piperazma, mdolma, ísoindolma, o morfolma. El termino "halógeno" está propuesto para incluir cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) , e yodo (1). Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o mas centros asimétricos (átomos de carbono quirales) y esta propuesto que los estereoisómeros, como los estereoisomeros purificados parcialmente o puros, separados, o las mezclas racemicas de los mismas, estén incluidos en el alcance de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden estar opcionalmente en una forma de sal aceptable farmacéuticamente tal como las sales de adición acida aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la formula I los cuales incluyen aquellos preparados haciendo reaccionar el compuesto de la formula I con un acido orgánico o inorgánico tal como el acido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, acético, fosfórico, láctico, meleico, mandelico, itálico, cítrico, glutápco, glucónico, metansulfonico, salicilico, succinico, tartárico, toluensulfonico, trifluoroacetico, sulfamico o fumárico y/o agua.

Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados en la forma de la sal de adición acida aceptable farmacéuticamente o, en donde sea apropiado, como una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de alquilamonio inferior. Tales formas de la sal se cree que exhiben aproximadamente el mismo orden de actividad que las formas de la base libre. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la fórmula general I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente junto con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención pueden ser preparadas por técnicas convencionales, por ejemplo como se describió en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 o en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition (1995) . Las composiciones pueden aparecer en las formas convencionales, por ejemplo cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.

El portador o diluyente farmacéutico empleado puede ser un portador sólido o líquido convencional. Los ejemplos de los portadores sólidos son la lactosa, yeso, sucrosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de la celulosa. Los ejemplos de los portadores líquidos son el jarabe, el aceite de cacahuete, aceite de olivo, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno o agua. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Si un portador sólido es utilizado para administración oral, la preparación puede ser entabletada, colocada en una cápsula de gelatina dura en la forma de polvo o de microesferas, o la misma puede estar en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad del portador sólido variará ampliamente pero usualmente será desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1 g. Si un portador líquido es utilizado, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa. Una tableta típica la cual puede ser preparada por técnicas de entabletado convencionales puede contener: Núcleo: Compuesto activo (como el compuesto libre o la sal del mismo) 100 mg Dióxido de silicio coloidal (Aerosil) 1.5 mg Celulosa, microcrist. (Avicel) 70 mg Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol) 7.5 mg Estearato de magnesio Recubrimiento: HPMC aprcx. 9 mg *Mywacett 9-40 T aprox. 0.9 mg *Monoglicérido acilado utilizado como un plastificante para el recubrimiento de la película.

Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la fórmula I disuelto o suspendido en un portador líquido, en particular un portador acuoso, para aplicación de aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes de solubilización, por ejemplo propilenglicol, agentes tensioactivos, mejoradores de la absorción tales como la lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o preservativos tales como parabenos . En general, los compuestos de la presente invención son distribuidos en una forma de dosificación unitaria que comprende 50-200 mg del ingrediente activo junto con un portador aceptable farmacéuticamente por dosificación unitaria. La dosificación de los compuestos de acuerdo con esta invención es adecuadamente de 0.1-500 mg/dia, por ejemplo desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg, tal como aproximadamente 10 mg por dosis, cuando es administrada a pacientes, por ejemplo seres humanos, tal como un fármaco. Se ha demostrado que los compuestos de la fórmula general I poseen la capacidad de liberar una hormona del crecimiento endógena ín vivo. Los compuestos pueden ser utilizados por lo tanto en el tratamiento de las condiciones las cuales requieren niveles incrementados de la hormona del crecimiento en el plasma tales como en seres humanos deficientes en la hormona del crecimiento o en pacientes ancianos o en el ganado. Por consiguiente, en un aspecto particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para estimular la liberación de la hormona del crecimiento desde la pituitaria, la composición comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la formula general I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo junto con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente .

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método de estimulación de la liberación de la hormona del crecimiento desde la pituitaria, el método comprende la administración a un sujeto que tenga la necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula general I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. En un aspecto todavía adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente para la preparación de un medicamento para estimular la liberación de la hormona del crecimiento desde la pituitaria. Para aquellos expertos en la técnica, se sabe bien que los usos comunes y potenciales de la hormona del crecimiento en los seres humanos son variados e innumerables. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados para propósitos de estimulación de la hormona del crecimiento desde la pituitaria y podrían tener entonces efectos o usos similares como la propia hormona del crecimiento. Los usos de la hormona del crecimiento pueden ser resumidos como sigue: estimulación de la liberación de la hormona del crecimiento en los ancianos, prevención de los efectos laterales catabólicos oe los glucocorticoides, la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, el tratamiento del síndrome de fatiga crónica (CDS), el tratamiento del síndrome de la fatiga aguda y la perdida muscular a continuación de la cirugía de elección, la estimulación del sistema inmune, la aceleración del sanado de las heridas, la aceleración de la reparación de la fractura de los huesos, la aceleración de la reparación de fracturas complicadas, por ejemplo la osteogénesis de distracción, el tratamiento de la debilidad como efecto secundario a las fracturas, el tratamiento del retardo del crecimiento, el tratamiento del retardo del crecimiento que resulta de la falla o insuficiencia renal, el tratamiento de la cardiomiopatia, el tratamiento de la enfermedad del hígado crónica, el tratamiento de la trombocitopenia, el tratamiento de la enfermedad de Crohn, el tratamiento del síndrome del intestino corto, el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , el tratamiento de las complicaciones asociadas con el transplante, el tratamiento de la estatura corta sicológica incluyendo a los niños deficientes en la hormona del crecimiento y la estatura corta asociada con enfermedades crónicas, el tratamiento de la obesidad y el retardo del crecimiento asociado con la obesidad, el tratamiento de la anorexia, el tratamiento del retardo del crecimiento asociado con el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Turner; incrementar la velocidad de crecimiento de un paciente que tiene el síndrome de insenbilidad parcial a la hormona del crecimiento; acelerar la recuperación y reducir la hospitalización de pacientes quemados; el tratamiento del retardo del crecimiento intrauterino, la displasia esquelética, el hipercostisolismo y el síndrome de Cushing; la inducción de la liberación de la hormona del crecimiento pulsátil; el reemplazo de la hormona del crecimiento en pacientes sometidos a tensión, el tratamiento de osteocondrodisplasias, el síndrome de Noonan, la esquizofrenia, las depresiones, la enfermedad de Alzheimer, el sanado retardado de las heridas y la perdida sicosocial, el tratamiento de la disfunción pulmonar y la dependencia del ventilador, el tratamiento de una falla cardiaca o una disfunción vascular relacionada, el tratamiento de la función cardiaca alterada, el tratamiento o la prevención del infarto al miocardio, la reducción de la presión sanguínea, la protección contra la disfunción ventricular o la prevención de eventos de reperfusion; el tratamiento de los adultos en la diálisis crónica: la atenuación de las respuestas catabolicas de las proteínas después de cirugía mayor, la reducción de la caquexia y la pérdida de proteínas debido a enfermedad crónica tal como cáncer o SIDA; el tratamiento de la hiperinsulmemia incluyendo la nesidioblastosis, el tratamiento adyuvante de la inducción de la ovulación; para estimular el desarrollo turneo y para prevenir la declinación relacionada con la edad de la función timica, el tratamiento de pacientes ínmunosuppmidos, el tratamiento de la sarcopema, el tratamiento de la debilidad relacionada con el SIDA; la mejora en la fuerza muscular, la movilidad, el mantenimiento del grosor de la piel, la homeostasis metabolica, la homeostasis renal en los ancianos débiles, la estimulación de los osteoblastos, la remodulacion de los huesos y el crecimiento de los cartílagos, la regulación de la admisión de los alimentos; la estimulación del sistema inmune en animales de compañía y el tratamiento del desorden del envejecimiento en los animales de compañía, promover el crecimiento en el ganado y estimular el crecimiento de la lana en las ovejas, y el tratamiento del síndrome metabólico (síndrome X). Ademas, los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados en el tratamiento de la resistencia a la insulina, incluyendo NIDDM, en mamíferos, por ejemplo los seres humanos. Se cree ademas que los presentes compuestos de la formula I pueden mejorar la calidad del sueño y corregir el hiposomatotropismo relativo de la senectud debida a un incremento elevado en el sueño REM y una reducción en la latencia de REM. Para las indicaciones anteriores la dosificación variara dependiendo del compuesto de la fórmula I empleado, del modo de administración y de la terapia deseada. Sin embargo, generalmente los niveles de dosificación de entre 0.0001 y 100 mg/kg de peso corporal diariamente, de manera preferente desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal diariamente, son administrados a los pacientes y animales para obtener la liberación efectiva de la hormona del crecimiento endógena. Ademas, los compuestos de la fórmula I no tienen o substancialmente no tienen efectos laterales, cuando se administran a los niveles de dosificación anteriores, tales como los efectos laterales que son por ejemplo la liberación de LH, FSH, TSH, ACTH, vasopresma, oxitocma, cortisol y/o prolactma. Usualmente, las formas de dosificación adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdermica comprenden desde aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 100 mg, preferentemente desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 50 mg de los compuestos de la fórmula I mezclados con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente. Opcionalmente, la composición farmacéutica de la invención puede comprender un compuesto de la formula I combinado con uno o mas compuestos que exhiben una actividad diferente, por ejemplo, un antibiótico u otro material activo farmacológicamente.

La ruta de administración puede ser cualquier ruta la cual transporte efectivamente el compuesto activo al sitio de acción apropiado o deseado, tal como por la ruta oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, la ruta oral es preferida. Aparte del uso farmacéutico de los compuestos de la fórmula I, los mismos también pueden ser útiles en herramientas in vitro para investigar la regulación de la liberación de la hormona del crecimiento. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser útiles en las herramientas in vivo para evaluar la capacidad de liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria. Por ejemplo, las muestras del suero tomadas antes y después de la administración de estos compuestos a los seres humanos pueden ser ensayadas o evaluadas para la hormona del crecimiento. La comparación de la hormona del crecimiento en cada muestra del suero podría determinar directamente la capacidad de la pituitaria de los pacientes para liberar la hormona del crecimiento. Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados a los animales importantes comercialmente para incrementar su velocidad y extensión del crecimiento, y para aumentar la producción de leche y de lana o para el tratamiento de los alimentos.

Un uso adicional de los compuestos de los secretagogos de la hormona del crecimiento de la fórmula I es en combinación con otros secretagogos tales como la GHRO (2 o 6), la GHRH y sus análogos, la hormona del crecimiento y sus análogos o somatomedinas incluyendo la IGF-1 e IGF-2.

Métodos Farmacológicos Los compuestos de la fórmula I pueden ser evaluados in vitro para verificar su eficacia y su potencia para liberar la hormona del crecimiento en los cultivos primarios de la pituitaria de la rata, y tal evaluación puede ser efectuada como se describe posteriormente. El aislamiento de las células de la pituitaria de la rata es una modificación de O. Sartor et al., Endocrinology 116, 1985, pp. 952-957. Las ratas Sprague-Dawley albino macho (250 +/- 25 gramos) fueron compradas de Mfllegaard, Lille Skensved, Dinamarca. Las ratas fueron alojadas en jaulas por grupos (cuatro animales/jaula) y se colocaron en habitaciones con un ciclo de 12 horas de luz. La temperatura ambiental se hizo variar desde 19-24 °C y la humedad desde 30 - 60%. Las ratas fueron decapitadas y las pituitarias disectadas. Los lóbulos neurointermedios fueron removidos y el tejido restante se colocó inmediatamente en una solución de aislamiento enfriado con hielo (medio de Gey) (Gibco 041-04030) suplementado con 0.25% de D-glucosa, 2% de aminoácidos no esenciales (Gibco 043-01140) y albúmina del suero de bovino al 1% (BSA) (Sigma A-4503)). El tejido se corto en piezas pequeñas y se transfirió a la solución amortiguadora de aislamiento suplementada con 3.8 mg/ml de tripsina (Worthmgton #3707 TRL-3) y 330 mg/ml de ADasa (Sigma D-4527). Esta mezcla se incubo a 70 rotaciones/minuto durante 35 minutos a 37 °C en una atmosfera de 95/5% de 02/C02. El tejido se lavó entonces tres veces en la solución amortiguadora anterior. Usando una pipeta de Pasteur estándar, el tejido fue aspirado entonces hacia células únicas. Después de la dispersión, las células fueron filtradas a través de un filtro de nilón (160 mm) para remover el tejido no digerido. La suspensión de las células se lavo 3 veces con la solución amortiguadora de aislamiento con el inhibidor de la tripsina (0.75 mg/ml, Worthington #2829) y finalmente se volvió a suspender en el medio de cultivo; DMEM (Gibco 041-01965) suplementado con HEPES 25 mM (Sigma H-3375), glutamina 4 mM (Gibco 043-05030H) , 0.075% de bicarbonato de sodio (Sigma S-8875), 0.1% de aminoácidos esenciales, 2.5% de suero de bovino fetal (FCS, Gibco 011-06290), 3% de suero de caballo (Gibco 034-06050), 10% de suero de rata fresco, T3 1 nM (Sigma T-2752) y 40 mg/1 de dexametasona (Sigma D-4902) pH 7.3, a una densidad de 2 x 105 células/ml. Estas células fueron sembradas en placas de microtitulación (Nunc, Dinamarca), 200 ml/cavidad, y se cultivaron durante 3 días a 37 °C y 8% de C02.

