SK276192A3 - DIASTEREOMER OF 1-(ISOPROXYCARBONYLOXY)ETHYLESTER OF (6R,7R)-7-ì -£2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)-2(Z)-METHOXYIMINO)ACETAMIDO|-3-ì -(METHOXYMETHYL)-3-CEFEM-4-CARBOXYLIC ACID, PREPARATION METHODì THEREOF, A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE - Google Patents

DIASTEREOMER OF 1-(ISOPROXYCARBONYLOXY)ETHYLESTER OF (6R,7R)-7-ì -£2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)-2(Z)-METHOXYIMINO)ACETAMIDO|-3-ì -(METHOXYMETHYL)-3-CEFEM-4-CARBOXYLIC ACID, PREPARATION METHODì THEREOF, A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE Download PDF

Info

Publication number
SK276192A3
SK276192A3 SK2761-92A SK276192A SK276192A3 SK 276192 A3 SK276192 A3 SK 276192A3 SK 276192 A SK276192 A SK 276192A SK 276192 A3 SK276192 A3 SK 276192A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
acid
diastereomer
solution
methoxymethyl
Prior art date
Application number
SK2761-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279013B6 (sk
Inventor
Gerd Fischer
Elisabeth Defossa
Uwe Gerlach
Rolf Horlein
Norbert Krass
Rudolf Lattrell
Ulrich Stache
Theodor Wollmann
Dieter Isert
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SK279013B6 publication Critical patent/SK279013B6/sk
Publication of SK276192A3 publication Critical patent/SK276192A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka entericky resorbovateľných (vstrebateľných) diastereomérov 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(metoxyimino)acetamido]- 3-(metoxymetyl)-3-cefém-4karboxylovej a ich fyziologicky prijateľných solí, spôsobu prípravy týchto zlúčenín, farmaceutického prostriedku obsahujúceho tieto zlúčeniny a použitia uvedených zlúčenín na kontrolovanie bakteriálnych infekcií.
Doterajší stav techniky
V patente Spojených štátov amerických č. 4 486 425 sú popisované estery kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl) -2(Z)-(metoxyimino)acetamido]-3-(metoxymetyl)-3-cefém-4- karboxylovej. Zo skupiny týchto zlúčenín je hlavne zaujímavý tu uvedený ester vzorca I, lebo je dobre entericky resorbovateľný u rôznych druhov zvierat a u ľudí a po resorpcii je v tele vlastnými enzýmami rýchlo a úplne rozštepený na antibiotický účinný cefalosporín s voľnou karboxylovou skupinou. Táto zlúčenina je všeobecne známa pod označením Cefpodoxim Proxetil (pozri Drugs of the Future, 14, 73 (1989)).
Ester uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca I má vždy dva asymetrické uhlíkové atómy v (R)-konfígurácii v polohe 6 a 7 cefémového zvyšku a rovnako tak i jeden asymetrický uhlíkový atóm v polohe 1 etyloxyesterovej skupiny -O-CH(CH3)-O-. Zlúčeniny popisované v tomto patente Spojených štátov amerických č. 4 486 425 sa vyskytujú ako zmesi diastereomérov vzhľadom k asymetrickému uhlíkovému atómu 1 etyloxyesterovej skupiny -O-CH(CH3)-O-. Porovnateľné zmesi diastereomérov sa vyskytujú napríklad tiež u Cefotiam-Hexetilu (pozri Drugs of the Future, 13, 230 (1988)), Cefuroxim-Axetilu (pozri Drugs of the Future, 10, 112 (1985)), Baccefuzonamu (pozri N. A. Kuck a koľ, Proc. 14th Int. Congr. Chemother. 2, 1137 (1985)) a BMY28271 (pozri The Journal of Antibiotics 43, 1564 (1990)).
Podľa doterajších výskumov bolo zistené, že pokiaľ sa týka mechanizmu enterickej resorpcie týchto prekurzorov liekov na báze cefemesterov, nemá konfigurácia v polohe 1 etylesterovej skupiny -O-CH(CH3)-O- žiaden vplyv na výšku enterickej resorbovateľnosti. Táto skutočnosť bola napríklad potvrdená experimentálne u Cefotiam-Hexetilu (pozri T. Nishimura a kol., The Journal of Antibiotics, 40, 81 - 90 (1987)).
V prípade Cefotiam-Hexetilu boli obidva diastereoméry oddelené chromatografickým spôsobom. Pri vykonávaní tohto postupu však dochádza k stratám, pričom súčasne nie je tento postup vždy vykonateľný, lebo fyzikálne vlastnosti obidvoch diastereomérov, ako je to napríklad u Cefpodoxim Proxetilu, sú príliš podobné, aby mohlo byť toto chromatické rozdelenie vykonané. Okrem toho sú obidva diastereoméry, prípadne zmes diastereomérov, za podmienok stĺpcovej chromatografie náchylné k rozkladu.
Obidva oddelené diastereoméry Cefpodoxim Pro .etilu preto z tohto dôvodu neboli doteraz popísané. Rovnako nie je známy žiaden iný preparatívny spôsob, pomocou ktorého by bolo možné cielene pripraviť obidva diastereoméry prekurzorov liekov na báze esteru cefalosporínu, ktorý by bol odvodený od 1-etoxyesterového zvyšku -O-CH(CH3)-O-, ako je to u Cefpodoxim Proxetilu.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvorí diastereomér 1(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2- aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(metoxyimino)acetamido]-3-(metoxymetyl) -3-cefém-4-karboxylovej vzorca I:
(I)
CO,CHOCOCH
Ί ιι x ch3 o ch3 a fyziologicky prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny.
Podľa uvedeného vynálezu je výhodný diastereomér 1(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2- amÍnotiazol-4-yl)-2(Z)-(metoxyimino)acetamido]-3-(metoxymetyl) -3-cefém-4-karboxylovej, ktorý je vo forme diastereomérne čistej soli vzorca II:
• HX (Π) v ktorom HX je anorganická kyselina vybraná zo súborL zahrňujúceho HCI, HBr, Hl, HBF4, HNO3, HCIO4, H2SO4 a H3PO4 alebo organická kyselina vybraná zo skupiny zahrňujúcej alifatické alebo aromatické sulfónové kyseliny.
Podľa uvedeného vynálezu sú hlavne výhodné diastereomérne čisté soli
1- (izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)- 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-
2- (Z)-(metoxyimino)acetamido]-3- (metoxymetyl)-3-cefém-4-karboxylovej vyššie uvedeného všeobecného vzorca II, v ktorom HX znamená HCI, HBr, H2SO4, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu etánsulfónovú, kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú alebo kyselinu 4-etylbenzénsulfónovú.
