MXPA00010585A - Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona de crecimiento - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, en particular, compuestos de piperidina 4,4,-disustituidos y 3,3-disustituidos;composiciones que los contienen y su uso para tratar trastornos médicos que resultan de una deficiencia de la hormona de crecimiento.

Description

COMPUESTOS CON PROPIEDADES DE LIBERACIÓN DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos, en particular a compuestos de piperidina 4 , 4 -disustituidos y 3 , 3 -disustituidos , a composiciones que los contienen y su uso para el tratamiento de trastornos médicos que resulten de una deficiencia de la hormona de crecimiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona del crecimiento es una hormona que estimula el crecimiento de todos los tejidos capaces de crecer. Además, se sabe que la hormona de crecimiento tiene varios efectos en los procesos metabólicos, por ejemplo estimulación de la síntesis proteica y metabolización de los ácidos grados libres y provoca un cambio en el metabolismo energético de los carbohidratos al metabolismo de los ácidos grasos. La deficiencia en la hormona de crecimiento puede dar por resultado varios trastornos médicos severos, por ejemplo, enanismo. La hormona de crecimiento se libera de la pituitaria. La liberación está bajo control Ref. 124350 estrecho de varias hormonas y neurotransmisores ya sea de forma directa o indirecta. La liberación de la hormona de crecimiento se puede estimular por la hormona de liberación de la hormona de crecimiento (GHRH) y se inhibe por la somatostatina . En ambos casos, las hormonas se liberan del hipotálamo pero su acción se medía principalmente vía receptores específicos localizados en la pituitaria. También se han descrito otros compuestos que estimulan la liberación de la hormona de crecimiento a partir de la pituitaria. Por ejemplo la arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa), glucagon, vasopresina, PACAP (péptido de activación de la adenilil -ciclasa de la pituitaria), agonistas del receptor muscarínico y un hexapéptido sintético, hormona de crecimiento endógena de liberación de GHRP (péptido de liberación de la hormona de crecimiento) , ya sea por un efecto directo en la pituitaria o al afectar la liberación de GHRH y/o somatostatina a partir del hipotálamo. En trastornos o condiciones donde se deseen niveles incrementados de la hormona de crecimiento, la naturaleza proteica de la hormona de crecimiento hace no viable cualquier administración, excepto la parenteral .

Adicionalmente, otros secretagogos naturales de acción directa, por ejemplo GHRH y PACAP, son polipéptidos más largos razón por lo cual se prefiere la administración parenteral. El uso de ciertos compuestos para incrementar los niveles de la hormona de crecimiento en mamíferos se ha propuesto previamente, por ejemplo en EP 18 072, EP 83 864, O89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711, WO 93/04081, WO 9517422, WO 9517423, WO 9514666, WO 9419367, WO 09534311, WO 9602530, WO 9615148, WO 9613265, W09622997, W09635713, W09638471, W09632943, WO9700894, WO9706803, WO9709060, WO9707117, W09711697, WO9722620, WO9723508, W09724369, y WO9734604. La composición de los compuestos de liberación de la hormona de crecimiento es importante para su potencia de liberación de la hormona de crecimiento así como para su biodisponibilidad. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos con propiedades de liberación de la hormona de crecimiento. Adicionalmente, es un objeto proporcionar nuevos compuestos de liberación de la hormona de crecimiento (secretagogos de la hormona de crecimiento) que sean específicos y/o selectivos y que no tengan efectos laterales o substancialmente no los tengan, tal como por ejemplo la liberación de LH, FSH, TSH, ACTH, vasopresina, oxitocina, cortisol y/o prolactina. También es un objeto proporcionar compuestos que tengan buena disponibilidad oral.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos que actúan directamente en las células de la pituitaria bajo condiciones experimentales normales ín vi tro para liberar la hormona de crecimiento a partir de los mismos . Estos compuestos de liberación de la hormona de crecimiento se pueden usar in vitro como herramientas de investigación únicas para el entendimiento, Ínter alia, de cómo se regula la secreción de la hormona de crecimiento a nivel de la pituitaria . Adicionalmente, los compuestos de liberación de la hormona de crecimiento de la presente invención también se pueden administrar in vivo para incrementar la liberación endógena de la hormona de crecimiento.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, en un aspecto amplio la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula General I : fórmula I en donde R1 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más arilo o hetararilo; a y d son independientemente entre sí 0, 1, 2 , ó 3 ; b y c son independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, ó 5, con la condición de que b + c es 3, 4, ó 5, D es R!-NH- (CR3R*).- (CH2)£—M— (CHR5)g— (CH2) — en donde R2 , R3 , R* y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R2 y R3 ó R2 y R' ó R3 y R* pueden formar opcionalmente - (CH2) ,-U- (CH 3 - , en donde i y j son independientemente 1 ó 2 y U es -O-, -S-, o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1, 2 ó 3 ; g y e son independientemente 0 ó 1 ; M es un enlace de valencia, -CRS=CR', arileno, hetarileno, -O- o -S-; R6 y R' son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo; J es -0- (CH^-R13, en donde RB, R R10, R11, R12, R13, R", R1S, R1S y R1' independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, arilo, hetararilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ó alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono ; k y 1 son independientemente 0, 1 6 2; E es -C0NRlaR1', -C00R1', - ( CH2 ) „-NRlßS0¡R2° , - (CH¡)„-NR1,C0R2°, - (CH2)m-0R19, - ( CH2 ) „-0C0R2° , CH(Rlß)R", - (CH2)ln-NR1,-CS-NRl'R21 o - ( CH2 ) „-NR18-C0- NR"R21; O E es -C0NR22NR23R2', donde R22 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo, ó arilo o hetararilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R23 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono y R24 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno más arilo o hetararilo; o arilo o hetararilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R22 y R23 junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocí clico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R22 y R24 junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; en donde m es 0, 1, 2, ó 3, R1', Rls y R2' independientemente son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, -N(R25)R2t, en donde R25 y R2t son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono o arilo; o R es en donde Q es -CH < ó -N< , K y L son independientemente -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NR!1 ó un enlace de valencia, donde R27 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n y o son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4 ; R20 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o hetararilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ; con la condición de que si M es un enlace de valencia entonces E es -CONR22NR23R24.

En un aspecto más estrecho, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula General I : formula I en donde R1 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo; a y d son independientemente entre sí 0, 1, 2 6 3; b y c son independientemente entre sí 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, con la condición de que b + c es 3, 4 ó 5, D es R2-NH- (CR3R4)ß- (CH,),-M— ( CHR5 ) g— (CH2)„— en donde R2 , R3 , R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R2 y R! ó R2 y R4 ó R3 y R4 pueden formar opcionalmente - (CH2) ,-ü- (CH2) 3 - , en donde i y j son independientemente 1 ó 2 y U es -O-, -S-, o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1, 2 ó 3; g y e son independientemente 0 ó 1 ; M es -CR^CR', arileno, hetarileno, -O- o -S-; R6 y R' son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo; G es -O- (CH2)k-R\ J es -O- (CH2) en donde R* , R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R1S, R16 y R1' independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, arilo, hetararilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ó alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono ; k y 1 son independientemente 0, 1 6 2; E es -CONR'V, -COOR1', - ( CH2 ) p,-NR18S02R2° , -(CH2)--NR1*COR2°, - (CH2)„-OR15, - (CH2)m-OCOR2°, NR R E es -CONR22NR23R24, en donde R22 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo, ó arilo o hetararilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R23 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono y R24 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno más arilo o hetararilo; o arilo o hetararilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R22 y R23 junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R22 y R24 junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos "pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; en donde m es 0, 1, 2, 6 3, R1*, R1' y R21 independientemente son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, -N(R )R2t, en donde R2S y R2Í son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono o arilo; o R" es en donde Q es -CH< ó -N< , K y L son independientemente -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NR2' Ó un enlace de valencia, en donde R2' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n y o son independientemente 0, 1, 2, 3 6 4 ; R2° es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o hetararilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, los compuestos de la Fórmula I pueden comprender cualquier isómero óptico de los mismos, en la forma de isómeros ópticos separados puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos. Cuando uno o más átomos de carbono quirales se están presentes, este centro o centros quirales pueden estar en la configuración R y/o S o una mezcla de R y S . Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula I pueden tener uno o más dobles enlaces carbono- carbono con la posibilidad de isómeros geométricos, y se proponen que se incluyan los posibles esteroisómeros (isómeros E ó Z) en el alcance de la invención, a menos que se especifique un isómero geométrico especial. En una modalidad del compuesto de la Fórmula I, R1 es hidrógeno. En otra modalidad del compuesto de la Fórmula I, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo.

