KR100189075B1 - 세팔로스포린 및 이의 동족체, 및 이의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 및 이의 동족체, 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

사람 및 동물에게 있어 세균 감염의 치료에 유용한 상기 일반식(I)의 β-락탐 항생제 또는 이의 염, 이때 R1은 수소, 메톡시 또는 포름아미도이고; R2는 아실기이고; CO2R3는 카르복시기 도는 카르복실레이트 음이온이거나, R3는 쉽게 제거가능한 카르복시 보호기이고; R4는 4개 이하의 치환체를 나타내고; X는 S, SO, SO2, O 또는 CH2이고; m은 1 또는 2이며, n은 0이다.

Description

세팔로스포린 및 이의 동족체, 및 이의 제조방법
본 발명은 신규한 β-락탐 함유 화합물, 이의 제조 및 이의 사용, 및 특히 신규한 종류의 세팔로스포린에 관한 것이다. 이들 화합물은 항균성을 가지므로, 광범위한 유기체에 의해 유발된 사람 및 동물에게 있어 세균 감염의 치료에 사용된다.
GB 1 3685 831(Hoechst)는 7-위치에 기:
(이 때 Ra및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있는데, 각각 수소원자 또는 1 내지 5 탄소 원자를 갖는 알칼기를 나타내거나, Ra및 Rb는 함께 치환될 수 있는 알킬렌기를 나타내고, Rc는 수소원자 또는 1 내지 5 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, X는 단일 결합 또는 NH기를 나타내고, A는 치환될 수 있는 페닐렌 또는 티에닐렌기를 나타내고, Y는 단일 결합 또는 산소 원자를 나타낸다.)에 의해 치환되고; 3-위치에 1-5 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 하나 이상의 헤테로 고리 원자를 포함할 수 있는 3-7 고리 탄소원자를 갖는 시클로-알킬기로 치환된 7-아실아미노-세펨-카르복실산 화합물을 청구한다. 14개의 라디칼 목록으로부터 3-위치 치환체의 예로서 테트라히드로푸라닐이 기술된다. 예는 세팔로스포린 핵의 3-위치의 메틸, 에틸 및 이소프로필기만을 기술한다.
이제 연장된 높은 수준의 항균 활성을 갖는 세팔로스포린 핵의 3-위치에 사이클릭 에테르 치환체를 갖고, 비경구적으로 및 경구적으로 모두, 특히 경구적으로 우수한 흡수성을 나타내는 특별한 종류의 세팔로스포린을 발견하였다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
이때 R1은 수소, 메톡시 또는 포름아미도이고; R2는 아실기, 특히 항균 활성 세팔로스포린의 아실기이고; CO2R3은 카르복시기 또는 카르복실레이트 음이온이거나, R3은 쉽게 제거가능한 카르복시 보호기(예를 들어 제약학적으로 허용가능한 생체내 가수분해성 에스테르기)이고; R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 디알킬아미노, CO2R, CONR2, SO2NR2(이때 R은 수소 또는 C1-6알킬), 아릴 및 헤테로사이클릴으로부터 선택된 4개 이하의 치환체를 나타내며 이는 동일하거나 상이할 수 있는데, 이때 임의의 R4알킬 치환체는 임의의 다른 R4치환체로 임의로 치환되고; X는 S, SO, SO2, O 또는 CH2이고; m은 1 또는 2이며; n은 0이다.
고리를 세팔로스포린 핵에 연결시키는 사이클릭 에테르 부분의 결합 탄소 원자는 대개 비대칭이다. 본 발명은 입체 이성질체 뿐 아니라 이성질체 둘다의 혼합물을 포함한다.
R1이 포롬아미도인 일반식(I)의 화합물에서, 포름아미도기는 -NH-CHO 부분의 수소 원자가 시스- 또는 트란스-인 형태로 존재할 수 있고; 이들 중 시스 형태가 대개 우세하다.
본 발명의 β-락탐 항생 화합물은 제약학적 조성물에서 치료제제로서 사용하려는 것이므로, 일반식(I)의 바람직한 화합물은 제약학적으로 사용하려는 것이므로, 일반식(I)의 바람직한 화합물은 제약학적으로 허용 가능하며, 즉 하기 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 가능한 생체내 가수분해성 에스테르임을 쉽게 이해할 것이다:
이때 R1, R2, R4, m, n 및 X는 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고, 기 CO2R6는 CO2R3이 카르복시기 또는 카르복실레이트 음이온인 CO2R3이다.
따라서, 본 발명은 치료 제제로서 사용하기 위한, 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수 분해성 에스테르, 및 특별히 경구적으로 투여가능한 치료 제제로서 사용하기 위한 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
본 발명은 더욱이, 세균 감염의 치료에 사용하기 위한 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수 분해성 에스테르, 보다 특별하게 세균 감염의 경구적 치료에 사용하기 위한 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
본 발명은 또한 치료적으로 효과적 양의 일반식(Ia)의 본 발명의 항생 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 생체내 가수분해성 에스테르의 투여, 특히 치료적으로 효과적양의 생체내 가수분해성 에스테르의 경구 투여로 구성되는, 사람 및 동물에게 있어서의 세균 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 세균 감염 치료용 약물의 제조를 위한 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 사용, 특히 세균 감염의 경구 치료용 약물의 제조를 위한 생체내 가수분해성 에스테르의 사용을 포함한다.
R3가 제약학적으로 허용 가능한 생체내 가수분해성 에스테르이외의 쉽게 제거가능한 카르복시 보호기이거나 제약학적으로 허용 가능하지 않은 염 형태인 이들 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 생체내 가수분해성 에스테르의 제조에 있어 중간체로서 주로 유용하다.
R3기에 대해 적합한 쉽게 제거가능한 카르복시 보호기는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하여 카르복실산의 에스테르 유도체를 형성하는 기를 포함한다. 유도체는 바람직하게 생체내에서 쉽게 분열될 수 있는 것이다.
또한 본 발명의 범주내에 포함된 것은, 염, 및 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하여, 일반식(I) 또는 (Ia)의 화합물에 임의의 치환체로서 존재할 수 있는 임의의 카르복시기의 카르복시- 보호된 유도체임을 이해할 것이다. 또한 본 발명의 범주내에 포함된 것은 일반식(I) 또는 (Ia)의 화합물에서 임의의 치환체로 존재할 수 있는 임의의 아미노기 또는 치환된 아미노기의 산부가염이다.
적합한 에스테르-형성 카르복실- 보호기는 통상적 조건하에 제거될 수 있는 것이다. R3을 위한 상기 기는 벤질, p-메톡시벤질, 벤조일메틸, p-니트로벤질, 4- 피리딜메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, t-부틸, t-아밀, 알릴, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 아다만틸, 2-벤질옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 테트라히드로푸르-2-일, 테트라히드로피란-2-일, 펜타클로로페닐, 아세틸, p-톨루엔설포닐에틸, 메톡시메틸, 실릴, 스탄닐 또는 인-함유기, R7이 아릴 또는 헤테로사이클릭인 일반식 -N=CHR7의 옥실 라디칼, 또는 하기한 바와 같은 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다.
본 명세서에 사용될 때 용어 '아릴'은 각각 할로겐, 메르캅토, C1-6알킬, 페닐, C1-6알콕시, 히드록시(C1-6)알킬, 메르캅토(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-6알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 C1-6알킬 카르보닐기로부터 선택된 5개 이하, 바람직하게 3개 이하의 기로 임의로 치환된 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 '헤테로사이클릴' 및 '헤테로사이클릭'은 각각의 고리에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로- 원자를 적합하게 함유하는 방향족 및 비- 방향족, 단일 및 융합된 고리를 포함하고, 이 고리는 치환되지 않거나, 예를 들어 할로겐, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 카르복시, 카르복시염, (C1-6)알콕시카르보닐과 같은 카르복시 에스테르, (C1-6)알콕시 카르보닐 (C1-6)알킬, 아릴, 및 옥소기로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환될 수 있다. 각각의 헤테로사이클릭 고리는 적합하게 4 내지 7, 바람직하게 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 용어 '헤테로아릴'은 헤테로방향족 헤테로사이클릭 고리를 말한다. 융합된 헤테로사이클릭 고리 시스템은 카르보사이클릭 고리를 포함할 수 있고 단지 하나의 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 것을 요한다. 헤테로사이클릭기를 함유하는 본 발명의 화합물은 헤테로사이클릴기의 성질에 따라 두가지 이상의 호변이성질체 형태로 나타날 수 있고; 모든 상기 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 명세서에 사용될 때 용어 '알킬' 알케닐, 알키닐 및 '알콕시'는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 C1-6을 함유하는 직쇄 및 분지쇄기를 포함한다. 바람직한 알킬기는 메틸이다.
본 명세서에 사용될 때 용어 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
카르복실기는 특별한 R3기, 예를 들어, 산- 및 염기- 촉매화 가수분해에 적합한 보통 방법에 의해, 또는 분자의 나머지가 실질적으로 영향받지 않는 조건하에서의 수소분해에 의해 임의의 상기 에스테르로부터 재생성될 수 있다.
적합한 제약학적으로 허용 가능한 생체내 가수분해성 에스테르기의 예는 사람 신체에서 쉽게 분쇄되어 모산 또는 이의 염을 남기는 것들을 포함한다. 이 유형의 적합한 에스테르기는 하기 부분 일반식(i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)의 에스테르기들을 포함한다:
이때 Ra는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 메틸 또는 페닐이고, Rb는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 페닐, 벤질, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬옥시, C1-6알킬 C3-7시클로알킬, 1-아미노 C1-6알킬, 또는 1-(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬이거나; Ra및 Rb는 함께 1 또는 2개의 메톡시기로 임의로 치환된 1,2-페닐렌기를 형성하고; Rc는 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환된 C1-6알킬렌을 나타내고 Rd및 Re는 독립적으로 C1-6알킬을 나타내고; Rf는 C1-6알킬을 나타내고; Rg는 수소, 또는 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고; Q는 산소 또는 NH이고; Rh는 수소 또는 C1-6알킬이고; Ri는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; Rh및 Ri는 함께 C1-6알킬렌을 형성하고; Rj는 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐을 나타내며; Rk는 C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시 또는 아릴을 나타낸다.
적합한 생체내 가수분해성 에스테르기의 예는, 예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시에틸, α-피바로일옥시에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)프로프-1-일, 및(1-아미노에틸) 카르보닐옥시메틸과 같은 아실옥시알킬기; 에톡시카르보닐옥시메틸, α-에톡시카르보닐옥시에틸 및 프로폭시카르보닐옥시에틸과 같은 알콕시카르보닐옥시알킬기; 디알킬아미노알킬 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노에틸과 같은 디- 저급알킬아미노 알킬기; 2-(이소부톡시카르보닐)펜트-2-에닐 및 2-(에톡시카르보닐)부트-2-에닐과 같은 2-(알콕시카르보닐-2-알케닐기; 프탈리될 및 디메톡시프탈리딜과 같은 락톤기; 및 제2β-락탐 항생제 또는 β-락타마제 저해제와 연결된 에스테르를 포함한다.
바람직한 생체내 가수분해성 에스테르기는 피발로일옥시 메틸 에스테르이다.
더욱 적합한 제약학적으로 허용 가능한 생체내 가수분해성 에스테르기는 하기 일반식 에스테르기이다:
이때 R5는 수소, C1-6알킬 또는 페닐이다.
일반식(I) 화합물의 카르복시기의 적합한 제약학적으로 허용가능한 염은 금속염, 예를 들어 알루미늄, 나트륨 또는 칼륨, 특히 나트륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염, 및 암모늄 또는 치환된 암모늄염, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민 또는 트리스-(2-히드록시에틸)-아민과 같은 히드록시-저급 알킬아민, 디시클로헥실아민과 같은 시클로알킬아민, 또는 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸렌-디아민, 1-에펜아민, N-메틸모르폴린, N-에틸피페리딘, N-벤질-β-페네틸아민, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로-아비에틸아민, 에틸렌디아민, 또는 피리딘, 콜리딘 또는 퀴놀린과 같은 피리딘 유형의 염기, 또는 공지된 페니실린 및 세팔로스포린과의 염을 형성하기 위해 사용된 다른 아민과의 암모늄 또는 치환된 암모늄 염을 포함한다. 다른 유용한 염은 리튬염 및 은염을 포함한다. 일반식(I) 화합물내의 염은 통상적인 방식으로 염 교환에 의해 제조될 수 있다.
일반식(I) 또는 (Ia)의 화합물에서, X기는 황 또는 산화 황 원자, 즉 설폭사이드(SO) 또는 설폰(SO2)기일 수 있다. X가 설폭사이드기일 때, α- 및 β- 이성질체가 존재할 수 있고; 상기 이성질체 둘다 본 발명의 범주내에 포함됨을 이해할 것이다.
X의 예는 S, SO, SO2및 CH2를 포함한다. 바람직하게 X는 황 또는 CH2이다.
유리하게, R1은 수소이다.
적합하게, 세팔로스포린 핵의 3-위치에서의 사이클릭 에테르는 치환되지 않거나, 3개 이하의 치환체, C1-6알킬, 예를 들어 메틸, C1-6알콕시, 예를 들어 메톡시, C1-6알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐, C1-6알콕시 C1-6알킬, 예를 들어 메톡시메틸, 및 C1-6알카노일옥시 C1-6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸로부터 선택된 R4로 치환된다. 바람직하게 세팔로스포린 핵의 3- 위치에서의 사이클릭 에테르는 치환되지 않는다.
바람직하게 m은 1이다.
바람직하게 사이클릭 에테르는 산소 헤테로 원자에 인접한 고리 탄소에서 세팔로스포린 핵에 결합되어 있다.
적합한 아실기 R2는 하기 일반식(a)-(f)를 포함한다:
이때 p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; A1은 C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 피리될, 또는 임의로 치환된 티아졸일기와 같은 방향족(헤테로 방향족을 포함)기, C1-6알킬티오기 또는 C1-6알킬옥시이고; X1은 수소 또는 할로겐 원자, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 설폰산, 아지도, 테트라졸일, 히드록시, 아실옥시, 아미노, 우레이도, 아실아미노, 헤테로사이클릴아미노, 구아니디노 또는 아실우레이도기이고; A2는 방향족기, 예를들어 페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-알콕시-1-나프틸, 3-아릴이속사졸일, 또는 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일과 같은 3-아릴-5-메틸이속사졸일기; 치환된 알킬기; 또는 디티에탄이고; X2는 -CH2OCH2-, -CH2SCH2- 또는 알킬렌기이고; X3는 산소 또는 황원자이고; A3은 페닐, 치환된 페닐, 푸릴, 아미노기가 임의로 보호된 아미노티아졸일 또는 아미노티아디아졸일과 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기이며; A4는 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬(C1-6)알킬, C1-6알콕시카르보닐(C1-6)알킬, C2-6알케닐, 카르보닐(C1-6)알킬, C2-6알키닐, 아릴 또는 3개 이하의 아릴기로 치환된 C1-6알킬이다.
본 명세서에 사용된 바 용어 '헤테로 아릴'은 적합하게 각각의 고리에 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 헤테로사이클릭 고리 또는 고리 시스템을 의미한다.
적합하게 R2가 기(a)일 때, A1은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 페닐, 히드록시페닐, 티에닐 또는 피리딜과 같은 치환된 페닐이며; X1은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 카르복시, 카르복실 에스테르, 아지도, 테트라졸일, 히드록시, 아실옥시, 임의로 보호된 아미노, 우레이도, 구아니디노 또는 아실우레이도기이다.
적합하게 R2가 일반식(d)의 기일 때, A2는 페닐이고 X3는 산소이며 p는 0이다.
대안적으로 R2가 일반식(e) 또는 (f)의 기일 때, A3기에 대한 적합한 유가물은 세팔로스포린 핵의 7위치에 부착된 측쇄내에 히드록시이미노, 치환된 히드록시이미노 또는 비닐기를 함유하는 항균 활성 세팔로스포린에서 일반적으로 발견되는 것들, 예를들어 페닐, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸르-2-일, 푸르-3-3일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 각각의 아미노기가 임의로 보호되는 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일 및 2-아미노티아졸-4-일을 포함한다.
A3에 대해 바람직한 기는 페닐, 2-아미노티아졸-4-일, 푸르-2-일, 티엔-2-일, 2-(2-클로로아세트아미도)티아졸-4-일, 2-트리틸아미노-티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일 및 4-아미노피리미드-2-일을 포함한다.
일반식(Ia)의 화합물에서, A3에 대해 특별히 바람직한 기는 2-아미노티아졸-4-일이다.
R4기에 대한 적합한 유가물은 수소, 메틸, 에틸, 시클로로프로필메틸, 트리페닐메틸(트리틸), 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 페닐, 카르복시메틸, 카르복시프로필 및 t-부톡시카르보닐메틸을 포함한다.
일반식(Ia)의 화합물에서 A4에 대한 바람직한 유가물은 메틸 및 수소를 포함한다.
R2가 일반식(e)(또는(f))의 기인 본 발명의 화합물은 신 및 안티(또는 E 및 Z) 이성질체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이성질체 둘다 본 발명의 범주내에 포함된다.
바람직하게 R2가 일반식(e)의 기인 본 발명의 화합물은 신 배열(즉, 아미드 결합에 신으로 OA4기를 갖는다)을 갖거나 상기 이성질체가 풍부하다.
유사하게, R2가 일반식(f)의 기일 때, A4기는 바람직하게 아미드 결합에 시스이고, 즉(f)기가 2-아미노-티아졸-4-일일 때, Z-배열이 바람직하다.
본 발명의 어떤 화합물들은 보호될 수 있는 아미노기를 포함한다. 적합한 아미노 보호기는 분자의 나머지가 붕괴되지 않는 통상적 조건하에서 제거될 수 있는 당분야에 두루 공지된 것들이다.
아미노 보호기의 예는 C1-6알카노일; 벤조일; 페닐 고리에 C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 또는 니트로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 벤질; C1-4알콕시카르보닐; 상기 벤질에 대해서와 같이 치환된 벤질옥시카르보닐 또는 트리틸; 아릴옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐 또는 클로로아세틸을 포함한다.
본 발명의 몇가지 화합물들은 유기용매와 같은 용매로부터 결정 또는 재결정될 수 있다. 상기 경우 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 그 범주내에 친액성화와 같은 방법에 의해 생성될 수 있는 다양한 양의 물을 함유하는 화합물 뿐 아니라 가수분해물을 포함하는 화학양론적 용매화물을 포함한다.
