DE602005005218T2 - Kristalline form von cefdinir-ammoniumsalz als zwischenprodukt für die herstellung von reinem cefdinir - Google Patents
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-
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft Cephalosporine, insbesondere Cefdinir und Zwischenprodukte zu dessen Herstellung.
- Hintergrund der Erfindung
- Cefdinir (chemischer Name 7-(Z)-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure) ist ein semisynthetisches Cephalosporin der dritten Generation mit einem breiten antibakteriellen Spektrum, das besonders wirksam gegen Infektionen ist, die durch Staphylokokken und Streptokokken verursacht werden.
- Dieses Antibiotikum wird häufig durch Prozesse hergestellt, die die Gewinnung von Zwischenprodukten, wie z. B. Salze mit Säuren und Basen, umfassen, die den Reinheitsgrad des Endproduktes ohne die Notwendigkeit für weitere Reinigungsschritte – wie z. B. Chromatographie – erhöhen, was in industriellem Maßstab mühevoll oder kostenaufwändig wäre.
-
WO 2004/056835 WO 02/098884 -
US 6350869 offenbart ein kristallines Cefdinirsalz mit Dicyclohexylamin. - Cefdinirammoniumsalz wird in
WO 2004/046154 - Wie bekannt ist, öffnet sich der β-Lactamring von Cephalosporinen in neutralen und basischen wässrigen Lösungen und Cephalosporin Ammoniumsalze sind im Allgemeinen in diesen Lösungen sehr löslich; deshalb ist die Fällung von Cephalosporinen als Ammoniumsalze in reiner und kristalliner Form üblicherweise schwierig.
- Offenbarung der Erfindung
- Es wurde nun gefunden, dass kristalline Cefdinirammoniumsalze der Formel (I)isoliert werden können, indem Ammoniak zu wässrigen Lösungen oder Suspensionen von Cefdinir gegeben wird und die Ionenstärke der Lösungen oder Suspensionen angemessen erhöht wird. Das Salz ist durch die folgende Pulver-Röntgenbeugung charakterisiert:
Winkel (2-Theta) d-Wert (Angström) Intensität (%) 10.592 8.34491 39.7 12.091 7.31366 56.1 16.726 5.29604 41.2 18.023 4.91778 39.0 19.191 4.62106 96.5 19.850 4.46905 30.6 21.396 4.14949 100.0 22.876 3.88425 78.1 25.150 3.53798 49.9 25.603 3.47638 65.8 26.150 3.40491 42.2 26.845 3.31826 37.0 29.699 3.00563 37.0 30.121 2.96449 33.7 33.560 2.66810 41.0 34.658 2.58607 25.1 36.262 2.47524 18.3 36.841 2.43766 17.7 37.426 2.40094 17.6 38.220 2.35287 22.4 39.155 2.29881 16.9 40.016 2.25128 15.9 41.219 2.18834 15.6 41.779 2.16027 17.3 42.610 2.12004 16.8 46.508 1.95102 12.9 50.510 1.80542 11.9 51.487 1.77343 11.3 52.638 1.73733 13.3 - Das Spektrum ist auch graphisch in
1 wiedergegeben. Cefdinir Ammoniumsalz weist ein IR-Spektrum (in KBr) mit der typischen Streckschwingung des Ammoniumions bei 3269 cm–1 auf, wie in2 gezeigt. Außerdem zeigt das Spektrum die Streckschwingung der Carbonylgruppe des β-Lactamrings bei 1747 cm–1 und die Streckschwingung der Amidcarbonylgruppe bei 1668 cm–1. Das 1H-NMR-Spektrum (3 ) bestätigt das Vorhandensein des Ammoniumions. - Das kristalline Salz der Erfindung zeigt eine Doppelbrechung für polarisiertes Licht und weist eine Prismaform auf, dessen Ausmaße bis zu 100–150 μm betragen.
- Das kristalline Salz der Erfindung weist einen hohen HPLC-Reinheitsgrad (größer als 99,5%) und eine gute Stabilität auf.
