HUT72491A - Novel mono- and bicyclic dna gyrase inhibitors - Google Patents

Novel mono- and bicyclic dna gyrase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HUT72491A
HUT72491A HU9500860A HU9500860A HUT72491A HU T72491 A HUT72491 A HU T72491A HU 9500860 A HU9500860 A HU 9500860A HU 9500860 A HU9500860 A HU 9500860A HU T72491 A HUT72491 A HU T72491A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
groups
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9500860A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500860D0 (en
Inventor
Juergen Geiwiz
Erwin Goetschi
Paul Hebeisen
Helmut Link
Thomas Luebbers
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU9500860D0 publication Critical patent/HU9500860D0/hu
Publication of HUT72491A publication Critical patent/HUT72491A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

R? jelentése hidrogénatom, cianocsoport, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport, vagy adott esetben helyettesített amidéit (tio)karboxil-csopon, adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített alkenilcsoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport;
R6 jelentése -NR7-A csoport, -N=B csoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport; ahol) / Rí gelentése ludr'ogénatom vagy' kTs szénatomszánTÚ nIkTicsoport;*
A jelentése adott esetben helyettesített iminoilcsoport, adott esetben helyettesített (tio)acilcsoport, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport, adott esetben helyettesített amidéit (tio)karboxil-csoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport, és
B jelentése adott esetben helyettesrtettTrfktttdéncseport;-λ
R° jelentése cianocsoport, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport vagy' adott esetben helyettesített heterociklikus csoport; yagyö
R' éhJl6 -együtt -CO-Q-Q-X2-N(R7)- esoportot képez,
X2 jelentése (tio)karbonil- vagy heterociklikus csoport;
Q jelentése -CH(R8)- vagy -CH(R8)-W- csoport;
R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, és
W jelentése adott esetben helyettesített mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentametiléncsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W jelentése monometiléncsoport, úgy X2 (tio)karbonilcsoporttól eltérö telentésű) A és a savas és/vagy bázikus helyettesítőket hordozó (I) általános képletü mono- vagy biciklikus vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóira vonatkozik.
f A találmány-az (lA) általános képletű monoeikltkus vegyületekre(mely képletben a szubsztituensek jelentése a fent megadott, és R° és R° külön-külön értelmezendő) és az (IB) általános képletü biciklikus vegyületekre (mely képletben a szubsztituensekjetentese aTent megadott) terjed ki)
Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik baktériumokban a DNS giráz aktivitást gátolják, és antibiotikus - különösen mikroorganizmusokkal szemben antibakteriális - hatással rendelkeznek, és ezért fertözéses betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
A.
í
Képviselő: Dr.TÓTH-URBÁN László ügyvéd, Budapest
Társképviselő: Dr.JALSOVSZKY Györgyné ügyvéd, Budapest
165/1094 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Új mono- és biciklikus DNS giráz inhibitorok
F.HOFFMANN-LA ROCHE AG., Bázel, Svájc
Feltalálók:
GEIWIZ Jürgen Lörrach, Németország,
GÖTSCHI Erwin Reinach, Svájc
HEBEISEN Paul Bázel, Svájc
LINK Helmut Bázel, Svájc
LÜBBERS Thomas Lörrach, Németország
A bejelentés napja: 1995. 03. 24.
Elsőbbségei: 1994.03.30. (94104995.9) 1995.02.07. (95101595.7)
(Európa)
Találmányunk (1) általános képleríí új mono- vagy biciklikus vegyületekre (mely képletben
X1 jelentése -S- vagy -SO-;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben halogén-helvettesített kis szénatomszámú alkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, kis szénatomszámú alkil-amino-, di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport, adott esetben helyettesített kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy -OP csoport;
-OP jelentése könnyen hidrolizálható csoport;
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom vagy -OP csoport;
R4 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy -OP csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport, vagy adott esetben helyettesített amidált (tio)karboxil-csoport, adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített alkenilcsoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport;
R jelentése -NR -A csoport, -N=B csoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport, ahol
R' jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
A jelentése adott esetben helyettesített iminoilcsoport, adott esetben helyettesített (tio)acilcsoport, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport, adott esetben helyettesített amidált (tio)karboxil-csoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport, és
B jelentése adott esetben helyettesített alkilidéncsoport;
R° jelentése cianocsoport, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport
vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport; vagy
R° és R6 együtt -CO-O-Q-X2-N(R7)- csoportot képez, ahol y
R jelentése a fent megadott;
X2 jelentése (tio)karbonil- vagy heterociklikus csoport;
Q jelentése -CH(R8)- vagy -CH(R8)-W- csoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, és
W jelentése adott esetben helyettesített mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentametiléncsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W jelentése monometiléncsoport, úgy X2 (tio)karbonilcsoporttól eltérő jelentésű) és a savas és/vagy bázikus helyettesítőt hordozó (I) általános képletű mono- vagy biciklikus vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóira vonatkozik.
Találmányunk az (IA) általános képletű monociklikus vegyületeket (mely képletben a szubsztituensek jelentése a fent megadott, R6 és R° külön-külön értendő) és az (IB) általános képletű biciklikus vegyületeket (ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott) foglalja magában.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik baktériumokban a DNS giráz aktivitást gátolják és mikroorganizmusokkal szemben antibiotikus hatást, különösen mikroorganizmusokkal szemben antibakteriális hatást fejtenek ki. E vegyületek fertőzéses betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya
- (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik önmagukban és gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra;
- eljárás e vegyületek előállítására;
- a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására;
- az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása betegségek kezelésére vagy megelőzésére vagy az egészség javítására, különösen fertőzéses betegségek kezelésére vagy megelőzésére;
- a (XVIII) általános képletű vegyületek és eljárás ezek előállítására.
A leírásban használt kis szénatomszámú jelző - pl. a kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, kis szénatomszámú alkanoil stb. kifejezésekben legfeljebb 6, előnyösen 1-3 szénatomos, a kis szénatomszámú alkenil és kis szénatomszámú alkinil csoportok esetében előnyösen 2-4 szénatomos, a kis szénatomszámú cikloalkilcsoportok esetében előnyösen 3-6 szénatomos csoportokat jelöl, feltéve, hogy mást nem közlünk. így pl. a kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - pl. kis szénatomszámú alkilamino, di-(kis szénatomszámú alkil)-amino, aril-kis szénatomszámú alkil csoport esetében pl. metil-, etil-, tercier butil-, n-pentil-csoport stb. értendő. A kis szénatomszámú alkoxicsoport kifejezés analóg értelmezésű. A kis szénatomszámú alkenilcsoport
- önmagában vagy kombinációkban, pl. kis szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkenil vagy heterociklikus-kis szénatomszámú alkenil - pl. vinil-, 1- vagy
2-propenil-csoport lehet. A kis szénatomszámú cikloalkilcsopon - önmagában vagy kombinációkban pl. kis szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkenil vagy kis szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil - pl. ciklopropil-. ciklobutil-, ciklohexilcsoport lehet. A kis szénatomszámú alkinilcsoport - önmagában vagy kombinációkban, pl. kis szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkinilcsoport - pl. etinil-, 1- vagy 2-propinil-csoport lehet. A kis szénatomszámú alkanoilcsöpört • *
- önmagában vagy kombinációkban, pl. kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport - pl. formil-, acetil-, propionil-, izobutiril- vagy pivaloil-csoport stb. lehet.
A kis szénaiomszámú jelzővel nem megjelölt csoportok - pl. alkil'', aikoxi, alkenil, acil és alkanoil - legfeljebb 14 szénatomot tartalmazó csoportokra vonatkoznak feltéve, hogy mást nem közlünk.
A (tio)karboxil-csoport kifejezés a karboxi- vagy tiokarboxi-csoportra vonatkozik, azaz -C(S)-OH képletü csoport.
A (tio)acil-csoport kifejezésen acil- vagy tioacil-csoportok értendők.
Az acilcsoport kifejezés - önmagában vagy kombinációkban, pl. acilamino karbonsavakból le származtatható csoportokra vonatkozik, pl. kis szénatomszámú alkanoilcsoportok (pl. formil-, acetil-, propionil-, izobutiril-, pivaloilcsoport), kis szénatomszámú alkenoilcsoportok (pl. krotonoil-, izokrotonoilcsoport), kis szénatomszámú cikloalkanoilcsoportok (pl. ciklopropilkarbonil-csoport), aroilcsoportok (pl. benzoil-, o-karboxi-benzoil-, p-toluoil-, ρ-anizoil-, naftoilcsoport), heterociklikus karbonilcsoportok (pl. furoil-, tienoilcsoport). Az acilcsoportok speciális osztályát képezik az adott esetben N-mono- vagy Ν,Ν-dialkilezett amino-helyettesített acilcsoportok, pl. az α-aminosavak maradékai (pl. Ν,Ν-dimetil-glicil- vagy L-alanil-c söpört). A tioacilcsoport kifejezés analóg értelmezésű.
A halogénatom kifejezés - önmagában vagy kombinációkban pl. halogén-kis szénatomszámú alkil-csoport - mind a négy halogénatomot - azaz klór-, bróm-, jód- és fluoratomot - felöleli, feltéve, hogy mást nem köziünk.
A kis szénatomszámú alkenil-alkil-csoport és kis szénatomszámú alkinil-aíkil-csoport kifejezés azt jelzi, hogy az e csoportokban levő kettős- és hármaskötések nem az első szénatomhoz kapcsolódnak (mint pl. a vinil-, etinil- és 1-propinil-csoport esetében), hanem ezek a csoportok a 2-, 3-helyzetben és más helyzetekben telítetlen, kevésbé reakcióképes csoportokra korlátozottak. Megjegyezzük, hogy a kis szénatomszámú alkenil-alkil-csoport és kis szénatomszámú alkinil-akil-csoport kifejezés legfeljebb 5 szénatomos csoportokra vonatkozik (pl. 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2metil-2-propenil-, 2-propinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 2-metil-2-propinil-csoport).
A heterociklikus csoport kifejezés - önmagában vagy kombinációkban, pl. heterociklikus-kis szénatomszámú alkil-csoport - 4-7-tagú, telített vagy telítetlen, 1-4 nitrogénatomot és/vagy 1-2 kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusokra vonatkozik, feltéve, hogy mást nem közlünk. A heterociklikus csoport egy vagy több kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú acil-, halogén-, hidroxil-, oxo-, adott esetben észterezett vagy amidált karboxil-, amino- vagy -OP helyettesítőt hordozhat. A heterociklikus csoportok példáiként a furil-, tienil-, tiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, piridil-, pirimidinil-, pirrolidinil-, morfalinil-, piperazinil-, 1-piridinium-, l,2,4-oxadiazol-5-il-csoportot említjük meg. A heterociklikus csoport 1-4 nitrogénatomot és/vagy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó kondenzált telített vagy telítetlen 5-7-tagú gyűrűhöz kapcsolódva pl. kinolinil-, kinoxalinil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, indolil-, s-triazolo[l,5-a]pirimidil- vagy pirazolo[l,5-a]pirimidinil-csoportot képezhet.
A könnyen hidrolizálható -OP csoport enyhe körülmények között (pl. megfelelő hidrolitikus enzimek jelenlétében) könnyen hidrolizálható csoportokra vonatkozik, így -OP jelentése előnyösen valamely észtercsoport, pl. kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport (pl. formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, izobutiril-oxi-, pivaloil-oxi-csoport) vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-oxi-csoport (pl. metoxikarbonil-oxivagy etoxikarbonil-oxi-csoport) lehet. Az -OP helyén levő észtercsoportban P jelen tése valamely adott esetben N-mono- vagy Ν,Ν-dialkilezett aminosav (pl. 4-aminometil-benzoesav) vagy α-aminosav (pl. glicin, alanin, fenil-alanin, szerin, tirozin, prolin, triptofán, aszparaginsav, glutaminsav, lizin, aiginin vagy hisztidin) vagy 2-4 a-aminosavból álló pepiid acilmaradéka is lehet, aholis a fenti csoportokban levő szabad aminocsoportok adott esetben kis szénatomszámú alkánkarbonsavak maradékával (pl. formil- vagy acetilcsoport) acilezve lehetnek. Az -OP csoport továbbá kétbázisú szerves karbonsav (pl. borostyánkősav, glutársav vagy adipinsav) vagy szervetlen sav (pl. foszforsav vagy kénsav) észtere is lehet.
R2 helyettesített kis szénatomszámú alkoxicsoport jelentésében egy vagy több kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú acilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, oxo-, aminocsoporttal vagy -OP csoporttal helyettesített, a fentiekben meghatározott kis szénatomszámú alkoxicsoportot képvisel.
R? jelentése hidrogénatom, cianocsoport, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport vagy adott esetben helyettesített amidált (tio)karboxilcsoport, adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített alkenilcsoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport. Az R? helyén levő észterezett karboxil- és amidált (tio)karboxil-csoport pl. valamely -COOY, -CX2NH? vagy -CX2NR7Y csoport lehet, ahol
R és X jelentése a fent megadott és
Y jelentése alkil-, alkenil-alkil-, alkinil-alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú cikloalkil-(kis szénatomszámú alkenil-alkil)-, heterociklikus, heterociklikus-(kis szénatomszámú alkil)-, heterociklikus-(kis szénatomszámú alkenil-alkil)-, aril-, aril-(kis szénatomszámú alkil)- vagy aril-(kis szénatomszámú alkenil-alkil)-csoport.
• · ···· · · ···· • · · · · • · ♦ ··· ··♦ · • · ··« ·· · vagy az -NR Y csoport 5-7-tagú telített, adott esetben további nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazó N-heterociklust képvisel.
Y jelentése tehát az alábbi lehet: alkilcsoport (pl. metil-, etil-, izopropil-, tercier butil-, η-pentil-, n-decil-csoport stb ); alkenil-alkil-csoport (pl. 2-propenil-csoport), alkinil-alkil-csoport (pl. 2-propinil-, 3-butinil-csoport); kis szénatomszámú cikloalkilcsoport (pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport); kis szénatomszámú cikloalkil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport (pl. ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-csoport); kis szénatomszámú cikloalkil-(kis szénatomszámú alkenil-alkil)-csoport (pl. ciklopropil-2-propenil-csoport); heterociklikus-, heterociklikus-(kis szénatomszámú alkil)- vagy heterociklikus-(kis szénatomszámú alkenil-alkil)-csoportok (aholis a heterociklikus csoport kifejezés jelentése a fentiekben megadott, azonban Y helyettesítői nincsenek a heterociklikus csoportok fentemlített szubsztituenseire korlátozva). A heterociklikus-kis szénatomszámú alkil-csoport pl. furfúril-, tenil-, 4-tiazolil-metil-,
3-metil-5-izoxazolil-etil-, 4-morfolinil-metil-, 4-metil-l-piperazinil-metil-, 1-piridinium-metil-csoport lehet. A heterociklikus-(kis szénatomszámú alkenil-alkil)-csoport pl.
2-pirroliI-2-propenil-, 2-tienil-2-propenil-csoport lehet. Y továbbá arilcsoportot (pl. fenil-, ρ-tolil-, o,m-dihidroxi-fenil-, m,p-dihidroxi-fenil-, p-metoxi-fenil- (anizil), m-metoxi-fenil-, o,m-dimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, p-trifluormetil-fenil-, naftilcsoport) vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-csoportot (pl. benzil-, fenetilcsoport) vagy aril-(kis szénatomszámú alkenil-alkil-csoportot (pl. fenil-2-propenil-csoport) képviselhet. Az -NR7Y csoport 5-7-tagú telített, adott esetben további nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazó N-heterociklus lehet (pl. pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoport).
···
A fenti Y csoportok pl. az alábbi csoportokkal helyettesítve lehetnek: halogénatomok (pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom);
aminocsoport (pl. 2-ammo-4-tiazolil-csoport);
kis szénatomszámú alkil-amino-csoportok (pl. metil-amino-csoport); di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoportok (pl. dimetilamino-csoport); kis szénatomszámú cikloalkil-amino-csoportok (pl. ciklopentilamino-csoport); di-kis szénatomszámú cikloalkilamino-csoportok (pl. diciklobutilamino-csoport); heterociklikus aminocsoportok, ahol a heterociklikus csoport a fenti jelentésű (pl. 4-piridinil-amino-csoport);
heterociklikus oxi-csoportok, ahol a heterociklikus csoport a fenti jelentésű (pl. furil-oxi- vagy tienil-oxi-csoport);
heterociklikus tio-csoport, ahol a heterociklikus csoport jelentése a fent megadott (pl. furil-tio-, tienil-tio- vagy (2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio-csoport);
kvatemer ammóniumcsoportok, pl. tri-(kis szénatomszámú alkil)-ammónium-csöpörtök (pl. trimetil-ammónium-, 1-piridinium-, l-(kiis szénatomszámú alkil)-morfolinium-csoportok, pl. 1-metil-morfolinium- vagy 1-kinuklidinium-csoport (ez esetben a kvatemer ammóniumcsoport pozitív töltését gyógyászatilag alkalmas anion - pl. az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóival kapcsolatban ismertetésre kerülő savak anionjai semlegesíti), az anion továbbá az (I) általános képletű vegyületben levő karboxilcsoport deprotonált formája is lehet; ez esetben a vegyület iker-ion alakjában van jelen); acil-amino-csoportok (pl. acetamido-, benzamido-, p-toluoilamino- vagy etoxikarbonilamino-csoport);
amidinocsoportok (adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal egyszeresen, két• · · ··· •
szeresen vagy háromszorosan helyettesített -C(NRR)=NR képletű csoportok, ahol R,
R' és R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport); iminoilcsoportok (adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített -CR=NR' képletű csoportok, ahol R és R' jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport);
hidroxilcsoport;
-OP csoportok (ahol OP a fenti jelentésű);
kis szénatomszámú alkoxicsoportok (pl. metoxi- vagy etoxicsoport), adott esetben hidroxil- vagy aminocsoporttal helyettesített alkoxicsoportok (pl. 2-hidroxi-etoxi-csoport);
adott esetben kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú arilcsoporttal helyettesített karbamoil-oxi-csoportok (pl. N-etil-karbamoil-oxi- vagy N-fenil-karbamoil-oxi-csoport);
kis szénatomszámú alkil-tio-csoportok (pl. metil-tio- vagy etil-tio-csoport);
kis szénatomszámú cikloalkoxicsoportok (pl. ciklopropoxi-csoport);
kis szénatomszámú cikloalkil-tio-csoportok (pl. ciklopropil-tio-csoport);
kis szénatomszámú alkenil-alkoxi-csoportok (pl. 2-propenil-oxi-csoport);
kis szénatomszámú alkenil-alkil-tio-csoportok (pl. 2-propenil-tio-csoport); ariloxi-csoportok (pl. fenoxi-, ρ-tolil-oxi-, naftil-oxi-csoport); aril-tio-csoportok (pl. fenil-üo-, p-tolil-tio- vagy naftil-tio-csoport); acil-oxi-csoportok; az acilcsoport karbonsavakból leszármaztatható savmaradék, pl. kis szénatomszámú alkanoilcsoport (pl. form.il-, acetil-, propionil-, izobutiril-, pivaioiicsoport); kis szénatomszámú alkenoil-csoport (pl. krotonoil-, izokrotonoil-csoport); kis szénatomszámú cikloalkanoil-csoport (pl. ciklopropilkarbonil-csoport); aroilcsoport • · V · · · ·· · · · · • · · · · • · · ··· ··· · • · · · · • · ··* ·♦ · (pl. benzoil-, ρ-klór-benzoil-, ρ-toluoil-, ρ-anizoil-, naftoilcsoport); heterociklikus karbonilcsoport (pl. furoil-, tenoil-csoport);
kis szénatomszámú alkilszulfmil- vagy -szulfonil-csoport (pl. metilszulfinil- vagy -szulfonil- vagy etilszulfínil- vagy -szulfonil-csoport);
kis szénatomszámú alkenil-alkil-szulftnil- vagy -szulfonil-csoportok (pl. 2-propenilszulfínil- vagy -szulfonilcsoport);
kis szénatomszámú cikloalkilszulfinil- vagy -szulfonilcsoportok (pl. ciklopropilszulfinil- vagy -szulfonilcsoport);
arilszulfmil- vagy -szulfonilcsoportok (pl. fenilszulfmil- vagy -szulfonilcsoport vagy p-tolil-szulfmil- vagy -szulfonil-csoport);
heterociklikus szulfmil- vagy -szulfonilcsoportok (pl. furilszulfmil- vagy - szulfonilcsoport vagy tienilszulfinil- vagy -szulfonilcsoport);
hidroxi-imino- vagy kis szénatomszámú alkoxi-imino-csoportok (pl. metoxi-imino-csoport).
A fenti Y csoportok adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoporttal helyettesítve lehetnek, pl. kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, karbamoil- vagy N-hidroxi-karbamoil-csoportot képezve (az utóbbi két csoport a nitrogénatomon kis szénatomszámú alkil- vagy arilcsoporttal helyettesítve lehet).
A fenti Y csoportok továbbá alkilcsoporttai (pl. metil-, etil-, izopropil- vagy hexilcsoport) helyettesítve lehetnek; mimellett az alkilcsoport az Y csoporttal kapcsolatban felsorolt csoportokkal egyszeresen vagy többszörösen maga is helyettesítve lehet, a helyettesítő azonban alkilcsoport nem lehet. így az Y csoport szubsztituenseként jelenlevő alkilcsoport pl. valamely alábbi helyettesítőt hordozhat: kis szénatomszámú cikloalkilcsoportok (pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexilcsoport); kis szén• · atomszámú alkenilcsoportok (pl. vinil-, 2-propenil-csoport); árucsoportok (pl. fenil-, ptolil- ρ-metoxi-fenil-, naftilcsoport); aralkilcsoportok (pl. benzilcsoport); heterccik·likus csoportok, ahol a heterociklus jelentése a fent megadott (pl. 2-pirrolidil-, 2-pirrolil-, 2-tienil-, 4-acetil-piperazinil-csoport); oxo-, tioxo-, ciano-, nitro-, azido-, szulfamoil-, vagy aminoszulfonilcsoport, amely kis szénatomszámú alkil- vagy arilcsoporttal helyettesítve lehet, pl. metilszulfamoil- vagy dimetilszulfamoil- vagy fenilszulfamoilcsoport.
R3 jelentése továbbá adott esetben helyettesített alkil-, alkenil- vagy heterociklikus csoport, aholis az alkil-, alkenil- vagy heterociklikus csoport jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy a heterociklikus csoport előnyösen 5- vagy 6-tagú heterociklus. Az R3 helyén levő helyettesítetlen alkil-, alkenil- vagy heterociklikus csoportok példái az korábbiakban fenti definíciók értelmézése kapcsán megadott. Ezek a csoportok továbbá egy vagy több helyettesítőt hordozhatnak, éspedig az Y csoport értelmezésénél megadott egy vagy több csoporttal és/vagy 1-2 -(E)m-Y csoporttal lehetnek helyettesítve (mely képletben
Y jelentése a fent megadott; E jelentése -0-, -S-, -S02. -C00-, OCO-, -CONR7-, -NR7-, -NR7-C0-, -NR7SO2-, -NR7COO- vagy -NR7CONR7-; R7 jelentése a fent megadott és m értéke 0 vagy 1).
Fentieknek megfelelően a helyettesített alkil-, alkenil- illetve heterociklikus csoport valamely alábbi csoport lehet: hidroxi-metil-csoport;
2-hidroxi-etoxi-csoport; fluor-etil-csoport;
amino-metil-csoport;
2-karbo?<i-etil-csoport;
4-fluor-but-1 -enil-csoport;
2-etoxikai bomi-vinil-csoport;
karbamoil-oxi-m etil-csoport;
[(fenilkarbamoil)-oxi]-metil-csoport; metoxi-metil-csoport;
[(4-karbamoilfenil)-tio]-metil-csoport;
(etoxikarbonil)-acetil-csoport;
2- [(2-tiazolil)-karbamoil]-etil-csoport; dimetilamino-metil-csoport;
4-aminometil-benzoiloxi-metil-csoport;
3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il-csoport;
3-aminometil-oxadiazol-5-il-csoport;
3- acetamidometil-oxadiazol-5-il-csoport vagy
4- etoxikarbonil-tiazol-2-il-csoport.
Y fentiekben megadott, a további helyettesítőket is magábanfoglaló értelmezése természetesen pragmatikusan értendő, és a nyilvánvalóan értelmetlen kombinációk (pl. alkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoporttal helyettesített alkenilcsoport. alkilcsoporttal helyettesített alkenilcsoport stb.) a rövidített csoportokat jelenti, azaz jelentésük egyszerűen alkilcsoport, alkenilcsoport e '' a' keni i c sο ρ oi~.).
Ί
R' önmagában adott esetben helyettesített heterociklikus csoportot, -NR -A vagy -N=B csoportot jelent (ahol a heterociklikus csoport és R' jelentése a fent megadott; A jelentése adott esetben helyettesített iminoilcsoport, adott esetben helyettesített (tio)acil-csoport, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport, adott eset14 • · ···· · · ···· • · · · · ··· ··· ··« t • · · · « • · ·· · ·· · ben helyettesített amidált (tio)karboxil-csoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport és B jelentése adott esetben helyettesített alkilidéncsoport.
A iminoilcsoport, (tio)acil-csoport, észterezett karboxilcsoport vagy amidált (tio)karboxi-csoport jelentése valamely alábbi csoport lehet.
-CR =N-Y (a : iminoilcsoport);
-X^Y1 (b : (tio)acil-csoport);
-(CO)nOY (c : észterezett karboxilcsoport);
-X2NR7Y! (d : amidált (tio)karboxil-csoport).
A fenti képletekben R7 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; Y1 jelentése hidrogénatom vagy Y csoport, és X2 és Y jelentése a fent megadott.
A adott esetben helyettesített heterociklikus csoport jelentésében egy korábbiakban meghatározott csoportot képvisel.
R6 és A adott esetben helyettesített heterociklikus csoport jelentésében továbbá pl. egy vagy több, a korábbiakban az Y csoport értelmezésénél megadott csoporttal és/vagy 1-2 -(E)m-Y általános képletü csoporttal helyettesítve lehet (ahol W, E, m és Y jelentése a fent megadott).
A B helyén levő adott esetben helyettesített alkilidéncsoport pl. valamely
alábbi csoport lehet:
=CHY (e)
-C(Y), ω
=cr7-nr7y’ (g)
A képletekben R7, Y és Y1 jelentése a fent megadott.
R° önmagában cianocsoportot, adott esetben helyettesített észterezett karboxil• * »
• · · · · ·♦ ··· ·♦ · csoportot vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoportot képvisel.
R° észterezett karboxilcsoport jelentésében valamely COOY2 csoportot képvisel [ahol Y jelentése kis szénatomszámú alkii-, kis szénatomszámú alkenil-aikil-, kis szénatomszámú alkinil-alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil- vagy kis szénatomszámú cikloalkil-(kis szénaromszámú alkii )-csoport], Az Y2 helyén levő férni csoportok az Y cso-port értelmezésénél megadott módon helyettesítve lehetnek, azonban 2,2,2-triklór-etil- vagy (R)-2-tercier butoxikarbonil-l-metil-etil-csoportot nem képviselhetnek.
R° heterociklikus csoport jelenétésében valamely fentiekben tárgyalt heterociklikus csoportot, előnyösen telítetlen 5-6-tagú, 1-4 nitrogénatomot és/vagy kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklust képvisel. E heterociklikus csoportok példáiként a 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-, 4-metil-tiazol-2-il-imidazolil-, tetrazolil- vagy pirimidinilcsoportot említjük meg. Ezek a csoportok adott esetben helyettesítve lehetnek, éspedig egy vagy több oxo-, hidroxil-, halogén-, amino-, adott esetben kis szénatomszámú alkii- vagy árucsoporttal helyettesített karbamoil-oxi-, karboxil-, N-hidroxi-karbamoiloxi- és/vagy -(E)m-Y (ahol E, m és Y jelentése a fent megadott) helyettesítőt hordozhatnak.
R6 és R° együtt -CO-O-Q-X2-N(R7)- csoportot képezhet - ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; X2 jelentése (tio)karbonil- vagy heterociklikus csoport; X2 heterociklikus csoport jelentésében egy fentiekben meghatározott heterociklikus csoportot, előnyösen 5-6-tagú telített vagy telítetlen 1-3 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heterociklust képvisel. Ez a csoport a Q •y csoporthoz szén- vagy nitrogénatomon keresztül, míg a N(R ) csoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódik. A Q és N(R ) szubsztituens az X heterociklikus csoporthoz - a heterociklustól függően - 1,2-, 1.3-vagy 1,4-helyzetben kapcsolódhat.
··· · · · ···9 • · · · * ·· ··· *·<t 'y “Ί · ·r
X - a kötelezően jelenlevő N(R') és Q helyettesítőn kívül - heterociklus jelentésében egy vagy két további helyettesítőt is hordozhat, éspedig az Y definíciójánál tárgyalt módon. Q jelentése -CH(R8)- vagy CH(R8)-W-.
Q
R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített kis szénatomszamu g alkilcsoport. A helyettesítetlen alkilcsoportok példáit a korábbiakban megadtuk. Az R helyén levő alkilcsoport az Y csoportnál leírt helyettesítőket hordozhatja vagy (E)m-Y csoporttal lehet helyettesítve (ahol E, m és Y jelentése a fent megadott).
W jelentése adott esetben helyettesített mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentametiléncsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W jelentése monometilén-csoport, úgy X2 (tio)karbonil-csoporttól eltérő jelentésű. Ez azt jelenti, hogy W mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentametilén-csoport jelentésében az Y csoport értelmezésénél megadott 1-4 csoporttal vagy 1-4 kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve lehet, amely csoportok maguk is az Y csoport értelmezésénél megadott helyettesítőket vagy (E)m-Y képletű helyettesítőket hordozhatnak (ahol E, m és Y jelentése a fent megadott).
Az egyes szubsztituensek előnyös jelentése a következő:
X1 jelentése -S-;
R1 jelentése metilcsoport, brómatom, klóratom vagy hidrogénatom;
R' jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
R3jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidroxilcsoport vagy OP csoport;
R? jelentése heterociklikus csoport, 1-5 szénatomos alkil-amido-csoport vagy cianocsoport;
R6 jelentése (tio)acilamido-csoport vagy NH-heterociklikus csoport;
R jelentése hidrogénatom;
·« ··· *
» « · <· · «<· ··
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil-csoport;
R° jelentése metoxikarkbonil- vagy cianocsoport;
Q jelentése CH(R8)-W-;
W jelentése di-, tri- vagy tetrametiléncsoport, ha X2 (tio)acil-csoportot képvisel, illetve mono-, di- vagy trimetiléncsoport, ha X2 heterociklikus csoportot képvisel.
Az egyes szubsztituensek különösen előnyös jelentései az alábbiak:
X1 jelentése -S-;
R1 jelentése metilcsoport, brómatom vagy klóratom;
R2 jelentése metoxicsoport;
R4 jelentése hidroxilcsoport;
fC jelentése 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-, allilamido- vagy propilamidocsoport;
R6 jelentése tioacilamido- vagy (tiofen-2-il)-karbonilamido-csoport;
Q jelentése CH(R8)-W- csoport;
W jelentése di- vagy trimetiléncsoport, ha X2 (tio)acil-csoportot képvisel, illetve mono-, di- vagy trimetiléncsoport, ha X2 heterociklikus csoportot képvisel.
A találmányunk szerinti vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:
(4R, 9 S)-15-hidroxi-9-(acetoxi-metil)-13 -metoxi-12-metil-11 -oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro-! H-10,2,5-benzoxatiazaciklotridecin-4-karbonsav-metil
-észter;
(4R.9S)-15-hidroxi-9-(hidroxi-metil)-13-metoxi-12-metil-11 -oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro- 1H-10,2,5-benzoxatiazaciklotridecin-4-karbonsav-ciklopentilamid;
(R)-16-hidroxi-14-metoxi-l 3-metil-12-oxo-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észter;
« ··· •· • ····· • « • · *« · • · ··»·· • · *4» · * « ·· · (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-propiIamid;
(R)-16-hidroxi- 14-metoxi-1 :;-meúí-4-(3-metil-1,2,4-oxaaiazoi-5-il)-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-dion;
(R)-16-hidroxi-14-metoxi-3-metil-12-oxo-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsavamid;
(R)-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észter;
(R)-2-klór-5-hidroxi-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetilj-benzoesav-metil-észter;
(R)-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-acetilamino-etilszulfanilmetil]-benzonitril;
(4R,9R)-9,16-dihidroxi-14-metoxi-12-oxo-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észter;
(R)-6-{2-[4-(4-amino-fenil)-tiazol-2-il-amino)-2-(3-metil-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-etilszulfanilmetil}-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-benzoesav-metil-észter;
(R)-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-{2-[4-(metoxi-metil)-tiazol-2-il-amino]-2-(3-metil-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-etilszulfanilmetil}-benzoesav-metil-észter.