En una modalidad adicional del compuesto de la Fórmula I, a es 1. En aún una modalidad adicional del compuesto de la Fórmula I, d es 1. En una modalidad adicional del compuesto de la Fórmula I, b es 1 En aún una modalidad adicional del compuesto de la Fórmula I, b es 2 En una modalidad adicional del compuesto de la Fórmula I, b es 3. En aún una modalidad adicional del compuesto de la Fórmula I, c es 1. En una modalidad. adicional del compuesto de la Fórmula I, c es 2. En una modalidad aún adicional del compuesto de la Fórmula I, c es 3. En una modalidad particular del compuesto de la Fórmula I, b + c es 4. En una modalidad adicional del compuesto de la Fórmula I, D es R2-NH- (CR3R4)e- (CH2)f—M— (CH2)„— en donde R2 , R3 , R4 y Rs son independientemente hidrógeno o alquilo Je 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R2 y R3 ó R2 y R4 ó R3 y R4 pueden formar opcionalmente - (CH2) 1-U- (CH2) 3- , en donde i y j son independientemente 1 ó 2 y U es -0-, -S-, o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1, 2 ó 3; g y e son independientemente 0 6 1; M es -CR6=CR'-, arileno, hetarileno, -0- o -S-; en donde Rs y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad, R2 es hidrógeno. En una segunda modalidad, R3 es hidrógeno. En una tercera modalidad R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en particular metilo. En una modalidad adicional, R4 es hidrógeno. En una modalidad aún adicional R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en particular metilo. En una modalidad adicional, R3 y R4 forman - (CH2) ?-U- (CH2) - . En una modalidad aún adicional I es 1. En una modalidad adicional, I es 2. En una modalidad aún adicional j es 1. En una modalidad adicional, J es 2. En una modalidad aún adicional, U es un enlace de valencia. En una modalidad adicional, R3 y R4 forman -(CH2)3-. En una modalidad adicional, h es 0. En una modalidad aún adicional f es 0. En una modalidad adicional, f es 1. En una modalidad adicional, g es 0. En una modalidad aún adicional, E es 0. En una modalidad adicional, E es 1. En una modalidad aún adicional', M es-CR6=CR7-, arileno, -0-, o -S-. En una modalidad adicional, tanto R6 como R7 son hidrógeno o uno de Rs y R7 es metilo y el otro es hidrógeno. En una modalidad aún adicional M es el E-isómero de -CR6=CR7- . En una modalidad adicional, M es -CH=CH- . En una modalidad aún adicional, M es -C(CHj)=CH-. En una modalidad adicional, M es arileno, en particular, fenileno. En una modalidad adicional, los compuestos de la Fórmula I, D es R2-NH- (CFR'R4) - (CH.) ,-KM- ( CHRS ) - (CH,), en donde R2 , R3 , R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R2 y R3 ó R2 y R4 ó R3 y R4 pueden formar opcionalmente - (CH2) ,-U- (CH2) 3-- , en donde i y j son independientemente 1 ó 2 y U es -O-, -S-, o un enlace de valencia, h y f son independientemente 0, 1, 2 ó 3 ; g y e son independientemente 0 ó 1; M es un enlace de valencia. En una modalidad, R2 es hidrógeno. En una segunda modalidad, R3 es hidrógeno. En una tercera modalidad, R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en particular metilo. En una modalidad adicional, R4 es hidrógeno. En una modalidad aún adicional, R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en particular metilo. En una modalidad adicional, R y R4 forman - (CH2) 1-U- (CH2) - . En una modalidad aún adicional I es 1. En una modalidad adicional, I es 2. En una modalidad aún adicional j es 1. En una modalidad adicional, j es 2. En una modalidad aún adicional, U es un enlace de valencia. En una modalidad adicional, R3 y R4 forman (CH,),- . En una modalidad adicional, h es 0. En una modalidad aún adicional f es 0. En una modalidad adicional, f es 1. En una modalidad adicional, g es 0. En una modalidad aún adicional, E es 0. En una modalidad adicional, E es 1. En una modalidad preferida del compuesto de la Fórmula I, D es ( 1E) -4 -amino-4 -metilpent-1-enilo, (lE)-4 -amino -2 , 4 -dimetilpent - 1-enilo, ( 1E) - 3 - ( 1 -aminociclobut il ) prop- 1 -enilo , 1- amino-1-metiletilo, ó 3 -aminometilfenilo . En una modalidad aún adicional del compuesto de la Fórmula I, G es -0- ( CH2) k-R* , en donde R* , R9 , R10, R11 y R12 independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; k es 0, 1 ó 2. En una modalidad adicional, R8 , Rs, R1", R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno. En una modalidad aún adicional uno de R" , Rs, R10, R11 y R12 es fenilo y los otros son hidrógeno, en particular R10 es fenilo. En una modalidad adicional, R* es fenilo. En una modalidad aún adicional, k es 1. En una modalidad aún adicional, G es fenilo, 1-naftilo, ó 2-naftilo, de manera preferente fenilo ó 2-naftilo. En una modalidad adicional, G es benciloxi . En una modalidad aún adicional, G es lH-indol. En una modalidad adicional, G es bifenil-4-ilo. En el compuesto anterior de la Fórmula I, G es de manera preferente 2-naftilo, benciloxi, 1H-indol ó bifenil-4-ilo . En una modalidad adicional del compuesto de la Fórmula I, J es en donde R13 , R14 , Rl s , Rl s y R1' independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ó alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad aún adicional, J es En una modalidad particular, J ee En una modalidad preferida, R13, R14, Rls, R3t y R17 son todos hidrógeno. En una modalidad aún adicional del compuesto de la Fórmula I E es -C0NR1*R1', -COOR18 Ó (CH2)m-ORls, en donde m es 0, 1, 2, ó 3, R1* y R1' independientemente son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, -N(R25)R2Í en donde R25 y R26 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono o arilo. En una modalidad particular, E es -CONR^R1'. En una modalidad adicional, R1* y R1' son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad particular, uno de Rls y R1' es hidrógeno y el otro es metilo. En una modalidad adicional, E es -COOR1'. En una modalidad particular, R19 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en particular etilo. en donde R22 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o arilo o hetarilo sustituido con uno más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R23 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono y R24 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R22 y R23 junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R22 y R24 junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; en una modalidad aún adicional, R22 es hidrógeno. En otra modalidad, R22 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo. En una modalidad adicional, R23 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo. En otra modalidad, R23 es acilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acilo de 2 a 4 átomos de carbono, en particular acetilo. En una modalidad aún adicional del compuesto de la Fórmula I, R24 es hidrógeno. En otra modalidad del compuesto de la Fórmula I, R24 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo. En una modalidad especial, R22 es hidrógeno y R23 y R24 son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo. En una modalidad adicional, R22 y R23 pueden formar junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos un sistema heterocíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo.

Este sistema heterocíclico, incluyendo R y R puede ser aromático y no aromático y se puede seleccionar a partir de por ejemplo pirazol, piridazina, triazina, indazol, ftalazina, cinolina, pirazolidina , o pirazolina. En aún una modalidad aún adicional, R22 y R24 junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos forman un sistema heterocíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo. Este sistema heterocíclico, que incluye R22 y R24, puede ser aromático o no aromático y se puede seleccionar a partir de por ejemplo pirazol, piradizina, triazina, indazol, ftalazina, cinolina, pirazolidina, o pirazolina. En una modalidad adicional del compuesto de la Fórmula I, R!3 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema heterocíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo. Este sistema heterocíclico, incluyendo R22 y R23, puede ser aromático o no aromático y se puede seleccionar a partir de por ejemplo aziridina, ditiazina, pirrol, imidazol, pirazol, isoindol, 'indol, indazol, purina. pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, indolina, isoindolina, o morfolina. En una modalidad particular, R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidina.

Cuando R22 y R23 forman un sistema heterocíclico, R23 y R24 pueden formar también simultáneamente un sistema heterocíclico o R24 puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . Cuando R22 y R24 forman un sistema heterocíclico, R22 y R24 pueden también formar simultáneamente un sistema heterocíclico ó R23 puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono. En el compuesto anterior de la Fórmula I, E es de manera preferente (metilamino) carbonilo , N,N-dimetilhidrazinocarbonilo, etoxicarbonilo o (pirrolidin-1-il) aminocarbonilo . Un grupo particularmente preferido del compuesto de la Fórmula- I son aquellos que tiene la Fórmula la en donde R1 , D, G, E, J a y d son como se definen anteriormente . Otro compuesto particularmente preferido del compuesto de la Fórmula I son aquellos que tienen la Fórmula Ib en donde R1 , D, G, E, J, a y d son como se definen anteriormente . Los compuestos preferidos de la Fórmula I de la invención son: Metilamida del ácido 1- { (2R) -2 - [N- ( (2E) - 5 -amino- 5 -metilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] -3- (2-naftil ) ro ionil }-4-bencilpiperidina-4-carboxílico Metilamida del ácido 1- { (Rl ) -2 - [N- ( ( 2E) - 5-amino- 3 , 5 -dimetilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] - 3 - ( 2 -naf til ) ro ionil } -4-bencilpiperidina-4 -carboxí lico Metilamida del ácido 1- { ( 2R) -2 - [N- ( ( 2E) - 5 -amino-5-metilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il) propionil} -4 -bencilpiperidina-4 -carboxílico Metilamida del ácido 1 - { (2R) -2 - [N- ( (2E) - 5 -amino-3,5-dimetilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il)propionil}-4-bencilpiperidina-4-carboxílico Metilamida del ácido 1- ( ( 2R) -2 - {N- [ ( 2E) -4 - ( 1 -aminociclobutil ) but- 2 -enoil] -N-metilamino} - 3 -(bifenil-4-il)propionil)-4-bencilpiperidina-4-carboxí lico 2-Amino-N- [(IR) -2- [4-bencil-4- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) piperidin-1- il] - ( (1H-indol-3 -il) metil) -2-oxoetil] -2 -metilpropionamida 2-Amino-N-{ (IR) -2- [ (3-bencil-3- (N' ,N' -dimetil-hidrazinocarbonil ) -piperidin- 1 - il] -1-benciloximetil -2 -oxo-etil }-2-metil -propionamida 2-Amino-N- [(lR)-2-[(3R) -3-bencil-3- (N'N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin- 1- il] -1- ( (1H-indol-3 -il) metil) -2-oxoetil] -2 -metilpropionamida Éster etílico del ácido 1 - { (2R) -2 - [N- ( ( 2E) - 5 -amino-5 -met ilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il ) propionil } -4-bencilpiperidina-4 -carboxí lico Éster etílico del ácido 1 - { (2R) -2 - [N- ( (2E) - 5 -amino-3 , 5-dimetilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il) ropionil} -4 -bencilpiperidina-4-carboxílico Éster etílico del ácido 1- { ( 2R) -2 - [N- ( (2E) - 5 -amino-5-metilhex-2-enoil ) -N-metilamino] -3- (2-naftil) propionil} -4 -bencilpiperidina-4 -carboxí lico Éster etílico del ácido 1 - { ( 2R) -2 - [N- ( ( 2E) - 5 -amino-3,5-dimetilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (2-naftil (propionil} -4 -bencilpiperidina- -carboxí lico Ester etílico del ácido ( 3S) - 1- [ (2R) -2 - ( (2E) - 5 -amino-5-metilhex-2 -enoilamino) -3- (lH-indol-3-il ) propionil] - 3 -bencilpiperidina-3 -carboxí lico .

