JPH0463077B2 - - Google Patents

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JPH0463077B2
JPH0463077B2 JP57129564A JP12956482A JPH0463077B2 JP H0463077 B2 JPH0463077 B2 JP H0463077B2 JP 57129564 A JP57129564 A JP 57129564A JP 12956482 A JP12956482 A JP 12956482A JP H0463077 B2 JPH0463077 B2 JP H0463077B2
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JP
Japan
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ethyl acetate
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acid
reduced pressure
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JP57129564A
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JPS5920288A (ja
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Koichi Fujimoto
Shigeki Muramatsu
Eiji Nakayama
Junya Ide
Masayuki Iwata
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Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0463077B2 publication Critical patent/JPH0463077B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 〔式中、R1は水素原子、置換基を有してもよ
い直鎖状、分枝鎖状のアルキル基またはシクロア
ルキル基を示し、R2はアルコキシメチル基を示
し、R3はカルボキシ基の保護基を示す。〕を有す
るセフエム化合物およびそれらの薬学上許容し得
る塩に関するものである。 一般式（）において好適にはR1はメチル、
エチル、ｎ−プロピル、若しくはイソプロピルな
どの炭素数１〜３個のアルキル基、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシ
クロヘキシルなど炭素数３〜６個のシクロアルキ
ル基、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、２−フルオロプロピル、１−メチ
ル−２−フルオロエチル、１，３−ジフルオロ−
２−プロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピ
ルメチル、２−クロルエチル、若しくは３−クロ
ルプロピルなどの１〜３個のハロゲン原子で置換
された炭素数１〜４個のアルキル基、メトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２
−メトキシカルボニルエチル、２−メトキシカル
ボニル−２−メチルエチル、若しくは３−エトキ
シカルボニルプロピルなどの炭素数１〜３個のア
ルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル、１−メチルカルボキ
シメチル、１，１−ジメチルカルボキシメチル若
しくは３−カルボキシプロピルなどの炭素数１〜
３個のカルボキシアルキル基またはシアノメチ
ル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル若し
くは１−シアノ−１−メチルメチルなどの炭素数
１〜３個のシアノアルキル基を示し、R2はメト
キシメチル若しくはエトキシメチルなどの低級ア
ルコキシメチル基を示し、R3はナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属、カルシウムなどのア
ルカリ土類金属、マグネシウム、アンモニウム、
ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基等の塩
類、ターシヤリーブチル、ジフエニルメチル、タ
ーシヤリーブチルジメチルシリル、２，２，２−
トリクロロエチル基など化学的に容易に除去しう
るカルボキシ保護基、ターシヤリーブチルカルボ
ニルオキシメチル、エチルカルボニルオキシメチ
ル、１−エチルカルボニルオキシエチル、１−メ
チルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１
−（１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）
エチル、１−〔２，２，２〕−ビシクロオクチルカ
ルボニルオキシメチル基などのアシルオキシアル
キル基、エトキシカルボニルオキシメチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシエチルなどのアルコ
キシカルボニルオキシアルキル基、シクロペンチ
ルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチル
オキシカルボニルオキシエチル、１−メチルシク
ロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−
（１−メチルシクロペンチルオキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシエチル、１−メチルシクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシメチル基などのシクロアル
コキシカルボニルオキシアルキル基等の生物学的
活性エステルを形成するカルボキシ保護基を示
す。 本発明者等はオキサゾールオキシイミノ酢酸基
を７位のアシル基として有するセフアロスポリン
誘導体を各種合成しこれらの化合物が強力な抗菌
活性を示し、かつ広範囲のスペクトルを有するこ
と、又これらのセフアロスポリン誘導体のエステ
ル類は経口吸収性をも示すことを見い出し、本発
明を完成するに至つた。 本発明によつて得られる一般式（）で表わさ
れる化合物として、例えば以下の第１表に示す化
合物があげられる。
【表】
〔第２表〕
化合物ａをマウスに経口投与した場合の親化
合物の回収率
【表】 本発明に係る一般式（）で表わされる化合物
は、黄色ブドウ状球菌、枯草菌などのグラム陽性
菌および大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑
膿菌などのグラム陰性菌の病原菌による細菌感染
症の治療に対して極めて顕著な効果を有する抗生
物質である。一方、一般式（）で表わされるエ
ステル型化合物を経口投与した場合は、消化管か
らの吸収がよく、かつ生体内ですみやかにエステ
ル部分が分解しカルボン酸型化合物になる。従つ
てこれらエステル化合物を経口投与剤として細菌
感染症の治療に用いることができるすぐれた化合
物である。 本発明で得られ一般式（）で表わされる化合
物並びに薬学的に許容し得るカルボン酸塩および
酸付加塩、（たとえば塩酸、リン酸、硫酸、硝酸
のような鉱酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、
マレイン酸などの有機酸塩）を有効成分とする組
成物は経口的に、または非経口的に筋肉経路、皮