Különösen előnyösek az alábbi (1) általános képletű vegyületek.
(4R,9S)-15-hidroxi-9-(hidroxi-metil)-13-metoxi- 12-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-l l-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,l l-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin;
(R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-prop-2-inil-amid;
(R)- 16-hidroxi- 14-metoxi- 13-metil-4-(3-metil- l,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo·♦ ··· · • 19
-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-on;
(R)-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tiofén-2-il-karbotioilamino-etilszulfanilmetilj-benzoesav-metil-észter;
(4R)-N-[5-( 16-hidroxi-14-metoxi-13 -metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il-metil]-acetamid; (4R)-4-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-on-hidroklorid;
(4R)-4-[3-(izopropilamino)-metil- l,2,4-oxadiazol-5-il]- 16-hidroxi- 14-metoxi-13-metil-6-tioxo-l,3,4,5.6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-on-hidroklorid.
A savas helyettesítőket (pl. karboxilcsöpört) tartalmazó (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal sókat képeznek. E sók pl. alkálifémsók (pl. nátrium- és káliumsók), ammóniumsók, alkáliföldfémsók (pl. kalciumsók), szerves bázisokkal (pl. diizopropil-amin, benzil-amin, dibenzil-amin, trietanol-amin, trietil-amin, Ν,Ν-dibenzil-etiléndiamin, N-metil-morfolin, piridin, piperazin, N-etil-piperidin, N-metil-D-glükamin, prokain) képezett sók, vagy aminosavakkal (pl. arginin és lizin) képezett sók lehetnek. Az (1) általános képletü vegyületekben levő savas csoportok számától függően mono-, di-, tri-sók stb. képezhetők.
A bázikus szubsztituenseket (pl. aminocsoport) tartalmazó (I) általános képletü vegyületek szerves és szervetlen savakkal addiciós sókat képezhetnek. A sóképzéshez pl. ásványi savak (pl. sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, salétromsav, foszforsav stb.), szerves szulfonsavak (pl. alkil- vagy arilszulfonsavak, mint pl. etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav stb.) vagy szerves karbonsavak (pl.
• · * · ··· ··· ··· · • · · · · ·· ··· ·» « ecetsav, borkősav. maleinsav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, aszkorbinsav stb.) alkalmazhatók.
A találmány továbbá (XVIII) általános képletű vegyületekre önmagukban vonatkozik (mely képletben
R1 jelentése a fent megadott;
R°3 R22, R3i r41, r53 é§ R63 jelentése R/ R2 R3 R4, R5 és R6 jelentésénél megadott, azzal az eltéréssel, hogy R03 és R53 COOZ1 vagy -CONH2 csoportot is képviselhet; R03, R22, R?3 és R63 nitrocsoportot is képviselhet vagy tartalmazhat; R63 NR'Z2 csoportot is képviselhet, és R03, R22, R31, R41, R’3 és R63 védett amino-, hidroxilés/vagy karboxilcsoportot is képviselhet vagy tartalmazhat; és Z és Z jelentése hidrogénatom vagy megfelelő karboxil- vagy amino-védőcsoport).
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületben (mely képletben R°-R4, R6 és X1 jelentése a fent megadott és Z1 jelentése hidrogénatom vagy megfelelő karboxil-védőcsoport) a COOZ1 csoportot R? csoporttá alakítjuk (ahol R3 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy az R'J és R2-R6 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő bármely amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot az eljárás alatt megvédjük és az eljárás után a védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R°, R2, R3 és R6 közül legalább az egyik aminocsoportot képvisel vagy tartalmaz, valamely (III) általános képletű vegyületben (mely képletben R1, R3, R4 és X! jelentése a fent megadott és R01 R21, R51 és R61 jelentése R°, R2, R3 illetve R6 jelentésénél azonos, az21 zal az eltéréssel, hogy a fenti csoportok közül legalább az egyik nitrocsoportot képvisel vagy tartalmaz) a nitrocsoportot vagy -csoportokat aminocsoporttá vagy -csoportokká redukáljuk; mimellett az R01, R21, R’, RÍ R '1 és R61 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot az eljárás alatt megvédjük és az eljárás után a védőcsoportot lehasítjuk; vagy
c) X1 helyén -SO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely X1 helyén -S- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületét - ahol X tiokarbonilcsoporttól eltérő jelentésű - oxidálunk, mimellett a jelenlevő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot az eljárás alatt megvédjük, majd az eljárás után a védőcsoportot lehasítjuk; vagy
d) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben R° és R2-R6 csoportok valamelyike (egy) amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat képvisel vagy tartalmaz, valamely (IV) általános képletü vegyületből (mely képletben R1 és X1 jelentése a fent megadott és R02, R, R31, R4', R52 és R62 jelentése R°, R2, R3, R4, R5 illetve R6 jelentésével azonos, azonban a jelenlevő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok védettek) a jelenlevő védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy
e) X1 helyén -S- atomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (V) általános képletü vegyületet (mely képletben R°-R jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R? és R6 jelentése a fent megadott és Z3jelentése hidrogénatom vagy megfelelő kén-védőcsoport), megfelelő redukálószer jelenlétében, mimellett az R° és R2’R° csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd a védöcsoportot vagy -csoportokat az eljárás után lehasítjuk; vagy
f) (1A) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol X1 jelentése -Satom) valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R°-R4 jelentése a fent megadott és L jelentése hidroxilcsoport vagy megfelelő kilépő csoport) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R\ R6 és Z3 jelentése a fent megadott), mimellett az R° és R2-R6 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd a védőcsoportot vagy -csoportokat az eljárás után lehasítjuk; vagy
g) (IA) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VIII) általános képletű vegyületben (ahol R*-R6 és Z1 jelentése a fent megadott) a COOZ1 csoportot R° csoporttá alakítjuk, mimellett az R° és R2-R6 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd az eljárás után a védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy
h) (IA) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IX) általános képletű vegyületben (mely képletben R°-R:), R7, X1 és Z2 jelentése a fent megadott) a NR7Z2 csoportot R6 csoporttá alakítjuk (ahol R6 jelentése a fent megadott), mimellett az R° és R2-R3 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd az eljárás után a védöcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy
i) (IA) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rö jelentése heterociklikus csoport vagy NR7A! csoport és A1 jelentése acilcsoport, észterezett vagy amidált karboxilcsoport vagy heterociklikus csoport és X1 jelentése -S-), valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben R°-R5 jelentése a fent megadott és R(i jelentése heterociklikus csoport vagy NR7A‘ csoport és R' és A1 jelentése a fent megadott) megfelelő redukálószerrel reagáltatunk, mimellett az R° és R2-R6 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxi- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd a védőcsoportot vagy -csoportokat az eljárás után lehasítjuk; vagy
j) (IA) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R6 jelentése NR7A’ csoport és R7 és A1 jelentése a fent megadott és X1 jelentése -S- ), valamely (XI) általános képletü vegyületet (mely képletben R°-R;’ és A1 jelentése a fent megadott) megfelelő redukálószerrel reagáltatunk, mimellett az R°, R2-R3 és A1 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd az eljárás után a védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy
k) (IB) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (XII) általános képletü karbonsavat ciklizálunk (mely képletben R^R3, R7, X1, X2 és Q jelentése a fent megadott és L jelentése hidroxilcsoport vagy megfelelő kilépő csoport), mimellett az R^R5 és/vagy Q csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxilés/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd az eljárás után a védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy
l) X2 helyén (tio)karbonilcsoportot tartalmazó (IB) általános képletü vegyületek elöáiihása esetén, valamely (XIÍ1) általános képletü (tio)karbonsavat ciklizálunk (mely képletben R]-R\ R7, X1 és Q jelentése a fent megadott és X2 jelentése (tio)karbonilcsoport), mimellett az R2-R' és/vagy Q csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd az eljárás után a védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy • ·
m) X1 helyén -S- atomot tartalmazó (IB) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (XIV) általános képletü aldehidet (mely képletben R'-R./ R7, χ2, q és Z3 jelentése a fent megadott) megfelelő redukálószer jelenlétében ciklizálunk, mimellett az R2'R? és/vagy Q csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd a védőcsoportot vagy -csoportokat az eljárás után lehasítjuk: vagy
η) X2 helyén tiokarbonilcsoportot tartalmazó (IB) általános képletü vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, X2 helyén karbonilcsoportot tartalmazó (IB) általános képletü vegyületet tiokarbonil-származékká történő átalakításra alkalmas ágenssel reagáltatjuk, mimellett az R2-R és/vagy Q csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-. hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük és a védöcsoportot vagy -csoportokat az eljárás után lehasítjuk; és
o) a savas és/vagy bázikus helyettesítőt hordozó (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói előállítása esetén, egy ilyen (I) általános képletü vegyületet sóvá alakítunk.
A (XVIII) általános képletü vegyületeket találmányunk szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletü vegyületet (mely képletben R03, R1, R22 R31 és R41 jelentése a fent megadott) megfelelő redukálószer jelenlétében valamely (XVII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R’3, R63 és Z3 jelentése a fent megadott), mimellett az R03, R22, Rjl, R41, R'3 és R63 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédhetjük.
A leírásban szereplő Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése hidrogénatom vagy megfelelő karboxil-, amino-, tiol- illetve hidroxil-védőcsoport. A továbbiakban Z11, Z21, Z31 és
Z41 jelentése megfelelő védőcsoport, azaz Z11, Z21, Z31 és Z41 karboxil-, amino-, tiolilletve hidroxi-védőcsoportot képvisel. Az alábbiakban a védőcsoportok néhány példáját soroljuk fel.
A karboxil-védőcsoport (ZVZ11) előnyösen enyhe körülmények között könnyen karboxilcsoporttá alakítható észter csoport lehet, pl. tercier butil-, 4-nitro-benzil-, benzhidril-, allil-, 2,2,2-triklór-etil-, trialkil-szilanil-csoport (pl. tercier butil-dimetil-szilanil-csoport). így pl. az alábbi reagenseket és megfelelő kompatibilis észtereiket alkalmazhatjuk: a 4-nitro-benzil-csoportot katalizátor (pl. palládium, szénen) jelenlétében, 0-40 °C-on, oldószeres közegben (pl. etil-acetát vagy metanol) végzett hidrogenolízissel távolíthatjuk el. A tercier butilcsoportot trifluor-ecetsawal, adott esetben anizol jelenlétében, kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, ko-oldószer jelenlétében vagy anélkül hasíthatjuk le. Az allilcsoportot tercier amin (pl. N-etil-morfolin) jelenlétében palládium(O)-katalizált transz-allilezési reakcióban távolíthatjuk el [lásd pl. J. Org. Chem. 47, 587 (1982)]. A 2,2,2-triklór-etil-csoportot cinkkel oldószerben (pl. vizes ecetsav vagy tetrahidrofurán és vizes nátrium-dihidrogén-foszfát elegye) hasíthatjuk le. A trialkil-szilanil-csoportot protikus oldószerben (pl. metanol) adott esetben fluorid-ionok jelenlétében, pl. ammónium-fluoriddal hasíthatjuk le.
Karboxil-védőcsoportként in vivő könnyen lehasítható észterek maradékai is alkalmazhatók. Hagyományos típusú észterekről van szó, így pl. kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észterek (pl. acetoxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1-acetoxi-etil- és 1-pivaloiloxi-etil-észterek), kis szénatomszámú alkoxikarbonil-oxi-alkil-észterek (pl. metoxikarbonil-oxi-metil-, 1-etoxikarbonil-oxi-etil- és 1-izopropoxikarbonil-oxi-etil-észterek). A fenti könnyen lehasítható észtereket valamely észterázzal (pl. sertés máj észteráz) vizes oldatban ko-oldószer (pl. tetrahidrofurán vagy dimetil-szulfoxid) jelent * · · · · · · • · · · · ··· ··· ··· · • · ««· ·· · létében, kb. 30-40 °C-on hasíthatjuk le.
Karboxil-védöcsoportként szokásos kis szénatomszámú alkilcsoportok (pl. metil- és etilcsoport) is alkalmazhatók. Ezeket a csoportokat a P helyén levő kis szénatomszámú alkanoil- és kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportokhoz hasonlóan távolíthatjuk el. így pl. ezeket a hidroxil- és karboxil-védőcsoportokat szervetlen bázissal (pl. alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok) kis szénatomszámú alkanolban vagy tetrahidrofuránban, kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történő kezeléssel hasíthatjuk le.
Amino-védőcsoportként (Z2/Z21) a peptidkémiában használatos csoportokat alkalmazhatunk, pl. alkoxikarbonilcsoportokat (pl. tercier butoxikarbonilcsoport), helyettesített alkoxikarbonilcsoportokat (pl. triklór-etoxikarbonil-csoport), helyettesített aril-metoxikarbonil-csoportokat (4-nitro-benziloxikarbonil-csoport), alken- 1-il-metoxikarbonil-csoportokat (pl. alliloxikarbonilcsoport), aril-metil-csoportokat (pl. tritil- vagy benzhidrilcsoport), halogén-alkanoil-csoportokat (pl. klór-acetil-, bróm-acetil- vagy trifluor-acetil-csoport) vagy trialkilszilanilcsoportokat (pl. tercier butil-dimetil-szilanil-csoport stb.).
Az amino-védőcsoportok közül előnyös a tercier butoxikarbonil-, tritil-, alliloxikarbonil- és 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-csoport.
Az amino-védöcsoportokat savas hidrolízissel, alkoholízissel (pl. tercier butoxikarbonil- vagy tritilcsoport) vagy bázikus hidrolízissel (pl. trifluor-acetil-csoport) hasíthatjuk le. A klór-acetil-, bróm-acetil- és jód-acetil-csoportot tiokarbamidos kezeléssel hasíthatjuk le. A 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-csoportot cinkkel és savval végzett redukcióval, az alkén-l-il-metoxikarbonil-csoportokat (pl. alliloxikarbonilcsoport) és trialkilszilanilcsoportokat alkoholban (pl. etanolban) adott esetben fluorid (pl. ammónium27
-fluorid) jelenlétében történő hevítéssel távolíthatjuk el. Az arilmetoxikarbonil-csoportokat hidrogenolízissel, az alliloxikarbonilcsoportot palládium/O/katalizált transz-alliiezéssel - a korábbiakban a 4-nitro-benzil- és allilészierekre leírt módon - hasíthatjuk le.
A savas hidrolízissel eltávolítható amino-védőcsoportokat adott esetben halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavak (előnyösen hangyasav vagy trifluor-ecetsav) segítségével hasíthatjuk le. A savas hidrolízist általában 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el, azonban valamivel alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk (pl. kb. -20 °C és kb. 40 °C között). A bázikus körülmények között lehasítható védöcsoportokat általában híg vizes alkálifém-hidroxid-oldattal 0-30 °C-on távolítjuk el. A klór-acetil- és bróm-acetil-védőcsoportot tiokarbamiddal savas, semleges vagy alkálikus közegben, 0-30 °C-on hasíthatjuk le. A 2,2,2-triklór-alkoxikarbonil-csoportokat cinkkel és savval (előnyösen vizes ecetsav) végzett kezeléssel hasíthatjuk le.
Tiol-védőcsoportként (Z3/Z31) a peptidkémiában a cisztein tiolcsoportjának megvédésére használatos csoportokat alkalmazhatjuk (pl. tritil-, 2,4,6-trimetoxi-benzilvagy trialkil-szilanil-csoportok, mint pl. trimetil-szilanil-csoport). Az e) és m) eljárásnál előnyösen savas körülmények között lehasítható tiol-védőcsoportokat alkalmazhatunk (pl. tritil- és 2,4,6-trimetoxi-benzil-csoport).
A tiolcsoport megvédésének alternatív módja szerint szimmetrikus vagy aszimmetrikus diszulfidokat képezünk. Szimmetrikus diszulfidok esetében 1 mól diszulfid reduktív hasításakor 2 mól védett tiol, míg aszimmetrikus diszulfidok esetében 1 mól védett tiol szabadul fel. A szimmetrikus diszulfidok példáiként az R6,(R53)CCH2-S-S-CH2C(R5ö)R63 általános képletű vegyületeket [(XXXV)] említjük • · · · ·♦>·
meg. Az aszimmetrikus diszulfídok a (VI) általános képletű tioloknak aril- vagy alkil-merkaptánokkal képezett oxidált kombinációi, azaz pl. PhS-SCH2C(R53)R63 vagy MeS-S-CH2C(R53)R63 általános képletű vegyületek. Előnyösek a szimmetrikus diszulfídok.
Bizonyos eljárások esetében [lásd e), f) vagy g) eljárás] a tiolfunkciót felhasználás előtt a védöcsoport eltávolításával lehet felszabadítani, vagy - adott esetben, az aszimmetrikus diszulfídok kivételével - a tiolokat egyidejűleg, azaz in situ képezhetjük, a tiol-védőcsoport lehasítására alkalmas reakciókörülmények alkalmazásával.
A tritil- és 2,4,6-trimetoxi-benzil-csoport savas körülmények között (pl. trifluor-ecetsav) adott esetben enyhe redukálószer (pl. trialkilszilánok, mint pl. trietil-szilán) és inért ko-oldószer (pl. diklór-metán) jelenlétében könnyen lehasítható. A trialkil-szilanil-csoportokat enyhén bázikus vagy savas körülmények között - pl. az f) eljárásnál tárgyaltak szerint - hasíthathatjuk le.
A diszulfíd-prekurzort megfelelő redukálószerekkel (pl. trialkilfoszfínok, mint pl. tributil-foszfin) oldószerben (pl. trifluor-etanol) semleges vagy enyhén bázikus közegben (pl. nátrium-hidroxid vagy trietil-amin hozzáadása mellett), vagy - a (VI) általános képletű tiol in situ képzése esetén, az e), f) vagy g) eljárás során alkalmazott oldószerben vagy oldószer-elegyben, azonban a fenti eljárások kezdeti fázisában a diszulfíd-hasítási reakcióval kompatibilis reakciókörülményeinek megtartása mellett hasíthatjuk le.
Hidroxil-védőcsoportként (Z4/Z41) a P csoporttal kapcsolatban korábbiakban már tárgyalt könnyen lehasítható csoportok (pl. kis szénatomszámú alkanoil- és kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportok) alkalmazhatók. Ezeket a csoportokat bázikus • · · • · · · · • · · « « »♦ * hidrolízissel hasíthatjuk le, pl. szervetlen bázissal (pl. alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok) kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanol) vagy tetrahidrofuránban, kb.
°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végzett kezeléssel. Más önmagukban ismert hidroxil-védőcsoportokat is alkalmazhatunk, pl. 4-nitro-benziloxikarbonil-, alliloxikarbonil- vagy 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-csoportot, amelyeket a 4-nitro-benzil-, allil- illetve 2,2,2-triklór-etil karboxil-védőcsoportokkal analóg módon hasíthatunk le. A tercier butil- vagy tritilcsoportot savas kezeléssel (pl. trifluor-ecetsav) anizol jelenlétében hasíthatjuk le. A trialkil-szilanil-csoportokat [pl. tercier butil-dimetil-szilanil- vagy dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilanil-csoport] fluoridos kezeléssel, a korábbiakban leírt módon távolíthatjuk el. A hidroxilcsoportok továbbá acetál vagy ketálok alakjában védhetők vagy maszkírozhatok (pl. tetrahidropiranil-éterek vág metoxi-metil-észterek). A fenti védett csoportokból a hidroxilcsoportot savas hidrolízissel (pl. vizes sósavval) szabadíthatjuk fel.
A fentemlített könnyen lehasítható hidroxil-védőcsoportokon kívül a (XV), (XVI), (XVIa), (XX)-(XXII) és (XXX) általános képletü vegyületekben levő fenolos hidroxilcsoportokat metil-éterek alakjában is megvédhetjük, azaz az R vagy R “ és/vagy R4 vagy R41 helyettesítők metoxicsoport alakjában is jelen lehetnek. A metoxicsoportokat a szintézis későbbi szakaszában - pl. a (XVIa) általános képletü aldehidek képzése után - adott esetben lehasíthatjuk, pl. bór-triklorid vagy bór-tribromid segítségével, diklór-metánban, -80 °C és +20 °C között végzett kezeléssel. A szabad fenolos funkciókat könnyen lehasítható megfelelő védőcsoporttal (pl. kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy trialkilszilanilcsoportok) ismét megvédhetjük.
• ·
Az a) eljárás szerint a (II) általános képletü vegyületekben levő COOZ1 csoportot a karbonsavaknak vagy karbonsav-származékoknak cianocsoporttá, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoporttá vagy adott esetben helyettesített amidák (tio)karboxilcsoporttá, adott esetben helyettesített alkilcsoporttá, adott esetben helyettesített alkenilcsoporttá vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoporttá történő átalakítására önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk R? csoporttá.
A COOZ1 csoportot oly módon alakíthatjuk cianocsoporttá, hogy előbb karbamoilcsoporttá alakítjuk (pl. a metoxikarbonil-csoportot metanolos ammónia-oldattal reagáltatjuk), majd a karbamoilcsoportot önmagában ismert módon dehidratáljuk (pl. tionil-kloriddal vagy trifluor-ecetsavanhidriddel és piridinnel kezeljük). A reakciót inért oldószerben (pl. dioxán vagy tetrahidrofurán) kb. -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
A COOZ1 csoportot oly módon alakíthatjuk észterezett vagy amidált karboxilcsoporttá, hogy a megfelelő észter- vagy amidocsoport leadására képes ágenssel önmagában ismert módon amidáljuk. így pl. az észterezést egy (II) általános képletü karbonsav (Z1 jelentése hidrogénatom) vagy reakcióképes származéka (pl. N-hidroxi-szukcinimid-észter vagy ks szénatomszámú alkil-észter, pl. metil-észter) és egy Y-OH általános képletü alkohol reakciójával hajthatjuk végre. Az amidálást analóg módon egy NR7Y általános képletü aminnal történő reagáltatással végezhetjük el (ahol Y és R7 jelentése a fent megadott).
Amennyiben egy (II) általános képletü karbonsavat közvetlenül - azaz reakcióképes származékká történő előzetes átalakítás nélkül - reagáltatunk egy Y-OH általános képletü alkohollal vagy NR7Y általános képletü aminnal, a reakciót kapcsoló ágens (pl. valamely karbodiimid, mint pl. diciklohexilkarbodiimid, vagy valamely 1 -(kis szén31 • · · · · ··· ··« ··« · • · · · · ·· ··« ·« · atomszámú alkil)-2-halogén-piridinium-só (pl. l-metil-2-klór-piridinium-jodid) jelenlétében végezzük el.
A fenti észterezési és amidálási reakciókat előnyösen inért oldószerben (pl. diklór-metán , tetrahidrofurán vagy acetonitril) kb. -20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A Z1 helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű kis szénatomszámú alkil-észterek átészterezését egy Y-OH általános képletű alkohollal katalizátor [pl. tetra-(kis szénatomszámú alkoxi)-ortotitanátok, mint pl. tetraizopropil-ortotitanát] jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el. Az eljárást adott esetben inért ko-oldószer (pl. toluol) jelenlétében, előnyösen 60-150 °C-on hajthatjuk végre.
A Z1 helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű kis szénatomszámú alkil-észterek amidálását egy NR7Y általános képletű aminnal poláros oldószerben (pl. metanol vagy dimetil-szulfoxid) kb. -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten történő reagáltatással hajthatjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületekben levő COOZ1 csoportnak tioamidált karboxilcsoporttá történő átalakítása során a COOZ1 csoportot előbb amidált karboxilcsoporttá alakítjuk, majd az amidált karboxilcsoportot önmagában ismert módon tioamidált karboxilcsoporttá alakítjuk, pl. valamely tionizáló reagenssel - mint pl. foszfor-pentaszulfiddal vagy 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-2.4-ditioxo-l,3,2,4-ditia-difoszfetánnal [lásd Tetrahedron 37, 3635 (1981)] inért oldószerben (pl. toluol vagy' benzol) kb. 20-150 °C-on végzett reagáltatással.
A (II) általános képletű vegyületekben levő COOZ1 csoportot (ahol Z1 jelentése metil- vagy etilcsoport) oly módon alakíthatjuk alkenil- vagy alkilcsoporttá, hogy előbb fém-hidriddel (pl. nátriuin-borohidriddel metanolban) hidroxi-metil-csoporttá redukál4« »««· · « »«· • · · * · ··· ··· ··« · « · · · « ·· · «· ·« · juk, majd önmagában ismert módon formilcsoporttá oxidáljuk [lásd pl. Tetrahedron 34, 1651 (1978)], majd a formilcsoportot olefinezö ágenssel [pl. valamely (C6H5)3P=CH-aikii vagy (CóHjjaP^CH-alkenil képletü Wittig-reagenssel, ahol alkil és alkenil jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy ezek a csoportok legfeljebb 13 szénatomot tartalmaznak] reagáltatjuk, és - amennyiben a COOZ1 csoportot alkilcsoporttá alakítjuk át - a kapott olefint hidrogénezzük, pl. hidrogénnel, hidrogénező katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében. Alternatív módon a formilcsoportot valamely szerves fémvegyülettel (pl. Grignard-reagensek, mint pl. a megfelelő alkil- vagy alkenil-halogenidből leszármaztatott propil-magnézium-bromid vagy allil-magnézium-bromid) reagáltatjuk és ily módon a COOZ1 csoportot alkil- illetve alkenilcsoporttá alakítjuk.
A (II) általános képletü vegyületekben levő COOZ1 csoportot oly módon alakíthatjuk heterociklikus csoporttá, hogy a COOZ1 csoportot (ahol Z1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) heterociklikus vegyületeknek karbonsavakból vagy karbonsavszármazékokból történő előállítására önmagukban ismert reakcióknak vetjük alá [lásd pl. Katritzky A.R. és Rees Ch. W.: Comprehensive Heterocyclic Chemistry 1-8. kötet, Pergamon Press).
Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban az 1. reakciósémára hivatkozunk.
A b) eljárás szerint a (III) általános képletü kiindulási anyagokban R01, R21, R51 és/vagy R61 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő nitrocsoportokat önmagában ismert módon alakíthatjuk aminocsoportokká. A redukciót pl. cinkkel, vassal vagy ónnal, ásványi sav (pl. vizes sósav) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót előnyösen kb. 0-50 °C-on, adott esetben ko-oldószer (pl. tetrahidrofurán) jelenlétében hajthatjuk végre.
« « « · • · ·
• · · · · *·· ·«· ·*· * • · · * · •· «ι· ·« ·
A c) eljárás szerint az X1 helyén -S- atomot tartalmazó (I) általános képletü kiindulási anyagokat X1 helyén -SO- csoportot tartalmazó (I) általános képletü szulfoxidokká oxidáljuk. Az oxidációt szervetlen vagy szerves oxidálószerekkel végezhetjük el. Oxidálószerként oxigén könnyű leadására képes számos vegyületet alkalmazhatunk, így pl. szerves peroxidokat, mint pl. egyszeresen helyettesített szerves peroxidokat (pl. 1-4 szénatomos alkil- vagy -alkanoil-hidroperoxidokat, mint pl. tetrabutil-hidroperoxidot), perhangyasavat és perecetsavat, továbbá a fenti hidroperoxidok fenil-helyettesített származékait (pl. kumén-hidroperoxidot vagy perbenzoesavat). A fenil-helyettesítő kívánt esetben további kis szénatomszámú csoportot (pl. kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot), halogénatomot vagy karboxilcsoportot hordozhat (pl. 4-metil-perbenzoesav, 4-metoxi-perbenzoesav, 3-klór-perbenzoesav és monoperftálsav). Oxidálószerként különböző szervetlen oxidálószerek is alklmazhatók, pl. hidrogénperoxid, ozon, permanganátok (pl. kálium- vagy nátrium-permanganát), hipokloritok (pl. nátrium-, kálium- vagy ammónium-hipoklorit), peroximonokénsav és peroxi-dikénsav. Előnyösen 3-klór-perbenzoesavat alkalmazhatunk. Az oxidációt előnyösen inért oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. aprotikus inért oldószereket (pl. tetrahidrofurán, dioxán, diklór-metán, kloroform, etil-acetát vagy aceton) vagy protikus oldószereket (pl. víz, kis szénatomszámú alkanolok, mint pl. metanol vagy etanol; vagy kis szénatomszámú, adott esetben halogénezett alkánkarbonsavak, pl. hangyasav, ecetsav vagy trifluor-ecetsav) alkalmazhatunk. Az oxidációt általában 20 °C és ’ 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A megfelelő szulfoxidoknak (azaz X1 helyén -SO- csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek) lényegében a megfelelő szulfonok kizárása mellett történő előállítása céljából az oxidálószert előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy nagyon kis fölöslegben alkalmazzuk, a kiindu34 lási anyagra vonatkoztatva.
A d) eljárás szerint egy (IV) általános képletű vegyületben levő védett amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoport védőcsoportját lehasítva szabad amino-, hidroxilés/vagy karboxilcsoportot alakítunk ki.
A lehetséges karboxil-, amino-, tiol- és hidroxil-védőcsoportokat és lehasítási módszereket a korábbiakban a Z^Z4 csoport definíciója kapcsán részleten tárgyaltuk.
Az e) eljárás szerint az (IA) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű aldehidet egy (VI) általános képletű vegyülettel savas körülmények között redukálószer jelenlétében reagáltatunk. E célra a felhasznált oldószerekkel szemben inért és a termékekkel reakcióba nem lépő redukálószereket alkalmazhatunk, előnyösen trialkil-szilánokat (pl. trietil-szilán vagy triizopropil-szilán) és trialkil-sztannánokat (pl. tri-n-butil-ón-hidrid).
A (VI) általános képletű tiolokat a megfelelő (XXXV) általános képletű r63(r53)CCH2-S-S-CH2C(R53)R63 általános képletű diszulfidokból megfelelő ágensekkel (pl. trialkil-foszfinok, mint pl. tributil-foszfin) a fentiekben leírt módon végzett redukcióval in situ is képezhetjük. Utóbbi esetben a reakcióelegy pH-ját előbb bázis (pl. nátrium-hidroxid vagy trietil-amin) hozzáadásával a diszulfid redukció lejátszatása céljából semleges vagy enyhén bázikus értéken tartjuk, majd az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakciójához szükséges savas körülmények biztosítás céljából savat adunk hozzá.
E célra különböző savakat alkalmazhatunk, így pl. protikus (Broensted) savakat (pl. metánszulfonsav vagy trifluor-ecetsav) és aprotikus (Lewis) savakat (pl. bór-trifluorid acetonitrilben vagy bór-trifluorid-éterát diklór-metánban). A savakat sztöchiometrikus mennyiségben inért ko-oldószer jelenlétében alkalmazhatjuk vagy fölöslegben ·· V··· • · · · * ··· ··· »<·· 3 • · · » · ·· ··· ·* *
Φ 35 adagolhatjuk, amikoris a savak az oldószer szerepét is betöltik. Előnyösen alkalmazhatunk trifluor-ecetsavat önmagában vagy inert-oldószerrel képezett elegy alakjában és bór-trifluoridot 1-5 ekvivalens mennyiségben inért oldószerben. Az eljárás során inért oldószerként pl. diklór-metánt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, acetomtrilt, trifiuor-etanolt vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A (VI) általános képletű tiol in situ képzése esetén ko-oldószerként előnyösen trifluor-etanolt használhatunk. A reakcióhőmérséklet általában kb. -20 °C és +70 °C közötti érték, előnyösen kb. -15 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
Az f) eljárás szerint az (IA) általános képletű vegyületeket a (VII) és (VI) általános képletű vegyületek reakciójával állítjuk elő.
Az L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek és a (VI) általános képletű vegyületek reakcióját a fentiekben leírt módon [lásd e) eljárás] végezhetjük el, azonban redukálószer alkalmazása nélkül.