Podstata postupu prípravy diastereomérne čistého 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2(Z)-(metoxyimino)acetamido]-3-(metoxymetyl)-3- cefém-4-karboxylovej vyššie uvedeného vzorca I alebo diastereomérne čistej soli tejto zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca II, v ktorom HX je anorganická kyselina vybraná zo súboru zahrňujúceho HCI, HBr, Hl, HBF4, HNO3, HCIO4, H2SO4 a H3PO4 alebo organická kyselina vybraná zo skupiny zahrňujúcej alifatické alebo aromatické sulfónové kyseliny, spočíva podľa uvedeného vynálezu v tom, že sa vychádza z medziproduktu vzorca III:
h2n-p o
CO,CHOCOCH
I II CH3 CH3 O (III) vo forme zmesi diastereomérov alebo z medziproduktu vzorca IV:
ch2och3 ch3 z 3 • HY (IV) co2chococh
I II \h3 ch3 o 3 vo forme zmesi diastereomérov, v ktorom HY je anorganická kyselina vybraná zo súboru zahrňujúceho HF, HCI, HBr, Hl, HNO3, HCIO4, HSCN, H2SO4 a Η3ΡΟ4 alebo organická kyselina vybraná zo skupiny zahrňujúcej alifatické alebo aromatické sulfónové kyseliny, karboxylové kyseliny a fosforečné kyseliny.
- z roztoku zmesi diastereomérov vzorca III sa prídavkom roztoku kyselinovej zložky HY vyzráža horšie rozpustný diastereomér vzorca IV a tento diastereomér sa oddelí z roztoku,
- ďalším prídavkom kyselinovej zložky HY k tomuto roztoku sa vyzráža ľahšie rozpustný diastereomér vzorca IV, pričom táto kyselinová zložka HY je rovnaká alebo odlišná od kyselinovej zložky použitej v predchádzajúcom stupni,
- a z čistého diastereoméru vzorca IV sa pripraví čistý diastereomér vzorca III bežným spôsobom a z čistého diastereoméru vzorca III sa pripraví čistý diastereomér vzorca I alebo vzorca II zvyčajným spôsobom.
Vo výhodnom vyhotovení tohto vyššie uvedeného postupu prípravy diastereomérne čistých zlúčenín vzorca I alebo II so zmiešaním 1 ekvivalentu roztoku diastereomérnej zmesi vzorca III s 0,2 až 2 ekvivalentmi roztoku kyselinovej zložky HY najprv vyzráža horšie rozpustný diastereomér vzorca IV a táto látka sa oddelí odfiltrovaním a potom sa z filtračného roztoku vyzráža ľahšie rozpustný diastereomér vzorca IV, pričom pri týchto postupne vykonávaných parciálnych stupňoch môže byť kyselinová zložka HY rovnaká alebo odlišná a rovnako je možné zvoliť ľubovoľné požadované poradie prídavku rôznych kyselinových zložiek HY, pričom takto získané soli je možné prípadne ďalej čistiť kryštalizáciou.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok účinný proti bakteriálnym infekciám, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo diastereomérne čistej zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca I alebo II.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí použitie vyššie uvedených diastereomérne čistých zlúčenín vzorcov I alebo II pre prípravu lieku na kontrolovanie bakteriálnych infekcii.
Podľa uvedeného vynálezu bolo celkom prekvapujúco zistené, že oddelené diastereoméry 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny 3-cefém6
4-karboxylovej vyššie uvedeného vzorca I vykazujú podstatné rozdiely pri enterálnej resorpcii, takže lepšie resorbovateľné diastereoi léry vykazujú vyššiu biologickú znášanlivosť ako diastereomérna zmes Cefpodoxim Proxetilu.
Podstatu predmetného vynálezu teda tvoria stereomérne čisté zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca I, v ktorých je skupina =N-OCH3 v syn-polohe. Výhodnejší je polárnejší z obidvoch uvedených diastereomérov, ktorý má lepšiu biologickú znášanlivosť.
Vyššie uvedenou anorganickou kyselinou HX sa myslí napríklad stechiometrické množstvo kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny jodovodíkovej, kyseliny fluórboritej (HBF4), kyseliny dusičnej, kyseliny chloristej, kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej. Uvedenou organickou kyselinou HX sa myslia alifatické alebo aromatické sulfónové kyseliny. Z anorganických kyselín je hlavne výhodná kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina sírová, pričom z organických kyselín je hlavne výhodná kyselina metánsulfónová; kyselina etánsulfónová, kyselina' benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a kyselina 4-etylbenzénsulfónová.
Podstata vyššie uvedeného postupu prípravy diastereomérne čistých zlúčenín vzorca I spočíva v tom, že sa najprv vyrobia medziprodukty vzorca III alebo IV v diastereomérne čistej forme a tento medziprodukt sá potom prevedie na čisté diastereoméry vzorca I alebo II.
Získané diastereoméry vzorca I sa prevedú na soli vzorca II pomocou bežne všeobecne známych metód, ktoré sú z doterajšieho stavu techniky známe a používané pre analogické zlúčeniny.
Vyššie uvedené zlúčeniny vzorca III alebo ich soli všeobecného vzorca IV predstavujú zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť bežne známymi postupmi podľa doterajšieho stavu techniky, pozri napríklad japonská patentová prihláška JP 60,004,190A, kde je popísaný postup prípravy pre zmes diastereomérov.
Tieto diastereoméry je možné potom rozdeliť pomocou trakčnej kryštalizácie solí všeobecného vzorca IV. V tomto všeobecnom vzorci IV znamená HY jednosýtnu alebo viacsýtnu kyselinu, pričom Y znamená anorganický alebo organický anión.
Ako príklad anorganických kyselín HY je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu jodovodíkovú, kyselinu fluorovodíkovú, kyselinu dusičnú, kyselinu chloristú, kyselinu rodanovodíkovú, kyselinu sírovú alebo kyselinu fosforečnú. Ako príklad organických kyselín HY je možné uviesť alifatické, prípadne aromatické sulfónové kyseliny, karboxylové kyseliny alebo fosfónové kyseliny. Pre účely uvedeného vynálezu je možné teda napríklad použiť nasledujúce organické kyseliny: kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu 4-etylbenzénsulfónovú, kyselinu 4-chlórbenzénsulfónovú, kyselinu 4-brómbenzénsulfónovú, kyselinu 2mezitylénsulfónovú, kyselinu 4-bifenylsulfónovú, kyselinu naftalén-1,5disulfónovú, kyselinu rnetánsulfónovú, kyselinu etánsulfónovú, kyselinu dodecylsulfónovú, kyselinu gáforsulfónovú alebo kyselinu š aveľovú.
Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu je možné ako kyselinové zložky v uvedených zlúčeninách použiť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu
4-etylbenzénsulfónovú a kyselinu 4-bifenylsulfónovú.
Postup prípravy soli všeobecného vzorca IV sa vykonáva zmiešaním roztoku diastereomérnej zmesi vzorca III a roztoku kyselinovej zložky HY. Ako organické rozpúšťadlá je možné použiť estery, étery,' alkoholy, ketóny, nitrily, chlórované uhľovodíky a uhľovodíkové rozpúšťadlá a rovnako i zmesi uvedených rozpúšťadiel. Vo výhodnom vyhotovení sú uvedenými rozpúšťadlami napríklad benzén, toluén, etylester kyseliny octovej, butylester kyseliny octovej, metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, terc.-butylalkohol, diizopropyléter, acetón, acetonitril a dicnlórmetán a rovnako tak i zmesi týchto rozpúšťadiel.
Ako rozpúšťadlo pre anorganické kyseliny je možné použiť vodu, pokiaľ sú organické rozpúšťadlá s vodou miešateľné. Roztoky kyseliny chlorovodíkovej a kyseliny bromovodíkovej v organických rozpúšťadlách je možné vyrobiť napríklad zavádzaním plynného chlorovodíka alebo bromovodíka do týchto rozpúšťadiel. Roztoky kyseliny chlorovodíkovej a kyselir ' bromovodíkovej v organických rozpúšťadlách je možné tiež vyrobiť z acetylhalogenidov, halogenidov fosforu a oxyhalogenidov fosforu a alkoholu (kde halogénom sa myslí chlór a bróm).
Pri vykonávaní delenia diastereomérov je dôležitý pomer bázy vzorca III ku kyselinovej zložke. Na jeden ekvivalent diastereomérnej zmesi vzorca III sa používa 0,2 až 2,0 ekvivalentu kyselinovej zložky, vo výhodnom vyhotovení 0,4 až 1,5 ekvivalentu kyselinovej zložky.
Pri vykonávaní vyššie uvedeného postupu je podstatne dôležité, že zrážanie čistých diastereomérov všeobecného vzorca IV prebieha v dvoch na seba navzájom nadväzujúcich postupných krokoch. Týmto spôsobom sa napríklad zmiešaním roztoku diastereomérnej zmesi zlúčeniny vzorca III s roztokom kyselinovej zložky HY vyzráža najprv horšie rozpustný diastereomér všeobecného vzorca IV a tento diastereomér sa filtráciou oddelí z roztoku a potom sa z tohto sfiltrovaného roztoku vyzráža ľahšie rozpustný diastereomér všeobecného vzorca IV. Pri vykonávaní po sebe nasledujúcich postupných krokov môže byť kyselinová zložka HY rovnaká alebo rôzna, pričom poradie prídavku rôznych kyselinových zložiek HY je ľubovoľné. Týmto spôsobom je možné napríklad vhodnou voľbou kyselinovej zložky HY vyzrážať najprv polárnejší diastereomér všeobecného vzorca IV alebo menej polárnejší diastereomér všeobecného vzorca IV ako horšie rozpustnú soľ.
Vhodnou voľbou kyselinovej zložky je možné rovnako získať obidva diastereoméry všeobecného vzorca IV v čistej forme. Týmto spôsobom je možné napríklad pri použití chlorovodíka alebo bromovodíka výhodne najprv získať polárnejší diastereomér, zatiaľ čo pri použití kyseliry benzénsulfónovej, kyseliny 4-etylbenzénsulfónovej, kyseliny bifenylsulfónovej alebo kyseliny ptoluénsulfónovej je možné získať menej polárny diastereomér.
V prípade potreby je možné soľ, ktorá sa získa po filtrácii, ďalej čistiť kryštalizáciou. Na vykonanie tejto kryštalizácie je možné použiť vyššie uvedené rozpúšťadlá a ich zmesi. Voľba optimálneho rozpúšťadla závisí od použitej kyselinovej zložky. V prípade napríklad soli kyseliny p-' jluénsulfónovej a v prípade hydrochloridov sú hlavne vhodné ako rozpúšťadlá metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, acetonitril, etylester kyseliny octovej a dichlórmetán.
Prídavok kyselinovej zložky prebieha pri teplote v rozmedzí od 10 °C do 50 °C, vo výhodnom vyhotovení pri teplote v rozmedzí od 10 do 30 °C. V závislosti od kyselinovej zložky a od použitého rozpúšťadla sa získaná zmes ešte asi 10 hodín mieša k úplnému vyzrážaniu produktu. Prípadne je potrebné na úplné vyzrážanie produktu reakčnú zmes ochladiť na teplotu v rozmedzí od teploty miestnosti do asi-78 °C. ,
V alternatívnom vyhotovení je možné diastereomérnu zmes zlúčeniny vzorca III získať tak, že sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca V:
RlNH
(V)
COnCHOCOCH
I ll ch3 ch3 o 3 v ktorom:
Ŕ1 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, zvyčajne používanú y chémii peptidov, ako je napríklad formylová skupina, terc.-butoxykarbonylová skupina, chlóracetylová skupina, fenoxyacetylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Oddelenie chrániacich skupín sa vykonáva bežne známym spôsobom. Napríklad formylovú skupinu a terc.-butoxykarbonylovú skupinu je možné odštepiť pomocou spracovania s kyselinou. Fenoxyacetylovú skupinu a fenylacetylovú skupinu je možné odštepiť napríklad spracovaním s chloridom fosforečným alebo enzymaticky pomocou penicilínacylázy. V prípade alkoxykarbonylových skupín je možné odštepenie vykonať napríklad s použitím Pd[P(C6H5)]3· Benzyloxykarbonylovú skupinu a 4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu je možné odstrániť hydrogenolyticky.
Pri odštepení fenoxyacetylovej skupiny alebo fenylacetylovej skupiny pomocou chloridu fosforečného sa získa polárnejší diastereomér vo forme hydrochloridu bez prídavku chlorovodíka. Ako zdroj chlorovodíka slúžia esterchloridy kyseliny fosforečnej, ktoré neboli odstránené pri spracovaní a ktoré pomaly uvoľňujú chlorovodík.