膚経路などで局所的に投与することができる。本
発明に従う組成物は、固体又は液体であつてよ
く、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例え
ば錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、座
薬、注射用調合剤、軟膏、クリームの形で提供で
きる。それらは通常の方法により製造される。活
性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用され
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクト
ース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココ
アバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植
物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコー
ル、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又
は）保存剤中に配合することができる。 また、これらの組成物は、適当なベヒクル、例
えば無発熱源の無菌水に即座に溶解するように意
図された粉末の形態で提供できる。 投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路な
どにより変わり得るが、経口投与で１日当り0.25
ｇ〜４ｇの間、また筋肉経路で１日３回として
0.5ｇ〜１ｇの間である。 〈参考例 １〉 ２−（２−クロルアセチルアミノオキサゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸
の製法 尿素30ｇをジメチルホルムアミド250mlに溶解
し、100〜105℃に加熱して攪拌しながら４−ブロ
モ−３−オキソ−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酪酸
メチル15ｇを加えた。20分後、反応液を氷水200
ml中に加え、飽和重曹水でPH７〜８とした後、酢
酸エチル600mlを加えて抽出した。水層を一度少
量の酢酸エチルで抽出し酢酸エチル層を合して食
塩水で５回洗浄した。これを無水硫酸マグネシウ
ム上で脱水後減圧濃縮し、70mlの四塩化炭素に溶
解し一夜室温に静置した。析出した結晶を取し
２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−メトキシイミノ酢酸メチル5.4ｇを得た。 NMRスペクトル（CDCl3 δppm） 3.88（3H，ｓ，CH3） 3.97（3H，ｓ，CH3） 5.8（2H，brs，NH2） 7.29（1H，ｓ，
【式】） ２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸メチル５ｇをジメ
チルアセタミド10mlにけん濁し、クロルアセチル
クロライド2.2mlを攪拌しながら室温で加えた。 30分後酢酸エチル150mlおよび水50mlを加え、
飽和重曹水で水層をPH７〜８として攪拌した。析
出した結晶を取し、水および少量の酢酸エチル
で洗浄後乾燥して、２−（２−クロルアセチルア
ミノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノ酢酸メチル4.8ｇを得た。 上記の液の酢酸エチル層を分取し、食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧
濃縮して析出する結晶を少量の酢酸エチルで洗浄
するとさらに0.5ｇの上記化合物が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6 δppm） 3.89（ｓ，3H，CH3） 3.99（ｓ，3H，CH3） 4.38（ｓ，2H，CH2 Cl） 8.35（ｓ，1H，
【式】） 上記の２−（２−クロルアセチルアミノオキサ
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
酢酸メチル1.27ｇをエタノール12mlにけん濁し、
85％の苛性カリ1.27ｇを水12mlに溶解して氷冷攪
拌下これに加えた。30分後酢酸エチル50ml水50ml
を加えて分液し、水層を分取した。これを塩酸を
用いてPH２とし、酢酸エチル50mlで２回抽出し
た。これらを合し、食塩水で洗浄後無水硫酸マグ
ネシウム上で脱水し減圧濃縮した。これをイソプ
ロピルエーテルで洗い表記化合物1.1ｇを得た。 NMRスペクトル（DMSO−d6 δppm） 3.93（3H，ｓ，OCH3） 4.35（2H，ｓ，
【式】） 8.20（1H，ｓ，
【式】） 8.5〜10.5（1H，br，NH） 11.85（1H，brs・，COOH） 〈参考例 ２〉 ２−（２−クロルアセチルアミノオキサゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノ酢酸
の製法 ４−ブロモ−３−オキソ−（Ｚ）−２−エトキシ
イミノ酢酸エチル20ｇ、尿素50ｇ、ジメチルホル
ムアミド50mlを用い参考例１と同様に反応処理
し、２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−エトキシイミノ酢酸メチル５ｇを黄色
結晶として得た。 これをジメチルアセタミド25mlに溶解し、クロ
ルアセチルクロライド2.23mlを加え室温で30分攪
拌し、水および重曹水を加えてさらに10分攪拌し
た。析出した結晶を取し水、酢酸エチルで洗浄
した。これをエタノール60mlにけん濁し、85％苛
性カリ６ｇを水60mlに溶解したものを氷冷下に加
え30分攪拌した。反応液に酢酸エチル100mlを加
え、塩酸でPH２〜３として抽出した。水層をさら
に一回少量の酢酸エチルで抽出後、これらを合し
て食塩水で２回洗浄し無水硫酸マグネシウム上で
脱水乾燥して減圧濃縮した。これをエーテルで洗
浄し取乾燥して表記化合物3.2ｇを得た。 NMRスペクトル（DMSO−d6 δppm） 1.22（3H，ｔ，OCH2CH3，Ｊ＝７Hz） 4.14（2H，ｑ，Ｏ−CH2CH3，Ｊ＝７Hz） 4.30（2H，ｓ，CH2Cl） 8.10（1H，ｓ，
【式】 ９〜11（1H，br，NH） 11.79（1H，bs，COOH） 〈参考例 ３〉 ２−（２−トリチルアミノオキサゾール）−（Ｚ）
−２−（２−プロピン−１−イル）オキシイミ
ノ酢酸の製法 (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸メチ
ルエステル5.0ｇをジメチルホルムアミド50ml
に溶解した溶液に炭酸カリウム7.15ｇとプロハ
ルギルプロミド6.15ｇを加え室温で３時間加熱
攪拌後酢酸エチルを加え、塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮
後シリカゲルカラムクロマト（展開剤ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル95：５−８：２）で精製し、
３−オキソ−２−（２−プロピン−１−イル）
オキシイミノ酪酸5.5ｇを得た。 NMRスペクトル（CDCl3 δppm） 2.40（3H，ｓ，OCH3CO） 2.57（1H，ｔ，Ｊ＝2.5Hz，−Ｃ≡CH） 3.86（3H，ｓ，COOCH3） 4.79（2H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，−ＣＨ２Ｃ≡CH） (2) 上記エステル5.0ｇを酢酸５mlに溶解し、氷
冷下塩化スルフリル2.2mlを加え、室温で17時