Ester etílico del ácido ( 3S ) - 1 - [ ( 2R) - 2 - ( ( 2E) - 5 -amino-3,5-dimetilhex- -enoilamino) -3 - ( 1H- indol - 3 -il ) pro ionil] - 3 -bencil iperidina - 3 -c rboxílico Ester etílico del ácido ( 3S) - 1- [ (2R) -2 - (3 -(aminometil) benzoilamino) -3- (lH-indol-3-il) propionil] -3 -bencilpiperidina- 3 -carboxílico N- { (IR) -2- [4-bencil-4- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) piperidin- 1-il] -1- ( (2-naftil ) metil - -oxoet il } -N-metilamida del ácido ( 2E) - 5 -amino -5 -metilhex-2-enóico N- [ (IR) -2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin- 1 - il] -1- ( (1H-indol-3-il) metil) -2 -oxoetil] amida del ácido (2E)-5-amino-5 -metilhex-2 -enóico N- { (IR) -2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin- 1- il] -1- ( (2-naf til ) metil ) -2 -oxoetil } -N-metil -amida del ácido ( 2E) - 5 -amino- 5-metilhex-2-enóico { (IR) -2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) piperidina- 1- il] - 1 - (benciloximetil ) -2 -oxoetil ) -amida del ácido (2E)-5-amino- 5 -metilhex- 2 -enóico 2-Amino -N- {2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) iperidina- 1 - il] -1- ( (2-naftil) metil) -2-oxo-etil} -2 -metil-propionamida 2-Amino-N-{ (IR) -2- [3-bencil-3-(N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil )piperidina-l-il] - 1 -( (bifenil-4-il)metil) -2 -oxoetil } -2-metilpropionamida 2-Amino-N-{(lR)-2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1- il] -1- ( (1H-indol-3-il) metil) -2- oxoetil}-2-metilpropionamida 2- mino -N- {2- [3-bencil-3- (N' -dimetilhidrazinocarbonil )piperidin-l-il] - 1-(benciloximetil ) -2 -oxoetil } -2 -metilpropionamida 2-Amino-N-{ (IR) -2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) piperidin- 1 - il] -1- (benciloximetil) -2 -oxoetil } -2 -metilpropionamida (pirrolidin-1-il) amida del ácido 1 - [ ( 2R) - 2 - (2 -amino-2-metilpropionilamino) -3- ( 1 -H- indol - 3 -il ) propionil] - 3 -bencilpiperidina-3 -carboxí lico 2-Amino -N- { (IR) -2- [3-bencil-3- (N,N' ,N' -tri et ilhidrazinocarbonil ) piperidin-1- il] -1- (benciloximetil) -2 -oxoetil} -2 -metilpro ionamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

MÉTODO GENERAL Esquema I Los procedimientos usados en esta patente e ilustrados en el anterior Esquema I se basan en acoplamientos de péptidos bien conocidos en la técnica, y de ninguna manera se deben interpretar como limitantes de la invención de ningún modo. En el primer paso, una amina (1) y un ácido carboxílico se acopla a una amida por un agente de acoplamiento tal como una carbodiimida e hidroxiazabenzoetriazol (HOAt) . Antes del siguiente acoplamiento, un grupo protector adecuado tal como ter-butiloxi -carbonilo (Boc) se puede remover con métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, compuesto (2) producido por consiguiente. También es posible evitar el uso de grupos protectores. Posteriormente (2) se acopla a un ácido carboxílico de la fórmula D-COOH por un agente de acoplamiento, produciendo de este modo el compuesto ( 3 ) .

Esquema I I Los compuesto de la estructura general I que contienen una hidrazina en en C-término se pueden preparar como se ilustra anteriormente en el esquema II. Los procedimientos usados en esta patente e ilustrados en el anterior esquema II se basan en acoplamientos de pétidos bien conocidos en la técnica, y no se deben interpretar como limitantes de la invención en ningún modo. En un primer paso una hidrazina o hidrazona (4) mono-. di- o tri -sustituida y un aminoácido protegido, apropiado se acoplan para formar un compuesto (5) usando un reactivo de acoplamiento adecuado tal como clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida , 1-hidroxibenzotriazol u otro reactivo de acoplamiento conocido en la técnica de acoplamiento de pétidos, en un solvente apropiado tal como dimetilformamida o diclorometano . Posteriormente, la amida (5) y un ácido carboxílico se acoplan por un agente de acoplamiento, produciendo de este modo el compuesto (6) . Posteriormente (6) se acopla a un ácido carboxílico déla fórmula D-COOH por un agente de acoplamiento, produciendo el compuesto (7) . En el procedimiento, antes del próximo acoplamiento, se puede remover un grupo protector adecuado tal como ter-butiloxicarbonilo (Boc) con métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los aminoácidos apropiados se pueden proteger y desproteger por métodos conocidos en la técnica y descritos por ejemplo por T.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed . , John iley and Sons, New York 1991) . Los compuestos de la Fórmula I exhiben una resistencia mejorada a- la degradación proteolítica por enzimas debido a que son no naturales, en particular debido a que los enlaces de amida naturales se reemplazan por enlaces de amida no naturales, que los imitan. La resistencia incrementada a la degradación proteolítica de los compuestos de la invención, en comparación con péptidos de liberación de hormona, conocidos, se espera que mejore su biodisponibilidad en comparación a aquella de los péptidos sugeridos en la literatura de la técnica anterior. En las fórmulas estructurales anteriores y a todo lo largo de la presente especificación, los siguientes términos tienen los significados indicados . Los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono especificados anteriormente se proponen para incluir aquellos grupos alquilo o alquileno de la longitud designada en ya sea una configuración lineal o ramificada o cíclica. Los ejemplos de alquilo lineal son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo y sus correspondientes porciones divalentes, tal como etileno. Los ejemplos" de alquilo ramificado son isopropilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo e isohexilo y sus correspondientes porciones divalentes, tal como isopropileno . Los ejemplos de alquilo cíclico son cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y sus correspondientes porciones divalentes, tal como ciclopropileno . Los grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono especificados anteriormente se proponen para incluir aquellos grupos alcoxi de la longitud designada en ya sea una configuración lineal o ramificada o cíclica. Los ejemplos de alcoxi lineal son metoxi, etoxi , propoxi, butoxi, pentoxi y hexoxi . Los ejemplos de alcoxi ramificado son isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, isopentoxi e isohexoxi . Los ejemplos de alcoxi cíclico son ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopent iloxi y ciclohexiloxi . Los grupos acilo de 1 a 7 átomos de carbono especificados anteriormente se proponen para incluir aquellos grupos acilo en la longitud designada en ya sea una configuración lineal o ramificada o cíclica. Los ejemplos de acilo lineal son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, etc. Los e'jemplos de acilo ramificado son isobutirilo, isovalerilo, pivaloilo, etc. Los ejemplos de los cíclicos son ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo , etc. En el presente contexto, el término "arilo" se propone para incluir porciones de anillo aromáticas, carboxí licas , monovalentes, que son ya sea monocíclicas , bicíclicas o policíclicas , por ejemplo seleccionadas a partir del grupo que consiste de fenilo y naftilo, opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino o arilo. En el presente contexto, el término "arileno" se propone para incluir porciones de anillo aromáticas, carboxíclicas , divalentes, que son ya sea monocí clicas , bicíclicas o policí clicas , por ejemplo, seleccionadas a partir del grupo que consiste de fenileno o naftileno, opcionalmente substituidas con una o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino o arilo. En el presente contexto, el término "hetarilo" se propone para incluir porciones de anillo aromáticas, heterocíclicas , monovalentes, que son ya sea monocíclicas , bicíclicas o policí clicas , por ejemplo, seleccionadas a partir del grupo que consiste de piridilo, 1 -H- tetrazol-5 -ilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, pirimidinilo , tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo , tienilo, quinolinilo, pirazinilo o isotiazolilo , opcionalmente sustituidos por uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino o arilo En el presente contexto, el término "hetarileno" se propone para incluir porciones de anillo aromáticas, heterocí clicas , divalentes, que son ya sea monocíclicas , bicíclicas o policíclicas , por ejemplo, seleccionadas a partir del grupo que consiste de piridindiilo, 1 -H-tetrazoldiilo, tiazoldiilo, imidazoldiilo, indoldiilo, pirimidindiilo , tiadiazoldiilo, pirazoldiilo , oxazoldiilo, isoxazoldiilo , oxadiazoldiilo , tiofenodiilo , quinolindiilo, pirazindiilo , o isotiazoldiilo , opcionalmente substituidas por uno 0 más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino o arilo. En el presente contexto, el término "sistema heterocíclico" se propone para incluir porciones de anillo" aromáticas así como no aromáticas, que pueden ser monocíclicas , bicíclicas o policíclicas y que contienen en su estructura de anillo al menos uno, tal como uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y opcionalmente uno o más, tal como uno o dos, heteroátomos diferentes, por ejemplo átomos de azufre u oxígeno. El sistema heterocíclico se selecciona preferentemente a partir de pirazol, piridazina, triazina, indazol, ftalazina, cinolina, pirazolidina, pirazolina, aziridina, ditiazina, pirrol, imidazol, pirazol, isoindol, indol, indazol, purina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, indolina, isomdolina, o morfolina. El término "halógeno" se propone para incluir cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) y yodo (I) . Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos (átomos de carbono quirales) y se propone que los estereoisómeros , como estereoisómeros puros o parcialmente purificados, separados o mezclas racémicas de los mismos se incluyan en el alcance de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden estar opcionalmente en una forma de sal farmacéuticamente aceptable tal como las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I, que incluyen aquellos preparados al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula I, con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, acético, fosfórico, láctico, maleico, mandélico, itálico, cítrico, glutárico, glucónico, metanosulfónico, salicílico, succínico, tartárico, toluensulfónico, trif luoroacético , sulfámico o fumárico y/o agua. Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o donde es apropiado, como una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de alquilamonio inferior. Estas formas de sal se cree que exhiben aproximadamente un mismo orden de actividad como las formas de base libre . En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo "junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención pueden preparar por técnicas convencionales, como se describe por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 ó en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19* Edición (1995) . Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas. El portador o diluyente farmacéutico empleado puede ser un portador sólido o líquido convencional. Los ejemplos de portadores sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina , talco, gelatina, agar, pectina, goma de acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico o alquil-éteres inferiores de celulosa. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno o agua . De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de vibración sostenida conocida en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o en mezclas con una cera. Si se usa un portador sólido para la administración oral, la preparación se puede formar en tabletas, colocar una cápsula de gelatina dura, en la forma de polvo o sedimento o puede estar en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad del portador sólido variará ampliamente pero usualmente será desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa. Una tableta típica que se puede preparar por técnicas convencionales de formación en tabletas puede contener: Núcleo: Compuesto activo (como compuesto libre o 100 mg sal del mismo) Dióxido de silicio coloidal (Aerosil) 1.5 mg Celulosa, microcristalina (Avicel) 70 mg Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol) 7.5 mg Estearato de magnesio Revestimiento : HPMC aproximadamente 9 mg *Mywacett 9-40 T aproximadamente 0.9 mg * Monoglicérido acilado usado como plastif icante para revestimiento de película. Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la Fórmula I disuelto o dispersado en un portador líquido, en particular un portador acuoso, para la aplicación en aerosol . El portador puede contener aditivos tal como agentes solubilizantes , por ejemplo propilenglicol , agentes tensioactivos , intensif icadores de la absorción tal como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservadores tal como parabenos . En general, los compuestos de la presente invención se distribuyen en una forma de dosis unitaria que comprende 50-200 mg del ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable por dosis unitaria. La dosis de los compuestos de acuerdo con esta invención es de manera adecuada 0.01-500 mg/día, por ejemplo desde cerca de 5 hasta aproximadamente 50 mg, tal como aproximadamente 10 mg por dosis, cuando se administra a pacientes, por ejemplo, humanos, como un fármaco. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma de dosis unitaria, que comprende como un ingrediente activo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg del compuesto de la Fórmula General I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se ha demostrado que los compuestos de la Fórmula General I poseen la capacidad para liberar la hormona de crecimiento endógena, in vivo. Los compuestos por lo tanto se pueden usar en el tratamiento de condiciones que requieran niveles plásmicos incrementados de la hormona de crecimiento tal como en humanos deficientes de la hormona de crecimiento o en pacientes entrados en años o en ganado.