Ak sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca V, je možné k diastereomérne čistým zlúčeninám vzorca III alebo IV dospieť tak, že sa najprv vykoná delenie diastereomérov, oddelí sa chrániaca skupina a prípadne sa diastereomérna zmes vzorca IV vyzráža prebytkom kyselinovej zložky HY. Delenie diastereomérov vzorca V je možné vykonať kryštalizáciou alebo chromatograficky, pričom presné podmienky závisia od chrániacej skupiny R1. V prípade, kedy R1 znamená fenoxyacetylovú skupinu, je možné diastereoméry oddeliť chromatografickým spôsobom na silikageli za použitia zmesi organických rozpúšťadiel.
Ak sa vychádza z diastereomérne čistých solí vzorca IV, je možné pripraviť bežne známymi metódami diastereomérne čisté bázy všeobecného vzorca III a tieto previesť na čisté diastereomérne zlúčeniny vzorca I, ako je to napríklad uvedené vo zverejnenej japonskej patentovej prihláške JP 60,004,189A pre diastereomérne zmesi.
Na tento účel je možné diastereomérne čisté zlúčeniny vzorca III uviesť do reakcie napríklad so zlúčeninou vzorca VI:
(VI) v ktorom:
R1 znamená atóm vodíka alebo má význam rovná, .ý ako u zlúčeniny všeobecného vzorca V, a
Z znamená aktivačnú skupinu, ktorá je bežne používaná v chémii betalaktámových zlúčenín, ako je napríklad chloridová skupina, p-toluénsulfonylová skupina, 1-benzotriazolyloxyskupina alebo merkaptobenzotiazolylová skupina.
Celkom neočakávateľne výhodné vlastnosti zlúčenín podľa uvedeného vynálezu spočívajú vo zvýšenej enterickej resorpcii (vstrebávaní) polárnejšieho diastereoméru vzorca I, ako je to zrejmé z výsledkov uvedených v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Diastereomér t I Spätne nájdená hodnota (%) '
. Diastereomér A i f f
(príklad 7) 25% J
Diastereomér B i I
(príklad 8) 45% . i i
Vo vyššie uvedenej tabuľke sú uvedené nájdené percentuálne hodnoty (v intervale 0-24 hodín) kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-(Z)12 (metoxyimino)acetamido]-3-(metoxymetyl) -3-cefém-4-karboxylovej v moči u psov po perorálnej dávke prekurzora lieku vo forme diastereomérneho esteru (dávka: 10 mg/kg, vzťahujúc na biologicky účinnú látku).
Zlúčeniny vzorca I podľa predmetného vynálezu je možné aplikovať perorálne vo forme bežných farmaceutických prípravkov, ako sú napríklad kapsule, tabletky, prášky, sirupy alebo suspenzie. Dávka závisí od veku, symptómov a telesnej hmotnosti pacienta, ako i od doby ošetrovania. Zvyčajne je však toto aplikované množstvo v rozmedzí od asi 0,2 do asi 5 gramov denne, vo výhodnom vyhotovení v rozmedzí od 0,5 do 3 gramov denne. Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne aplikujú v rozdelených dávkach, napríklad dvakrát až štyrikrát denne, pričom jednotlivá dávka môže napríkbd obsahovať 50 až 500 mg účinnej látky.
Perorálne prípravky môžu obsahovať zvyčajné nosičové látky a/alebo zried’ovacie látky. V prípade kapsúl prichádzajú do úvahy napríklad spojivá, ako je napríklad želatína, sorbitol; polyvinylpyrolidón alebo karboxymetylcelulóza, zried’ovacie činidlá, ako je napríklad laktóza, cukor, škrob, fosforečnany vápenaté alebo polyetylénglykol a klzné látky (podporujúce hltanie), ako je napríklad mastenec alebo stearát horečnatý. To isté je možné uviesť napríklad v prípade tabletiek. V prípade kvapalných prípravkov sú vhodné napríklad vodné alebo olejové suspenzie vo forme sirupov alebo podobných iných vhodných foriem.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Nasledujúce príklady vyhotovenia diastereomérnych zlúčenín vzorca I a II, vyrobiteľných podľa predloženého vynálezu, slúžia na ďalšie objasnenie tohto vynálezu bez toho, aby bol tento nimi nejakým spôsobom obmedzený.
Príklad 1
P-toluénsulfonát 1 -(izopropoxykarbonyloxy)etylesterukyseliny (6R,7R)-7-amino-
3-metoxymetyl-3-cefém-4- karboxylovej (zmes diastereomérov)
1,22 g (5 mmól) kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-metoxymetyl -3-cefém-4karboxylovej sa pod argónovou atmosférou suspenduje v 15 ml dichlórmetánu a prídavkom 0,75 ml (5 mmól) DBU sa prevedie do roztoku. Pri teplote 0 °C sa pridá 1,43 g (5,5 mmól) 1-jódetyloxy(izopropoxykarbonyl)esteru (The Journal of Antibiotics 40, 370 (1987)) a reakčná zmes sa mieša ešte po dobu 40 minút pri teplote 0 °C a po dobu 30 minút pri teplote 20 °C. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 50 ml etylesteru kyseliny octovej, načo sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom nasýteným roztokom chloridu sodného a organická fáza sa za vákua zahustí. Surový produkt sa vyberie do 5 ml etylesteru kyseliny octovej a pri teplote 20 °C sa zmieša s roztokom 1,0 g (5,3 mmól) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 5 ml etylesteru kyseliny octovej. Pridá sa ešte 10 ml diizopropyléteru, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a vyzrážaný produkt sa odsaje.
Výťažok: 1,93 g (71 % teórie).
1H-NMR (DMSO-dg, 270 :-íHž) : d = 1,25 (m, SH, C (Crl) 2 ) ?
1,50 (d, 3H, CH-CH3) ;
2.30 (s, 3H, aryl-CH^) ; 3,23 (s, 3H, CH7OCH3);
3,70 (2H, m, S-CH2) ; 4,21 (m, CH2OCH3) ; 4,81 (m, 1H, O-CH(CH3)2) ; 5,25 (m, 2H, H-6 a H-7) ;
6.31 a 6,85 (2χσ, 1H, 0-Cn(CH3)-0) ; 7,11 a 7,48 (2xd, 4H, arvl-H) ; 9,05 (br s, 2H,
DC (toluén/etylacetát 1 : 1): Rf = 0,34 (diastereomér A)
Rf = 0,26 (diastereomér B)
HPLC: C 18 nukleozil 7 pm, voda (+ 0,1 % NH4OAC) + metanol-voda 80 : 20 (+ 0,1 % NH4OAc) 45 : 55, ml/min. = 10,8 min. (diastereomér A),
9,1 min. (diastereomér B).