間放置した。反応物に酢酸エチルを加え、水
洗、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗後
無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、４−クロ
ロ−３−オキソ−２−（２−プロピン−１−イ
ル）オキシイミノ酪酸4.86ｇを得た。 (3) このクロルエステル4.86ｇをジメチルホルム
アミド５mlに溶解した溶液を105〜110℃に加熱
攪拌した。尿素6.0ｇとジメチルホルムアミド
６mlの溶液に、50分間で滴下した。滴下後同温
度で30分間反応した後冷却し酢酸エチルを加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し残渣を
シリカゲルカラムクロマト（展開剤 シクロヘ
キサン：酢酸エチル １：１−２：８）で精製
し、２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（２−プロピン−１−イル）オキ
シイミノ酢酸メチルエステル1.0ｇを得た。 NMRスペクトル（DMSO−d6 δppm） 3.0（1H，ｔ，Ｊ＝2.5Hz，OCH2Ｃ≡CH） 3.83（3H，ｓ，−COOCH3） 4.78（2H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，−OCH2・Ｃ≡
CH） 6.63（2H，br，
【式】） 7.44（1H，ｓ，
【式】） (4) 上記得られたオキサゾール酢酸エステル800
mgをジメチルホルムアミド５mlに溶解した溶液
にトリエチルアミン593mgとトリチルクロライ
ド1.5ｇを加え室温で17時間攪拌した後酢酸エ
チルを加え順次、水洗、希塩酸洗、水洗、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後シリカゲル
カラムクロマト（展開剤 シクロヘキサン：酢
酸エチル＝ 75：25）で精製し、２−（２−ト
リチルアミノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−（２−プロピン−１−イル）オキシイミ
ノ酢酸メチルエステル1.27ｇを得た。 (5) 上記エステル1.25ｇをエタノール12.5mlに溶
解した溶液を氷冷しこれに水酸化カリウム1.25
ｇを水12.5mlに溶解した溶液に加え、氷冷下40
分間攪拌した。反応液を希塩酸で酸性にし、酢
酸エチルで抽出し、水洗後硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧濃縮した後酢酸エチルを加え粉末
とし取し、1.1ｇの２−（２−トリチルアミノ
オキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−プ
ロピン−１−イル）オキシイミノ酢酸を得た。 〈参考例 ４〉 ２−（２−トリチルアミノオキサゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−シアノメチルオキシイミノ
酢酸の製法 ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸メチ
ルエステル8.37ｇ、クロロアセトニトリル5.8ｇ、
炭酸カリウム10.3ｇを参考例３の(1)と同様に反
応、処理、精製し、２−シアノメチルオキシイミ
ノ−３−オキソ酪酸8.3ｇを得た。 NMRスペクトル（CDCl3 δppm） 2.38（3H，ｓ，
【式】） 3.82（3H，ｓ，COOCH3） 4.83（2H，ｓ，OCH2CN） 上記エステル15.7ｇを四塩化炭素50mlと１，２
−ジクロロエタン10mlに溶解した溶液を85℃で加
熱攪拌し、これにブロム5.1mlの四塩化炭素５ml
の溶液を30分で滴下した。反応物を冷却し、酢酸
エチルを加え水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムク
ロマト（展開剤 シクロヘキサン：酢酸エチル
２：１）で精製し４−ブロモ−２−シアノメチル
オキシイミノ−３−オキソ酪酸15.4ｇを得た。 NMRスペクトル（CDCl3 δppm） 3.99（3H，ｓ，−COOCH3） 4.33（2H，ｓ，
【式】） 4.90（2H，ｓ，−OCH2CN） 上記ブロモ酪酸エステル15.4ｇと尿素24.6ｇを
用い参考例３の(3)と同様に反応、処理、シリカゲ
ルカラムクロマト（展開剤 シクロヘキサン：酢
酸エチル＝25：75）で精製後、酢酸エチル：ベン
ゼン（１：２）の混合溶媒で再結晶し、mp149〜
150℃の２−（２−アミノオキサゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−シアノメチルオキシイミノ酢酸
エチルエステル1.90ｇを得た。 NMRスペクトル（DMSO−d6 δppm） 3.86（3H，ｓ，−COOCH3） 5.08（2H，ｓ，−OCH2Ｎ） 7.00（2H，ｓ，H2Ｎ） 7.89（2H，ｓ，
【式】） 上記得られたオキサゾール酢酸エステル1.136
ｇ、トリチルクロライド2.83ｇ、そしてトリエチ
ルアミン1.02ｇを用い参考例３の(4)と同様に反
応、処理、精製し、1.89ｇの２−（２−トリチル
アミノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−シ
アノメチルオキシイミノ酢酸メチルエステルを得
た。 上記エステル1.89ｇと水酸化カリウム1.89gを
用い参考例３の(5)と同様に反応、処理後ローバー
カラム（メルク社製 RP−８サイズＢ 展開剤
メタノール：水 ８：２）で精製し、２−（２
−トリメチルアミノオキサゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−シアノメチルオキシイミノ酢酸1.15ｇ
を得た。 〈参考例 ５〉 ２−（２−クロルアセチルアミノオキサゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−シクロペンチルオキ
シイミノ酢酸の製法 (1) ４−クロル−（Ｚ）−２−シクロペンチルオキ
シイミノ−３−オキソ酪酸メチルエステル6.57
ｇを、尿素4.75ｇのジメチルホルムアミド（20
ml）溶液に、100〜110°で、ゆつくり滴下する。
60分攪拌後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出する。抽出液を、食塩水、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、食塩水の順に洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をワコーゲルＣ−100のシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフイーで精製する。酢酸エチ
ル−シクロヘキサン（１：２）、収量1.73ｇ、
m.p116〜118° NMRスペクトル（CDCl３ δppm） 1.3〜2.1（8H，ｍ，CH2×４） 3.90（3H，ｓ，COCH3）4.7〜5.0 （1H，ｍ，
【式】5.66（2H，ｓ， NH2）7.35（1H，ｓ，
【式】） (2) ２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−シクロペンチルオキシイミノ酢酸メ
チルエステル1.71ｇを、ジメチルアセトアミド
（４ml）に懸濁し氷冷する。クロルアセチルク
ロライド0.92ｇを滴下後、室温で15分攪拌し、
反応液を、炭酸水素ナトリウムを含む氷水中に
注ぐ。酢酸エチルで抽出後、抽出液を食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮
する。収量1.90ｇ m.p165〜167° NMRスペクトル（重アセトン、 δppm） 1.4〜1.9（8H，ｍ，４×CH2） 3.84（3H，ｓ，CO2CH3） 4.40（2H，ｓ，ClCH2 CO−） 4.6〜4.9（1H，ｍ，
【式】7.93（ 1H，ｓ，
【式】） (3) ２−（２−クロルアセチルアミノオキサゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−シクロペンチルオ
キシイミノ酢酸メチルエステル1.90ｇを、エタ
ノール（19ml）に懸濁させ氷冷する。水酸化カ
リウム1.90ｇを水19mlにとかし氷冷したものを
加え、同温で40分攪拌する。酢酸エチルを加
え、10％塩酸でPH１とし、有機層を分離する。
水層を酢酸エチルで１回抽出し、全抽出液を合
わして、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮し表記化合物を得た。収量
1.60ｇ，m.p158°（分解） NMRスペクトル（DMSO−d6 δppm） 1.3〜2.0（8H，ｍ，４×CH2） 4.30（2H，ｓ，ClCH2CO−） 4.5〜4.9（1H，ｍ，
【式】 8.07（ 1H，ｓ，
【式】）11.76（1H，brs， CO2Ｈ） 〈参考例 ６〉 ２−（２−クロロアセチルアミノオキサゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキ
シイミノ）酢酸の製法 (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸メチ
ルエステル（87ｇ）及び２−フルオロエチルメ
タンスルホネート（87ｇ）をDMF（100ml）に
溶解し、K2CO3（127ｇ）及びクラウン−18エ
ーテル少量を加えて、はげしく攪拌しながら６
時間60℃で反応する。反応液を冷希塩酸中にあ
け、酢酸エチルエステルで抽出する。抽出液は
順次、水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥
後、溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留する。 bp81−83℃／1mmHgを有する92.4ｇの２−
（２−フルオロエトキシイミノ）−３−オキソ酪
酸メチルエステルを得た。 (2) 上記に得られた２−（２−フルオロエトキシ
イミノ）−３−オキソ酪酸メチルエステル
（92.4ｇ）をメチレンクロリド（500ml）にとか
し、加熱還流下、臭素（91.7ｇ）をメチレンク
ロリド（50ml）にとかした溶液を、臭素の色が
反応液中で消失するのを確認しながら滴下して
ゆく。滴下終了後、反応液をさらに30分還流す
る。反応液を冷却し、エーテル（２）を加え
て、水洗次いで食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥す
る。溶媒を減圧で留去し、２−（２−フルオロ
エトキシイミノ）−３−オキソ−４−ブロム酪
酸メチルエステル130gを得た。 (3) 上記に得られた２−（２−フルオロエトキシ
イミノ）−３−オキソ−４−ブロム酪酸メチル
エステル（5.6ｇ）をDMF（10ml）にとかした
溶液を、尿素（6.2ｇ）をDMF（25ml）にとか
して105℃の油浴中で加熱した溶液中へ、ゆつ
くり45分にわたつて滴下する。反応液を冷却
し、重曹飽和水溶液中へあけ、酢酸エチルで抽
出する。抽出溶液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝
で乾燥する。溶媒を留去し、残渣に少量のベン
ゼン、イソプロピルエーテルを加えて、結晶を
析出させて取することにより、２−（２−ア
ミノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２
−フルオロエトキシイミノ）酢酸メチルエステ
ル3.2ｇを得た。 NMRスペクトル（CDCl3＋少量d6−DMSO，
δppm） 3.9（3H，ｓ，−COOCH3） 4.2（2H，ｓ，Ｏ−CH2−）4.6（1H， ｍ，
【式】）5.0（1H，ｍ，
【式】） 6.2（2H，br，ｓ，NH2） 7.3（1H，ｓ、オキサゾールのＨ） (4) 上記に得られた２−（２−アミノオキサゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロエト
キシイミノ）酢酸メチルエステル（3.2ｇ）を
DMA（10ml）にとかし、α−クロルアセチル
クロリド（1.88ｇ）のDMA（２ml）溶液を氷冷
下、ゆつくり滴下する。さらに20分間室温で攪
拌する。反応液を飽和重ソウ水中にあけ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を順次水、食塩水で
洗浄し、芒硝で乾燥する。溶媒を減圧で留去
し、残渣に少量のベンゼン及びシクロヘキサン
を加え、析出した結晶を取し、２−（２−ク
ロルアセチルアミノオキサゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）
酢酸メチルエステル2.8ｇを得た。 NMRスペクトル（CDCl3＋少量d6−DMSO，
δppm） 3.9（3H，ｓ，−COOCH3）4.2（2H， ｓ，Cl−CH2CO−）4.22（2H，ｓ， −Ｏ−CH2−）4.6（1H，ｍ，
【式】） 5.0（1H−ｍ，
【式】）7.7（1H，ｓ， オキサゾールのＨ） (5) 上記に得られた２−（２−クロルアセトアミ
ノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−
フルオロエトキシイミノ）酢酸メチルエステル
（2.6g）のエタノール（25ml）懸濁液に氷冷攪
拌下、KOH（2.0ｇ）の水（20ml）水溶液を加
え、１時間反応する。反応液に10％HCl水を加
え、酸性となし、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒
を留去し、残渣に少量のクロロホルムを加え、
析出した結晶を取し、２−（２−クロロアセ
チルアミノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−
２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸2.1ｇ
を得た。 NMRスペクトルδppm（CDCl3＋少量d6−
DMSO） 4.23（4H，br，ｓ，−ClCH2CO，−Ｏ− CH2）4.6（1H，ｍ，
【式】）5.01 （1H，ｍ，
【式】）7.71（1H，ｓ，オキ サゾールのＨ） 〈参考例 ７〉 ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−メトキシチメル−３−セフエム−４
−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の製法 (1) ジメチルホルムアミド0.19mlに氷冷攪拌下オ
キシ塩化燐0.23mlを加え、40℃で30分攪拌し
た。これを減圧して過剰の酸を除去し、酢酸エ
チル６mlおよび２−（２−クロルアセチルアミ
ノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノ酢酸654mgを室温で加え、５分間攪
拌した。一方、ジフエニルメチル ７−アミノ
−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩1.12ｇおよびジエチルア
ニリン0.93ｇを塩化メチレン10mlに溶解し−30
℃に冷却し攪拌した。これに前述の反応溶液を
加え15分攪拌後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル150mlに溶解し、水、1N−塩酸、1M−中性