본 발명의 항생 화합물은 제약학적 조성물에 사용하고자한 것이므로, 이들은 각각 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순도, 더욱 적합하게 적어도 75% 순도 및 바람직하게 적어도 85%, 특별히 적어도 95% 순도(%는 중량 기준에 대한 중량에 의한다)로 제공됨을 쉽게 이해할 것이다. 화합물의 불순제제는 제약학적 조성물에 사용되는 더욱 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있고; 이들 화합물의 덜 순수한 제제는 적어도 1%, 더욱 적합하게 적어도 5% 및 바람직하게 10 내지 49%의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 함유해야 한다.
일반식(Ia)의 본 발명내의 특별한 화합물은 하기 제약학적으로 허용 가능한 카르복실산, 염 및 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다:
본 발명은 또한 일반식(I) 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 하기 일반식(II) 화합물 또는 이의 염:
이때 R1, CO2R3, R4, m, n 및 X는 상기 정의한 바와 같고, 이때 임의의 반응기는 보호될 수 있으며, 아미노기는 아실화가 일어날 수 있도록 허용하는 기로 임의로 치환된다;을 하기 일반식(III)산의 N-아실화유도체:
이때 R2는 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고 임의의 반응기는 보호될 수 있다, 로 처리하고; 그리고 나서, 필요하거나 원한다면 하나 이상의 하기 단계들을 수행함으로 구성된다:
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계; ii) CO2R3기를 다른 CO2R3기로 전환하는 단계; iii) R2기를 다른 R2기로 전환하는 단계; iv) X 기를 다른 X기로 전환하는 단계; v) 생성물을 염으로 전환하는 단계.
일반식(III)의 산은 당 분야에 공지된 방식, 또는 상기 방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 적합한 방식은 예를 들어, 영국 특허 2 107 307 B, 영국 특허 명세서 제1,536,281호, 및 영국 특허 명세서 제1,508,064호에 기술된 방법들을 포함한다.
아실화가 일어나도록 허용하고 일반식(II)의 출발 물질의 아미노기상에 임의로 존재하는 적합한 기는 N-실릴, N-스탄닐 및 N-인기, 예를 들어 트리메틸실릴과 같은 트리알킬실릴, 트리-n-부틸틴과 같은 트리알킬틴기, R20가 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킥옥시 또는 디알킬아미노기이고, R21이 R20와 같거나 할로겐이고, 또는 R20및 R21이 함께 고리를 형성하는 일반식 -P.R20R21의 기를 포함하고; 적합한 상기 인기는 -P(OC2H5)2, -P(C2H5)2,이다.
일반식(II) 화합물내 아미노기에 임의로 도입될 수 있는 기는 트리메틸실릴이다.
유리하게 실릴화 반응은 현장에서, 아실화 반응 전에, 염기의 동시 첨가를 요하지 않는 실릴화제로 수행될 수 있다. 적합한 실릴화제는 예를 들어, N-(트리메틸실릴)-아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로 아세트아미드, N-메틸-N-트리메틸실릴아세트아미드, N-메틸-N-트리메틸실릴-트리플루오로아세트아미드, N-N'-비스(트리메틸실릴)우레아, 및 N,O-비스(트리메틸실릴)카르바메이트를 포함한다. 바람직한 실릴화제는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드이다. 실릴화반응은 적합하게 실온 또는 고온에서, 예를 들어 30-60℃ 바람직하게 40-50℃에서 디클로로메탄과 같은 불활성, 무수유기 용매내에서 수행될 수 있다.
상기 방법은 소량, 예를 들어 0.1당량의 실릴 할로겐화물, 예를 들어 트리(C1-6)알킬실리 할로겐화물, 특히 트리메틸실릴 클로라이드의 존재하에 임의로 수행될 수 있다.
산(III)의 반응성 N-아실화 유도체가 상기 방법에 적응된다. 반응 유도체의 선택은 물론 산 치환체의 화학적 성질에 의해 영향받을 것이다.
적합한 N-아실화 유도체는 산 할로겐화물, 바람직하게 산 염화물 또는 브롬화물 또는 대안적으로 대칭적 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 아실화는 산 결합제, 예를 들어, 삼차아민(예를 들어 피리딘 또는 디메틸아닐린), 분자체, 무기 염기(예를 들어 탄산칼슘 또는 중탄산 나트륨) 또는 옥시란의 존재하에 실시되고, 이는 아실화 반응에서 유리된 할로겐화 수소를 결합시킨다. 옥시란은 바람직하게 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드와 같은 (C1-6)-1,2-알킬렌옥사이드이다. 산 할로겐화물을 사용하는 아실화 반응은 -50℃ 내지 +50℃ 바람직하게 -20℃ 내지 +20℃의 온도에서, 물, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 또는 이의 혼합물과 같은 수성 또는 비- 수성 매질에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 수-불혼화성 용매, 특히 메틸이소부틸 케톤 또는 부틸 아세테이트와 같은 지방족 에스테르 또는 케톤의 불안정 유탁액내에서 수행될 수 있다. 산 할로겐화물 또는 무수물을 사용하는 아실화는 적합하게 피리딘 또는 2,6-루티딘과 같은 염기 촉매의 존재하에 수행된다.
산 할로겐화물은 산(III) 또는 이의 염 또는 반응 유도체를 오염화인, 염화 티오닐, 염화 옥살릴 또는 포스겐과 같은 할로겐화(예, 염소화 또는 브롬화)제제와 반응시킴으로 제조될 수 있다.
적합한 혼합된 무수물은 예를 들어, 탄산 모노에스테르, 트리메틸 아세트산, 티오아세트산, 디페닐아세트산, 벤조산, 아인산(예를 들어 인산, 아인산, 및 포스핀산) 또는 방향족 또는 지방족 설폰산(예를 들어 P-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산)과의 무수물이다.
산(III)의 대안적 N-아실화 유도체는 산 아지드, 또는 펜타클로로페놀, 모노메톡시페놀, N-히드록시 숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 또는 8-히드록시퀴놀린을 포함하여 2-메르캅토피리딘, 시아노메탄올, P-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 티오페놀, 할로페놀과의 에스테르와 같은 활성화 에스테르; N-아실삭카린, N-아실티아졸리딘-2-티온 또는 N-아실프탈이미드와 같은 아미드; 또는 산(III)와 옥심의 반응에 의해 제조된 알킬리덴 이미노에스테르이다.
산(III)의 다른 반응성 N-아실화 유도체는 카르보디이미드, 예를 들어, N,N'-디에틸-, 디프로필- 또는 디이소프로필카르보디이미드, N,N'-디-시클로헥실-카르보디이미드, 또는 N-에틸-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드; 적합한 카르보닐 화합물, 예를 들어, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 N,N'-카르보닐디-트리아졸; 이속사졸리늄염, 예를 들어, N-에틸-5-페닐이속사졸리늄-3-설포네이트 또는 N-t-부틸-5-메틸이속사졸리늄 퍼클로레이트; 또는 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린과 같은 N-알콕시카르보닐-2-알콕시-1,2-디히드로퀴놀린과 같은 축합제와 현장에서 반응시킴으로 형성되는 반응 중간체를 포함한다. 다른 축합제는 루이스산(예를 들어 BBr3-C6H6); 또는 디에틸포스포릴시안화물과 같은 인산 축합제를 포함한다. 축합반응은 바람직하게 유기 반응 매질, 예를 들어 염화 메틸렌, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 알콜, 벤젠, 디옥산 또는 테트라히드로 푸란에서 수행된다.
일반식(III)산의 N-아실화 유도체를 형성하는 부가적 방법은 저급 아실 삼차 아미드, 바람직하게 N,N-디메틸 포름아미드를 함유하는 할로겐화 탄화수소 용매, 바람직하게 디클로로메탄에 할로겐화 카르보닐, 바람직하게 염화 옥살릴, 또는 옥시염화인과 같은 할로겐화 포스포릴의 첨가로 미리형성된 용액 또는 현탁액으로 일반식(III)의 산을 처리하는 것이다. 그리고 나서, 이리하여 유도된 일반식(III)산의 N-아실화 유도체와 일반식(II) 화합물의 반응을 유발시킬 수 있다. 아실화 반응은 편리하게 -40℃ 내지 +30℃에서, 원한다면 피리딘과 같은 산결합제의 존재하에 수행될 수 있다. 4-디메틸 아미노피리딘과 같은 촉매가 임의로 또한 첨가될 수 있다. 상기 아실화 반응에 대해 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
임의의 환원단계, R2의 다른 R2로의 전환, CO2R3의 다른 CO2R3로의 전환 및 X의 다른 X로의 전환, 및 임의의 염형성은 세팔로스포린 및 페니실린 화학분야에 두루 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들어, X기가 S, SO 또는 SO2일 때, X기는 예를 들어 유럽 특허 출원 공개 제 0 114 752호에 기술된 바와 같이 세팔로스포린 및 페니실린 합성 분야에 두루 공지된 산화 또는 환원 방법에 의해 다른 X기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 설폭사이드(이때 X가 SO이다)는 적합한 산화제, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산과 같은 유기과산류를 사용하여 산화시킴으로써 상응하는 설파이드(이때 X는 S이다)로부터 제조될 수 있다.
환원단계는 일반적으로, 예를 들어 디메틸포름 아미드내 삼염화인을 사용하여, β-락탐 화학분야에 두루 공지된 방법에 의해 실시된다.
상기 방법 및 하기 방법에서, 보호기를 제거하는 것이 필수적일 수 있다. 탈보호는 원하지 않는 부 반응이 최소화되도록 당분야에 공지된 임의의 편리한 방법으로 수행될 수 있다. 원하지 않는 부산물의 분리는 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 부가적 방법에서, 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(IV)의 화합물:
이때, X, R1, R2, R4, m, n 및 CO2R3은 상기 정의한 바와 같고 P'은 인 잔기이다,를 고리화시키고나서; 필요하거나 원한다면, 하나 이상의 하기 단계들을 수행함으로써 제조될 수 있다:
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계; ii) CO2R3기를 다른 CO2R3기로 전환하는 단계; iii) R2기를 다른 R2기로 전환하는 단계; iv) X 기를 다른 X기로 전환하는 단계; v) 생성물을 염으로 전환하는 단계.
고리화 반응은 분자내 위티그(Wittig)-유형 반응이고 전형적으로 유기 용매 시스템, 예를 들어 톨루엔 내에서, 임의로 벤조산과 같은 적합한 산의 존재하에 일반식(IV)의 화합물을 가열함으로써 수행된다.
인 잔기, P'은 전형적으로 트리알킬포스포라닐리덴잔기, 예를 들어 트리-n-부틸포스포라닐리덴과 같은 C1-6트리알킬포스포라닐리덴, 또는 트리페닐포스포라닐리덴과 같은 트리아릴포스포라닐리덴 잔기이다.
일반식(I)의 화합물내 R2는 일반식(IV)의 화합물내 R2기와 다르도록 요구되므로, 전환은 세팔로스포린 핵의 7-위치에 아미노기를 갖는 일반식(II) 화합물의 중간체를 경유하여 실시될 수 있다.
R2측쇄는 β-락탐 화학에 일반적으로 사용되는 델프트(Delft) 절차에 의해 제거될 수 있다. 적합한 반응 조건은 저온에서 오염화인 및 N-메틸모르폴린을 사용한 처리를 포함한다.
일반식(II)의 화합물은 신규한 화합물이고 상기와 같이 본 발명의 일부를 형성한다.
일반식(IV)의 화합물은 하기 일반식(V)의 화합물:
이때, X, R1, R2, R4, m, n 및 CO2R3은 상기 정의한 바와 같다,로부터 할로겐화제, 적합하게 염화 티오딜과 같은 염화제를 사용한 반응에 의해 제조될 수 있는데, 이 반응은 일반식(V) 히드록실기를 할로겐, 적합하게 염화물에 의해 치환하고, 전형적으로 저온에서 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서, 염기, 전형적으로 2,6-루티딘과 같은 피리딘 유도체의 존재하에 수행된다. 포스포란의 형성은 적합하게 주위 온도에서 디옥산과 같은 불활성 용매내에 할로-중간체를 적절한 포스핀 유도체, 예를 들어 트리-n-부틸 포스핀 또는 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 실시될 수 있다.
일반식(V)의 화합물은 트리에틸아민의 존재하에 하기 일반식(VI)의 화합물:
이때, X, R1, R2, R4, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다,과 글리옥실산의 에스테르(OCHCO2R3)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
X가 황인 일반식(VI) 화합물의 전형적 제조에서, 하기 일반식(VII)의 화합물:
이때 Y는 이탈기이고, R4, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다,를 하기 일반식(VIII)의 화합물:
이때 R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다, 와 반응시킨다.
적합하고, 이탈기 Y는 할로겐, 예를 들어 클로로이다. 반응은 주위 온도에서 불활성 용매, 예를 들어 아세톤 또는 디메틸 포름아미드 내에서, 염기, 예를 들어 탄산 칼륨의 존재하에 수행될 수 있다.
일반식(V)의 화합물은 또한 하기 일반식(IX)의 화합물:
이때 R1, R2및 CO2R3은 상기 정의한 바와 같고 X'은 X-기선구체이다,과 상기 정의한 바와 같은 일반식(VII)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다.
X가 황인 일반식(V) 화합물의 전형적 제조에서, 일반식(VII) 화합물 내의 Y 이탈기, 적합하게 클로로 또는 브로모와 같은 할로겐은 일반식(IX) 화합물내의 X' 메르칼로기에 의해 치환된다. 이 반응은 완결 전에 주위온도에서 불활성 용매, 예를 들어 아세톤에서, 염기, 예를 들어 탄산 칼륨의 첨가로 수행될 수 있다.
일반식(VIII) 및 (IX)의 아제티딘-2-온 화합물은 헤테로사이클합성 화학에 공지된 방법에 따라 및 특별히 β-락탐 화학 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 일반식(VIII)의 화합물은 오스본 엔 에프 일동, J.Chem.soc., Perkin Trans, I, 146, 1980의 방법에 따라 제조될 수 있다.
X'이 메르칼토기인 일반식(IX)의 화합물은 마사유키 나리사다일동, Tetrahedron Lett., 1755(1978)의 방법에 따라서 4-티아-2,6-디아자비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-7-온 유도체의 개환에 의해 제조될 수 있다.
일반식(VII)의 화합물은 공지된 화합물이거나 표준 방법학에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Y가 클로로 또는 브로모인 일반식(VII)의 화합물은 산염화물의 형성 후 디아조메탄을 사용한 처리 및 결과 디아조 화합물과 염화수소 또는 브롬화 수소와의 반응을 경유하여 상응하는 카르복실산(Y=COOH)으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 부가적 방법에서, 일반식(I)의 화합물은, 하기 일반식(XI)의 화합물:
이때 Z는 유기-큐프레이트기이고 R4및 m은 상기 정의한 바와 같다,과 반응시킴으로써, 하기 일반식(X)의 화합물:
이때 R1, R2, CO2R3및 X는 상기 정의한 바와 같고, L은 이탈기, 적합하게 메실레이트, 트리플레이트 또는 플루오로설포네이트 이탈기이다,의 3-위치에서의 이탈기를 유기-큐프레이트 치환시킴으로써 직접적으로 제조될 수 있다.
X가 황인 3-위치 이탈기 L을 갖는 화합물은 화리나 브이 일동, J. Org. Chem., 54, 4962(1989)의 절차에 의해 제조될 수 있다.
X가 CH2인 3위치 이탈기 L을 갖는 화합물은 하기 일반식(XII)의 디아조디카르보닐 화합물:
이때 R1, R2및 CO2R3은 상기 정의한 바와 같다,의 전이금속-촉매화 카르베노이드 삽입 반응 후 적합한 무수물, 예를 들어 트리플릭무수물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 일반식(XII)의 화합물은 보두로우 시이 및 카아 엠 에이; Tetrahedron Lett., 30, 4801, (1989)의 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에서 △2-세펨은 합성 순서에서 중간체로서 작용할 수 있음을 주목해야 한다. 세팔로스포린 화학에서 두루 공지된 방법에 의한 후속되는 이성질화 단계는 본 발명의 △3-세펨을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제로 구성되는 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 경구, 국소 또는 비경구 사용을 위해 적용되는 형태의 조성물들을 포함하고, 사람을 포함하는 포유동물에 있어 세균 감염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 항생 화합물은 다른 항생 물질과의 동족체에 의해 사람 또는 수의학적 약물에서의 사용을 위해 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 배합될 수 있다.
조성물은 경구, 국부 또는 비경구, 특히 경구와 같은 임의의 경로에 의해 투여하기 위해 배합될 수 있다. 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 미립자, 함당 정제, 크림, 또는 경구 또는 살균 비경구 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제제 형태일 수 있다.
본 발명의 국부 배합물은 예를 들어 연고, 크림 또는 로션, 안연고 및 점안제 또는 점이제, 함침 붕대 및 이토졸과 같이 제조될 수 있고, 연고 및 크림 내에 방부제, 약물 침투를 돕는 용매 및 완화제와 같은 적절한 통상적 첨가제를 함유할 수 있다.
배합물은 또한 크림 또는 연고 기제 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜과 같은 상용성 통상적 부형제를 함유할 수 있다. 상기 부형제는 배합물의 약 1 내지 약 98%로 존재할 수 있다. 보다 일반적으로 이들은 배합물의 약 80%이하를 형성할 것이다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위투여량 제제 형태일 수 있고, 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가간트, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 통상적 기초 첨가제, 충전제, 예를 들어 락토스, 서당, 옥수수-전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 허용 가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 일반적 제약학적 실행에 두루 공지된 방식에 따라 코우팅될 수 있다. 경구 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽 또는 엘릭시트 형태일 수 있거나 사용 전에 물 또는 다른 적합한 부형액과의 재조합을 위한 건조 생성물로서 제조될 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁제, 예를 들어 솔비톨, 메틸 셀룰로오즈, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시 에틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화식용 유지, 유탁제, 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올레이트, 또는 아카시아; 비-수성 부형액(이는 식용유를 포함할 수 있다), 예를 들어 아몬드유, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸알콜과 같은 오일성 에스테르; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원한다면, 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌약은 통상적인 좌약 기제, 예를 들어 코코아-버터 또는 다른 글리세라이드를 함유할 것이다.
비경구적 투여를 위해, 유체 단위 투여량 형태는 화합물 및 살균 부형액을 이용하여 제조되고, 물이 바람직하다. 사용된 부형액 및 농도에 따라 화합물은 부형액 내에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조할 때 화합물은 주사를 위해 물에 용해시킬 수 있고 적합한 바이알 또는 앰플 및 밀봉으로 충전하기 전에 필터 살균할 수 있다.