Príklad 2
1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)- 7-amino-3-metoxymetyl-
3-cefém-4-karboxylovej (zmes diastereomérov)
2,53 g (4,6 mmól) zmesi diastereomérov z príkladu 1 sa vyberie do zmesi etylesteru kyseliny octovej a 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a mieša sa po dobu 5 minút Fázy sa oddelia, organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustia.
Výťažok: 1,74 g (100 % teórie).
Príklad 3
I. p-toluénsulfonát 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)-7amino-3-metoxymetyl-3-cefém- 4-karboxylovej (diastereomér A)
1,74 g (4,63 mmól) zmesi diastereomérov z príkladu 2 sa vyberie do 4 ml etylesteru kyseliny octovej a pridá sa roztok 0,44 g (2,32 mmól) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 3 ml etylesteru kyseliny octovej. K tejto zmesi sa pridá ešte 3 ml diizopropyléteru a vyzrážaný produkt sa odsaje. Filtračný roztok sa použije ďalej, ako je popísané v príklade 3 II).
Výťažok: 0,904 g (36 % teórie), diastereomér A (p-toluén- sulfonát). hd-HMR (D?ÍSO-dď, 270 MHz) : d = 1,25 (m, 6H, C(CH_)_);
D — j Z
1,50 (d, 3H, CH-CH3) ;
2,30 (s, 3H, aryl-CH3) ; 3,23 (s, 3H, CH2OCH3);
3,69 (2H, ABq, S-CH2) ; 4,21 (m, CH2OCH3) ;
4,79 (ra, 1H, O-CH(CH3)2) ; 5,25 (m, 2H, H-6 a H-7) ; 6,81 (σ, 1H, O-CH(CH )-O) ; 7,11 a
7,48 (2xd, 4H, aryl-H) ; 8,9 (br s, 2H, NH2).
HPLC: C 18 nukleozil 7 pm, voda (+ 0,1 % NH4OAC) + metanol-voda 80 : 20 (+
0,1 % NH4OAC) 45 : 55, 1 ml/min. = 10,8 min. (diastereomér A).
II. p-toluénsulfonát 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-metoxymetyl-3-cefém- 4-karboxylovej
Filtračný roztok, získaný v príklade 3 I), sa zmieša s roztokom 0,44 g (2,32 mmól) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 3 ml etylesteru kyseliny octovej a vyzrážaný produkt sa odsaje.
Výťažok: 0,534 g (21 % teórie), diastereoméru B (p-toluén- sulfonát).
(DMSO-dr, 270 Ml ϋ 3z) : d = 1,25 (ra, 6H, C(CH3)9);
1 ,50 (d, 3H, CH-CH3) ;
2,30 (s, 3H, aryl-CH3) ; 3, 23 (s, 3H, CH2OCH3);
3,69 (21i, m, s-ch9) ; 4,21 (m, CH2OCH3) ; 4,79
(ra, 1H, O-CH(CH3) ) ; 5,25 (m, 2H, H-6 a H-7);
5,34 (q, 1H, o-ch(ch3) -0) ; 7,11 a 7,48 (2xd,
4H, aryl-H) ; 3,9 (br s, 2H, NH_2) .
DC (toluén/etylacetát 1 : 1): Rf = 0,26.
HPLC: C 18 nukleozil 7 pm, voda (+ 0,1 % NH4OÁC) + (metanol-voda 80 : 20) (+ 0,1 % NH4OAC) 45 : 55, 1 ml/min. (diastereomér B).
Príklad 4
I. Hydrochlorid 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)-7-amino3-metoxymetyl-3-cefém- 4-karboxylovej
1,71 g (4,57 mmól) zmesi diastereomérov z príkladu 2 sa vyberie do 4 ml etylesteru kyseliny octovej a zmieša sa s 0,914 ml (2,28 mmól) 2,45 M izopropanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zrazenina sa odsaje a filtračný roztok sa ďalej použije, ako je popísané v príklade 4 II).
Výťažok: 0,628 g (41 % teórie) diastereomér B (hydrochlorid).
(DiíSO-d-, 270 MHz) : d = 1,25 (m, 6H, C(CH,)n);
1,4 8 (d, 3H, CH-CH.J ;
3,23 (s, 3H, CH2OCH3) ; 3,68 (2H, m, S-CHQ ) ;
4.21 (s, CH9OCH3) ; 4,81 (ľľi, 1H, O-CH(CH3)2);
5.21 (q, 2H, H-5 a H-7) ; 6,85 (q, 1H, OCH(CH3)-O) ; 9,2 (br s, 2H, NH ) .
DC (toluén/etylacetát 1 : 1): Rf = 0,26.
HPLC: C 18 nukleozil 7 pm, voda (+ 0,1 % NH4OAC) + (metanol-voda 80 : 20) (+ 0,1 % NH4OAC) 45 : 55, 1 ml/min. = 9,1 min. (diastereomér B).
II. p-toluénsulfonát 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)-7amino-3-metoxymetyl-3-cefém- 4-karboxylovej (diastereomér A)
Filtračný roztok, získaný v príklade 4 I), sa zmieša s roztokom 0,573 g (3,0 mmól) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 3 ml etylesteru kyseliny octovej a vyzrážaný produkt sa odsaje.
Výťažok: 0,808 g (38 % teórie) diastereoméru A (p-toluén-sulfonát), ktorý je identický s produktom z príkladu 3 I).
Príklad 5
1-(izopropoxykarbonyloxy)etylester kyseliny (6R,7R)- 7-amino-3-metoxymetyl3-cefém-4-karboxylovej (diastereomér A)
4,83 g (8,8 mmól) diastereoméru A z príkladu 4 II) sa vyberie do zmesi 80 ml etylesteru kyseliny octovej a 153 ml vody s 0,96 g (11,45 mmól) hydrogénuhliČitanu sodného a táto zmes sa mieša po dobu 5 minút. Fázy sa oddelia, organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustia.
Výťažok: 3,29 g (100 % teórie).
Príklad 6
1-(izopropoxykarbonyloxy)etylester kyseliny (6R,7R)- 7-am1.io-3-metoxymetyl-3cefém-4-karboxylovej (diastereomér B)
4,99 g (12,0 mmól) diastereoméru B z príkladu 4 I) sa vyberie do zmesi 110 ml etylacetátu a 219 ml vody s 1,36 g (16,28 mmól) hydrogénuhličitanu sodného a mieša sa po dobu 5 minút. Fázy sa oddelia, organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustia.
Výťažok: 4,49 g (100 % teórie).