リン酸緩衝液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウ
ム上で脱水後、これを除去して減圧濃縮した。
こうして得た残渣をジメチルアセタミド14mlに
溶解し、Ｎ，N1−ジブチルチオ尿素783mgを加
え55℃で４時間30分攪拌した。反応液に酢酸エ
チル150mlを加え1M−中性リン酸緩衝液、食塩
水で各２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
脱水し、これを去して減圧濃縮した。これを
シリカゲル70ｇを用いクロロホルム、酢酸エチ
ル＝（１：４）でクロマトグラフイー処理し、
目的物を含む溶出液を減圧濃縮して、ジフエニ
ルメチル ７−［２−（２−アミノオキサゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
タミド］−３−メトキシチメル−３−セフエム
−４−カルボキシレート600mgを得た。 NMRスペクトル（CDCl3 δppm） 3.18（3H，ｓ，３位のOCH3） 3.53（2H，bs，CH2 ２位） 4.02（3H，ｓ，OCH3 オキシム） 4.25（2H，ｓ，CH2OCH3） 5.05（1H，ｄ，６位、Ｊ＝５Hz） 5.50（2H，bs，NH2） 5.94（1H，ｄ−ｄ，７位、Ｊ＝５Hz，９Hz） 6.92（1H，ｓ，
【式】） 7.32（11H，ｍ，Phenly，
【式】） 8.58（1H，ｄ，NH ７位、Ｊ＝９Hz） (2) ジフエニルメチル ７−［２−（２−アミノオ
キサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセタミド］−３−メトキシチメル−３
−セフエム−４−カルボキシレート600mgを塩
化メチレン６mlに溶解しアニソール３mlを加え
氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸３mlを加えて冷却
浴を除去し室温で１時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、イソプロピルエーテルを加えて固化
させ取乾燥して表記化合物を370mg得た。 NMRスペクトル（Acentone−d6＋D2Ｏ
δppm） 3.30（3H，ｓ，３位OCH3） 3.60（2H，bs，CH2 ２位） 3.99（3H，ｓ，OCH3 オキシム） 4.31（2H，ｓ，CH2−OCH3） 5.18（1H，ｄ，６位、Ｊ＝5.5Hz） 5.87（1H，ｄ，７位、Ｊ＝5.5Hz） 7.59（1H，ｓ，
【式】） 〈実施例 １〉 ピバロイルオキシメチル ７−［２−（２−アミ
ノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノアセタミド］−３−メトキシチメル
−３−セフエム−４−カルボキシレートの製法 ２−（２−クロルアセチルアミノオキサゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸200
mgを塩化メチレン２ml中にトリエチルアミン0.12
mlを加えて溶解した。これにオキザリルクロライ
ド0.07mlを加えた。さらにこれにジメチルホルム
アミド１滴を加えて15分間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し乾燥し、再び塩化メチレン５mlに溶解し
た。一方、ピバロイルオキシメチル ７−アミノ
−３−メトキシチメル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート ｐ−トルエンスルホン酸塩406mg
とジエチルアニリン228mgを塩化メチレン５mlに
溶解し、−30℃に冷却して攪拌した。これに前述
の溶液を滴下し、30分攪拌後、減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル50mlに溶し、順次1N−塩酸、重
曹水、食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で
脱水し、減圧濃縮し470mgの粗生成物を褐色固体
として得た。これをジメチルアセタミド５mlに溶
解しジブチルチオ尿素294mgを加え50℃で３時間
20分攪拌した。反応液に酢酸エチル100mlを加え
1M−中性リン酸緩衝液で３回洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で脱水後減圧濃縮した。残渣を10
ｇのシリカゲルを用いクロロホルム、酢酸エチル
＝（１：１）でクロマトグラフイー処理した。こ
れを酢酸エチル15mlに溶解しｎ−ペンタン150ml
中に滴下し、生じた沈澱を取し乾燥して表記化
合物194mgを得た。 NMRスペクトル（CDCl3 δppm） 1.23（9H，ｓ，tBu） 3.33（3H，ｓ，OCH3 ３位） 3.55（2H，bs，CH2 ２位） 4.03（3H，ｓ，OCH3 オキシム） 4.33（2H，ｓ，CH2OCH3） 5.05（1H，ｄ，６位、Ｊ＝5.5Hz） 5.62（2H，bs，NH2） 5.7〜6.2（3H，ｍ，−OCH2−Ｏ−，７位） 7.41（1H，ｓ，
【式】） 8.60（1H，ｄ，NH ７位、Ｊ＝９Hz） 〈実施例 ２〉 ピバロイルオキシメチル ７−［２−（２−アミ
ノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−エト
キシイミノアセタミド］−３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレートの製法 ２−（２−クロルアセチルアミノオキサゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノ酢酸519
mgを塩化メチレン50mlにけん濁しＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１水和物288mgおよびジシク
ロヘキシルカルボジイミド388mgを室温で加え１
時間攪拌した。ピバロイルオキシメチル ７−ア
ミノ−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート ｐ−トルエンスルホン酸塩１
ｇとジエチルアニリン280mgを塩化メチレン20ml
に溶解し、これを前述の反応液に室温で加え２時
間攪拌後減圧濃縮した。これに酢酸エチル50mlを
加え、不溶物を去後1N−塩酸で３回、1M−中
性リン酸緩衝液で１回洗い無水硫酸マグネシウム
上で脱水後減圧濃縮した。これをジメチルアセタ
ミド10mlに溶解してＮ，N′−ジブチルチオ尿素
710mgを加え室温で15時間静置した。反応液に酢
酸エチル100mlを加え1M−中性リン酸緩衝液、食
塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウム上で脱水
乾燥して減圧濃縮した。これをシリカゲルカラム
上、クロロホルム、酢酸エチル＝（１：４）でク
ロマトグラフイー処理し、目的物を含む分画を集
めて減圧濃縮した。これを酢酸エチル５mlに溶解
しｎ−ペンタン50ml中に攪拌しながら滴下し生じ
た沈澱を取後ｎ−ペンタンで洗浄し乾燥して表
記化合物を無色無定形粉末として542mg得た。 NMRスペクトル（CDCl3 δppm） 1.23（9H，ｓ，tBu） 1.30（3H，ｔ，OCH2CH3，Ｊ＝７Hz） 3.30（3H，ｓ，OCH3） 3.54（2H，bs，CH2 ２位） 4.27（2H，ｑ，OCH2CH3，Ｊ＝７Hz） 4.30（2H，ｓ，−CH2−OCH3） 5.03（1H，ｄ，６位、Ｊ＝5.5Hz） 5.63（2H，bs，NH2） 5.6〜6.1（3H，ｍ，Ｏ−CH2−Ｏ，７位） 7.47（1H，ｓ，