De esta manera, en un aspecto particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para estimular la liberación de la hormona de crecimiento a partir de la pituitaria, la composición que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la Fórmula General I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador o diluyente f rmacéuticamente aceptable . En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para estimular la liberación de la hormona de crecimiento a partir de la pituitaria, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula General I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto aún adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula General I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para estimular la liberación de la hormona de crecimiento a partir de la pituitaria. Para aquellos expertos en la técnica, es bien sabido que los usos corrientes y potenciales de la hormona de crecimiento en humanos son variados y numerosos. De esta manera, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar para propósitos de estimular la liberación de la hormona de crecimiento a partir de la pituitaria y entonces tendría efectos similares o usos como' la hormona de crecimiento misma. Los compuestos de la Fórmula I son útiles para la estimulación de la liberación de la hormona de crecimiento en pacientes con edad avanzada; prevención de los efectos laterales catabólicos de los glucocorticoides , prevención y/o tratamiento de la osteoporosis , tratamiento del síndrome de fatiga crónica (CFS), tratamiento del síndrome de fatiga aguda y pérdida muscular después de la cirugía de elección, estimulación del sistema inmunitario, aceleración de la curación de heridos, aceleración de la reparación de fractura de huesos, aceleración de fracturas complicadas por ejemplo, osteogénesis de distracción, tratamiento de desaprovechamiento secundario a fracturas, tratamiento del retardo de crecimiento, tratamiento del retardo de crecimiento que resulte de falla renal o insuficiencia, tratamiento de cardiomiopatía , tratamiento de enfermedad crónica del hígado, tratamiento de trombocitopenia , tratamiento de la enfermedad de Crohn, tratamiento del síndrome del intestino corto, tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), tratamiento de complicaciones asociadas con el transplante, tratamiento de estatura corta fisiológica incluyendo niños con deficiencia de hormona de crecimiento y estatura corta asociada con enfermedad crónica, tratamiento de obesidad y retardo de crecimiento asociado con la obesidad, tratamiento de anorexia, tratamiento de retardo de crecimiento asociado con el síndrome de Prader- illi y síndrome de Turner; incremento de la velocidad de crecimiento de un paciente que tiene un síndrome parcial de insensibilidad a la hormona de crecimiento, aceleración de la recuperación y reducción de hospitalización de pacientes quemados; tratamiento del retardo de crecimiento intrauterino, displacía esquelética, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, inducción de la liberación pulsátil de la hormona de crecimiento; reemplazo de la hormona de crecimiento en pacientes sometidos a tensión, tratamiento de las osteocondrodisplacías , síndrome de Noonan, esquizofrenia, depresiones, enfermedad de Alzheimer, curación -retrasada de heridas y privación psicosocial, tratamiento de la disfunción pulmonar y dependencia de ventilador, tratamiento de falla cardiaca o disfunción vascular relacionada, tratamiento de la función cardiaca dañada, tratamiento o prevención del infarto en miocardio, disminución de la presión sanguínea, protección contra disfunción ventricular o prevención de los eventos de repercusión, tratamiento de adultos en diálisis crónica, atenuación de las respuestas catabólicas de proteínas después de cirugía mayor, reducción de caquexia y pérdida de proteínas debido a enfermedad crónica tal como cáncer o SIDA; tratamiento de hiperinsulinemia incluyendo nesidioblastosis , tratamiento adyuvante para inducción de ovulación; para estimular el desarrollo tímico y prevenir la declinación relacionada con la edad de la función tímica, tratamiento de pacientes inmunodeprimidos , tratamiento de sarcopenia, tratamiento de desaprovechamiento en unión con SIDA, mejora resistencia muscular, movilidad, mantenimiento del espesor de la piel, homeostasis metabólica, homeostasis renal en personas con edad avanzada débiles, estimulación de los osteoblastos , remodelación del hueso- y crecimiento de cartílago, regulación de insumo de alimentos, estimulación del sistema inmunitario en animales de compañía y tratamiento del trastorno de envejecimiento en animales de compañía, promoción del crecimiento en ganado y estimulación del crecimiento de lana en ovejas, tratamiento del síndrome metabólico (síndrome X), tratamiento de resistencia a insulina, incluyendo NIDDM, en animales, por ejemplo, humanos, mejora de la calidad del sueño y corrección del hiposomatotropismo relativo de la senectud debido a alto incremento en REM sueño y una disminución en REM latencia, y tratamiento de hipotermia. El tratamiento también se propone para incluir tratamiento profiláctico. Para las indicaciones anteriores, la dosis variará dependiendo del compuesto de la Fórmula I empleado, del modo de administración y de la terapia deseada. Sin embargo, en general los niveles de dosis entre 0.0001 y 100 mg/kg de peso corporal diariamente se administran a pacientes y animales para obtener liberación efectiva de la hormona de crecimiento endógena. Además, los compuestos de la Fórmula I no tienen o substancialmente no hay efectos laterales, cuando se administran a los niveles de dosis anteriores. estos efectos laterales que son por ejemplo LH, FSH, TSH, ACTH, vasopresina, oxitocina, cortisol y/o prolactina. Usualmente, las formas de dosis adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica comprende desde aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 100 mg, de manera preferente desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 50 mg de los compuestos de la Fórmula I mezclados con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, la composición farmacéutica de la invención puede comprender un compuesto de la Fórmula I combinado con uno o más compuestos que exhiban una actividad diferente, por ejemplo un material antibiótico u otro farmacológicamente activo . La ruta de administración puede ser cualquier ruta que transporte de manera efectiva el compuesto activo al sitio apropiado o deseado de acción, tal como la ruta oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, la ruta oral que es más preferida . A parte del uso farmacéutico de los compuestos de la Fórmula I, estos pueden ser herramientas in vitro- útiles para investigar la regulación de la liberación de la hormona de crecimiento . Los compuestos de la Fórmula I también pueden ser herramientas in vivo útiles para evaluar la capacidad de liberación de la hormona de crecimiento de la pituitaria. Por ejemplo, las muestras séricas tomadas antes y después de la administración de estos compuestos a humanos se puede valorar para la hormona de crecimiento. La comparación de la hormona de crecimiento en cada muestra sérica determinará directamente la capacidad de la pituitaria de los pacientes para liberar la hormona de crecimiento. Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar a animales comercialmente importantes para incrementar su velocidad y grado de crecimiento, y para incrementar la producción de leche . El uso adicional de los compuestos secretagogos de la hormona de crecimiento de la Fórmula I está en combinación con otros secretagogos tal como GHRP (2 ó 6) , GHRH y sus análogos, hormona de crecimiento y sus análogos o somatomedinas incluyendo IGF-1 e IGF-2.

Métodos Farmacológicos Los compuestos de la Fórmula I se pueden evaluar in vitro para su eficiencia y potencia para liberar la hormona de crecimiento en cultivos primarios de pituitaria de rata, y esta evaluación se puede realizar como se describe a continuación.

El aislamiento de las células de pituitaria de rata es una modificación de 0. Sartor et al., Endocrinology 116, 1985, pp . 952-957. Ratas Sprague-Dawley albinas, machos (250 +/- 25 gramos) se compraron de Mollegaard, Lille Skensved, Dinamarca. Las ratas se alojaron en grupo en jaulas (cuatro animales/ j aulas ) y se colocaron en cuartos con ciclos de luz de 12 horas. La temperatura se varió desde 19-24°C y la humedad de 30-60 % . Las ratas se decapitaron y se cortaron las pituitarias. Los lóbulos neurointermedios se removieron y el tejido restante se colocó inmediatamente en amortiguador y aislamiento enfriado con hielo (medio Gey (Gibco 041-04030) complementado con D-glucosa al 0.25 %, aminoácidos no esenciales al 2 % (Gibco 043-01140) y albúmina de suero bovino al 1 % (BSA) (Sigma A-4530)) . El tejido se cortó en pequeñas piezas y se transfirió para a amortiguador de aislamiento complementado con 3.8 mg/ml de tripsina (Worthington # 3707 TRL-3) y 330 mg/ml de Dnasa (sigma D-4527) . La mezcla se incubó a 70 revoluciones/min durante 35 minutos a 37°C en una atmósfera de 95/5 % de 02/C02. El tejido luego se lavó tres veces en el amortiguador anterior. Usando una pipeta de Pasteur normal, el tejido luego se aspiró en células individuales. Después de la dispersión, las células se filtraron a través de un filtro de nylon (160 mm) para remover el tejido no digerido. La suspensión celular se lavó 3 veces con amortiguador de aislamiento complementado con el inhibidor de tripsina (0.75 mg/ml, Worthington #2829) y finalmente se re-dispersó en medio de cultivo; DMEM (Gibco 041-01965) complementado con HEPE? 25 mM (Sigma H-3375) , glutamina 4 mM (Gibco 043-05030H), bicarbonato de sodio al 0.075 % (Sigma ?-8875), aminoácidos no esenciales al 0.1 %, .suero de becerro fetal a 2.5 % (FCS, Gibco 011-06290), suero de caballo al 3 % (Gibco 034-06050), suero de rata fresco al 10 %, T3 1 nM (Sigma T-2752) y 40 mg/1 desxametasona (Sigma D-4902) pH 7.3 a una densidad de 2 x 105 células/ml. Las células se sembraron en placas- de microtítulo (Nunc, Dinamarca), 200 ml/pozo y se cultivaron durante 3 días a 37°C y C02 al 8 %.