Príklad 7
1-(izopropoxykarbonyloxy)etylester kyseliny (6R,7R)- 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)2(Z)-(metoxyimino)acetamido]-3-metoxymetyl-3-cefém-4-karboxylovej (diastereomér A)
3,29 g (8,8 mmól) diastereoméru A z príkladu 5 sa rozpustí v 22 ml vysušeného dichlórmetánu pod argónovou atmosférou a k tomuto roztoku sa pridá 3,19 g (9,11 mól) 2-(2- aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(metoxyimino)merkaptobenzotiazolylacetátu.
Vytvorená suspenzia sa mieša ešte po dobu jednu hodinu pri teplote 20 °C, potom sa zriedi 200 ml etylesteru kyseliny octovej, dvakrát sa extrahuje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. Zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (S1O2, toluén/etylacetát).
Výťažok: 1,1 g (22 % teórie) diastereoméru A (DMSO-dg, 270 MHz) : d = 1,23 (dd, 6H, C(CH.) );
1,49 (d, 3H, CH-CH3) ;
3,21 (s, 3H, CH2OCH3) ; 3,43 (2H, A3q, S-CH? ) ;
3,83 (s, 3H, N-OCH3) ; 4,14 (s, CITOCH.,) ; 4,30 (m,. 1H, O-CH(CH3)2) ; 5,21 (d, 1’1, Π-6) ; 5,82 (dd, 1H, H-7) ; 5,72 (s, 1H, Thiazol-H) ; 6,30 (q, 1H, 0-CH(CH3)0) ; 7,2 (br s, 2H, NH ) ;
9,59 (d, 1H, CONH) .
HPLC: C 18 nukleozil 7 pm, voda + 1,2-dimetoxyetán (+ EDTA 10 mg/l, + 0,2 % n-metylmorfolín, + HCIO4, pH 3,34) 68 : 32; 1,5 ml/min., 12,6 min. (diastereomér A).
Príklad 8
1-(izopropoxykarbonyloxy)etylester kyseliny (6R,7R)- 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)2(Z)-(metoxyimino)acetamido]-3-metoxymetyl-3-cefém-4-karboxylovej (diastereomér B)
4,49 g (12,0 mmól) diastereoméru B z príkladu 6 sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 30 ml vysušeného dichlórmetánu a k tomuto roztoku sa pridá 4,39 g (12,42 mmól) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)(metoxyimino)merkaptobenzotiazolyl- acetátu. Suspenzia sa mieša ešte po dobu jednu hodinu pri teplote 20 °C a potom sa zriedi 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Extrahuje sa dvakrát vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa za vákua odtiahne. Zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (S1O2, toluén/etylacetát).
Výťažok: 4,6 g (69 % teórie) diastereoméru B.
’h-KVíR (DľíSO-d^, 27 0 I’Hz) : d = 1,2 5 (dd, 6H, C(CH-)-);
o —3 Z
1,50 (d, 3H, CH-CH3) ;
3,21 (s, 3H, CH-OCH-,) z —z ; 3,5 3 (2H, ABq, S-CH_2);
3,85 (s, 3H, H-OCH ) ·, 4,14 (s, CH2OCH3) ; 4,81
(m, 1H, O-CH(CH3)2) ·, 5,19 (d, 1H, H-o) ; 5,81
(dd, 1H, H-7) , 6,7 2 (s, 1ΙΊ, thiazol-H) ; 5,33
(q. 1H, O-CH(CH )-O) ·, 7,2 (br s, 2H, MII9 ) r
9,59 (d, 1II, COHH) .
HPLC: C 18 nukleozil 7 pm, voda + 1,2-dimetoxyetán (+ EDTA 10 mg/l, + 0,2 % n-metylmorfolín, + HCIO4, pH 3,34) 68 : 32; 1,5 nil/min., 9,7 min. (diastereomér B).
Príklad 9
1-(izopropoxykarbonyloxy)etylester kyseliny (6R,7R)- 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)2(Z)-(metoxyimino)acetamÍdo]- 3-metoxymetyl-3-cefém-4-karboxylovej (zmes diastereomérov, Cefpodoxim Próxetil)
4,26 g (17,5 mmól) kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-metoxymetyl- 3-cefém-4karboxylovej sa pod argónovou atmosférou suspenduje v 40 ml dichlórmetánu a prídavkom 2,65 g (17,5 mmól) DBU sa prevedie do roztoku. Pri teplote 0 °C sa pridá 4,96 g (19,2 mmól) 1~jódetyloxy(izopropoxykarbonyl)esteru (The Journal of Antibiotics 40, 370 (1987)), reakčná zmes sa mhša ešte po dobu 60 minút pri teplote 0 °C a po dobu 20 minút pri teplote 20 °C. Potom sa pridá 6,4 g (18,3 mmól) 2-(2-aminotiazol-4-yl) -2(Z)-(metoxyimino)merkaptobenzotiazolylacetátu. Získaná suspenzia sa mieša ešte po dobu 2 hodiny pri teplote 20 °C, zriedi sa potom 200 ml etylesteru kyseliny octovej, dvakrát sa extrahuje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. Zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (S1O2, toluén/etylacetát).
Výťažok: 3,42 g (35 % teórie) zmes diastereomérov A + B.
’h-MIIR (DMSO-dg, 270 MHz) : d = 1,25 (m, 6H, C (CH3) p;
1,49 (m, 3H, CH-CH ) ;
3,21 (s, 3H, CH9OCH3) ; 3,54 (2H, ABq, S-CH2);
3,35 (s, SH, N-OCH3) ; 4,14 (s, C^OCH ) ; 4,3 (η, 1H, O-CH(CH3)2) ; 5,21 (π, 1H, H-6) ; 5,32 (m, III, ΙΪ-7) ; 6,72 (s, 1I-I, thiazol-H) ; 6,30 a 6,83 (2xq, 1H, O-CH(CH3)-O) ; 7,2 (br s, 2H, IJH2) ·, 9,6 (m, 1H, COMH) .
HPLC: C 18 nukleozil 7 pm, voda + 1,2-dimetoxyetán (+ EDTA 10 mg/l, + 0,2 % n-metylmorfolín, + HCIO4, pH 3,34) 68 : 32; 1,5 rnl/min., 12,6 min.
(diastereomér A), 9,7 min. (diastereomér B).

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Diastereomér 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-(metoxyimino)acetamido]-3(metoxymetyl)-3-cefém-4-karboxylovej vzorca I:
    Λ-
    CH-.OCH
    --C—CONH-II ~T II N—OCH3 I l------------ 0 Cô2c
    i (I) a fyziologicky prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny.