유리하게, 국부 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 제제를 부형액내에 용해시킬 수 있다. 안정성을 강화하기 위해, 조성물은 바이알 내로 충전시킨 후 냉각시키고 진공 하에 물을 제거할 수 있다. 그리고나서 건조 친액성화 분말을 바이알 내에 밀봉하고 수반되는 주사용 물의 바이알을 공급하여 사용 전에 액체를 재조합할 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물이 용해되는 대신 부형액에 현탁되고 살균이 여과에 의해 달성될 수 없다는 것을 제외하고 실질적으로 동일한 방식으로 제조할 수 있다. 화합물은 살균 부형액 내에서 현탁하기 전에 산화에틸렌에 노출시킴으로써 살균할 수 있다. 유리하게, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.
조성물은 투여 방식에 따라, 활성물질 0.1 중량%, 바람직하게 10-60 중량%를 함유할 수 있다. 조성물이 투여량 단위로 구성될 때, 각 단위는 바람직하게 활성 성분 50-500㎎을 함유할 것이다. 성인 치료를 위해 적용되는 투여량은 투여 경로 및 빈도에 따라 바람직하게 일단 100 내지 3000㎎, 예를 들어 일당 1500㎎일 것이다. 상기 투여량은 일당 1.5 내지 50㎎/㎏에 상응한다. 적합하게 투여량은 일당 5 내지 20㎎/㎏이다.
일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르가 상기 언급한 투여량 범위로 투여될 때 허용 가능하지 않은 유독 효과가 예상된다.
일반식(Ia)의 화합물은 본 발명의 조성물에서 유일한 치료제제일 수 있거나, 다른 항생 물질 또는 β-락타마제 저해제와의 조합물이 적용될 수 있다.
유리하게, 조성물은 또한 하기 일반식(XIII)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르로 구성된다.
이때 A는 EP-A-0 053 893에 기술된 바와 같이 히드록실, 치환된 히드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 모노- 또는 디- 히드로카르빌- 치환된 아미노, 또는 모노- 또는 디- 아시아미노; 임의로 치환된 트리아졸일기; 또는 임의로 치환된 테트라졸일기이다.
더욱 유리한 조성물은 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르와 함께 하기 일반식(XIV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르로 구성된다:
이때 B는 수소, 할로겐 또는 하기 일반식의 기:
이때 R8및 R9은 동일하거나 상이하고 각각은 수소, C1-6알콕시 카르보닐 또는 카르복시, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.
더욱이 적합한 β-락타마제 저해제는 하기 일반식(XV)의 6-알킬리덴 페넴 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다:
이때, R10및 R11은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 또는 관능기로 임의로 치환된 C1-10탄화수소 또는 헤테로사이클기를 나타내며; R13이 EP-A-O 041 768에 기술된 바와 같이 R12는 수소 또는 임의로 치환된 C1-10탄화수소 또는 헤테로 사이클기인 일반식 R13또는 -SR13의 기를 나타낸다.
더욱이 적합한 β-락타마제 저해제는 예를 들어 EP-A-O 410 768 및 EP-A-O 154 132(둘다 비이참 그루우프)에 기술된 6β-브로모페닐실란산 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수분해성 에스테르 및 6β-요오도페니실란산 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다.
β-락타마제 저해량의 β-락타마제 저해제를 포함하는 본 발명의 상기 조성물은 당 분야에 본래 공지된 기술 및 절차를 사용하는 통상적 방식으로 배합된다.
본 발명의 항생 화합물은 이.콜리와 같은 그람(Gram)-네가티브 유기체 및 에스. 아우레우스와 같은 그람-포지티브 유기체를 포함하는 광범위한 유기체에 대항하여 활성이다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 이의 중간체의 제조를 예시한다. 하기 생물학적 자료는 샘플 이. 콜리 유기체(NCTC 10418) 및 샘플 에스. 아우레우스 유기체(에스. 아우레우스 옥스퍼드 )에 대항하는 MIC 값(최소 저해농도)의 형태로 본 발명 화합물의 활성을 예시한다.
염화 옥살릴(5.2ml, 60mmol) 및 DMF(1방울)를 디클로로메탄(25ml)내 (RS)-2-테트라히드로 푸로산(다블류 이이 코오프만 및 아아르 아담스, J.Amer.Chem. Soc., 1923, 45, 3029)(4.64g, 40mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 교반하고, 진공하에 증발시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 재증발시켜 2-테트라히드로 푸로일 클로로라이드, υmax (CH2Cl2) 1795cm-1를 제공하였다. 에테르(25ml) 및 디클로로메탄(10ml) 내 2-테트라히드로푸로일 클로라이드를 에테르(150ml)내 디아조메탄(약 80mmol)의 얼음욕 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0.25시간 교반하고 나서, 염화 수소 기체 스트림을 약 2분간 용액으로 통과시킨 후, 0.25시간 더 교반하고, 포화 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 헥산내 5, 7.5 및 10% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 표제 화합물(2.46g, 41%)을 제공하였다.
DMF(10ml)내 (RS)-2-클로로아세틸테트라히드로푸란(2.46g, 16.5mmol), (3R,4R)-4-메르캅토-3-페녹시아세트아미도 아제티딘-2-온(4.157g, 16.5mmol ) 및 탄산 칼륨(2.227g, 16.5mmol)을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 브라인으로 두 번 세척하고, 건조 농축시키고, 에틸 아세테이트내 40, 30, 20, 10 및 0% 헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 시켜 거품(3.547g, 59%)으로서 표제 화합물을 제공한다.
1,2-디클로로에탄(20ml)내 0.5M t-부틸 글리옥실레이트 및 트리에틸아민(140㎕, 1mmol)을 1,2-디클로로에탄(10ml)내 (3R, 4R)-페녹시아세트아미도-4-[(RS)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐메틸티오]아제티딘-2-온 (3.547g, 9.7mmo l)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축시키고, 헥산내 50, 60, 70% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 시켰다.(3.663g, 76%) ;
-20℃에서 THF(5ml)내 염화 티오닐(0.81ml, 11.1mmol)을 THF(15ml)내 히드록시 화합물(3.663g, 7.4mmol) 및 2,6-루티딘(1.29ml, 11.1mmol)에 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에서 여액을 증발시키고, 톨루엔을 첨가하고, 재증발시켜 거품(4.222g)으로서 t-부틸(RS)-2-클로로-2-[(3R, 4R)-3-페녹시아세트아미도-4-[(RS)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐메틸티오]아제티딘-2-온-1-일]아세테이트를 제공하였다.
디옥산(10ml)내 조 클로로 화합물에 트리-n-부틸포스핀(4.06ml, 16.3mmol)을 첨가하고, 용액을 0.75 시간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석 탄산 수소 나트륨 용액, 물 및 브라인으로 세척하고 건조 농축시키고, 헥산 내 30, 40, 50, 60, 70, 80% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 거품(3.827g, 76%)으로서 표제 화합물을 제공하였다:
톨루엔(75ml)내 포스포란(3.827g) 및 벤조산(20mg)을 아르곤으로 퍼어지시키고나서, 아르곤하 오일욕내에 130℃에서 6시간동안 가열하였다. 용액을 냉각되도록 두고 헥산 내 30% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 거품(2.267g, 87%)으로서 표제 화합물을 제공하였다:
-25℃에서 디클로로메탄(39ml)내 오염화인(1.538g, 7.5mmol)을 디클로로메탄(20ml)내 t-부틸(6R, 7R)-7-페녹시아세트아미도-3-[(RS)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (2.267g, 4.9mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.1ml, 10mmol)에 첨가하였다. 반응물을 -10±5℃에서 0.75시간 교반시키고 나서 동시에 메탄올(10ml)울 첨가하고, 0.75시간 교반시킨 후, 물(20ml)을 첨가하고, 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 진공하에 디클로로메탄을 증발시키고, 수성잔여물을 에테르로 세척시킨 후, 에틸 아세테이트의 존재하에 수산화 암모늄으로 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 헥산 내 30, 40, 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 표제 화합물(0.431g, 27%)의 더욱 유동적인(S)-부분입체 이성질체를 제공하였다:
-40℃에서 염화 메실(141㎕, 1.8mmol)을 DMF(5ml)내 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드(0.744g,1.65mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(576㎕, 3.3mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30±10℃에서 0.5시간 교반시킨 후, DMF(5ml)내 t-부틸(6R,7R)-7-아미노-3-(테트라히드로푸란-2-일)세프-3-엠-4-카르복실레이트. 더욱 유동성 부분입체 이성질체(0.431g, 1.3mmol)후 피리딘(147㎕, 1.8mmol)을 첨가하였다. 부가적인 냉각없이 1시간 교반하고나서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 브라인으로 두 번 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 헥산 내 30, 35 및 40% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 거품(0.83g, 84%)으로서 표제 화합물을 제공하였다.
90% 포름산(11ml)내 0.1M 피롤리돈(1ml)내 t-부틸(6R,7R)-7-[2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(테트라히드로푸란-2-일)세프-3-엠-4-카르복실레이트, 단일 부분입체 이성질체(0.832g, 1.1mol)를 1시간 동안 정치시키고, 농축 염산(200㎕)을 첨가하고, 1.5시간 더 둔후, 진공에서 건조도로 증발시켰다. 물(약 5ml)내 잔여물을 1M 수산화물 나트륨 용액으로 pH 6.5로 조정하고, 물내 0, 1, 2 및 3% THF로 용리되는 HP 20 SS 상에서 크로마토그래피시켰다. h.p.l.c. 분석 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결 건조시켜 부분 입체 이성질체의 혼합물(271mg, 52%)로서 표제 화합물을 제공하였다:
단계(f)에서 분리된 다른 부분 입체 이성질체를 진행시켜 동일한 부분 입체 이성질체 혼합물을 얻었다.
[실시예 2]
아세톤(1ml)내 피발로일옥시메틸 브로마이드(0.15g) 및 요오드화 나트륨(0.15g)을 0.5시간 교반하고, 여과하고, 여액을 증발시켜 요오드화물을 제공하였다. 톨루엔(0.5ml)내의 이를 N-메틸 피롤리돈(1ml)내 첨가하고, 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 브라인으로 두 번 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 헥산 내 80% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 표제 화합물(130mg, 57%)을 제공하였다.
[실시예 3]
물(30ml)내 3,4-디히드로-2H-피란-2-카르복실산 나트륨염(5.0g)을 탄소 촉매(0.2g)상 10% 팔라듐으로 처리하고, 수소의 흡수가 더 없을 때까지 혼합물을 수소화시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 앰버라이트 IR 120(H+) 칼럼을 통과시키고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄내에서 용해시키고, 건조시키고, 증발시켜 무색오일(3.3g, 76%)로서 표제 화합물을 제공하였다:
건조 디클로로메탄(60ml)내 테트라히드로피란-2-카르복실산(3.3g)을 염화 옥살릴(4.8g, 3.3ml) 및 DMF(2-3방울)로 처리하였다. 초기 비등이 종결된 후 혼합물을 주위 온도에서 1시간 더 두었다. 용매 및 과량의 염화 옥살릴을 진공하에서 제거하고, 결과 오일 [υmax (CH2Cl2) 1830cm-1]을 디클로로메탄(20ml)내에서 용해시켰다. 그리고나서 이 산 염화물 용액을 0 - 5℃로 냉각된 디아조메탄(약 2배 과량)의 새로 제조된 에태르 용액에 적가하면, t.l.c. 분석(헥산 내 60% 에틸 아세테이트)은 단일 유동점을 나타내고, 샘플의 i.r. 스펙트럼은 디아조케톤 [υmax (CH2Cl2) 2100cm-1]으로의 명확한 전환을 보였다. 초기 물질이 t.l.c.에 의해 더 이상 관측되지 않을 때까지 염화 수소 기체를 용액을 통해 버블링시켰다. 혼합물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 정제하였다. 미황색 오일(2.8g, 68%)로서 표제 화합물을 얻었다.
t.l.c.(헥산 내 80% 에틸 아세테이트)가 초기 물질의 손실을 나타낼 때까지, DMF(20ml)내 3R,4R-메르캅토-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온(2.6g) 및 2-(2-클로로아세틸) 테트라히드로피란(1.6g)을 주위 온도에서 약 2시간 동안 탄산칼륨(1.6g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(x3), 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산, 에틸 아세테이트내 60%, 70% 에틸 아세테이트)에 의해 무색거품(1.7g, 70%)으로서의 부분입체 이성질체의 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.
1,2-디클로로에탄(20ml)내 (3R,4R)-3-페닐아세트아미도-4-[(RS)-테트라히드로피란-2-일 카르보닐 메틸티오]아제티딘-2-온(1.7g)을 1,2-디클로로에탄(10ml)내 0.5M t-부틸 글리옥실레이트 및 트리에틸아민(50mg, 70㎕)으로 연속적으로 처리하고, 초기 물질이 남지 않을 때까지 t.l.c.(에틸 아세테이트)로 모니터하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산, 에틸 아세테이트 내 70% 에틸 아세테이트)시켜 황색 거품(1.9g, 82%)으로서 표제 화합물을 제공하였다.:
건조 THF(10ml)내 t-부틸 2-히드록시-2-[(3R,4R)-3-페닐아세트아미도-4-[(RS)-테트라히드로피란-2-일 카르보닐 메틸티오]아제티딘-2-온-1-일]아세테이트(1.9g)을 아르곤화 -20℃에서 2,6-루티딘(0.62g, 0.67ml)후 THF(5ml)내 염화 티오닐(0.69g, 0.42ml)을 방울로 처리하였다. t.l.c.(에틸 아세테이트)에 의해 출발 물질이 관측되지 않는 지점인 약 0℃ 까지 반응 혼합물을 천천히 가온시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거하고, 잔여물을 톨루엔 내에 용해시키고, 증발시켜 갈색 검으로서 조 t-부틸(RS)-2-클로로-2-[(3R,4R)-3-페닐아세트아미도-4-[(RS)-테트라히드로피란-2-일 카르보닐메틸티오]아제티딘-2-온-1-일]아세테이트를 생성하였다. 이를 건조 디옥산(10ml)내에 용해시키고 트리-n-부틸포스핀(1.79g, 2.2ml)으로 처리하였다. t.l.c.(에틸 아세테이트)에 의해 출발 물질의 손실이 관측될 때까지 약 0.5시간 반응 혼합물을 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 플래시 크로마토그래피(헥산, 에틸 아세테이트 내 50, 60, 80% 에틸 아세테이트로 용리됨)에 의해 미갈색 거품(1.95g, 75%)으로서 표제 화합물을 얻었다.
건조 톨루엔(50ml)내 t-부틸 2-[(3R,4R)-3-페닐아세트아미도-4-[(RS)-테트라히드로피란-2-일 카르보닐 메틸티오]아제티딘-2-온-1-일]-2-트리-n-부틸포스포라닐리덴 아세테이트(1.95g)를 질소하에 8시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄내 30% 에틸 아세테이트)에 의해 황색 거품(1.15g, 87%)으로서 표제 화합물을 얻었다.
-20℃에서 아르곤하에 건조 디클로로메탄(50ml)내 t-부틸 (6R,7R)-7-페닐아세트아미도-3-[(RS)-테트라히드로피란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (1.1g)를 연속적으로 N-메틸모르폴린(0.55g, 0.6ml) 및 오염화인(건조 디클로로메탄내 40mg/ml 용액의 16.25ml로서 0.65g)으로 처리하고, -20℃에서 0.75시간 동안 교반하였다. 메탄올(50ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 0.5시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 물(50ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 더 격렬하게 교반시켰다. 디클로로메탄을 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 층을 0.880 암모니아로 pH 8로 조정하고 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔(헥산, 에틸 아세테이트 내 70, 80% 에틸 아세테이트로 용리됨)상에서 플래시 크로마토그래피시켰다. 용리되는 제1이성질체(이성질체 A)를 백색거품(300mg, 37%)으로서 얻었다 ; Vmax (CH2Cl2)
-50℃에서 아르곤하에, 염화메실(121mg, 83㎕)을 건조 DMF(10ml)내 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드(466mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(252mg, 340㎕)에 첨가하고, -50에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고나서 건조 DMF(5ml)내 t-부틸(6R,7R)-7-아미노-3-(테트라히드로피란-2-일)세프-3-엠-4-카르복실레이트(이성질체 A, 300mg)후 피리딘(70mg, 72㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키면서 1시간 더 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트로 재추출시키고, 유기추출물을 물(x3) 및 브라운으로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 내 30, 40, 50, 60% 에틸 아세테이트로 용리됨)시켜 미황색 거품(420mg, 62%)으로서 표제 화합물을 생성하였다.
t-부틸 (6R, 7R)-7[2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(테트라히드로피란-2-일)세프-3-엠-4-카르복실레이트 (400mg)를 90% 포름산(5.22ml)내 0.1M 염산에 용해시키고, 0.5시간 동안 두고, 농축 염산(50㎕)을 첨가하고, 1.5시간 더 두었다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 물로 희석하고, 중탄산 나트륨으로 pH 6.7로 조정한 후, 물 그리고나서 물 내 1,2,4,6,8% THF로 용리되는 HP 20SS상에서 크로마토그래피 시켰다. 표제 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물을 함유하는 분획(h.p.l.c.)을 진공하에 농축시키고, 동결 건조시켰다.
단계 (g)에서의 용리된 제2이성질체(이성질체 B)(400mg)를 상기와 같이 단계 (h)를 통해 진행시켜 미황색 거품(550mg, 61%)을 생성하였다.
그리고나서, 이를 단계 (i)를 통해 진행시켜 동일한 부분 입체 이성질체 혼합물을 생성하였다.
[실시예 4]
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 바와 같이 실시예 3의 화합물로부터 제조하고, 미황색 거품(59%)으로서 얻었다.