【式】） 8.23（1H，ｄ，NH， ７位、Ｊ＝９Hz） 〈参考例 ８〉 ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセタミド］−
３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸トリフルオロ酢酸塩の製法 ２−（２−クロルアセチルアミノオキサゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノ酢酸260
mg、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
144mgおよびジシクロヘキシカルボジイミド240mg
を用い実施例２と同様にして活性エステルとした
後、ジフエニルメチル ７−アミノ−３−メトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
塩酸塩420mgとジエチルアニリン140mgの存在下に
同様に縮合、処理して縮合物を含む褐色固体を得
た。これをジメチルアセタミド20mlに溶解しＮ，
N′ージブチルチオ尿素710mgを加え50℃で２時間
攪拌後酢酸エチルを加え実施例と２同様に処理
し、シリカゲルクロマトグラフイー精製した。こ
れを塩化メチレン10mlに溶解し氷冷下トリフルオ
ロ酢酸１mlを加え室温として30分攪拌した。反応
液を減圧濃縮してイソプロピルエーテルを加えて
固化し、これを取後エーテルで洗浄し乾燥して
表記化合物を無定形粉末として100mg得た。 NMRスペクトル（Acentone−d6 δppm） 1.38（3H，ｔ，OCH2CH3，Ｊ＝７Hz） 3.29（3H，ｓ，OCH3） 3.60（2H，bs，CH2，２位） 4.31（2H，ｓ，CH2OCH3） 4.34（2H，ｑ，OCH2CH3，Ｊ＝７Hz） 5.19（1H，ｄ，６位、Ｊ＝5.5Hz） 5.3〜6.9（4H，br，NH2，COOH×２） 5.89（1H，ｄ−ｄ，７位、Ｊ＝5.5，９Hz） 7.33（1H，ｓ，
【式】） 8.58（1H，ｄ，NH ７位，Ｊ＝９Hz） 〈参考例 ９〉 ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−シクロペンチルオキシイミノ
アセトアミド］−３−メトキシチメル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の
製法 (1) ２−（２−クロルアセチルアミノオキサゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−シクロペンチルオ
キシイミノ酢酸316mgと、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール153mgを、塩化メチレン３ml及
びジメチルホルムアミド１mlにとかし、ジシク
ロヘキシカルボジイミド206mgを加え、45分攪
拌する。ジフエニルメチル ７−アミノ−３−
メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート塩酸塩447mg及びＮ，Ｎ−ジエチルア
ニリン149mgを塩化メチレン３mlにとかし、先
の反応混合物に加える。1.5時間攪拌後、一夜
放置する。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、不
溶物を別し液を減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフイーで精
製した。酢酸エチル−シクロヘキサン（１：
１）収量546mg NMRスペクトル（CDCl3，δppm） 1.5〜2.0（8H，ｍ，CH2×４） 3.20（3H，ｓ，
【式】） 3.53（2H，ｓ，
【式】） 4.20（2H，ｓ，ClCH2CO） 4.26（2H，ｓ，
【式】） 4.99（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６−Ｈ） 4.8〜5.1（1H，ｍ，
【式】） 5.89（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝５Hz，９Hz，７−
Ｈ） 6.89（1H，ｓ，
【式】） 7.30（10H，ｓ，CHPh2） 8.01（1H，ｓ，
【式】） 8.30（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
【式】） (2) ジフエニルメチル７−［２−（２−クロルアセ
チルアミノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−
２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−メトキシチメル−３−セフエム−４
−カルボキシレート546mg及び、Ｎ，N′−ジ−
ｎ−ブチルチオ尿素290mgをジメチルアセトア
ミド５mlにとかし、40℃で８時間攪拌後、室温
で１夜放置する。酢酸エチルを加え、食塩水、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフイーで精製した。酢酸エチル−シ
クロヘキサン（３：１）。収量300mg m.p.150°
（分解） NMRスペクトル（CDCl3 δppm） 1.4〜2.1（8H，ｍ，CH2×４） 3.21（3H，ｓ，
【式】） 3.53（2H，ｓ，
【式】） 4.28（2H，ｓ，
【式】） 4.8〜5.1（1H，ｍ，
【式】） 5.02（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６−Ｈ） 5.35（2H，br−ｓ，NH2） 5.93（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝５Hz，９Hz，７−
Ｈ） 6.90（1H，ｓ，
【式】） 7.31（10H，ｓ，CHPh2） 7.66（1H，ｓ，
【式】） 8.10（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，CONH） (3) 上記の反応で得られたジフエニルメチル７−
［２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］−３−メトキシメチルメル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート330mgを、アニソ
ール１ml及び１，２−ジクロルエタン１mlにと
かし、トリフルオロ酢酸１mlを加え、30分攪拌
する。減圧濃縮後、エーテルを加え取した。
収量219mg NMRスペクトル（DMSO−d6，δppm） 1.4〜2.0（8H，ｍ，CH2×４） 3.23（3H，ｓ，
【式】） 3.53（2H，ｓ，
【式】） 4.20（2H，ｓ，
【式】） 4.5〜4.8（1H，ｍ，
【式】） 5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６−Ｈ） 5.73（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝５Hz，８Hz，７−
Ｈ） 7.53（1H，ｓ，
【式】） 9.47（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，CONH2） 〈実施例 ３〉 ピバロイルオキシメチル ７−［２−（２−アミ
ノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−シク
ロペンチルオキシイミノアセトアミド］−３−
メトキシチメル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート ２−（２−クロルアセチルアミノオキサゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−シクロペンチルオキシ