Az L helyén kilépő csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket Z3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. L jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom vagy valamely szulfonsavmaradék (pl. metánszulfonil-oxi- vagy 4-toluolszulfonil-oxi-csoport). A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben (pl. diklór-metán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-forrnamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy etanol) gyenge nem-nukleofil szeives bázis (pl. trietil-amin vagy 4-metil-morfoIin) vagy szervetlen bázis (pl. nátrium- vagy kálium-karbonát) jelenlétében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet -60 °C és +60 °C közötti érték, előnyösen 0-30 °C-on dolgozhatunk.
A (VI) általános képletű tiolt in situ is képezhetjük a megfelelő
R63(R53)CCH2-S-S-CH2C(R53)R63 általános képletű diszulfid [azaz (XXXV) általános képletű vegyület] trialkil-foszfínnal (pl. tributil-foszfin) végzett redukciójával, a fentiekben lein módón.
Az R ' helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket (V) vagy (VII) általános képletű vegyületeknek R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatásával állíthatjuk elő. Az eljárást az e) és f) eljárás szerint végezhetjük el.
A g) eljárás szerint a (VIII) általános képletű kiindulási anyagokban levő COOZ1 csoportot R° csoporttá alakítjuk. A reakciót a korábbi eljárások kapcsán leírtak szerint végezhetjük el [lásd a) eljárás]. Az eljárás során karboxilcsoportot vagy karboxil-származékot cianocsoporttá, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoporttá vagy adott esetben helyettesített hetereociklikus csoporttá alakítunk.
A h) eljárás szerint a (IX) általános képletű kiindulási anyagokban levő NR7Z2 csoportot R6 csoporttá alakítjuk (ahol R6 jelentése -NR7-A, -N=B vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; A jelentése adott esetben helyettesített iminoilcsoport, adott esetben helyettesített (tio)acil-csoport, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport, adott esetben helyettesített amidált (tio)karboxilcsoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport és B jelentése adott esetben helyettesített alkilidéncsoport). Az eljárást aminocsoportnak vagy amino-származékoknak adott esetben helyettesített iminoilcsoporttá, (tio)acil-csoporttá, észterezett karboxilcsoporttá, amidált (tio)karboxil-csoporttá vagy heterociklikus származékká, imino-funkcióvá vagy heterociklikus csoporttá történő átalakítására önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.
Az iminoil-származékok előállítása esetén a NR'Z2 csoportot (ahol Z2 előnyösen hidrogénatomot jelent) valamely L -CR7=N-Y1 általános képletű iminoilezőszerrel reagáltatjuk (ahol L1 jelentése kilépő csoport, pl. klóratom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, pl. metoxicsoport, és R7 és Y: jelentése a fent megadott). A reakciót inért oldószerben (pl. diklór-metán vagy tetrahidrofurán) bázis (pl. trietil-amin vagy piridin) jelenlétében végezhetjük el. A reakció'nőinérséklet előnyösen kb. -20 C és +50 °C közötti érték.
Iminoilezőszerként pl. kis szénatomszámú alkánimidsav-észtereket (pl. metánimidsav-etil-észter-hidrokloridot) vagy kis szénatomszámú alkánimidoil-kloridokat (pl. N-fenil-etánimidoil-klorid) használhatunk.
A fenti ágenseket O=CR -N-Y általános képletű vegyületekből (ahol R és Y1 jelentése a fent megadott) klórozószerekkel (pl. foszfor-pentaklorid vagy foszfor-oxi-klorid) vagy alkilezőszerekkel (pl. trimetil-oxonium-tetrafluoroborát) történő reagáltatással önmagában ismert módon állíthatjuk elő.
(Tio)acil-csoporttá történő átalakítás esetén a NR7Z2 csoportot (ahol Z2 előnyösen hidrogénatomot jelent) valamely L-(X2)n-Y* általános képletű (tio)acilezőszerrel reagáltatjuk (ahol L, X , n és Y jelentése a fent megadott).
Acilezöszerként pl. karbonsavakat (pl. ecetsav, benzoesav, 2-tiofén-ecetsav) alkalmazhatunk, mikoris a reakciót kapcsoló ágens (pl. karbodiimidek, mint pl. diciklohexilkarbodiimid, vagy kis szénatomszámú alkil-2-halogén-piridinium-sók, pl. 1-metil-2-klór-piridinium-jodid) jelenlétében, inért oldószerben (pl. acetonitril, dioxán vagy tetrahidrofurán) végezhetjük el.
A fenti karbonsavak reakcióképes származékait is felhasználhatjuk, pl. savhalogenideket (pl. propionil-kloridot vagy 2-tiofén-karbonil-kloridot), savazidokat (pl. 2-piridin-karbonsav-azidot), N-hidroxi-szukcinimid-észtereket [pl. N-acetil-glicin-(N-hidroxi-szukcinimid)-észtertl vagy más szerves savakkal (pl. trifluor-ecetsavval vagy benzolszulfonsawal) képezett vegyes anhidrideket vagy reakcióképes tiol-észtereket [pl. S-(2-benzotiazolil)-tio-észtereket], Ez esetben az aminok acilezését adott esetben bázis (pl. nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin, piridin vagy N-metil-morfoiin) jelenlétében, mert oldószerben (pl. diklór-meián, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril vagy Ν,Ν-dimetil-formamid) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet tág határokon belül változhat, így kb. -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. -20 °C és +50 °C között dolgozhatunk.
9 7 9
Az NR Z~ csoportnak egy tioacil-származékká történő átalakítása során a NR Z csoportot (ahol Z2 jelentése előnyösen hidrogénatom) előbb a fentiekben leírt módon acilezzük, majd a kapott acilamido-származékot önmagában ismert módon valamely tiátozó ágenssel történő reagáltatással [lásd a) eljárás] tioacilamido-csoporttá alakítjuk.
Tcmatív módon a tioacil-származckokat Z helyér clrr.yösen hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek és tioacilezőszerek reakciójával [lásd Bio organic and Medicina! Chemistry Letters 3,619 (1993)], az ott leírtakkal analóg reak ciókörülmények között állíthatjuk elő.
Az észterezett karboxil-származékok előállítása esetén a NR7Z2 csoportot (ahol Z2 előnyösen hidrogénatom) valamely HO-(CO)nO Y általános képletű karbonsav- vagy oxálsav-származékkal reagáltatjuk (ahol n.és Y jelentése a fent megadott). Reakcióké pes származékként savkloridokat (pl. klórhangyasav-benzil-észtert vagy oxálsav-monoetil-észter-kloridot) alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben bázis jelenlétében, inért oldószerben hajthatjuk végre, a korábbiakban a karbonsav-halogeniddel történő acile zés kapcsán leírt módon.
τ
Az amidált (tio)karboxil-származékok előállítása esetén a NR Z csoportot (ahol
Z2 előnyösen hidrogénatomot jelent) valamely X2=C=N-Y1 általános képletű izo(tio) cianáttal reagáltatjuk (ahol X2 és Y1 jelentése a fent megadott; pl. fenil-izocianát vagy
4-klór-fenil-izotiocianát). A reakciót oldószerben (pl. diklór-metán, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy metanol) végezzük el. A reakciót tág hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre, így kb. -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. -20 °C és +50 °C között dolgozhatunk.
Az amidált (tio)karboxil-származékok előállítása esetén a NR7Z2 csoportot (ahol Z~ előnyösen hidrogénatom) előbb valamely tiokarbonilező ágenssel (pl. l,l'-tiokarbonil-di-2(lH)-piridon) reagáltatjuk inért oldószerben (pl. diklór-metán), majd a képződő izotiocianátot valamely HNR7 Y1 általános képletü aminnal (ahol R7 és Y1 jelentése a fent megadott; pl. metil-amin vagy 2-amino-tiazol) hozzuk reakcióba, inért oldószerben (pl. kloroform, tetrahidrofurán, acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy metanol). A reakciót kb. -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen kb. -20 °C és +50 °C között dolgozhatunk. Alternatív módon az amidált tiokarboxil-származékokat az amidált karboxil-származékokból önmagában ismert módon tiátozó reagenssel történő kezeléssel állíthatjuk elő [lásd a) eljárás].
Az imino-funkció kialakítása esetén a NR Z csoportot (ahol Z előnyösen hidrogénatomot jelent) valamely B=O általános képletü oxovegyülettel reagáltatjuk (mely képletben B jelentése a fent megadott) és ily módon R6 helyén -N=B csoportot tartalmazó (IA) általános képletü vegyületeket kapunk. B=O általános képletü vegyületként aldehidek (azaz Y-CHO általános képletü vegyületek) vagy ketonok (azaz Y2CO általános képletü vegyületek) alkalmazhatók és a reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el. így a B=O általános képletü aldehidet vagy ketont és a (IX) általános képletü amint (ahol Z hidrogénatom) inért aprotikus oldószerben (pl. diklór-metán vagy toluol) savas katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav) és vízmegkötő szer (pl. molekulaszita vagy magnézium-szulfát) jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót előnyösen kb. 0-60 °C-on hajthatjuk végre.
Az i\R'-heterociklikus csoport képletü heterociklikus származékok vagy heterociklikus származékok előállítása esetén a NR7Z2 csoportot amino-helyettesített heterociklusoknak vagy nitrogéntartalmú heterociklusoknak aminokból vagy amino-származékokból történő önmagukban ismert előállítási eljárásai szerint állítjuk elő (lásd pl. Katritzky A.R. és Rees. Ch. W.: Comprehensive Heterocyclic Chemistry 1-8. kötet, Pergamon Press).
Az i) eljárás szerint a (X) általános képletü vegyületeket redukcióval alakítjuk az (IA) általános képletü vegyületekké. A redukciót az e) eljárással kapcsolatban leírtak szerint végezhetjük el.
Aj) eljárás szerint a (XI) általános képletü vegyületeket redukcióval alakítjuk az (IA) általános képletü vegyületekké. A redukciót az e) eljárás kapcsán ismertetett módon hajthatjuk végre.
A k) eljárás szerint valamely (XII) általános képletü kiindulási anyagot (ahol L jelentése hidroxilcsoport vagy kilépő csoport és X1, X2, Q, RÚR3 és R7 jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékát intramolekuláris észterezésnek (laktonizálás) vetjük alá.
Az L helyén hidroxilesoportot tartalmazó (XII) általános képletü vegyületek laktonizálását különböző önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Előnyösen di-(kis szénatomszámú alkil)-azo-dikarboxilátokat (pl. dietil-azo-dikarboxilát) alkalmazhatunk, triaril-foszfinokkal (pl. trifenil-foszfin) kombinálva, aprotikus szerves oldószerben (pl. benzol, toluol vagy diklór-metán). A reakciót kb. -10 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen kb. 0-30 °C-on dolgozhatunk (lásd Mitsunobu: Synthesis 1, 1981).
Alternatív módon egy reakcióképes származékot [azaz olyan (XII) általános képletű vegyületet, amelyben a karboxil-funkciót reakcióképes származékká, előnyösen valamely N-heteroaromás tiollal, különösen 2-merkapto-piridinnel vagy valamely di-(kis szénatomszámú alkil)-helyettesített-2-merkapto-imidazollal, mint pl. 4-tercier butil-N-izopropil-2-merkapto-imidazollal képezett származékká] alakítunk, amely melegítéskor in situ a megfelelő (IB) általános képletű vegyületté ciklizálódik.
Ezeket az N-heteroaromás tiol-észtereket a tiolnak megfelelő diszulfid, trifenil-foszfin és a (XII) általános képletű karbonsav reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót aprotikus szerves oldószerben (pl. benzol, toluol, xilol vagy diklór-metán) -20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-20 °C-on végezhetjük el. A reakció a fenti körülmények között már lejátszódik. Az átalakítás teljessététele céljából azonban a reakcióelegyet kb. 0,1-20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralhatjuk.
A fenti N-heteroaromás tiol-észterek helyett l-(kis szénatomszámú alkil)-2-halogén-piridiniumsókkal - előnyösen l-metil-2-klór-piridinium-jodiddal - képezett észtereket is alkalmazhatunk. így pl. a (XII) általános képletű kiindulási anyagot tercier amin (pl. trietil-amin) jelenlétében aprotikus szerves oldószerben (pl. acetonitril vagy diklór-metán) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen forrásponton - l-metil-2-klór-piridinium-jodiddal reagáltatjuk.
Alternatív módon a (XII) általános képletű vegyületet valamely karbodiimid (pl. diciklohexilkarbodiimid, 4-(dimetilamino)-piridin) és e vegyület savaddíciós sója (pl. hidroklorid) elegye segítségével ciklizáljuk. A reakciót előnyösen inért aprotikus szerves oldószerben (pl. tetrahidrofurán vagy előnyösen kloroform) szobahőmérséklet és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen fonásponton dolgozhatunk.
• · · ·
Az L helyén kilépő csoportot (pl. brómatom, jódatom vagy valamely szulfonsavmaradék, pl. metánszulfoniloxi-csoport) tartalmazó (XII) általános képletü vegyületek gyűrűzárását előnyösen inért szerves oldószerben (pl. diklór-metán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy etanol) szervetlen bázis (pl. lítium-hidroxid, kálium-karbonát vagy cézium-karbonát) vagy gyenge nem-nukleofil szerves bázis (pl. trietil-amin, 4-metil-morfolin vagy 1,1,3,3-tetrametil-guanidin) jelenlétében, -60 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C-on végezhetjük el.
Az 1) eljárás szerint egy (XIII) általános képletü kiindulási anyagot (mely képletben X1, Q, r’-R? és R7 jelentése a fent megadott és X2 jelentése (tio)karbonil-csoport) vagy reakcióképes származékát intramolekuláris amidálásnak vetünk alá.
A (XIII) általános képletü vegyületeket karbonsav-aktivátorok [pl. 1 -(kis szénatomszámú alkil)-2-halogén-piridinium-sók, mint pl. l-metil-2-klór-piridinium-jodid; vagy diciklohexilkarbodiimid vagy N-etil-5-fenil-izoxazolium-3'-szulfonát] és előnyösen szerves bázis (pl. trietil-amin vagy N-metil-morfolin) jelenlétében ciklizálhatjuk. A reakciót aprotikus szerves oldószerben (pl. diklór-metán vagy acetonitril) kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (XIII) általános képletü vegyületek reakcióképes származékaiban a karboxil-funkciót önmagukban ismert módszerekkel reakcióképes származékká alakítottuk át. Előnyösek a savhalogenidek (különösen kloridok), vegyes anhidridek (különösen trifluor-ecetsawal vagy p-tohiolszulfonsavval képezett vegyes anhidridek) és a. reakcióképes tiol-észterek (különösen a 2-piridin-tiol-észterek). Ezeket a származékokat önmagában ismert módon a (XIII) általános képletü kiindulási anyag és a megfelelő ágens (pl. tionil-klorid, a megfelelő sav reakcióképes származéka, vagy a 2-piridin-tiolnak megfelelő diszulfíd és trifenil-foszfin) reakciójával állíthatjuk elő. A (XIII) általános
t · « · • · · · · « · • ♦ · ' • · · · · · képletű karbonsavak reakcióképes származékainak gyürüzárását aprotikus oldószerben (pl. toluol vagy diklór-metán) illetve savhalogenidek vagy vegyes savanhidridek esetében szerves bázis (pl. tneúl-amin vagy piridin) jelenlétében, kb. -20 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen 0-110 °C-on - hajthatjuk végre.
Az m) eljárás szerint egy (XIV) általános képletű kiindulási anyagot (mely képletben X2, Z3, Q, RJ-R? és R7 jelentése a fent megadott) az e) eljárásnál ismertetett redukáló körülmények között ciklizálunk.
Az n) eljárás szerint az X2 helyén tiokarbonil-csoportot tartalmazó (IB) általános képletű tiolaktámokat oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő (IB) általános képletű laktámot a korábbiakban ismertetett módon valamely tiátozó ágenssel reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit az o) eljárás szerint önmagában ismert módon állítjuk elő. így pl. egy (I) általános képletű karbonsavat a kívánt bázis ekvivalens mennyiségével reagáltatunk, vagy egy (I) általános képletü szabad bázist a kívánt szerves vagy szervetlen sav ekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. A reakciót előnyösen oldószerben (pl. víz vagy szerves oldószerek, mint pl. etanol, metanol, aceton stb.) végezhetjük el. A sóképzésnél a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és szobahőmérsékletnél valamivel alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten - pl. 0 °C és +50 °C között - dolgozhatunk. A savaddíciós sókat bázissal (pl. fém-hidroxidok, ammónia stb.) történő kezeléssel szabad (!) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk. A bázissal képezett sókból az (I) általános képletű vegyületeket savas (pl. sósav) kezeléssel szabadíthatjuk fel.
A (II)-(XIV) általános képletű kiindulási anyagok előállítását az 1-5. reakciósémán tüntetjük fel.
Az 1-5. reakciósémán a szimbólumok jelentése a következő:
R°-R7 : A1, L, Q, X2, Z3 és Z4 jelentése a fent megadott;
R03, R22, R31, R41, R53 és R63 jelentése R°, R2, R3, R4, R5 illetve R6 jelentésénél megadott, azonban R03 és R53 COOZ1 csoportot is képviselhet (ahol Z1 jelentése a fent megadott vagy karbamoilcsoport); R03, R21, R53 és R63 nitrocsoportot is jelenthet vagy tartalmazhat; R jelentése NR Z' csoport is lehet (ahol Z a fenti jelentésű); és R , R22, R31, R41, R33 és R63 védett amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot is képviselhet vagy tartalmazhat;
Ll jelentése a fentiekben meghatározott kilépő csoport;
Z11, Z21 és Z41 jelentése egy fentiekben meghatározott karboxil-, amino- vagy hidroxil-védőcsoport;
Z3 jelentése hidrogénatom vagy valamely Z1 karboxil-védőcsoport vagy Z4 hidroxil-védőcsoport;
Z31 jelentése a hozzákapcsolódó hidroxil-funkció jellegétől függően egy megfelelő Z11 vagy Z41 védőcsoport. így az -X2-OZ5 vagy -X2OZ51 csoportot tartalmazó vegyületekben Z5(Z31) jelentése Z^Z11), ha X2 (tio)karbonil-csoport, vagy Z4(Z41), ha X2 = heterociklikus csoport.
X2 jelentése előnyösen -CO-.
Az X = -CS- jelentésnek megfelelő végtermékeket előnyösen a fentiekben az o) alatt ismertetett végső lépéssel állítjuk elő.
A (II)-(V) és (VII)-(IX) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióséma szerint állíthatjuk elő. [Az 1. reakciósémában levő (XVIII) és (XIX) általános képlet a (II)-(IV), (VIII) és (IX) általános képletü kiindulási anyagokat foglalja magában, a találmányunk szerinti (la) általános képletű vegyületeket azonban nem, azaz R03, R22, R31, R41, ···
• · * • · · · · « • · · · ·
R?3 és R63 közül legalább az egyik R°, R2, R3, R4, R5 illetve R6 jelentésétől különbözik],
A (Xlla/b) és (Xllla/b) aiiaianos képletű vegyületeket a 2. reakcióséma szerint állíthatjuk elő.
A (XIV) általános képletű vegyületeket a 3. reakcióséma szerint állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat, valamint a (Vla) és (XVIIa-f) általános képletű közbenső termékeket a 4. reakcióséma szerint állíthatjuk elő. [A 4. reakciósémában levő (XVII) általános képlet, a (VI) általános képletű kiindulási anyagokat is magában foglalja.]
A (XXIV), (XXVI), (XXVIa), (XXVIII) és (XXXII) általános képletű közbenső termékeket az 5. reakcióséma szerint állíthatjuk elő.
Az 1, reakciósémán feltüntetett reakciók
A (XV) általános képletű helyettesített benzol-származékokat (benzonitril- vagy benzoesav-származékok) önmagában ismert módon formilezzük pl. foszforil-klorid és N-formil-N-metil-anilin vagy Ν,Ν-dimetil-formamid által képezett reagenssel (Vilsmeyer reagens) inért oldószerben (pl. diklór-metán vagy toluol) 0-150 °C-on végzett reagáltatással. A reakció során (XVI) általános képletű aldehideket kapunk.
A (XVI) általános képletű aldehidekben levő szubsztimenseket kívánt esetben más csoporttá alakíthatjuk, így pl. egy R41 helyén levő metoxicsoportot a fentiekben leírt módon iehasíthatunk és a szabad fenol-funkciót megfelelő védőcsoporttal (pl. tercier butil-dimetilszilanil-csoport) megvédhetjük.
A (XVili) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű aldehidet adott esetben védett (XVII) általános képletű tiollal reagáltatunk, redukálószer jelenlétében, az e) eljárásnál leírt módon. Z jelentése savas körülmények között lehasítható fent ismertetett védöcsoport.
A (XVIII) általános képletü tioétereket a c) eljárásnál leírt módon pl. diklór-metánban 3-klór-perbenzoesawal a megfelelő (XIX) általános képletü szulfoxidokká oxidáljuk.
A (XVIII) általános képletü vegyületek előállításának alternatív módja szerint
- ha R03 észterezett karboxilcsoporttól eltérő jelentésű - (XX) általános képletü vegyületekből indulunk ki. A (XX) általános képletü benzil-alkoholokat a (XV) általános képletü vegyületek hidroxi-metilezésével állíthatjuk elő. A reakciót pl. bázis (pl. nátrium-hidroxid) jelenlétében, poláros oldószerben (pl. víz, metanol vagy N,N-dimetil-formamid) formaldehiddel végezhetjük el.
A (XX) általános képletü vegyületeket továbbá a (XVI) általános képletü vegyületek megfelelő redukálószerrel (pl. fém-hidridek, mint pl. nátrium-borohidrid) oldószerben (pl. tetrahidrofurán vagy metanol) végzett redukciójával is előállíthatjuk.
A (XVI) általános képletü aldehideket a (XX) általános képletü benzil-alkoholok oxidációjával önmagában ismert módon is előállíthatjuk [lásd a) eljárás].
A (XX) általános képletü alkoholokat (XVII) általános képletü vegyületekkel savas körülmények között történő reagáltatással alakíthatjuk a (XVIII) általános képletü tio-éterekké. Az eljárást az f) eljárásnál leírtak szerint, pl. trifluor-ecetsavban, 0-20 °C-on végezhetjük el.
A harmadik alternatíva szerint a (XV) általános képletü benzol-származékot előbb metilezéssel önmagában ismert módon (XXI) általános képletü toluol-származékká alakítjuk. Az eljárást a (XV) általános képletü vegyület vagy fémszármazéka (pl. lítium-származék) metilezőszerrel (pl. metil-jodid) végzett közvetlen metilezésével, vagy kétlépéses eljárással hajthatjuk végre, amelynek során a (XV) általános képletü • · · vegyületet formaldehiddel és valamely szekunder aminnal (pl. piperidin) vizes ecetsavas/etil-acetátos oldatban reagáltatjuk (Mannich-reakció), majd a kapott piperidinil-metil-származékot hidrogenoíitikus úton redukáljuk (pi. hidrogénnel, katalizátor, mint pl. palládium-szén jelenlétében, adott esetben valamely bázis - pl. piperidin - jelenlétében, alkoholos - pl. metanolos - közegben).
A (XXI) általános képletü toluol-származékok, továbbá a (XVI) általános képletű aldehidek redukciójával állíthatók elő. Előnyösen katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk, pl. hidrogénnel, palládium-szén katalizátor jelenlétében, oldószerben (pl. metanol vagy etil-acetát).
A (XXI) általános képletü toluol-származékokat (XXII) általános képletü reakcióképes benzil-származékokká alakíthatjuk (ahol L1 jelentése kilépő csoport, pl. brómatom). így pl. a (XXII) általános képletü benzil-bromidokat (L1 jelentése brómatom) brómozással, pl. N-bróm-szukcinimiddel gyökstarter (pl. a,a'-azo-izobutironitril) jelenlétében, szén-tetrakloridban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő reagáltatással, vagy fénnyel történő besugárzás közben, vagy inért oldószerben (pl. széntetraklorid) fénybesugárzás mellett végzett brómos kezeléssel állíthatjuk elő.
A (XXII) általános képletü reakcióképes benzil-származékok továbbá oly módon állíthatók elő, hogy a (XX) általános képletü vegyületekben levő benzilalkoho'i-csoportot önmagában ismert módon L1 kilépő csoporttá alakítjuk pl. úgy, hogy piridinben metánszulfonil-kloriddal (XXII; L1 = metánszulfonil-oxi-csoport) vagy trifenil-foszfin-hidrobromidda! (XXII; L' = brómatom) reagáltatjuk.
Az L helyén klóratomot, brómatomot vagy előnyösen jódatomot tartalmazó (XXII) általános képletü reakcióképes benzil közbenső termékek előállításának alternatív módja szerint egy (XVI) általános képletü aldehidet trialkil-szilil-halogenid •·· «·· ··· · • · · · « • · ··· ·· « (pl. trimetil-szilil-klorid) és megfelelő redukálószer (pl. valamely szilikonhidrid, mint pl. 1,1,3,3-tetrametil-disziloxán) jelenlétében megfelelő szervetlen halogeniddel (pl. nairium-jodid vagy lítium-bromid) reagáltatjuk. Az L nelyén haiogénatomot (pl. jódatomot) tartalmazó közbenső termékeket előnyösen polimetilhidrosziloxán és megfelelő trialkil-szilil-halogenid (pl. trimetil-szilil-jodid) jelenlétében is előállíthatjuk. Ezeket a reakciókat önmagában ismert módon végezhetjük el [lásd pl. Can. J. Chem. 64, 2342 (1986)].
A (XXII) általános képletű benzil-származékok és (XVIIa) általános képletű tiolok kondenzációjakor (XVIII) általános képletű tioétereket kapunk. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben (pl. diklór-metán, etil-acetát, N,N-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy etanol) gyenge nem-nukleofil szerves bázis (pl. trietil-amin) vagy szervetlen bázis (pl. nátrium- vagy kálium-karbonát) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet -60 °C és +60 °C közötti érték, előnyösen 0-30 °C-on dolgozhatunk.
A (X) általános képletű kiindulási anyagokat az (V) általános képletű aldehideknek két vagy több ekvivalens (VI) általános képletű tiollal történő reagáltatásával állíthatjuk elő. A reakciót tiolacetátoknak aldehidekből történő szokásos előállítási eljárásaival végezhetjük el; így pl. savas katalizátor (pl. trifluor-ecetsav, bór-trifluorid vagy cink-klorid) jelenlétében, oldószerben (pl. diklór-metán vagy trifluor-ecetsav) dolgozhatunk.
A (XI) általános képletű kiindulási anyagokat az (V) általános képletű aldehidek és (Vla) általános képletű tiolok reakciójái'al állíthatjuk elő. A reakciót a (X) általános képletű vegyületek előállításához hasonló reakciókörülmények között hajthatjuk végre, azonban az (Vla) általános képletű tiolt csak 1 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
• · .Amennyiben (Vla) általános képletü vegyület helyett (XVIIb) általános képletü amint alkalmazunk, (XXIII) általános képletü gyűrűs tio-aminált kapunk, amelyet valamely A “-OH általános képletü vegyülettel, az aminok acilezésére önmagukban ismert módszerekkel (XI) általános képletü vegyületté alakíthatunk [lásd a) eljár ás].
A 2, reakciósémán feltüntetett reakciók
A (XII a és b) és (XIII a és b) általános képletü kiindulási anyagokat a 2. reakciósémán feltüntetett módon a következőképpen állíthatjuk elő:
A (Xlla) általános képletü kiindulási anyagok előállítása céljából egy (XVIa) általános képletü aldehidet redukálószer jelenlétében egy adott esetben védett (XVIIc) általános képletü tiollal reagáltatunk. A reakciót a (XVI) -> (XVIII) átalakításra megadott körülmények között végezhetjük el [lásd e) eljárás]. A reakció során (XVilla) általános képletü aminokat kapunk.
A (XVIIIa) általános képletü aminokat továbbá a (XVIId) általános képletü tioloknak (XXIIa) általános képletü vegyületekkel történő alkilezésével is előállíthatjuk. E célra pl. (XXIIa) általános képletü benzil-bromidokat alkalmazhatunk (L1 jelentése brómatom). A reakciót a (XXII) —> (XXVIII) átalakítás kapcsán leírtak szerint hajthatjuk végre.
A (XXV) általános képletü tioétereket [ahol X2 jelentése (tio)karbonilcsoport] a megfelelő (XVIIIa) általános képletü aminoknak (XXIV) általános képletü, adott esetben O-védett (tio)savakkal történő amidálásával [ahol X jelentése (tio)karbonil-csoport] állíthatjuk elő. Az eljárási önmagában ismert módon végezhetjük el [lásd a) eljárás], Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XVIIIa) és (XXIV) általános képletü vegyületet [ahol X2 jelentése (tio)karbonii-csoport] kondenzálószer [pl. N-(dimetilamino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidroklorid] jelenlétében, előnyösen aprotikus szer•·· vés oldószerben (pl. acetonitril, dioxán vagy diklór-metán) -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen -10 °C és +10 °C között - reagáltatjuk. A (XVIIIa) általános képletű amint a bázis vagy szervetlen vagy szerves savval kepezett sója (pl. hidroklond vagy trifluoracetát) alakjában alkalmazhatjuk; utóbbi esetben a reakcióelegyhez előnyösen ekvimoláris mennyiségben szerves bázist (pl. N-metil-morfolin) adunk.
Az X2 helyén heterociklikus csoportot tartalmazó (XXV) általános képletű tioéterek előállítása esetén egy X2 helyén heterociklikus csoportot tartalmazó (XXIV) általános képletű hidroxivegyületet előbb (XXIVa) általános képletű Z4O-Q-X2-L reakcióképes közbenső termékké alakítunk, amelyben X2 jelentése heterociklikus csoport; L jelentése egy fenti kilépő csoport vagy különösen fluoratom és Z4 és Q jelentése a fent megadott; majd a kapott terméket egy (XVIIIa) általános képletű aminnal reagáltatjuk. A (XXIVa) általános képletű heterociklikus közbenső termékekben L előnyösen fluoratomot vagy szulfonsavcsoportot jelent.
A (XXV) általános képletű tioéterek alternatív előállítási eljárásai az alábbiak: (i) egy (XVIa) általános képletű aldehidet valamely (XXVI) általános képletű, adott esetben védett tiollal reagáltatunk, a (XVIa) —> (XVIIIa) átalakítással kapcsolatban leírtak szerint; vagy (ii) egy (XXIIa) általános képletű vegyületet (pl. benzil-bromidot, ha L1 jelentése brómatom) valamely (XXVIa) általános képletü tiollal reagáltatunk, a (XXII) —> (XVIII) átalakítással kapcsolatban leírt módon.
A (XXV) általános képletü vegyületeknek (XXVII) általános képletű vegyületekké történő átalakítása során egy OZ4 csoportot hidroxilcsoport jelentésében kilépő csoporttá alakíthatunk, illetve az OZ4 helyén levő védett hidroxilcsoportból lehasítással maszkírozatlan hidroxilcsoportot képezhetünk, amelyet kilépő csoporttá alakíthatunk. A OZ4 csoport hasítását és a hidroxilcsoportnak kilépő csoporttá történő átalakí51 tását a fentiekben leírt módon végezhetjük el.
Az X1 helyén -S- atomot tartalmazó (Xlla) általános képletű vegyületeket a (XVII) általános képletű tioéterekből a Z11 csoport lehasításával állíthatjuk elő. Az eljárást önmagában ismert módon végezhetjük el.
A (XXVII) általános képletű tioéterek [ahol X2 előnyösen (tio)karbonil-csoporttól eltérő jelentésű] oxidációjával [lásd c) eljárás, pl. 3-klór-perbenzoesawal diklór-metánban végzett oxidáció), majd a kapott szulfoxidban levő Z11 védőcsoport lehasításával a (Xllb) általános képletű kiindulási anyagokat kapjuk (ahol X1 jelentése -SOcsoport).
A (XlIIa) általános képletű kiindulási anyagokat [ahol X2 jelentése (tio)karbonil-csoport] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVIa) általános képletű aldehidet redukálószer jelenlétében adott esetben S-védett (XVIIf) általános képletű tiollal reagáltatunk. A reakciót a (XVI) -> (XVIII) átalakításnál leírtak szerint [e) eljárás] végezhetjük el. Az eljárás során (XVIIIb) általános képletű vegyületet kapunk. A (XVIIIb) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a (XVIIIa) általános képletű aminokban levő amino-funkciót megfelelő Z21 amino-védőcsoporttal a korábbiakban leírt módon megvédjük. A (XVIIIb) általános képletű vegyületeket továbbá a (XVIIe) általános képletű tiolok alkilezésével is előállíthatjuk. Alkilezőszerként (XXIIa) általános képletű vegyületeket (ha L1 jelentése brómatom, úgy benzil-bromidokat) alkalmazhatunk. A reakciót a (XXII) —> (XVIII) átalakítás szerint hajthatjuk végre.