[실시예 5]
40℃에서 메탄설포닐 클로라이드(96㎕, 1.25mmol)를 DMF(2ml)내 나트륨 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-트리틸옥시이미노아세테이트(852mg, 1.2mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 -30±10℃에서 0.5시간 교반한 후, DMF(2ml)내 t-부틸 (6R,7R)-7-아미노-3-[(R)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트(326mg, 1mmol)후 피리딘(101㎕, 1.25mmol)을 첨가하였다. 부가적 냉각없이 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 브라인으로 2번 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 헥산 내 25, 30% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 시켜 무색 거품(665mg, 68%)으로서 표제 화합물을 제공하였다:
t-부틸 (6R,7R)-3-[(R)-테트라히드로푸란-2-일]-7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-트리틸옥시이미노아세틸아미도]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (660mg)를 90% 포름산 내 0.1M 염산(7ml)에 용해시키고, 1시간 동안 둔 후, 농축 염산(250㎕)을 첨가하고, 0.75시간 더 두었다. 혼합물을 진공하에 건조도로 증발시키고, 잔여물을 물로 희석하고, 0.25M 수산화 나트륨으로 pH 3.2로 조정한 후, 물 0 내지 15% THF로 용리되는 HP 20 SS 상에서 크로마토그래피시켰다. 표제 화합물(h.p.l.c.분석)을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결-건조시켜 무색 고체(102mg, 35%)를 제공하였다.:
[실시예 6]
아르곤 내 디아조메탄(N-메틸-N-니트로조톨루엔-4-설폰아미드, 18.0g으로부터) 스트림(피이 롬바르디, Chem. and Ind., 1990, (21), 708)을 얼음욕내에 냉각된 디클로로메탄(60ml)내 (RS)-테트라히드로푸로일 클로라이드 용액 [실시예 2(a)에 기술된 바와 같이 (RS)-테트라히드로푸로산(3.48g, 30mmol)으로부터 제조됨]으로 통과시켰다. 디아조메탄 첨가가 완결되면 48% 수성 브롬화 수소(5.6ml, 33.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0.25시간 교반한 후, 물로 2번 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 헥산 내 10% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 미황색 오일(4.44g, 77%)로서 표제 화합물을 제공하였다:
디클로로메탄(30ml) 및 아세톤(30ml)내 페니실린 V, 에스, 야마모토, 엔 하가, 티이 아오키, 에스 하야시, 에이취 타니다, 및 다블류 나가타, Heterocycles, 1977, 8, 283으로부터 유도된 벤즈히드릴 에스테르에 대해 기술된 바와 같이 페니실린 G로부터 제조된 4-메톡시벤질 (2RS)-2-히드록시-2-[(1R,5R)-3-벤질-4-티아-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-7-온-6-일]아세테이트 용액(7.42g, 18.0mmol )에 물(15ml)내 톨루엔-4-설폰산(6.0g, 31.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물(x2)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 거품으로서 조 4-메톡시벤질 (2RS)-2-히드록실-2-[(3R,4R)-4-메르캅토-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온-1-일]아세테이트를 생성하였다.
조 티올은 아세톤(35ml)내에 용해시키고, 아세톤(5ml)내 (RS)-2-브로모아세틸테트라히드로푸란 용액(3.48g, 18mmol)으로 처리하였다. 10분 후 탄산 칼륨(1.24g, 8.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(x2) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 헥산 내 50, 70 및 80% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 무색 거품(5.40g, 55%)으로서 표제 화합물을 생성하였다:
-20℃에서 THF(10ml)내 염화 티오닐 용액(1.36ml, 18.6mmol)을 THF(30 ml)내 히드록시 화합물(6.72g, 12.4mmol) 및 2,6-루티딘(2.16ml, 18.6mmol)에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 재증발시켜 오일로서 4-메톡시벤질 (RS)-2-클로로-2-[(3R,4R)-3-페닐아세트아미도-4-[(RS)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐메틸티오]아제티딘-2-온-1-일]아세테이트를 생성하였다.
조 클로로 화합물을 디옥산(30ml)내에 용해시키고, 트리-n-부틸포스핀(6.8ml, 27.3mmol)으로 처리하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 희석 탄산 수소 나트륨 용액, 물 및 브라운으로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고, 농축시킨 후, 헥산내 50, 그리고나서 80% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 거품(6.54g, 73%)으로서 표제 화합물을 제공하였다:
톨루엔(100ml)내 포스포란(6.40g, 8.82mmol) 및 벤조산(20mg)의 용액을 오일욕내 130℃에서 10시간 동안 아르곤하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔여물을 헥산 내 20, 30, 40, 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 황색 오일(3.50g, 78% 수율)로서 표제 화합물을 생성하였다:
-25℃에서 디클로로메탄(108ml)내 오염화인(2.15g, 10.32mmol)을 디클로로메탄(30ml)내 4-메톡시벤질 (6R,7R)-7-페닐아세트아미도-3-[(RS)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (3.40g, 6.69mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.50ml, 13.64mmol)에 첨가하였다. 반응물을 -10±5℃에서 45분간 교반한 후, 메탄올(14ml)을 첨가하고, 교반을 45분간 실온에서 계속하였다. 그리고나서 물(27ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 더 격렬하게 교반하였다. 디클로로메탄을 진공하에 증발시키고, 수성 잔여물을 디에틸 에테르로 세척한 후, 에틸 아세테이트의 존재하에 수산화 암모늄으로 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 내 50, 70, 80% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 황색 거품으로서 4-메톡시벤질 (6R,7R)-7-아미노-3-[(S)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트(980mg, 38%)를 생성하였다:
에틸 아세테이트를 사용한 부가적 용리는 더욱 극성 부분 입성 이성질체, 4-메톡시벤질 (6R,7R)-7-아미노-3-[(R)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트(590mg, 23%)를 제공하였다. 생성물을 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 재결정하여 회백색 고체 m.p. 131-134℃를 생성하였다:
[실시예 7]
-30℃에서 메탄설포닐 클로라이드(203㎕,2.62mmol)을 DMF(8ml)내 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(528mg, 2.63mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(458㎕, 2.63mmol)에 첨가하였다. -30±10℃에서 30분간 교반한 후, DMF(5ml)내 4-메톡시벤질 (6R,7R)-7-아미노-3-[(S)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트(930mg, 2.38mmol)를 첨가한 후, 피리딘(213㎕, 2.63mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음욕으로 옮기고, 1시간 더 교반을 계속하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 용액을 포화 탄산 수소 나트륨 용액, 5% 수성 시트르산, 물(x2) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 내 50, 70 및 90% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 거품(1.138g, 83%)으로서 표제 화합물을 제공하였다:
-20℃에서 염화 알루미늄(162mg, 1.21mmol)을 아니솔(7ml) 및 건조 디클로로메탄(3.5ml)에 첨가하고, 15분간 교반하였다. 그리고나서, 냉각욕의 온도를 디클로로메탄(5ml)내 4-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트 아미도]-3-[(S)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (235mg, 0.41mmol) 용액의 첨가 전에 -40℃로 저하시켰다. 10분 후, 용액을 시트르산 삼나트륨(0.5M, 12ml)으로 처리한 후, 10분간 실온에서 격렬하게 교반하였다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄(x2)으로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 물, 그리고나서 물 내 1% THF로 용리되는 HP 20 SS 상에서 크로마토그래피시켰다.
생성물(n.p.l.c. 분석)을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물(126mg, 65%)을 제공하였다:
[실시예 8]
아세톤(3ml)내 피발로일옥시메틸 브로마이드(440mg, 2.26mmol) 및 요오드화 나트륨(440mg, 2.93mmol)을 30분간 교반하고, 여과시키고, 잔여물을 진공하에 농축시켰다. 톨루엔(2ml)내 결과 요오드화물을 N-메틸피롤리돈(5ml)내 나트륨 (6R, 7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(S)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (560mg, 1.18m mol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 45분간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(x3) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 내 80% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 거품(486mg, 73%)으로서 표제 화합물을 제공하였다.
[실시예 9]
-30℃에서 메탄설포닐 클로라이드(198㎕, 2.56mmol)을 DMF(8ml)내 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(515mg, 2.56mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(447㎕, 2.57mmol)에 첨가하였다. -30±10℃에서 30분간 교반한 후, DMF(5ml)내 4-메톡시벤질 (6R,7R)-7-아미노-3-[(R)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (915mg, 2.35mmol) 용액 후, 피리딘(207㎕, 2.56mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 욕에 옮기고, 1.5시간 더 교반을 계속하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 용액을 포화 탄산 수소 나트륨 용액, 5% 수성 시트르산, 물(x2) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로 여러번 연화하여 회백색 고체(1.06g, 79%)로서 표제 화합물을 생성하였다:
-20℃에서 아니솔(32ml) 및 건조 디클로로메탄(15ml)에 염화알루미늄(740mg, 5.55mmol)을 첨가하고, 15분동안 교반시켰다. 그리고나서, 냉각욕의 온도를 -40℃로 낮춘후에, 디클로로메탄(10ml)내 4-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(R)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (1.06g, 1.85mmol)의 용액을 첨가했다. 10분후에, 용액을 시트르산 삼나트륨(0.5M, 54ml)으로 처리하고나서, 실온에서 10분동안 격렬하게 교반시켰다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄(x2)으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다.
잔여물을 물, 이어서 물내 1% THF로 용리시키는 HP20SS상 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 획분(h.p.l.c. 분석)을 합하고 동결 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.(560mg, 64%):
[실시예 10]
아세톤(5ml)내 피발로일옥시메틸 브롬화물(247mg, 1.27mmol) 및 요오드화 나트륨(247mg, 1.65mmol)을 30분간 교반시키고, 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 톨루엔(3ml)내 결과된 요오드화물을, N-메틸피롤리돈(5ml)내 나트륨 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(R)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엔-4-카르복실레이트 (320mg, 0.67m mol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반시킨후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(x3) 및 함수로 연속해서 세척하고, MgSO4상 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산내 80% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 노란색 거품으로서 얻었다.(297mg, 78%):
[실시예 11]
THF(20ml)내 (테트라히드로푸란-2-일)-트리-n-부틸스탄난의 용액(J.S. Sawyer, A. Kucerovy, T.L. MacDonald, 및 G.J. MaGarvery, J. Amer, Chem. Soc, 1988, 110 842)(3.0g, 8.30mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 그리고나서, n-부틸 리튬(헥산내 1.6M 용액 6.23ml, 9.97mmol)을 첨가하고, 용액을 -78℃에서 15분동안 교반시켰다. 그리고나서, 황화디메틸(15ml) 및 THF(30ml)의 혼합물내 현탁시킨 브롬화 구리(I) 황화디메틸착물(0.854g, 4.14mmol)을 함유하는 두 번째 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. -78℃에서 α-리티오테트라히드로푸란 종을 브롬화구리의 현탁액에 캐뉼러를 통해 운반시켰다. 적갈색 균질 용액을 -78℃에서 30분동안 교반시켰다. 그리고나서, N-메틸피롤리디논(20ml) 및 THF(50ml)의 혼합물내 디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-트리프릴옥시세프-3-엠-4-카르복실레이트의 용액(V. Farina. S.R. Baker, 및 S. I. Hanck, J. Org. Chem., 1989, 54, 4962)(1.9g, 3.0mmol)을 함유하는 세 번째 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 쿠프레이트(cuprate) 종을 -78℃에서 트리플레이트의 용액에 캐뉼러를 통해 운반시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 포화 수성 염화암모늄(30ml)의 첨가로 퀘칭시켰다. 결과된 혼합물을 실온으로 데우고 나서, 물(100ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100ml, 30ml)로 추출했다. 합한 유기상을 물, 함수로 세척하고나서, 황산 마그네슘상 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거시킨후에, 조 반응 생성물을 용리제로서 10-30% 에틸 아세테이트/이염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피시켜 정제했다. 3-n-부틸세펨의 용리후에, 표제 화합물을 △2및 △3세펨의 부분입체 이성질체의 혼합물로서 얻었다.(1.014g, 61%)
이염화메틸렌(20ml)내 실시예 11(a)에서 얻은 세펨의 혼합물(1.014g, 1.83mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 그리고나서, 이염화메틸렌(10ml)내 m-클로로퍼조산(0.52g, 60% 순도, 1.81mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 0℃에서 10분동안 교반시켰다. 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨, 이어서 물로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.005g, 96%)를 부분입체 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
DMF(20ml)내 실시예 11(b)에서 얻은 설폭사이드(0.975g, 1.71mmol)의 용액을 -25℃로 냉각시켰다. 그리고나서, 삼염화인(0.30ml, 3.44mmol)을 첨가하고, 용액을 -25℃에서 10분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음, 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 추출물을 물, 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 얻었다.(0.811g, 86%)
[실시예 12]
아니솔(5ml)내 실시예 11(c)에서 얻은 세펨(0.811g, 1.46mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 5분동안 0℃에서 교반시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 구획시키고, pH를 포화 수성 탄산수소나트륨의 첨가로 7로 조정했다. 수성층을 에틸 아세테이트에 첨가하고, pH를 1M HCl의 첨가로 2로 만들었다. 유기상을 물, 함수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔여물을 N-메틸피롤리디논(3ml)내 용해시켰다. 탄산칼륨(0.426g, 3.08mmol), 이어서 톨루엔(3ml)내 요오드메틸 피발레이트의 용액(실시예 2에서와 같이 브롬화물 0.438g으로부터 제조)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고나서, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기상을 물, 함수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 부분입체 이성질체의 (5:1) 혼합물로 얻었다.(0.478g, 65%)
이염화메틸렌(10ml)내 실시예 12(a)에서 얻은 부분입체 이성질체(0.478g, 0.95mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시켰다. N-메틸모르폴린(0.206ml, 1.87mmol), 이어서 이염화메틸렌(7.5ml)내 오염화인(0.30g, 1.44mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 30분동안 -30℃에서 교반시켰다. 메탄올(2.0ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 데웠다. 그리고나서, 물(2.6ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 격렬하게 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 구획시켰다. pH를 1M 수성 암모니아로 7로 조절했다. 유기상을 물, 함수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 부분입체 이성질체를 플래시 크로마토그래피로 분리하여 (S)-이성질체를 얻었다.(0.195g)
DMF(2ml)내 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(0.108g, 0.537mmol)용액을 -50℃로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에텔아민(0.103ml, 0.59mmol) 이어서 염화 메탄설포닐(0.046ml, 0.59mmol)을 첨가하고 혼합물을 -50℃에서 30분동안 교반했다. 부가적인 양의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.086ml, 0.493mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 DMF(2ml)내 피발로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-[(S)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (0.185g, 0.482mmol)의 예비 냉각 용액에 첨가했다. 결과된 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, 그것을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 구획시켰다. 유기상을 물, 브라인으로 세척하고, (MgSO4) 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음, 에테르와 배산시켜 흰색 고체로서 표제 화합물(0.193g, 71%)을 제공했다. 스펙트럼 자료는 실시예 8에서 얻어진 것과 동일했다.
DMF(1ml)내 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(27mg, 0.134mmol)용액을 -50℃로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(26㎕, 0.15mmol) 이어서 염화 메탄설포닐(11.5㎕, 0.15mmol)을 첨가하고 혼합물을 -50℃에서 30분동안 교반했다. 부가적인 양의 N,N-디이소프로필에틸아민(22㎕, 0.126mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 DMF(1ml)내 피발로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-[(R)-(테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트(46mg, 0.12mmol)의 예비-냉각 용액에 첨가했다. 결과된 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, 그것을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 구획시켰다. 유기상을 물, 브라인으로 세척하고 (MgSO4) 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음, 에테르와 배산시켜 흰색 고체로서 표제 화합물(49.6mg, 73%)을 제공했다. 스펙트럼 자료는 실시예 10에서 얻어진 것과 동일했다.
[실시예 13]
디클로로메탄(40ml)내 (RS)-3-테트라히드로푸로산(3.48g)을 실시예 1(a)에 서술된 바와 같이 염화옥살릴(11.43g)로 처리했다. 그다음 디클로로메탄(40ml)내 결과의 산 염화물을 에테르(100ml)내 과량의 디아조메탄(60mM), 이어서 염화수소로 처리했다. 용액을 브라인으로 한번 세척하고, 건조하고 농축시켰다. 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜, 담황색 오일로서 표제 화합물을 제공했다.(3.924g, 88%)
(RS)-3-클로로아세틸테트라히드로푸란(0.297g)을, 실시예 1(b)에 서술된 바와 같이 탄산칼륨(0.304g)을 사용하여, DMF(4ml)내 (3R,6R)-4-메트캅토-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온(0.519g)과 커플링시켰다. 완료한 후에, 조생성물을 고온 에틸 아세테이트로 취하고 냉각시켰다. 결정질 생성물을 여과시켰다. 용매를 여액으로부터 제거시키고 잔여물을 디클로로메탄과 배산시켰다. 결정질 생성물을 합하여 표제 화합물의 단일 부분입체 이성질체를 제공했다.(0.187g, 27%)
디클로로메탄 가용성 잔여물을 에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피시켜 무색 거품(0.162g, 23%)으로서 표제 화합물의 두 번째 부분입체 이성질체를 산출했다.
1,2-디클로로에탄(20ml)내 t-부틸 글리옥실레이트(1.601g)을 실온에서 1,2-디클로로에탄(5ml)내 트리에틸아민(0.079g, 0.108ml)와 함께 (3R,4R-3-페닐아세트아미도-4-[(RS)-테트라히드로푸란-3-일카르보닐메틸티오]아제티딘-3-온 (2.712g)에 첨가시키고; 1시간 후에, 용액을 농축시키고 70, 80 이어서 90% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 크로마토그래피시켜 무색거품(2.719g, 73%)으로서 표제 화합물을 생성했다;
THF(20ml)내 t-부틸 (RS)-2-히드록시-2-[(3R,4R)-3-페닐아세트아미도-4-[(RS)-테트라히드로푸란-3-일카르보닐메틸티오]아제티딘-2-온-1-일]아세테이트 (2,719g)를 실시예 1(d)에 서술된 바와 같이 염화티오닐(1.01g, 0.615ml) 및 2,6-루티딘(0.913g, 0.989ml)로 처리했다. 완료한 후에 디옥산(30ml)내 조염화물을 n-부틸포스핀(2.53g, 3.11ml)으로 처리했다. 50, 70% 에틸 아세테이트/헥산 이어서 에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피에 의해 정지한 후에 담황색 거품(1.496g, 40%)으로서 표제 화합물을 얻었다;
t-부틸 2-[(3R,4R)-3-페닐아세트아미도-4-[(RS)-테트라히드로푸란-3-일카르보닐메틸티오]아제티딘-2-올-1-일]-2-트리-n-부틸포스포라닐리덴아세테이트 (1.496g)을 실시예 1(e)에서 처럼 톨루엔(30ml)에서 열분해시키고 40, 50 및 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시크로마토그래피에 의해 정제시켜 노란색 거품(0.28g, 28%)으로서 표제 화합물을 제공했다;
디클로로메탄(15ml)내 t-부틸 (6R,7R)-7-페닐아세트아미도-3-[(RS)-테트라히드로푸란-3-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (0.9g)과 N-메틸모르폴린(0.45g, 0.49ml)을 연속하여 디클로로메탄(13.74ml)내 오염화인(0.549g), 메탄올(10ml) 및 물(10ml)로 실시예 2(f)에 서술된 바대로 처리했다. 60, 80% 에틸 아세테이트/헥산 및 이어서 에틸 아세테이트로 용리하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후에, 노란색 고체(0.481g, 73%)로서 표제 화합물을 얻었다;
DMF(5ml)내 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드(0.751g)을 실시예 1(g)에 서술된 바대로 염화메탄설포닐(0.179g, 0.121ml) 및 디이소프로필에틸아민(0.404g, 0.544ml)로써 처리했다. 그다음 이것을 DMF(5ml)내 t-부틸 (6R,7R)-7-아미노-3-[(RS)-테트라히드로푸란-3-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (0.46g) 및 피리딘(0.112g, 0.114ml)으로 처리했다. 완료한 후에 40, 50 및 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 노란색 거품(0.874g, 82%)으로서 표제 화합물을 얻었다;
t-부틸 (6R,7R)-7-[2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(RS)-테트라히드로푸란-3-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (0.859g)을 실시예 1(h)에 서술된 바대로 포름 산(11.4ml)내 10% 1M 염산 용액에서 탈보호시켰다. 완료후에 용액의 pH를 수성 탄산수소나트륨으로써 8로 조정하고, 생성물을 1,2,4 및 6% THF/물로 용리되는 HP20SS상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. h.p.l.c에 의해 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고 동결-건조시켜 무정형 흰색 고체(0.4g, 74%)로서 표제 화합물을 제공했다;
[실시예 14]
(R)-2-테트라히드로푸로산(2.739g, EPA 0382 506)을 앞서 실시예 1(a)에 서술된 바대로 염화 옥살릴(9g, 6.18ml)로써 그의 산 염화물로 전환시켰다. 이것을 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음/물에서 냉각시키고 아르곤 스트림에서 용액을 통하여 거품이 인 과량의 디아조메탄으로 포화시켰다. 48% 브롬화수소(4.41ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 강력하게 교반했다. 10분후에, 용액을 브라인으로 세척하고 건조하고 농축시켰다. 5% 이어서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 담황색 오일(3.519화합물, 77%)로서 표제 화합물을 생성했다; [α]D+60.9(c 1.01 CHCl3).