Pruebas del Compuesto Después del cultivo, las células fueron lavadas dos veces con una solución amortiguadora estimulante (Hanks Balanced Salt Solution (Gibco 041-04020) suplementada con 1% de BSA (Sigma A-4503), 0.25% de D-glucosa (Sigma G-5250) y 25 mM HEPES (Sigma H-3375) pH 7.3) y preincubadas durante 1 hora a 37 °C. La solución amortiguadora se intercambió con 90 ml de solución amortiguadora de estimulación (37 °C) . Diez ml de la solución del compuesto de prueba se agregaron y las placas fueron incubadas durante 15 minutos a 37 °C y 5% de C02. El medio se decantó y se analizó para verificar el contenido de GH en un sistema de prueba de rGH SPA. Todos los compuestos fueron probados a las dosis que varían desde 10 pM hasta 100 mM. Una relación de dosis-respuesta se construyó utilizando la ecuación de Hill (Fig P, Biosoft) . La eficacia (GH liberada máxima, EBáx) se expresó en % de la E-áx de la GHRP-6. La potencia (EC50) se determino como la concentración que induce la estimulación máxima intermedia de la liberación de la GH. Los compuestos de la formula I pueden ser evaluados para verificar su estabilidad metabolica utilizando el procedimiento descrito enseguida: Los compuestos se disuelven a una concentración de i mg/ml en agua. 25 ml de esta solución son agregados a 175 ml de la solución de la enzima respectiva (conduciendo a una relación de enzima: substrato (w/w) de aproximadamente 1:5). La solución se deja a 37 °C toda la noche. 10 ml de varias soluciones de degradación son analizados contra una muestra de cero correspondiente utilizando la espectrometría de masa de electrorrociado por inyección de flujo (ESMS) con la verificación iónica seleccionada del ion molecular. Si la señal se ha reducido mas del 20% comparado con la muestra de cero, el resto de la solución es analizada por CLAR y por espectrometría de masa para identificar el grado y el (los) sitio (s) de la degradación de manera precisa. Varios péptidos estándares (ACTH 4-10, Angiotensm 1-14 y Glucagon) han sido incluidos en las pruebas de estabilidad para verificar la capacidad de las diversas soluciones para degradar los peptidos.

Los péptidos estándares (las angiotensinas 1-14, el ACTH 4-10 y el glucagon) se compraron de Sigma, MO, USA) . Las enzimas (tripsina, quimiotripsina, elastasa aminopeptidasa M y carboxipeptidasa Y y B) fueron compradas todas de Boehringer Mannheim GmbH (Mannheim, Alemania) . La mezcla de enzimas prancreáticas es de: tripsina, quimiotripsina y elastasa en bicarbonato de amonio 100 mM pH 8.0 (todas las concentraciones de 0.025 mg/ml) . La mezcla de carboxipeptidasas es de: las carboxipeptidasas Y y B en acetato de amonio 50 mM de pH 4.5 (todas las concentraciones de 0.025 mg/ml). La solución de aminopeptidasas M es de: ammopeptidasa M (0.025 mg/ml) en 100 mM de bicarbonato de amonio de pH 8.0. El análisis espectrométrico de masa se efectuó utilizandos dos diferentes espectrómetros de masa. Un instrumento LC-MS de cuadropolos triples Sciex API III (Sciex Instruments, Thornhill, Ontario) equipado con una fuente de iones de electrorrociado y un instrumento de Desorción del Plasma de tiempo de vuelo o arranque Bio-Ion (Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Suecia) . La cuantificación de los compuestos (antes y después de la degradación) se hizo sobre el instrumento API III utilizando la verificación de un solo ion del ion molecular en cuestión con la inyección del flujo de la substancia que se va a analizar. El flujo del liquido (MeOH: agua 1:1) de 100 ml/mín se controlo por una unidad ABI 1408 HPLC (Perkm-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA) . Los parámetros de los instrumentos fueron fijados para las condiciones de operación estándares, y la verificación de SIM se efectuó utilizando el ion molecular más intenso (en la mayoría de los casos esto correspondió con el ion molecular cargado doblemente) . La identificación de los productos de degradación involucro ademas el uso de la espectrometría de masa de desorción del plasma (PDMS) con la aplicación de la muestra sobre los blancos u objetivos recubiertos con nitrocelulosa y dispositivos instrumentales estándares. La exactitud de las masas determinadas por el presente en general es menor que 0.1%. La separación y el aislamiento de los productos de degradación se hizo utilizando una columna de CLAR de 4.6x105 mm de fase inversa de C-18 HY-TACH (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) con un gradiente de separación de aceton?tr?lo:TFA estándar. El sistema de CLAR utilizado fue HP 1090M (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) .

+ : Estable (menos del 20% de reducción en la señal de SIM después de 24 h en la solución de degradación) -: Inestable (más del 20% de reducción en la señal de SIM después de 24 h en la solución de degradación) Cualquier característica novedosa o combinación de características descritas aquí se considera esencial para esta invención.

Parte Experimental El proceso para preparar los compuestos de la fórmula I y las preparaciones que los contienen es ilustrado adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales sin embargo, no van a ser interpretados como limitativos. Las estructuras de los compuestos son confirmadas ya sea por Cromatografía Liquida de alta Resolución (CLAR), resonancia magnética nuclear (RMN, Bruker 400 MHz) o Cromatografía Liquida-Espectrometría de Masa (LC-MS) . Los desplazamientos de RMN (d) se dan en partes por millón (ppm) y se dan solamente los puntos máximos seleccionados. El p.f. es el punto de fusión y se da en °C. la cromatografía en columna se llevó a cabo utilizando la técnica descrita por W.C. Still et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 sobre gel de sílice 60 de Merck (Art 9385). Los compuestos utilizados como los materiales de partida son ya sea compuestos conocidos o compuestos los cuales pueden ser preparados fácilmente por los métodos conocidos per se. La solución de metanol/amoniaco utilizada es una solución de amoníaco al 10% en metanol.

CLAR (Método Al): El análisis por RP-CLAR se efectuó utilizando la detección con rayos UV a 214nm y una columna 250-4 (Merck) RP-18 (5uM) de Hibar LiChrosorb, la cual se eluyo a 1 ml/minuto. Se utilizaron dos sistemas de solventes: El sistema de solventes I: ácido tpfluoroacético en acetonitplo. El sistema de solventes II: acido tpfluoroacetico en agua. La columna se equilibro con una mezcla compuesta de 20% del sistema de solventes I y 95% del sistema de solventes II. Después de la inyección de la muestra un gradiente del 20% al 80% del sistema de solventes I en el sistema de solventes II fue aplicado durante 30 minutos. El gradiente se extendió entonces a 100% del sistema de solventes I durante 5 minutos seguido por la elución isocratica con 100% de este sistema durante 5 minutos. El análisis de RP se efectuó utilizando las detecciones de rayos UV a 214, 254, 276, y 301 nm sobre una columna de sílice C-18 de 4.6 mm x 250 mm 5 m 218TP54 (The Seperations Groups, Hesperia), la cual se eluyo a 1 ml/minuto a 42 °C. La columna se equilibro con 5% de acetonitplo en una solución amortiguadora que consiste de sulfato de amonio 0.1 M, la cual se ajusto a pH 2.5 con acido sulfúrico 4M. Después de la inyección la muestra se eluyo por un gradiente de 5% a 60% de acetonitrilo en la misma solución amortiguadora durante 50 minutos.

CLAR (Método Bl): El análisis de RP-CLAR se efectuó utilizando la detección con rayos UV a 214 nm y una columna 250-4 (Merck) RP-18 (5uM) Hibar LiChrosorb, la cual se eluyo a 1 ml/minuto. Se utilizaron dos sistemas de solventes: Sistema de solventes I: 0.1% de acido tpfluoroacetico en acetonitrilo. El sistema de solventes II: 0.1% de acido trifluoroacético en agua. La columna se equilibró con una mezcla compuesta de 20% del sistema de solventes I y 95% del sistema de solventes II. Después de la inyección de la muestra, un gradiente del 20% al 80% del sistema de solventes I en el sistema de solventes II se aplicó durante 30 minutos. El gradiente se extendió entonces a 100% del sistema de solventes I durante 5 minutos seguido por la elución isocratica con 100% de este sistema durante 5 minutos. El análisis por RP se efectuó utilizando las detecciones de rayos UV a 214, 254, 276, y 301 nm sobre una columna de sílice C-18 de 4.6 mm x 250 mm 5 m 218TP54 (The Seperations Group, Hesperia) la cual se eluyo a 1 ml/mm a 42 °C. La columna se equilibró con 5% (acetonitrilo + 0.1% TFA) en una solución acuosa de TFA en agua (0.1%). Después de la inyección la muestra se eluyó por un gradiente de 5% a 60% (acetonitplo + 0.1% de TFA) en la misma solución amortiguadora durante 50 minutos.

CLAR (Método H8): Los análisis de CLAR se efectuaron utilizando un sistema Waters© millemum utilizando una columna Symmetry C-18 de 3 mm x 150 mm 3.5 m Water©. La columna se calentó a 42 °C y se eluyó con un gradiente lineal de 5-90 % de acetonitrilo, 85-0 % de agua y 10% de acido tpfluoroacético (0.5%) en agua durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 1 ml/min.

Los análisis de LC-MS se efectuaron sobre un Sistema PE Sciex API 100 LC/MS utilizando una columna Symmetry C-18 de 3 mm x 150 mm 3.5 m Waters© y un rociado iónico positivo con una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. La columna se eluyó con un gradiente lineal de 5-90% de acetonitplo, 85-0% de agua y 10% de ácido trifluoroacético (0.1%) /agua en 15 minutos a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto.

Ejemplo 1 N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -2- (N' -acetilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico -i-i-------- Ester terbutílico del ácido N' -acetilhidrazincarboxílico A una solución del carbazato de terbutilo (1.0 g, 7.6 mmoles) y piridina (3.1 ml) en cloruro de metileno (5 ml) se agrega lentamente anhídrido de ácido acético (1.5 ml) y la mezcla se agita toda la noche. La mezcla se agrega a cloruro de metileno (50 ml) y se lava con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml) y se seca (MgS04) , se filtra y se concentra in vacuo para dar 0.95 g de éster terbutílico del ácido N' -acetilhidrazincarboxílico como un aceite amarillo. LC-MS: Re = 5.39, m/z = 349.6 (m+1) RMN XH (CDC13) Picos o puntos máximos seleccionados: d 1.5 (s, 9H, (CH3)3C-0); 2.05 (s, 3H, CH3C0) Ester terbutílico del ácido N- [ ( IR) -2- (N' -acetilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbámico El ester terbutilico del acido N' -acetilhidrazincarboxilico (0.95 g, 5.45 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (10 ml) y se agrega ácido tpfluoroacetico (10 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentra m vacuo y se extrae tres veces con cloruro de metileno para dar 1.0 g de la hidrazida del acido acético. Luego el ácido (2R)-2-(ter-butoxicarbonilmetilammo) -3-fen?l propionico (0.76 g, 2.73 mmoles) se disuelve en una mezcla de dimetil formamida (3 ml) y cloruro de metileno (6 ml) y una mezcla de 1-h?drox?-7-azabenzotpazol (0.45 g, 3.28 mmoles) y clorhidrato de l-et?l-3- (3-d?met?lammoprop?l) carbodumida (0.62 g, 3.28 mmoles) fue agregada y agitada durante 20 minutos. Luego se agrega una mezcla de hidrazida del acido acético (1.0 g, 5.45 mmoles) y se agrega dnsopropiletilamina (1.87 ml) y la mezcla se agita toda la noche. Se agrega acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se lava con agua (50 ml). La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secan (MgS04), se filtran, se concentran hasta un aceite, y se someten a cromatografía sobre sílice (40 g) con heptano: acetato de etilo (1:1) para dar 0.81 g del éster terbutilico del acido N- [ (IR) -2- (N' -acetilhidrazino) -1-benc?l-2-oxoet?l] -N-metilcarbamico como un aceite amarillo.

LC-MS: Rt = 9.34, m/z = 336.4 (m+1) CLAR: Rt = 10.17 minutos (H8) RMN 1H (CDC13) Picos o pun 1.32+1.40 (s, 9H, (CH3)3C-0, rotámero) ; 2.05 (s, 3H, C0CH3) , 2.78 (s, 3H, N-CH3) Ester terbutílico del ácido N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -2- (N' -acetilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil) -2-(2-naftil)etil) -N-metilcarbámico El éster terbutílico del ácido N- [ (IR) -2- (N' -acetilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbámico (0.81 g, 2.42 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (5 ml) y se agrega ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentra in vacuo y se extrae tres veces con cloruro de metileno y al aceite restante se le somete a cromatografía sobre sílice (40 g) con cloruro de met?lenc:metanol/amon?aco) (9:1) para dar 0.41 g de la N' - ( (2R) -2- (metilammo) -3-fen?lprop?oml) hidrazida del acido acético como un polvo amorfo. Luego el acido (2R) -2- (N-ter-butoxicarbonil-N-metilamino) -3- (2-naft?l) propionico (0.063 g, 1.92 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (10 ml) y se agrega una mezcla de l-h?drox?-7-azabenzotpazol (0.26 g, 1.92 mmoles) y clorhidrato de la l-et?l-3-(3-dimetilaminopropil) carbodumida (0.37 g, 1.92 mmoles) y se agita durante 30 minutos. Una mezcla de la N'-((2R)-2- (metilamino) -3-fen?lprop?on?l) hidrazida (0.41 g, 1.74 mmoles) y DIEA (0.39 ml) se agrega y la mezcla se agita toda la noche. Se agrega cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con agua (50 ml) . La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso (10 ml) y salmuera (50 ml) y se seca (MgS04), se filtra, se concentra hasta un aceite, y se somete a cromatografía sobre sílice (40 g) con heptano:acetato de etilo (1:4) para dar 0.59 g del ester terbutilico del ácido N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -2- (N' -acetilhidrazino) -l-benc?l-2-oxoet?l] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naft?l) etil) -N-metilcarbamico como un aceite. LC-MS: Rt = 13.68 minutos, m/z = 547.2 (m+1) CLAR: Rt = 13.53 minutos (H8) N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -2- (N' -acetilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil ) -2- (2-naftil ) etil ) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico A una solución del éster terbutílico del ácido N-( (IR) -1- (N- [ (IR) -2- (N' -acetilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil) -2-(2-naftil)etil) -N-metilcarbámico (0.59 g, 1.08 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se agrega ácido trifluoroacético (5 ml) a 0 °C y se agita durante 90 minutos. La mezcla se concentra in vacuo y se extrae tres veces con cloruro de metileno. El aceite obtenido se disuelve en metanol/amoníaco (2 ml) y se agregan cloruro de metileno (20 ml) y gel de sílice (5 g) y se concentra in vacuo. El polvo seco se extrae por filtración con cloruro de metileno (100 ml) y cloruro de metileno :metanol/amoníaco) (9:1) y los extractos combinados se concentran in vacuo hasta 0.41 g del producto crudo como una espuma.