Prueba del Compuesto Después del cultivo, las células se lavaron dos veces con amortiguador de estimulación (Solución de Sal Balanceada de Hanks (Gibco 041-0420) complementado con BSA al 1 % (Sigma A-4503), D-glucosa al 0.25 % (Sigma G-5250) y HEPES 25 mM (Sigma H-3375) pH 7.3) y se preincubó durante 1 hora a 37°C. El amortiguador se intercambió con 90 mi de amortiguador de estimulación (37°C) . Se adicionaron diez mi de solución del compuesto de prueba y las placas se incubaron durante 15 minutos a 37°C y C02 al 5 % . El medio se decantó y analizó para el contenido de GH en un sistema de prueba de rGH SPA. Todos los compuestos se probaron en dosis que varían desde 10 pM a 100 mM . Se construyó una relación de dosis-respuesta usando la ecuación de Hill (Figura P, Biosoft) . La eficiencia (GH máxima liberada) , Emax se expresó en % de la Emax de la GHRP-6. La potencia (EC50) se determinó como la concentración que induce la media estimulación máxima de la liberación de GH .

Los compuestos de la Fórmula I se pueden evaluar para su estabilidad metabólica usando el procedimiento descrito a continuación: Los compuestos se disolvieron a una concentración de 1 mg/ml en agua. Se adicionaron 25 mi de esta solución a 175 mi de la solución respectiva de la enzima (dando por resultado una relación de enzima : substrato (p/p) de aproximadamente 1:5) . La solución se dejó a 37°C durante la noche. 10 mi de varias soluciones de degradación se analizan contra una muestra cero correspondientes usando espectroscopia de masa de electrorociado de inyección de flujo (ESMS) con un monitoreo iónico seleccionado del ion molecular. Si la señal ha disminuido más del 20 % en comparación a la muestra cero, el resto de la solución se analiza por HPLC y espectrometría de masas a fin de identificar el grado y sitio(s) de degradación de una forma precisa. Se han incluido varios péptidos normales (ACTH 4-10, Angiotensina 1-14 y Glucagon) en las pruebas de estabilidad a fin de verificar la capacidad de las varias soluciones para degradar péptidos . Los péptidos normales (angiotensina 1-14, ACTH 4-10 y glucagon) se compraron de Sigma, MO , USA) . Las enzimas (tripsina, quimiotripsina, elastasa-aminopeptidasa M y carboxipeptidasa Y y B) se compraron todas de Boehringer Mannheim GmbH (Mannheim, Alemania) . Mezcla de enzimas pancreáticas: tripsina, quimiotripsina y elastasa en bicarbonato de amonio en 100 mM, pH 8.0 (todas las concentraciones de 0.025 mg/ml) . Mezcla de carboxipeptidasa: carboxipeptidasa Y y B en acetato de amonio 50 mM, pH 4.5 (todas las concentraciones 0.025 mg/ml) . Solución de aminopeptidasa M: aminopeptidasa M (0.025 mg/ml) en bicarbonato de amonio 100 mM, pH 8.0. Se realizó el análisis espectrométrico de masas usando dos diferentes espectrómetros de masas: un instrumento Sciex API III Triple Cuadrúpolo (Sciex Instruments, Thomhill, Ontario) equipado con una fuente iónica de electrorociado y un instrumento de desorpción de plasma en tiempo de vuelo Bio-Ión 20 (Bio-Ion Nordic AB , Uppsala, Suecia) . La cuantificación de los productos (antes y después de la degradación) se hizo en el instrumento API III usando el monitoreo iónico individual del ion molecular en cuestión con inyección de flujo del analito. El flujo líquido (MeOH:agua 1:1) de 100 ml/min se controló por una unidad ABI 140B HPLC, ( Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA) . Los parámetros del instrumento se ajustaron a condiciones normales de operación y se realizó el monitoreo de SIM usando el ion molecular más intenso (en la mayoría de los casos éste correspondió al ion molecular doblemente cargado. La identificación de los productos de degradación comprendió adicionalmente el uso de la espectrometría de masas con desorpción de plasma (PDMS) con la aplicación de muestra en objetivos revestidos con nitrocelulosa y ajustes instrumentales normales. La exactitud de las masas determinadas de este modo es en general mayor que 0.1 %. La separación y aislamiento de los productos de degradación se hizo usando una columna de HPLC de 4.6 x 105 mm de fase invertida vía HY-TACH C-18 (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) con un gradiente de separación de acetonitrilo : TFA normal. El sistema de HPLC usado fue HP1090M (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) .

+ : Estable (menos de 20 % de disminución en señal de SIM después de 24 h en solución de degradación) -: Inestable (más de 20 % de disminución en señal de SIM después de 24 h en solución de degradación) Cualquier característica nueva o combinación de características descritas en la presente se considera esencial a esta invención.

EJEMPLOS El proceso para preparar los compuestos de la Fórmula I y preparaciones que los contiene se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos, que sin embargo, no se deben considerar como limitantes . Las estructuras de los compuestos se confirman ya sea por cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) , resonancia magnética nuclear (NMR, Bruker 400 MHz) o cromatografía liquida-espectrometría de masas (LC-MS) . Los cambios de la RMN (d) , se dan en partes por millón (ppm) y solo los picos seleccionados se dan. P.f. es el punto de fusión y se da en °C. La cromatografía en columna se llevó a cabo usando la técnica descrita por W.C. Still et al. J. Org. Chem . 1978, 43, 2923-2925 en gel de sílice 60 de Merck (Art 9385) . Los compuestos usados como materiales de inicio son compuestos ya sea conocidos o compuestos que se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos per se. La solución de metanol/amoniaco usada es una solución de amoniaco al 10 % en metanol.

Análisis por HPLC: Método Al El análisis por RP se usó usando detecciones de UV a 2Í4, 254, 276 y 301 nm en una 9 columna de sílice C-18 de 4.6 mm x 250 mm, 5 m, 218TP54 (The Seperations Group, Hesperia), que se eluyó a 1 mL/min a 42°C. La columna se puso en equilibrio con acetonitrilo al 5 % y un amortiguador que consiste de sulfato de amonio 0.1 M, que * se ajustó a pH 2.5 con ácido sulfúrico 4 M, después de la inyección la muestra se eluyó con un gradiente de acetonitrilo al 5 % a 60 % en el mismo amortiguador durante 50 minutos.

Método Bl El análisis por RP se realizó usando detecciones de UV a 214, 254, 276 y 301 nm en una columna de sílice C-18 de 4.6 mm x 250 mm, 5 m, 218TP54 (The Seperations Group, Hesperia) que se eluyó a 1 mL/min a 42°C. La columna se puso en equilibrio con 5 % (acetonitrilo + TFA al 0.1 %) en una solución acuosa de TFA en agua (0.1 %) . Después de la inyección, la muestra se eluyó por un gradiente de 5 % a 60 % (acetonitrilo + TFA al 0.1 %) en el mismo amortiguador acuoso durante 50 min.

Análisis por LC-MS Los análisis por LC-MS se realizaron en un sistema PE Sciex API 100 LC/MS usando una columna de simetría C-18 de 3 mm x 150 mm, 3.5 m, de Waters® y rociado iónico positivo con una velocidad de flujo de 20 ml/min. La columna se eluyó con un gradiente lineal de acetonitrilo al 5-90 %, agua 85-0 % y ácido trif luoroacético al 10 % (0.1 %)/agua en 15 minutos a una velocidad de flujo de 1 ml/min .

Abreviaciones : TLC: Cromatografía de capa delgada DMSO: Dimetilsulfóxido Min: Minutos H: Horas Boc : Ter-butiloxicarbonilo DMF : Dimet ilformamida THF: Tetrahidrofurano EDAC: Clorhidrato de N-etil-N'- dimetilaminopropilcarbodiimida HOAt : 1 -hidroxi - 7 -azabenzotriazol DIEA: Di isopropilet ilamina TFA: Ácido trif luoroacético Bloques de construcción: Los aminoácidos N-metilados usados en los siguientes ejemplos se prepararon como en Can. J.

Chem. 1977, 55, 906.

Ejemplo 1 Metilamida del ácido 1- { ( 2R) -2 - [N- ( ( 2E ) - 5 -amino- 5 -metilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] -3- (2-naftil ) ropionil} -4 -bencilpiperidina -4 -carboxílico Paso A Ácido N- ter-butiloxicarbonil-4 -bencilpiperidina-4-carboxí lico El éster etílico del ácido N-ter-but iloxicarbonil -4-bencilpiperidina-4 -carboxílico (preparado como en Gilli-gan et al., J. Med. Chem. 1994, 364-370 usando bromuro de bencilo como el agente de alquilación) (11.0 g; 32 mmol) se sometió a reflujo durante 7 horas en una mezcla de etanol (190 mi) e hidróxido de sodio acuoso (18 %, 190 mi) . El volumen se redujo a un tercio in vacuo y el pH se ajustó a 3 con sulfato ácido de sodio. Se adicionó agua (300 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mi) . Las fases orgánicas combinadas se evaporaron para dar 8.6 g de ácido N-ter-butiloxicarbonil -4-bencilpiperidina-4-carboxí lico .

RMN 'H: d (CDC1,) 1.45 (s, 9H); 1.5 (m(amplio); 2H) ; 2.08 (m( amplio); 2.88 (m (amplio) ; 2H) ; 2.89 (s, 2H) ; 3.95 (m(amplio); 2H) ; 7.09-7.30 (5 arom. H) .

Paso B Éster ter-butílico del ácido 4-bencil-4-metilcarbamoilpiperidina- 1 -carboxílico El ácido N- ter-but iloxicarbonil -4 -bencilpiperidina-4 -carboxí lico (3.0 g; 9.0 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (25 mi) y EDAC (1.8 g ; 9.0 mmol) y HOAt (1.3 g ; 9.0 mmol) se adicionó. La mezcla se agitó durante 15 minutos, luego se adicionó metilamina (33 % en etanol; 2.3 mi; 18 mmol) y DIEA (1.6 mi; 9.0 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se adicionó cloruro de metileno (100 mi) y la mezcla se lavó con la solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 mi) y una solución acuosa de sulfato ácido de sodio (10 %, 50 mi) , se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo. El residuo se cromatograf ió en sílice (90 g) usando una mezcla de amoniaco acuoso/etanol/clorometileno (1:7:92) como eluyente para dar 2.8 g del éster ter-butílico del ácido 4-bencil- -metilcarbamoilpiperidina- 1- carboxí lico .