디클로로메탄(15ml) 및 아세톤(15ml)내 4-메톡시벤질 (RS)-2-히드록시-2-[1R,5R)-3-벤질-4-티아-2,6-디아자비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-7-온-6-일]아세테이트 (4.103g)를 물(8ml)내 4-톨루엔설폰 산 수화물(3.33g)으로써 고리를 열고 부분입체 이성질체 혼합물에 대해 실시예 6(b)에 서술된 바대로 탄산칼슘(0.687g)으로써 아세톤(20ml)내 (R)-2-브로모아세틸테트라히드로푸란(2.11g)으로 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후에, 노란색 검(2.618g, 40%)으로서 표제 화합물을 얻었다. [α]D-10.7 (c 1.00 CHCl3).
4-메톡시벤질 (RS)-2-히드록시-2-[(3R,4R)-3-페닐아세트아미노-4-((R)-테트라히드로푸란-2-일 카르보닐메틸티오)아제티딘-2-온-1-일아세테이트 (2.558g)를 실시예 6(b)에서 부분입체 이성질체 혼합물에 대해 서술된 바대로 염화 티오닐(0.842g, 0.51ml), 2,6-루티딘(0.757g, 0.82ml) 및 트리-n-부틸포스핀(2.1g, 2.58ml)로써 표제 화합물로 전환시켰다. 갈색 검(2.16g, 63%)으로서 생성물을 얻었다.
톨루엔(50ml)내, 실시예 14(c)에서 제조된 포스포란(2.16g)을 8시간 동안 환류하에 가열했다. 용매의 제거 및 크로마토그래피에 의해 노란색 고체(1.008g, 67%)로서 표제 화합물을 제공했다.
실시예 14(d)에서 제조된 세펨(0.98g)을 디클로로메탄(13.1ml)내 오염화인(0.523g) 및 N-메틸모르폴린(0.429g, 0.466ml), 이어서 실시예 6(e)에서 부분입체 이성질 혼합물에 대해 서술된 바대로 메탄올(10ml) 및 물(10ml)로 처리했다. 완료하고 톨루엔으로부터 재결정화에 의해 정제한 후 무색 고체(0.252g, 33%)로서 표제 화합물을 얻었다; 융점 130-132℃ ; [α]D+ 1.5 (c 1.00, CHCl3) ;1H n. m. r. 은 실시예 6(e)에서 제조된 (R)-이성질ㅊ에 대해 얻어진 것과 동일하게 나타났다.
[실시예 15]
(S)-2-테트라히드로푸란 산(5.94g)을 염화 옥살린(13.00g)로써 그의 산 염화물로 전환시켰다. 그다음 이것을 실시예 14(a)에 서술된 바대로 디아조메탄 및 이어서 48% 수성 브롬화 수소(9.58ml)로써 표제 화합물로 전환시켰다. 분리한 후에, 담황색 오일(8.78g, 89%)로서 생성물을 얻었다; [α]D- 62.8 (c 1.00, CHCl3)
50% 아세톤/디클로로메탄(100ml)내 4-메톡시벤질 (RS)-2-히드록시-2-[(1R,5R)-3-벤질-4-티아-2,6-디아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-7-온-6-일]아세테이트 (15.09g)을 물(25ml)내 4-톨루엔설폰산(12.25g)으로써 절단시켰다. 이 생성물을 실시예 14(b)에서 서술된 바대로 탄산칼륨(2.53g)의 존재하에 아세톤(40ml)내 실시예 15(a)(8.78g)으로부터의 조 브롬화물과 반응시켰다. 노란색 거품(12.366g, 62%)으로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14(c)에서 처럼, 15(b)로부터의 알콜(12.366g)을 염화 티오닐(2.47ml) 및 2,6-루티딘(3.99ml) 이어서 트리-n-부틸포스핀(12.55ml)으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 정제한 후에 갈색 검(10g, 60%)으로서 포스포란을 얻었다.
실시예 14(d)에서 처럼, 실시예 15(c)로부터의 포스포란(10g)을 환류 톨루엔(200ml)에서 고리화시켰다. 분리한 후, 노란색 거품(5.452g, 78%)로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14(e)에서 처럼, 15(d)로부터의 세펨(5.452g)을 디클로로메탄(125ml)내 오염화인(2.96g) 및 N-메틸모르폴린(2.9ml)으로 처리하고, 이어서 메탄올(50ml)이어서 물(50ml)로써 처리했다. 0.880 수산화 암모늄으로써 pH를 7로 조정하고 정제한 후, 담황색 거품(2.803g, 67%)으로서 표제 화합물을 얻었다;1H n. m. r. 은 실시예 6(c)에서 제조된 S-이성질체에 대해 얻어진 것과 동일하게 나타났다.
[실시예 16]
N-메틸피롤리디논(5ml)내 (6R,7R)-7-페닐아세트아미도-3-[테트라히드로푸란-2-일)세프-3-엠-4-카르복시산 용액(0.303g, 0.78mmol)(실시예 12에서 얻어짐)에 탄산 칼륨(0.37g, 2.66mmol)을 첨가했다. 브로모메틸 아세테이트(0.30g, 1.95mmol)을 1시간에 걸쳐 혼합물에 적가시켰다. 혼합물을 부가적인 1시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가했다. 유기상을 물, 브라인으로 세척하고, (MgSO4) 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜 부분입체 이성질체의 혼합물(0.198g, 56%)로서 표제 화합물을 제공했다; 주요 부분입체 이성질체(S);
실시예 12(b)에서 처럼, 실시예 16(a)로부터의 세펨(0.196g)을 디클로로메탄(7ml)내 오염화인(132mg) 및 N-메틸모르폴린(94㎕)로 처리하고 이어서 메탄올(0.85ml) 그다음 물(1.15ml)로 처리했다. 1M 수성 암모니아로써 pH를 7로 조정하고 완료한 후에, 부분입체 이성질체를 플래시 크로마토그래피에 의해 분리시켜 (S)-이성질체(54.3mg, 37%)를 제공했다;
실시예 12(c)에서 처럼, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(35mg)을 DMF(1ml)내 N,N-디이소프로필에틸아민(34 및 27㎕) 및 염화 메탄설포닐(15㎕)으로 처리하고 DMF(1ml)내 실시예 16(d)에서 얻어진 아미노 화합물(53mg)에 첨가했다. 완료하고 크로마토그래피한 후에, 거품으로서 표제 화합물(60mg, 74%)을 얻었다;
[실시예 17]
에틸 아세테이트(40ml)내 5-메톡시메틸푸란-2-카르복시산(3.10g)의 용액을 수소 소비가 멈출때까지 탄소상 5% 로듐(200mg)을 통해 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척했다. 합해진 여액을 증발시켜 무색 오일(3.26g)로서 표제 화합물을 제공했다;
디클로로메탄(50ml)내 (2RS,5SR)--5-메톡시메틸테트라히드로푸란-2-카르복시 산(3.1g)용액을 염화 옥살릴(2.68ml) 및 디메틸포름아미드(1방울)로 처리했다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 10분동안 환류로 가열했다. 용매를 증발시킨 다음 디클로로메탄을 두 번 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄(100ml)에 용해시키고 용액을 얼음욕에서 냉각시켰다. 디아조메탄을 실시예 14(a)에 서술된 바대로 용액내로 통과시켰다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음 모든 디아조케톤이 소비될 깨까지 염화수소 기체를 용액내로 통과시켰다. 용액을 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 구배 용리(실리카 겔, 4:1에서 1:1로 가는 헥산 : 에틸 아세테이트)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 표제 화합물(2.44g)을 분리했다:
탄산칼륨(1.0g)을 디메틸포름아미드(15ml)내 (3R,4R)-4-메르캅토-3-페녹시아세트아미도아제티딘-2-온(1.07g) 및 (2RS,5SR)-2-클로로아세틸-5-메톡시메틸테트라히드로푸란(0.869g)의 교반된 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 및 물 사이를 구획시켰다. 유기상을 물로 두 번, 그다음 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 생성물(0.987g)을 잔여물의 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리제로서 에틸 아세테이트)에 의해 분리시켰다;
디클로로메탄(30ml)내 4-메톡시벤질 글리옥실레이트(1.82g)의 용액을 딘 앤드 스파크 물 분리기를 사용하여 1시간 동안 환류로 가열했다. 그다음 용액을 실온으로 냉각한 후에 디클로로에탄(20ml)내 (3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-메톡시메틸테트라히드로푸란-2-일 카르보닐메틸티오]-3-페녹시아세트아미노아제티딘-2-온(2.94g) 이어서 트리에틸아민(0.1ml)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 용매를 회전 증발기 상에서 제거시켰다. 생성물을 잔여물의 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리제로서 에틸 아세테이트)에 의해 이성질체들의 혼합물(3.23g)로서 분리했다;
2,6-루티딘(0.95ml)을 테트라히드로푸란(24ml)내 4-메톡시벤질 (2RS)-2-히드록시-2-[(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-메톡시메틸테트라히드로푸란-2-일 카르보닐메틸티오]-3-페녹시아세트아미노아제티딘-2-온-1-일]아세테이트의 교반된 용액에 첨가했다. 그다음 테트라히드로푸란(4ml)내 염화 티오닐(0.59ml) 용액을 -20℃ 미만에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 용액을 여과시키고 증발시키고 잔여물을 톨루엔을 용해시키고 다시 증발시켰다. 조생성물을 아르곤하 디옥산에 용해시키고 트리-n-부틸포스핀(3.0ml)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 용액, 물 및 브라인으로 세척했다. 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물(4.25g)을 구배 용리(실리카 겔 1:1 헥산 : 에틸 아세테이트에서 순 에틸 아세테이트로 가는)를 사용하여 잔여물의 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다;
톨루엔(100ml)내 4-메톡시벤질 2-[(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-메톡시메틸테트라히드로푸란-2-일 및 안식향 산(20mg)을 10시간 동안 환류로 가열했다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 생성물(1.93g)을 구배 용리(실리카 겔 1:1 헥산 : 에틸 아세테이트에서 순 에틸 아세테이트로 가는)를 사용하는 잔여물의 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다;
디클로로메탄(25ml)내 용액을 -15 내지 -20℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린(0.75ml)를 이어서 디클로로메탄 내 오염화인의 용액(40mg/ml를 함유하는 26.5ml의 용액)을 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하고 그다음 메탄올(6.8ml)을 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 그 다음 물(10ml)을 첨가하고 혼합물을 0.5시간 동안 강력하게 교반했다. 그다음 디클로로메탄을 회전 증발기 상에서 제거하고 잔여물을 에테르와 물 사이에 구획시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 교반하고 pH를 1N 수성 암모니아로써 6.2로 조정했다. 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 생성물을 구배 용리 (실리카 겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트에서 순 에틸 아세테이트로 가는)를 사용하는 잔여물의 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 하기는 용리의 차례에 따라 얻어졌다;
4-메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-엠-4-카르복실레이트(305mg);
디메틸포름아미드(3ml)내 2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(155mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(134㎕)의 교반된 용액을 -30℃ 내지 -40℃로 냉각시키고 염화 메탄설포닐(60㎕)을 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음 디메틸포름아미드(3ml)내 용액을 이어서 피리딘(60㎕)를 첨가했다. 이어서 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 및 수성 시트르산 용액 사이를 구획시켰다. 유기 상을 물로 세 번, 그다음 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 표제 화합물(115mg)을 구배 용리 (실리카 겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트에서 순 에틸 아세테이트로 가는)를 사용하는 잔여물의 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다;
농축 염산(0.15ml)을 95% 포름산(4ml)내 교반된 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 톨루엔을 잔여물로부터 두 번 증발시켰다. 잔여물을 물 및 톨루엔으로 교반시키고 수성 상의 pH를 중탄산나트륨 용액으로 6.2로 조정했다. 수성 상을 분리시키고 증발시키고 표제 화합물(36mg)을 잔여물의 칼럼 크로마토그래피(용리제로서 아세톤의 비율이 증가하는 HP20SS 물)에 의해 이성질체의 혼합물로서 얻었다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔여물을 물(5ml)에 용해시키고 동결-건조시켰다;
[실시예 18]
-20℃에서 DMF(5ml) 및 디클로로메탄(5ml)내 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-펜트-2-엔오익 산(178mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(160㎕)에서 염화메실(70㎕)을 첨가했다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄(5ml)내 및 N,N-디이소프로필에틸아민(160㎕)의 얼음 냉각 용액에 첨가했다. 1시간 동안 교반하고, 농축하고 헥산내 30, 50, 60 및 70% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 표제 화합물(90mg)을 제공했다;
디클로로메탄(2ml)내 4-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-펜트-2-엔아미도]-3-[(S)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트(80mg)을 아르곤하 -50℃에서 디클로로메탄(2ml)내 염화 알루미늄(47mg) 및 아니솔(1.03ml)에 적가시켰다. 혼합물을 -40℃에서 15분동안 교반시키고 0.5M 시트르 산삼나트륨(3.42ml)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반시킨 다음 디클로로메탄(10ml) 및 물(10ml)로 희석했다. 수성 층을 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하고 물내 0, 1, 2, 5 및 10% 아세톤으로 용리되는 HP20SS상에서 크로마토그래피시켰다. h.p.l.c. 분석에 의해 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고 동결 - 건조시켜 표제 화합물(22mg)을 제공했다;
[실시예 19]
디클로로메탄(5ml)내 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아디아졸-4-일)아세트산(370mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(146㎕)에 염화메실(65㎕)을 첨가했다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄(5ml)내 및 피리딘(70㎕)의 얼음냉각 용액에 첨가했다. 반응을 1시간 동안 교반하고, 농축하고 헥산내 30, 50, 60 및 70% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 거품(300mg)으로서 표제 화합물을 제공했다;
트리플루오로아세트 산(5ml)을 실온에서 디클로로메탄(5ml)내 및 아니솔(1ml)에 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔(10ml)에 용해시키고, 에테르로 세척하고 물내 0, 0.5 및 1% 아세톤으로 용리되는 HP20SS상에서 크로마토그래피시켰다. h.p.l.c. 분석에 의해 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하고 동결 건조시켜 표제 화합물(35mg)을 제공했다;
[실시예 20]
1-메틸-2-피롤리디논(2ml)내 (RS)-1-아세톡시에틸브롬화물(267mg)의 용액을 1시간에 걸려 1-메틸-2-피롤리디논(1ml)내 나트륨(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(S)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (190mb) 및 탄산 칼륨(110mg)의 얼음 냉각 혼합물에 1시간에 걸쳐 첨가했다. 15분 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 브라인으로 세척하고, (MgSO4) 건조시키고, 농축시키고 헥산내 50, 0, 80 및 90% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 표제 화합물(172mg)을 제공했다.
[실시예 21]
DMF(4ml)내 0.31mmol)을 -25℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(52㎕, 0.31mmol) 및 염화 메탄설포닐(24㎕, 0.31mmol)로써 30분간 처리했다. DMF(4ml)에 용해된 4-메톡시벤질(6R, 7R)-7-아미노-3-[(R)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (119mg, 0.31mmol)[참조 실시예 6] 및 피리딘(26㎕, 0.31mmol)의 혼합물을 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 희석 수성 탄산수소나트륨 사이에 구획시키고, 유기상을 수성 시트르산, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 작은 부피로 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 크림색 무정형 고체(190mg, 69%)로서 표제 화합물을 제공했다;
실시예 21(a)로부터의 생성물(174mg, 0.19mmol)을 트리플루오로아세트산; 디클로로메탄 및 아니솔(4:4:1, 5ml)의 혼합물에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 유지시켰다. 용액을 감압하 건조도로 증발시키고 잔여물을 에테르로 두 번 세척했다. 잔여물 고체를 pH 7.5로 올리는 탄산수소나트륨을 사용하여 물에 용해시킨 다음 용액을 물로 용리되는 HP20SS상에서 크로마토그래피시켰다. 이성질체들의 분리가 약간있으나 대부분의 생성물은 흰색 고체(42mg, 44%)로 동결 건조되는 (R) 및 (S) 테트라히드로푸릴 이성질체들의 혼합된 분획으로서 수집된다:
[실시예 22]
THF(10ml)내 4-메톡시벤질(6R, 7R)-7-아미노-3-[(R)-테트라히드로푸란-2-일)세프-3-엠-4-카르복실레이트 (136mg, 0.35mmol)[참조 실시예 6]를 디시클로헥실카르보디이미드(108mg, 0.52mmol)이어서 THF(3ml)내 (R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-히드록시페닐)아세트 산(139mg, 0.52mmol)을 2분에 걸쳐 적가하면서 얼음 욕에서 교반시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분간 이어서 실온에서 30분간 교반시켰다. 그것을 여과시키고 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용리되는 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켰다. 흰색 고체(212mg, 95%)로서 표제 화합물을 얻었다;
실시예 22(a)로부터의 생성물(42mg, 0.66mmol)을 실시예 21(b)와 같이 처리했다. HP20SS 상 최종 크로마토그래피는 두 개의 분획을 산출했다. 용리된 첫 번째 분획은 흰색 동결 건조된 고체로서 순수한 (S)-테트라히드로푸란-2-일 이성질체(53mg, 19%)이였다;
칼럼의 부가적인 용리는 부분입체 이성질체의 혼합물(84mg, 30%)을 제공했다.