Luego el ácido (2E) -5- (ter-butiloxicarbonilamino) -5-metilhex-2-enóico (0.21 g, 0.89 inmoles) se disuelve en cloruro de metileno (10 ml) y una mezcla de l-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.13 g, 0.98 mmoles) y clorhidrato de la l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (0.17 g, 0.89 mmoles) se agrega y se agita durante 30 minutos. Luego se agrega una mezcla del producto crudo anterior (0.40 g, 0.89 mmoles) y diisopropiletilamina (0.20 ml) y la mezcla se agita toda la noche. Se agrega cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con agua (10 ml) . La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso (10 ml) y salmuera (50 ml), se seca (MgS04) , se filtra, se concentra hasta 0.42 g de una espuma de color canela. La espuma se disuelve en cloruro de metileno (5 ml), se enfría a 0 °C y se agrega el ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla se agita durante 45 minutos. La mezcla de la reacción se apaga con cloruro de metileno (50 ml) y agua (10 ml) y se titula a pH ~7 con bicarbonato de sodio sólido. La capa orgánica se separa y se lava con agua (10 ml), se seca (MgS04), se filtra y se concentra in vacuo. El producto obtenido se disuelve en acetonitrilo/agua 1:20 (10 ml) y se aplica a un cartucho C-18 Sep-Pak Classic© (2.0 g, comprado de Waters™), el cual ha sido prelavado con acetonitrilo (100 ml) y agua (100 ml) . Luego un gradiente de un eluyente que consiste de agua/acetomtplo/ácido tpfluoroacetico (10, 15, 20 y 15 % de acetonitrilo en agua/0.1% de acido trifluoroacetico) se hizo correr a través del Sep-Pak© (2 g) . Las fracciones relevantes fueron combinadas y liofilizadas hasta 0.19 g de la sal del acido trifluoroacetico de la N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -2- ÍN' -acetilhidrazino) -l-benc?l-2-oxoet?l] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naft?l)et?l) -N-metilamida del acido (2E) -5-am?no-5-met?lhex-2-eno?co como un polvo amorfo blanco. LC-MS: Rt = 9.21 min, m/z = 572.4 (m+1) CLAR: Rt = 26.45 minutos (Al), Rt = 28.40 (Bl) Ejemplo 2 N- ( ( IR) -1- (N- [ ( IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazmo) -1-benc?l-2-oxoet?l ] -N-metilcarbamoil ) -2- ( 2-naft?l ) etil ) -N-metilamida del acido ( 2E ) -5-ammo-5-met?lhex-2-enó?co Ester terbutílico del ácido N'-acetil-N-metilhidrazincarboxílico A una solución del éster ter-butílico del ácido N-metilhidrazincarboxílico (0.62 g, 4.20 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml ) se agrega anhídrido del ácido acético (0.79 ml, 8.40 mmoles) y piridina (1.36 ml, 16.80 mmoles) y la mezcla se agita toda la noche. Luego se agrega cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con agua (3 x 10 ml), se seca (MgS04), se filtra y se concentra in vacuo para dar 0.32 g (41%) del éster terbutílico del ácido N' -acetil-N-metilhidrazincarboxílico como un aceite. RMN 1H (CDC13) Picos o puntos máximos seleccionados: d 1.45+1.48 (2s, 9H, (CH3)3C-0, rotámero) ; 1.98 (s, 3H, CH3CO); 3.14+3.17 (2 s, 3H, N-CH3, rotámero).

N' -metilhidrazida del ácido acético CH3 O Hr%?CH3 H 3 A una solución del éster terbutilico del acido N' -acetil-N-metilhidrazincarboxilico (0.3 g, 1.59 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se agrega acido trifluoroacetico (2 ml) y la mezcla se agita durante 60 minutos. La mezcla se concentra ín vacuo y se extrae tres veces con cloruro de metileno para dar 0.32 g (100%) del acido trifluoroacetico-N-metilhidrazida del acido acético como un aceite claro. RMN H (CDC1 ) : d 2.13 (s, 3H, COCH3) ; 2.98 (s, 3H, N-CH3) Ester terbutilico del acido N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -l-benc?l-2-oxoet?l] -N-metilcarbamico A una solución del acido (2R) -2- (N-ter-butoxicarboml-N-metilamino) -3-fen?lprop?on?co (0.27 g, 0.96 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se agrega el 1-h?drox?-7-azabenzotr?azol (0.13 g, 0.96 mmoles) y clorhidrato de la l-et?l-3- (3-d?met?lammopop?l) -carbodnmida (0.18 g, 0.96 mmoles) y la mezcla se enfria a O °C. Luego se agregan la N' -metilhidrazida del ácido acético (0.19 g, 0.96 mmoles) y diisopropiletilamina (0.41 ml, 2.40 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Luego se agrega cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con agua (10 ml), bicarbonato de sodio saturado (10 ml), salmuera (10 ml), se seca (MgS04) , se filtra y se concentra in vacuo para dar 0.35 g (125%) del éster terbutílico del ácido N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbámico como un aceite incoloro. LC-MS: Rt = 10.29 min, m/z = 350.4 (m+1) CLAR: Rt = 10.77 min (H8) N' -metil-N' - ( (2R) -2- (metilamino) -3-fenilpropionil)hidrazida del ácido acético A una solución del éster terbutílico del ácido N- [ ( IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbámico (0.35 g, 1.00 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se agrega ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla se concentra ín vacuo y se extrae tres veces con cloruro de metileno y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (40 g) con cloruro de metileno: (metanol/amoniaco) (9:1) para dar 110 mg (44%) de la N' -metil-N' - ( (2R) -2- (metilamino) -3-fen?lprop?on?l)h?draz?da como un aceite. RMN 1H (CDC13) : d 1.85 (s, 3H, COCH3) ; 2.25 (s, 3H, N-CH3) ; 3.05 (s, 3H, N-CH3) ( 2R) -N- [ ( IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -l-benc?l-2-oxoetil] -N-met?l-2- (metilammo) -3- (2-naft?l)prop?onam?da A una solución del ácido 2(R)-(N-ter-but0x1carboml-N -metilamino) -3- (2-naft?l ) propiónico (0.18 g, 0.53 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se agrega el l-h?drox?-7-azabenzotr?azol (0.072 g, 0.53 mmoles) y clorhidrato de l-et?l-3- (3-d?met?lam?noprop?l) carbodnmida (0.10 g, 0.053 mmoles) y la mezcla se enfría a 0 °C. Luego se agregan la N' -metil-N' - ( (2R) -2- (metilammo) -3-fen?lprop?on?l)h?draz?da (0.11 g, 0.44 mmoles) y onsopropiletilamma (0.098 ml, 0.57 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Luego se agrega el cloruro de etileno (50 ml) y la mezcla se lava con agua (10 ml), bicarbonato de sodio saturado (10 ml), salmuera (10 ml), se seca (MgS04), se filtra, se concentra ín vacuo y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (40 g) con acetato de etilo para dar 0.14 g (57%) del éster terbutilico del acido N- ( ( IR) -1- (N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazmo) -l-benc?l-2-oxoet?l] -N-metilcarbamoil] -2- (2-naftil) etil) -N-metilcarbamico como un aceite incoloro. A una solución del ester terbutilico del acido N-( (IR) -1- (N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -l-benc?l-2-oxoet?l]-N-met?lcarbamo?l]-2- (2-naft?l) etil) -N-metilcarbamico (0.14 g, 0.25 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) a 0 °C se agrega ácido trifluoroacetico (2 ml) y la mezcla se agita durante 90 minutos. Luego se agregan cloruro de metileno (50 ml) y bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y la mezcla se titula o concentra con bicarbonato de sodio solido hasta pH = 7. La capa acuosa se separa y se extrae con cloruro de metileno (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 ml), se secan (MgS04), se filtran y se concentran m vacuo para dar 0.10 g (87%) de la (2R) -N- [ ( IR) -2- (N' -acetil-N- metilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metil-2- (metilammo) -3- (2-naftil) propionamida como un aceite. RMN 1H (CDCI3) picos o puntos máximos seleccionados: d 1.68 (s, 3H, N-CH3); 1.98 (s, 3H, COCH3) .

N- ( ( IR) -1- (N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -1-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil] -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico A una solución del ácido (2E)-5-(terbutiloxicarbonilammo) -5-metilhex-2-enóico (0.066 g, 0.27 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se agrega 1-h?droxi-7-azabenzotpazol (0.037 g, 0.27 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.052 g, 0.27 mmoles) y la mezcla se enfría a 0 °C. Luego se agregan la (2R) -N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -l-benc?l-2-oxoetil] -N-metil-2- (metilamino) -3- (2- _-_-i--M-----_i naftil) propionamida (0.10 g, 0.22 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Luego se agrega cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con agua (10 ml), bicarbonato de sodio saturado (10 ml), salmuera (10 ml), se seca (MgS04) , se filtra y se concentra in vacuo. El producto se somete a cromatografía sobre gel de sílice (40 g) con heptano: acetato de etilo (1:1) para dar 0.10 g (66%) del éster terbutílico del ácido ((3E)-4-[N-( (IR) -1- (N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilcarbamoil] -1, l-dimetilbut-3-enil) carbámico como un aceite incoloro. A una solución del éster terbutílico del ácido ( (3E)-4-[N-( (lR)-l-(N-[ ( IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilcarbamoil] -1, l-dimetilbut-3-enil) carbámico (0.1 g, 0.146 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se enfría a 0 °C y se agrega ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos. Luego se agregan cloruro de metileno (50 ml) y bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y la mezcla se concentra o titula con bicarbonato de sodio sólido hasta pH = 7. La capa acuosa se separa y se extrae con cloruro de metileno (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 ml), se secan (MgS04), se filtran y se concentran in vacuo. El producto obtenido se disuelve en acetonitrilo/agua 1:20 (10 ml) y se aplica a un cartucho C-18 Sep-Pak Classic© (2.0 g, comprado de Waters™), el cual ha sido prelavado con acetonitplo (100 ml) y agua (100 ml) . Luego un gradiente de un eluyente que consiste de agua/acetonitrilo/acido trifluoroacetico (10, 50, y 70 % de acetonitrilo en agua/ 0.1% de acido trifluoroacético) se hizo correr a través del Sep-Pak© (2 g) . Las fracciones relevantes fueron combinadas y liofilizadas hasta 0.054 g (53%) de la sal del acido tpfluoroacetico de la N- ( (IR) -1- [N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -l-benc?l-2-oxoet?l] -N-metilcarbamoil] -2- (2-naft?l)et?l) -N-metilamida del acido (2E) -5-am?no-5-met?lhex-2-eno?co como un polvo amorfo blanco. LC-MS: Rt = 8.74 min, m/z = 586.4 (m+1) CLAR: Rt = 29.53 (Al); Rt = 31.35(B1) RMN 1H (DMSO) Picos o puntos máximos seleccionados: d 1.05 (s, 6H, C-(CH3)2); 1.77 (s, 3H, COCH3) ; 6.2 (d, 1H, C=CH-CO); 6.3 (m, 1H, CH2-CH=C) Ejemplo 3 N- ( (IR) -1- [N- [ ( IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazino) -1-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil}-2- (2-naftil)etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico Ester terbutílico del ácido N' -bencilidenhidrazincarboxílico A una solución del carbazato de terbutilo (10.0 g, 75.64 mmoles) en 99% de etanol (100 ml) se agrega benzaldehido (7.64 ml, 75.64 mmoles) y la mezcla se agita durante 60 minutos. La mezcla se enfría a 0 °C, se filtra y el precipitado se lava con etanol frío y se seca para dar 13.47 g (81%) del éster terbutílico del ácido N' -bencilidenhidrazincarboxílico como cristales blancos. P.f. 184-186 °C. RMN XH (CDC13): d 1.52 (s, 9H, (CH3)C); 7.34-7.92 (m, 7H, arom. ) .

Ester ter-butílico del ácido N' -Benciliden-N-metilhidrazincarboxílico A una solución del éster terbutílico del ácido N' -bencilindenhidrazincarboxílico (2.0 g, 9.07 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se agrega yoduro de metilo (4.54 ml, 72.6 mmoles) y la solución se enfría a 0 °C. Se agrega lentamente hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1.09 g, 27.2 mirlóles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se agrega tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se filtra. El filtrado se concentra ín vacuo y se somete a cromatografía sobre sílice (100 g) con heptano:acetato de etilo (1:1) para dar 1.97 g (93%) del ester terbutilico del acido N' -benciliden-N-metilhidrazincarboxilico como un aceite amarillo. RMN JH (CDC13) Picos o puntos máximos seleccionados: d 1.58 (s, 9H, (CH3)3C); 3.34 (s, 3H, N-CH3) .

Ester terbutilico del acido N-metil-hidrazincarboxilico A una solución del ester terbutilico del acido N' -benciliden-N-metilhidrazincarboxilico (1.97 g, 8.41 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se agrega paladio sobre carbón (10%, 0.2 g) y la mezcla se expone a hidrogeno. Después del consumo de 260 ml de hidrogeno la mezcla se filtra a través de celita y se concentra hasta 1.25 g (100%) del ester terbutilico del acido N-metil-hidrazincarboxilico. RMN 2H (CDCI3) Picos o puntos máximos seleccionados: d 1.5 (s, 9H, CH3)3C-0); 3.05 (s, 3H, N-CH3) .