- Das Salz der Erfindung kann aus einer Lösung von Cefdinir in einem wässrigen Lösungsmittel erhalten werden, die erhalten wird, indem zuerst wässriges Ammoniak hinzugegeben wird, um den pH in dem Bereich zwischen 6 bis 8, vorzugsweise zwischen 6 bis 7, einzustellen, und dann die Ionenstärke der Lösung mit einem anorganischen Salz erhöht wird.
- Wässrige Cefdinirlösungen können erhalten werden, indem Cefdinir aufgelöst wird oder indem Reaktionsmischungen zur Herstellung von Cefdinir durch Entschützen von geschützten Zwischenprodukten (gemäß den Verfahren der Literatur) aufgearbeitet werden.
- Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung des Salzes der Erfindung sind Wasser oder Mischungen von Wasser mit Alkoholen, wie z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol; mit Ketonen wie z. B. Aceton, Methylethylketon (MEK); mit Wasser-mischbaren Ethern, wie z. B. Tetrahydrofuran; mit Nitrilen, wie z. B. Acetonitril; mit Ester wie z. B. Methylacetat oder Ethylacetat. Besonders bevorzugt ist das Lösungsmittelgemisch bestehend aus Wasser und Ethylacetat.
- Um eine Kristallisation zu erreichen, sollten konzentrierte Cefdinirlösungen vorzugsweise mit einer Konzentration von mehr als 15 g/l verwendet werden.
- Wenn gewünscht, kann die wässrige Cefdinirlösung nach Zugabe von Ammoniak mit Aktivkohle behandelt werden, dann durch eine Kartusche, die Aktivkohle enthält, gefiltert oder eluiert werden, oder auf Umkehrphasenkieselsäure oder Adsorptionsharze geladen und dann eluiert werden.
- Die anorganischen Salze, die zur Erhöhung der Ionenstärke der Lösung verwendet werden, werden z. B. aus Natriumchlorid (NaCl), Ammoniumchlorid (NH4Cl), Natriummonohydrogenphosphat oder -dihydrogenphosphat (Na2HPO4 und NaH2PO4) und Ammoniumdihydrogenphosphat [(NH4)H2PO4] ausgewählt.
- Die Kristallisationstemperatur reicht von –5°C (wenn dies mit dem/den Reaktionslösungsmitteln) vereinbar ist) bis Raumtemperatur, vorzugsweise von 0°C bis 10°C.
- Es könnte von Vorteil sein, die Ausfällung durch Hinzufügen von Kristallisationskeimen eines zuvor erhaltenen Salzes auszulösen.
- Das Ammoniumsalz der Erfindung wird durch Filtration und Waschen mit derselben Lösungsmittelmischung gewonnen, aus welcher das Produkt ausgefallen ist. Falls erwünscht, kann das Salz einer abschließenden Waschung mit einem der organischen Lösungsmittel unterzogen werden, die als Co-Solvenz verwendet wurden, vorzugsweise Isopropanol. Das Produkt wird schließlich in einem statischen oder rotierenden Ofen bei 20–40°C unter Vakuum getrocknet.
- Kristallines Cefdinirammoniumsalz ist durch einen hohen HPLC-Reinheitsgrad (größer als 99,5%) und vollständiger Löslichkeit in Wasser gekennzeichnet.
- Das kristalline Salz der Erfindung kann in zweckmäßiger Weise in einem Prozess zur Herstellung von Cefdinirmonohydrat oder kristalliner Form A mit hohem Reinheitsgrad verwendet werden, indem das Salz in Wasser oder, wie oben beschrieben, in Mischungen aus Wasser/mit Wasser-mischbaren Lösungsmitteln aufgelöst wird, gefolgt von einer Ansäuerung mit einer Mineralsäure z. B. Salzsäure.
- Das anorganische Ammoniumgegenion erhöht die Löslichkeit und die Auflösungsgeschwindigkeit von Cefdinir in Wasser oder in Wasser/mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln und erlaubt es, einen Abbau durch pH-Stress (eine überschüssige Menge an Base, ein hoher lokaler pH nach Zugabe der Base) zu verhindern, was in Aufreinigungsverfahren auftritt, die von Cefdinir (amorphe kristalline Form A des Patentes Fujisawa
US 4935507 und Hydrat) oder Salzen davon (Phosphat, Sulfat, Methansulfonat und Dicyclohexylamin) ausgehen. - Die Erfindung wird nun in größerem Detail anhand einiger Beispiele beschrieben.