A (XVIIIc) általános képletű karbonsavakat a (XVIIIb) általános képletű közbenső termékekből önmagukban ismert, a korábbiakban ismertetett eljárásokkal a karboxil-védőcsoport lehasításával állíthatjuk elő.
• ·
A (XXIX) általános képletű észtereket [ahol X2 jelentése (tio)karbonil-csoport] a (XVIIIc) általános képletű karbonsavakból (XXVIII) általános képletű vegyül etekkel [ahol X2 jelentése (tio)karbonil-csoport] történő észterezéssel állíthatjuk elő. Az eljárást a k) eljárás szerinti intramolekuláris észterezési reakció körülményei között hajthatjuk végre. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XVIIIc) általános képletű karbonsavat (i) dietil-azo-dikarboxilát és difenil-foszfin jelenlétében, oldószerben (pl. toluol vagy diklór-metán) egy (XXVIIIa) általános képletű alkohollal [L = hidroxilcsoport; X2 = (tio)karbonil-csoport] reagáltatjuk, vagy (ii) bázis (pl. 1,1,3,3-tetrametil-guaninidin) jelenlétében, inért oldószerben (pl. dimetil-szulfoxid) egy (XXVIII) általános képletű alkilezőszerrel [L = kilépő csoport; X2 = (tio)karbonil-csoport; pl. (XXVIIIa) általános képletű bromiddal, ahol L = brómatom] hozzuk reakcióba.
A (XHIa) általános képletű kiindulási anyagokat [ahol X1 jelentése -S- atom és X2 jelentése (tio)karbonil-csoport] oly módon állíthatjuk elő, hogy a (XXIX) általános képletű észterekből a Z11 és Z21 védőcsoportot a fentiekben leírt módon lehasítjuk.
A (XlIIb) általános képletű kiindulási anyagokat (ahol X1 jelentése -SO- csőport) oly módon állíthatjuk elő, hogy egy' (XXIX) általános képletű tioétert [ahol X előnyösen (tio)karbonil-csoporttól eltérő jelentésű] a c) eljárásnál leírt módon oxidálunk, majd a kapott szulfoxidból a Z11 és Z21 védőcsoportot lehasítjuk.
A 3. reakciósémán feltüntetett reakciók
A (XIV) általános képletű kiindulási anyagok előállítása esetén egy (XVIa) általános képletű aldehidből a karboxil-védőcsopoitot lehasítva a (XXX) általános képletű hidroxi-ftalidot kapjuk, amely a (XXXI) általános képletű karbonsav ciklikus tautomerje (pszeudosav). A (XXX) általános képletű pszeudosavat a (XVIIIc) —> (XXIX) átalakítás során tárgyalt észterezési módszerekkel alakíthatjuk (XIV) általános képletű • · · · ··♦ ««« « 4 «V ♦«· ·· « • 53 kiindulási anyaggá.
A (XIV) általános képletü kiindulási anyagok alternatív előállítási eljárása szerint a (XXX) általános képietü pszeudosavat valamely (XXVIII) általános képletéi vegyülettel észterezzük, a (XVIIIc) -> (XXIX) átalakításnál leírt módon. A kapott (XXXIII) általános képletü vegyületben levő karboxil/hidroxil-védőcsoportot a fentiekben leírt módon lehasítva (XXXIV) általános képletü közbenső terméket kapunk, amelyet - amennyiben X2 jelentése (tio)karbonil-csoport - önmagában ismert módon egy (XVIIc) általános képletü aminnal amidálunk [lásd a) eljárás] és ily módon X2 helyén (tio)karbonil-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletü vegyületet kapunk.
Az X helyén heterociklikus csoportot tartalmazó (XIV) általános képletü vegyületek előállítása esetén, a (XXXIV) általános képletü vegyületekben levő -X -OH csoportot előbb - a (XVIIIa) és (XXIV) általános képletü vegyületek X2 = heterociklikus csoport kapcsán leírt módon - -X2-L reakcióképes csoporttá alakítjuk.
A 4. reakciósémán feltüntetett reakciók
A (VI) általános képletü kiindulási anyagok, valamint a (Vla) és (VIb) általános képletü közbenső termékek előállítását a (XVII) általános képletü vegyületek készítése foglalja magában. A (XVII) általános képletü vegyületek és a közbenső termékekként felhasznált (XVIIa-f) általános képletü vegyületek (1. és 2. reakcióséma) a 4. reakciósémán feltüntetett módon állíthatók elő.
A (XVIIg) általános képletü vegyületeket a szabad tiol-, amino- vagy karboxil-funkciókon általánosan ismert védő eljárásokkal megvédhetjük és ily módon a (X VIIh-j) általános képletü közbenső termékeket kapjuk. A (XVIIh-j) általános képietü vegyületekben levő szabad karboxil- vagy aminofunkciót kívánt esetben megfelelő védöcsoporttal megvédhetjük és ily módon a (XVIIk) és (XVII1) általános képletü • · · · · ··· ··· ·<β · • · < ♦ · ·· ·«· ·« · közbenső termékeket kapjuk.
A (XAzIIk) általános képletű közbenső termékeknek a (XVIIm) általános képletű közbenső termékekké [amelyek a (A x Hl) általános képieiü vegyületeket magukban foglalják] és a (XVII1) általános képletű közbenső termékeknek a (XVIIn) általános képletű közbenső termékekké történő átalakítását az a) eljárás kapcsán a COOZ1 —> R\ illetve NR Z~ -> R átalakításra leírtak szerint végezhetjük el.
A (XVIIo) általános képletű közbenső termékeket [amelyek a (XVIIb) általános képletű vegyületeket is magukban foglalják] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVIIm) általános képletű vegyületből a Z21 amino-védőcsoportot a fentiekben leírt valamely megfelelő eljárással lehasítjuk.
A (XVII) általános képletű közbenső termékeket különböző utakon állíthatjuk elő, pl. oly módon, hogy (i) valamely (XVIIn) általános képletű vegyületben a COOZ1
5 53 csoportot az a) eljárás kapcsán a COOZ -» R átalakításra leírtak szerint R csoporttá alakítjuk; vagy (ii) valamely (XVIIm) általános képletű vegyületben levő NR R' csoportot a h) eljárás kapcsán a NR7Z2 —> R6 átalakításra leírtak szerint R63 csoporttá alakítjuk.
A (XVIIa), (XVIIq) [amelyek a (XVIId) általános képletű vegyületeket is magukban foglalják] és (XVIIp) [amelyek a (XVIIe) általános képletű vegyületeket is magukban foglalják] közbenső termékeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVII), (XVIIo) illetve (XVIIm) általános képletű vegyületből a tiol-védőcsoportot (Z’ = védöcsoport) önmagában ismert módon lehasítjuk.
A (XVIIa) és (XVIIp) általános képetü tiol közbenső termékek alternatív előállításához (XXXVa) általános képletű diszulfidokból indulunk ki. A (XXXVa) általános képletű diszulfidokat az első lépésben amino- vagy karboxil-íunkcióikon a korábbiak• · · <· · ··· ··· ··· .
bán leírt eljárásokkal megvédhetjük és ily módon a (XXXVb) és (XXXVc) általános képletü közbenső termékeket kapjuk.
A (XXXVb) és (XXXVc) általános képletü közbenső termékeknek a (XXXVd) illetve (XXXVe) általános képletü vegyületekké történő átalakítását az a) és h) eljárás kapcsán a COOZ1 -» R? illetve NR7Z2 —> R6 átalakítás kapcsán leírtak szerint hajthatjuk végre.
A (XXXV) általános képletü közbenső termékeket két alternatív módon állíthatjuk elő, éspedig (i) valamely (XXXVe) általános képletü vegyületben levő COOZ11 csoportot R·3 csoporttá alakítjuk; vagy (ii) valamely (XXXVd) általános képletü vegyületben levő NR7Z21 csoportot R63 csoporttá alakítunk. A reakciókat a korábbiakban leírt eljárások szerint végezhetjük el.
A (XXXVf) általános képletü közbenső termékeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXXVd) általános képletü vegyületből a Z21 védőcsoportot valamely megfelelő korábbiakban ismertetett eljárással lehasítjuk.
A (XXXV) és (XXXV d/f) általános képletü diszulfidok reduktív hasításakor a (XVIIa) illetve (XVIIp) általános képletü tiolokat kapjuk. A fenti reakciókat önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon ,hogy a diszulfidot oldószerben (pl. trifluor-etanol) semleges vagy enyhén bázikus pH-értéken valamely redukáló szenei (pl. trialkil-foszfinok, mint pl. tributil-foszfin) kezeljük, a korábbiakban leírt módon.
Az 5, reakciósémán feltüntetett reakciók
A (XXIV), (XXVI), (XXVIa), (XXVIII) - ez a (XXVIIIa) általános képletü vegyületeket is magában foglalja - és a (XXXII) általános képletü közbenső termékek (2. és 3. reakcióséma) az 5. reakcióséma szerint a következőképpen állíthatók elő.
A teljesen védett (XXXVII) általános képletü vegyületekböl (amelyeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatunk elő pl. úgy, hogy a (XXXVJ) általános kepletű vegyületekben a hidroxilcsoportot és - amennyiben X2 jelentése (tio)karbonil-csoport - a (tio)karbonil-funkció(ka)t lépésenként megvédjük), a védöcsoportokat szelektíven lehasíthatjuk és ily módon (XXIV) általános képletü vegyületeket (Z4 jelentése védőcsoport) vagy (XXXVIII) általános képletü vegyületeket kapunk.
•y
Az X’ helyén (tio)karbonil-csoportot tartalmazó (XXIV) általános képletü vegyületeket (XVIIc) általános képletü aminokkal önmagukban ismert módszerekkel az a) eljárás szerint amidálva X2 helyén (tio)karbonil-csoportot tartalmazó (XXVI) általános képletü vegyületeket kapunk. Az X2 helyén heterociklikus csoportot tartalmazó (XXVI) általános képletü vegyületek előállítása esetén a (XXIV) általános képletü vegyületekben levő -X2-OH csoportot előbb a (XXIV) általános képletü heterociklikus közbenső termékeknél keírt módon (XXIVa) általános képletü kilépő csoporttá alakítjuk, majd a (XXIVa) általános képletü vegyületet a (XVIIIa) és (XXIV) általános képletü vegyületek reagáltatására leírt módon egy (XVIIc) általános képletü aminnal reagáltatjuk. A (XXVIa) általános képletü vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a Z tiol-védőcsoportot adott esetben lehasítjuk (ha Z jelentése védőcsoport) és a hidroxil-védőcsoportot adott esetben lehasitjuk (ha Z4 védőcsoportot jelent), a fentiekben leírt módszerekkel.
A (XXVI) általános képletü vegyületeket oly módon alakíthatjuk (XXXII) általános képletü vegyületekké, hogy a hidroxii-védöcsoportot adott esetben lehasitjuk (ha Z4 jelentése védöcsoport), majd a maszkírozatlan hidroxilcsoportot a fentiekben leírt módszerekkel L kilépő csoporttá alakítjuk.
A (XXVIII) általános képletü közbenső termékeket a (XXXVIII) általános kép letü vegyületekben levő hidroxil-funkciónak a fentiekben leírt módon L kilépő csoporttá történő átalakításával állíthatjuk elő.
Az X helyén (tio)karoonil-csoportot tartalmazó (XXXII) általános képietű vegyületek alternatív előállítása szerint valamely (XXVIII) általános képletű vegyületből a (tio)karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (IXL) általános képletű (tio)karbonsavat a fentiekben leírt eljárások valamelyike szerint egy (XVIIc) általános képletű aminnal amidáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik baktériumokban a giráz aktivitást gátolják és mikroorganizmusokkal szemben antibiotikus - különösen antibakteriális - hatással rendelkeznek.
A) DNS giráz aktivitás gátlása
A DNS giráz aktivitást Otter R. és Cozzarelli N.: Methods in Enzymology 100. kötet, 171-180. oldal (1983) című művében leírt DNS giráz szuperspirál vizsgálati módszerrel határozzuk meg. A DNS girázt E. coli H560 törzsből izoláljuk és szubsztrátumként relaxált pUC18 plazmidot alkalmazunk. A DNS giráz aktivitás gátlását a tesztvegyület minimális gátlási koncentrációjaként [MGI£; pg/ml] fejezzük ki. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
t Teszt-vegyület példa sorszáma 7-----------------------------------------------—--—-----1 MGK (pg/ml)
11. 0,02
14. 0,2
16. 0,01
23. 0,01
26. 0,04
27. 0,01
32. 0,01
«» 'y 0,01
69. 0,04
71. 0,5
92. 0,04
97. 0,4
111. 0,1
B) In vitro antibakteriális hatás
A 2. táblázatban számos (I) általános képletű vegyület patogén mikroorganizmusokkal szemben mutatott minimális gátlási koncentrációját [MGK; pg/ml] tüntetjük fel.
2. táblázat
MGK (ug/ml) Teszt-vegyület, példa sorszáma
Mikroorganizmus 11 14 16 23 26 27 32 33 69
E. coli B >64 64 >64 16 >64 64 >64 32 >64
P. aeruginosa 799/61 8 8 1 8 32 2 4 4 >64
S. aureus 25923 0.5 16 2 0.5 2 1 1 0.5 4
S. aureus Smith 0.5 8 0.5 0.25 0.5 0.5 0.5 0.25 2
S. epidermidis 16-2 0.12 1 0.12 0.12 0.12 0.12 0.25 0.25 0.25
S. pyogenes 15 2 4 2 2 4 4 2 1 2
S. faecalis 6 2 4 1 1 2 0.5 2 0.5 2
táblázat folytatása
Mikroorganizmus 71 92 97 130 132 142 171 175 180
E. coli B >64 >64 64 32 61 64 >64 >64 >64
P. aeruginosa 799/61 61 64 64 64 >64 >64 >64 >64 >64
S. aureus 25923 2 4 16 0.5 4 2 8 4 2
S. aureus Smith 1 2 8 0.25 2 1 4 1 2
S. epidermidis 16-2 0.5 1 1 0.12 0.5 0.12 1 1 1
S. pyogenes 15 4 8 16 0.5 4 1 2 4 2
S. faecalis 6 4 8 16 0.5 4 1 4 4 4
Agár hígítás (Mueller-Hinton agar); Inokulum: 104 CFU/folt.
A találmány szerinti vegyületeket a gyógyászatban enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítményekben alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (pl. kúpok) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldatok) adagolhatok.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és adott esetben további gyógyászati hatóanyagot inért nem-toxikus gyógyászatiig kompatibilis szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és kívánt esetben szokásos gyógyászati adjuvánsokkal keverjük össze.
Hordozóanyagként szervetlen vagy szerves anyagok alkalmazhatók. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit tartalmazhatnak. A lágyzselatinkapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat tartalmazhatnak, azonban a lágyzselatinkapszulák - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - hordozóanyag nélkül is előállíthatok. Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, ínvert cukrot és glükózt alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint és növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat és félfoiyékony vagy folyékony poliolokat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Gyógyászati adjuvánsként szokásos tartósítószerek, oldásközvetítők, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszerek, színezőanyagok, ízesítőanyagok, az oz mózisnyomás változtatására szolgáló sók, pufferek, bevonó anyagok és antioxidánsok alkalmazhatók.
A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma általában kb. 25-2000 mg, előnyösen kb. 100-1000 mg, adagolási egységenként. A napi dózis fertőzéses betegségek megelőzése és kezelése esetén általában kb. 0,05 g és kb. 4 g közötti érték, előnyösen kb. 0,1 g és kb. 2 g közötti érték.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
• · • 62
1. példa
268 mg (4R)-13-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-l l-metoxi-10-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4,5,6,7,9-hexahidro-lH-8,2,5-benzoxatiaazacikloundecin-6,9-dion és 10 ml metanol oldatához 100 mg ammónium-fluoridot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 30 ml vízzel és 30 ml konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és hexánt adunk hozzá. A fehér szilárd anyagot szűrjük. Fehér por alakjában 178 mg (4R)-13-hidroxi-ll-metoxi-10-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4,5,6,7,9-hexahidro-lH-8,2,5-benzoxatiaazacikloundecin-6,9-diont kapunk, op.: 194-196 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 504,4 g 3,5-dihidroxi-2-metil-benzoesav és 2 liter acetonitril oldatához keverés közben 0,5 liter dimetil-szulfátot és 828 mg kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 54 °C-ra melegítjük; erős gázfejlődés indul meg. Az elegyet jégfiirdőn történő hűtés közben 70 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet további 30 percen át 70 °C-on keverjük, majd újabb 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött elegyhez további 0,5 liter dimetil-szulfátot és 787 g kálium-karbonátot adunk és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük és az oldhatatlan anyagot 1,5 liter acetonitrillel mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó olajat vákuumban ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 601 g 3,5-dimetoxi-2-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk, fp.: 102-105 °C/0,06 mbar.
(b) 340 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 1 liter diklór-metán oldatához lassan
404 ml foszforil-kloridot adunk. Az oldatot másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt 618 g 3,5-dimetoxi-2-metil-benzoesav-metil-észter 200 ml diklór-inetánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és lassan 3 liter jegesvízbe öntjük és
3,6 liter diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 2 liter telített nátrium-karbonát-oldattal és kétszer 2 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 60 °C-on 3 liter etil-acetáttal elkeverjük, majd lehűtés után 1,5 liter hexánt adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük. 646 g 2-formil-3,5-dimetoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk, op.: 164-165 °C.
(c) 95,3 g 2-formil-3,5-dimetoxi-6-metil-benzoesav-metil-észter és 250 ml diklór-metán szuszpenziójához 800 ml 1 mólos diklór-metános bór-triklorid-oldatot adunk 40 perc alatt 5-10 °C-on. A hőmérsékletet 30 perc alatt 20 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd a keverést szobahőmérsékelten 4 órán át folytatjuk. Az átlátszó oldatot °C-ra hütjük, majd 1,5 liter jegesvíz és 0,5 liter diklór-metán elegyébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget 0,4 liter diklór-metánnal visszaextraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 77,3 g 2-formil-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk, op.: 118-119 °C.
(d) 28 g kálium-hidroxid 0,2 liter vízzel képezett oldatát 44,8 g 2-formil-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észterhez adjuk. A reakcióelegyet 75 °C-on 30 percen át melegítjük, majd 5 °C-ra hütjük és 50 ml 10 n sósavat adunk hozzá. Azonnal csapadék képződik. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük, majd szűrjük.
A szilárd anyagot 160 ml forró etil-acetáttal elkeverjük. Az elegyet lehűtjük és 0,9 liter hexánt adunk hozzá. A szilárd anyagot leszűrjük. 41,2 g (RS)-3,4-dihidroxi-6-metoxi-7-metil-l,3-dihidro-izobenzofurán-l-ont kapunk, op.: >255 °C (bomlás).
(e) 42,0 g (RS)-3,4-dihidroxi-6-metoxi-7-metil-l,3-dihidro-izobenzofurán-l-on és 1 liter Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 23,0 g 1,1,3,3-tetrametil-guanidint adunk. Az oldatot 30 percen át keverjük, majd 48,4 g allil-bromidot adunk hozzá. A keverést órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 0,7 liter etil-acetátban oldjuk. Az oldatot konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot tercier butil-metil-éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 37,3 g 2-formil-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észtert kapunk, op.: 73-74 °C.
(f) 75,1 g 2-formil-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észter és 0,6 liter Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 81,0 g dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-klór-szilánt és
45,5 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 liter etil-acetátban felvesszük, az elegyet egymásután 1 n sósavval és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 108,8 g 2-formil-5-metoxi-6-metil-3-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-benzoesav-allil-észterr kapunk, op.: 81-82 ’C.
(g) 13,8 g 2-formil-5-metoxi-6-metil-3-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-benzoesav-allil-észter és 38 ml trifluor-ecetsav 0 °C-ra hűtött oldatához 15 perc alatt 13,7 g (R)-2-merkapto-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etil-karbaminsav-tercier butil-észter és 6,2 g trietil-szilán 38 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. Az oldatot 0 °C-on 18 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil
-acetátban felvesszük és az oldatot egymásután vízzel, telített nátrium-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 14,1 g (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanil-metil]-3-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,29 (s,6H), 0,93 (d,J=7Hz,6H), 0,99 (s,6H), 1,76 (m,lH), 1,80 (széles s,2H), 2,09 (s,3H), 2,38 (s,3H), 2,80 (dd,J=14Hz és 8Hz, 1H), 2,96 (dd,J=14 Hz és 5 Hz, 1H), 3,77 (s,3H), 3,79 (m,2H), 4,14 (dd,J=8Hz és 5Hz, 1H), 4,82 (m,2H), 5,32 (m,lH), 5,44 (m,lH), 6,06 (m,lH), 6,39 (s,lH) ppm.
(h) 1,07 g (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanil-metil]-3-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észter és 0,96 g tritiloxi-ecetsav 15 ml acetonitrillel képezett, 0 °C-ra hütött szuszpenziójához 0,58 g N-(dimetilamino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 0 °C-on keverjük, majd 30 ml etil-acetáttal hígítjuk és egymásután 0,5 n sósavval, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Hab alakjában 1,42 g (R)-3-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(2-tritiloxi-acetilamino]-etilszulfanilmetil]-benzoesav-allil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,26 (s,3H), 1,27 (s,3H), 0,90 (d,J=7Hz,6H), 0,95 (s,6H), 1,74 (m, 1H), 2,06 (s,3H), 2,41 (s,3H), 3,11 (m,2H), 3,70 (d,J=l 1Hz, 1H), 3,75 (d,J=l ΙΗζ,ΙΗ), 3,77 (s,3H), 3,79 (s,2H), 4,77 (m,2H), 5,23 (m,lH), 5,35 (m,JH), 5,40
I
(m,lH), 5,89-6,06 (m,lH), 6.39 (s,lH), 7,20-7,33 (m,9H), 7,38-74,6 (m,6H), 7,64 (d, J=7Hz,lH) ppm.
(í) 1,26 g, az l(h) példa szerint előállított termék 15 ml 80 %-os vizes ecetsavval képezett oldatát 40 percen át 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,72 g (R)-3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-szilanil-oxi]-5-metoxi-6-metil-2-[(2-hidroxi-acetilamino)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-benzoesav-allil-észtert kapunk. ’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,27 (s,3H), 0,30 (s,3H), 0,94 (d,J=7Hz,6H), 0,98 (s,6H), 1,75 (m,lH), 2,09 (s,3H), 2,37 (s,3H), 3,03 (dd,J=14Hz és 5Hz,lH), 3,15 (dd, J=14Hz és 7Hz,lH), 3,71 (d,J=12Hz, 1H), 3,78 (s,3H), 3,86 (d,J=12Hz,lH), 4,05 (m,2H), 4,83 (m,2H), 5,32 (m,lH), 5,36 (m,lH), 5,47 (m,lH), 6,03 (m,lHz), 6,39 (s,lH), 7,25 (d, J=8Hz,lH) ppm.
(j) 0,72 g, az 1 (i) példa szerint előállított termék és 5 ml etil-acetát oldatához 0 °C-on 10 mg palládium(II)acetátot és 0,037 ml trietil-foszfitot adunk. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd 0,22 ml morfolint adunk hozzá és a keverést 0 °C-on 6 órán át folytatjuk. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 1 n sósavval és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 0,70 g nyers (R)-3-[dimetil-( 1, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-2-[(2-hidroxi-acetilamino)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesavat kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,27 (s,3H), 0,29 (s,3H), 0,93 (d,J=7Hz,6H), 0,98 (s,6H), 1,75 (m,lH), 2,14 (s,3H), 2,37 (s,3H), 3,05-3,24 (m,2H), 3,77 (s,3H), 3,83 (d,
J=12Hz,lH), 3,93 (d,J=12Hz,lH), 4,09 (d,J=14Hz,lH), 4,29 (d,J=14Hz,lH), 5,35 (m,lH), 6,39 (s,lH), 7,79 (d:J=8Hz,lH) ppm.
(k) 0,70 g, az l(j) példa szerinti termék és 0,63 g trifenil-foszfm 30 mi toluollal képezett, 0 °C-ra hűtött oldatához 0,42 g dietilazodikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet 15 percen át 0 °C-on, majd 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metán és hexán elegyével 0 °C-on keverjük és a kiváló kristályokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot szilagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 0,47 g (4R)-I3-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-ll-metoxi-10-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4,5,6,7,9-hexahidro- lH-8,2,5-benzoxatiaazacikloundecin-6,9-diont kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,28 (s,3H), 0,32 (s,3H), 0,94 (d,J=7Hz,6H), 1,00 (s,6H), 1,77 (m,lH), 2,13 (s,3H), 2,35 (s,3H), 2,94 (dd,J=15Hz és 6Hz, 1H), 3,26 (d,J=12Hz, 1H), 3,55 (dd,J=15Hz és 2Hz, 1H), 3,78 (s,3H), 4,47 (d,J=12Hz, 1H), 4,58 (d,J=14Hz, 1H), 5,31 (d,J=14Hz, 1H), 5,73 (m,lH), 6,41 (s,lH), 7,68 (d,J=9Hz, 1H) ppm.
(l) 248 g Boc-L-cisztin, 89 g acetamidoxim és 2,9 g l-hidroxi-piridin-2(lH)-on liter tetrahidrofüránnal képezett oldatához 0 °C-on 30 perc alatt 250 g diciklohexilkarbodiimid 0,8 liter tetrahidrofüránnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, miközben a hőmérsékletet 20 °C-ra hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és a kiváló csapadékot szűrjük. A szűrletet vákuumban 0,5 literre bepároljuk, majd 0,8 liter etil-acetáttal hígítjuk és 1 liter vizet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, 0,15 liter etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 246,6 g fehér kristályos • · • · · anyagot kapunk, op.: 134-136 °C. A terméket 0,8 liter toluolban felvesszük és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A képződő vizet Dean-Stark feltéttel folyamatosan eltávolítjuk. Az eiegyet lehűtjük és 3 liter hexánt adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük. Fehér kristályok alakjában 215,0 g bisz-[(R)-2-tercier butoxikarbonilamino-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etil]-diszulfidot kapunk, op.: 130-131 °C.
(m) 30 g, az 1(1) példa szerinti termék, 50 ml trifluor-etanol és 6 ml víz oldatához keverés közben 30 perc alatt 18,1 g tributil-foszfint adunk, a hőmérséklet 36 °C-ra emelkedik. Az oldat pH-ját 0,36 g trietil-amin hozzáadásával 8,0 értékre állítjuk be és további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 24,1 g (R)-2-merkapto-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etil-karbaminsav-tercier butil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,47 (s,9H), 2,41 (s,3H), 3,10 (m,2H), 5,30 (m,lH),
5,50 (d széles, J=8Hz,lH) ppm.
2. példa
214 mg (4R)-13-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-ll-metoxi-10-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-i')-3,4,5,6,7,9-hexahidro-lH-8,2,5-benzoxatiaazacikloundecin-6,9-dion és 6 ml toluol oldatához 160 mg 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiafoszfetánt adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 80 °C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A kapott dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilanilezett terméket metanolban ammónium-fluoriddal az 1. példában is mertetett eljárással analóg módon kezeljük. Etil-acetát és hexán elegyéböl történő kristályosítás után fehér szilárd anyag alakjában 114 mg (4R)-13-hidroxi-l l-metoxi-10-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo-3,4,5,6,7,9-hexahidro-1 H-8,2,5-benzoxatiaazacikloundecin-9-ont kapunk, op.: 162-164 °C.
3. példa mg (4R,7R)-11,13-bisz-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-7,10-dimetil-6,9-dioxo-3,4,5,6,7,9-hexahidro-lH-8,2,5-benzoxatiaazacikloundecm-4-karbonsav-metil-észter és 20 mg ammónium-fluorid 2 ml metanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Diklór-metános kristályosítás után fehér kristályok alakjában 13 mg (4R,7R)-ll,13-dihidroxi-7,10-dimetil-6,9-dioxo-3,4,5,6,7,9-hexahidro-1 H-8,2,5-benzoxatiaazacikloundecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 216-218 °C (bomlás).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 1,53 g 3,5-bisz(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-2,6-dimetil-benzoesav-4-nitro-benzil-észter és 0,50 g N-bróm-szukcinimid 27 ml szén-tetrakloriddal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fénybesugárzás közben egy órán át forraljuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet vákuumban bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában 1.89 g 3,5-bisz(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-2-(bróm-metil)-6-metil-benzoesav-4-nitro-benzil-észtért kapunk.
(b) 1,89 g, a 3(a) példa szerinti termék 15 ml diklór-metánnal képezett oldatát 0 °C-ra hütjük és egymásután 1 g (R)-3-merkapto-2-[2-(S)-tritiloxi-propionilamino] • · · • · ·
-propionsav-metil-észtert és 0,25 g trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, miközben a hőmérsékletet 20 °C-ra hagyjuk emelkedni. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Hab alakjában 3,5-bisz(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-6-metil-2-[(R)-2-[(S)-2-tritiloxi-propionilamino]-2-metoxikarbonil-etilszulfanilmetil]-benzoesav-4-nitro-benzil-észtert kapunk. A nyert terméket 8 ml metanolban és 0,9 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és az oldatot 25 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,40 g 3,5-bisz(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-2-[(R)-2-[(S)-2-hidroxi-propionilamino]-2-metoxikarbonil-etilszulfanilmetil]-6-metil-benzoesav-4-nitro-benzil-észtert kapunk.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ 0,22 (s,6H), 0,24 (s,3H), 0,26 (s,3H), 0,97 (s,9H), 0,98 (s,9H), 1,19 (d,J=7Hz,3H), 1,97 (s,3H), 2,80-2,90 (m,2H), 3,59 (s,3H), 3,67 (s,2H), 3,95-4,05 (m,lH), 4,42-4,50 (m,lH), 5,48 (s,2H), 5,67 (d,J=5Hz, 1H), 6,64 (s,lH), 7,75 (d,J=9Hz, 2H), 7,92 (d,J=8Hz, 1H), 8,27 (d,J=9Hz, 2H) ppm.
(c) 0,16 g, a 3(b) példa szerinti termék és 0,3 g 5 %-os palládium-szén 20 ml etil-acetáttal képezett elegyét 1 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 98:2 térfogatarányú etil-acetát/ecetsav eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 110 mg 3,5-bisz(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-2-[(R)-2-[(S)-2-hidroxi-propionilamino]-2-metoxikarbonil-etilszulfanilmetil]-6-metil-benzoesavat kapunk.
(d) A 3(c) példa szerinti termék és 136 mg trifenil-foszfin 10 ml diklór-metánnal képezett, 0 °C-ra hűtött oldatához 66 mg dietilazodikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 73 mg (4R,7R)-11,13-bisz(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-7,10-dimetil-6,9-dioxo-3,4,5,6,7,9-hexahidro-1H-8,2,5-benzoxatiaazacikloundecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,21 (s,9H), 0,22 (s,3H), 1,00 (s,9H), 1,01 (s,9H), 1,55 (s,3H), 1,56 (d,J=7Hz,3H), 2,12 (s,3H), 3,00-3,25 (m,2H), 3,60 (d széles, 1H), 3,74 (s,3H), 4,20 (d széles, 1H), 4,80-4,90 (m,lH), 5,82 (q,J=7Hz, 1H), 6,32 (s,lH), 7,3 (d széles, 1H) ppm.
(e) 38,6 g (S)-2-hidroxi-propionsav-etil-észter, 8,21 g 4-dimetilamino-piridm és
25,9 g piridin 97 ml acetonitrillel képezett oldatához 92,0 g trifenil-klór-metánt adunk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, és etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist egymásután 1 mólos kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó olajat 22 g nátrium-hidroxid 200 ml metanollal képezett oldatában felveszszük és az elegyet 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet 0,5 liter vízzel hígítjuk. A kapott elegyet előbb vákuumban kb. 0,5 literre betöményítjük, majd tercier butil-metil-éterrel extraháljuk és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázis pH-ját n kálium-hidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával 3-ra állítjuk be és tercier butil-metil-éterrel ismét extraháljuk. A szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat hexánban felvesz72 szűk. Csaknem fehér kristályok alakjában 56,0 g (S)-2-tritiloxi-propionsavat kapunk, op.: 100-106 °C. Hexán és tercier butil-metil-éter elegyéböl történő átkristályosítás után 117,5-119 °C-on olvadó fehér kristályokat kapunk.