Ester terbutilico del acido N-metil-N' - ( (2R) -2-(metilamino) -3-fen?lprop?on?l) hidrazmcarboxilico A una solución del acido (2R) -2- (N- ( ( (9H-fluoren- 9-?l)metox?) carboml) -N-metilamino) -3-fen?lprop?on?co (0.6 g, 1.5 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se agrega 1-h?drox?-"'-azabenzotr?azol (0.22 g, 1.65 mmoles) y clorhidrato de la l-et?l-3-(3-dimetilaminopropil) carbodumida (0.29 g, 1.50 mmoles) y la mezcla se enfrio a 0 °C. Luego se agregan el ester ter-butilico del acido N-metil-hidrazincarboxilico (0.22 g, 1.50 mmoles) y la dnsopropiletilamina (0.33 ml, 1.95 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Luego se agrega el cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla se lava con agua (20 ml), bicarbonato de sodio saturado (20 ml), salmuera (20 ml ) , se seca (MgS04), se filtra y se concentra m vacuo. El producto se somete a cromatografía sobre sílice (40 g) con heptano: acetato de etilo (1:1) para dar 0.65 g (82%) del éster terbutilico del acido N'-( (2R)-2-[N-( ( (9H-fluoren-9-?l)metox?) carbonil) -N-metilammo] -3-fen?lprop?on?l) -N-metilhidrazmcarboxílico como una espuma blanca. A una solución del ester terbutilico del acido N'-( (2R)-2-[N-( ( (9H-fluoren-9-?l)metox?)carbon?l)-N-metilamino] -3-fen?lprop?on?l) -N-metilhidrazmcarboxilico (0.65 g, 1.23 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) se agrega tris (2-am?noet?l) amina (4 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 60 minutos. Luego se agrega el cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con salmuera (2 x 20 ml), solución amortiguadora de fosfato (pH=6, 2 x 20 ml), agua (20 ml), salmuera (10 ml) , se seca (MgS04), se filtra y se concentra ín vacuo para dar 0.34 g (90%) del ester terbutílico del ácido N-metil-N' - ( (2R) -2-(metilamino) -3-fen?lprop?on?l) hidrazincarboxilico como un aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3) Picos o puntos máximos seleccionados: d 1.35 + 1.4 (s, 9H, CH3)3C-0, rotámero); 2.2 (s, 3H, N-CH3) ; 2.5 (s, 3H, N-CH3) .

Ester terbutílico del acido N' - [ (2R)-2- (N- ( (2R) -2- [N- ( ( ( 9H-fluoren-9-?l)metox?) carbonil) -N-metilamino] -3- (2-naftil) propionil) -N-metilamino) -3-fen?lprop?on?l] -N-metilhidrazmcarboxilico A una solución del ácido (2R) -2- [N- ( 9H-fluoren-9-ílmetoxicarbonil ) -N-metilamino] -3-naftalen-2-?lprop?on?co (0.6 g, 1.33 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se agrega l-h?drox?-7-azabenzotpazol (0.18 g, 1.33 mmoles) y clorhidrato de l-et?l-3- (3-d?met?lam?noprop?l) carbodumida (0.25 g, 1.33 mmoles) y la mezcla se enfría a 0 °C. Luego se agregaron el ester terbutílico del ácido N-metil-N' - ( (2R) -2- (metílamino) -3-fen?lprop?on?l) hidrazincarboxilico (0.34 g, 1.11 mmoles) y dnsopropiletilamma (0.25 ml, 1.44 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Luego se agrega el cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con agua (10 ml), bicarbonato de sodio saturado (10 ml), salmuera (10 ml), se seca (MgS04), se filtra y se concentra m vacuo. El producto se somete a cromatografía sobre sílice (40 g) con heptano: acetato de etilo (2:1) para dar 0.53 g (64%) del ester terbutilico del acido N'-[ (2R)-2-(N-( (2R)-2-[N-( ( ( 9H-fluoren-9- il) metoxi) carbonil) -N-metilamino] -3- (2-naftil) propionil] -N-metilhidrazincarboxílico como un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO) Picos o puntos máximos seleccionados: d 1.25+1.55 (2 s, 9H, (CH3)3C-0, rotámero), 2.3 + 2.35 (2 s, 3H, N-CH3, rotámero); 2.65 + 2.68 (2 s, 3H, N-CH3, rotémero), 2.95 + 3.0 (2 s, 3H, N-CH3, rotámero).

Ester ( (9H-fluoren-9-il)metílico) del ácido N-metil-N-( (lR)-l-( (N-metil-N- [ (IR) -1- (N' -metilhidrazmocarbonil) -2-feniletil] carbamoil] -2-(2-naftil)etil) carbámico A una solución del éster terbutílico del ácido N'-[ (2R)-2-N-( (2R)-2-[N-( ( ( 9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonil) -N-metilamino] -3- (2-naft?l) propionil) -N-metilamino) -3-fenilpropionil] -N-metilhidrazincarboxílico (0.27 g, 0.36 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) a 0 °C se agrega ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agita durante 90 minutos. Luego se agrega cloruro de metileno (50 ml) y bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y la mezcla se concentra o se titula con bicarbonato de sodio solido hasta pH = 7. La capa acuosa se separa y se extrae con cloruro de metileno (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 ml ) , se seca (MgS04), se filtran y se concentran ín vacuo para dar 0.18 g del ester ( (9H-fluoren-9-?l)met?l?co) del acido N-metil-N-( (lR)-l-( (N-metil-N- [ (IR) -1- (N' -metilhidrazmocarbonil) -2-femletil] carbamoil] -2- (2-naft?l) etil) carbamico como un polvo amorfo blanco. LC-MS: Rt = 14.03 min, m/z = 641.4 (m+1) CLAR: Rt = 13.80 min (H8) Ester ( (9H-fluoren-9-?l)met?l?co) del acido N- ( (IR) -1- (N-[ ( IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazino) -l-benc?l-2-oxoet?l] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naft?l) etil ) -N-metilcarbamico A una solución del ester ( (9H-fluoren-9-?l)met?l?co) del acido N-metil-N- ( (IR) -1- ( (N-metil-N- [ (IR) -1- (N' -metilhidrazmocarbonil) -2-fen?let?l] carbamoil] -2- (2-naftil) etil) carbamico (0.18 g, 0.28 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se agrega anhídrido del acido acético (0.053 ml) y pipdma (0.027 ml) y la mezcla se agita toda la noche. La mezcla se concentra ín vacuo y se extrae tres veces con cloruro de metileno para dar 0.21 g (110%) del éster ( (9H-fluoren-9-?l)metíl?co) del acido N- ( (IR) -1- (N-[ ( IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazmo) -l-benc?l-2-oxoet?l] -N-metilcarbamoil) -2-(2-naft?l)et?l) -N-metilcarbámico como un aceite incoloro. LC-MS: Rt = 16.48 min, m/z = 683.0 (m+1) CLAR: Rt = 15.81 min (H8) (2R) -N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazmo) -l-benc?l-2-oxoetil] -N-meti1-2- (metilamino) -3- (2-naft?l)prop?onam?da A una solución del éster ( (9H-fluoren-9-iljmetílico) del ácido N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilcarbámico (0.21 g, 0.31 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) se agrega tris (2-aminoetil) amina (4 ml) y la mezcla se agita durante 60 minutos. Luego se agrega cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con salmuera (2 x 20 ml), solución amortiguadora de fosfato (pH=6, 2 x 20 ml), agua (20 ml), salmuera (10 ml), se seca (MgS04), se filtra y se concentra in vacuo para dar 0.13 g (92%) de la (2R) -N- [( IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazino) -1-bencil-2-oxoetil] -N-metil-2- (metilamino) -3- (2-naftil ) propionamida como un aceite incoloro. LC-MS: Rt = 8.57 min, m/z = 461.2 (m+1) N- ( (IR) -1- [N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazino) -1-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil] -2- (2-naftil ) etil) -N-metilamida del ácido (2E)-5-amino-5-metilhex-2-enóico A una solución del ácido (2E) -5- (ter-butiloxicarbonilamino) -5-metilhex-2-enóico (0.1 g, 0.42 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se agrega 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.06 g, 0.42 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.08 g, 0.42 mmoles) y la mezcla se enfría a 0 °C. Luego se agregan la ¡2R) -N- [ ( IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-meti1-2- (metilamino) -3- (2-naftil) propionamida (0.13 g, 0.28 mmoles) y diisopropiletilamina (0.062 ml, 0.36 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Luego se agrega cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con agua (10 ml) , bicarbonato de sodio saturado (10 ml), salmuera (10 ml) , se seca (MgS04), se filtra y se concentra in vacuo. El producto se somete a cromatografía sobre sílice (40 g) con heptano: acetato de etilo (1:1) para dar 0.12 g (63%) del éster terbutílico del ácido ( (3E)-4-[N-( (lR)-l-(N-f (IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilcarbamoil] -1, l-dimetilbut-3-enil) carbámico como un aceite incoloro. Una solución del éster terbutílico del ácido ( (3E)-4-[N-( (1R)-1- (N-[ ( IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilcarbamoil] -1, l-dimetilbut-3-enil) carbámico (0.1 g, 0.146 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se enfria a O °C y se agrega acido tpfluoroacetico (2 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos. Luego se agregan cloruro de metileno (50 ml) y bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y la mezcla se concentra o se titula con bicarbonato de sodio solido hasta pH = 7. La capa acuosa se separa y se extrae con cloruro de etileno (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 ml), se seca (MgS04), se filtra y se concentra m vacuo. El producto obtenido se disuelve en acetonitplo/agua 1:20 (10 ml) y se aplica a un cartucho C-18 Sep-Pak Classic© (2.0 g, comprado de Waters™) , el cual ha sido prelavado con acetonitrilo (100 ml) y agua (100 ml) . Luego un gradiente de un eluyente que consiste de agua/acetomtplo/acido tpfluoroacetico (10, 50, y 70% de acetomtplo en agua/ acido tpfluoroacetico (0.1%)) se hizo correr a través del Sep-Pak©. Las fracciones relevantes fueron combinadas y liofilizadas hasta 0.086 g (84%) de la sal del acido tpfluoroacetico de la N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazino) -l-benc?l-2-oxoet?l] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del acido (2E) -5-am?no-5-met?lhex-2-enó?co como un polvo amorfo. LC-MS: Rt = 9.255 min, m/z = 586.4 (m+1) CLAR: Rt = 31.47 min (Al), Rt = 33.30 (Bl) RMN 1H (DMSO) Picos o puntos máximos seleccionados: d 5.3 (dd, 1H, C=CH-CO); 5.7 (t, 1H, CH-CH2C6HS) ; 6.15 (d, 1H, CH2-CH=C); 6.4 (m, 1H, CH-CH2C?0H7) Ejemplo 4 N-metil-N- ( ( IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' , N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil lamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico Ester terbutílico del ácido N,N',N' trimetilhidrazincarboxílico A una solución del carbazato de terbutilo (1.0 g, 7.56 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) a 0 °C se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 2.73 g, 68 mmoles) e yoduro de metilo (11.3 ml, 181 mmoles) y la mezcla se agita durante 3 días. Luego se agrega tetrahidrofurano (100 ml) y la suspensión se filtra y el filtrado se concentra in vacuo. El producto obtenido se disuelve en acetato de etilo y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (40 g) con heptano:acetato de etilo (1:1) y se concentra para dar 0.53 g (40%) del éster terbutílico del ácido N,N' -N' -trimetilhidrazincarboxílico como un aceite claro. RMN 1H (CDC13) : d 1.48 (s, 9H, CH3)3C-0); 2.6 (s, 6H, 2 N-CH3); 2.9 (s, 3H, N-CH3) Ester terbutílico del ácido N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l-(N, ' ,N' -trimetilhidrazinocarboníl) etil] carbémico A una solución del éster terbutílico del ácido N,N' ,N' -trimetilhidrazincarboxílico (0.52 g, 2.99 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) se agrega acido tpfluoroacetico (4 ml) y la mezcla se agita durante 60 minutos. La mezcla se concentra ín vacuo y se extrae tres veces con cloruro de metileno para dar 0.61 g del tpfluoroacetato de la N,N,N' -trimetilhidrazma como un aceite claro. Luego el acido (2R)-2-(ter-butoxicarbonilmetilammo) -3- en?l propionico (1.0 g, 3.58 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (5 ml) y se agrega el clorhidrato de la l-et?l-3-(3-dimetilaminopropil) carbodnmida (0.34 g, 1.79 mmoles) y se agita durante 30 minutos. Entonces se agrega una mezcla del tpfluoroacetato de la N,N' ,N' -trimetilhidrazina (0.37 g, 1.96 mmoles) y dusopropiletilamina (0.92 ml, 5.34 mmoles) y la mezcla se agita durante 2 días. Se agrega cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con agua (50 ml) . La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) y agua (50 ml), se seca (MgS04) , se filtra, se concentra m vacuo, y se somete a cromatografía sobre sílice (100 g) con heptano:acetato de etilo (1:1) para dar 0.30 g del ester terbutilico del acido N-metil-N- [ ( IR) -2-fen?l-l- (N,N' ,N' -tpmetilhidrazinocarbonil) etil] carbamico como un polvo amorfo. CLAR: Rt = 13.03 min (H8) RMN 1H (CDCI3) Picos o puntos máximos seleccionados: d 1.23 + 1.35 (2 s, 9H, (CH3)3C-0, rotámero), 2.25 + 2.42 + 2.45 (3 s, 6H, N-N(CH3)2, rotámero).