- Beschreibung der Figuren
-
1 : Röntgenspektrum von Cefdinir Ammoniumsalz. -
2 : IR-Spektrum von Cefdinir Ammoniumsalz (auf einem Perkin Elmer-Spektrum 1000-Spektrometer in 1% KBr, 16 Abtastungen, 4 cm–1 Auflösung aufgenommen). -
3 : 1H-NMR-Spektrum von Cefdinir Ammoniumsalz, das in DMSO-d6 nach 16 Abtastungen auf einem 300 MHz Varian Mercury-Spektrometer aufgenommen wurde.Frequenz (ppm) Aufspaltung J (Hz) Integral Zuordnung 3.50, 3.40 AB q 17.10 2H CH2 – 2 4.93 d 11.61 1H CH2 – 18 (E) 5.03 d 4.89 1H CH – 6 5.14 d 17.72 1H CH2 – 18 (Z) 5.63 m 4.89, 6.11 1H CH – 7 6.63 s - 1H CH – 13 7.00 dd 11.61, 17.72 1H CH – 17 7.12 s - 2H NH2 8.14 s breit - 4H NH4 + 9.39 d 6.11 1H NH – 8 - BEISPIELE
- Herstellung kristallinen Cefdinir Ammoniumsalzes
- Beispiel 1
- Cefdinirphosphat (10 g) wird in Wasser (112,5 ml) und Ethylacetat (7,5 ml) suspendiert, dann wird eine verdünnte Ammoniumhydroxidlösung Tropfen für Tropfen hinzugegeben, um den pH auf 6,5 einzustellen und wobei die Temperatur bei 5°C gehalten wird, bis eine Lösung erhalten wird. Kristallisationskeime eines Cefdinir Ammoniumsalzes werden hinzugefügt und die Lösung wird langsam bei 5°C für eine Stunde gerührt. Das kristallisierte Produkt wird filtriert und zuerst mit Wasser, dann mit Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen wird kristallines Cefdinir Ammoniumsalz (4 g) mit einem hohen Reinheitsgrad erhalten. HPLC-Reinheit = 99,8%; Untersuchung = 94,5% (KBr) 3269, 1747, 1668 cm–1.
- Beispiel 2
- Rohes Cefdinir (10 g) wird in Wasser (170 ml) und Ethylacetat (12 ml) suspendiert, dann wird eine verdünnte Ammoniumhydroxidlösung Tropfen für Tropfen hinzugegeben, um den pH auf 6,5 einzustellen und wobei die Temperatur bei 5°C gehalten wird, bis eine Lösung erhalten wird. Ammoniumdihydrogenphosphat (5,8 g) und Kristallisationskeime eines Cefdinir Ammoniumsalzes werden hinzugefügt und die Lösung wird langsam für eine Stunde bei 5°C gerührt, wobei der pH durch Zugabe einer verdünnten Ammoniumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt wird. Das auskristallisierte Produkt wird filtriert und erst mit Wasser, dann mit Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man ein kristallines Cefdinir Ammoniumsalz (6,5 g) von einem hohen Reinheitsgrad, das identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1 ist.
- Beispiel 3
- Rohes Cefdinir (10 g) wird in Wasser (170 ml) und Ethylacetat (12 ml) suspendiert, dann wird eine verdünnte Ammoniumhydroxidlösung Tropfen für Tropfen hinzugegeben, um den pH auf 6,5 einzustellen und wobei die Temperatur bei 5°C gehalten wird, bis eine Lösung erhalten wird. Ammoniumdihydrogenphosphat (11,6 g) und Kristallisationskeime eines Cefdinir Ammoniumsalzes werden hinzugefügt und die Lösung wird langsam für eine Stunde bei 5°C gerührt, wobei der pH durch Zugabe einer verdünnten Ammoniumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt wird. Das auskristallisierte Produkt wird filtriert und erst mit Wasser, dann mit Isopropyl Alkohol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man ein kristallines Cefdinir Ammoniumsalz (8 g) von einem hohen Reinheitsgrad, das identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1 ist.