(f) 9,97 g (S)-2-tritiloxi-propionsav, 5,60 g L-cisztein-metil-észter-hidroklorid és 6,6 g N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidroklorid 50 ml acetonitrillel képezett szuszpenziójához 10 perc alatt 6,9 g 4-metil-morfolin és 50 ml acetonitril oldatatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 2,30 g (R)-3-merkapto-2-[(S)-2-metil-3-tritiloxi-propionilamino]-propionsav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-dö): δ 0,88 (d,J=10Hz, 3H), 2,42 (t,J=15Hz, 1H), 2,78 (dd, J=10Hz és 15Hz, 2H), 3,66 (s,3H), 4,01 (q,J=10Hz, 1H), 4,20-4,30 (m,lH), 7,25-7,50 (m,16H), 7,82 (d,J=16Hz,lH) ppm.
4. példa
100 mg, a 3(d) példa szerinti termék és 100 mg tetraizopropil-ortotitanát 10 ml etanollal képezett oldatát argon-atmoszférában visszafolyató hütő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 70 mg (4R,7R)-11.13-bisz-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-7,10-dimetil-6,9-dioxo-3,4,5,6,7,9-hexahidro-lH-8,2,5-benzoxatiaazacikloundecin-4-karbonsav-etil-észtert kapunk. A terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon továbbreagáltatva fehér szilárd anyag alakjában (4R,7R)-11,13-dihidroxi-7,10 ··« φ 73
-dimetil-6,9-dioxo-3,4,5,6,7,9-hexahidro-lH-8,2,5-benzoxatiaazacikloundecin-4-karbonsav-etil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-tU): δ 1,16 (t,J=7Hz, 3H), 1,5Q (d,J=7Hz, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,80-2,90 (m,lH), 3,10-3,20 (m,lH), 3,25 (d,J=12Hz, 1H), 4,08 (q,J=7Hz, 2H), 4,25 (d,J=12Hz, 1H), 4,66-4,79 (m,lH), 5,25-5,36 (m,lH), 6,48 (s,lH), 7,60 (d,J=10 Hz, 1H), 9,66 (s,lH) ppm.
5. példa
A 3(d) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatva fehér hab alakjában (4R,7R)-1 l,13-dihidroxi-7,10-dimetil-9-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,9-hexahidro-lH-8,2,5-benzoxatiaazacikloundecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
!H-NMR (250 MHz, DMSO-dé): δ 1,60 (d,J=7Hz, 3H), 1,97 (s,lH), 2,90-3,02 (m,2H), 3,18-3,30 (m,lH), 3,64 (s,3H), 4,25 (dJ12Hz, 1H), 5,35-5,45 (m,lH), 5,77 (q,J=7Hz, 1H), 4,47 (s,lH), 9,56 (d,J=10Hz, 1H), 9,67 (s,2H) ppm.
6. példa (R)-15-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-13-metoxi-12-metil-6,11-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észtert ammónium-fluoriddal metanolban az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-15-hidroxi-13-metoxi-12-metil-6,1 l-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,1 l-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
*H-NMR (250 MHz, DMSO-tU): δ 1,91 (s,3H) szuperimpozált 1,86-2,12 (m,2H) által, 2,16-2,60 (m,2H), 2,90 (dd, J=14Hz és 4 Hz, 1H), 3,62 (s,3H), 3,73 (s,3H), 3,74 • * · * ♦ 4 · * ··»« * 4 · «· * · · · · · «··4 * · · · · ·· *4· ··· •74 (d,J=12Hz, 1Η), 3,88 (d,J=123Hz, 1H), 4,14-4,38 (m,2H), 4,42 (m,lH), 6,52 (s,lH), 8,32 (d,J=9Hz, 1H), 9,70 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 13,5 g 3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-2,6-dimetil-benzoesav-4-nitro-benzil-észter és 5,34 g N-bróm-szukcinimid 135 ml szén-tetrakloriddal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fénybesugárzás közben 40 percen át forraljuk. A reakcióelegyet jégfurdőn lehűtjük és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. 18 g olajat kapunk, amely 2-(bróm-metil)-3-(tercierbutiI-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesav-4-nitro-benzil-észtert tartalmaz.
(b) 7,4 g, a 6(a) példa szerinti termék, 10 ml diklór-metán és 10 ml acetonitril oldatához 2,57 g L-cisztein-metil-észter-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és 2,83 g trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és egymásután telített nátrium-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,92 g (R)-2-(2-amino-2-metoxikarbonil-etilszulfanilmetil)-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesav-4-nitro-benzil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,26 (s,6H), 1,03 (s,9H), 1,94 (széles s, 2H), 2,05 (s,3H), 2,64 (dd,J=13Hz és 8 Ηζ,ΙΗ), 2,85 (dd,J=13Hz és 4Hz, 1H), 3,52 (dd,J=8Hz és 4Hz,lH), 3,68 (s,3H), 3,77 (s,3H), 3,82 (m,2H), 5,45 (s,2H), 6,40 (s,lH), 7,65 (d,J=8Hz, 1H), 8,24 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
• ♦ ·· » · ·· ·· · · • · · · 4 •·· ··· ··« · « · · · * ·· »«1 ·· * (c) 1,74 g, a 6(b) példa szerinti terméket és 1,56 g 4-tritiloxi- vaj savat az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A nyers reakciótermék és 150 mg 4-toluolszulfonsav-monohidrát 60 ml metanollal képezett elegyét 60 °C-on egy órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 1,83 g (R)-2-[2-(4-hidroxi-butirilamino)-2-metoxikarbonil-etilszulfanilmetil)-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesav-4-nitro-benzil-észtert kapunk.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,24 (s,3H), 0,27 (s,3H), 1,02 (s,9H), 1,73-1,87 (m,2H), 2,05 (s,3H), 2,21-2,40 (m,2H), 2,73 (széles s, 1H), 2,81 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,06 (dd,J=14Hz és 5Hz, 1H), 3,61-3,71 (m,2H), 3,68 (s,3H), 3,72 (d,J-12Hz, 1H), 3,78 (s,3H), 3,90 (d,J=12Hz, 1H), 4,73 (m,lH), 5,41-5,53 (AB-rendszer, 2H), 6,39 (s,lH), 6,45 (d,J=8Hz, 1H), 7,66 (d,J=8Hz, 1H), 8,26 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
(d) 1,83 g, a 6(c) példa szerinti termék és 0,9 g 5 %-os palládium-szén 55 ml etil-acetáttal képezett elegyét egy órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet egymásután 50 ml 1 n sósavval és 100 ml konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 1,47 g nyers (R)-2-[2-(4-hidroxi-butirilamino)-2-metoxikarbonil-etilszulfanilmetil]-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesavat kapunk.
1 H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,25 (s,3H), 0,26 (s,3H), 1,03 (s,9H), 1,82-2,05 (m,2H), 2,15 (s,3H), 2,50-2,59 (m,2H), 2,89-3,05 (m,2H), 3,65-3,90 (m,10H), 4,71 (m,lH), 6,36 (s,lH), 6,77 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
·· Β·*« ·« ··«« w · *· · · ··· ··* ·«* « • · « * · *· ·<« ·· » (e) 1,47 g, a 6(d) példa szerinti terméket az l(k) példában ismertetett eljárással analóg módon laktonizálva fehér szilárd anyag alakjában 0,84 g (R)-15-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-13 -metoxi-12-metil-6,11 -dioxo-3,4,5,6,7,8,9,11 -oktahi dro-1H-
-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,24 (s,3H), 0,26 (s,3H), 1,02 (s,9H), 2,00-2,53 (m,4H), 2,08 (s,3H), 2,65 (dd,J=14Hz és 8Hz, 1H), 2,89 (dd,J=14Hz és 4 Ηζ,ΙΗ), 3,64 d,J=12Hz, 1H), 3,72 (s,3H), 3,78 (s,3H), 4,00 (d,J=12Hz, 1H), 4,25-4,48 (m,2H), 4,63 (m,lH), 6,27 (d,J=8Hz, 1H), 6,35 (s,lH) ppm.
(f) 45 g bután-1,4-diol és 0,25 ml piridin 0 °C-ra hűtött oldatához 139,4 g trifenil-klór-metánt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 26 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,5 liter etil-acetátban felvesszük és az oldatot egymásután 200-200 ml vízzel, 1 n sósavval, vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítása után fehér kristályok alakjában 69,0 g 4-tritiloxi-l-butanolt kapunk, op.: 73-74 °C.
(g) 43,9 g oxalil-klorid és 0,52 liter diklór-metán -70 °C-ra előhűtött oldatához 35 perc alatt 62,9 g dimetil-szulfoxid 0,10 liter diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. Az oldatot 10 percen át -70 °C-on keverjük, majd 76,5 g 4-tritiloxi-l-butanol 0,3 liter diklór-metánnal képezett oldatát 35 perc alatt hozzáadjuk, miközben a hőmérsékletet -65 °C és -70 °C között tartjuk. A keverést további 20 percen át folytatjuk, majd 10 perc alatt -60 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten 92,9 g trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet 20 percen át -70 °C-on keverjük, majd 45perc alatt 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután 0,5 liter vizet adunk hozzá, majd a keverést 15 percen át folytatjuk. A • · · 9$ ··· «·4 ··· • · · 99 ·· ··» ·· · rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 0,6 liter diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 0,6 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék hexános kristályosítása után fehér kristályok alakjában
60,7 g 4-tritiloxi-butanált kapunk, op.: 62-65 °C.
(h) 56,2 g 4-tritiloxi-butanál, 430 ml aceton és 170 ml víz elegyéhez keverés közben másfél óra alatt részletekben 2,70 g kálium-permanganátot adunk, miközben az elegy hőmérsékletét 20-25 °C-on tartjuk. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd az elegy pH-ját 22 ml 3 n sósav hozzáadásával 5-re állítjuk be. Az elegyhez 30 perc alatt 300 ml 38 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot csepegtetünk, 20-30 °C-os reakcióhőmérsékleten. A pH-t 80 ml 3 n sósav hozzáadásával 2-re állítjuk be, majd az elegyet 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 46,0 g 4-tritiloxi-vajsavat kapunk, op.: 137-140 °C.
7. példa (R)-15-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-13-metoxi-12-metil-6,11-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro- 1H- 10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észterböl a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában (R)-15-hidroxi-13-metoxi-12-metil-l l-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,l 1-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észtert állítunk elő. ‘H-NMR (250 MHz, DMSO-do): 6 1,92 (s,3H), 2,02-2,36 (m,2H), 2,56-2,72 (m,2H), 2,84-3,09 (m,2H), 3,64 (s,3H), 3,66 (d,J=12Hz, 1H), 3,73 (s,3H), 3,83 (d,J=12Hz, 1H), 4,14-4,36 (m,2H), 4,98 (m,lH), 6,51 (s,lH), 9,71 (s,lH), 10,27 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
• · · · · ··· ··< ·4« * • · ·· w • · ··« 4«·
8. példa
124 mg (R)-15-hidroxi-13-metoxi-l2-metil-1 l-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro-IH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észter, 1,5 ml metanol és 1,5 ml allil-amin oldatát 50 °C-on 2,5 órán át melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 97 mg (R)-15-hidroxi-13-metoxi-l 2-metil-1 l-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,1 l-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecm-4-karbonsav-allil-amidot kapunk.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-dé): δ 1,93 (s,3H), 2,02-2,36 (m,2H), 2,50-2,69 (m,2H), 2,95 (m,lH), 3,05 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,59 (d,J=12Hz, 1H), 3,60-3,76 (m,2H) szuperimpozált 3,73 (s,3H) által, 3,96 (d,J=12Hz, 1H), 4,20-4,37 (m,2H), 5,00-5,22 (m,3H), 5,78 (m,lH), 6,52<s,lH9, 8,2,4 (t,J=7Hz, 1H), 9,71 (s,lH), 10,17 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
9. példa (4R,9S)- 15-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-9-(hidroxi-metil)- 13-metoxi-12-metil-6,1 l-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahi dro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észterből az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában (4R,9S)-15-hidroxi-9-(hidroxi-metil)-13-metoxi-12-metil-6,ll-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,11 -oktahidro-1 Η-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észtert állítunk elő.
A-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,92 (s,3H), 2,18-2,30 (m,lH), 2,35-2,50 (m,lH), 2,60 (dd,J=14Hz és 11Hz, 1H), 3,02 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,44-3,58 (m,2H), 3,65 (s,3H), 3,71 (s,3H), 3,72 (d,J=10Hz, ΪΗ), 3,89 (d,J=10Hz, 1H), 4,62 (m,lH), 4,88 (széles t, 1H), 5,25 (m,lH), 6,49 (s,lH), 8,29 (d,J=9Hz,lH), 9,65 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2,89 g, a 6(b) példa szerinti terméket az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,97 g (R)-3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-propionsawal reagáltatunk;
3,5 g olajos terméket kapunk. 1,2 g fenti olaj és 50 mg toluol-4-szulfonsav-monohidrát 5 ml metanollal képezett oldatát 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, majd egymásután 20-20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Hab alakjában 0,45 g 3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-2-[(R)-2-[(R)-4,5-dihidroxi-pentanoilamino]-2-metoxikarbonil-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-4-nitro-benzil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,26 (s,3H), 0,27 (s,3H), 1,02 (s,9H), 1,64-1,86 (m,2H), 2,06 (s,3H), 2,21-2,45 (m,2H), 2,79 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,06 (dd,J=14Hz és 5Hz, 1H), 3,45 (dd,J=llHz és 6Hz, 1H), 3,60 (dd,J=llHz és 3 Hz, 1H),
3,69 (s,3H), 3,69 (d,J=12Hz, 1H), 3,78 (s,3H), 3,88 (d,J=12Hz, 1H), 4,71 (m,lH), 5,41-5,54 (m,2H), 6,39 (s,lH), 6,46 (d,J=8Hz, 1H), 7,66 (d,J=8Hz, 1H), 8,26 (d,J=8Hz,lH) ppm.
(b) A 9(a) példa szerinti terméket a 6(d) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük. A kapott terméket az 1 (k) példában ismertetett eljárással analóg módon laktonizáljuk. Etii-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után fehér kristályok alakjában (4R,9S)-15-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-9-(hidroxi-metil)-13-metoxi-12-metil-6,l l-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,1 l-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk. Op.: 133-135 °C.
(c) 4,0 g (R)-3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-akrilsav-etil-észter, 0,4 g 5 %-os palládium-szén és 50 ml etil-acetát elegy ét atmoszférikus nyomáson egy órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat golyóshűtőn ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 2,9 g (R)-3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-2-propionsav-etil-észtert kapunk. Fp.: kb. 130°C/0,l mbar. 1H-NMR(250 MHz, CDC13): δ 1,26 (t,J=7Hz,3H), 1,35 (s,3H), 1,41 (s,3H), 1,86 (m,2H), 2,42 (m,2H), 3,55 (dd,J=8Hz és 7Hz, 1H), 4,02-4,20 (m,4H) ppm.
(d) 2,8 g (R)-3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-2-propionsav-etiI-észter és 7 ml metanol oldatához 0,59 g kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet másfél órán át 40 °C-on melegítjük, majd vákuumban kb. 2 ml-re bepároljuk, utána etil-acetáttal hígítjuk és vízzel extraháljuk. A vizes fázist 3 n sósavval pH 3 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,97 g (R)-3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-propionsavat kapunk.
’ll-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,35 (s,3H), 1,41 (s,3H), 1,90 (m,2H), 2,51 (m,2H), 3,57 (dd,J=8Hz és 6,5Hz, 1H), 4,06 (m,lH), 4,14 (m,lH) ppm.
10. példa (4R,9S)-9-(acetoxi-metil)-15-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-13-metoxi-12-metil-6,1 l-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro- lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észterből az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában (4R,9S)-9-(acetoxi-metil)-15-hidroxi-13-metoxi-12-metil-6,l 1-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro- 1H-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észtert állítunk elő.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-dfi): δ 1,84-2,12 (m,2H) szuperimpozált 1,92 (s,3H) és 2,01 (s,3H) által, 2,22-2,50 (m,2H), 2,61 (dd,J=14Hz és 11Hz, 1H), 3,01 (dd,J=14Hz • · és 3Hz,lH); 3,65 (s,3H), 3,68 (d,J=llHz,lH), 3,72 (s,3H), 3,87 (d,J=llHz,lH), 4,03 (dd,J=13Hz és 5Hz, 1H), 4,34 (dd,J=13Hz és 3Hz, 1H), 4,60 (m,lH), 5,48 (m,lH),
6,50 (s,lH), 8,34 (d,J=8Hz, 1H), 9,71 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 61 mg, a 9(b) példa szerinti termék, 1 ml ecetsavanhidrid és 0,05 ml piridin oldatát 60 °C-on 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot egymásután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 24 mg (4R,9S)-9-(acetoxi-metil)- 15-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-13-metoxi- 12-metil-6,11-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro- 1H- 10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
11. példa
A 10(a) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (4R,9S)-9-(acetoxi-metil)-15-hidroxi-13-metoxi-12-metil-1 l-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,11 -oktahidro-1 Η-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR(250 MHz, DMSO-de): δ 1,93 (s,3H), 2,01 (s,3H), 2,08-2,26 (m,2H), 2,62-2,98 (m,3H), 3,15 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,58 (d,J=llHz, 1H), 3,68 (s,3H), 3,72 (s,3H), 3,84 (d,J=l ΙΗζ,ΙΗ), 4,07 (dd,J=12Hz és 6Hz, 1H), 4,38 (dd,J=12Hz és 4Hz, 1H), 5,12 (m,lH), 5,59 (m,lH), 6,51 (s,lH), 9,73 (s,lH), 10,33 (d,J=8Hz,lH) ppm.
12. példa mg, all. példa szerinti termék és 8,3 mg kálium-karbonát 0,5 ml metanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd egymásután 1 n sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 16 mg (4R,9S)-15-hidroxi-9-(hidroxi-metil)-13-metoxi-12-metil-l l-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro-lH- 10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-dé): δ 1,94 (s,3H), 2,06-2,30 (m,2H), 2,60-3,00 (m,3H), 3,16 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,47-3,76 (m,3H) szuperimpozált 3,66 (s,3H) és 3,72 (s,3H) által, 3,84 (d,J=llHz,lH), 4,92 (m,lH), 5,11 (m,lH), 5,34 (m,lH), 6,49 (s,lH), 9,67 (s,lH), 10,26 (d,J=8Hz,lH) ppm.
13. példa mg, a 12. példa szerint előállított terméknek 1 ml metanol és 1 ml prop-2-inil-amin elegyével képezett oldatát 50 °C-on 5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 12 mg (4R,9S)- 15-hidroxi-9-(hidroxi-metil)- 13-metoxi-12-inetil-1 l-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,11 -oktahidro-1 Η-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-prop-2-inil-amidot kapunk.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,93 (s,3H), 2,10-2,27 (m,2H), 2,55-2,80 (m,2H),
2,84-3,00 (m,lH), 3,08 (dd,J=14Hz és 4 Hz, 1H), 3,15 (t,J=lHz, 1H), 3,48-3,59 (m,3H), 3,62 (d,J=12Hz, 1H), 3,72 (s,3H), 3,76-3,94 (m,2H), 4,95 (t,5Hz,lH), 5,07 (m,lH), 5,43 (πι,ΙΗ), 6,49 (s,lH), 8,53 (t,J=5Hz, 1Η), 9,67 (s,lH), 10,11 (d,J=8Hz,
1H) ppm.
14. példa
Az előző példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy prop-2-inil-amin helyett ciklopentil-amint alkalmazunk. Fehér szilárd anyag alakjában (4R,9S)-15-hidroxi-9-(hidroxi-metil)-13-metoxi-12-metil-l l-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro- 1H- 10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-4-karbonsav-ciklopentil-amidot kapunk.
Ή-NMR (250 MHz, DMSO-de): δ 1,30-2,26 (m,10H) szuperimpozált 1,93 (s,3H) által, 2,68 (dd,J=14Hz és 12Hz, 1H), 2,85-2,96 (m,lH), 3,02 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,53 (m,2H), 3,59 (d,JU=llHz, 1H), 3,71 (s,3H), 3,85 (d,J=llHz,lH), 3,93 (m,lH), 4,94 (t,J=5Hz, 1H), 5,03 (m,lH), 5,43 (m,lH), 6,49 (s,lH), 8,06 (d,J=7Hz,lH), 9,71 (s,lH), 10,36 (d,J=8Hz,lH) ppm.
15. példa
240 mg (4R,9S)-15-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-13-metoxi-12-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9-(tritiloxi-metil)-3,4,5,6,7,8,9,ll-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-6,11-dion és 24 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát 5 ml metanollal képezett elegyét 50 °C-on 20 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 40 mg (tercier butil-dimetil-szilanilezett)-terméket kapunk, amelyet az 1. példában leírt módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. Fehér szilárd anyag alakjában 26 mg (4R,9S)-15-hidroxi-9-(hidroxi-metil)-13-metoxi-12-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4,5,6,7,8,9,ll-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-6,11-diont kapunk.
* · · · ’H-NMR (250 MHz, DMSO-dé): δ 1,84-2,48 (m,4H) szuperimponált 1,93 (s,3H) és 2,33 (s,3H) által, 2,82 (dd,J=14Hz és 11Hz, 1H), 3,19 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,54 (m,2H), 3,72 (s,3H), 3,74 (d,J=12Hz, 1H), 3,96 (d,J=12Hz, 1H), 4,94 (t,J=5,5Hz, 1H), 5,24-5,42 (m,2H), 6,50 (s,lH), 6,61 (d,J=9Hz, 1H), 9,70 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) Az l(g) példában ismertetett szerinti terméket az 1 (h) példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-propionsawal reagáltatjuk. A kapott terméket a 9(a) példában ismertetett eljárással analóg módon p-toluolszulfonsav-monohidráttal metanolban reagáltatjuk. Amorf szilárd anyag alakjában
3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-2-((R)-2-[(R)-4,5-dihidroxi-pentanoilamino]-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-4-nitro-benzil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,26 (s,3H), 0,31(s,3H), 0,94 (d,J=7Hz, 6H), 0,98 (s,6H), 1,64-1,86 (m,3H), 2,10 (s,3H), 2,17-2,53 (m,2H) szuperimpozált 2,36 (s,3H) által, 2,84 (dd,J-14Hz és 4Hz, 1H), 3,26 (dd,J=14Hz és 5Hz, 1H), 3,40-3,77 (m,4H), 3,79 (s,3H), 3,91 (d,J=12Hz,lH), 4,84 (m,2H), 5,30-5,49 (m,3H), 6,07 (m,lH), 6,39 (s,lH), 6,81 (d,J=8Hz,lH) ppm.
(b) 1,3 g, a 15(a) példa szerinti tennék, 0,61 g trifenil-klór-metán és 4 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük és az oldatot egymásután 30 ml 1 n sósavval és 60 ml konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Amorf hab alakjában 1,15 g
3-(tereier butil-dimetil-szilaniloxi)-2-[(R)-2-[(R)-4-hidroxi-5-tritiloxi-pentanoilamino]
-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-4-nitro-benzil-észtert kapunk.
!H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,25 (s,3H), 0,29 (s,3H), 0,94 (d,J=7Hz,6H), 0,98 (s,6H), 1,60-1,88 (m,3H), 2,08 (s,3H), 2,17-2,46 (m,2H) szuperimpozált 2,34 (s,3H) által, 2,84 (dd,J=14Hz és 5Hz, 1H), 3,11 (m,2H), 3,23 (dd,J=14Hz és 6Hz, 1H), 3,64 (d,J=12Hz, 1H), 3,75 (s,3H), 3,81 (m,lH), 3,88 (d,J=12Hz, 1H), 4,82 (m,2H), 5,27-5,47 (m,3H), 6,02 (m,lH), 6,37 (s,lH), 6,68 (d,J=8Hz, 1H), 7,19-7,36 (m,9H), 7,40-7,47 (m,6H) ppm.
(c) A 15(b) példa szerinti terméket az l(j) és (k) példában ismertetett eljárással analóg módon szekvenciálisán reagáltatjuk. Amorf hab alakjában (4R,9S)-15-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-13-metoxi-12-metil-4-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-9-(tritiloxi-metil)-3,4,5,6,7,8,9,1 l-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-6,11-diont kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,26 (s,3H), 0,28 (s,3H), 0,92 (d,J=7Hz, 6H), 0,97 (s,6H), 1,76 (m,lH), 1,99 (s,3H), 2,25 (m,2H), 2,36 (s,3H), 2,43 (m,2H), 2,82 (dd,J=14Hz és 10Hz, 1H), 3,18 (dd,J-14Hz és 4Hz, 1H), 3,38 (dd,J=10Hz és 5Hz, 1H), 3,49 (dd,J=10Hz és 4Hz, 1H), 3,74 (d,J=llHz, 1H), 3,75 (s,3H), 4,03 (d,J=llHz, 1H), 5,34 (m,lH), 5,43 (m,lH), 6,32 (d,J=8Hz, 1H), 6,37 (s,lH), 7,18-7,36 (m,9H), 7,40-7,47 (m,6H) ppm.
16. példa
159 mg, a 15(c) példa szerinti tennék 3 ml toluollal képezett oldatához 116 mg
2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiafoszfetánt adunk. A reakcióelegyet 40 percen át 80 °C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot a 15. példában leírt eljárásoknak vetjük alá. Fehér szilárd anyag alakjában (4R,9S)-15
-hidroxi-9-(hidroxi-metil)-13-metoxi-12-metil-4-(3-metil-l,2,3-oxadiazol-5-il)-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro-lH-lO, 2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-l 1-ont kapunk. 'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,94 (s,3H), 2,14-2,28 (m,lH), 2,34 (s,3H), 2,64-2,80 (m,lH), 2,85-3,02 (m,2H), 3,30-3,40 (m,lH), 3,57 (m,lH), 3,66 (d,J=10Hz, 1H), 3,72 (s,3H), 3,94 (d,J=10Hz, 1H), 4,97 (t,J=5Hz, 1H), 5,41 (m,lH), 5,94 (m,lH), 6,50 (s,lH), 9,71 (s,lH), 10,55 (d,J=8Hz, lH)ppm.
17. példa (R)-14,16-bisz-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-13-metil-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert ammónium-fluoriddal metanolban az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után fehér szilárd anyag alakjában (R)-14,16-dihidroxi-13-metil-6,12-dioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk. *H-NMR (250 MHz, DMSO-dő): δ 1,58-1,90 (m,4H) szuperimpozált 1,87 (s,3H) által, 2,32-2,50 (m,2H), 2,67 (dd,J=14Hz és 12Hz, 1H), 3,02 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,61 (d,J=l ΙΗζ,ΙΗ), 3,64 (s,3H), 3,75 (d,J=llHz, 1H), 3,98-4,12 (m,lH), 4,32-4,53 (m,2H), 6,44 (s,lH), 8,32 (d,J=8Hz, 1H), 9,50 (s,2H) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) A 3(a) példa szerinti terméket és (R)-3-merkapto-2-(5-tritiloxi-pentanoilamino)-propionsav-metil-észtert a 3(b) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk és a kapott terméket az 1 (i) és 6(d,e) példában ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk tovább. Amorf hab alakjában (R)-14,16-bisz-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-13-metil-6, 12-dioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
• ♦ · ’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,21 (s,6H), 0,23 (s,3H), 0,24 (s,3H), 1,00 (s,9H),
1,02 (s,9H), 1,74-2,00 (m,6H), 2,06 (s,3H), 2,23-2,37 (m,lH), 2,45-2,59 (m,lH), 2,96 (d,J=5Hz, 2H), 3,65 (d,J=llHz, 1H), 3,73 (s,3H), 3,92 (d,J=llHz, 1H), 4,52 (m,2H),
4,69 (m,lH), 6,33 (s,lH), 6,53 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
(b) Pentán-1,5-diolból a 6(f,g,h) példában leírt reakciósorral analóg módon
5-tritiloxi-pentánsavat állítunk elő. A fehér kristályok olvadáspontja 146-148 °C.
(c) 10,3 g L-cisztein-metil-észter-hidroklorid és 21,6 g 5-tritiloxi-pentánsav
120 ml acetonitril és 80 ml diklór-metán elegyével képezett szuszpenziójához 0 °C-on 6,1 g 4-metil-morfolint adunk. Az oldathoz keverés közben 10 °C-on 20 perc alatt
12,4 ml diciklohexilkarbodiimid és 120 ml acetonitril oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5 órán át 0 °C-on keveijük. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot egymásután 0,5 n sósavval, vízzel, 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kroamtografáljuk és 1:1:2 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán/hexán eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában (R)-3-merkapto-2-(5-tritiloxi-pentanoilamino)-propionsav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,30 (t,J=8Hz, 1H), 1,58-1,84 (m,4H), 2,22 (t, J=6Hz, 1H), 3,00 (dd,J=8Hz és 4Hz, 2H), 3,08 (t,J=6Hz, 2H), 3,78 (s,3H), 4,88 (m,lH), 6,29 (d,J=9Hz, 1H), 7,19-7,36 (m,9H), 7,42-7,48 (m,6H), ppm.
18. példa
A 17(a) példa szerinti termékből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában (R)-14,16-dihidroxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav• · • «
-metil-észtert állítunk elő.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-dfi): δ 1,60-1,78 (m,2H), 1,81-1,96 (m,2H) szuperimpozált 1,87 (s,3H) által, 2,55-2,69 (m,lH), 2,80-2,98 (m,2H), 3,16 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,59 (d,J=10Hz, 1H), 3,66 (s,3H), 3,78 (d,J=10Hz, 1H), 3,93 (m,lH), 4,94 (t,J=5Hz, 1H), 5,03 (m,lH), 5,43 (m,lH), 6,49 (s,lH), 8,06 (d,J=7Hz, 1H), 9,71 (s,lH), 10,36 (d,J=8Hz,lH) ppm.
19. példa (R)-16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)- 14-metoxi-6,12-dioxo-1,2,3,4,5,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észterből az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-16-hidroxi-14-metoxi-6,12-dioxo-l,2,3,4,5,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert állítunk elő.
*H-NMR (250 MHz, DMSO-tU): δ 1,58-1,86 (m,4H), 1,98 (m,lH), 2,39 (m,lH), 2,63 (dd,J=13Hz és 10Hz, 1H), 2,99 (dd,J=13Hz és 4Hz, 1H), 3,63 (s,3H), 3,71 (s,3H), 3,90 (d,J=l 1Hz, 1H), 4,07 (d,J=UHz, 1H), 4,11 (m,lH), 4,40 (m,lH), 4,45 (m,lH), 6,54 (d,J=2,5 Ηζ,ΙΗ), 6,58 (dJ2,5Hz, 1H), 8,27 (d,J=7Hz, 1H), 10,01 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2-(bróm-metil) 3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-benzoesav-4-nitro-benzil-észtert és (R)-3-merkapto-2-(5-tritiloxi-pentanoilamino)-propionsav-metil-észtert a 3(b) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott terméket az l(i) és 6(d,e) példában leírt eljárásoknak vetjük alá. Amorf hab alakjában (R)-16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)- 14-metoxi-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk. ’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,26 (s,6H9, 1,03 (s,9H), 1,80-1,97 (m,4H), 2,33 • · • · · »·♦
(m,lH), 2,55 (m,lH), 2,91 (dd,J=13Hz és 6Hz, 1H), 3,04 (dd,J=13Hz és 5Hz, 1H), 3,74 (s,3H), 3,79 (s,3H), 4,06 (d,J=llHz,lH), 4,16 (d,J=llHz, 1H), 4,44 (m,lH), 4,53 (m,lH), 4,68 (m,lH), 6,46-6,52 (m,2H), 6,89 (d,J=2Hz, 1H) ppm.
20. példa
A 19(a) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-16-hidroxi-14-metoxi-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ 1,70 (m,2H), 1,89 (m,2H), 2,58-2,68 (m,lH), 2,84-2,97 (m,2H), 3,14 (dd,J=13Hz és 4Hz, 1H), 3,66 (s,3H), 3,70 (s,3H), 3,90 (d,J=llHz, 1H), 4,02 (d,J=llHz, 1H), 4,10 (m,lH), 4,49 (m,lH), 5,04 (m,lH), 6,54 (d,J=2,5Hz, 1H), 6,58 (d,J=2,5Hz, 1H), 10,04 (s,lH), 10,22 (d,>8Hz, 1H) ppm.