RMN aH: d (CDC13)1.44 (s, 9H), 1.55 (m(amplio); 2H) ; 1.98 (m(amplio) ; 2.70 (d, 3H) ; 2.98 (m(amplio); 2H) ; 2.89 (s, 2H), 3.87 (m (amplio) ; 2H); 5.15 (q(amplio) ; 1H) ; 7.01-7.32 (5 arom. H.) Paso C Metilamida del ácido -bencilpiperidina-4 -carboxílico El éster ter-butílico del ácido 4-bencil-4-met ilcarbamoilpiperidina- 1 -carboxílico (2.8g) se disolvió en una mezcla de TFA y cloruro de metileno y se agitó durante 40 minutos. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en agua (30 mi) y el pH se ajustó a 13 con hidróxido de sodio acuoso (1N) . La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 75 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para dar 1.50 g de metilamida del ácido 4 -bencilpiperidina-4 -carboxí lico .

RMN lH: d (CDC1,) 1.80 (td; 2H); 2.14 (d(amplio); 2H) ; 2.70 (d, 3H); 2.81 (s, 2H) , 2.85 (dt; 2H) ; 3.21 (dt, 2H) ; 5.25 (t, 1H), 7.00-7.35 (5 arom. H) .

Paso D Metilamida del ácido 4 -bencil -1- ( ( 2R) - 2 -metilamino-3 (2 -naftil) propionil) piperidina-4-carboxílico El ácido (2R) -2 -ter-butiloxicarbonilamino-N-metil-3 - (2 -naftil) propiónico (709 mg ; 2.15 mmol), HOAt (293 mg, 2.25 mmol) y EDAC (412 mg ; 2.25 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 mi) y se agitaron durante 15 minutos. Se adicionaron metilamida del ácido 4 -bencilpiperidina-4 -carboxílico (500 mg ; 2.25 mmol) y DIEA (0.35 mi) y la mezcla se agitó durante la noche. Se adicionó cloruro de metileno (30 mi) y la mezcla se lavó con la solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio (20 mi) y una solución acuosa de sulfato ácido de sodio (10 %, 20 mi) , se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo. El residuo se cromatografió en sílice (40 g) usando acetato de etilo como eluyente para dar 810 mg de metilamida del ácido 4-bencil-l-( (2R) -2- (N-metil-ter-butiloxicarbonilamino) -3- (2-naf til) propionil) piperidina-4 -carboxílico que se disolvió en TFA/cloruro de metileno (8 + 8 mi) y se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó para dar 729 mg de metilamida del ácido 4-bencil-1- ( (2R) -2 -metilamino-3 - (2-naftil) propionil)piperidina-4 -carboxílico.

Paso E. La metilamida del ácido 4 -bencil - 1 - ( ( 2R) -2 -meti lamino-3-(2-naftil ) pro ionil) piperidina- 4 -carboxílico (360 mg ; 0.82 mmol) se acopló al ácido (2E) -5- ( ter-butiloxicarbonilamino) -5-metil-2-hexenóico usando el mismo procedimiento de acoplamiento como en el Paso D. La remoción del grupo N-terminal Boc se realizó como en el paso D pero a -10°C. El producto crudo se purificó en RP-18-Seppak® (5 g; Waters) usando un gradiente de TFA al 0.1 % en agua/acetonitrilo a 100/0 a TFA al 0.1 % agua/acetonitrilo 60/40 para dar 306 mg del compuesto del título como un trif luoroacetato .

RMN JH : • (MeOH) (picos seleccionados para rotámetro principal) 1.30 (s, 3H) , 1.31 (a, 3H) ; 2.10 (AB- Sist.2H); 2.55 (s, 3H), 5.81 (m, 1H) . HPLC: rt = 31.88 min (Al) rt = 33.30 min (Bl) ESMS: m/z: 569. (M+H)+.

Ejemplo 2 Metilamida del ácido 1 - { ( IR) - 2 - [N- ( (2E) - 5 -amino-3, 5-dimetilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (2 -naftil) propionil} - -bencilpiperidin-4 -carboxílico El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1 usando ácido (2E) - 5- ( ter-butiloxicarbonilamino) -5 , 3 -dimetil - 2 -hexenóico en lugar del ácido (2E)-5- ( ter-butiloxicarbonilamino) - 5 -metil - 2 -hexenóico en el paso E.

HPLC: rt = 33.70 min (Al) rt = 34.22 min (Bl) ESMS: m/z: 583.4 (M+H)+.

Ejemplo 3 Metilamida del ácido 1 - { (2R) -2 - [N- ( (2E) - 5 -amino-5 -metilhex-2 -enoil) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il) ropionil} -4 -bencilpiperidina-4 -carboxílico Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 1 usando el ácido (2R)-2-ter-butiloxicarbonilamino-N-metil-3-(4-bifenilil ) propiónico en lugar del ácido (2R)-2-ter-but iloxicarbonilamino-N-metil -3 - ( 2 -naf til ) propiónico en el Paso D.

HPLC: rt = 34.53 min (Al) rt = 36.15 min (Bl) ESMS: m/z: 595.4 (M+H)+.

Ejemplo 4 Metilamida del ácido" 1 { (2 -R) -2 - [N- ( ( 2E) - 5 -amino- 3 , 5-dimetilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3-bifenil-4-il) propionil} -4 -bencilpiperidin-4 -carboxílico Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 1 usando el ácido (2R)-2-ter-butiloxicarbonilamino-N-metil -3 - (4 -bifenilil ) propiónico en lugar del ácido (2R) -2-ter-butiloxicarbonilamino-N-metil - 3 - (2-naftil ) propiónico en el Paso D y usando el ácido ( 2E) - 5 - ( ter-butiloxicarbonilamino) -5,3 -dimetil - 2 -hexenóico en lugar del ácido (2E) -5- (ter-butiloxicarbonilamino) -5 -metil -2 -hexenóico en el paso E.

HPLC: rt = 35.15 min (Al) rt = 36.83 min (Bl) ESMS: m/z: 609.4 (M+H)+.

Ejemplo 5 Metilamida del ácido 1- ( ( 2R) -2 - {N- [ (2E ) -4 - ( 1 -aminociclobut il ) but-2 -enoil] -N-metilamino} - 3 -(bifenil-4-il) propionil ) -4-bencilpiperidin-4-carboxí lico Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 1 usando el ácido (2R)-2-ter-but iloxicarbonilamino-N-metil -3 - (4 -bifenilil ) propiónico en lugar del ácido (2R)-2-ter-but iloxicarbonilamino-N-metil -3 - ( 2 -naf til ) propiónico en el Paso D y usando el ácido (2E) -4- (1- (ter-butiloxicarbonilamino) -ciclobutil) but-2 -enóico en lugar del ácido (2E)-5- ( ter-butiloxicarbonilamino) -5 -metil -2 -hexenóico en el paso E. 0 HPLC: rt =35.15 min (Al) rt = 36.68 min (Bl) ESMS: m/z: 607.4 (M+H)+.

Ejemplo 6 2-Amino -N- [(IR) -2- [4-bencil-4- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) piperidin- 1-il] -1- ( (1H-indol-3 -il ) metil ) -2-oxoetil] - 2 -metilpropionamida Ester ter-butílico del ácido -bencil -4 - (N' , N' dimetilhidrazinocarbonil) piperidin- 1 -carboxílico A una solución del éster 1 -ter-butílico del ácido 4 -bencilpiperidina- 1 , 4 -dicarboxí lico (0.75 g, 2.35 mmol) (preparada como en Gilligan et al., J. Med. Chem. 1994, 364-370) en cloruro de metileno (10 mi) se adicionó 1-hidroxi -7 -azabenzotriazol (0.32 mg, 2.35 mmol) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (0.45 g, 2.35 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego, se adicionaron N' , N' -dimetilhidrazina (0.27 mi, 3.53 mmol) y diisopropiletilamina (0.52 mi, 3.06 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 días. Se adicionó cloruro de metileno (100 mi) y la mezcla se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (20 mi), agua (20 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo. El aceite obtenido se cromatograf ió en sílice (40 g) con heptano/acetato de etilo (1:2) para dar 0.76 g del éster ter-butílico del ácido 4 -bencil -4 - (N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil ) piperidin- 1 -carboxílico como un aceite incoloro HPLC:' Rt = 9.66 min (H8) LC-MS: Rt = 9.29 min, m/z = 362.0 (m+1) N' , ' -dimetilhidrazina " del ácido 4- bencilpiperidina-4 -carboxílico A una solución del éster ter-butílico del ácido 4- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) piperidina-1-carboxílico (0.76 g, 2.02 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) a 0°C se adicionó ácido trif luoroacético (5 mi) y la mezcla se agitó durante 60 minutos. La mezcla se enfrió rápidamente con etanol (20 mi), se concentró in vacuo y se despojó tres veces con cloruro de metileno para dar la N' , N' -dimetilhidrazina del ácido 4 -bencilpiperidina-4 -carboxí lico en rendimiento cuantitativo.

LC-MS: Rt = 5.64 min, m/z = 262.0 (m+1) Éster ter-butílico del ácido ( 2 - (4 -bencil -4 - (N' , N' dimetilhidrazinocarbonil ) piperidina- 1- il ) -1- (1H-indol-3-ilmetil) -2- oxoetil) carbámico A una solución del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-3-(lH-indol-3-il) propiónico (0.37 g, 1.2 mmol) en cloruro de metileno (15 mi) y dimetilformamida (5 mi) se adicionó l-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.16 mg, 1.20 mmol) y clorhidrato de l-etil-3- ( 3 -dimet ilaminopropil ) carbodiimida (0.23 g, 1.20 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego se adicionaron N',N'-dimetilhidrazina del ácido 4 -bencilpiperidina-4 -carboxílico (0.26 g, 1.0 mmol) y diisopropiletilamina (0.69 mi, 4.0 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se adicionó cloruro de metileno (100 mi) y la mezcla se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso, saturado (20 mi) , agua (20 mi) , se secó (MgSO , se filtró y se concentró in vacuo. El aceite obtenido se cromatograf ió en sílice (40 g) con cloruro de metileno/ (amoniaco al 10 % en metanol) (9:1) para dar 0.43 g del éster ter-butílico del ácido (2- (4- bencil-4- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) piperidina- 1 - il ) -1- (1H-indol -3 - ilmetil ) -2 -oxoetil ) carbámico como un aceite incoloro .

HPLC: Rt 10.45 min (H8) LC-MS: Rt = 9.92 min m/z 548.2 (m+1) N' , N' -dimetilhidrazina del ácido 1 - ( 2 -amino- 3 - ( 1H-indol - 3 - il ) propionil ) -4 -bencilpiperidina-4 -carboxílico A una solución del éster ter-butílico del ácido (2- (4-bencil-4- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) piperidina- 1 - il ) -1- (1H-indol-3-ilmetil) -2-oxoetil) carbámico (0.40 g, 0.73 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) a 0°C se adicionó ácido trifluoroacético (3 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió rápidamente con etanol (20 mi), se concentró in vacuo y se despojó tres veces con cloruro de metileno para dar 0.63 g de N' , N' -dimet ilhidrazina del ácido 1 - ( 2 -amino-3 - ( lH-indol -3 - il ) propionil ) - -bencilpiperidina-4 -carboxí lico como un aceite incoloro .