- Beispiel 4
- Rohes Cefdinir (10 g) wird in Wasser (170 ml) und Ethylacetat (12 ml) suspendiert, dann wird eine verdünnte Ammoniumhydroxidlösung Tropfen für Tropfen hinzugegeben, um den pH auf 6,5 einzustellen und wobei die Temperatur bei 5°C gehalten wird, bis eine Lösung erhalten wird. Ammoniumhydrogenphosphat (17,4 g) und Kristallisationskeime eines Cefdinir Ammoniumsalzes werden hinzugefügt und die Lösung wird langsam für eine Stunde bei 5°C gerührt, wobei der pH durch Zugabe einer verdünnten Ammoniumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt wird. Das auskristallisierte Produkt wird filtriert und erst mit Wasser, dann mit Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man ein kristallines Cefdinir Ammoniumsalz (9,4 g) von einem hohen Reinheitsgrad, das identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1 ist.
- Beispiel 5
- Cefdinirphosphat (10 g) wird in Wasser (112,5 ml) und Ethylacetat (7,5 ml) suspendiert, dann wird eine verdünnte Ammoniumhydroxidlösung Tropfen für Tropfen hinzugegeben, um den pH auf 6,5 einzustellen und wobei die Temperatur bei 5°C gehalten wird, bis eine Lösung erhalten wird.
- Ammoniumdihydrogenphosphat (7,5 g) und Kristallisationskeime eines Cefdinir Ammoniumsalzes werden hinzugefügt und die Mischung wird langsam für eine Stunde bei 5°C gerührt, wobei der pH durch Zugabe einer verdünnten Ammoniumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt wird. Das auskristallisierte Produkt wird filtriert und erst mit Wasser, dann mit Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man ein kristallines Cefdinir Ammoniumsalz (6,2 g) von einem hohen Reinheitsgrad, das identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1 ist.
- Beispiel 6
- Cefdinirphosphat (10 g) wird in Wasser (112,5 ml) und Ethylacetat (7,5 ml) suspendiert, dann wird eine verdünnte Ammoniumhydroxidlösung Tropfen für Tropfen hinzugegeben, um den pH auf 6,5 einzustellen und wobei die Temperatur bei 5°C gehalten wird, bis eine Lösung erhalten wird. Natriumdihydrogenphosphat (14 g) und Kristallisationskeime eines Cefdinir Ammoniumsalzes werden hinzugefügt und die Lösung wird langsam für eine Stunde bei 5°C gerührt, wobei der pH durch Zugabe einer verdünnten Ammoniumhydroxidlösung bei 6,5 gehalten wird. Das auskristallisierte Produkt wird filtriert und erst mit Wasser, dann mit Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man ein kristallines Cefdinir Ammoniumsalz (5,9 g) von einem hohen Reinheitsgrad, das identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1 ist.
- Beispiel 7
- Cefdinirphosphat (10 g) wird in Wasser (112,5 ml) und Ethylacetat (7,5 ml) suspendiert, dann wird eine verdünnte Ammoniumhydroxidlösung Tropfen für Tropfen hinzugegeben, um den pH auf 6,5 einzustellen und wobei die Temperatur bei 5°C gehalten wird, bis eine Lösung erhalten wird.
- Natriummonohydrogenphosphat (14,4 g) und Kristallisationskeime eines Cefdinir Ammoniumsalzes werden hinzugefügt und die Lösung wird langsam für eine Stunde bei 5°C gerührt. Das auskristallisierte Produkt wird filtriert und erst mit Wasser, dann mit Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man ein kristallines Cefdinir Ammoniumsalz (5,5 g) von einem hohen Reinheitsgrad, das identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1 ist.