  2. 2. Diastereomér 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-(metoxyimino)acetamido]-3(metoxymetyl)-3-cefém-4-karboxylovej podľa nároku 1, ktorý je vo forme diastereomérne čistej soli vzorca II:
    • HX ch3 o (II) v ktorom HX je anorganická kyselina vybraná zo súboru zahrňujúceho HCI, HBr, Hl, HBF4, HNO3, HCIO4, H2SO4 a H3PO4 alebo organická kyselina vybraná zo skupiny zahrňujúcej alifatické alebo aromatické sulfónové kyseliny.
  3. 3. Diastereomérne čistá soľ 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-(metoxyimino)acetamido]-3(metoxymetyl)-3-cefém-4-karboxylovej vzorca II podľa nároku 2, v ktorom HX znamená Hcl, Hbr, H2SO4, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu etánsulfónovú, kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú alebo kyselinu 4-etylbenzénsulfónovú.
  4. 4. Spôsob prípravy diastereomérne čistého T(izopropoxykarbonyloxy)-etylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiazol-
    4-yl)-2-(Z)-(metoxy-imino)acetamido]-3-(metoxymetyl)-3-cefém-4karboxylovej vzorca I:
    CONH
    N ch2och3 zCH3 CÓjCHOCOCH
    I II \h ch3 o 3 (I) alebo diastereomérne čisté soli tejto zlúčeniny vzorca II:
    • ΗΧ (Π) v ktorom HX je anorganická kyselina vybraná zo súboru zahrňujúceho HCI, HBr, Hl, HBF4, HNO3, HCIO4, H2SO4 a H3PO4 alebo organická kyselina vybraná zo skupiny zahrňujúcej alifatické alebo aromatické sulfónové kyseliny podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa vychádza z medziproduktu vzorca III:
    ch2och3 ch3 / 3 (III)
    CO,CHOCOCH
    I II x ch3 o ch3 vo forme zmesi diastereomérov, alebo z medziproduktu vzorca IV:
    ch3 o (IV) vo forme zmesi diastereomérov, v ktorom HY je anorganická kyselina vybraná zo súboru zahrňujúceho HF, HCI, HBr, Hl, HNO3, HCIO4, HSCN, H2SO4 a H3PO4 alebo organická kyselina vybraná zo skupiny zahrňujúcej alifatické alebo aromatické sulfónové kyseliny a fosforečné kyseliny.
    - z roztoku zmesi diastereomérov vzorca III sa prídavkom roztoku kyselinovej zložky HY vyzráža horšie rozpustný diastereomér vzorca IV a tento diastereomér sa oddelí z roztoku,
    - ďalším prídavkom kyselinovej zložky HY k tomuto roztoku sa vyzráža ľahšie rozpustný diastereomér vzorca IV, pričom táto kyselinová zložka HY je rovnaká alebo odlišná od kyselinovej zložky použitej v predchádzajúcom stupni,
    - a z čistého diastereoméru vzorca IV sa pripraví čistý diastereomér vzorca III obvyklým spôsobom a z čistého diastereoméru vzorca III sa pripraví čistý diastereomér vzorca I alebo vzorca II obvyklým spôsobom.
  5. 5. Spôsob prípravy diastereomérne čistých zlúčenín vzorca I alebo II podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zmiešaním 1 ekvivalentu roztoku diastereomérnej zmesi vzorca III s 0,2 až 2 ekvivalentami roztoku kyselinovej zložky HY sa najskôr vyzráža horšie rozpustný diastereomér vzorca IV a táto látka sa oddelí odfiltrovaním a potom sa z filtračného roztoku vyzráža ľahšie rozpustný diastereomér vzorca IV, pričom pri týchto postupne vykonávaných parciálnych stupňoch môže byť kyselinová zložka HY rovnaká alebo odlišná a rovnako je možné voliť ľubovoľné požadované poradie prídavku rôznych kyselinových zložiek HY, pričom takto získané soli je možné pripadne ďalej čistiť kryštalizáciou.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok účinný proti bakteriálnym infekciám, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo diastereomérne čistej zlúčeniny vzorca I alebo II podľa nárokov 1 alebo 2.
  7. 7. Použitie diastereomérne čistej zlúčeniny vzorcov I alebo II podľa nárokov 1 alebo 2 na prípravu liečiva na kontrolovanie bakteriálnych infekcií.
SK2761-92A 1991-09-07 1992-09-04 DIASTEREOMER OF 1-(ISOPROXYCARBONYLOXY)ETHYLESTER OF (6R,7R)-7-ì -£2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)-2(Z)-METHOXYIMINO)ACETAMIDO|-3-ì -(METHOXYMETHYL)-3-CEFEM-4-CARBOXYLIC ACID, PREPARATION METHODì THEREOF, A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE SK276192A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4129771 1991-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK279013B6 SK279013B6 (sk) 1998-05-06
SK276192A3 true SK276192A3 (en) 1998-05-06

Family

ID=6440090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2761-92A SK276192A3 (en) 1991-09-07 1992-09-04 DIASTEREOMER OF 1-(ISOPROXYCARBONYLOXY)ETHYLESTER OF (6R,7R)-7-ì -£2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)-2(Z)-METHOXYIMINO)ACETAMIDO|-3-ì -(METHOXYMETHYL)-3-CEFEM-4-CARBOXYLIC ACID, PREPARATION METHODì THEREOF, A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE

Country Status (30)

Country Link
US (3) US5461043A (sk)
EP (1) EP0531875B1 (sk)
JP (1) JP2667943B2 (sk)
KR (1) KR100239253B1 (sk)
CN (1) CN1040002C (sk)
AT (1) ATE262533T1 (sk)
AU (1) AU647307B2 (sk)
BR (1) BR9203464A (sk)
CA (1) CA2077562C (sk)
CZ (1) CZ282320B6 (sk)
DE (1) DE59209994D1 (sk)
DK (1) DK0531875T3 (sk)
EG (1) EG20237A (sk)
ES (1) ES2215161T3 (sk)
FI (1) FI108725B (sk)
HR (1) HRP920310A2 (sk)
HU (1) HU219588B (sk)
IL (1) IL103064A (sk)
MA (1) MA22646A1 (sk)
MX (1) MX9205081A (sk)
NO (1) NO302122B1 (sk)
NZ (1) NZ244224A (sk)
PH (1) PH30743A (sk)
PL (1) PL171644B1 (sk)
PT (1) PT531875E (sk)
RS (1) RS49877B (sk)
RU (1) RU2075480C1 (sk)
SI (1) SI9200204B (sk)
SK (1) SK276192A3 (sk)
ZA (1) ZA926710B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99898A (en) * 1990-11-09 1996-10-31 Eisai Co Ltd 7-Noble-3- Compounds Transformed Carbamoylloxy
EP0531875B1 (de) * 1991-09-07 2004-03-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung
TW212181B (sk) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
ES2117066T3 (es) * 1992-05-21 1998-08-01 Hoechst Ag Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico.