Ester terbutílico del ácido N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N-[ (lR)-2-fenil-l-(N,N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil ) etil ) carbámico A una solución del éster terbutílico del ácido N-metil-N-[ (lR)-2-fenil-l-(N,N',N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbámico (0.3 g, 0.89 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) se agrega ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla se concentra in vacuo, se extrae tres veces con cloruro de metileno y se suspende en cloruro de metileno: (metanol/amoníaco) (1:1) (2 ml) y el acetato de tpfluoroamonio se precipito. Luego se agrega éter dietilico (10 ml) y la mezcla se filtra y el filtrado se concentra ín vacuo para dar 0.31 g de la trimetilhidrazida del acido (2R) -2-met?lam?no-3-fen?lprop?on?co como un aceite. Luego el acido (2R) -2- (N-ter-butoxicarboml-N-metilamino) -3- (2-naft?l) propionico (0.35 g, 1.07 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (20 ml) y se agrega una mezcla de l-h?drox?-7-azabenzotpazol (0.15 g, 1.07 mmoles) y clorhidrato de l-et?l-3-(3-dimetilammopropil) carbodnmida (0.21 g, 1.07 mmoles) y se agita durante 30 minutos. Luego se agrega una mezcla de la trimerilhidrazida del acido (2R) -2-met?lam?no-3-fenilpropionico (0.21 g, 0.89 mmoles) y dusopropiletilamina (0.20 ml ) y la mezcla se agita toda la noche. Se agrega cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla se lava con agua (10 ml). La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso (10 ml) y salmuera (50 ml), se seca (MgS04), se filtra, se concentra hasta un aceite, y se somete a cromatografía sobre sílice (40 g) con heptano ¡acetato de etilo (3:7) para dar 0.43 g del ester terbutilico del acido N-metil-N- ( ( IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fen?l-1- (N,N' ,N' -tpmetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naft?l) etil) carbamico como un aceite.

RMN 1H (CDCI3) Picos o puntos máximos seleccionados: d 0.92 + 1.22 (2 s, 9H, CH3)3C-0, rotámero), 5.0 + 5.3 (2 t, 1H, CH-CH2C6H5, rotámero); 6.3 + 6.45 (2 t, 1H, CH-CH2C?0H7, rotámero) .

N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico A una solución del éster terbutílico del ácido N-metil-N-( ( IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' , N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil ) -2- 12-naftil) etil) carbámico (0.43 g, 0.79 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se agrega ácido trifluoroacético (2 ml) a 0 °C y se agita durante 30 minutos. La mezcla se concentra inv acuo y se extrae tres veces con cloruro de metileno. El aceite obtenido se disuelve en metanol/amoniaco (2 ml) y se agrega cloruro de metileno (20 ml) y gel de sílice (5 g) y se concentra ín vacuo. El polvo obtenido se extrae por filtración con cloruro de metileno (50 ml) y cloruro de metileno: (metanol/amoniaco) (9:1) y los extractos combinados se concentraron ín vacuo hasta 0.36 g del producto crudo como una espuma. Luego el acido (2E)-5-(ter-butiloxicarbonilamino) -5-met?lhex-2-eno?co (0.12 g, 0.48 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (5 ml) y se agrega una mezcla del l-h?drox?-7-azabenzotpazol (0.065 g, 0.48 mmoles) y clorhidrato de la l-et?l-3-(3-dimetilammopropil) -carbodnmida (0.092 g, 0.48 mmoles) durante 30 minutos. Luego se agrega una mezcla del producto crudo obtenido (0.18 g, 0.40 inmoles) y dusopropiletilamina (0.09 ml, 0.53 mmoles) y la mezcla se agita toda la noche.

Se agrega cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con agua (10 ml). La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso (10 ml) y salmuera (50 ml), se seca (MgS0 ), se filtra, se concentra hasta 0.14 g de un aceite incoloro. El aceite se disuelve en cloruro de metileno (2 ml), se enfria a 0 °C y se agrega acido tpfluoroacetico (2 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se apaga con cloruro de metileno (50 ml) y agua (10 ml) y se concentra o titula hasta pH ~7 con bicarbonato de sodio sólido. La capa orgánica se separa y se lava con agua (10 ml), se seca (MgS04), se filtra y se concentra in vacuo. El producto obtenido se disuelve en acetonitrilo/agua 1:20 (10 ml) y se aplica a un cartucho C-18 Sep-Pak Classic© (2.0 g, comprado de Waters™), el cual ha sido prelavado con acetonitrilo (100 ml) y agua (100 ml). Luego un gradiente de un eluyente que consiste de agya/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10, 15, 10 y 25 % de acetonitrilo en agua/ácido trifluoroacético) se hizo correr a través del Sep-Pak©. Las fracciones relevantes se combinaron y se liofilizaron hasta 0.072 g de la sal del ácido trifluoroacético de la N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N-[ ( IR) -2-fenil-1- (N, N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil ) -etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etiljamida del ácido (2E)-5-amino-5-metilhex-2-enóico como un polvo amorfo blanco. LC-MS: Rt = 9.96 min, m/z = 572.4 (m+1) CLAR: Rt = 35.23 min (Al), Rt = 37.45 (Bl) RMN aH (DMSO) Picos o puntos máximos seleccionados: d 5.1 (t, 1H, CH-CH2C6H5); 6.1 (t, 1H, CH2-CH=C); 6.2 (d, 1H, C=CH-C0); 6.4 (t, 1H, CH-CH2C?0H7) .

Ejemplo 5 3-Ammomet?l-N-met?l-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ ( IR) -2-fen?l-l-(N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarboniljetil] carbamoil) -2- (2-naftil) etiljbenzamida A una solución del ácido 3- [ (9H-fluoren-9-?lmetox?carbon?lammo)met?l] benzoico (0.18 g, 0.48 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se agrega el l-h?drox?-7-azabenzotpazol (0.065 g, 0.48 mmoles) y clorhidrato de 1-et?l-3- (3-d?met?lammoprop?l) carbodnmida (0.092 g, 0.48 mmoles) y la mezcla se enfria a 0 °C. Luego se agregan la (2R) -N-met?l-2- (metilamino) -3- (2-naft?l) -N- [ (IR) -2-fen?l-l-(N,N' ,N' -trimetilhidrazmocarbonil) -etil] propionamida (0.18 g, 0.40 mmoles) y dusopropiletilamina (0.089 ml, 0.52 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Luego se agrega cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con agua (10 ml), bicarbonato de sodio saturado (10 ml ) , salmuera (10 ml), se seca (MgS04), se filtra y se concentra in vacuo. El producto se somete a cromatografía sobre gel de sílice (40 g) con heptano:acetato de etilo (1:1) para dar 0.12 g (37%) del éster ( (9H-fluoren-9-il)metílico) del ácido (3- [N-metil-N-( (IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' , N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) carbamoil] bencil) carbámico como un aceite incoloro. A una solución del éster ( (9H-fluoren-9-illmetílico) del ácido (3- [N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N-[ (lR)-2-fenil-l-(N,N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil) -etil] carbamoil) -2- ( 2-naftil) etil) carbamoil] bencil ) carbámico (0.12 g, 0.15 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) se agrega tris (2-aminoet?l) amina (4 ml ) y la mezcla se agita durante 90 minutos. Luego se agrega el cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se lava con salmuera (2 x 20 ml), solución amortiguadora de fosfato (pH=6, 2 x 20 ml), agua (20 ml), salmuera (10 ml), se seca (MgS04), se filtra y se concentra in vacuo. El producto obtenido se disuelve en acetonitrilo/agua 1:20 (10 ml) y se aplica a un cartucho C-18 Sep-Pak Classic© (0.25 g, comprado de Waters™) , el cual ha sido prelavado con acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml).

Luego un gradiente de un eluyente que consiste de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10, 30, y 70% de acetonitrilo en agua/ácido trifluoroacético) se hizo correr a través del Sep-Pak© (2 g) . Las fracciones relevantes fueron combinadas y liofilizadas hasta 0.08% (77%) de la sal del ácido trifluoroacético de la 3-aminometil-N-metil-N-( (lR)-l-{N-metil-N-[ ( IR) -2-fenil-l- (N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil)etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil)benzamida como un polvo amorfo blanco. LC-MS: Rt = 9.87 min, m/z = 580.2 (m+1) CLAR: Rt = 35.28 min (Al), Rt = 37.43 (Bl) RMN 1H (DMSO) Picos o puntos máximos seleccionados: d 5.7 (t, 1H, CH-CH2C6H5); 6.2 (d, 1H, CH-CH2C?0H7) ; 6.8 - 7.9 (m, 16H, arom. ) .

Ejemplo 6 N- ( ( IR) -1- (N- [ (IR) -1- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) -2-feniletil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil)etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-ammo-5-metilhex-2-enóico Ester terbutílico del ácido N-(1-(N',N'-dimetilhidrazinocarbonil) -2-feniletil] -N-metilcarbámico Una solución del ácido (2R)-2-(ter-butoxicarbonilmetilamino) -3-fenil propiónico (3.0 g, 10.74 mmoles), clorhidrato de la l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (2.06 g, 10.74 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1.46 g, 10.74 mmoles) en cloruro de metileno se agita durante 30 minutos. Luego se agrega una mezcla de la N' , N' -dimetilhidrazina (1.23 ml, 16.11 mmoles) y diisopropiletilamina (2.39 ml, 13.96 mmoles) y la mezcla se agita toda la noche. Se agrega acetato de etilo (100 mi) y la mezcla se lava con agua (20 ml). La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) y agua (50 ml), se seca (MgS04), se filtra, se concentra in vacuo, y se somete a cromatografía sobre sílice (100 g) con heptano: acetato de etilo (2:3) para dar 2.19 g del éster butílico del ácido N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-N- (1- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) etil] carbámico como un polvo amorfo. CLAR: Rt = 10.81 min (H8) RMN XH (CDC13) Picos o puntos máximos seleccionados: d 1.25 + 1.30 + 1.45 + 1.50 (4 s, 9H, CH3)3C-0, rotámero), 2.45 + 2.50 + 2.60 (3 s, 6H, N-N(CH3)2, rotámero); 2.80 (s, 3H, N-CH3) .

N' ,N'-dimetilhidrazida del ácido (2R) -2-Metilamino-3-fenilpropiónico H HN N_CH3 CH3 O CH, A una solución del éster terbutílico del ácido N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-1- (N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil) -etil] carbámico (2.19 g, 6.81 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se agrega ácido trifluoroacético (5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se concentra in vacuo y se extrae tres veces con cloruro de metileno (3 x 2 ml) para dar la sal del ácido trifluoroacético de la N' ,N' -dimetilhidrazida del ácido (2R) -2-metilamino-3-fenilpropiónico con un rendimiento cualitativo.

RMN 1H (CDC13) Picos o puntos máximos seleccionados: d 2.30 (s, 3H, HN-CH3); 2.45 + 2.50 (2 s, 6H, N-N(CH3)2, rotámero).

Ester terbutílico del ácido N- ( (IR) -1- (N- ( (IR) -1- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) -2-feniletil ) -N-metilcarbamoil ) -2-(2-naftil) etil) -N-metilcarbámico A una solución del acido 2(R)-(N-ter-butoxicarboni1-N-metilamino i -3- (naft-2-?l)prop?on?co (1.77 g, 5.37 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se agrega 1-h?drox?-7-azabenzotr?azol (0.73 g, 5.37 mmoles) y clorhidrato de l-et?l-3- (3-d?met?lammoprop?l) carbodumida (1.03 g, 5.37 mmoles) y la mezcla se agita durante 30 minutos. Luego se agregan la N' ,N' -dimetilhidrazida del acido (2R) -2-met?lammo-3-fen?lprop?on?co (2.41 g, 5.37 mmoles) y dusopropiletilamina (3.7 ml, 21.5 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentra ín vacuo, y se somete a cromatografía sobre sílice (100 g) con cloruro de metileno (90) :metanol/amon?aco (10/1) para dar 2.52 g del ester terbutilico del acido N- ( (IR) -1- (N- ( (IR) -1- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbo il) -2-fen?let?l) -N-metilcarbamoil) -2-(2-naft?l) etil ) -N-metilcarbamico como un aceite amarillo. LC-MS: Rt = 13.18 min, m/z = 533.2 (m+1) CLAR: Rt = 14.12 mm (H8) RMN 1H (CDC13) Picos o puntos máximos seleccionados: d 1.15 + 1.25 + 1.30 + 1.45 (4 s, 9H, (CH3)3-C, rotamero) (2R)-(N-[ (?R)-I-(N' ,N'-d?met?lh?draz?nocarbon?l)-2-femletil) -N-met?l-2- (metílamino) -3- (2-naft?l) propionamida A una solución del éster terbutilico del ácido N-( (lR)-l-(N-( (IR)-l-(N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil) -2-fen?let?l)-N-met?lcarbamo?l)-2-(2-naft?l)et?l)-N-metilcarbamico (2.52 g, 4.73 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se agrega ácido trifluoroacético (5 ml) a 0 °C y se agita durante 60 minutos. La mezcla se concentra ín vacuo y se extrae tres veces con cloruro de metileno para dar la sal del acido tpfluoroacetico de la (2R) - (N- [ (IR) -1-(N' ,N' -dimetílhidrazinocarbonil) -2-fen?let?l) -N-met?l-2-(metilammo) -3- (2-naft?l) propionamida con un rendimiento cuantitativo como un aceite amarillo. CLAR: Rt = 7.61 min (H8) LC-MS: Rt = 7.72 min, m/z = 433.2 (m+1) Ester terbutilico del acido ( (3E) -4- [N- ( ( IR) -1- (N- [ (IR) -1-(N' , N' -dimetilhidrazmocarboml) -2-fen?let?l] -N- metilcarbamoil) -2- (2-naft?l) etil) -N-metilcarbamoil] -1,1-d?met?lbut-3-en?l) carbamico A una solución del ácido (2E)-5-(ter-butiloxicarbonilammo) -5-met?lhex-2-enó?co (0.35 g, 1.42 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se agrega una mezcla del l-h?drox?-7-azabenzotr?azol (0.193 g, 1.42 mmoles) y clorhidrato de la l-et?l-3- (3-d?met?lam?noprop?l) -carbodnmida (0.272 g, 1.42 mmoles) y se agita durante 30 minutos. Luego se agrega una mezcla de la (2R) - (N- [ (IR) -1-(N' ,N' -dimetílhidrazinocarbonil) -2-fen?let?l ) -N-met?l-2-(metilamino) -3- (2-naft?l)prop?onam?da y dusopropiletilamina (0.61 ml, 3.55 mmoles) y se agita toda la noche. La mezcla se concentra m vacuo y se somete a cromatografía sobre sílice (40 g) con acetato de etilo (95) :metanol/10% amoniaco (5) para dar 0.37 g del éster terbutilico del ácido ( (3E) -4- [N- ( ( IR) -1- (N- [ (IR) -1- (N' ,N' -dimetilhidrazmocarbonil) -2-fen?let?l] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naft?l) etil) -N-metilcarbamoil] -1, l-d?met?lbut-3-enil) carbamico como un aceite. CLAR: Rt = 14.51 min (H8) LC-MS: Rt = 13.39 min, m/z 658.4 (m+1). A una solución del ester terbutilico del ácido ( (3E)-4-[N-( (1R)-1-(N-[(1R)-1-(N' ,N'-dimetilhidrazmocarbonil) -2-fen?let?l] -N-metilcarbamon) -2-(2-naft?l) etil) -N-metilcarbamoil] -1, l-d?metnbut-3-enil) carbamico (0.36 g, 0.55 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) a 0 °C se agrega acido trifluoroacetico (3 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se agrega cloruro de metileno (50 ml) y agua (10 ml) y la solución se concentra o titula con bicarbonato de sodio solido hasta pH > 7. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (25 ml) y la capa orgánica combinada se seca (MgS04), se filtra y se concentra m vacuo. El producto obtenido se disuelve en acetomtplo/agua 1:20 (10 ml) y se aplica a un cartucho C-18 Sep-Pak Classic© (0.25 g, comprado de Waters™), el cual ha sido prelavado con acetonitplo (10 ml) y agua (10 ml) . Luego un gradiente de un eluyente que consiste de agua/acetonitplo/acido tpfluoroacetico (10, 30, y 70% de acetomtrilo en agua/acido trifluoroacetico) se hizo correr a través del Sep-Pak© (2 g) . Las fracciones relevantes fueron combinadas y se liofilizaron hasta 196 mg de la sal del ácido trifluoroacético de la N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -1-(N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -2-feniletil] -N-metilcarbamoil) -2- ( 2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico como un polvo amorfo blanco. CLAR: Rt = 30.42 min (Al), Rt = 30.38 (Bl), Rt = 8.40 min (H8) LC-MS: Rt = 8.99 min, m/z = 558.4 Ejemplo 7 N-( (lR)-l-(N-[ (?R)-I-(N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil ) -2- (2-tienil ) etil] -N-metilcarbamoil ) -2- (2-naftil ) etil ) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico Preparado de manera análoga a la N- ( (IR) -1- (N-[ (?R)-I-(N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -2-feniletil] -N- metilcarbamoil) -2- (2-naft?l)et?l) -N-metilamida del ácido (2E) -5-am?no-5-met?lhex-2-enó?co (ejemplo 6) utilizando el acido (2R)-2- (N-ter-butox?carbon?l)-N-met?lammo) -3-t?ofen-2-?l) propionico en lugar del ácido (2R)-2-(ter-butoxicarbonilmenilamino) -3-fen?l propiónico.