イミノ酢酸316mgと１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール153mgを塩化メチレン４mlとジメチルホル
ムアミド１mlにとかし、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド206mgを加え50分攪拌する。ピバロイル
オキシメチル ７−アミノ−３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレートｐ−トル
エンスルホン酸塩513mgとＮ，Ｎ−ジエチルアニ
リン149mgを塩化メチレン３mlにとかし、先の反
応混合物に加え、2.5時間攪拌する。減圧濃縮後、
酢酸エチルを加え不溶物を別し、液を、食塩
水、希塩酸、食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し減圧濃縮する。 この粗生成物をジメチルアセトアミド６mlにと
かし、Ｎ，N′−ジ−ｎ−ブチルチオ尿素377mgを
加え、40℃で2.5時間攪拌後、室温で一夜放置す
る。酢酸エチルを加え、食塩水、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、食塩水の順で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフイーで精製
した。酢酸エチル−シクロヘキサン（３：１）収
量344mg NMRスペクトル（CDCl3，δppm） 1.23（9H，ｓ，ｔ−Bu） 1.4〜2.1（8H，ｍ，CH2×４） 3.32（3H，ｓ，
【式】） 3.55（2H，ｓ，
【式】） 4.30（2H，ｓ，
【式】） 4.7〜5.0（1H.m，
【式】） 4.99（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６−Ｈ） 5.37（2H，br−ｓ，NH2） 5.85（2H，ｓ，
【式】） 5.87（1H，dd，Ｊ＝５Hz，９Hz，７−Ｈ） 7.65（1H，ｓ，
【式】） 8.04（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，CONH） 〈参考例 10〉 ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−シアノメチルオキシイミノア
セトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩 ２−（２−トリチルアミノオキサゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−シアノメチルオキシイミノ酢
酸452mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール184
mgを塩化メチレン５mlとジメチルホルムアミド５
mlに溶解し、ジシクロヘキシカルボジイミド247
mgを室温で加え、1.5時間攪拌した。 反応液に７−アミノ−３−メトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル塩酸塩415mgとジエチルアニリン150mgを加え
室温で２時間攪拌した。不溶物を過後、液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開剤 ベンゼン：酢酸エチル１：１−酢酸エ
チル）で精製し、７−［２−（２−トリチルアミノ
オキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−シアノメ
チルオキシイミノアセトアミド］−３−メトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル205mgを得た。 上記得られたエステル205mgにメタノール５ml
とギ酸２mlを加え50〜60℃で30分攪拌した。反応
液を減圧濃縮後酢酸エチルにより粉末とし、
取、少量の酢酸エチルで洗いアミノ体を得た。こ
れに塩化メチレン５mlとトリフルオロ酢酸0.3ml
を加え室温で１時間攪拌後減圧濃縮し、酢酸エチ
ルで粉末とし取した。これを少量の酢酸エチル
で洗浄後乾燥し、７−［２−（２−アミノオキサゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−シアノメチルオキ
シイミノアセトアミド］−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩30mgを得た。 NMRスペクトル（CD3OD δppm） 3.55（2H，ｓ，２位 CH2） 4.30（2H，ｓ，3′位 CH2） 5.09（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，６位 CH） 5.78（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，７位 CH） 〈参考例 11〉 ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸 トリフルオロ酢
酸塩の製法 (1) ２−クロロアセチルアミノオキサゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイ
ミノ）酢酸（250mg）をジメチルホルムアミド
（0.5ml）と塩化メチレン（15ml）に溶解し、室
温で攪拌下、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（143mg）を加え、30分間攪拌する。次いで
ジシクロヘキシルカーボジイミド（DCC）
（193.6mg）を室温下に加え、１時間攪拌する。
この反応液にジフエニルメチル ７−アミノ−
３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート塩酸塩（380mg）及びジエチルア
ニリン（127.5mg）と共に塩化メチレン（４ml）
に溶解した溶液を室温下に加え、1.5時間攪拌
した後、析出した不溶物を過し、液を減圧
濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、さら
に析出した不溶物を取し、液を減圧濃縮し
た。これを50ｇのシリカゲルを用い、溶媒系シ
クロヘキサン−酢酸エチル（２：３）でカラム
クロマトグラフイー処理し、ジフエニルメチル
７−［２−（２−クロロアセチルアミノオキサ
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロ
エトキシ）イミノアセトアミド］−３−メトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト333mgを得た。 NMRスペクトル（CDCl3，δppm） 3.18（3H，ｓ，OCH3） 3.47（2H，ｓ，２位 CH2） 4.12（2H，ｓ，ClCH2−CO） 4.23（4H，Ｓ，
【式】＝Ｎ− OCH2−） 4.66（1H.m，
【式】） 4.98（1H.m，
【式】） 4.96（1H，ｄ，６位Ｈ，Ｊ＝4.6Hz） 5.82（1H，ｑ，７位Ｈ，Ｊ＝4.6Hz，9.2Hz） 6.85（1H，ｓ，CHPh2） 7.1〜7.4（15H、ジフエニルＨ） 8.05（1H，ｄ，Ｊ＝9.2Hz，−NH） (2) 上記ジフエニルメチルエステル（333mg）及
びジ−ｎ−ブチルチオ尿素（150mg）をジメチ
ルアセトアミド（1.5ml）に溶解し、浴温60°で
10時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（60ml）