HPLC: Rt = 7.52 min (H8) LC-MS: Rt = 7.61 min m/z 448.4 (m+1) Éster ter-butílico del ácido ( 1 - ( 2 - (4 -bencil -4 -(N' ,N' -dimetilhidrazinocarbónil) piperidina- 1-il) -1-( lH-indol-3-ilmetil ) - 2 -oxoetilcarbamoil ) -1-metiletil) carbámico A una solución del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino- 2 -metilpropiónico (0.18 g, 0.88 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) se adicionó 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.12 mg , 0.88 mmol) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (0.12 g, 0.88 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego se adicionaron N' , N' -dimetilhidrazina del ácido l-(2-amino-3- ( 1H- indol -3 - il ) ropionil ) -4-bencilpiperidina-4 -carboxí lico (0.46 g, 0.73 mmol) y diisopropiletilamina (0.50 mi, 2.92 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se adicionó cloruro de metileno (100 mi) y la mezcla se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (20 mi) , agua (20 mi) , se secó (MgS0„) , se filtró y se concentró in vacuo. El aceite obtenido se cromatograf ió en sílice (40) con cloruro de metileno/amoniaco al 10 % en metanol) (9:1) para dar 0.31 g del éster ter-butílico del ácido (l-(2-(4-bencil-4- (N' ,N' -dimet ilhidrazinocarbonil ) piperidina- 1 - il ) -1- (1H-indol - 3 - ilmetil ) -2 -oxoetilcarbamoil ) -1-metiletil ) carbámico como un aceite incoloro.

HPLC: Rt = 10.25 min (H8) LC-MS: Rt = 9.66 min m/z 633.2 (m+1) 2- amino -N- [ (IR) -2- [4 -bencil -4- (N' ,N' -dimetilhidrazinacarbonil ) piperidina- 1- il ] -1- ( (1H-indol-3- il) metil) -2-oxoetil] -2 -metilpropionamida A una solución del éster ter-butílico del ácido (1- (2- (4-bencil-4- (N' ,N' -dimetilhidrazinacarbonil) piperidina- 1 - il ) -1- (1H-indol-3 -ilmetil) -2 -oxoet ilcarbamoil ) -1-metiletil ) carbámico (0.29 g, 0.46 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) a 0°C se adicionó ácido trif luoroacético (3 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió rápidamente con etanol (20 mi), se concentró in vacuo y se despojó tres veces con cloruro de metileno para dar 0.25 g de la 2 -amino-N- [ ( IR) -2 -[4-bencil-4- (N' ,N' -dimetilhidrazinacarbonil ) piperidina- il] -1- ( (1H-indol - 3 - il ) metil ) -2-oxoetil] - 2 -metilpropionamida como un polvo amorfo blanco.

HPLC: Rt = 24.56 min (Al), Rt = 24.95 min (Bl), Rt = 7.73 min (H8) LC-MS: Rt = 7.74 min m/z 533.4 (m+1) Ejemplo 7 2-amino-N-{ (IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N' , N' -dimetil -hidrazinocarbonil) -piperidina- 1 - il] -1-bencilo imetil -2 -oxo-etil } -2 -oxo-etil } -2-metil-propionamida Este compuesto se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 6.

ESMS: m/z: 524.4 (M+H)+ Ejemplo 8 2- amino -N- [ (IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N' , N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidina- 1 - il] -1- ( (1H-indol -3 -il) metil) -2 -oxoetil] -2 -metilpropionamida Este compuesto se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 6.

ESMS: m/z: 533.4 (M+H)+ HPLC: rt : 27.60 min (Al) HPLC: rt : 26,84 min (Bl) Ejemplo 9 Éster etílico del ácido 1 - { (2R) -2 - [N- ( ( 2E) - 5 -amino-5 -metilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il) propionil} -4 -bencilpiperidina-4- carboxílico LC-MS: Rt = 12.1 min, m/z: 610.4 (M+H) HPLC: Rt = 42.075 min (Al) HPLC: Rt = 44.383 min (Bl) Ejemplo 10 Éster etílico del ácido 1 - { (2R) -2 - [N- ( (2E) - 5 -amino-3, 5-dimetilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il) propionil} -4 -bencilpiperidina-4- carboxílico LC-MS: Rt = 12.36 min, m/z: 624.4 (M+H) HPLC: Rt = 42.785 min (Al) HPLC: Rt = 45.148 min (Bl) Ejemplo 11 Éster etílico del ácido 1 - { (2R) - 2 - [N- ( ( 2E) - 5 -amino- 5 -metilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] -3- (2-naftil ) propionil } -4-bencilpiperidina-4 -carboxílico LC-MS: Rt = 11.92 min, m/z: 584.4 (M+H) HPLC: Rt = 39.893 min (Al) HPLC: Rt = 42.046 min (Bl) Ejemplo 12 Éster etílico del ácido 1 - { (2R) - 2 - [N- ( ( 2E) -5 -amino-3, 5-dimet?lhex-2-enoil) -N-metilamino] - 3 - (2 -naftil) ropionil} -4 -bencilpiperidina-4 -carboxílico LC-M?: Rt = 12.21 min, m/z: 598.2 (M+H) HPLC: Rt = 40.541 min (Al) HPLC: Rt = 42.780 min (Bl) Ejemplo 13 Éster etílico del ácido ( 3S ) - 1 - [ (2R) -2 - ( (2E) - 5 -amino- 5 -metilhex- 2 -enoilamino) -3- (lH-indol-3-il) propionil] -3 -bencilpiperidina- 3 -carboxílico LC-MS: Rt = 10.07 min, m/z: 559.4 (M+H) HPLC: Rt = 35.585 min (Al) HPLC: Rt = 37.441 min (Bl) Ejemplo 14 Éster etílico del ácido (3S ) - 1 - [ ( 2R) - 2 - ( (2E) -5 -amino -3, 5 -dimetilhex-2 -enoilamino) -3- (lH-indol-3-il ) propionil] -3 -bencilpiperidina -3 -carboxílico .

Lc-ms: Rt = 10.42 min, m/z: 573.2 (M+H) HPLC: Rt = 36.680 min (Al) HPLC: Rt = 38.563 min (Bl) Ejemplo 15 Éster etílico del ácido ( 3S) - 1 - [ ( 2R) -2 - (3 • ( aminometil ) benzoilamino) -3- (lH-indol-3-il ) propionil ] -3 -bencilpiperidina-3- carboxílico LC-MS: Rt = 10.24 min, m/z: 567.4 (M+H) HPLC: Rt = 36.118 min (Al) HPLC: Rt = 38.052 min (Bl) Ejemplo 16 N- { (IR) -2- [ -bencil -4- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) piperidina- 1 - il] -1- ( (2-naftil ) metil ) -2 -oxoetil } -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2 -enoico LC-MS: Rt = 8.82 min, m/z: 598.4 (M+H) HPLC: Rt = 30.858 min (Al) HPLC: Rt = 31.198 min (Bl) Ejemplo 17 N- [ (IR) -2- [3 -bencil -3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin- 1- il] -1- ( (1H-indol - 3 - il ) metil ) -2 -oxoetil] amida del ácido (2E) amino- 5-metilhex-2 -enóico ESMS: m/z: 573.2 (M+H)+ Ejemplo 18 N-{ (IR) -2- [3 -bencil -3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin- 1 - il] -1- ( (2-naf til ) metil ) -2 -oxoetil] -N-metilamida del ácido (2E)-5-amino-5-metilhex-2-enóico ESMS: m/z 598.4 (M+H)+ Ejemplo 19 { (IR) -2- [3 -bencil -3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin- 1- il] -1-(benciloximetil ) -2 -oxoetil ) amida del ácido (2E)-5-amino- 5-metilhex-2 -enoico LC-MS: Rt = 8.77 min, m/z: 564.2 (M+H) HPLC: Rt = 29.829 min (Al) HPLC: Rt = 29.250 min (Bl) Ejemplo 20 2- amino -N- {2- [ (-bencil -3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin- 1 - il] -1- ( (2-naftil) metil) -2 -oxo-etil } -2-metil-propionamida LC-MS: Rt = 4.77 min, m/z: 544.4 (M+H) HPLC: Rt = 30.900/31.586 min (Al) HPLC: Rt = 30.188/30.727 min (Bl) Ejemplo 21 2-amino-N-{ (IR) -2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin- 1 - il] -1- ( (bifenil-4-il) metil - 2 -oxoetil } -2 -metilpropionamida LC-MS: Rt = 4.98 min, m/z: 570.4 (M+H) HPLC: Rt = 33.839/34.313 min (Al) HPLC: Rt = 33.297/33.64 min (Bl) Ejemplo 22 2- amino-N- { (IR) -2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin-1 - il] —1- ( (1H-indol-3-il) metil) -2 -oxoetil} -2 -metilpropionamida LC-M?: Rt = 4.32 min, m/z: 533.4 (M+H) HPLC: Rt = 25.946/27.231 min (Al) HPLC: Rt = 25.822/26.685 min (Bl) Ejemplo 23 2- amino -N- {2- [3 -bencil -3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin-1 - il] -1-(benciloximetil) -2 -oxoetil } -2 -metilpropionamida LC-MS: Rt = 4.33/4.75 min, m/z: 510.4 (M+H) HPLC: Rt = 30.737/30.945 min (Al) HPLC: Rt = 26.809/27.307 min (Bl) Ejemplo 24 2-amino-N-{(lR)-2- [3 -bencil -3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin-1- il] -1-(benciloximetil) -2-oxoetil}-2 -metilpropionamida LC-MS: Rt = 4.25/5.27 min, m/z: 519.4 (M+H) HPLC: Rt = 24.994 min (Al) HPLC: Rt = 25.742 min (Bl) Ejemplo 25 Ácido (pirrolidin- 1- il ) amina de 1 - ( (2R) -2 - ( 2 -amino- 2 -metilpropionilamino) -3- ( 1 -H-indol - 3 -il ) propionil] -3-bencilpiperidin-3 -carboxílico Mezcla de diastereómero Diastereómero I : LC-MS: Rt = 4.40 min, m/z: 559.4 (M+H) HPLC: Rt = 26.04 min (Al) HPLC: Rt = 25.79 min (Bl) Diastereómero II: HPLC: Rt = 27.38 min (Al) Ejemplo 26 2-amino-N-{(lR)-2- [3 -bencil -3- (N,N' ,N' trimetilhidrazinocarbonil ) -piperidin-1 - il] -1-(benciloximetil ) -2 -oxoetil } - 2 -metilpropionamida Mezcla de diastereómero Diasterómero I : LC-MS: Rt = 5.24 min, m/z: 547.4 (M+H) HPLC: Rt = 32.16 min (Al) Diastereómero II: LC-MS: Rt = 5.24 min, m/z: 547.4 (M+H) HPLC: Rt = 33.60 min (Al) Los compuestos en los Ejemplos 9-26 se prepararon usando los procedimientos de los Ej emplos 1 - 6.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula general I fórmula I caracterizado porque R1 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más arilo o hetararilo; a y d son independientemente entre sí 0, 1, 2 , ó 3 ; b y c son independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, ó 5, con la condición de que b + c es 3, 4, ó 5, D es R!-NH- (CR3R*) „- (CH2) ,—M— ( CHR5 ) .— ( CH2 ) h— en donde R2 , R3 , R4 y Rs son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R2 y R3 ó R2 y R4 ó R3 y R4 pueden formar opcionalmente - (CH2) ,-U- (CH2) t - , en donde i y j son independientemente 1 ó 2 y U es -0-, -S-, o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1, 2 ó 3 ; g y e son independientemente 0 ó 1; M es un enlace de valencia, -CR*=CR', arileno, hetarileno, -0- o -S-; Rd y R' son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo; RVO R J es -0- (CH2) 1 - R , en donde R! , R9, R1", R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R1' independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, arilo, hetararilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ó alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono ; k y 1 son independientemente 0, 1 ó 2 ; E es -CONR'V, -COOR1', - (CH2) „-NR1,SO2R¡0 , - (CH2)„-NR18COR2°, - (CH2).-0R", - ( CH2 ) „-0C0R2° , E es -CONR^NR R , donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo, ó arilo o hetararilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R23 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono y R24 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno más arilo o hetararilo; o arilo o hetararilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R22 y R23 junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R22 y R24 junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; en donde m es 0, 1, 2, ó 3, R1', R" y R21 independientemente son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, -N(R2S)R2S, en donde R2S y R26 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono o arilo; o R es en donde Q es -CH< ó -N< , K y L son independientemente -CH2-, -CO-, - O-, -S-, -NR2' ó un enlace de valencia, donde R2' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n y o son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4 ; R2° es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o hetararilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ; con la condición de que si M es un enlace de valencia entonces E es -CONR22NR3R24.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque a es 1.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque d es 1.