[실시예 23]
에틸 아세테이트(25ml)내 4-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(S)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (참조 실시예 7)(250mg, 0.44mmol)을 얼음욕에서 교반하고 에틸 아세테이트(5ml)내 m-클로로퍼벤조산(75mg, 0.44mmol)의 용액을 첨가했다. 10분 후에 반응 혼합물을 희석 수성 탄산 수소나트륨 이어서 물로 세척하고 이어서 건조시키고(황산 마그네슘) 감압 하에 건조시켰다. 잔여물을 아세톤/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 흰색 고체(179mg, 69%)로서 표제 화합물을 제공했다;
무수 염화 알루미늄(115mg, 0.86mmol)을 아니솔(5ml) 및 디클로로메탄(3ml)의 혼합물에 첨가하고 -20℃로 냉각시켰다. -20℃에서 15분 후에 혼합물을 -40℃로 냉각시키고 그 다음 디클로로메탄(4ml)내 실시예 23(a)의 생성물(170mg, 0.29mmol)의 용액을 첨가했다. 그 다음 혼합물을 0.5M 시트르산삼나트륨 수용액(9ml)을 첨가하면서 -40℃에서 교반시켰다. 실온에서 강력하게 교바한 후에 수성상을 분리시키고, 디클로로메탄으로 두 번 세척한 다음 감압 하에 농축시켰다. 2% 이하의 아세토니트릴을 함유하는 물로써 용리시키는 HP20SS 상에서 잔여물을 크로마토그래피시켰다. 순수한 분획(HPLC로 측정)을 합하고 동결건조시켜 흰색 고체(71mg, 50%)로서 표제 화합물을 제공했다;
[실시예 24]
0℃에서 아세토니트릴(60ml)내 4-메톡시벤질 3-옥소-5-[(3SR,4RS)-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온-4-일]펜타노에이트(1.38g, 3.15mmol) [4-니트로벤질 3-옥소-5-(3SR,4RS)-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온-4-일]펜타노에이트에 대해 서술된 방법에 의해 제조, C. Bodurow 및 M. A. Carr, Tetrahedron Lett, 1989, 30, 4801]을 4-톨루엔설포닐 아지드(870mg, 4.42mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(822㎕, 4.73mmol)로 처리했다. 10분 후에, 얼음욕을 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 브라인으로 세척했다. MgSO4상에서 건조한 후에, 용매를 진공내에서 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트로써 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 (1.27g, 87%)을 제공했다.
촉매량의 로듐(II) 아세테이트 이량체의 존재하에, 클로로포름(40ml)내 4-메톡시벤질 2-디아조-3-옥소-5-[(3SR, 4RS)-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온-4-일]펜타노에이트 (1.54g, 3.3.2mmol)의 용액을 환류로 가열했다. 45분 동안 가열한 후에, 반응 혼합물 0℃로 냉각시키고 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민(1.16ml, 6.66mmol) 및 무수 트리플루오로메탄설폰 산(0.61ml, 3.65mmol)로 처리했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 진공내에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산 내 30, 이어서 50% 에틸 아세테이트로써 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 거품(1.20g, 64g)으로서 표제 화합물을 산출했다;
THF(15ml)내 4-메톡시벤질 (6RS, 7SR)-7-페닐아세트아미도-3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-1-카르바-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(1.13g, 199mmol) 용액을 실시예 11(a)에 서술된 바대로(테트라히드로푸란-2-일)트리-n-부틸스탄난(1.97g, 5.46mmol), n-부틸리튬(헥산내 1.6M 용액의 4.1ml, 6.56mmol) 및 브롬화 구리(I) 디메틸설파이드 착물(565mg, 2.75mmol)로부터 생성된 쿠퍼레이트 종으로 처리했다. 완료한 후에, 조반응 생성물을 헥산내 10, 20 및 30% 에틸 아세테이트로써 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 3-n-부틸카르바세펨(340mg, 36%)으로 용리한 후, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.(478mg, 50%);
디클로로메탄(15ml)내 4-메톡시벤질 (6RS, 7SR)-7-페닐아세트아미도-3-[(RS)-테트라히드로푸란-2-일]-1-카르바-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 (560mg, 1.14mmol) 및 N-메틸모르폴린(250㎕, 2.27mmol) 용액을 연속적으로 실시예 1(f)에서 서술된 바대로 디클로로메탄(9ml)내 오염화 인(357mg, 1.71mmol), 메탄올(2.5ml) 및 물(5ml)로 처리했다. 에틸 아세테이트 및 이어서 에틸 아세테이트내 5% 메탄올로써 용리시키는 실리카 겔상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 거품으로서 4-메톡시벤질 39%)를 산출했다;
칼럼의 부가적인 용리는 담황색 거품으로서 보다 극성의 부분입체 이성질체 4-메톡시벤질 (6RS, 7SR)-7-아미노-3-[(RS)-테트라히드로푸란-2-일]-1-카르바-1-테티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 (132mg, 31%)를 제공했다;
DMF(5ml)내 2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(99mg, 0.49mmol)을 실시예 7(a)에 서술된 바대로 염화 메탄설포닐(38㎕, 0.49mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(86㎕, 0.49mmol)으로 처리했다. 그다음 이것을 연속적으로 DMF (5ml)내 4-메톡시벤질 0.43mmol) 및 피리딘(40㎕, 0.49mmol)의 용액으로 처리했다. 완료한 후에, 생성물을 에틸 아세테이트로써 용리시키는 실리카 겔상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(169mg, 71%)을 산출했다;
DMF(5ml)내 2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(74mg, 0.37mmol)을 실시예 7(a)에 서술된 바대로 염화 메탄설포닐(29㎕, 0.37mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(64㎕, 0.37mmol)으로 처리했다. 그다음 이것을 연속적으로 DMF (5ml)내 4-메톡시벤질 (6RS, 7SR)-7-아미노-3-[(RS)-테트라히드로푸란-2-일]-1-카르바-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이드 (125mg, 0.34mmol) 및 피리딘(30㎕, 0.37mmol)의 용액으로 처리했다. 완료한 후에, 생성물을 디에틸 아세테이트와 배산에 의해 정제시켜 표제 화합물(148mg, 78%)을 산출했다;
디클로로메탄(10ml)내 4-메톡시벤질 (6RS, 7SR)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(SR)-테트라히드로푸란-2-일]-1-카르바-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 (160mg, 0.29mmol) 용액을 실시예 7(b)에 서술된 바대로 아니솔(4.5ml) 및 디클로로메탄(2.5ml)내 염화 알루미늄(115mg, 0.85mmol) 용액에 첨가했다. 시트르산 삼나트륨(0.5M, 9ml)으로써 켄칭 및 이어서 완료한 후에, 생성물을 물, 이어서 물내 1 및 2% THF로써 용리시키는 HP20SS상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획(h.p.l.c. 분석)을 합하고 동결-건조시켜 표제 화합물(94mg, 71%)을 제공했다;
디클로로메탄(10ml)내 4-메톡시벤질 (6RS, 7SR)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(SR)-테트라히드로푸란-2-일]-1-카르바-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 (140mg, 0.25mmol) 용액을 실시예 7(b)에 서술된 바대로 아니솔(4.5ml) 및 디클로로메탄(2.5ml)내 염화 알루미늄(101mg, 0.76mmol) 용액에 첨가했다. 시트르산삼나트륨(0.5M, 8ml)으로써 켄칭 및 이어서 완료한 후에, 생성물을 물, 이어서 물내 1 및 2% THF로써 용리시키는 HP20SS상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획(h.p.l.c. 분석)을 합하고 동결-건조시켜 표제 화합물(54mg, 47%)을 제공했다;
[실시예 25]
에틸 아세테이트(40ml)내 4-메톡시벤질 (6RS, 7SR)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(SR)-테트라히드로푸란-2-일]-1-카르바-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 (참고 실시예 7)(300m g, 0.52mmol)의 얼음-냉각된 용액을 에틸 아세테이트(10ml)내 m-클로로퍼벤조산(270mg, 1.56mmol)의 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 희석 수성 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘) 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 크림색 고체(50mg, 15%)로서 표제 화합물을 제공했다;
실시예 25(a)로부터의 생성물을 실시예 23(b)의 방법으로 처리하여 동결-건조된 흰색 고체로서 표제 화합물(51%)을 제공했다;
[실시예 26]
1-메틸-2-피롤리디논(2ml)내 (RS)-1-요오드-1-(프로판-2-일)옥시카르보닐옥시에탄(516mg)의 용액을 45분에 걸쳐 1-메틸-2-피롤리디논(5ml)내 미세하게 분말된 탄산칼륨(276mg) 및 나트륨 (6R, 7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(S)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (237mg)의 얼음-냉각 혼합물에 적가시켰다. 혼합물을 부가적인 15분동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 농축시키고 헥산 내 50, 60, 70, 80% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 거품(58mg)으로서 표제 화합물을 제공했다;
[실시예 27]
에틸 아세테이트(40ml)내 메틸 5-클로로메틸-2-푸로에이트(5.0g, 28.7m mol)의 용액을 3시간 동안 목탄 상 10% 팔라듐 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고 에틸 아세테이트로세척했다. 합해진 여액을 진공내에서 농축시키고 잔여물을 헥산 내 10% 에틸 아세테이트로 용리디는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일(3.78g, 94%)로서 표제 화합물을 산출했다;
메탄올(30ml)내 메틸 5-메틸-2-푸로에이트(3.68g, 26.29ml)를 물(15ml)내 수산화 칼륨 용액(2.80g, 50.5mmol)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 진공내에서 증발시키고, 잔여물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척했다. 수성 상을 5N 염산으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다(x3). 합해진 유기 용액을 건조시키고 농축시켜 노란색 고체(3.12g, 94%)로서 표제 화합물을 산출했다;
에틸 아세테이트(60ml)내 5-메틸-2-푸로산(3.65g, 28.97mmol)의 용액을 수소 소비가 중단될 때까지 탄소 상 5% 로듐(250mg)상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 합해진 여액을 진공내에서 농축시켜 담황색 오일(3.67g, 97%)로서 표제 화합물을 산출했다;
디클로로메탄(25ml)내 5-메틸-2-테트라히드로푸란산(1.80g, 13.85mmol)을 디메틸포름아미드(3방울)의 존재 하에 염화 옥살릴(2.4ml, 27.51mmol)로 처리했다. 1.25시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공내에서 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 다시 농축시켰다. 그다음 과량의 디아조메탄을 0℃에서 디클로로메탄(30ml)내 결과의 산염화물 용액을 통해 거품을 일게 했다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 다음 48% 수성 브롬화 수소(2.6ml, 15.41mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 물(x2)로 세척하고, 건조시키고 진공내에서 농축시켜 갈색 오일(1.67g, 58%)로서 조표제 화합물을 산출했다;
물(8ml)내 톨루엔-4-설폰산(3.42g, 17.98mmol)을 디클로로메탄(20ml) 및 아세톤(20ml)내 4-메톡시벤질 (2RS)-2-히드록시-2-[(1R, 5R)-3-벤질-4-티아-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-7-온-6-일]아세테이트(4.12g, 10.0 mmol)의 용액에 첨가했다. 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고(x2), 건조하고 진공내에서 농축시켜 조 4-메톡시벤질 무색 거품으로 생성했다. 조 디올을 아세톤(50ml)에 용해시키고 아세톤(5ml)내 2-브로모아세틸-5-메틸테트라히드로푸란(687mg, 5.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 부가적인 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속하여 물(x2) 및 브라인으로 세척하고, 건조하고 농축시켰다. 잔여물을 헥산 내 50, 70 및 80% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 거품(2.68g, 60%)으로서 표제 화합물을 생성했다;
테트라히드로푸란(5ml)내 염화티오닐(530㎕, 7.25mmol)의 용액을 -20℃에서 테트라히드로푸란내 히드록시 화합물(2.68g, 4.85mmol) 및 2,6-루티딘(850㎕, 7,29mmol)에 적가시켰다. 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과시키고 여액을 진공내에서 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고 재증발시켜 4-메톡시벤질 생성했다. 조 클로로-화합물을 디옥산(40ml)에 용해시키고 트리-n-부틸포스핀(2.7ml, 10.84mmol)으로 처리했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 연속하여 희석 탄산수소나트륨 용액, 물 및 브라인으로 희석했다. 유기 용액을 건조시키고, 농축한 다음 헥산내 50, 70 및 100% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 노란색 거품(2.28g, 64%)으로서 표제 화합물을 산출했다;
톨루엔(40ml)내 포스포란(2.28g, 3.08mmol) 및 안식향산(10mg)의 용액을 아르곤하 130℃에서 오일욕으로 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축하고 잔여물을 헥산내 10, 20 및 40% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 노란색 오일(1.27g, 79%)로서 약간의 △2 이성질체 및 표제 화합물의 혼합물을 산출했다.;
디클로로메탄(19ml)내 오염화인(754mg, 3.62mmol)을 -25℃에서 디클로로메탄(15ml)내 N-메틸모르폴린(531㎕, 4.83mmol) 및 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-3-(5-메틸테트라히드로푸란-2-일)-7-페닐아세트아미도세프-3-엠-4-카르복실레이트(약간의 △2-이성질체 함유)(1.26g, 2.41mmol)에 첨가했다. 반응을 -10±5℃에서 45분 동안 교반한 다음, 메탄올(5ml)을 첨가하고, 실온에서 45분 동안 교반을 계속했다. 그다음 물(10ml)을 첨가하고, 부가적인 1시간 동안 혼합물을 강력하게 교반했다. 진공내에서 디클로로메탄의 증발 후에, 수성 잔여물의 pH를 에틸 아세테이트의 존재하에 수산화 암모늄의 첨가에 의해 7로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(x2), 건조하고 진공내에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산 내 30, 50, 70, 80 및 100% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 노란색 거품으로서 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-아미노-3-[(5S, 2S)-5-메틸테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (310mg, 32%)를 산출했다;
에틸 아세테이트에 의한 칼럼의 부가적인 용리는 노란색 거품으로서 보다 극성의 부분입체 이성질체 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-아미노-3-[(5S, 2S)-5-메틸테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (208mg, 21%)를 산출했다;
칼럼의 부가적인 용리는 △2-세펨(142mg, 15%)을 산출했다.
DMF(5ml)내 2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트 산(167mg, 0.83mmol)을 실시예 7(a)에 서술된 바대로 N,N-디이소프로필에틸아민(145㎕, 0.83mmol) 및 염화 메탄설포닐(64㎕, 0.83mmol)로 처리했다. 그다음 이것을 DMF(5ml)내 4-메톡시벤질 0.75mmol) 용액 및 피리딘(67㎕, 0.83mmol)으로 연속하여 처리했다. 완료한 후, 생성물을 헥산 내 50, 70 및 100% 및 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 노란색 거품(373mg, 85%)으로서 표제 화합물을 산출했다;
DMF(3ml)내 2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(109mg, 0.54mmol)을 실시예 7(a)에 서술된 바대로 N,N-디이소프로필에틸아민(95㎕, 0.55mmol) 및 염화 메탄설포닐(42㎕, 0.55mmol)로 처리했다. 그다음 이것을 DMF(10ml)내 4-메톡시벤질 0.50mmol) 용액 및 피리딘(44㎕, 0.54mmol)으로 연속하여 처리했다. 완료한 후, 생성물을 디에틸 아세테이트와 배산에 의해 정제시켜 표제 화합물(214mg, 73%)을 산출했다;
디클로로메탄(10ml)내 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5S, 2S)-5-메틸테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (370mg, 0.63mmol)을 실시예 7(b)에 서술된 바대로 아니솔(10ml) 및 디클로로메탄(5ml)내 염화 알루미늄(252mg, 1.89mmol) 용액에 첨가했다. 시트르산삼나트륨(0.5H, 2ml)으로써 퀀칭 및 이어서 완료한 후에, 생성물을 물, 이어서 물내 1,2,3 및 4%로 THF로 용리되는 HP20SS상 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 생성물을 함유하는 분획(h.p.l.c. 분석)을 합하고 동결-건조시켜 표제 화합물(240mg, 78%)을 제공했다;
90% 포름산(3.6ml)내 0.1M 염산 내 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5R, 2R)-5-메틸테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (210mg, 0.36mmol)을 1시간 동안 유지시켰다. 그다음 농축된 염산(2방울)을 첨가하고, 혼합물을 부가적으로 2.5시간 동안 방치시켰다. 진공내에서 건조도로 증발시킨 후, 잔여물을 물에 용해시키고, pH를 1M 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 6.5로 조정하고 물내 0, 1, 2, 3 및 4% THF로 용리되는 HP20SS상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획(h.p.l.c. 분석)을 합하고, 농축하고 동결-건조시켜 부분입체 이성질체들의 혼합물(121mg, 69%)로서 표제 화합물을 제공했다;
[실시예 28]
건조 DMF(4ml)내 2-(푸란-2-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(90mg)을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1ml)으로 처리하고, -35℃로 냉각하고, 염화 메탄설포닐(0.044ml)로 처리하고 혼합물을 -35℃에서 30분동안 교반했다.
건조 DMF(3ml)내 4-메톡시벤질 (6R,7R)-7-아미노-3-[(S)-테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트(195mg) 용액을 이어서 피리딘(0.044mmol)를 첨가하고 혼합물을 부가적으로 1시간 동안 얼음-욕 온도에서 교반했다. 용액을 과량 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 용액을 5% 수성 시트르산, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 최종적으로 브라인으로 연속하여 세척했다. 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:1)을 사용하는 실리카겔상 잔여물의 크로마토그래피는 담황색 거품(190mg, 73%)으로서 표제 화합물을 제공했다;
-25℃에서 삼염화 알루미늄(130mg)을 아니솔(6ml) 및 디클로로메탄(4ml)의 용액에 첨가하고 혼합물을 -25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 그다음 혼합물을 -40℃로 냉각하고, 디클로로메탄(4ml)내 실시예 28(a)의 생성물의 용액(180mg)을 일 분량으로 첨가하고 -40℃에서 20분 동안 교반했다. 냉각 욕을 제거하고 시트르산삼나트륨(10ml의 수성 0.5M 용액)을 첨가하고 혼합물을 20분동안 강력하게 교반했다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 두 번 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물은 물-아세톤 혼합물로 용리되는 HP20SS상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획(t.l.c. ; h.p.l.c. 분석)을 합하고, 농축하고 동결-건조하여 흰색 고체(95mg, 66%)로서 표제 화합물을 제공했다;
[실시예 29]
디클로로메탄(25ml)내 (S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-카르복시산(800mg, 5.56mmol) 용액(I. kitagawa, T. Nishino, M. kobayashi, T. Matsuho, H. Akutsu 및 Y. kyagaku, chem. Pharm. Bull, 1981, 29. 1942)을 염화 옥살릴(2.4ml, 27.51mmol) 및 디메틸포름아미드(3방울)로 처리했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공내에서 증발시키고, 클로로메탄을 첨가하고 재증발시켰다. 결과의 산 염화물을 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고 얼음-욕에서 냉각시켰다. 그다음 디아조메탄을 실시예 14(a)에 서술된 바대로 용액내로 통과시켰다. 첨가가 완료되었을 때, 48% 수성 브롬화 수소(2.6ml)를 첨가하고 혼합물을 부가적으로 10분 동안 교반했다.