Ester ter-butílico del ácido N- [ (IR) -1- (N' ,N' -dimetilhidrazmocarbonil) -2-(2-t?en?l)et?l] -N-metilcarbamico LC-MS: Rt = 8.92 min, m/z = 328.4 (m+1) RMN 1H (CDCI3) Picos o puntos máximos seleccionados: d 1.35 + 1.40 + 1.42 + 1.45 (4 s, 9H, C-(CH3)3, rotamero) , 2.45 + 2.55 + 2.60 (3 s, 6H, (CH3)2N-N, rotamero); 2.80 + 2.85 (2 s, 3H, N-CH3) .

Ester ter-butilico del ácido N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -1- (N' , N' -d?met?lh?draz?nocarbon?l)-2- (2-t?en?l)et?l] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilcarbámico CLAR: Rt = 13.96 min (H8) LC-MS: Rt = 13.11 min, m/z = 539.4 (m+1) (2R) - (N- [ ( IR) -1- (N' , N' -dimetíIhidrazinocarbonil ) -2- (2-tienil) etil] -N-metil-2- (metilamino) -3- (2-naftil) propionamida CLAR: Rt = 7.41 min (H8) LC-MS: Rt = 7.74 min, m/z = 439.2 (m+1) Ester ter-butílico del ácido ( (3E) -4- [N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -1-(N' ,N'-dimetilhidrazínocarbonil)-2-(2-tienil)etil]-N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil)etil) -N-metilcarbamoil] -1,1-dimetilbut-3-enil) carbámico CLAR: Rt = 14.43 min (H8) LC-MS: Rt = 13.31 min, m/z = 664.4 (m+1) N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -1- (N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil ) -2- (2-tienil ) etil] -N-metilcarbamoil ) -2- (2-naftil ) etil ) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico CLAR: Rt = 30 . 03 min (Al ) , Rt = 29. 88 min (Bl ) LC-MS : Rt = 8 . 97 min, m/z = 564 . 4 (m+1 ) Ej emplo 8 N-( (lR)-l-(N-[ (?R)-I-(N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil ) -2-feniletil ] -N-metilcarbamoil) -2- ( 2-naftil) etil) -N-metil-3-(N-metilaminometil ) benzamida Preparado de manera análoga con el N- ( ( IR) -1- (N-[ (?R)-I-(N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -2-feniletil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil)etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enó?co (ejemplo 6) utilizando el ácido 3- [ter-butoxicarbonilmetilamino)metil]benzóico en lugar del ácido (2E) -5- (ter-butiloxicarbonílamino) -5-metilhex-2-enóico.

Ester ter-butílico del ácido N- (3- [N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -1-(N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -2-feniletil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilcarbamoil] bencil ) -N-metilcarbámíco CLAR: Rt = 14.63 min (H8) LC-MS: Rt = 13.68 min, m/z = 680.2 (m+1) N-( (lR)-l-(N-[ (?R)-I-(N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil ) -2-feniletil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metil-3-(N-metilaminometil) benzamida CLAR: Rt = 31.17 min (Al), Rt = 30.58 min (Bl) LC-MS: Rt = 8.92 min, m/z = 580.2 (m+1) Ejemplo 9 N-( (IR) -2- (bifenil-4-il)-l- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico Preparado de manera análoga a la N- ( (IR) -1- (N-t (1R)-1-(N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) -2-feniletil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico (ejemplo 4) utilizando la (2R) -N-ter-butox?carbonilamino-N-metil-D-4, 4' -bifenilalanina en lugar del ácido 2(R)-(N-ter-butoxicarbonil-N-metilamino) -3- (naft-2-il ) propiónico .

Ester ter-butílico del ácido N- ( (IR) -2- (Bifenil-4-il ) -1- (N-metil-N-[ (lR)-2-fenil-l-(N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] -N-metilcarbámico CLAR: Rt = 16. 70 min ( H8 ) LC-MS : Rt = 17 .29 min, m/z = 573. 4 (m+1 ) (2R) -3- (Bifenil-4-il) -N-metil-2- (metilamino) -N- [ (IR) -2-fenil-1- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] -propionamida CLAR: Rt = 8.56 min (H8) LC-MS: Rt = 10.51 min, m/z = 473.2 (m+1) Ester ter-butílico del ácido ( (3E) -4- [N- ( (IR) -2- (bifenil-4-il)-l- (N-metil-N- [ (lR)-2-fenil-l-(N,N' , N'-trimetilhidrazinocarboniUetil] carbamoil) etil) -N-metilcarbamoil] -1, l-dimetilbut-3-enil ) carbámico CLAR: Rt = 16.22 min (H8) LC-MS: Rt = 17.16 min, m/z = 698.6 (m+1) N- ( (IR) -2- (bifenil-4-il) -1- (N-metil-N- [ ( IR) -2-fenil-l-(N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoiljetil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico CLAR: Rt = 37.23 min (Al), Rt = 38 (Bl) Rt 10. í min (H8) LC-MS: Rt = 11.14 min, m/z = 598.4 (m+1) Ejemplo 10 N-metil-N- ( ( IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N, N' ,N'-trimetilhidrazinocarboniljetil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil (amida del ácido (2E) -4- (l-aminociclobutil)but- 2-enóico Preparado de manera análoga con la N- ( (?R)-I-(N-[ (1R)-1- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbon.il) -2-fen?let?l]-N-metilcarbamoil) -2- (2-naft?l) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-am?no-5-met?lhex-2-eno?co (ejemplo 4) utilizando el acido (2E) -4- (1- (ter-butoxicarbonilamino) ciclobutil) but-2-enoico en lugar del acido (2E)-5-(ter-butiloxicarbonilamino) -5-met?lhex-2-eno?co.

Ester ter-butilico del acido (1- ( (2E) -3- [N-metil-N- ( (IR) -1-(N-met?l-N-[ (lR)-2-fen?l-l-(N,N' ,N'-tr?met?lh?draz?nocarbon?l)et?l] carbamoil) -2-(2-naftil) etil) carbamoil] alil) ciclobutil) carbamico CLAR: Rt = 15.75 min (H8) LC-MS: Rt = 16.63 min, m/z = 684.2 (m+1) N-metil-N- ( ( IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-f enil-1- (N, N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftíl)etil)amida del ácido (2E) -4- (1-aminociclobutil) but- 2-enóico CLAR: Rt = 35. 28 min (Al ) , Rt = 39. 62 min ( Bl ) , Rt = 10 . 4 E min ( H8 ) LC-MS: Rt = 10.57 min, m/z = 584.4 (m+1) Ejemplo 11 N-( (IR) -2- (bifenil-4-il)-l- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l-( (piperidin-1-il) carbamoil) etil] carbamoil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico Preparado de manera análoga al N-((lR)-2-(bifenil-4-il)-l- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoiljetil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico (ejemplo 9) pero utilizando la N-aminopiperídina en lugar de la N,N',N'-trimetilhidrazina. .-__.'.

Ester ter-butílico del ácido N-metil-N- [( IR) -2-fenil-1-( (piperidin-1-il) carbamoil) etil] carbámico LC-MS: Rt = 13.68 min, m/z = 362.0 (m+1) (2R) -2- (Metilamino) -3-fenil-N- (piperidin-1-il) propionamida CLAR: Rt = 5.55 min (H8) LC-MS: Rt = 6.87 min, m/z = 262.4 (m+1) Ester ter-butílico del ácido N- ( (IR) -2- (bifenil-4-il) -1- (N-metil-N-[ (lR)-2-fenil-l-( (piperidin-1-il) carbamoil) etil] carbamoiljetil) -N-metilcarbámico CLAR: Rt = 16.22 min (H8) LC-MS: Rt = 15.41 min, m/z = 599.2 (m+1) (2R) -3- (Bifenil-4-il) -N-metil-2- (metilamino) -N- [ (IR) -2-fenil-1- ( (piperidin-1-il) carbamoil) etil] propionamida CLAR: Rt = 9.11 min (H8) LC-MS: Rt = 9.71 min, m/z = 499.2 (m+1) Ester ter-butílico del ácido ( (3E) -4- [N- ( (IR) -2- (bifenil-4-il)-l- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- ( (piperidin-1-il) carbamoiljetil] carbamoil) etil) -N-metilcarbamoil] -1,1-dimetilbut-3-enil) carbámico CLAR: Rt = 16. 25 min (H8 ) LC-MS : Rt = 15 . 13 min, m/z = 724 . 6 (m+1 ) N-( (IR) -2- (bifenil-4-il)-l- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l-( (piperidin-1-il) carbamoiljetil] carbamoiljetil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico CLAR: Rt = 37 . 03 mm (Al ) , Rt = 35. 93 min (Bl ) , Rt = 10.45 min ( H8 ) LC-MS: Rt = 10.24 min, m/z = 624.4 (m+1) Ejemplo 12 N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ ( IR) -2- (2-t?en?l) -1- (N,N' , N' -tr?met?lh?draz?nocarboml)et?l] carbamoil) -2- (2-naft?l)et?l) amida del acido (2E) -5-am?no-5-met?lhex-2-enoico Preparado de manera análoga a la N-metil-N- ( ( IR) - 1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fen?l-l- (N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbomljetil] carbamoil) -2- 12-naft?l) etil) amida del acido (2E) -5-am?no-5-met?lhex-2-enoico (ejemplo 4) utilizando el acido (2R) -2- (N- (ter-butoxicarbonil) -N-metilamino) -3- (t?ofen-2-?l) propionico en lugar del ácido (2R) -2- (ter-butoxicarbonilmetilamino) -3-fenilpropiónico.

Ester ter-butílico del ácido N-metil-N- [ (IR) -2- (2-tienil) -1- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbámico CLAR: Rt = 12.88 min (H8) LC-MS: Rt = 13.29 min, m/z = 342.2 (m+1) Trimetilhidrazida del ácido (2R) -2-metilamino) -3- (2-tienil) propiónico CLAR: Rt = 5.26 min (H8) LC-MS: Rt = 6.67 mm, m/z = 242.6 (m+1) Ester ter-butílico del ácido N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N-[ (lR)-2-(2-tienil)-l-(N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbámico CLAR: Rt = 15.85 min (H8) (2R) -N-metil-2- (metílamino) -3- (2-naftil) -N- [ ( IR) -2- (2-tienil)-l-(N,N',N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] -propionamida CLAR: Rt = 8.79 min (HE LC-MS: Rt = 9.72 min, m/z = 453.2 (m+1) Ester ter-butílico del ácido ( (3E) -1, l-dimet?l-4- [N-metil-N-( ( IR) -1- (N-metil-N- [(IR) -2- (2-tienil ) -1- (N, N' ,N'-trimetilhidrazinocarboniljetil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) carbamoil] but-3-enil) carbámico CLAR: Rt = 15.83 min (H8) LC-MS: Rt = 16.19 min, m/z = 678.2 (m+1) N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ ( IR) -2- (2-tienil) -1- (N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico CLAR: Rt = 33.85 min (Al), Rt = 35.38 min (Bl) LC-MS: Rt = 10.02 min, m/z = 578.2 (m+1) Ejemplo 13 N- ( (IR) -2- (lH-indol-3-il) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l-(N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -etiljamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico Preparado de manera análoga a la N-metil-N- ( (IR) -l-(N-met?l-N-[ (IR) -2-fen?l-l- (N,N' ,N'-tpmetilhidrazmocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-am?no-5-met?lhex-2-enoico (ejemplo 4) utilizando el acido 2-ter-butox?carbon?lam?no-3- (l-H-?ndol-3-?l) -propionico en lugar del acido (2R) - (N-ter-butoxicarboml-N-metilamino) -3- (naft-2-?l) propiomco.