US5817351A (en) * 1995-04-07 1998-10-06 Abbott Laboratories Calcium fortified low pH beverage
US5928691A (en) * 1997-05-01 1999-07-27 Nestec S.A. Calcium complex and a process of making a food fortified with calcium
US6024994A (en) * 1997-11-06 2000-02-15 Nestec S.A. Calcium complexes for fortification of foods and process of making
AT413383B (de) * 1998-01-09 2006-02-15 Sandoz Ag Verfahren zur isolierung eines diastereoisomerengemisches von cefpodoxim proxetil
US6036985A (en) * 1998-04-03 2000-03-14 Nestec S.A. Calcium complex and food fortified therewith
US6039986A (en) * 1998-07-10 2000-03-21 Nestec S.A. Fortification of foodstuff
AT408226B (de) * 1999-05-05 2001-09-25 Biochemie Gmbh Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2
AU7224300A (en) * 1999-05-07 2000-11-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cefpodoxime acid
IN191496B (sk) * 1999-07-30 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
US6740344B2 (en) * 2000-12-01 2004-05-25 General Mill, Inc. Calcium fortified products and methods of preparation
EP1373276A4 (en) * 2001-02-27 2005-03-02 Ranbaxy Lab Ltd PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CEFPODOXIM PROXETIL
EP1590353B1 (en) * 2002-12-20 2007-10-10 Lupin Limited A process for the preparation of cefpodoxime proxetil
EP2520578A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Lupin Limited Process for purification of cephalosporins

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
JPS5760345B2 (sk) * 1974-12-19 1982-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd
US4203899A (en) * 1974-12-19 1980-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration
JPS5896091A (ja) * 1981-12-01 1983-06-07 Sankyo Co Ltd ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法
US4688783A (en) * 1983-04-20 1987-08-25 Dubois R Clark Bottom feed sheet feeding apparatus
JPS604189A (ja) * 1983-06-20 1985-01-10 Sankyo Co Ltd β−ラクタム系化合物の製造法
JPS604190A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Sankyo Co Ltd セフアロスポリン誘導体の製法
JPS60260584A (ja) * 1985-05-14 1985-12-23 Sankyo Co Ltd セフアロスポリン誘導体
DE3804841A1 (de) * 1988-02-17 1989-08-31 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3901405A1 (de) * 1989-01-19 1990-07-26 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3910093A1 (de) * 1989-03-29 1990-10-04 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5063224A (en) * 1990-07-09 1991-11-05 Eli Lilly And Company R-cefuroxime axetil
EP0531875B1 (de) * 1991-09-07 2004-03-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HUT64544A (en) 1994-01-28
HRP920310A2 (en) 1994-08-31
EP0531875A2 (de) 1993-03-17
NO923452D0 (no) 1992-09-04
YU81392A (sr) 1996-01-09
NZ244224A (en) 1995-04-27
HU219588B (hu) 2001-05-28
JPH05213969A (ja) 1993-08-24
DE59209994D1 (de) 2004-04-29
US5614623A (en) 1997-03-25
ZA926710B (en) 1993-04-28
CZ282320B6 (cs) 1997-06-11
MX9205081A (es) 1993-03-01
PT531875E (pt) 2004-08-31
AU2218392A (en) 1993-03-11
SK279013B6 (sk) 1998-05-06
CN1040002C (zh) 1998-09-30
ATE262533T1 (de) 2004-04-15
CN1070405A (zh) 1993-03-31
PH30743A (en) 1997-10-17
CA2077562A1 (en) 1993-03-08
IL103064A0 (en) 1993-02-21
RS49877B (sr) 2008-08-07
CA2077562C (en) 2003-07-15
KR930006031A (ko) 1993-04-20
ES2215161T3 (es) 2004-10-01
US5461043A (en) 1995-10-24
EG20237A (en) 1998-05-31
IL103064A (en) 1996-12-05
AU647307B2 (en) 1994-03-17
SI9200204A (en) 1993-03-31
MA22646A1 (fr) 1993-04-01
HU9202861D0 (en) 1992-11-30
KR100239253B1 (ko) 2000-03-02
FI923966A0 (fi) 1992-09-04
BR9203464A (pt) 1993-04-13
EP0531875A3 (en) 1993-03-24
EP0531875B1 (de) 2004-03-24
DK0531875T3 (da) 2004-06-21
PL295834A1 (en) 1993-03-22
HRP920310B1 (sk) 2004-12-31
JP2667943B2 (ja) 1997-10-27
SI9200204B (en) 2001-12-31
CZ276192A3 (en) 1993-08-11
FI108725B (fi) 2002-03-15
NO302122B1 (no) 1998-01-26
PL171644B1 (en) 1997-05-30
RU2075480C1 (ru) 1997-03-20
NO923452L (no) 1993-03-08
FI923966A (fi) 1993-03-08
US5550232A (en) 1996-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK276192A3 (en) DIASTEREOMER OF 1-(ISOPROXYCARBONYLOXY)ETHYLESTER OF (6R,7R)-7-ì -£2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)-2(Z)-METHOXYIMINO)ACETAMIDO|-3-ì -(METHOXYMETHYL)-3-CEFEM-4-CARBOXYLIC ACID, PREPARATION METHODì THEREOF, A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
US7405294B2 (en) Intermediate cefdinir salts
JP2006511561A (ja) 結晶性セフジニル塩
US20070191331A1 (en) Crystalline forms of cefdinir potassium salt
US7045618B2 (en) Cefpodixime proxetil
EP0449515B1 (en) Novel cephalosporin intermediates and process for preparing the intermediates and their end products
SK280291B6 (sk) Kryštalické adičné soli obidvoch diastereomérov 1-
JP2936052B2 (ja) セファロスポリンの塩の精製
CA1215355A (en) Cephalosporin esters, their production and use
EP1590353A1 (en) A process for the preparation of cefpodoxime proxetil
JP2898054B2 (ja) セファロスポリン誘導体およびその製法
US20030162763A1 (en) Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
LT3870B (en) Diastereomers of 3-cefem-4-carboxylic acid 1-(isopropoxy-carbonyloxy)ethyl ester, process for preparingthereof, antibacteric preparations based on same and process for preparation thereof
EP0061162A2 (en) Cephalosporin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and production thereof
MXPA00012391A (en) Derivatives of 3-(2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenemethyl)-cephems
LT3871B (en) Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20100813

MK4A Patent expired

Expiry date: 20120904