이 용액을 물(x2)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공내에서 농축시켜 오렌지색 오일(812mg, 66%)로서 표제 화합물을 제공했다;
틸테트라히드로푸란-2-일 카르보닐메틸티오]-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온-1-일]아세테이트
50% 아세톤/디클로로메탄(32ml)내 4-메톡시벤질 (RS)-2-히드록시-2-[(1R, 5R)-3-벤질-티아-2,6-디아자비시클로[3. 2, 0]헵트-2-엔-7-온-6-일]아세테이트 (3.3g, 8.0mmol)을 물(6ml)내 4-톨루엔설폰산(2.74g, 14.4mmol)으로써 절단시켰다. 이 생성물을 실시예 6(b)에서 서술된 바대로 탄산칼륨(550mg, 3.99mmol)과 함께 아세톤(40ml)내 실시예 29(a)(808mg, 3.66mmol)으로부터의 조 브롬화물과 반응시켰다. 완료한 후에, 잔여물을 헥산내 50, 70 및 90% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 노란색 오일로서 표제 화합물(1.25g, 60%)을 산출했다;
실시예 29(b)로부터의 알콜(1.25g, 2.19mmol)을 실시예 6(c)에 서술된 바대로 염화 티오닐(240㎕, 3.29mmol) 및 2,6-루티딘(383㎕, 3.29mmol), 이어서 트리-n-부틸포스핀(1.20ml, 4.82mmol)으로 처리했다. 생성물을 헥산내 50,70 및 100% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 노란색 거품으로서 표제 화합물을 제공했다;
톨루엔(20ml)내 안식향산(10mg) 및 실시예 29(c)로부터의 포스포란(610mg, 0.81mmol)의 용액을 16시간 동안 환류로 가열했다. 냉각한 후에, 용매를 진공내에서 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄내 5 및 10% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 노란색 거품(240mg, 55%)으로서 표제 화합물을 산출했다;
디클로로메탄(1.2ml)내 오염화 인(48mg, 0.23mmol)을 -25℃에서 디클로로메탄(3ml)내 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-3-[(S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일]-7-페닐아세트아미도세프-3-엠-4-카르복실레이트 (93mg, 0.15mmol) 및 N-메틸모르폴린(34㎕, 0.31mmol)에 첨가했다. 반응을 -10±5℃에서 45분 동안 교반을 계속한 다음 메탄올(0.5ml)을 첨가하고 실온에서 45분 동안 교반을 계속했다. 그다음 물(1ml)을 첨가하고, 혼합물을 부가적으로 1시간 동안 강력하게 교반했다. 진공내에서 디클로로메탄의 증발 후에, 수성 잔여물의 pH를 메틸 아세테이트의 존재 하에 수산화 암모늄의 첨가에 의해 7로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하고, 건조하고 진공내에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산내 70% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(25mg, 39%)을 산출했다;
DMF(2ml)내 2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(13mg, 0.065mmol)을 실시예 7(a)에 서술된 바대로 염화 메탄설포닐(5㎕, 0.064mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(11㎕, 0.063mmol)으로 처리했다. 그 다음 이것을 DMF(2ml)내 실시예 29(e)으로부터의 아민(25mg, 0.060mmol)의 용액 및 피리딘(5㎕, 0.062mmol)으로 연속하여 처리했다. 완료한 후에 생성물을 헥산내 50, 70 및 100% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 노란색 거품으로서 표제 화합물(25mg, 70%)을 산출했다;
디클로로메탄(2ml)내 실시예 29(f)로부터의 에스테르(23mg, 0.038mmol)의 용액을 실시예 7(b)에 서술된 바대로 아니솔(0.6ml) 및 디클로로메탄(0.3ml)내 염화알루미늄(15mg, 0.112mmol)의 용액에 첨가했다. 시트르산삼나트륨(0.5M, 1.3ml)으로 팍칭 및 이어서 완료한 후에, 생성물을, 물 이어서 물내 1,2,4 및 6% THF로 용리되는 HP20SS상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획(h.p.l.c. 분석)을 합하고 동결-건조시켜 표제 화합물(13mg, 68%)을 제공했다;
[실시예 30]
에틸 아세테이트(50ml)내 푸란-2,5-디카르복시산 모노에틸에스테르(1.95g) 및 탄소상 5% 로듐(400mg)의 혼합물을 수소소비가 멈출때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고 에틸 아세테이트를 세척했다. 합해진 여액을 증발시켜 표제 화합물(2.00g)을 제공했다;
디클로로메탄(30ml)내 (2SR,5RS)-5-메톡시카르보닐테트라히드로푸란-2-일 카르복시산(2.00g)에 염화옥살릴(1.55ml)을 첨가했다. 디메틸포름아미드(1방울)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 10분동안 환류로 가열했다. 혼합물을 냉각시키고 회전 증발기 상에서 용매를 증발시켰다. 그 다음 클로로포름을 잔여물로부터 두 번 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄(100ml)에 용해시키고 용액을 얼음 욕에서 냉각시킨 다음 과량의 디아조메탄을 용액내로 통과시켰다. 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반시킨 다음 과량의 염화수소를 용액내로 통과시켰다. 용액을 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 구배 용리(실리카겔, 4:1에서 1:1로 가는 헥산:에틸 아세테이트)를 사용하는 잔여물의 칼럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(2.02g)을 분리했다;
탄산칼륨(2.0g)을 디메틸포름아미드(30ml)내 (3R,4R)-4-메르캅토-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온(2.31g) 및 메틸(2RS,5SR)-5-(2-클로로아세틸)테트라히드로-2-푸로에이트(2.02g)의 교반된 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이를 구획시켰다. 수성상을 분리시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합해진 유기상을 물로 세 번, 그 다음 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 표제 화합물(2.208g)을 잔여물의 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리제로서 에틸 아세테이트)에 의해 분리시켰다;
디클로로에탄(30ml)내 4-메톡시벤질 글리옥실레이트 수화물(1.50g)을 중운행제용 딘 앤드 스타크 장치를 사용하여 1시간동안 환류로 가열했다. 혼합물을 실온에서 냉각한 후 디클로로에탄(20ml)내 이어서 트리에틸아민(0.1ml)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 구배용리(실리카 겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트에서 순 에틸 아세테이트로 가는)를 사용하는 잔여물의 칼럼 크로마토그래피에 의해 이성질체들의 혼합물(2.66g)로서 얻었다.
테트라히드로푸란(21ml)내 2,6-루티딘(0.825ml) 및 4-메톡시벤질 (RS)-2-히드록시-2-[(2R, 4R)-4-[(2RS, 5RS)-5-메톡시카르보닐테트라히드로푸란-2-일카르보닐메틸티오]-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온-1-일]아세테이트(2.66g)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란(4ml)내 염화티오딜(0.51ml)용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반했다. 고체를 여과시키고 테트라히드로푸란으로 세척시켰다. 합해진 여액을 증발시키고 잔여물을 톨루엔에 용해시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 아르곤하 디옥산(26ml)에 용해시키고 이어서 트리-n-부틸포스핀(2.6ml)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반한 다음 에틸 아세테이트를 첨가하고 이 용액을 중탄산나트륨 용액, 물 및 브라인으로 연속하여 세척했다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물(1.00g)을 구배 용리(실리카 겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트에서 순 에틸 아세테이트로 가는)를 사용하여 잔여물의 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다;
톨루엔(100ml)내 4-메톡시벤질 2-[(3R, 4R(-4-[(2RS, 5SR)-5-메톡시카르보닐테트라히드로푸란-2-일카르보닐메틸티오]-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온-1-일]-2-트리-n-부틸포스포라닐리덴아세테이트(1.00g)의 용액을 18시간 동안 환류로 가열했다. 용매를 증발시키고 표제화물(497mg)을 구배 용리(실리카 겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트에서 순 에틸 아세테이트로 가는)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다;
디클로로메탄(7.2ml)내 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-3-[(2RS, 5SR)-5-메톡시카르보닐테트라히드로푸란-2-일]-3-페닐아세트아미도세프-3-엠-4-카르복실레이트(407mg)의 용액을 -15 내지 -20℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린(0.197ml)을 이어서 디클로로메탄내 오염화인(40mg/ml)를 함유하는 7.0ml의 용액)을 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하고 그 다음 메탄올(1.8ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서0.5시간동안 교반했다. 물(2.4ml)을 첨가하고 혼합물을 0.5시간동안 강력하게 교반했다. 그 다음 디클로로메탄을 증발시키고 수성 상을 에틸 아세테이트로 교반하고 pH를 희석 암모니아 용액으로써 6.2로 조정했다. 유기상을 물, 그 다음 브라인으로 세척하고, 항산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 생성물을 구배 용리(실리카 겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트에서 순 에틸 아세테이트로 가는)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 용리된 첫 번째 것은 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-3-[(2S, 5R)-5-메톡시카르보닐테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트(41mg) 이었다;
다음 용리된 것은 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-아미노-3-[(2R, 5S)-5-메톡시카르보닐테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트(126mg)였다;
디메틸포름아미드(1ml)내 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드(148mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.107ml)의 교반된 용액을 -55℃ 내지 -60℃로 냉각시키고 염화 메탄설포닐(0.024ml)을 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간동안 교반시킨 다음 디메틸포름아미드(1ml)내 4-메톡시벤질 용액을 이어서 피리딘(0.023ml)을 첨가했다. 이어서 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음 실온에서 0.5시간동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 시트르산 용액 사이를 구획시키고, 유기상을 물로 그다음 브라인으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발시켰다. 표제 화합물(100mg)을 잔여물의 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트에서 순 에틸 아세테이트로 가는)에 의해 분리시켰다;
염산(1N의 0.12ml)을 98% 포름산(2ml)내 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-3-[(2R, 5S)-5-메톡시카르보닐테트라히드로푸란-2-일]-7-[2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]세프-3-엠-4-카르복실레이트(100mg)의 교반된 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 농축 염산(0.1ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 부가적으로 1시간동안 교반시켰다. 그 다음 고체를 여과하고 필터 케이크를 90% 포름산으로 세척했다. 합해진 여과물을 증발시키고 톨루엔을 잔여물로부터 두 번 증발시켰다. 잔여물을 물로 교반시키고 pH를 포화 수성 중탄산 나트륨으로서 6.2로 조정했다. 용액을 여과시키고 증발시키고 생성물을 잔여물의 칼럼 크로마토그래피(용리제로서 아세톤의 비율이 증가하는 물을 사용하는 HP20SS)에 의해 분리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔여물을 물(4ml)에 용해시키고 동결-건조시켜 표제 화합물의 혼합물(20.7mg)을 제공했다;
디메틸포름아미드(0.3ml)내 2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(20.1mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.0176ml)의 교반된 용액을 -55℃ 내지 -60℃로 냉각시키고 염화 메탄설포닐(0.0081ml)을 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간동안 교반시킨 다음 디메틸포름아미드(0.3ml)내 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-아미노-[(2S, 5R)-5-메톡시카르보닐테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트(41mg)의 용액을 이어서 피리딘(0.0073ml)를 첨가했다. 이어서 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 그다음 실온에서 0.5시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 시트르산 용액 사이를 구획시키고 유기상을 물 및 브라인으로 세척시켰다. 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시키고 표제 화합물(31mg)을 잔여물의 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제로서 에틸 아세테이트)에 의해 분리시켰다;
아니솔(0.75ml) 및 디클로로메탄(0.38ml)의 교반된 용액을 -20℃로 냉각시키고 염화알루미늄(19mg)을 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분동안 교반시킨 다음 -40℃로 냉각시키고, 그다음 디클로로메탄(2.5ml)내 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-3-[(2S, 5R)-5-메톡시카르보닐테트라히드로푸란-2-일]-7-[2-(2아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카르복실레이트(41mg)의첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 5분동안 교반시켰다. 그다음 시트르산삼나트륨(0.5M 용액, 1.64ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분동안 교반시켰다. 수성상을 분리시키고 디클로로메탄으로 두 번 세척했다. 용액을 증발시키고 생성물을 잔여물의 칼럼 크로마토그래피(HP20SS, 용리제로서 물과 증가되는 비율의 아세톤)에 의해 분리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고 잔여물을 물(3ml)에 용해시키고 동결 건조시키고 표제 화합물(12mg)을 제공했다;
[실시예 31]
5-히드록메틸푸란-2-카르복시 산(5.90g), 건조 디클로로메탄(100ml), 피리딘(6.71ml), 4-디메틸아미노피리딘(507mg), 및 무수 아세트산(4.21ml)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 5M 염산 및 브라인(3번)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔여물을 건조 톨루엔으로부터 두 번 재증발시켜 고체(5.00g)로서 표제산을 제공했다;
에틸 아세테이트(250ml)내 5-아세톡시메틸푸란-2-카르복시산 5.00g(의 용액을 탈색 목탄)(5.0g)과 함께 10분동안 교반시켰다. 혼합물을 Kieselguhr을 통하여 여과시키고 잔여물을 에틸 아세테이트(30ml)로 세척시켰다. 합해진 영액을 수소 소비가 중단될때까지 탄소상 5% 로듐(2.5g)상에서 수소화시켰다. 혼합물을 Kieselguhr을 통하여 여과시키고 잔여물을 에틸 아세테이트(30ml)로 세척했다. 합해진 여액을 증발시켜 오일로서 표제산을제공했다.(3.64g);
건조 DMF(1방울)을 건조 디클로로메탄(10ml)내 염화옥살릴(0.35ml) 및 실시예 31(b)로부터의 산(500mg)의 교반된 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 혼합물을 증발시키고 잔여물을 건조 디클로로메탄(2x2ml)으로부터 재증발시켜 오일로서 산 염화물을 제공했다;
산 염화물을 건조 디클로로메탄(10ml)에 재용해시키고 순차적으로 실시예 6(a)에서와 같이 디아조메탄 (N-메틸-N-니트로소톨루엔-4-설폰아미드로부터, 1.65g) 및 48% 수성 브롬화 수소(0.5ml)로 처리했다. 얼음 욕 온도에서 10분 동안 교반한 후에 혼합물을 물(2x3ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 대략 5ml 증발시켜 표제 브로모케톤의 용액을 제공했다;
무수 탄산 칼륨(183mg)을 분량 방식으로 1분에 걸쳐 교반된, 건조 DMF(5ml)내 (3R,4R)-4-메르캅토-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온(627mg) 및 실시예 31(c)로부터의 브로모케톤의 디클로로메탄 용액의 혼합물을 냉각시킨 얼음욕에 첨가했다. 15분 후에 냉각 욕을 제거하고 부가적으로 15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석하고 5% 시트르산(5ml), 브라인(5ml), 포화 NaHCO3(5ml), 및 브라인(3x5ml)으로 세척했다.
(MgSO4)건조된 유기층을 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 및 순 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 검(495mg)으로서 표제 화합물을 제공했다;
실시예 31(d)로부터의 생성물(490mg), 4-메톡시벤질 글리옥실레이트 일수화물 (272mg), 벤젠(15ml), 및 디옥산(2ml)의 혼합물을, 물의 공비 제거에 대비하면서 환류로 1시간 동안 가열했다.(분자체 4Å이 포함된 딘 앤드 스타크 장치). 혼합물을 실온에서 냉각시키고 트리에틸아민(0.016ml)으로 처리했다. 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음 혼합물을 증발시켜 검으로서 표제 화합물을 제공했다;
실시예 31(e)로부터의 화합물을 건조 THF(20ml)에 용해시키고, -10℃로 냉각시키고, 2,6-루티딘(0.20ml) 및 염화 티오닐(0.13ml)로 처리했다. -10℃에서 10분 동안 교반한 다음 혼합물을 건조 톨루엔(10ml)으로 희석하고, 여과하고, 잔여물을 건조 톨루엔(10ml)으로 세척했다. 합해진 여액을 증발시키고 잔여물을 건조 톨루엔으로부터 재증발시켜(2x3ml) 검으로 표제 화합물을 제공했다;
실온에서 트리-n-부틸포스핀(0.64ml)을 건조 디옥산(10ml)내 실시예 31(f)로부터의 화합물의 교반된 용액에 2분에 걸쳐 적가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3(5ml) 및 브라인(3x5ml)으로 세척했다. (MgSO4) 건조된 유기상을 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 및 순 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 검(517mg)으로서 표제 포스포란을 제공했다;
건조 톨루엔(100ml)내 실시예 31(g)로부터의 포스포란(517mg)의 용액을 건조 아르곤하에서 환류로 8시간 동안 가열하고 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 두 개의 분획을 제공했다. 덜 극성인 분획은 거품(105mg), 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(2S, 5R)-5-아세톡시메틸테트라히드로푸란-2-일]7-페닐아세트아미도세프-3-엠-4-카르복시레이트를 함유했다;
보다 극성인 분획은 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-3-[(2R, 5S)-5-아세톡시메틸테트라히드로푸란-2-일]7-페닐아세트아미도세프-3-엠-4-카르복시레이트, 고체(191mg), 융점 185-187℃(에틸 아세테이트/헥산으로부터의 침상 결정체)를 함유했다;
[실시예 32]
에틸 아세테이트(100ml)내 3-메틸-2-푸로산(5g) 및 목탄상 5%로 듐 촉매(0.5g)를 주위 온도 및 대기압에서 6-7시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고 부가적인 양(1g)의 촉매로 대체시켰다. 반응 혼합물을 부가적인 7시간 동안 수소화시켰다. 이 절차를 더 이상 수소가 흡수되지 않을 때까지 다시 반복했다. Kieselguhr을 통한 여과 및 감압하 용매의 제거 후에, 표제 화합물을 무색 오일(5.096g, 양)으로서 얻었다;
(2RS,3SR)-3-메틸-2-테트라히드로푸란산(91.3g)을 실시예 1(a)에 서술된 바대로 디클로로메탄(20ml)내 염화옥살릴(2.54g, 1.75ml)으로써 산 염화물로 전환시켰다. 디아조메탄을 디클로로메탄(20ml)내 산 염화물 용액을 통해 통과시키고, i.r. 분석이 초기 물질이 없음을 나타낼 때까지 얼음/물에서 냉각시켰다. 히드로브롬산(2ml, 49% w/v 수용액)을 적가시키고 반응 혼합물을 10분 동안 강력하게 교반시켰다. T. l. c. 분석을 표제 화합물로의 완전한 전환을 나타내었다. 용액을 물, 브라인으로 세척하고 건조시켰다. 용매를 물, 브라인으로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 5 및 이어서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 거의 무색 오일로서 생성물을 제공했다;
4-메톡시벤질 (2RS)-2-히드록시-2-[(1R, 5R)-3-벤질-4-티아-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온-6-일] 아세테이트 (12.66g)를 실시예 6(b)에 서술된 바대로 물(25ml)내 톨루엔-4-설폰산수화물(10.22g)로서 50% 디클로로메탄-아세톤(80ml)에서 가수분해시켰다. 아세톤(50ml)내, 이리하여 제조된 조 티올(12.942g)을 실온에서 10분동안 아세톤(20ml)내 (2RS,3SR)-2-브로모아세틸-3-메틸테트라히드로푸란(6.57g)으로써 처리했다. 그다음 탄산 칼륨(2.08g)을 첨가하고 교반을 30분 동안 계속했다. 요액을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고, 물(2x), 브라인으로 세척한 다음 건조시켰다. 용매를 제거하여 노란색 검을 제공했다. 50, 60, 70, 80 및 이어서 90% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리되는 겔 크로마토그래피상에서 플래시 크로마토그래피시켜 담황색 거품(10.406g, 62%)으로서 표제 화합물을 제공한다;
4-메톡시벤질 (2RS)-2-히드록시-2-[(3R, 4R)-3-페닐아세트아미도-4-[(2RS, 2SR)-3-메틸테트라히드로푸란-2-일카르보닐메틸티오]아제티딘-2-온-1-일]아세테이트 (10.40g)를 실시예 6(c)에 서술된 바대로 테트라히드로푸란(100ml)내 염화 티오닐(3.34g, 2.02ml) 및 2,6-루티딘(3.00g, 3.25ml)로써 그의 염화물로 전환시켰다. 그다음 디옥산(80ml)내 조 염화물을 또한 6(c)에 서술된 바대로 트리-n-부틸포스핀(6.98ml)로써 생성물로 전환시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 거품(6.525g, 47%)으로서 표제 화합물을 제공했다.