21. példa mg, a 19(a) példa szerinti terméknek 0,5 ml tetrahidrofurán és 0,5 ml metanol elegyével képezett oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd 38 mg nátrium-borohidrid és 0,5 ml metanol oldatát adjuk hozzá. A reakcióoldatot 0 °C-on 30 percen át keverjük, majd jéghideg 1 n sósavba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot ammónium-fluoriddal metanolban az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. A nyersterméket RP-8 szilikagélen (LiChroprep(R)RP-8; Merek) kromatografáljuk és 30 %-os vizes acetonitrillel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofílizáljuk. Fehér por alakjában (R)-16-hidroxi-4-(hidroxi-metil)-14-metoxi-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-rk): δ 1,54-1,96 (m,5H), 2,32 (dd,J=13Hz és 9Hz, 1H), 2,82 (dd,J=13Hz és 3Hz, 1H), 3,18-3,40 (m,2H), 3,70 (s,3H), 3,71-3,87 (m,2H), 3,95 (d,J=llHz, 1H), 4,05-4,15 (m,lH), 4,44-4,56 (m,lH), 4,73 (t,J=5Hz, 1H), 6,55 (d,J=2Hz, 1H), 6,59 (d,J=2Hz, 1H), 7,57 (d,J=8Hz, 1H), 9,95 (s,lH) ppm.
22. példa (R)- 16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)- 14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecm-4-karbonsav-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-ll,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észterré alakítunk. Fehér szilárd anyag.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-dé): δ 1,60-2,03 (m,5H) szuperimpozált 1,90 (s,3H) által, 2,34-2,48 (m,lH), 2,68 (dd,J=13Hz és 10Hz, 1H), 3,04 (dd,J=13Hzés 4Hz, 1H), 3,64 (s,3H), 3,65 (d,J=l 1Hz, 1H), 3,69 (s,3H), 3,75.(d,J=l 1Hz, 1H), 4,06 (m,lH), 4,36 (m,lH), 4,46/(m,lH), 6,51 (s,lH), 8,33 (d,J=8Hz, 1H), 9,73 (s,lH)ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) A 6(b) példa szerinti terméket és 5-tritiloxi-pentánsavat az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott terméket az l(i) és 6(d,e) példában leírt reakciósorozatnak vetjük alá. Amorf hab alakjában (R)-lő-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-14-metoxi-13-metil-6,l 2-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,26 (s,6H), 1,03 (s,9H), 1,60-2,06 (m,5H) szuperimpozált 1,93 (s,3H) által, 2,34-2,49 (m,lH), 2,69 (dd>14Hz és 11Hz, 1H), 3,02 (dd, J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,63 (s,3H), 3,70 (d,J=llHz, 1H), 3,72 (s,3H), 3,80 (d,J=llHz, • · • ··
1Η), 4,09 (m,lH), 4,40 (m,lH), 4,54 (m,lH), 6,42 (s,lH), 8,37 (d,J=8Hz,lH) ppm.
23. példa
A 22(a) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-ll,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-dé): δ 1,60-2,00 (m,4H) szuperimpozált 1,90 (s,3H) által, 2,60 (m,lH), 2,80-2,98 (m,2H), 3,16 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,62 (d,J=10Hz, 1H), 3,66 (s,3H), 3,73 (m,lH), 3,81 (d,J=10Hz, 1H), 4,07 (m,lH), 4,49 (m,lH), 4,91 (m,lH), 6,51 (s,lH), 9,76 (s,lH), 10,28 (d,J=7Hz, 1H) ppm.
24. példa (R)-16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)- 14-metoxi- 13-metil- 12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-allil-amidot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-allil-amidot kapunk.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,60-2,04 (m,4H) szuperimpozált 1,70 (s,3H) által, 2,56 (m,lH), 2,79 (dd,J=14Hz és 12Hz, 1H), 2,94 (m,lH), 3,16 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,60 (d,J=10Hz, 1H), 3,63-3,79 (m,2H) szuperimpozált 3,72 (s,3H) által, 3,81 (d, J=10Hz,lH), 4,10 (m,lH), 4,50 (m,lH), 4,91 (m,lH), 5,05 (dd,J=10Hz és 2Hz, 1H), 5,19 (dd,J=18Hz és 2Hz, 1H), 5,77 (m,lH), 6,50 (s,lH), 8,2 (t,J=6Hz, 1H), 9,73 (s,lH), 10,10 (d,J=8Hz, lH)ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
• e · (a) 263 mg, a 22(a) példa szerinti terméknek 2,5 ml metanol és 2,5 ml allil-amin elegyével képezett oldatát 5 órán át 50 °C-on melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A tisztított terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 188 mg (R)-16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-allil-amidot kapunk.
^-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,60-1,96 (m,4H), 2,08 (s,3H), 2,30 (m,lH),
2,51 (m,lH), 2,77 (dd,J=14Hz és 10Hz, 1H), 3,01 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,42 (d,J=l 1Hz, 1H), 3,78 (s,3H), 3,82 (m,lH), 3,99 (d,J=l 1Hz, 1H), 4,21-4,40 (m,lH), 4,71 (m,lH), 5,03-5,10 (m,2H), 5,78 (m,lH), 6,26 (d,J=8Hz, 1H), 6,37 (s,lH), 6,75 (t, J=6Hz, lH)ppm.
(b) A 24(a) példa szerinti terméket és 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiafoszfetánt a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Főtermékként (R)-16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-l 4-metoxi-13-metil-
-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11, 2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-allil-amidot és melléktermékként (R)-16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbotiosav-allil-amidot kapunk.
25, példa (R)- 16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbotiosav~ -allil-amidot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér • ·
szilárd anyag alakjában (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo
-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbotiosav-allil-amidot kapunk.
^-NMR (250 MHz, DMSO-dö): δ többek között 1,70 (s,3H), 3,73 (s,3H), 5,10-5,25
ppm.
26. példa mg, a 23. példa szerinti terméknek 0,5 ml metanol és 0,5 ml propil-amin elegyével képezett oldatát 50 °C-on 6 órán át melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot 1 n sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 22 mg (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-propil-amidot kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-de): δ 0,84 (t,J=8Hz, 3H), 1-,41 (m,2H), 1,63-2,02 (m,4H) szuperimpozált 1,90 (s,3H) által, 2,55 (m,lH), 2,76 (dd,J=14Hz és 12Hz, 1H), 2,92 (m,lH), 3,01 (dt,J=8Hz és 8Hz, 2H), 3,11 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,60 (d,J=10Hz, 1H), 3,72 (s,3H), 3,81 (d,J=10Hz, 1H), 4,10 (m,lH), 4,49 (m,lH), 4,85 (m,lH), 6,51 (s,lH), 8,08 (t,J=6Hz, 1H), 9,73 (s,lH), 10,08 (d,J=8Hz, lH)ppm.
27. példa mg, a 23. példa szerinti terméknek 0,5 ml metanol és 0,5 ml prop-2-inil-aminnal képezett oldatát 50 °C-on 8 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot 1 n sósavval és vízzel mossuk. A ««* ··· szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A tisztított terméket etil-acetát és hexán elegyéböl kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 22 mg (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-prop-2-inil-amidot kapunk.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-dJ: δ 1,60-2,00 (m,4H) szuperimpozált 1,90 (s,3H) által, 2,56 (m,lH), 2,74 (dd,J=14Hz és 11Hz, 1H), 2,92 (m,lH), 3,10 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,14 (t,J=lHz,lH), 3,57 (d,J=10Hz, 1H), 3,72 (s,3H), 3,80 (d,J=10Hz,lH), 3,86 (m,2H), 4,07 (m,lH), 4,51 (m,lH), 4,90 (m,lH), 6,51 (s,lH), 8,57 (t,J=5Hz, 1H), 9,73 (s,lH), 10,11 (d,J=7Hz,lH) ppm.
28. példa mg, a 23. példa szerinti terméknek 0,5 ml metanol és 0,5 ml 3-amino-propanol elegyével képezett oldatát 50 °C-on 20 percen át melegítjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és 1 n sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 12 mg (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-3-hidroxi-propil-amidot kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-dö): δ 1,55 (m,2H), 1,60-2,00 (m,4H) szuperimpozált
1,90 (s,3H) által, 2,54 (m,lH), 2,74 (dd,J=14Hz és UHz, 1H), 2,92 (m,lH), 3,04-3,16 (m,3H), 3,40 (m,2H), 3,60 (d,J=l ΙΗζ,ΙΗ), 3,75 (s,3H), 3,80 (d,J=l ΙΗζ,ΙΗ), 4,12 (m,lH), 4,41 (t,J=5Hz,lH), 4,50 (m,lH), 4,85 (m,lH), 6,50 (s,lH), 8,07 (t,J=5Hz, 1H), 9,73 (s,lH), 10,08 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
« 4 · · · ··· ··· ··· · w « · « · ·· ··· ·· ·
29, példa mg (4R,9R)-16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-9-etoxikarboniloxi-14-metoxi-13 -metil-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A nyersterméket 0,5 ml 0,6 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatban oldjuk. Az oldatot 0 °C-on 7 percen át keverjük, majd 2 ml 1 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 5 mg (4R,9R)-9,16-dihidroxi-14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-cU): δ többek között 1,60 (m,2H), 1,88-2,06 (m,2H) szuperimpozált 1,91 (s,3H) által, 2,60 (dd,J=14Hz és 12Hz, 1H), 3,08 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,64 (s,3H), 3,72 (s,3H), 3,76 (d,J=10Hz, 1H), 3,91 (d,>10Hz, 1H), 4,00-4,40 (m,2H), 4,25-4,50 (m,2H), 5,06 (d,J=5Hz, 1H), 6,51 (s,lH), 8,32 (d,J=8Hz,lH), 9,73 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) A 6(a) példa szerinti terméket és (R)-3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-propionsavat a 6(b) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott terméket a 9(a) és 15(b) példában leírt reakciósomak vetjük alá. Amorf hab alakjában 3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-2-[(R)-2-[(R)-4-hidroxi-5-tritiloxi-pentanoilamino]-2-metoxikarbonil-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-4-nitro-benzil-észtert kapunk.
H-NMR (250 MHz, CDC13): δ többek között 0,24 (s,3H), 0,26 (s,3H), 1,02 (s,9H), ν· »···· ··· ··* ··· · • · · * · ·* *·· «· ·
1,64 (m,lH), 1,76 (m,lH), 2,04 (s,3H), 2,28 (m,2H), 2,78 (dd,lH), 3,00 (dd,lH),
3,67 (s,3H), 3,72 (d,J=12Hz, 1H), 3,75 (s,3H), 3,86 (d,J=12Hz, 1H), 4,71 (m,lH), 5,44 (m,2H), 6,37 (s,lH), 6,40 (d,J=8Hz, 1H), 7,20-7,33 (m,9H), 7,38-7,45 (m,6H), 7,62 (d,J=8Hz, 1H), 8,22 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
(b) 281 mg, a 29(a) példa szerinti termék és 0,7 ml piridin oldatához 0 °C-on
260 mg klór-hangyasav-etil-észtert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 50 mg klór-hangyasav-etil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 ml 80 %-os vizes ecetsavban felvesszük, az elegyet másfél órán át 60 °C-on keveijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Amorf hab alakjában 146 mg 3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-2-[(R)-2-[(R)-4-etoxikarboniloxi-5-hidroxi-pentanoilamino]-2-metoxikarbonil-etiIszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-4-nitro-benzil-észtért kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,24 (s,3H), 0,27 (s,3H), 1,02 (s,9H), 1,30 (t,7Hz,3H), 1,60 (széles s, 1H), 1.98 (m,2H), 2,05 (s,3H), 2,28 (m,2H), 2,80 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,01 (dd,J=14Hz és 5Hz, 1H), 3,60-3,80 (m,2H) szuperimpozált 3,68 (s,3H), 3,71 (d,J=12Hz, 1H) és 3,77 (s,3H) által, 3,86 (d,J=12Hz, 1H), 4,19 (q,J=7Hz, 2H), 4,65-4,80 (m,2H), 5,46 (m,2H), 6,36 (d,J=8Hz, 1H), 6,39 (s,lH), 7,67 (d,J=9Hz,lH), 8,25 (d,J=9Hz, 1H) ppm.
(c) A 29(b) példa szerinti terméket a 6(d) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük. A kapott terméket az l(k) példában ismertetett eljárással analóg módon laktonizáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után fehér szilárd anyag alakjában (4R,9R)-16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-9-etoxikarbonil97 oxi-14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11, 2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,24 (s,3H), 0,26 (s,3H), 1,03 (s,9H), 1,31 (t,J=7Hz, 3H), 2,07 (s,3H), 2,14 (m,2H), 2,39 (m,lH), 2,54 (m,lH), 2,93 (dd,J=14 Hz és 6Hz, 1H), 3,05 (dd,J=14Hz és 5Hz, 1H), 3,60 (d,J=llHz,lH), 3,73 (s,3H), 3,77 (s,3H), 3,98 (d,J=llHz, 1H), 4,21 (q,J=7Hz,lH), 4,46 (dd,J=12Hz és 5Hz, 1H), 4,67 (dd,J=12Hz és 5Hz, 1H), 4,79 (m,lH), 5,02 (m,lH), 6,37 (s,lH), 6,57 (d,J=8Hz,lH) ppm.
30. példa
A 29(c) példa szerinti terméket a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (4R,9R)-9,16-dihidroxi-l4-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-allil-amidot kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-ds): δ többek között 1,91 (s,3H), 3,04 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,58 (d,J=10Hz, 1H), 3,73 (s,3H), 3,78 (d,J=10Hz, 1H), 4,36 (m,lH), 4,98-5,16 (m,2H), 5,51 (m,lH), 6,51 (s,lH), 8,07 (d,J=8Hz, 1H), 8,14 (t,J=6Hz, 1H),
9,70 (s,lH) ppm.
31, példa (4R, 9R)-16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-9-etoxikarboniloxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (4R,9R)-9-etoxikarboniloxi-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-dó): δ többek között 1,19 (t,J=7Hz,3H), 1,70 (s,3H), 2,00 (m,lH) , 2,16 (m,lH), 2,72 (m,lH), 2,83 (dd,J=14Hz és 11Hz, 1H), 2,93 (m,lH), 3,21 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,64 (d,J=10Hz, 1H), 3,66 (s,3H), 3,73 (s,3H), 3,81 (d,J=10Hz, 1H), 4,09 (q,J=7Hz, 2H), 4,33 (dd,J=12Hz és 5Hz, 1H), 4,54 (dd,J=12Hz és 4Hz, 1H), 4,80-5,04 (m,2H), 6,53 (s,lH), 9,82 (s,lH), 10,46 (d,J=7Hz, 1H) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) A 24(c) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiafoszfetánnal reagáltatjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Amorf hab alakjában (4R,9R)-16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-9-etoxikarboniloxi-14-metoxi-13 -metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk. ’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,24 (s,3H), 0,26 (s,3H), 1,04 (s,9H), 1,31 (t,J=6Hz, 3H), 2,06 (s,3H), 2,14 (m,lH), 2,31 (m,lH), 3,04 (m,2H), 3,04 (dd,J=14Hz és 5Hz, 1H), 3,28 (dd,J-14Hz és 4Hz, 1H), 3,52 (d,J=11Hz, 1H), 3,76 (s,3H), 3,77 (s,3H), 4,00 (d,J=llHz, 1H), 4,21 (q,J=6Hz, 1H), 4,35 (dd,J=llHz és 5Hz, 1H), 4,83 (dd,J=llHz és 6Hz, 1H), 5,02 (m,lH), 5,41 (m,lH), 6,37 (s,lH), 8,38 (d,J=8Hz,lH) ppm.
32. példa mg, a 31(a) példa szerinti termék és 1,2 ml 0,6 mólos metanolos nátrium-metilát-oldat elegyét 0 °C-on 40 percen át keverjük, majd 2 ml 1 n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 10 mg (4R,9R)-9,16-dihidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-dé): δ többek között 1,91 (s,3H), 3,25 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,65 (d,J=10Hz, 1H), 3 ,66 (s,3H), 3,73 (s,3H), 3,80 (d,J=10Hz, 1H), 4,29 (m,lH), 6,51 (s,lH), 9,76 (s,lH), 10,34 (d,J=7Hz, 1H) ppm.
33. példa (R)-ló-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-ll,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-dé): δ 1,71 (m,2H), 1,86 (m,2H), 1,91 (s,3H), 2,02 (m,lH), 2,33 (s,3H), 2,39 (m,lH), 2,87 (dd,J=13Hz és 11H7, 1H), 3,23 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,70 (d,J=llHz, 1H), 3,73 (s,3H), 3,85 (d,J=llHz, 1H), 4,07 (m,lH), 4,54 (m,lHÁ 5,16 (m,lH), 6,52-(s,lH), 8,65 (d,J=8Hz, 1H), 9,75 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a kö\^etkezőképpen állítjuk elő:
(a) 15 g 2-formil-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észter és 0,12 liter Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 13,8 g tercier butil-dimetil-klór-szilánt és 12,0 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,4 liter etil-acetátban felvesszük és az oldatot egymásután 1 n sósavval, vízzel és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium
100
-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Fehér kristályok alakjában 20,5 g 2-formil-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észtert kapunk. Op.: 94-95 °C.
(b) Az l(m) példa szerinti terméket és 2-formil-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észtert az l(g) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Halványsárga olaj alakjában (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanil-metil]-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ többek között 0,23 (s,3H), 0,24 (s,3H), 1,01 (s,9H), 2,07 (s,3H), 2,38 (s,3H), 3,52 (d,J=llHz, 1H), 3,82-3,94 (m,lH) szuperimpozált 3,88 (s,3H) és 3,90 (s,2H) által, 4,05 (d,J=llHz, 1H), 4,47 (dd,J=12Hz és 10Hz, 1H), 4,60 (dd,J=12Hz és 5Hz, 1H), 6,12 (m,lH), 6,37 (s,lH) ppm.
(c) A 33(b) példa szerinti terméket az 1 (h) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-tritiloxi-pentánsawal acilezzük. A kapott terméket az 1 (i,j,k) példában ismertetettel analóg reakciósorozatnak vetjük alá. Amorf szilárd anyag alakjában (R)-16-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)- 14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
*H-NMR(250 MHz, CDC13): δ 0,24 (s,6H), 1,01 (s,9H), 1,76-2,00 (m,4H), 2,08 (s,3H), 2,35 (m,lH), 2,36 (s,3H), 2,60 (m,lH), 3,01 (dd,J=14Hz és 6Hz, 1H), 3,11 (dd, J=14Hz és 5Hz, 1H), 3,69 (d,J=12Hz, 1H), 3,78 (s,3H), 3,98 (d,J=12Hz, 1H), 4,54 (m,2H), 5,35 (m,lH), 6,36 (s,lH), 6,64 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
34. példa
A 33(c) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg • «
101 módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-ló-hidroxi- 14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-ll,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin- 12-ont kapunk.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,73 (m,2H), 1,91 (s,3H), 1,95 (m,2H), 2,34 (s,3H),
2,64 (m,lH), 2,88 (m,lH), 3,02 (dd,J=13Hz és 11Hz, 1H), 3,33 (dd,J=13Hz és 4Hz, 1H), 3,71 (d,J=10Hz, 1H), 3,73 (s,3H), 3,89 (d,J=10Hz, 1H), 4,08 (m,lH), 4,54 (m,lH), 5,75 (m,lH), 6,52 (s,lH), 9,78 (s,lH), 10,60 (d,J=8Hz,lH) ppm.
35. példa (R)-17-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-15-metoxi- 14-metil-6,13-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,10,11,13-dekahidro-lH-12,2,5-benzoxatiaazaciklopentadecin-4-karbonsav-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-17-hidroxi-15-metoxi-14-metil-6,13-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,10,11,13-dekahidro-lH-12,2,5-benzoxatiaazaciklopentadecin-4-karbonsav-metil-észterré alakítunk. Fehér szilárd anyagot kapunk.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-de): δ 1,32-1,80 (m,6H), 1,90 (s,3H), 2,12 (m,2H), 2,66 (dd,J=14Hz és 11Hz, 1H), 3,08 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,63 (m,2H), 3,64 (s,3H),
3.73 (s,3H), 4,12 (m,lH), 4,33 (m,lH), 4,47 (m,lH), 6,52 (s,lH), 8,30 (d,J=8Hz, 1H),
9.74 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő:
(a) A 6(a) példa szerinti terméket és 6-hidroxi-hexánsavat az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk és a reakcióterméket az l(i) és 6(d,e) példában ismertetett eljárással analóg reakciósorozatnak vetjük alá. Amorf hab alakjában (R)-17-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-15-metoxi- 14-metil-6,13-dioxo102 • · · a · • · · · · · · · · · * · · « ·
-3,4,5,6,7,8,9,10,11,13-dekahidro-lH-12,2,5-benzoxatiaazaciklopentadecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
1 H-NMR (250 MHz, CDC13): δ többek között 0,23 (s,3H), 0,28 (s,3H), 1,04 (s,9H9, 1,22-1,39 (m,2H), 1,49-1,85 (m,2H), 2,05 (s,3H), 2,11-2,37 (m,2H), 2,85 (dd,J=13Hz és 5Hz, 1H), 3,07 (dd,J=13Hz és 4Hz,lH), 3,71 (d,J=12Hz, 1H), 3,76 (s,3H), 3,92 (d,J=12Hz,lH), 4,80 (m,lH), 6,14 (d,J=8Hz, 1H), 6,34 (s,ÍH) ppm.
36. példa
A 35(a) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-17-hidroxi-15-metoxi-14-metil- 13-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,10,11,13-dekahidro- 1H- 12,2,5-benzoxatiaazaciklopentadecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-dé): δ 1,28-1,84 (m,6H), 1,89 (s,3H), 2,52-2,73 (m,2H),
2,85 (dd,J=14Hz és 11Hz, 1H), 3,20 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,59 (d,J= 11Hz, 1H), 3,67 (d,J=llHz, 1H), 3,68 (s,3H), 3,73 (s,3H), 4,18 (m,lH), 4,27 (m,lH), 5,25 (m,lH), 6,52 (s,lH), 9,76 (s,lH), 10,31 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
37. példa
A 36. példa szerinti terméket a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. A kapott termék az (R)-17-hidroxi-15-metoxi-14-metil-13-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,10,11,13-dekahidro-1H-12,2,5-benzoxatiaazaciklopentadecin-4-karbonsav-allil-amid.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,93 (s,3H), 2,02-2,36 (m,2H), 2,50-2,69 (m,2H), 2,95 (m,lH), 3,05 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,59 (d,J=12Hz, 1H), 3,62-3,76 (m,2H) szuperimpozált 3,73 (s,3H) által, 3,96 (d,J=12Hz, 1H), 4,20-4,37 (m,2H), 5,00-5,22 • ·
103 (m,3H), 5,78 (m,lH), 6,52 (s,lH), 8,24 (t,J=5Hz, 1H), 9,71 (s,lH), 10,17 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
38. példa (R)-18-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)- 16-metoxi-15-metil-6,14-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14-dodekahidro-13,2,5-benzoxatiaazaciklohexadecin-4-karbonsav-metil-észtert a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-18-hidroxi-16-metoxi-15-metil-14-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14-dodekahidro-13,2,5-benzoxatiaazaciklohexadecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
!H-NMR (250 MHz, DMSO-d^): δ többek között 1,14-1,42 (m,4H), 1,46-1,76 (m,4H),
1,93 (s,3H), 2,71 (m,lH), 2,90 (dd,J-14Hz és 11Hz, 1H), 3,10 (dd,J=14Hz és 3Hz,
1H), 3,66 (s,3H), 3,67 (d,J=UHz, 1H), 3,73 (s,3H), 3,82 (d,J=llHz, 1H), 4,04 (m,lH), 4,34 (m,lH), 5,13 (m,lH), 6,52 (s,lH), 9,75 (s,lH), 10,18 (d,J=7Hz, 1H) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) Heptán-l,7-diolt a 6(f,g,h) példában ismertetettel analóg reakciósomak vetjük alá. Színtelen olaj alakjában 7-tritiloxi-heptánsavat kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,20-1,45 (m,4H), 1,51-1,68 (m,4H), 2,32 (t,J=7Hz, 2H), 3,04 (t,J=6Hz, 2H), 7,18-7,34 (m,9H), 7,38-7,48 (m,6H) ppm.
(b) A 6(a) példa szerinti terméket és 7-tritiloxi-heptánsavat az 1 (h) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A reakcióterméket az 1 (i) és 6(d,e) példában ismertetettel analóg reakciósomak vetjük alá. Amorf hab alakjában (R)-18-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-16-metoxi-15-metil-6,14-dioxo• 104
-1,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14-dodekahidro-13,2,5-benzoxatiaazaciklohexadecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
1 H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,24 (s,3H), 0,26 (s,3H), 1,03 (s,9H), 1,25-1,35 (m,4H), 1,40-1,55 (m,2H), 1,70-1,90 (m,2H), 2,07 (s,3H), 2,11-2,35 (m, 2H), 2,88 (dd, 1H), 3,12 (dd,lH), 3,76 (s,3H), 3,77 (s,3H), 3,81 (m,2H), 4,41 (m,lH), 4,80 (m,lH), 6,16 (d,J=8Hz, 1H), 6,34 (s,lH) ppm.
39. példa (R)-2-[2-acetilamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanil-metil]-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-2-[2-acetilamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanil-metil]-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-dö): δ 1,93 (s,3H), 2,33 (s,3H), 2,75-3,03 (m,2H), 3,55-3,75 (m,2H), 3,73 (s,3H), 3,79 (s,3H), 5,20-5,32 (m,lH), 6,53 (s,lH), 8,66 (d,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 10,0 g tercier butil-dimetil-klór-szilán és 10,0 g nátrium-jodid 50 ml acetonitrillel képezett elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az elegyet 0 °C-ra hütjük, majd 14,0 g 2-formil-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert adunk egy szene hozzá, és utána 15 perc alatt 6,7 g trietil-amint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 2 órán át keverjük, majd víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist egymásután 2 n kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárol105 • · · · · ··« ··· ··« · • · · » · • * · · · ·· « juk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 13,0 g 3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-2-formil-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk. Op.: 125-131 °C.
(b) 10,0 g, a 39(a) példa szerinti termék, 30 ml trifluor-ecetsav és 50 ml diklór-metán oldatához keverés közben 0 °C-on 1 l,5g, az l(m) példa szerinti termék, 5,16 g trietil-szilán és 50 ml diklór-metán oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 16 órán át 0 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel, majd 10:10:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 8,67 g (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanil-metil]-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,26 (s,3H), 0,27 (s,3H), 1,02 (s,9H), 2,06 (s,3H), 2,37 (s,3H), 3,00-3,29 (m,2H), 3,65-3,85 (m,2H), 3,77 (s,3H), 3,93 (s,3H), 4,35 (m,lH), 5,45 (s széles, kb. 2H), 6,42 (s,lH) ppm.
(c) 65 mg, a 39(b) példa szerinti termék és 2 ml acetonitril oldatához 0 °C-on mg ecetsavat és 39 mg N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, majd víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Fehér hab alakjában 71 mg (R)-2-[2-acetilamino-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanil-metil]-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
40. példa
A 39(c) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-
106
-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfamlmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,07 (s,3H), 2,40 (s,3H), 2,61 (s,3H), 3,05-3,21 (m,2H), 3,68-3,87 (m,2H), 3,80 (s,3H), 3,94 (s,3H), 6,15-6,25 (m,lH), 6,47 (s,lH), 8,18 (d,lH) ppm.
41-63. példa
A 39(b) példa szerinti terméket ecetsav és hangyasav vegyes anhidridjével, klór-acetil-kloriddal, propionil-kloriddal, 2-metil-propionil-kloriddal, ciklopropionil-kloriddal, benzoil-kloriddal, furán-2-karbonil-kloriddal, tiofén-2-karbonil-kloriddal, 5-metil-tiofén-2-karbonil-kloriddal vagy tiofén-2-il-acetil-kloriddal inért oldószerben (pl. diklór-metán), trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk, vagy piridin-2-karbonsav-aziddal, piridin-3-karbonsav-aziddal vagy piridin-4-karbonsav-aziddal inért oldószerben (pl. diklór-metán) 4-(dimetilamino)-piridin jelenlétében hozzuk reakcióba. Ezután a szilanil-védőcsoportot az 1. példában leírt módon közvetlenül lehasítjuk, vagy az acilezett termékeket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk tovább. Az alábbi táblázatban felsorolt (XIX) általános képletű vegyületeket kapjuk:
Példa sorszáma !H-NMR (250MHz) (oldószer) δ, inter alia, ppm.