Ester ter-butilico del acido ( ( IR) -2- (lH-?ndol-3-?l) -1- (N-met?l-N-[ (lR)-2-fen?l-l-(N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) etil) carbamico CLAR: Rt = 13.85 min (H8) LC-MS: Rt = 14.24 min, m/z = 522.2 (m+1) (2R)-2-Am?no-3-(lH-mdol-3-?l)-N-met?l-N-[ (IR) -2-fen?l-l-(N,N' ,N' -trimetilhidrazmocarbonil) et?l]prop?onam?dd ^^^^^^^^^^ CLAR: Rt = 9.02 min (H8) LC-MS: Rt = 9.06 min, m/z = 422.2 (m+1) Ester ter-butílico del ácido [ (3E) -4- ( (IR) -2- (lH-indol-3-il)-l- (N-metil-N- [ (lR)-2-fenil-l-(N,N' ,N'-trímetilhidrazinocarbonil) -etil] carbamoil) etil) carbamoil) -1, l-dimetilbut-3-enil] carbámico CLAR: Rt = 13. 98 min ( H8 ) LC-MS: Rt = 15.24 min, m/z = 647.4 (m+1) N-( (IR) -2- (lH-indol-3-?l)-l- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l-(N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enó?co CLAR: Rt = 30.56 min (Al), Rt = 32.10 min (Bl) LC-MS: Rt = 9.24 min, m/z = 547.4 (m+1) Ejemplo 14 2-Amino-N-( ( IR) -2- (lH-indol-3-il) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-1- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] -carbamoil ) etil ) -2-metilpropionamida Preparado de manera análoga con la N- ( (IR) -2- (1H-indol-3-il)-l- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico (ejemplo 13) utilizando el ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpropiónico en lugar del ácido (2E) -5- (ter-butiloxicarbonilamino) -5-metilhex-2-enóico.

Ester ter-butílico del ácido [ (IR) -1- ( (IR) -2- ( lH-indol-3-ÍD-1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) etilcarbamoil) -1-metiletil] carbámico CLAR: Rt = 13.51 min (H8) LC-MS: Rt = 13.68 min, m/z = 607.4 (m+1) 2-Amino-N-( (IR) -2- ( lH-indol-3-il) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-1- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] -carbamoil ) etil ) -2-metilpropionamida CLAR: Rt = 29.8 min (Al), Rt = 31.29 min (Bl) LC-MS: Rt = 9.21 min, m/z = 507.6 (m+1) Ejemplo 15 N-metil-N- ( ( IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -1- (N-metil-N- (pipepdin-l-il) carbamoil) -2-fen?let?l] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) amida del acido (2E) -5-ammo-5-met?lhex-2-enoico Preparado de manera análoga a la N-metil-N- ( ( IR) -l-(N-met?l-N-[ (IR) -2-fen?l-l- (N, N' ,N'-tpmetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- 12-naft?l) etil) amida del acido (2E) -5-ammo-5-met?lhex-2-enoico (ejemplo 4) utilizando la N-metil-N- (p?per?d?n-1-íl lamina en lugar de la N, N' ,N' -tnmetilhidrazma.

N- ( P?pepd?n-1-?l ) formamida Una solución de la N-ammopiperidma (2.0 ml, 18.5 mmoles) y formiato de metilo (2.3 ml, 37 mmoles) se agita durante cuatro días en un tubo sellado a 40 °C. La mezcla se concentra ín vacuo, se suspende en éter (100 ml) y se filtra para dar 1.84 g de la N- (p?pepd?n-1-?l)formam?da como un polvo blanco.

RMN LH (CDC13): d 1.40 (m, 6H, -CH2CH2CH2CH2CH2-) , 2.75 (m, 4H, -CH2CH2-N-CH2CH2-), 6.80 (d, 1H, NH) , 7.90 + 8.30 + 8.35 (3 s, 1H, CHO-N, rotamero) N-Metil-N- (p?per?d?n-1-?l) amina A una suspensión del hidruro de litio y aluminio (0.66 g, 17.4 inmoles) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 °C se agrega lentamente una solución de la N- (??per?dm-1-?l)formam?da (1.86 g, 14.5 inmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se agita durante 3 horas. Luego se agrega el acetato de etilo (20 ml) y cloruro de hidrogeno 6 N (30 ml) y el tetrahidrofurano se remueve bajo presión reducida. La mezcla se titula o concentra con hidroxido de sodio al 30% hasta pH 11, y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), se filtran y se concentran in vacuo. El aceite resultante se somete a cromatografía sobre sílice (40 g) con cloruro de metileno (9) :metanol (1) para dar 1.76 g de N-metil-N- (piperidin-1-il) amina como un aceite amarillo claro.

RMN XH (CDC13): d 1.65 + 1.90 (2 m, 6H, -CH2CH2CH2CH2CH2-, rotámero), 2.75 (s, 3H, N-CH3) , 3.25 (m, 4H, -CH2CH2-N-CH2CH2-) Ester ter-butílico del ácido N-metil-N- [ (IR) -1- (N-metil-N-(piperidin-1-il) carbamoil) -2-feniletil] carbámico CLAR: Rt = 15. 12 min (H8 ) LC-MS : Rt = 15 . 74 min, m/z = 376. 4 (m+1 ) ( 2R) -N-Metil-2- (metilamino ) -3-fenil-N- (piperidin-1-il ) propionamida CLAR: Rt = 7.15 min (H8) LC-MS: Rt = 8.56 min, m/z = 276.4 (m+1) Ester ter-butílico del ácido N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N-[ (IR) -1- (N-metil-N- (piperidin-1-il ) carbamoil) -2-feniletil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) carbámico CLAR: Rt = 17.53 min (H8) LC-MS: Rt = 18.20 min, m/z = 587.4 (m+1) (2R) -N-Met?l-2- (metilammo) -N- [ (IR) -1- (N-metil-N-(p?per?dm-1-?l) carbamoil) -2-fen?let?l] -3- (2-naftil ) propionamida CLAR: Rt = 9.61 mm (H8) LC-MS: Rt = 10.76 min, m/z = 487.4 (m+1) Ester ter-butilico del acido ( (3E) -1, l-d?met?l-4- [N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -1- (N-metil-N- (p?pepdm-1-íl) carbamoil) -2-fen?let?l] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) carbamoil] but-3-eml) carbamico CLAR: Rt = 17 . 42 min (H8 ) N-metil-N- ( ( IR) -1- (N-metil-N- [ ( IR) -1- (N-metil-N- (piperidin- 1-il) carbamoil) -2-feniletil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil ) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico CLAR: Rt = 38.85 min (Al), Rt = 40.19 min (Bl), Rt = 11.42 min (H8) LC-MS: Rt = 12.11 min, m/z = 612.4 (m+1) Ejemplo 16 N-metil-N- ( (1R)-1- (N-metil-N- [ (IR) -1- (N-metil-N- (piperidin- 1-il) carbamoil) -2- (2-tienil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil lamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico Preparado de manera análoga a la N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -1- (N-metil-N- (piperidin-1-il) carbamoil) -2-feniletil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico (ejemplo 15) utilizando el ácido (2R) -2- (N- (ter-butoxicarbonil) -N-metilamino-3-(tiofen-2-il)propiónico en lugar del ácido (2R)-2-(ter-butoxicarbonilmetilamino) -3-fenilpropiónico.

Ester ter-butílico del ácido N-metil-N- [ (IR) -1- (N-metil-N-(piperidin-1-il) carbamoil) -2- (2-tíenil) etil] carbámico CLAR: Rt = 14.85 min (H8) LC-MS: Rt = 15.39 min, m/z = 382.2 (m+1) (2R) -N-Metil-2- (metilamino) -N- (piperidin-1-il ) -3- (2-tienil ) propionamida CLAR: Rt = 6.83 min (H8) LC-MS: Rt = 8.34 min, m/z = 282.2 (m+1) Ester ter-butílico del ácido N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N-[ ( IR) -1- (N-metil-N- (piperidin-1-i1 ) carbamoil) -2- (2-tienil) etil] carbamoil) -2-(2-naftil)etil) carbámico CLAR: Rt = 17.53 mm (H8) LC-MS: Rt = 17.83 nun, m/z = 593.4 (m+1) (2R) -N-Met?l-2- (metilammo) -N- [ (IR) -1- (N-metil-N-(p?pend?n-l-?l)carbamo?l)-2-(2-t?en?l)et?l]-3-(2-naf til ) propionamida CLAR: Rt = 9.48 min (H8) LC-MS: Rt = 10.62 min, m/z = 493.4 (m+1) Ester ter-butilico del acido ( (3E) -1, l-d?met?l-4- [N-metil-N- ( ( IR) -1- (N-metil-N- [ ( IR) -1- (N-metil-N- (p?pepd?n-1-il) carbamoil ) -2- (2-t?en?l) etil] carbamoil) -2- ( 2-naftiljetil) carbamoil] but-3-en?l) carbémico CLAR: Rt = 17.19 min (H8) N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -1- (N-metil-N- (piperidin- 1-il ) carbamoil ) -2- (2-tienil ) etil] carbamoil ) -2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico ^^^I CLAR: Rt = 39.47 min (Al ) , Rt = 41 . 43 min (Bl ) , Rt = 11 . 30 min (H8 ) LC-MS: Rt = 12.17 min, m/z = 618.4 (m+1) Ejemplo 17 N- ( ( IR) -1- (N- [ (IR) -l-bencil-2-oxo-2- (3-oxo?irazolidin-l-il)etil] -N-metilcarbamoil) -2-(2-naftil)etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico Preparado de manera análoga con la N- ( ( IR) -1- (N-[ ( IR) -2- (N' -acetilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil] -2- (2-naftil) etíl) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico (ejemplo 1) utilizando la 3-pirazolidinona en lugar de la hidrazida del ácido acético.

Ester ter-butílico del ácido N- [ (IR) -l-bencil-2-oxo-2- (3-oxopirazolidin-1-il) etil] -N-metilcarbámico CLAR: Rt = 10.70 min (H8) LC-MS: Rt = 10.34 min, m/z = 348.4 (m+1) Ester ter-butílico del ácido N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -l-bencil-2-oxo-2- (3-oxopirazolidin-l-íl)etil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilcarbámico C AR: Rt = 14.22 min (H8) LC-MS: Rt = 14.84 min, m/z = 559.4 (m+1) (2R)-N-[ (lR)-l-bencil-2-oxo-2-(3-oxopirazolidin-l-il)etil] N-metil-2- (metilamino) -3-(2-naftil ) propionamida CLAR: Rt = 8 .26 min (H8 ) N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -l-bencil-2-oxo-2- (3-oxopirazolidin-l-il) etil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico CLAR: Rt = 29. 21 min (Al ) , Rt = 8 . 43 min (H8 ) LC-MS : Rt = 9. 24 min, m/z = 584 . 4 (m+1 ) Ej emplo 18 N-metil-N- ( (lR)-l-{N-metil-N-[ (IR) -2-fenil-l- ( (piperidin-1-il) carbamoiljetil] carbamoil}-2- (2-naftil) etil lamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico Preparado de manera análoga a la N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico (ejemplo 4) utilizando la N-aminopiperidina en lugar de la trimetilhidrazina.

CLAR: Rt = 34.78 min (Al), Rt = 33.74 min (Bl) LC-MS: Rt = 9.81 min, m/z = 598.4 (m+1) Ejemplo 19 N-metil-N- ( (lR)-l-{N-metil-N-[ (IR) -2-fenil-l- ( (pirrolidin-1-il) carbamoil) etil] carbamoil}-2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico Preparado de manera análoga a la N-metil-N- (( IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico (ejemplo 4) utilizando la N-aminopirrolidina en lugar de la trimetilhidrazina.

CLAR: Rt = 31.78 min (Al), Rt = 30.78 min (Bl) LC-MS: Rt = 8.92 min, m/z = 584.4 (m+1) Ejemplo 20 N-( (lR)-2-(bifenil-4-il)-l-{N-metil-N-[ (IR) -2-fenil-l-( (pirrolidin-1-il) carbamoil) etil] carbamoil}-etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico Preparado de manera análoga que la N-metil-N-( (lR)-l-{N-metil-N-[ (IR) -2-fenil-l- ( (pirrolidin-1-il) carbamoil) etil] carbamoil}-2- ( 2-naftil) etil ) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico (ejemplo 19) utilizando la (2R) -N-ter-butoxicarbonilamino-N-metil-D-4, 4' -bifenilalanina en lugar del ácido 2(R)-(N-ter-butoxicarbonil-N-metilamino) -3-naft-2-il) propiónico.

CLAR: Rt = 34 . 80 min (Al ) , Rt = 34 . 04 min (Bl ) LC-MS : Rt = 9. 46 min, m/z = 610. 4 (m+1 ) Ej emplo 21 2-Am?no-N- (2-benc?lox?-l-{N-met?l-N- [ ( IR) -2-fen?l-l-(N, N' , N' -tpmet?lh?draz?nocarbon?l ) etil ] carbamo?l}et?l-2-metilpropionamida Preparado de manera análoga a la N-metil-N- ( (IR) -l-(N-met?l-N-[ ( IR) -2-fen?l-l- (N,N' ,N'-tpmetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil) etil) amida del acido (2E) -5-ammo-5-met?lhex-2-enoico (ejemplo 4) utilizando el acido 3-benc?lox?-2-ter-butoxicarbonilammopropionico en lugar del ácido 2(R)-(N-ter-butoxicarbóníl-N-metilammo) -3- (naft-2-?l) propionico y el acido N-ter-butiloxicarboml-a-aminoisobutirico en lugar del acido (2E) -5- (ter-butiloxicarbonilamino) -5-met?lhex-2-enoico.