크실렌(120ml)내 실시예 32(d)로부터의 포스포란(6.525g)을 t.l.c. 분석(에틸 아세테이트)이 더 이상 출발 물질이 없음을 나타낼 때까지 6-7시간 동안 환류하에서 가열했다. 농축 및 헥산내 30 및 그다음 40% 에틸 아세테이트로 용리되는 실라카겔 상에서 플래서 크로마토그래피시켜 갈색 거품(1.293g, 28%)으로서 생성물의 부분입체 이성질체 혼합물을 제공했다; 1H n. m. r. 스펙트럼은 실질적인 양의 △-2 이성질체 세펨을 나타냈다. 메탄올(15ml) 및 디클로로메탄(5ml)내 조 혼합물을 물(5ml)내 메타과요오드산나트륨 용액으로 실온에서 밤새도록 처리한 다음 약 60℃에서 1시간 동안 가열했다. 침전물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-물 사이에 구획시켰다. 그다음 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 잔여검을 50%, 70% 에틸 아세테이트-헥산 및 이어서 순 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 세펨의 설폭사이드 유도체를 노란색 거품(0.484g, 35%)로서 얻었다. 이 거품을 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고 아르곤 하에서 -30℃로 냉각시켰다. 삼염화인(0.23g, 0.152ml)을 첨가하고 용액을 약 1시간 동안 교반시켰다. 그다음 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물(3x) 및 이어서 브라인으로 세척했다. 건조 및 용매의 제거 후에 조 표제 화합물을 갈색 거품(0.441g, 97%)으로서 얻었다; 조생성물의 표본을 40%, 50% 에틸 아세테이트 헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시키고 담황색 거품으로서 덜 극성인 이성질체를 제공했다;
그 다음 두 번째, 보다 극성인 이성질체를 용리하고 담황색 고체로서 분리시켰다;
건조 디클로로메탄(5ml)내 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-아미노-3-[(2RS, 3SR)-3-메틸테트라히드로푸란-2-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트(0.69Sg)을 아르곤 하에서 -20℃로 냉각시켰다. 이 용액을 4-메틸모르폴린(0.268g, 0.291ml)으로 이어서 신속한 적가 방식으로 디클로로메탄내 오염화인 용액(10.37ml내 0.415g)으로 처리했다. 용액을 -5℃로 데우고 이 온도에서 0.5시간 동안 유지시켰다. 메탄올(5ml)를 한 분량으로 첨가하고 용액을 실온으로 데우고, 0.5시간 동안 교반시켰다. 그다음 물(5ml)을 첨가하고 용액을 부가적으로 0.75시간 동안 신속하게 교반시켰다. 디클로로메탄을 감압에서 증발시키고 에틸 아세테이트로 대체시켰다. pH를 수성 880암모니아로 7.5로 조정했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합해진 유기 층을 브라인으로 세척하고 건조시켰다. 용매를 제거하고 헥산낸 60 및 이어서 70% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 담황색 거품으로서 표제 화합물의 (2S,3R)이성질체를 제공했다;
용리된 두 번째 화합물은 갈색 검으로서 표제 화합물의 (2S,3R) 이성질체였다;
염화 메탄설포닐(0.04ml)을 -50℃에서 아르곤 하에 DMF(1ml)내 2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(0.103g) 및 N,N-이소프로필에틸아민(0.089ml)에 첨가했다. 용액을 1시간 동안 -30℃ 내지 -40℃로 유지시켰다. DMF(1ml)내 피리딘(0.038ml) 및 실시예 34(f)로부터의 (2S,3R)-이성질체(0.188g)의 용액을 첨가하고 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 데웠다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 연속하여 포화탄산수소나트륨, 물, 브라인으로 세척하고 이어서 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거한 후에, 잔여물을 50, 70, 80 및 이어서 90% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리되는 실리카겔 상 크로마토그래피시켜 납빛의 고체로서 표제 화합물을 제공했다.
실시예 32(g)에서 사용된 절차를(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트산(0.1g), N,N-디이소프로필에틸아민(0.087ml), 염화메탄설포닐(0.039ml) 및 피리딘(0.037ml)과 함께; 실시예 32(h)로부터의 (2S,3R) 이성질체에 대해 반복했다. 완료하고 정제한 후에 표제 화합물을 담황색 거품으로서 얻었다.
아르곤하에서 디클로로메탄(3ml) 및 아니솔(6ml)의 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 삼염화 알루미늄(0.15g)을 첨가했다. 용액을 0.25시간 동안 교반한 다음 -40℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(6ml)내 실시예 32(g)에서 제조된 세펨 용액을 일분량으로 첨가했다. T.l.c 분석(에틸 아세테이트)은 첨가 후 즉시 출발 물질이 없음을 나타냈다. 시트르산삼나트륨 용액(12ml, 0.5M 용액)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 강력하게 교반시켰다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄으로 두 번 세척하고 약 5ml로 농축시켰다. 물내 0, 1, 2, 및 4% 테트라히드로푸란으로 용리시킨 HP20SS상 칼럼 크로마토그래피, 이어서 적절한 분획의 농축 및 동결 건조로 제목의 화합물을 무정형 흰색 고체로서 얻었다(0.134g, 73%);
디클로로메탄(2.5ml), 아니솔(5ml), 삼염화알루미늄(0.12g) 및 (2S,3R) 이성질체(0.178g)과 실시예 32(i)에 대해 사용한 절차를 사용했다. 시트르산 삼나트륨(10ml, 0.5M 용액)으로 완료한 후에, 서술한 바와 같이 생성물을 분리하고 정제하여 제목의 화합물을 무정형 흰색 고체로 얻었다.(0.117g, 79%);
[실시예 33]
조 4-메톡시벤질 (2RS)-2-히드록시-2-[(3R, 4R)-4-메르캅토-3-페닐아세트아미도아제티딘-2-온-1-일]아세테이트 {4-메톡시벤질 (2RS)-2-히드록시-2-[(1R, 5R)-3-벤질-4-티아-2, 6-디아자비시클로 [3. 2. 0]헵트-2-엔-7-온-6-일]아세트(8.35g, 20m몰)로부터 제조}을 아세톤(25ml)내 용해시키고, 4-브로모아세틸테트라히드로피란의 용액(G. H. Harnest 및 A. Burger, J. Amer. Chem. Soc., 1943, 65, 370)(4.4g, 20m몰)으로 처리했다. 20분후에, 탄산칼륨(1.38g, 10mmol)을 첨가하고, 혼합물을 부가의 45분동안 다시 교반시켰다. 그리고나서, 과량의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 용액을 물, 함수로 세척하고, 무수 MgSO4상 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트내 50% 헥산 - 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상 잔여물을 크로마토그래피시켜 제목의 화합물을 엷은 노란색 거품으로 얻었다.(85g, 76%);
THF(10ml)내 염화티오닐(1ml, 15mmol)의 용액을 -20℃에서 실시예 33(a)로부터의 히드록시 화합물(5.56, 10mmol) 및 THF(30ml)내 2,6-루티딘(1.75ml, 15mmol)에 적가했다. 30분동안 교반시킨후에, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 재증발시켜 4-메톡시벤질 (RS)-2-클로로-2-[(3R, 4R)-3-페닐아세트아미도-4-[테트라히드로피란-4-일카르보닐메틸티오]아제티딘-2-온-1-일]아세테이트를 짙은 갈색 오일로 얻었다.
조 클로로 화합물을 디옥산(30ml)내 용해시키고, 트리-n-부틸포스핀(5.5ml, 22mmol)로 처리했다. 실온에서 1시간동안 교반시킨후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 중탄산나트륨 수용액, 물 및 함수로 연속해서 세척했다. 무수 황산마그네슘상 건조시킨후에, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상 잔여물을 크로마토그래피시켜 제목의 화합물을 갈색 거품으로 얻었다.(62.g, 84%);
실시예 33(b)로부터의 포스포란(6g) 및 크실렌(500ml)내 벤조산(20mg)의 용액을 44시간동안 환류하에 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔여물을 헥산내 50% 에틸 아세테이트로 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 제목의 화합물을 △2세펨과의 혼합물(1:2)로 얻었다.(1.24g);
[실시예 34]
DMF(50ml)내 1,4-안히드로-5,6-0-이소프로필리덴-D-글리시톨(S. Solt zberg, R. M. Goepp, Jr., 및 W. Freudenberg, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 919)(8.74g, 43mmol), 요오드화메틸(11ml, 172mmol) 및 은산화물(29.9g, 129mmol)을 밤새 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 에테르로 추출하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켜, 제목의 화합물을 무색의 오일로 얻었다.(8.26g, 83%);
에탄올(32ml) 및 물(8ml)내 실시예 34(a)로부터의 생성물(8.26g)을 4시간동안 Amberlite IR 120(H+)(20g 습윤)과 교반시키고 나서, 여과시키고, 건조도로 증발시켜 제목의 화합물을 오일로서 얻었다.(6.50g, 95%);
물(50ml)내 나트륨 메타페리오데이트(7.97g, 37mmol)을 메탄올(150ml)내 1,4-안히드로-2,3-0,0-디메틸-D-글리시톨(6.50g, 34mmol)의 얼음욕 냉각된 용액에 첨가하고 나서, 혼합물을 0.5시간 교반하고 나서, 여과시키고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로 5번 추출하고 나서, 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 조 알데히드를 무색의 오일로서 얻었다.(5.734g);
Jones 시약(R. G. Curtis, I. Heilbron, E.R.H. Jones 및 G.F. Woods, J. Chem. Soc., 1953, 457)(11ml)를 얼음욕에서 냉각된 아세톤(125ml)내 실시예 34(c)로부터의 알데히드(5.73g)에 적가했다. 10분후에, 오렌지색 용액을 프로판-2-올(2ml)로 처리하고, 부가의 10분동안 교반시키고나서, 에테르(125ml)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 디클로로메탄내 잔여물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 헥산내 60, 70, 및 80% 에틸 아세테이트로 용리시킨 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피시켜 제목의 화합물(4.68g, 72%)를 무색의 오일로서 얻었다;
디클로로메탄(30ml)내 (2S,3R,4S)-3,4-디메톡시테트라히드로푸란-2-카르복실산(3.0g, 17.0mmol)의 용액을 염화옥살릴(3.0ml, 34.4mmol) 및 디메틸포름아미드(3방울)로 처리했다. 혼합물을 1시간동안 교반시키고, 진공에서 증발시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 재증발시켰다. 결과된 산 염화물을 디클로로메탄(30ml)내 용해시키고, 얼음욕내 냉각시켰다. 그리고나서, 디아조메탄을 실시예 14(a)에서 서술된 용액으로 통과시켰다. 첨가를 완결했을 때, 48% 수성 브롬화수소(3.2ml)를 첨가하고, 혼합물을 부가의 10분동안 교반시켰다. 용액을 물(x2)로 세척하고, MgSO4상 건조시키고, 진공에서 농축시켜 제목의 화합물을 얻었다.(3.40g, 79%)
50% 아세톤/디클로로메탄(60ml)내 4-메톡시벤질 14.6mmol)을 물(12ml)내 4-톨루엔설폰산(5.0g, 26.3mmol)로 전달했다. 생성물을 아세톤(71ml)내 실시예 34(e)로 부터의 조 브롬화물, 이어서 실시예 6(b)에서 서술된 탄산칼륨(1.0g, 7.2mmol)과 반응시켰다. 완결한 후에, 잔여물 헥산내 50, 70 및 100% 에틸 아세테이트로 용리시킨 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다.(3.40g, 42%);
실시예 34(f)로부터의 알코올(3.35g, 5.56mmol)을 염화티오닐(623㎕, 8.454mmol) 및 2,6-루티딘(995㎕, 8.54mmol), 이어서 실시예 6(c0에 대해 서술된 트리-n-부틸포스핀(3.12ml, 12.52mmol)으로 처리했다. 생성물을 에틸 아세테이트내 0 및 10% 메탄올로 용리시킨 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다.(2.68g, 61%);
톨루엔(40ml)내 실시예 34(g)로부터의 포스포란(2.60g, 3.30mmol) 및 벤조산(100mg)의 용액을 16시간동안 환류하에 가열했다. 냉각후에, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 헥산내 10, 30, 및 50% 에틸 아세테이트로 용리시킨 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 △2-이성질체로 오염된 제목의 화합물을 얻었다.(296mg, 16%);
[실시예 35]
1-메틸-2-피롤리디논(4ml)내 나트륨 1-메틸-2-피롤리디논(1ml)내 에틸(Z)-2-브로모메틸부트-2-에노에이트(0.16g)으로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3x), 함수로 세척하고나서, 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후에, 잔여물을 70,90% 에틸 아세테이트-헥산 이어서, 에틸 아세테이트로 용리시킨, 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 제목의 화합물을 엷은 노란색 거품으로 얻었다.(0.368g, 86%);

Claims (15)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염:
    이때 R1은 수소, 메톡시 또는 포름아미도이고; R2는 아실기이고; CO2R3은 카르복시기 또는 카르복실레이트 음이온이거나, R3은 쉽게 제거가능한 카르복시 보호기이고; R4는 수소, 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시, C1-6알킬, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는, 4개 이하의 치환체이며; X는 S, SO, SO2, O 또는 CH2이고; m은 1 또는 2이며; n은 0이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (Ia)를 갖는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내 가수분해성 에스테르:
    이때 R1, R2, R4, m, n 및 X는 제1항에 청구된 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고, 기 CO2R6기는 카르복시기 또는 카르복실레이트 음이온인 CO2R3이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 하기 일반식 (a)-(f)의 아실기인 화합물:
    이때 p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; A은 C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 방향족또는 헤테로방향족기이고; X1은 수소 또는 할로겐 원자, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 설폰산, 아지도, 테트라졸일, 히드록시, 아실옥시, 아미노, 우레이도, 아실아미노, 헤테로사이클릴아미노, 구아니디노 또는 아실우레이도기이고; A2는 방향족 또는 헤테로방향족기, 치환된 알킬기 또는 치환된 디티에탄이고; X2는 -CH2OCH2-, -CH2SCH2- 또는 알킬렌기이고; X3는 산소 또는 황 원자이고; A3은 아릴 또는 헤테로아릴기이며; A4는 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬(C1-6)알킬, C1-6알콕시카르보닐(C1-6)알킬, C2-6알케닐, 카르복시(C1-6)알킬, C2-6알키닐, 아릴 또는 3개 이하의 아릴기로 치환된 C1-6알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, A1은 치환 또는 비치환된 페닐이고, X1은 수소 또는 아미노이고, A2는 치환 또는 비치환된 페닐이고, X3는 산소이고, A3는 아미노티아졸일, 아미노티아디아졸일 또는 푸릴이며, R4는 수소, C1-6알킬 또는 카르복시 C1-6알킬인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, CO2R3는 카르복시 또는 카르복실레이트 음이온이거나, R3는 t-부틸, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 피발로일옥시메틸, 프로판-2-일옥시카르보닐옥시에틸 또는 2-에톡시카르보닐-붙,-2-에닐인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 세팔로스포린 핵의 3-위치에 결합된 사이클릭 에테르기가 치환되지 않거나, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일옥시 C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시 C1-6알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되는 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사이클릭 에테르기가 테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로푸란-2-일기인 화합물.
  10. 하기로부터 선택되는 화합물;
  11. 하기 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염;
    (이때 R1, CO2R3, R4, m, n 및 X는 제1항의 일반식(I)에 대해 상기 정의한 바와 같고, 반응기는 보호될 수 있으며, 아미노기는 아실화가 일어나도록 허용하는 기로 치환 또는 비치환된다)을 하기 일반식(III)산의 N-아실화유도체:
    이때 R2은 제1항의 일반식(I)에 대해 상기 정의한 바와 같고, 반응기는 보호될 수 있다)로 처리하는 것으로 구성되는, 제1항 내기 제10항중 어느 한 항에 정의한 바와 가은 일반식(I) 화합물의 제조방법.
  12. 하기 일반식(IV)의 화합물;
    (이때, X, R1, R2, R4, m, n 및 CO2R3은 제1항의 일반식(I)에 대해 상기 정의한 바와 같고, P'은 인 잔기이다)을 고리화시키는 것으로 구성되는, 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 일반식(I) 화합물의 제조방법.
  13. 하기 일반식(X)의 화합물:
    (이때 R1, R2, CO2R3및 X는 제1항의 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고, L은 이탈기이다)을 하기 일반식(XI)의 화합물;
    (이때 Z는 유기-큐프레이트기이고, R4및 m은 제1항의 일반식(I)에 대해 상기 정의한 바와 같다)로 처리하는 것으로 구성되는, 제1항과 제10항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 일반식(I) 화합물의 제조방법.
  14. 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염;
    (이때 R1, CO2R3, R4, X, m 및 n은 제1항의 일반식(I)에 대해 상기 정의한 바와 같다.)
  15. 하기로부터 선택되는 화합물;
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