41 NHCHO (DMSO-dg) 1.93(s,3H); 2.33(s,3H); 2.84-3.07 (m,2H); 3.55-3.75(m,2H); 3.73(s,3H); 3.79 (s,3H); 5.29-5.43(m,lH); 6.53 (s,lH); 8.13( s,lH); 8.88(d,lH); 9.83(s,lH)
42 NHCOCH2CI (DMS0-d6) 1.92(s,3H); 2.34(s,3H); 2.85-3.10 (m,2H); 3.56-3.75(m,2H); 3.73(s,3H); 3.79 (s,3H); 4.16(s,2H); 5.25-5.37(m,lH); 6.53 (s.lH); 9.04(d,lH); 9.84(s,lH)
107
43 NHCOCH2CH3 (CDCI3) 1.18(t,3H); 2.06(s,3H); 2.28 (q,2H); 2.39 (s,3H); 2.82-3.10(m,2H); 3.65-3.95(m,2H); 3.78 (s,3H); 3.92(s,3H); 5.55-5.65(m,lH); 6.49 (s,lH); 6.50(d,lH)
44 NHCSCH2CH3 (DMSO-dö) 119(t,3H); 192(s,3H); 2.34 (s,3H); 2.62 (q,2H); 3.00-3.10(m,2H); 3.56-3.77(m,2H); 3.73 (s,3H); 3.79(s,3H);5.93-6.06(m,lH); 6.53 (s,lH); 9.85(s,lH); 10.54(d,lH)
45 NHCOCH(CH3)2 (DMSO-d6) 0.97-1.05(m,6H); 1.93(s,3H); 2.33 (s,3H); 2.35-2.54(m,lH); 2.80-3.05(m,2H); 3.55-3.75(m,2H); 3.73(s,3H); 3.79(s,3H); 5.205.30<m,lH); 6.53(s,lH); 8.50(d,lH);9.82 (s,lH)
46 NHCSCH(CH3)2 (DMSO-d6) 1.09-1.20(m,6H); 1.92(s,3H); 2.34(s,3H); 2.85-3.02(m,lH); 3.03-3.12(m,2H); 3.56-3.80(m,2H); 3.72(s,3H); 3.79(s,3H); 6.02(q,lH); 6.53(s,lH);9.84(s,lH); 10.44 (d,lH)
47 (1) (DMSO-d6) 0.65-0.80(m,4H); 1.54-1.67(m,lH); 1.93 (s,3H); 2.33(s,3H); 2.82-3.02(m,2H); 3.56- 3.75 (m,2H); 3.73(s,3H); 5.22-5.36(q,lH); 6.53 (s,lH); 8.86(d,lH); 9.82(s,lH)
48 (2) (DMSO-d6) 0.85-1.15(m,4H); 1.92(s,3H); 2.102.25 (m,lH); 2.34(s,3H); 3.00-3.10(m,2H);3.603.78(mj2H); 3.73(s,3H); 3.79(s,3H); 6.00-6.10 (m.lH); 6.53(s,lH); 9.85(s,lH); 10.71(d,lH)
49 (3) (DMSO-d6) 1.92(s,3H); 2.34(s,3H); 3.00-3.20 (m,2H); 3.60-3.85(m,2H); 3.73(s,3H); 3.76 (s,3H); 5.42-5.56(m,lH); 6.53(s,lH); 7.45-7.63 (m,3H); 7.86-7.96(m,2H); 9.14(d,lH);9.84 (s.lH)
50 Í4) (DMSO-d6) 1.93(s,3H); 2.35(s,3H); 3.10-3.25 (m,2H); 3.60-3.88(m,2H); 3.73(s,3H); 3.78 (s,3H); 6.10-6.24(m,lH); 6.54(s,lH); 7.40-7.60 (m,3H); 7.75-7.85(m,2H); 9.87(s,lH); 10.77 (d,lH)
51 (5) (DMSO-d6) 1.93(s,3H); 2.33(s,3H); 2.96-3.20 (m,2H); 3.60-3.80(m,2H); 3.73(s,3H); 3.77 (s,3H); 5.40-5.55(m,lH); 6.53(s,lH); 6.636.71(m,lH); 7.16-7.24(m,lH); 7.88-7.94 (m,lH); 9.05(d,lH); 9.84(s,lH)
52 (6) (DMSO-d6) 1.92(s,3H); 2.33(s,3H); 3.11-3.25 (m,2H); 3.56-3.86(m,2H); 3.73(s,3H); 3.76 (s,3H); 6.20-6.30 (m,lH); 6.53(s,lH); 6,686.75(m,lH); 7.30-7.37(m,lH); 7.95-8.02 (m,lH); 9.85(s,lH); 10.59(d,lH)
53 (DMSO-d6) 1.92(s,3H); 2.34(s,3H); 2.95-3.16 (m,2H); 3.60-3.80(m,2H); 3.73(s,3H); 3.76 (s,3H); 5.40-5.50 (m,lH); 6.53(s,lH); 7.167.22(m,lH); 7.80-7.88(m,2H); 9.17(d,lH); 9.64(s,lH)
108
54 (δ) (DMSO-d6) 1.92(s,3H); 2.35(s,3H); 3.10- 3.20 (m,2H); 3.60-3.85(m,2H); 3.73(s,3H); 3.77 (s,3H); 6.10-6.25 (m,lH); 6.53(s,lH); 7.187.25(m,lH); 7.76-7.90(m,2H); 9.86(s,lH); 10.56(d,lH)
55 (9) (DMSO-d6) 1.92(s,3H); 2.34(s,3H); 2.45 (s,3H); 2.80-3.22(m,2H); 3.58-3.85(m,2H); 3.73(s,3H); 3.77(s,3H); 6.07-6.23(τη, 1H); 6.53(s,lH); 6.886.96(m,lH); 7.60-7.66(jn,lH); 9.86(s,lH); 10.42(d,lH)
56 (10) (DMSO-d6) 1.92(s,3H); 2.33(s,3H); 2.84-3.05 (m,2H); 3.54-3.75(m,2H); 3.73(s,5H); 3.77 (s,3H); 5.21-5.34(m,lH); 6.53(s,lH); 6.887.00(m,2H); 7.33-7.40(mIlH); 8.94(d,lH); 9.83(s,lH)
57 (11) (DMSO-d6) 1.92(s,3H); 2.34(s,3H); 3.00-3.10 (m,2H); 3.52-3.76(m,2H); 3.73(s,3H); 3.77 (s,3H); 4.16(s,2H); 5.86-6.00(m,lH); 6.53 (s,lH); 6.90-7.00(m,2H); 7.35-7.41(m,lH); 9.84(s,lH); 10.92(d,lH)
58 (12) (CDCI3) 2.06(s,3H); 2.43(s,3H); 2.96-3.23 (m,2H); 3.75-4.02(m,2H); 3.78(s,3H); 3.91 (s,3H); 5.76-5.87 (m,lH); 6.50(s,lH); 7.03 (s,lH); 7.44-7.54(m,lH); 7.85-7.95(m,lH); 8.20-8.26(m,lH); 8.60-8.65(m,lH); 8.80(d,lH)
59 (13) (CDCI3) 2.05(s,3H); 2.44(s,3H); 3.19-3.37 (m,2H); 3.78(s,3H); 3.81(s,2H); 3.91(s,3H); 6.34-6.48(m,3H); 7.45-7.55(m,lH); 7.82-7.92 (m,lH); 8.53-8.60(m,lH); 8.65(d,lH); 10.74 (d.lH)
60 (14) (CDCI3) 2.02(s,3H); 2.40(s,3H); 3.01-3.25 (m,2H); 3.67-3.94(m,2H); 3.75(s,3H); 3.90 (s,3H); 5.72-5.84(m,lH); 6.44(s,lH); 6.947.00(m,lH); 7.40-7.50(m,2H); 8.16-8.24 (m,lH); 8.74-8.81(m,lH); 9.08-9.13(m,lH)
61 (15) (CDCI3) 2.01(s,3H);2.44(s,3H);3.15-3.36 (m,2H); 3.67-3.84(m,2H); 3.77(s,3H); 3.86 (s,3H); 6.26-6.47(m,3H); 7.32-7.42(m,lH); 8.13-8.21(m,lH); 8.66-8.85(m,2H); 9.00-9.05 (m.lH)
62 (16) (CDCI3) 2.02(s,3H); 2.41(s,3H); 3.00-3.25 (m,2H); 3.69-3.94(m,2H); 3.75(s,3H); 3.89 (s,3H); 5.69-5.80(m,lH); 6.47(s,lH); 7.49 (d,lH); 7.71-7.78(m,2H); 8.73-8.81(m,2H)
63 (17) (CDCI3) 2.02(s,3H); 2.41(s,3H); 3.08-3.31 (m,2H); 3.70-3.96(m,2H); 3.73(s,3H); 3.86 (s,3H); 6.16-6.28(m,lH); 6.41(s,lH); 7.647.72(m,2H); 8.50-8.61 (m,2H); 9.25(d,lH)
109 ♦· ··♦* • « · · · ··· ··· ··« ·
64-66. példa
A 39(b) példa szerinti terméket piridin-2-il-izocianáttal, piridin-3-il-izocianáttal vagy piridin-4-il-izocianáttal, dioxánban, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett törté nő forralás közben reagáltatjuk, majd a szilanil-védöcsoportot az 1. példában ismerte tett eljárással analóg módon lehasítjuk. Az alábbi táblázatban felsorolt (XIX) általános képletü vegyületeket kapjuk.
Példa sorszáma 1H-NMR (250MHz, CDCI3) δ, inter alia, ppm.
64 (18) 2.04(s,3H); 2.42(s,3H); 2.96-3.23(m,2H); 3.74 (s,3H); 3.76-4.02(m,2H); 3.90(s,3H); 5.64-5.77 (m,lH); 6.46(s,lH); 6.77-6.85(m,lH); 6.87-6.97 (m.lH); 7.52(s broad.lH); 7.56-7.66(m,lH); 7.94 (s,lH); 8.18-8.24(m,lH)
65 (19) 2.03(s,3H); 2.37(s,3H); 2.91-3.17(m^H); 3.75- 4.05 (m,2H); 3.73(s,3H); 3.99(s,3H); 5.35-5.47 6.47(s,lH); 6.56(d,lH); 7.33-7,42(m,2H); 8.34-8.42(m,2H)
66 (20) 2.03(s,3H); 2.37(s,3H); 2.91-3.17(m^H); 3.754.05 (m,2H); 3.73(s,3H); 3.99 (s,3H); 5.35-5.47 (m.lH); 6.47(s,lH); 6.56(d,lH); 7.33-7.42 (m,2H); 8.34-8.42 (m,2H)
67. példa
110 mg, a 39(c) példa szerinti termék és 2 ml diklór-metán oldatához 0 °C-on
120 mg trifeml-foszfint, 62,5 ml dietilazodikarboxilátot és 79 mg trimetilszilil-azidot adunk. Az elegyet 0 °C-on egy órán át keverjük, majd további 120 mg trifenil-foszfmt,
62,5 mg dietilazodikarboxilátot és 79 mg trimetilszilil-azidot adunk hozzá. A keverést 0 °C-on további 2 órán át folytatjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A tiszta terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér hab alakjában 7 mg (R)-3-hidiOxi-5-inetoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-1,2,4-
110
-oxadiazol-5-il)-2-[5-metil-(l,2,3,4-tetrazol-l-il)-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,05 (s,3H), 2,41 (s,3H), 2,56 (s,3H), 3,41-3,79 (m,4H), 3,81 (s,3H), 3,89 (s,3H), 5,80-5,91 (m,lH), 6,15 (s,lH), 6,52 (s,lH) ppm.
68. példa
1,23 g, a 19(a) példa szerinti termék és 30 ml telített metanolos ammónia-oldat szuszpenzióját szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyböl kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,75 g (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsavamidot kapunk.
*H-NMR(250 MHz, DMSO-dé): δ 1,56-1,75 (m,2H), 1,77-2,00 (m,2H) szuperimpozált 1,90 (s,3H) által, 2,40-2,65 (m,3H), 3,02 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,61 (d,J=llHz, 1H), 3,72 (s,3H), 3,80 (d,J=llHz, 1H), 4,05 (m,lH), 4,29 (m,lH), 4,55 (m,lH), 6,50 (s,lH), 7,07 (s,lH), 7,41 (s,lH), 7,98 (d,J=8Hz, 1H), 9,70 (s,lH) ppm.
69. példa
A 20. példa szerinti terméket a 68. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsavamidot kapunk.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,58-1,80 (m,2H), 1,85-2,04 (m,2H) szuperimpozált 1,90 (s,3H) által, 2,56 (m,lH), 2,78 (dd,J=13Hzés 11Hz, 1H), 2,94 (m,lH), 3,18 (dd,J=13Hz és 4Hz, 1H), 3,59 (d,J=llHz, 1H), 3,72 (s,3H), 3,80 (d,J=llHz, 1H), 4,09 (m,lH), 4,52 (m,lH), 4,86 (m,lH), 6,51 (s,lH), 7,17 (s,lH), 7,55 (s,lH), 9,73 (s,lH), • · ·» · · · • · « · · ♦ · *«· ·· «
111
10,00 (d,J=7Hz, lH)ppm.
70. példa (R)-2-[2-acetilamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-6-bróm-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Amorf hab alakjában (R)-2-[2-acetilamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-6-bróm-3-hidroxi-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-ds): δ 1,88 (s,3H), 2,33 (s,3H), 2,95 (m,2H), 3,57 (d, >14Hz, 1H), 3,66 (d,J=14Hz, 1H), 3,79 (s,3H), 3,82 (s,3H), 5,26 (m,lH), 6,64 (s,lH), 8,66 (d,J=7,5Hz, 1H), 10,40 (széles szignál, 1H) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 23,5 g 3-hidroxi-5-metoxi-2-metil-benzoesav-metil-észter és 1,3 liter kloroform oldatához egy óra alatt -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten 19,2 g bróm
0,2 liter kloroformmal képezett oldatát adjuk. A keverést 2,5 órán át -40 °C-on, majd 2 órán keresztül 0 °C-on folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban 0 °C-on bepároljuk. A maradékot toluol és etanol 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk és az oldószert vákuumban ismét elpárologtatjuk. A fenti műveletet 1:1 térfogatarányú toluol-etanol eleggyel kétszer, majd toluollal egyszer megismételjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A tiszta terméket etil-acetátból kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 28 g 2-bróm-3-metoxi-5-hidroxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk, op.: 105-110 °C.
(b) 2-Bróm-3-metoxi-5-hidroxi-6-metil-benzoesav-metil-észteit a 33(a) és 6(a) példában ismertetett eljárásokkal analóg módon reagáltatunk. Sárga olaj alakjában
6-bróm-2-(bróm-metil)-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-benzoesav-metil··· « ·*
112
-észtert kapunk.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,32 (s,6H), 1,06 (s,9H), 3,85 (s,3H), 3,99 (s,3H), 4,47 (s,2H), 6,43 (s,lH) ppm.
(c) 6-Bróm-2-(bróm-metil)-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert és (R)-N-[2-merkapto-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etil]-acetamidot a 6(b) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Halványsárga olaj alakjában (R)-2-[acetilamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-6-bróm-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,26 (s,3H), 0,29 (s,3H), 1,02 (s,9H), 1,99 (s,3H), 2,38 (s,3H), 2,90 (dd,J=14Hz és J=4Hz, 1H), 3,23 (dd,J=14Hz és J=4Hz, 1H), 3,56 (d,J=14Hz, 1H), 3,81 (d,J=14Hz, 1H), 3,85 (s,3H), 3,97 (s,3H), 5,48 (m,lH), 6,44 (s,lH), 6,58 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
(d) Az 1(1,m) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy Boc-L-cisztin helyett Ν,Ν'-diacetil-L-cisztint alkalmazunk. Olaj alakjában (R)-N-[2-merkapto-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etil]-acetamidot kapunk. 1H-NMR(250 MHz, CDC13): δ 1,37-1,48 (m,lH), 2,12 (s,3H), 2,42 (s,3H), 2,96-3,29 (m,2H), 5,54-5,67 (m,lH), 6,50 (d széles, J=8Hz, 1H) ppm.
71. példa
A 70(c) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Amorf szilárd anyag alakjában (R)-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etil-szulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
·««
113 ^-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,42 (s,3H), 2,62 (s,3H), 3,16 (m,2H), 3,70 (d,J=14Hz, 1H), 3,80 (d,J=14Hz, 1H), 3,87 (s,3H), 3,98 (s,3H), 6,24 (m,lH), 6,54 (s,lH), 8,08 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
72. példa (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-6-bróm-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert és tiofén-2-karbonsavat az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Dietil-éter és hexán elegyéből történő kristályosítás után fehér kristályok alakjában (R)-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tiofén-2-il-karbonilamino-etilszulfanilmetilj-benzoesav-metil-észtert kapunk. Op.: 108 °C. ’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,40 (s,3H), 3,05 (dd,J=14Hz és 7Hz,lH), 3,20 (dd, >14Hz és 5 Ηζ,ΙΗ), 3,71 (d,J=14Hz, 1H), 3,81 (s,3H), 3,91 (d,J=14Hz, 1H), 3,95 (s,3H), 5,77 (m,lH), 6,53 (s,lH), 6,98 (d,J=8Hz,lH), 7,11 (dd,lH), 7,47 (s,lH), 7,56 (dd,lH), 7,64 (dd,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) A 70(b) és l(m) példa szerinti terméket a 6(b) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Színtelen olaj alakjában (R)-2-bróm-6-[2-tercier butoxikarbonilamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
JH-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,28 (s,6H), 1,02 (s,9H), 1,44 (s,9H), 2,39 (s,3H),
3,05 (m,2H), 3,60 (d,J=14Hz, IH), 3,69 (d,J=14Hz, 1H), 3,84 (s,3H), 3,96 (s,3H), 5,15 (széles s, 1H), 5,42 (d,lH), 6,44 (s,lH) ppm.
(b) 1,30 g, a 72(a) példa szerinti termék és 20 ml trifluor-ecetsav oldatát 0 °C-on 2 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éterben fel- ♦ · ·* ··*·
• · « · · ··>· ··· ··« · • · · · · ·> ··« ·· ·
114 vesszük. Az oldatot egymásután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,1 g (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-6-bróm-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,28 (s,6H), 1,02 (s,9H), 2,39 (s,3H), 2,89 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,07 (dd,J=14Hz és J=4Hz, 1H), 3,71 (s,2H), 3,85 (s,3H), 3,95 (s,3H), 4,24 (m,lH), 6,45 (s,lH) ppm.
73-76. példa
A 72(b) példa szerinti terméket az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon tiofén-2-karbonsawal, tiofén-3-karbonsawal, 2-amino-tiazol-4-karbonsawal, illetve tiazol-2-karbonsawal reagáltatjuk. A kapott termékekből a szilanil-védőcsoportot az 1. példában leírt módon közvetlenül lehasítjuk, vagy az acilezett reakciótermékeket 2,4-bisz-(4-metoxi-feni!)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiafoszfetánnal reagáltatjuk, majd a szilanil-védőcsoportot a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon lehasítjuk. Az alábbi táblázatban felsorolt (XX) általános képletű vegyületeket kapjuk.
115
Példa sors z ama R6 1H-NMR (250MHz,CDC13) δ, inter alia, ppm
73 (8> 2.43(s,3H); 3.24(dd,lH); 3.35(dd,lH); 3.69(d,lH); 3.81(d,lH); 3.83(s,3H); 3.95(s,3H); 6.35(m,lH); 6.47(s,lH); 6.66(s,lH); 7.11(dd,lH); 7.55(m,2H); 8.29 (d,lH)
74 (2n 2.40(s,3H);3.03(dd,lH);3.20(dd,lH); 3.73(d,lH); 3.81(s,3H); 3.92(d,lH); 3.94(s,3H); 3.79(ddd,lH); 6.52(s,lH); 6.97(d,lH); 7.37(dd,lH); 7.44(dd,lH); 7.53(s,lH); 7.99(dd,lH)
75 (22\ 2.41(s,3H);3.23(dd,lH);3.34(dd,lH); 3.70(d,lH); 3.78(d,lH); 3.81(s,3H); 3.93(s,3H); 6.36(ddd,lH); 6.46(s,lH); 7.33(dd,lH);7.54(dd,lH); 7.96 (dd.lH); 8.39(d,lH)
76 ' 23 2.42(s,3H); 2.99(dd,lH); 3.14(dd,lH); 3.75(d,lH); 3.84(s,3H); 3.96(s,3H); 3.98(d,lH); 5.10(broad, 2H); 5.76 (ddd.lH); 6.54(s,lH);7.43(s,lH); 7.87 (d,lH)
77 (24Ϊ 2.05(s,3H); 2.42(s,3H); 3.07(dd,lH); 3.17(dd,lH); 3.77(d,lH); 3.85(s,3H); 3.89(d,lH); 3.97(s,3H); 5.75 (m,lH); 6.53(s,lH);7.65(d,lH);7.93(d,lH); 8.10 (d,lH)
116
78. példa mg (R)-2-bróm-5-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-6-[2-izotiocianato-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter és 4 ml tetrahidrofurán oldatát -3 °C-on vízmentes ammóniával telítjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az (R)-2-bróm-5-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioureido-etilszulfanilmetilj-benzoesav-metil-észtert kapunk. Ezt a terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 20 mg (R)-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioureido-etilszulfanilmetilj-benzoesav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,38 (s,3H), 3,04 (4d,J=14Hz és J=6Hz, 1H), 3,17 (dd,J=14Hz és J=6Hz, 1H), 3,67 (d,J14Hz, 1H), 3,85 (s,3H), 3,88 (d,J=14Hz, 1H), 3,99 (s,3H), 6,05 (széles s, 1H), 6,25 (s,2H), 6,53 (s,lH), 7,40 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 0,88 g, a 72(b) példa szerinti termék és 40 ml diklór-metán 0 °C-ra hűtött oldatához 0,37 g 1, r-tiokarbonil-di-piridin-2( 1 H)-ont adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,90 g (R)-2-bró.m-5-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-6-i 2-izotiocianato-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk. ’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,29 (s,3H), 0,30 (s,3H), 1,02 (s,9H), 2,42<s,3H), 3,11 (dd,J=14Hz és 7Hz, 1H), 3,21 (dd.J=14Hz és 6Hz, 1H), 3,74 (s,2H), 3,86 (s,3H), 3,96 (s,3H), 4,98 (t,J=5Hz, 1H), 6,47 (s,lH) ppm.
117
79-86. példa
A fenti eljárással analóg módon járunk el, azonban a 78(a) példa szerinti terméket oldószerként acetonitrilben vagy acetonitril és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében ammónia helyett az alábbi vegyületekkel reagáltatjuk. metil-amin, 4-metoxi-anilin, 2-amino-tiazol, l-amino-l,3,4-triazol, 5-amino-uracil, 2-(dimetilamino)-etil-amin, 2-(pirrolidin-l-il)-etil-amin, vagy 2-(morfolin-4-il)-etil-amin. Az alábbi táblázatban felsorolt (XX) általános képletű vegyületeket kapjuk:
Példa sorszáma R6 1H-NMR (250MHz) (oldószer) δ, inter alia, ppm
79 NHCSNHMe (CDCI3) 2.37(s,3H); 3.01(dd,lH); 3.03(d,3H); 3.19 (dd.lH); 3.67(d,lH); 3.86(s,3H); 3.95(d,lH); 3.98 (s,3H); 6.19(broad,lH); 6.39(broad,lH); 6.52(s,lH)
80 '25) (CDCI3) 2.39(s,3H); 2.99(dd,lH); 3.17(dd,lH); 3.83 (s,3H); 3.85(s,3H); 3.94(s,3H); 6.3(ddd,lH); 6.52 (s,lH); 6.60(d,lH); 6.95(d,2H); 7.23(d,2H); 7.77 (s.lH)
81 (25 > (CDCI3) 2.42(s,3H); 3.23(2xdd,2H); 3.82(s,3H); 3.96(s,3H); 6.25(broad,lH); 6.51(s,lH); 6.87 (d,lH); 7.36(d,lH); 11.32(broad,lH)
82 (27 > (DMSO-dg) 2.34(s,3H); 3.07(t,2H); 3.58(d,lH); 3.74(d,lH); 3.79(s,3H); 3.84(s,3H),· 5.94(broad, 1H); 6.64(s,lH); 8.62(broad,lH); 11.05(broad,lH)
83 (25Ί (DMSO-dfí) 2.34(s,3H); 3.05(t,2H); 3.57(d,lH); 3.70(d,lH); 3.79(s,3H); 3.83(s,3H); 5.95(m,lH); 6.63(s,lH); 6.95(broad,lH); 7.05(s,lH); 9.05 (s.lH)
118
81 (29> (CDCI3) 2.37(s,3H); 2.40(2,6H); 2.68(m,2H); 3.07 (d,2H); 3.72(d,lH); 3.85(s,3H); 3.92(d,lH); 3.94 (s,3H); H); 6.40(s,lH)
85 (30Ί (CDCI3) 2.18(m,4H); 2.35(s,3H); 3.05(dd,lH); 3.35(dd,lH); 3.79(s,4H); 3.86(s,3H); 3.94(s,3H); 4.32(broad,lH); 6.23(broad,lH); 6.85(s,lH); 7.46 (broad.lH); 8.12(broad,lH)
86 (31> (CDCI3) 2.38(s,3H); 2.94(t,2H); 3.20(broad s^H); 3.84(s,3H); 3.96(s,3H); 6.23(broad,lH); 6.57(s,lH);
87. példa
324 mg. a 72(b) példa szerinti termék és 20 ml metanol oldatához 102 mg
4-klór-fenil-izoúocianátot adunk. A reakcióelegyet szolbahömérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-2-bróm-6-[2-[3-(4-klór-fenil)-tioureido]-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-hidroxi-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC1?): δ 2,39 (s,3H), 3,06 (dd,J=14Hz és 6Hz, 1H), 3,18 (dd>14Hz és 5Hz, 1H), 3,69 (d,J=14Hz, 1H), 3,80 (d,J=14Hz, 1H), 3,86 (s,3H), 3,95 (s,3H), 6,26 (mjH), 6,52 (s,lH), 6,82 (s.lH), 6,84 (d,J=8Hz, 1H), 7,27 (d>8Hz, 211), 7,40 (d.J-8Hz, 2H), 7,96 (s.lH) ppm.
88. példa
A 87. példában ismerhetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogv 4-klór-feml-izotiocianát helyett 4-pindm-4-il-ammo-fenil-izotiocianátot alkalmazunk. Hab alakjában (R)-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxa119 diazol-5-il)-2-[3-(4-piridin-4-il-amino-fenil)-tioureido]-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-d^): δ 2,36 (s,3H), 3,16 (m,2H), 3,60 (d,J=12Hz, 1H), 3,76 (d,J=12 Hz, 1H), 3,80 (s,3H), 3,85 (s,3H), 4,39 (m,lH), 6,10 (m,lH), 6,64 (s,lH), 6,89 (d,J=6Hz, 2H), 7,20 (d,J=8Hz, 2H), 7,43 (d,J=8Hz, 2H), 8,20 (d,J=6Hz, 2H), 8,31 (d,J=8Hz, 1H), 8,89 (s,lH), 9,90 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 13,4 g N-(4-piridinil)-l,4-diamino-benzol és 400 ml piridin oldatához 26,2 g trietil-amint és 50 ml szén-diszulfidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 1 liter dietil-étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük. 27 g fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 120-124 °C. 10,86 g fenti anyag és 3 liter diklór-metán szuszpenziójához 3,27 g trietil-amint és 3,42 g klór-hangyasav-etil-észtert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Diklór-metán és metanol elegyéből történő kristályosítás után sárga kristályok alakjában 2,8 g 4-piridin-4-il-amino-fenil-izotiocianátot kapunk. Op.: 195-196 °C.
89. példa
A 87. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 4-klór-fenil-izotiocianát helyett 4-(4-acetil-piperazm-l-il)-fenil-izotiocianátot alkalmazunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-2-[2-[3-[4-(4-acetil-piperazin-l-il)-fenil]-tioureidoJ-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-6-bróm-3-hidroxi-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
····
120 'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,16 (s,3H), 2,38 (s,3H), 3,00 (dd,J=15Hz és 7Hz, 1H), 3,19 (dd,J=15Hz és 5Hz, 1H), 3,20 (m,2H), 3,64 (m,2H), 3,75 (m,4H), 3,77 (m,2H), 3,85 (s,3H), 3,94 (s,3H), 6,31 (m,lH), 6,55 (s,lH), 6,66 (d,J=8Hz, 1H), 6,93 (d,J=8Hz, 2H), 7,19 (d,J=8Hz, 2H), 7,84 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyag előállítása (a) A 88(a) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy N-(4-piridinil)-l,4-diamino-benzol helyett l-acetil-4-(4-amino-fe-nil)piperazint alkalmazunk. Dietil-éter és hexán elegyéből történő kristályosítás után
4-(4-acetil-piperazin-l-il)-fenil-izotiocianátot kapunk. Op.: 98-100 °C.
90. példa
A 3(a) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban kiindulási anyagként 2-bróm-5-(tercier butil-dimetil-szulfaniloxi)-3-metoxi-6-metil-benzoesav-etil-észtert alkalmazunk. A kapott dibróm-vegyületet a 6(b) példában ismertetett eljárással analóg módon az l(m) példa szerinti termékkel reagáltatjuk. A kapott terméket a 72(b) példában leírt módon reagáltatjuk. A kapott amino-vegyületet az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon tiofén-2-karbonsawal acilezzük. A kapott terméket végül az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezeljük. Amorf szilárd anyag alakjában (R)-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(tiofén-2-il-karbonilamino)-etilszulfanilmetil]-benzoesav-etil-észtert kapunk.
MS m/z: (M-H)’554,2/556,2.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 23 g 2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észter és 200 ml n nátrium-hidroxid-oldat szuszpenzióját 70 °C-on 85 órán át keverjük. A lehűtött oldatot dietil-éterrel mossuk, majd 3 n sósavval pH 1 értékre savanyítjuk. A vizes fá-
121 zist dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 21 g 2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-metil-benzoesavat kapunk. Op.: 79-80 °C.
(b) 12,0 g 2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-metil-benzoesav és 700 ml acetonitril oldatához -5 °C-on 27,7 g tercier butil-dimetil-klór-szilánt és 18,5 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 30 percen át -5 °C-on, majd 16 órán keresztül 20 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a szilárd maradékot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott termék 200 ml etanollal képezett oldatát 8 órán át 80 °C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot pentánból átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 12,0 g 2-bróm-5-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-3-metoxi-6-metil-benzoesavat kapunk, op.: 120-125 °C.
(c) 5 ml tionil-kloridhoz -20 °C-on 100 mg 2-bróm-5-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-3-metoxi-6-metil-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet egy órán át -20 °C-on, majd 16 órán keresztül 20 °C-on keverjük, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml etanolban oldjuk és az oldatot 20 °C-on 24 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 105 mg 2-bróm-5-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-3-metoxi-6-metil-benzoesav-etil-észtert kapunk. ’H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,23 (s,6H), 1,01 (s,9H), 1,40 (t,3H), 2,10 (s,3H), 3,82 (s,3H), 4,43 (q,2H), 6,41 (s,lH)ppm.
91. példa (R)-2-[2-acetilamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-6-klór-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert az 1. példában
122 ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Sárga szilárd anyag alakjában (R)-2-[2-acetilamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-hidroxi-6-klór-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,08 (s,3H), 2,39 (s,3H), 2,89 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,05 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,71 (d,J=14Hz, 1H), 3,82 (d,J=14Hz, 1H), 3,84 (s,3H), 3,95 (s,3H), 5,60 (m,lH), 6,51 (d,J=8Hz, 1H), 6,57 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 60 mg 3-hidroxi-5-metoxi-2-metil-benzoesav-metil-észter és 5 ml N,N-dimetil-formamid oldatához 10 perc alatt 40 mg N-klór-szukcinimid és 20 ml N,N-dimetil-formamid oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 50:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér kristályok alakjában 57 mg 2-klór-5-hidroxi-3-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk, op.: 92 °C.
(b) 2-Klór-5-hidroxi-3-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert a 33(a) és 6(a) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 2-(bróm-metil)-6-klór-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert (R)-N-[2-merkapto-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etil]-acetamiddal hozzuk reakcióba, a 6(b) példában ismertetett eljárással analóg módon. Halványsárga olaj alakjában (R)-2-[2-acetil-amino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ii)-etilszulfanilmetil]-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-6-klór-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,26 (s,3H), 0,29 (s,3H), 1,02 (s,9H), 2,00 (s,3H), 2,35 (s,3H), 2,87 (dd,J~14Hz és 5Hz, 1H), 3,22 (dd,J=14Hz és 4Hz, III), 3,58 (d,J=I4Hz,
1H), 3,82 (d,J=14Hz, 1H), 3,86 (s,3H), 3,97 (s,3H), 5,47 (m,lH), 6,46 (s,lH), 6,58 (d, J=8Hz, 1H) ppm.
• ··
123
92. példa
A 91 (b) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-2-klór-5-hidroxi-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
!H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,41 (s,3H), 2,62 (s,3H), 3,15 (m,2H), 3,69 (d,J=14Hz, 1H), 3,81 (d,J=14Hz, 1H), 3,88 (s,3H), 3,98 (s,3H), 6,23 (m, 1H), 6,56 (s,lH), 8,15 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
93. példa
2-fluor-3-metoxi-6-metil-5-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-benzoesav-metil-észtert a 90. példában ismertetett eljárással analóg reakciósorozatnak vetjük alá. Amorf szilárd anyag alakjában (R)-2-fluor-5-hidroxi-3-metoxi-6-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tiofén-2-il-karbonilamino-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M-H)' = 480,3
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2,0 g 3,5-dihidroxi-benzoesav-metil-észter 70 ml acetonitrillel képezett oldatához 0 °C-on 4,2 g N-fluor-N-(klór-metil)-trietiléndiamm-bisz-tetrafluoroborátot adunk. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd 18 órán keresztül 20 °C-on keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és konyhasó-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Vörös olaj alakjában 2,0 g nyers 2-fluor-3,5-dihidroxi-benzoesav-metil-észtert kapunk (MS m/z: M: = 186). A kapott terméket az l(a,b,c és f) példában ismertetett • · · ·
124 eljárással analóg módon reagáltatjuk. Színtelen olaj alakjában 5-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-2-fluor-6-formil-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk. ’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,18 (s,6H), 0,80 (d,6H), 0,85 (s,6H), 1,60 (m,lH), 3,78 (s,3H), 3,83 (s,3H), 6,29 (d,lH), 10,07 (d,lH) ppm.
(b) 1,3 g 5-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-2-fluor-6-formil-3-metoxi-benzoesav-metil-észter és 4 ml trifluor-ecetsav 0 °C-ra hütött oldatához 10 perc alatt 0,6 g trietil-szilán és 4 ml diklór-metán oldatát adjuk. Az oldatot 0 °C-on 18 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot egymásután vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegygyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 1,1 g 2-fluor-3-metoxi-6-metil-5-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,23 (s,3H9, 0,94 (d,6H), 0,98 (s,6H), 1,75 (m,lH), 2,10 (s,3H), 3,83 (s,3H), 3,93 (s,3H), 6,46 (d,lH) ppm.
94. példa
A 90. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-klór-6-metil-3-metoxi-5-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-benzoesav-metil-észtert reagáltatunk. Amorf szilárd anyag alakjában (R)-2-klór-5-hidroxi-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tiofén-2-il-karbonilamino-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M-H)’ = 496,2
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
• ··
125 (a) A 91 (a) példa szerinti terméket az l(f) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Színtelen olaj alakjában 2-klór-6-metil-3-metoxi-5-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,25 (s,6H), 0,94 (d,6H), 0,98 (s,6H), 1,76 (m,lH), 2,07 (s,3H), 3,83 (s,3H), 3,94 (s,3H), 6,44 (s,lH) ppm.