- Beispiel 8
- Rohes Cefdinir (10 g) wird in Wasser (170 ml) und Ethylacetat (12 ml) suspendiert, dann wird eine verdünnte Ammoniumhydroxidlösung Tropfen für Tropfen hinzugegeben, um den pH auf 6,5 einzustellen und wobei die Temperatur bei 5°C gehalten wird, bis eine Lösung erhalten wird. Ammoniumchlorid (20 g) und Kristallisationskeime eines Cefdinir Ammoniumsalzes werden hinzugefügt und die Lösung wird langsam für eine Stunde bei 5°C gerührt, wobei der pH durch Zugabe einer verdünnten Ammoniumhydroxidlösung bei 6,5 eingestellt wird. Das auskristallisierte Produkt wird filtriert und erst mit Wasser, dann mit Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man ein kristallines Cefdinir Ammoniumsalz (8,9 g) von einem hohen Reinheitsgrad, das identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1 ist.
- Beispiel 9
- Rohes Cefdinir (10 g) wird in Wasser (170 ml) und Ethylacetat (12 ml) suspendiert, dann wird eine verdünnte Ammoniumhydroxidlösung Tropfen für Tropfen hinzugegeben, um den pH auf 6,5 einzustellen und wobei die Temperatur bei 5°C gehalten wird, bis eine Lösung erhalten wird. Natriumchlorid (30 g) und Kristallisationskeime eines Cefdinir Ammoniumsalzes werden hinzugefügt und die Lösung wird langsam für eine Stunde bei 5°C gerührt. Das auskristallisierte Produkt wird filtriert und erst mit Wasser, dann mit Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man ein kristallines Cefdinir Ammoniumsalz (9,1 g) von einem hohen Reinheitsgrad, das identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1 ist.
- Herstellung von Cefdinir
- Beispiel 10
- Cefdinir Ammoniumsalz (10 g) wird in Wasser, das mit Ethylacetat (630 ml) gesättigt ist, bei einer Temperatur von 5°C aufgelöst und die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt. Der pH der geklärten Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Das auskristallisierte Produkt wird filtriert und in der Reihenfolge mit Wasser dann mit Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man kristallines Cefdinirmonohydrat (8,7 g) mit einem hohen Reinheitsgrad.
Wasser (K. F.) = 5,5%. IR: (KBr) 3300, 1786, 1752, 1667, 1610, 1544 cm–1. - Beispiel 11
- Cefdinir Ammoniumsalz (10 g) wird in Wasser, das mit Ethylacetat (330 ml) gesättigt ist, bei einer Temperatur von 5°C aufgelöst und die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt. Die Temperatur der geklärten Lösung wird auf 35°C eingestellt und der pH wird durch Zugabe verdünnter Salzsäure auf 2,2 eingestellt. Das auskristallisierte Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man Cefdinir kristalline Form A (8,2 g) mit einem hohen Reinheitsgrad. Das erhaltene Produkt ist kristallin und zeigt ein IR-Spektrum (KBr: 1765, 1685, 1543 cm–1) und ein Röntgenbeugungsbild, das identisch ist zu denen, die in Beispiel 4 von
US 4,935,507 berichtet wurden.
Claims (2)
- Kristallines Cefdinir Ammoniumsalz der Formel (I)das durch das folgende Beugungsspektrum charakterisiert ist:
Winkel (2-Theta) d Wert (Angström) Intensität (%) 10.592 8.34491 39.7 12.091 7.31366 56.1 16.726 5.29604 412 18.023 4.91778 39.0 19.191 4.62106 96.5 19.850 4.46905 30.6 21.396 4.14949 100.0 22.876 3.88425 78.1 25.150 3.53798 49.9 25.603 3.47638 65.8 26.150 3.40491 42.2 26.845 3.31826 37.0 29.699 3.00563 37.0 301.121 2.96449 33.7 33.560 2.66810 41.0 34.658 2.58607 25.1 36.262 2.47524 18.3 36.841 2.43766 17.7 37.426 2.40094 17.6 38.220 2.35287 22.4 39.155 2.29881 16.9 40.016 2.25128 15.9 41.219 2.18834 15.6 41.779 2.16027 17.3 42.610 2.12004 16.8 46.508 1.95102 12.9 50.510 1.80542 11.9 51.487 1.77343 11.3 52.638 1.73733 13.3 - Verwendung des Salzes gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Cefdinir.
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