Aislado como dos diastereoisómeros .

Compuesto 1. CLAR: Rt = 32.30 min (Al), Rt = 33.78 min (Bl) LC-MS: Rt = 9.64 min, m/z = 498.2 (m+1) Compuesto 2. CLAR: Rt = 31.05 min (Al), Rt = 32.56 min (Bl) LC-MS: Rt = 9.42 min, m/z = 498.2 (m+1) Ejemplo 22 2-Amino-N-(2-benciloxi-l-{N-[ (?R)-I-(N' , N'-dimetilhidrazinocarbonil)-3-fenilpropil] -N-metilcarbamoil}etil) -2-metilpropionamida Preparada de manera análoga con la 2-amino-N- (2-benciloxi-l-{N-metil-N-[ (IR) -2-fenil-l- (N,N' ,N'- trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil}etil-2-metilpropionamida (ejemplo 21) utilizando la N,N dimetilhidrazina del ácido (2R)-2-metilamino-4-fenilbutírico en lugar de la N' ,N' -dimetilhidrazina del ácido (2R) -2-metilamino-3-fenilpropiónico.

Aislado como dos diastereoisómeros: Compuesto 1. CLAR: Rt = 28.44 min (Al), Rt = 28.73 min (Bl) LC-MS: Rt = 8.21 min, m/z = 498.4 (m+1) Compuesto 2. CLAR: Rt = 30.50 min (Al), Rt = 30.50 min (Bl) LC-MS: Rt = 8.61 min, m/z = 498.4 (m+1) Ejemplo 23 2-Amino-N-{2-benciloxi-l-[N-[ (?R)-I-(N' , N'-dimetilhidrazinocarbonil) -3-fenilpropil) carbamoiljetil) -2-metilpropionamida Preparada de manera análoga con la 2-amino-N- (2-benciloxi-l-{N- [ (IR) -1- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -3-fenilpropil] -N-metilcarbamoil}etil) -2-metilpropionamida (ejemplo 22) utilizando la N,N dimetilhidrazina del ácido (2R) -2-amino-4-fenilbutírico en lugar de la N',N'-dimetilhidrazina del ácido (2R) -2-metilamino-3-fenilbutírico.

Aislado como dos diastereoisómeros: Compuesto 1. CLAR: Rt = 27.82 min (Al), Rt = 27.78 min (Bl) LC-MS: Rt = 8.41 min, m/z = 484.4 (m+1) Compuesto 2. CLAR: Rt = 29.48 min (Al), Rt = 29.58 min (Bl) LC-MS: Rt = 8.67 min, m/z = 498.4 (m+1) Ejemplo 24 2-Am?no-N-[ (IR) -1- [ (1R)-1- (N' , N' -dimetílhidrazinocarbonil ) -3-fen?lprop?lcarbamo?l]-2- (lH-?ndol-3-?l)et?l] -2-metilpropionamida CH, CH, 0 M Preparada de manera análoga con la 2-Am?no-N-{2-benc?lox?-1- [N-[(1R)-1-(N',N' -dimetílhidrazmocarbonil) -3-femlpropil) carbamo?l}et?l) -2-met?lprop?onam?da (ejemplo 23) utilizando el ácido (2R) -2-ter-butox?carbon?lammo-3-(lH-?ndol-3-?l)prop?on?co en lugar del acido 3-benc?lox?-2-ter-butoxicarbonilaminopropionico.

CLAR: Rt = 25.65 min (Al), Rt = 27.71 min (Bl) LC-MS: Rt = 8.11 mm, m/z = 493.4 (m+1) Ejemplo 25 2-Ammo-N-[ (lR)-l-{N-[ (?R)-I-(N' ,N'-dimetilhidrazinocarbonil) -3-fen?lprop?l] -N-met?lcarbamo?l}et?l) -2- (lH-?ndol-3-?l) ) -2-met?lprop?onam?da Preparada de manera análoga con la 2-Am?no-N- [ (lR)-l-[ (lR)-l-(N',N'-d?met?lh?drazmocarbon?l)-3-fenilpropilcarbamoil] -2- (lH-?ndol-3-?l) etil] -2-metilpropionamida (ejemplo 24) utilizando la N,N dimetilhidrazma del acido (2R) -2-met?lam?no-4-fenilbutirico en lugar de la N' ,N' -dimetilhidrazina del ácido (2R) -2-am?no-3-fen?lbut?pco.

CLAR: Rt = 27.02 min (Al), Rt = 27.31 min (Bl) LC-MS: Rt = 8.07 min, m/z = 507.4 (m+1) Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula general I fórmula I caracterizado porque: R1 y R2 son independientemente hidrógeno, o alquilo con C?-6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo; R3a es hidrógeno, alquilo con C?-6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo, o arilo o hetarilo substituido opcionalmente con uno o más de alquilo con C.-ß; R4a es alquilo con C?-6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo, o acilo con C?-7; R5a es hidrogeno, alquilo con Ci ß substituido opcionalmente con uno o mas de aplo o hetaplo, o arilo o hetaplo substituido opcionalmente con uno o mas de alquilo con C?_ß; o R3a y R4a -unto con ?os átomos de nitrógeno a los cuales los mismos están unidos pueden formar un sistema heterociclico substituido opcionalmente con uno o mas de alquilo con Ci-e, halógeno, amino, hidroxilo, aplo o hetarilo; o R3a y R5a junto con los átomos de nitrógeno a los cuales los mismos están unidos pueden formar un sistema heterociclico substituido opcionalmente con uno o mas de alquilo con C?-6, halógeno, animo, hidroxilo, arilo o hetarilo; o Ra y R5a junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos pueden formar un sistema heterociclico substituido opcionalmente con uno o mas de alquilo con C?-6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; a y b son independientemente 0, 1 o 2; G es hidrogeno, -0- (CH2 ) -R21 , J es hidrógeno, -0-(CH2)?-R en donde R2\ R28, R29, R30, R31, R32, R33, R3' , R35 y R36 son independientemente hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo con C?_6 o alcoxi con C?_6; k y 1 son independientemente 0 , 1 o 2 ; D es en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo con Ci-ß substituido opcionalmente con uno o más de halógeno, amino, hidróxilo, arilo o hetarilo; n, m y q son independientemente 0, 1, 2, o 3; p es 0 o 1; M es -CR11=CRlla, arileno, hetariieno, -O-, -S- o un enlace de valencia; Ru y Rlla so C?-6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo; o D es R7-NH-(CR8RV(CH2)m-M-(CHRV(CH2)„— en donde R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo con Ci-ß substituido opcionalmente con uno o más de halógeno, amino, hidróxilo, arilo o hetarilo; o R7 y R8 o R7 y R9 o R8 y R9 pueden formar opcionalmente - (CH2)?-U- (CH2)-|-, en donde i y j son independientemente 1 o 2 y U es -0-, -S- o un enlace de valencia; n y m son independientemente 0, 1, 2, o 3; o y p son independientemente 0 o 1; M es -CR11=CRlla-, arileno, hetariieno, -O-, -?- o un enlace de valencia; R11 y Rlla son independientemente hidrógeno, o alquilo con C?_6 substituido opcionalmente con uno o más de arilo o hetarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo con Cl-6.

3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es hidrógeno o alquilo con C?_6.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3a es hidrógeno o alquilo con C?_6.

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4a es alquilo con C?-6 o acilo con C?_t .

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5a es hidrogeno o alquilo con Ci-ß.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 6, caracterizado R3a y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forma un sistema heterociclico.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R4a y R5a junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forma un sistema heterociclico.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque a y b independientemente son 1 o 2.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque G es -0-(CH2)k-R27, hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo con C?-6 o alcoxi con C?_6; k es 0, 1 o 2.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque J es en donde R32, R33, R34, R35 y R36 independiente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo con C?_6 o alcoxi con Cl-6.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque D es R7-NH-(CR8RV(CH2)m-M-(CHR10)-(CH2)n en donde R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrogeno o alquilo con C?_6 substituido opcionalmente con uno o mas de halógeno, ammo, hidróxilo, arilo o hetarilo; n y m son independientemente 0, 1, 2, o 3; o y p son independientemente 0 o 1; M es -CR^CR11"-, apleno, -O-, o -S-; R11 y Rlla son independientemente hi C?-6 substituido opcionalmente con uno o más de aplo o hetaplo.

13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque D es R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)-(CH2)n— en donde R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo con C?-6 substituido opcionalmente con uno o mas de halógeno, amino, hidroxilo, aplo o hetarilo; n y son independientemente 0, 1, 2, o 3; o y p son independientemente 0 o 1; M es un enlace de valencia.

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-13, caracterizado porque R8 y R9 forman - (CH2) X-U- (CH2) -,-, en donde i y j son independientemente 1 o 2 y U es -0-, -S- o un enlace de valencia.

15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se selecciona de: N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -2- (N' -acetilhidrazino) -l-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil}-2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N- ( (lR)-l-{N-[ (IR) -2- (N' -acetil-N-metilhidrazino) -1-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil}-2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N- ( ( IR) -1-{N- [ (IR) -2- (N' -acetil-N' -metilhidrazino) -1-bencil-2-oxoetil] -N-metilcarbamoil}-2- (2-naftil)etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N- ( (lR)-l-{N-metil-N-[ (IR) -2-fenil-l- (N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil}-2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico 3-Am?nomet?l-N-met?l-N- ( (IR) -l-{N-met?l-N- [ (IR) -2-fen?l-l-(N,N' ,N' -trimetilhidrazmocarboml) etil] carbamo?l}-2- (2-naftil ) etil ) benzamida N-( (lR)-l-(N-f (?R)-I-(N' ,N' -dimetilhidrazmocarbonil ) -2-femletil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naft?l)et?l) -N-metilamida del acido (2E) -5-am?no-5-met?lhex-2-eno?co N-( (lR)-l-(N-[ (IR)-l-(N' , N' -dimetilhidrazinocarboml ) -2- (2-t?en?l)et?l]-N-met?lcarbamo l)-2-(2-naft?l)et?l)-N-metilamida del acido (2E) -5-ammo-5-met?lhex-2-eno?co N-( (lR)-l-(N-[ (IR)-l-(N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil ) -2-feniletil] -N-metilcarbamoil) -2-(2-naftil)etil) -N-meti1-3-(N-metilaminometil ) benzamida N-( (IR) -2- (bifenil-4-il)-l- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-1-(N,N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N' , N'-trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil)etil)amida del ácido (2E) -4- (1-aminociclobutil) but-2-enóico N-( (IR) -2- (bifenil-4-il)-l- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l-( (piperidin-1-il) carbamoiljetil] carbamoil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2- (2-tienil) -1- (N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarboniljetil] carbamoil) -2- (2-naftíl) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N- ( (IR) -2- (lH-indol-3-il) -1- (N-metil-N- [ ( IR) -2-fenil-l-(N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil) -etil Jamida del ácido (2E)-5-amino-5-metilhex-2-enóico 2-Amino-N-( (IR) -2- (lH-indol-3-il) -1- (N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-1- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] -carbamoil ) etil ) -2-metilpropionamida N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ ( IR) -1- (N-metil-N- (piperidin-1-il) carbamoil) -2-feniletil] carbamoil) -2- (2- J naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N- ( (IR) -1- (N-metil-N- [ (IR) -1- (N-metil-N- (piperidin-1-il) carbamoil) -2- (2-tienil) etil] carbamoil) -2- (2-naftil)etil)amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico __________i__- N- ( (IR) -1- (N- [ (IR) -l-bencil-2-oxo- 2- (3-oxopirazolidin-l-il) etil] -N-metilcarbamoil) -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N- ( (IR) -l-{N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- ( (piperidin-1-il) carbamoil) etil] carbamoil}-2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N-metil-N- ( (IR) -l-{N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- ( (pirrolidin-1-il) carbamoil) etil] carbamoil}-2- (2-naftil) etil lamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico N- ( (IR) -2- (bifenil-4-il) -l-{N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l-( (pirrolidin-1-il) carbamoil) etil] carbamoil}-etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enóico 2-Amino-N- (2-benciloxi-l-{N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-1-(N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) etil] carbamoil}eti1-2-metilpropionamida 2-Amino-N-(2-benciloxi-l-{N-[ (IR)-l-(N' ,N'-dimetilhidrazinocarbonil) -3-fenilpropil] -N-metilcarbamoil}etil) -2-metilpropionamida CH, O H «'~- 2-Amino-N-{2-benciloxi-l-[N-[ (?R)-I-(N' ,N'-dimetilhidrazinocarbonil) -3-fenilpropil) carbamoil}etil) -2-metilpropionamida O O CH3 CH, O 2-Amino-N-[ (lR)-l-[ (IR)-l-(N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) 3-fenilpropilcarbamoil] -2- (lH-indol-3-il) etil] -2-metilpropionamida 2-Amino-N-[ (lR)-l-{N-[ (?R)-I-(N' ,N'-dimetilhidrazinocarbonil) -3-fenilpropil] -N-metilcarbamoil}etil ) -2- ( lH-indol-3-il ) ) -2-metilpropionamida

16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones del compuesto precedentes o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, junto con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente.

17. Un método de estimulación de la liberación de la hormona del crecimiento desde la pituitaria de un mamífero, el método está caracterizado porque comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones del compuesto precedentes o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente o de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la composición precedentes.

18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones del compuesto precedentes o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente para la preparación de un medicamento para estimular la liberación de la hormona del crecimiento desde la pituitaria de un mamífero.