を加え、リン酸緩衝液、次いで、飽和食塩水で
洗浄し、芒硝で乾燥する。溶媒を濃縮後、残渣
を50ｇのシリカゲルを用いて、溶媒系シクロヘ
キサン：酢酸エチル（１：５）でカラムクロマ
トグラフイー処理し、ジフエニルメチル ７−
［２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシ）イミノア
セトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート306mgを得た。 NMRスペクトル（CDCl3，δppm） 3.20（3H，ｓ，OCH3） 3.52（2H，ｓ，２位 CH2） 4.25（4H，ｓ，
【式】とＮ＝Ｏ− CH2−） 4.70（1H，ｍ，
【式】） 5.04（1H.m，
【式】） 5.03（1H.d，Ｊ＝4.4Hz，６位 Ｈ） 5.22（2H，ｓ，NH2） 5.92（1H，ｑ，Ｊ＝4.4，8.5Hz，７位Ｈ） 6.91（1H，ｓ，−CHPh2） 7.2−7.4（10H、ジフエニル Ｈ） 7.52（1H，ｓ，オキサゾール Ｈ） 8.13（1H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz，−CONH−） (3) 上記ジフエニルメチル ７−［２−（２−アミ
ノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−
フルオロエトキシ）イミノアセトアミド］−３
−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（306mg）を１，２−ジクロルエタ
ン（１ml）及びアニソール（１ml）に懸濁し、
氷冷攪拌下に、トリフルオロ酢酸（1.2ml）を
加えて、室温で１時間攪拌する。反応液を減圧
で濃縮し、エーテル（50ml）を加え、目的物を
沈澱させる。生じた固体を取し、エーテルで
洗浄乾燥して表記化合物143mgを得た。 NMRスペクトル（CD3COCD3，δppm） 3.30（3H，ｓ，−OCH3） 3.44（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，２位 Ｈ） 3.70（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，２位 Ｈ） 4.33（2H，ｓ，
【式】） 5.14（1H.m，
【式】） 5.16（1H.d，Ｊ＝5.0Hz，６位 Ｈ） 5.0−5.55（3H，brs，NH2，−CONH−） 5.89（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，７位 Ｈ） 7.64（1H、オキサゾール Ｈ） 〈実施例 ４〉 ピバロイルオキシメチル ７−［２−（２−アミ
ノオキサゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−
フルオロエトキシ）イミノアセトアミド］−３
−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートの製法 (1) ２−（２−クロロアセチルアミノオキサゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロエト
キシ）イミノ酢酸（250mg）をジメチルホルム
アミド（0.5ml）と塩化メチレン（15ml）に溶
かし、室温で攪拌下、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（143mg）を加え、30分攪拌する。
次いでジシクロヘキシルカーボジイミド
（193.6mg）を室温下に加え、１時間攪拌する。
この反応液にピバロイルオキシメチル ７−ア
ミノ−３−メトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート ｐ−トルエンスルホン酸
塩（450mg）をジエチルアニリン（127mg）と共
に塩化メチレン（４ml）に溶解した溶液を室温
下に加え、３時間攪拌した。以下参考例11の(1)
と同様に処理して得た残渣を75ｇのシリカゲル
を用い、溶媒系シクロヘキサン−酢酸エチル
（４：６）でカラムクロマトグラフイー処理し、
ピバロイルオキシメチル ７−［２−（２−クロ
ロアセチルアミノオキサゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシ）イミノア
セトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート330mgを得た。 NMRスペクトル（CDCl3，δppm） 1.20（9H，ｓ，
【式】） 3.30（3H，ｓ，−OCH3） 3.53（2H，ｓ，２位 CH2） 4.23（4H，ｓ，
【式】，ClCH2 CO−） 4.27（2H，ｓ，＝Ｎ−Ｏ−CH2−） 4.70（1H，ｍ，
【式】） 4.98（1H，ｍ，
【式】） 5.00（1H，ｄ，Ｊ＝4.7Hz，６位 Ｈ） 5.7〜6.02（3H，ｍ，７位 Ｈ，Ｏ−CH2−Ｏ
−） 7.90（1H，ｓ，オキサゾールＨ） 8.06（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，７−NH−） 8.70（1H，ｓ，
【式】） (2) 上記の如くして得たピバロイルオキシメチル
７−［２−（２−クロロアセチルアミノオキサ
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロ
エトキシ）イミノアセトアミド］−３−メトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（330mg）及びジ−ｎ−ブチルチオ尿素（140
mg）をジメチルアセトアミド（1.5ml）に溶解
し、室温で24時間攪拌する。反応液に酢酸エチ
ル（60ml）を加え、リン酸緩衝液、次いで飽和
食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥する。溶媒を濃縮
後、残渣を50ｇのシリカゲルを用いて、溶媒系
酢酸エチルでカラムクロマトグラフイー処理
し、表記化合物140mgを得た。 NMRスペクトル（CDCl3，δppm） 1.22（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3） 3.28（3H，ｓ，−OCH3） 3.50（2H，ｓ，２位 CH2） 4.19（2H，ｓ，
【式】） 4.27（2H，ｓ，＝Ｎ−Ｏ−CH2−） 4.65（1H.m，
【式】） 4.97（1H.m，
【式】） 4.96（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，６位 Ｈ） 5.53（2H，ｓ，−NH2） 5.87（1H，ｑ，Ｊ＝5.0，9.0Hz，７位 Ｈ） 5.80（2H，ｓ，OCH2Ｏ−） 7.40（1H，ｓ、オキサゾールＨ） 8.23（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，７位 NH）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 を有するセフエム化合物および薬学上許容し得る
    それらの塩。 式中、R1は水素原子、ニトリル基もしくはハ
    ロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状、分子
    鎖状の低級アルキル基または低級シクロアルキル
    基を示し、R2は低級アルコキシメチル基を示し、
    R3は生体内で容易に加水分解されるエステル残
    基を示す。
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