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque b+c es 4.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque D es R2-NH- (CR3R4).- (CH2) ,-M- (CHRs)g- (CH2)„-en donde R2 , R3 , R4 y Rs son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R2 y R3 ó R2 y- R4 ó R3 y R4 pueden formar opcionalmente - (CH2) l-U- (CH2 ) D - , en donde i y j son independientemente 1 ó 2 y U es -O-, -S-, o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1, 2 ó 3; g y e son independientemente 0 ó 1; M es -CR°=CR7, arileno, hetarileno, -O- o -S- ; Rß y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono

7. Los compuestos de conformidad con cualquiera del as reivindicaciones 1-5, caracterizado porque D es R!-NH- (CR3R4) e- (CH2) t-M- (CHRs)g- (CH2)h-en donde R2 , R3 , R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetararilo; o R2 y R3 ó R2 y R4 ó R3 y R4 pueden formar opcionalmente - (CHa) ,-U- (CH2) - , en donde i y j son independientemente 1 ó 2 y U es -0-, -S-, o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1, 2 ó 3; g y e son independientemente 0 ó 1; M es un enlace de valencia.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque G es: -0- (CH2)K-R*, en donde Ra , R', R10, R11 y R12 independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ó alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; k es 0, 1 ó 2

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque J es en donde R13, R14, R15, Rls y R1' independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque E es CONR^1', -COOR1' ó (CH2) -OR", en donde m es 0, 1, 2 ó 3, Rla y R1' independientemente son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, -N(R2,)R2Í en donde R25 y R26 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono o arilo.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque E -CONR22NR23R24 en donde es R22 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo, ó arilo o hetararilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R23 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetararilo, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R24 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno más arilo o hetarilo; o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R22 y R23 junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R22 y R24 junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se seleccionan a partir de: Metilamida del ácido 1 - { ( 2R) -2 - [N- ( ( 2E) - 5 -amino- 5 -metilhex- -enoil ) -N-metilamino] -3- (2-naftil ) propionil} -4 -bencilpiperidina-4- carboxílico Metilamida del ácido 1 - { (Rl ) -2 - [N- ( ( 2E) -5 -amino- 3,5-dimetilhex-2-enoil)-N-metilam?no]-3-(2-naf t il ) propionil } -4 -bencilpiperidina- 4 -carboxílico Metilamida del ácido "1- { ( 2R) - 2 - [N- ( ( 2E) - 5 -amino- 5 - metilhex- -enoil) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il) propionil} - -bencilpiperidina-4 -carboxílico Metilamida del ácido 1- { ( 2R) -2 - [N- ( ( 2E) - 5 -amino-3,5-dimetilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il ) propionil } -4 -bencilpiperidina -4 -carboxílico Metilamida del ácido 1 - ( (2R) - 2 - {N- [ ( 2E) -4 - ( 1 -aminociclobutil ) but-2 -enoil] -N-metilamino } -3 -(bifenil-4-il) propionil ) -4 -bencilpiperidina- 4-carboxílico 2-Amino-N-[(lR)-2-[4-bencil-4-(N',N'-dimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1 - il] - ( (1H-indol-3-il ) metil ) -2-oxoetil] - 2 -metilpropionamida 2-Am?no-N-{(lR)-2-[ (3-bencil-3- (N', N' -dimetilhidrazinocarbonil ) -piperidin- 1 - il] -1-benciloximetil -2 -oxo-etil } -2-metil -propionamida . 6 2-Amino-N- [(lR)-2-[(3R) -3-bencil-3- (N'N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin- 1 - il] -1- ( (1H-indol - 3 - il ) metil ) -2-oxoetil] - 2 -metilpropionamida Éster etílico del ácido 1 - { (2R) -2 - [N- ( ( 2E) -5 -amino-5 -metilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il ) propionil } -4-bencilpiperidina-4 -carboxílico Éster etílico del ácido 1 - { ( 2R) - 2 - [N- ( ( 2E) - 5 -amino-3, 5-dimetilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il) propionil} -4 -bencilpiperidina-4 -carboxílico Éster etílico del ácido 1 - { ( 2R) - 2 - [N- ( (2E) - 5 -amino-5 -met ilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] -3- (2-naf til ) propionil } -4 -bencilpiperidina- 4 -carboxílico Éster etílico del ácido 1- { ( 2R) -2 - [N- ( ( E) - 5 -amino-3 , 5 -dimet ilhex-2 -enoil ) -N-metilamino] -3 - (2 -naftil) propionil} -4 -bencilpiperidina -4 -carboxí lico Éster etílico del ácido ( 3S ) - 1- [ ( 2R) -2 - ( (2E) -5 -amino- 5 -metilhex- 2 -enoilamino) -3- (lH-indol-3-il) propionil] -3 -bencilpiperidina- 3 -carboxí lico . Éster etílico del ácido ( 3S) - 1 - [ ( 2R) -2 - ( (2E) - 5 -amino- 3, 5 -dimetilhex- 2 -enoilamino) - 3 - ( 1H- indol -3 -il ) propionil] -3 -bencilpiperidina- 3 -carboxílico Ester etílico del ácido ( 3S) - 1 - [ (2R) -2 - ( 3 • ( aminometil ) benzoilamino) -3- (lH-indol-3-íl) propionil] -3 -bencilpiperidina- 3 -carboxílico N- { (IR) -2- [4-bencil-4- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) iperidin- 1 - il ] -1- ( (2-naf til ) metil -2 -oxoetil } -N-metilamida del ácido (2E)- 5 -amino- 5 -metilhex- 2 -enóico N- [ (IR) -2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin- 1 - il] -1- ( (1H-indol-3 -il) metil) -2-oxoetil] amida del ácido (2E)-5-amino- 5 -metilhex- 2 -enóico N- { (IR) -2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) -piperidin- 1 - il] -1- ( (2-naftil ) metil) -2-oxoetil } -N-metil-amida del ácido ( 2E) - 5 -amino- 5 -metilhex- 2 -enóico { (IR) -2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetil -hidrazinocarbonil)piperidina-l-il]-l- (benciloximetil) -2 -oxoetil ) -amida del ácido (2E)-5-amino- 5 -metilhex -2 -enóico 2-Amino-N-{2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimet ilhidrazinocarbonil ) iperidina- 1 - il] -1- ( (2-naftil) metil) -2 -oxo-etil } -2 -metil -propionamida 2-Amino-N-{(lR)-2- [3-bencil-3- (N' ,N' - dimetilhidrazinocarbonil )piperidina-l-il] - 1 - ( (bifenil-4-il) metil) -2 -oxoetil } -2 - metilpropionamida 2-Amino-N-{(lR)-2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil) piperidin- 1- il] -1- ( (1H- indol-3-il) metil) -2 -oxoetil } -2 -metilpropionamida 2-Amino-N- {2- [3 -bencil -3- (N' -dimetilhidrazinocarbonil)piperidin-l-il]-l- ( benciloximetil ) -2 -oxoetil } -2 -metilpro ionamida 2-Amino-N-{ (IR) -2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidrazinocarbonil ) piperidin- 1 - il] -1- (benciloximetil) -2-oxoetil}-2-metilpropionamida (pirrolidin-1-il) amida del ácido 1 - [ (2R) -2 - (2 -amino-2 -metilpropionilamino) -3- ( 1 -H- indol -3 -il ) propionil] -3 -bencilpiperidina-3 -carboxí lico 2-Amino-N-{ (IR) -2- [3-bencil-3- (N,N' ,N' -trimet ilhidrazinocarbonil ) piperidin- 1 - il] -1- (benciloximetil)-2-oxoetil}-2-metilpropionamida y sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos.

13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de compuestos precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable .

14. Un método para estimular la liberación de la hormona de crecimiento a partir de la pituitaria de un mamífero, el método está caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de composición anteriores.

15. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la preparación de un medicamento para estimular la liberación de la hormona de crecimiento a partir de la pituitaria de un mamífero.