95. példa
2-hidroxi-4-metoxi-5-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-benzaldehidet és (R)-N-[2-merkapto-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etil]-acetamidot az l(g) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Olaj alakjában (R)-N-[2-(6-hidroxi-4-metoxi-3-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-benzilszulfanil]-l-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etil]-acetamidot kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,98 (s,3H), 2,06 (s,3H), 2,39 (s,3H), 2,52 (s,3H), 2,87 (dd,J=14Hz és 7Hz, 1H), 2,96 (dd,J=14Hz és 6Hz, 1H), 3,66 (d,J=14Hz, 1H), 3,82 (s,3H), 3,88 (d,J=14Hz, 1H), 5,60 (m,lH), 6,49 (d,J=8Hz, 1H), 6,60 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 3,5-dimetoxi-2-metil-benzoesavat és acetamidoximot az 1(1) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Diklór-metán és etanol elegyéből történő kristályosítás után 3,5-dimetoxi-2-metil-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-benzolt kapunk. A halványsárga kristályok olvadáspontja 70 °C.
(b) 4,06 g N-metil-formanilid és 10 ml diklór-metán oldatához 4,6 g foszforil-kloridot adunk. Az oldatot másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4,68 g
3,5-dimetoxi-2-metil-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-benzol 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűlés után jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extrahál- ··♦ ♦·« • · ·· ««« • · « • ·· η • · ♦ ν« ·
126 juk. A szerves fázist telített nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot diklór-metánból kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 4,0 g 2-formil-3,5-dimetoxi-6-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-benzolt kapunk, op.: 182-183 °C.
(c) 4 g, a 95(b) példa szerinti termék és 50 ml diklór-metán -20 °C-ra hütötr oldatához 4,2 g bór-tribromidot adunk. Az oldatot 6 órán át 0 °C-on, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér kristályok alakjában
2,9 g 2-hidroxi-4-metoxi-5-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-benzaldehidet kapunk. Op.: 135-136 °C.
96. példa
108 mg, a 95. példa szerinti terméket a 33(a) és a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 28 g (R)-N-[2-(6-hidroxi-4-metoxi-3-metil-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-benzilszulfanil]-l-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etil]-tioacetamidot kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,98 (s,3H), 2,40 (s,3H), 2,54 (s,3H), 2,59 (s,3H), 3,12 (m,2H), 3,66 (d,J=14Hz, 1H), 3,77 (d,J=14Hz, 1H), 3,83 (s,3H), 6,17 (m,!H), 6,58 (s,lH), 8,16 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
97. példa mg (R)-2-[2-acetilamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-[(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-etilszulfanilmetil]-benzoesavamid és 3 ml diklór-metán 0 °C-ra hűtött oldatához 3,3 mg trietil-amin és 3,2 mg triklór-acetil-klorid ·«♦ ···
127
0,5 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd vizet adunk hozzá és az elegyet diklór-metánnal extrháljuk. A szerves fázist egymásután 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, 5 %-os vizes kénsavval és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 5 mg nyers (R)-N-[2-(2-ciano-6-hidroxi-4-metoxi-3-metil-benzilszulfanil)- l-(3-metil- l,2,4-oxadiazol-5-il)-etil]-acetamidot kapunk.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,12 (s,3H), 2,33 (s,3H), 2,42 (s,3H), 2,92 (dd,J=14Hz és 6Hz, 1H), 3,11 (dd,J=14Hz és 6Hz, 1H9, 3,81 (s,3H), 5,66 (m,lH), 6,47 (d,J=8Hz, 1H), 6,61 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) A 33(a) példa szerinti terméket és (R)-N-[2-merkapto-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etil]-acetamidot az 1 (g) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk, majd a kapott terméket az 1 (j) példában leírt módon alakítjuk tovább. Hab alakjában (R)-2-[2-acetilamino-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-[(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesavat kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,24 (s,3H), 0,27 (s,3H), 1,01 (s,3H), 2,02 (s,3H), 2,17 (s,3H), 2,37 (s,3H), 3,06 (m,2H), 3,73 (d,J-12Hz, 1H), 3,78 (s,3H), 4,01 (d,J=12Hz, 1H), 5,21 (m,lH), 6,39 (s,lH), 6,70 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
(b) 100 mg, a 97(a) példa szerinti termék és 7 ml acetonitril oldatához 16 mg trietil-amint és 59 mg 1-hidroxi-benzotriazolt adunk. Az oldatot másfél órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga hab alakjában 105 mg (R)-2-[2-acetilamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]128
-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesav-benzotriazol-l-il-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,30 (s,3H), 0,32 (s,3H), 1,06 (s,9H), 2,00 (s,3H), 2,27 (s,3H), 2,44 (s,3H), 3,12 (dd,J=14Hz és 5Hz, 1H), 3,28 (dd,J=14Hz és Hz, 1H), 3,85 (s,3H), 3,90 (d,J=13Hz, 1H), 4,02 (d,J=13Hz, 1H), 5,50 (m,lH), 6,55 (s,lH), 6,93 (d, J=8Hz, 1H), 7,40-7,70 (m,3H), 8,13 (d,J=8Hz, lH)ppm.
(c) 75 mg, a 97(b) példa szerinti termék és 15 ml tetrahidrofurán oldatát 0 °C-on vízmentes ammóniával telítjük. Az oldathoz 0 °C-on 3 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 20:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Sárga hab alakjában (R)-2-[2-acetilamino-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesavamidot kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,24 (s,3H), 0,27 (s,3H), 1,01 (s,9H), 1,98 (s,3H), 2,17 (s,3H), 2,36 (s,3H), 3,13 (m,lH), 3,66 (d,J=14Hz, 1H), 3,77 (s,3H), 3,93 (d,J=14Hz, 1H), 5,25 (m,lH), 5,98 (széles s, 1H), 6,29 (széles s, 1H), 6,37 (s,lH), 6,75 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
98. példa
A 33(b) példa szerinti terméket az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon tiofén-2-karbonsavval reagáltatjuk, majd a kapott terméket az 1 (j), 97(b.c) és 97. példában leírt reakciósorozattal alakítjuk tovább. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-N-[2-(2-ciano-6-hidroxi-4-metoxi-3-metil-benzilszulfanil]-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etil]-2-tiofén-2-karboxamidot kapunk.
MS m/z: (M-H)' = 443,6
129
99. példa (R)-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-benzoesav-2-(metoxi-etil)-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (R)-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-!,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-benzoesav-2-(metoxi-etil)-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,08 (s,3H), 2,37 (s,3H), 2,54 (s,3H), 3,07 (dd,J=14Hz és 7Hz, 1H), 3,17 (dd,J=14Hz és 6Hz, 1H), 3,39 (s,3H), 3,65-3,78 (m,5H), 3,85-3,97 (m,2H), 4,50 (m,2H), 6,12 (m,lH), 6,49 (széles s, 2H) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 100 mg, a 97(b) példa szerinti termék, 36 mg 2-metoxi-etanol, 54 mg trifenil-foszfin és 41 mg dietilazodikarboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegygyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában (R)-S-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-benzoesav-2-(metoxi-etil)-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,23 (s,3H), 0,28 (s,3H), 1,02 (s,9H), 1,92 (s,3H), 2,10 (s,3H), 2,36 (s,3H), 2,78 (dd,J=14Hz és 5Hz, 1H), 3,28 (dd,J=14Hz és 6Hz, 1H), 3,38 (s,3H), 3,64 (d,J=14Hz, 1H), 3,72 (m,2H), 3,78 (s,3H), 3,94 (d,J=14Hz, 1H), 4,49 (m,2H), 5,40 (m,lH), 6,36 (s.lH), 6,78 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
100-107. példa
A 23. példa szerinti terméket a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk, azzal a változtatással, hogy propil-amin helyett 5-amino-pentanolt, 2-(2
130
-amino-etoxi)-etanolt, (S)-2-amino-propán-1 -olt, (R)-2-amino-3-metil-bután-1 -olt, 2-(dimetil-amino)-etil-amint, 2-pirrolidin- 1-il-etil-amint, N-izopropil-etán-l,2-diamint illetve 4-amino-l-(dimetilamino)-but-2-int alkalmazunk. Az alábbi táblázatban felsorolt (XXI) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Példa sorszáma R5 Tömegsr •ektrurn: m/e
100. CONH(CH2)5OH (M+H)+ = 499,4
101. CONH(CH2)2O(CH2)2OH (M-H)’ = 499,4
102. (32) (M-H)’ = 497,3
103. (33) (M-H)' = 469,5
104. (34) (M+Hf = 484,5
105. (35) (M-H)’ = 508,4
106. (36) (M+H)+ = 498,4
107. (37) (M+H)+ = 508,0
108. és 109. példa
A 22. példa szerinti terméket a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk, azzal a változtatással, hogy propil-amin helyett 2-(N,N-diizopropilamino)-etil-amint, illetve 2-piridin-2-il-etil-amint alkalmazunk. Az alábbi táblázatban felsorolt (XXII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
Példa sorszáma__________R?_______________Tömegspektrum: m/e
108. CONH(CH2)2-N[CH(CH3)2]2 (M+Hf = 522,4
109. (38)(M-H)' = 500,3
131
110. és 111. példa
110 mg, a 33(c) példa szerinti termék és 4 ml diklór-metán oldatához 0 °C-on mg 55 %-os 3-klór-perbenzoesavat adunk. Az oldatot 0 °C-on 30 percen át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, egymásután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezeljük. Szilikagélen végzett kromatografálás és 50:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után fehér szilárd anyag alakjában (2R,4R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-oxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont (110. példa) és (2S,4R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-oxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont (111. példa) kapunk.
MS m/z: (M-H)' = 432,3
112. példa
2-klór-5-[dimetil-( 1, L2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-6-(jód-metil)-3-metoxi-benzoesav-allil-észtert és az l(m) példa szerinti terméket a 6(b) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. A kapott terméket az 1 (h) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-tritiloxi-pentánsawal acilezzük. A reakcióterméket az l(i,j,k) és 1. példában lein módon alakítjuk tovább. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-13 -klór-16-hidroxi-14-metoxi-6,12-dioxo-1.34,5,6,7,8,9,10,12-dekahi dr o-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M-H)' = 430,3 és 432,3 (2:1)
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
132 (a) 2-klór-6-formil-3,5-dimetoxi-benzoesav-metil-észtert az l(c,d,e,f) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában 2-klór-5-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-6-formil-3-metoxi-benzoesav-allil-észtert kapunk. Op.: 97 °C.
(b) 3,3 g 2-kIór-5-[dimetiI-(l,l,2-trimetil-propil)-sziIaniIoxi]-6-formil-3-metoxi-benzoesav-allil-észter és 4 ml acetonitril oldatához 1,8 g nátrium-jodidot és 1,6 ml trimetil-klór-szilánt adunk. Fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet 5 percen át 20 °C-on keverjük. A szuszpenziót 0 °C-ra hütjük és 1,48 ml tetrametil-disziloxánt adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 20 ml etil-acetát és 20 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 térfogatarányú dietil-éter/hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 3,39 g 2-klór-5-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-6-(jód-metil)-3-metoxi-benzoesav-allil-észtert kapunk.
(sept,lH) 3,84 (s,3H), 4,39 (s,2H), 4,90-4,92 (m,2H), 5,30-5,36 (m,lH), 5,50-5,53 (m,lH), 6,05-6,20 (1H, m), 8,43 (s,lH) ppm.
113. példa (R)-13-klór-14-metoxi-16-[dimetil-( 1, l,2-rrimetil-propil)-szilaniloxi]-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-13-klór-16-hidroxi-14-metoxi-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahi dro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
133
MS m/z: (M-H)’ - 446,3 és 448,3 (2:1)
114. példa
2-bróm-6-formil-3,5-dimetoxi-benzoesav-metil-észtert az l(c,d,e,f) és 112(b) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-13-bróm-16-hidroxi-14-metoxi-6,12-dioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M-H)' = 474,1 és 476,1 (1:1)
115. példa mg, a 68. példa szerinti termék és 1,2 ml dioxán oldatához 0 °C-on 36 mg piridint és 95 mg trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 5 perc alatt 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd további 15 percen át 20 °C-on keverjük. Az elegyhez etil-acetátot adunk, majd egymásután 1 n sósavval, 5 %-os nátrium-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 21 mg (R)-4-ciano-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
MS m/z: (M+H)' = 379,4
116. példa mg (R)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi)-14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-tiokarbonsavamid és 8 mg 3-bróm-2-oxo-propionsav-etil-észter 0,5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 20 °C-on 20 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk.
134
Kromatografálás és 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eiuálás után 4 mg (R)-4-(4-etoxikarbonil-tiazol-2-il)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-1,3,4,5,6.7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
MS m/z: (M-H)’ = 507,2
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) A 68. példa szerinti terméket az l(f) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. A kapott (R)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-ll,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-amidot toluolban ekvimoláris mennyiségű 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiafoszfetánnal 60 °C-on 30 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában (R)-16-[dimetil-(l, I,2-trimetil-propiI)-szilaniloxi]- 14-metoxi-13-metil-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2.5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-tiokarbonsavamidot kapunk.
117. példa
A 117(a) példa szerinti terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (4R,7S)-15-hidroxi-13-metoxi-12-metil-4-[(3-metil-!,2,4-oxadiazol-5-il)-6.1 l-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,11-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-7-il]-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észtert kapunk.
MS m/z: (M-H)' = 535,2
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
135 (a) Az l(g) példa szerinti terméket az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon Boc-L-homoszerinnel reagáltatjuk. A kapott terméket az 1 (j,k) példa szerinti reakciósorozatnak vetjük alá. Amorf szilárd anyag alakjában (4R,7S)-15-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-13-metoxi-12-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6,1 l-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,^1 l-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-7-il]-karbaminsav-l, 1-dimetil-etil-észtert kapunk.
118. példa
A 118(a) példa szerinti terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (4R,7S)-7-amino-15-hidroxi-13-metoxi-12-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4,5,6,7,8,9,^l 1-dekahidro-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-6,l 1-diont kapunk.
MS m/z: (M+FTf = 437,4
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) A 117(a) példa szerinti terméket a 72(b) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér hab alakjában (4R,7S)-7-amino-15-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxij-13-metoxi-12-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4,5,6,7,8,9, 1 l-oktahidro-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-6,12-diont kapunk.
119. példa
A 119(a) példa szerinti terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (4R,7S)-N-[15-hidroxi-13-metoxi-12-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6,1 l-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,(^l 1-oktahidro-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-7-il]-acetamidot kapunk.
MS m/z: (M+Hf = 479,2
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
• ··
A
136 (a) A 118(a) példa szerinti terméket a 39(c) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Amorf szilárd anyag alakjában (4R,7S)-N-{ 15-[dimetil-(l, 1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-13-metoxi-12-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6,11-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,||€§l l-oktahidro-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin-7-il}-acetamidot kapunk.
120. példa (4R, 1 OS)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-10-(hidroxi-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-ont az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után (4R,10S)-16-hidroxi-10-(hidroxi-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-ll,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin- 12-ont kapunk.
MS m/z: (M-H)' - 482,4
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) Az l(g) példa szerinti terméket az 1 (h) példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-vajsawal reagáltatjuk. A kapott terméket 80 %-os vizes ecetsavban 30 percen át 60 °C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó nyers 3-[dimetil-(i.i,2-trimetil-piOpiÍ)-szilanríoxi]-2-[(R)-2-(R)-5,6-dihidroxi-hexanoilamino]-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észtert a 15(b) és l(j,k) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. A ciklizációs terméket toluolban a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiafoszfetánnal reagáltatjuk. A kapott termékből a tiritiloxi-csoportot metanolban p-to137 • · · · « ··· ··· ··· φ luol-szulfonsav-monohidráttaí 60 °C-on a 6(c) példában leírt módon hasítjuk le. Amorf hab alakjában (4R,10S)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-10-(hidroxi-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-ont kapunk.
121. példa (S)-2-alliloxikarbonilamino-propionsav-(4R, 10S)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-10-il-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. A kapott terméket etil-acetátban oldjuk, majd 3 n sósavat adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük. Fehér szilárd anyag alakjában (S)-2-amino-propionsav-(4R, 1 OS)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-10-il-észter-hidrokloridot kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ többek között 1,40 (d,J=7Hz, 3H), 1,74-2,05 (m,4H) szuperimponált 1,95 (s,3H) által, 2,34 (s,3H), 2,60-2,88 (m,2H), 3,08 (dd, J=14Hzés4Hz, 1H), 3,71 (d,J=llHz, 1H), 3,73 (s,3H), 3,95 (d,J=llHz, 1H), 4,11 (q, J=7Hz, 1H), 4,28-4,50 (m,2H), 5,28 (m,lH), 5,78 (m,lH), 6,57 (s,lH), 8,39 (széles s, 3H), 9,87 (s,lH), 10,65 (d,J=8Hz, lH)ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 154 mg, a 120(a) példa szerinti terméket 87-mg N-alliloxikarbonil-L-alaninnal az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után fehér hab alakjában 130 mg (S)-2-(alliloxikarbonilamino)-propionsav138
-(4R, 10S)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-12-oxo-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-10-il-észtert kapunk. A fenti termék és 2,5 ml diklór-metán oldatához 118 mg Ν,Ν-dimetil-trimetilszilil-amint és 187 mg trifluor-ecetsav-trimetil-szilil-észten adunk. A kapott oldatot 20 °C-on 5 percen át keverjük, majd 12 mg tetrakisz(trifenil-foszfín)palládiumot adunk hozzá és a keverést 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot egymásután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Fehér hab alakjában 106 mg (S)-2-amino-propionsav-(4R, 10S)-16-[dimetil-1, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil- l,2,4-oxadiazol-5-il)-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-10-il-észtert kapunk.
122. példa (4R,9R)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-9-(hidroxi-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazacikloterradecin-6,12-diont az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után (4R,9R)-16-hidroxi-9-(hidroxi-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
MS m/z: (M+H) = 466,4
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
• · · · · ·
139 (a) 3-(2,2-dimetil-l,3-dioxán-5-il)-propionsav-etil-észtert a 9(d) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Diklór-metán és hexán elegyéből történő kristályosítás után fehér kristályok alakjában 3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-propionsavat kapunk, op.: 76-77 °C.
(b) Az l(g) példa szerinti terméket és 3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-propionsavat az 1 (h) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott terméket 80 %-os vizes ecetsavban 60 °C-on 30 percen át melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó nyers 3-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-2-[(R)-2-[5-hidroxi-4-(hidroxi-metil)-pentanoilamino]-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észtert a 15(b) példában ismertetett eljárással analóg módon tritilezzük. A 2-[(R)-2-[(R és S)-4-(hidroxi-metil)-5-tritiloxi-pentanoilamino]-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-3-[dimetil-( 1, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-6-metil-benzoesav-allil-észter keverékét kapjuk. Az ily módon nyert keveréket az 1 (j,k) példában leírt reakciósorozatnak vetjük alá. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegygyel végrehajtott eluálás után fehér hab alakjában (4R,9S)-16-[dimetil-(l, 1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-9-(tritiloxi-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont (kevésbé poláros termék) és (4R.9R)- 16-[dimetil-(l, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-9-(tritiloxi-metil)-14-metoxi-13-meti 1-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-
-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont (polárosabb termék) kapunk.
(c) (4R,9R)-16-[dimetil-( 1, 1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-9-(tritiloxi-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro140
-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont p-toluolszulfonsav-monohidráttal metanolban 20 °C-on 30 percen át kezelünk. Fehér hab alakjában (4R,9R)-16-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-9-(hidroxi-metil)- 14-metoxi- 13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
123. példa (4R,9S)- 16-[dimetil-( 1, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-9-(hidroxi-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-ont az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után (4R,9S)-16-hidroxi-9-(hidroxi-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-ont kapunk.
MS m/z: (M+Hf - 482,3
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) A 122(b) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon toluolban 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiafoszfetánnal kezeljük. A kapott termékeket a 122(c) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyböl végrehajtott eluálás után (4R,9S)-16-[dimetil-(l, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]- 9-(hidroxi-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-ont (kevésbé poláros termék) és (4R,9R)-16-[dimetil-(l, l,2-trimetil-propil)-szilanil-oxi]- 9-(hidroxi-metil)- 14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo• ··
141 -l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-ll,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecm-12-ont (polárosabb tennék) kapunk, fehér habok alakjában.
124. példa
4-(amino-metil)-benzoesav-(4R,9S)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-16-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-9-il-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. A kapott terméket metanolban 3 n dietil-éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. Fehér szilárd anyag alakjában 4-(amino-metil)-benzoesav-(4R,9S)-16-hidroxi-14-metoxi- 13-metil-4-(3-metil- l,2,4-oxadiazol-5-il)-12-oxo-6-tioxo-
-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-9-il-metil-észter-hidrokloridot kapunk.
MS m/z: (M-HC1H)' = 613,1
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 7,55 g 4-(amino-metil)-benzoesav 50 ml 1 n nátrium-hidroxiddal képezett oldatához 6-8 °C-on másfél óra alatt 6,55 g klór-hangyasav-allil-észtert adunk. A keverést 0 °C-on félórán át folytatjuk, majd az elegyet 60 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, az egyesített vizes fázisokat 12 n kénsavval pH 1,8 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 7,61 g 4-(alliloxikarbonilaminometil)-benzoesavat kapunk, op.: 175-177 °C.
(b) 255 mg (4R,9S)-9-(hidroxi-metil)-14-metoxi-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil142
-propil)-szilaniloxi]-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-on és 142 mg
4-(alliloxikarbomlaminometil)-benzoesav 3 ml diklór-metán és 3 ml acetonitril elegyével képezett oldatához 0 °C-on 70 mg 4-(dimetilamino)-piridint és 115 mg N-(dimetilaminopropil)-N'-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 6 órán át keverjük, majd 30 ml etil-acetáttal hígítjuk és egymásután 1 n sósavval, vízzel, %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Amorf hab alakjában 156 mg terméket kapunk.
(c) 156 mg, a 124(b) példa szerinti termék 2 ml diklór-metánnal képezett oldatához 140 mg N,N-dimetil-trimetilszilil-amint, 223 mg trifluorecetsav-trimetilszilil-észtert és 68 mg tetrakisz/trifenilfoszfin/palládium adunk. Az elegyet 20 °C-on argon-atmoszférában 6 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és egymásután 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:4:1 arányú diklór-metán/2-propanol/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 68 mg 4-(amino-metil)-benzoesav-(4R,9S)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]- 12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-9-il-metil-észtert kapunk.
125. példa mg (4R,9R)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9-(metilszulfoniloximetil)-6-tioxo• ·4·
144
-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után (4R,9R)-9-(amino-metil)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,2,3,4,5,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk, fehér szilárd anyag alakjában.
MS m/z: (M+H)+ 465
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 140 mg (4R,9R)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-9-(hidroxi-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-dion és 121 mg trifenil-foszfin 2 ml tetrahidroíuránnal képezett oldatához 0 °C-on 80 mg dietilazodikarboxilátot és 127 mg difenil-foszforil-azidot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 35 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Hab alakjában (4R,9R)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-9-(azido-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-
-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
MS m/z: (M-H)' =631,2 (b) 89 mg, a 126(a) példa szerinti termék, 40 mg trifenil-foszfin, 30 mg víz és
1,4 ml tetrahidrofurán oldatát 20 °C-on 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a mara• · « · · ·
144
-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. Etil-acetát és hexán elegyéböl történő kristályosítás után (4R,9R)-9-(amino-metil)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,2,3,4,5,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk, fehér szilárd anyag alakjában.
MS m/z: (M+H)4 465
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 140 mg (4R,9R)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-9-(hidroxi-metil)-14-metoxi-13-metii-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-dion és 121 mg trifenil-foszfín 2 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 0 °C-on 80 mg dietilazodikarboxilátot és 127 mg difenil-foszforil-azidot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 35 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Hab alakjában (4R,9R)-16-[dimetii-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-9-(azido-metil)-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4.5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
MS m/z: (M-H)' =631,2 (b) 89 mg, a 126(a) példa szerinti termék, 40 mg trifenil-foszfín, 30 mg víz és
1,4 ml tetrahidrofurán oldatát 20 °C-on 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a mara• · ·
··· • * ··· w • »
145 dékot szilikagélen kromatografáljuk és 8:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegygyel eluáljuk. Hab alakjában 48 mg (4R,9R)-9-(amino-metil)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
MS m/z: (M+H)+ = 607,3
127. példa (4R,9R)-N-[ 16-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxiJ-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-9-il-metil]-acetamidot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. Kloroform és hexán elegyéből történő kristályosítás után (4R,9R)-N-[16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-9-il-metil]-acetamidot kapunk.
MS m/z: (M+H)+ = 507,2
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 60 mg, a 126(b) példa szerinti termék és 20 mg piridin 2 ml ecetsavanhidriddel képezett oldatát egy órán át 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 térfogatarányú etil-acetát/2-propanol eleggyel eluáljuk. Hab alakjában 41 mg (4R,9R)-N-[16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propilj-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-4-(3-metiI-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-9-il-metilj-acetamidot kapunk.
·· ··'·» ·* ·-»·* • · t · » ··* ··· ··» ν * * · » · ·· ««« ,· ·
146
128. példa (4R,9R)-9-(klór-metil)- 16-[dimetil-(l, l,2-ttimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. Fehér szilárd anyag alakjában (4R, 9R)-16-hidroxi-9-(klór-metil)-14-metoxi-13 -metil-4-(3 -metil-1, 2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
MS m/z: (M-H)' = 498,0
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 35 mg, a 125(a) példa szerinti termék és 8 mg litium-klorid 0,5 ml N,N-dimetil-formamiddal képezett elegyét 17 órán át 20 °C-on, majd 6 órán keresztül 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 19 mg (4R,9R)-9-(klór-metil)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
129. példa (R)-4-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. A kapott terméket etil-acetátban oldjuk, 3 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és a kiváló csapadékot izoláljuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-4-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-16-hidroxi- • · b * * ··♦ ··· ··« w • · · · · ·· ··* ·· ·
147
-14-metoxi-13 -metil-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11, 2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-dion-hidrokloridot kapunk.
MSm/z: (M+Hf 451,4
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 110 g amino-acetonitril-hidroklorid és 1,2 liter acetonitril oldatához 20 °C-on 121,5 g trietil-amint adunk. Az elegyet acetonos-jeges fürdőben lehűtjük és lassan
144,7 g klór-hangyasav-allil-észtert adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Ezután 121,5 g trietil-amint adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet 20 °C-on 2 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist egymásután telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat vákuumban ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 132,6 g cianometilkarbaminsav-allil-észtert kapunk, fp.: 100 °C/0,07 mbar.
(b) 140 g cianometilkarbaminsav-allil-észter és 1 liter metanol oldatához 15 perc alatt 40,0 g nátrium-hidroxid és 82,1 g hidroxil-amin-szulfát 200 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük. Az elegyet 20 °C-on 16 órán át keverjük, majd a szuszpenzió pH-ját tömény sósavval 7,0 értékre állítjuk be. A szilárd anyagot leszűrjük és az anyalúgot vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 143,1 g N-hidroxikarbamimidoilmetil-karbaminsav-allil-észtert kapunk, op.: 91-9.2 °C.
(c) N-hidroxikarbamimidoilmetil-karbaminsav-allil-észtert Boc-L-cisztinnel az 1(1) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában bisz-[(R')-2-(3-alliloxikarbonilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(tercier
148 butoxikarbonilamino-etil]-diszulfidot kapunk, op.: 118-119 °C.
(d) A 129(c) példa szerinti terméket az l(m) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-l-(3-alliloxikarbonilaminometil- l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-merkapto-etil-karbaminsav-tercier butil-észtert kapunk, op.: 55-58 °C.
(e) Az l(f) példa szerinti terméket a 129(d) példa szerinti termékkel az 1 (g) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Halványsárga olaj alakjában (R)-2-[2-(3-alliloxikarbonilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-amino-etilszulfanilmetil]-3 - [dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észtert kapunk. Ezt a terméket 5-tritiloxi-pentánsawal az 1 (h) példában ismertetett eljárással analóg módon acilezzük, majd a kapott terméket az 1 (i) példában leírt módon reagáltatjuk. Színtelen olaj alakjában (R)-2-[2-(3-alliloxikarbonilamino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(5-hidroxi-pentanoilamino)-etilszulfanilmetill-3-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észtert kapunk. 3,67 g fenti anyag és 50 ml diklór-metán oldatához 2,39 g 4-(trimetilszilil)-morfolint és 1,98 g ecetsav-trimetilszilil-észtert adunk. Az oldatot 20 °C-on 5 percen át keverjük, majd 0,115 g tetrakisz/tri-fenilfoszfin/palládiumot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C-on 2 órán át argon-atmoszférában keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 50 ml metanolban oldjuk, az oldatot 20 °C-on 30 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot olajat 50 ml toluolban oldjuk és vákuumban ismét bepároljuk. A kapott olajat 50 ml diklór-metánban oldjuk, majd 0 °C-ra hűtjük és 0 °C-on 0,9 g klór-hangyasav-allil-észtert és 1,52 g 4-metil-morfolint adunk hozzá. A keverést 0 °C-on órán át folytatjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetát, 5 ml etanol és 30 ml 1 n sósav között megosztjuk. A szerves fázist konyhasó149
-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ily módon kapott nyers (R)-2-[2-(3-alliloxikarbonilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(5-hidroxi-pentanoilamino)-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-( l, 1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesavat az 1 (k) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után amorf hab alakjában 1,35 g-(R)-4-(3-alliloxikarbonilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
(f) A 129(e) példa szerinti terméket a 124(c) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Amorf szilárd anyag alakjában (R)-4-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-16-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi- 13-metil-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk.
130. példa (R)-4-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-16-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-I3-metil-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-ont az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. A kapott terméket etil-acetátban oldjuk, majd 3 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldat hozzáadása után a kiváló terméket izoláljuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-4-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9.10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotenadecin-12-on-hídrokloridot kapunk.
MS m/z: (M-H-HC1)' = 465,2
150
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) A 129(e) példa szerinti terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon toluolban 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiafoszfetánnal reagáltatjuk, majd a kapott terméket a 124(c) példában leírtak szerint kezeljük. Amorf szilárd anyag alakjában (R)-4-(3-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-16-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-ont kapunk.
131. példa
A 129(f) példa szerinti terméket az 1 (h) példában ismertetett eljárással analóg módon N,N-dimetil-L-glicinnel acilezzük, majd a kapott terméket a 129. példában leírtak szerint reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-2-dimetilamino-N-[5-(16-hidroxi-14-metoxi-13 -metil-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-acetamid-hidrokloridot kapunk.
’H-NMR (250 MHz, DMSO-df,): δ 1,70-2,20 (m,4H) szuperimponált 1,91 (s,3H) által, 2,30-2,50 (m,2H), 2,79 (s,6H\ 2,87 (dd,J=14Hz és 12Hz, 1H), 3,24 (dd,J=14Hz és 4Hz, 1H), 3,70 (d,J=llHz, 1H), 3,73 (s,3H), 3,87 (d,J=llHz, 1H), 3,95 (s,2H), 4,10 (mJH), 4,44-4,62 (m,3H), 5,20 (m,lH), 6,54 (s,lH), 8,72 (d,J=8Hz, 1H), 9,30 (t,6H, 1H), 9,80 (s,2H) szuperimponált 9,82 (széles s, 1H) ppm által.
132. példa
118 mg, a 129(f) példa szerinti termék, 0,22 ml aceton, 39 mg nátrium-acetát, 0,2 ml ecetsav, 0,6 ml víz és 1 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C-on 30 perc alatt részletekben 45 mg nátrium-borohidridet adunk. A keverést 0 °C-on 30 percen át folytatjuk, majd az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és telített nátrium-karbonát-oldattal és kony
151 hasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Hab alakjában 92 mg (R)-4-[3-(izopropilamino-metil)-1.2,4-oxadiazol-5-il]-16-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-14-metoxi-13-metil-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-diont kapunk. Ezt a terméket a 129. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-4-[3-(izopropilamino-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]- 16-hidroxi- 14-metoxi-13-metil-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-dion-hidrokloridot kapunk.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-de): δ 1,26 (d,J=6Hz,6H), 1,68-2,15 (m,4H) szuperimponált 1,91 (s,3H) által, 2,33-2,65 (m,2H), 2,92 (dd,J-14Hzés 12Hz, 1H), 3,20-3,40 (m,lH), 3,73 (d,J=llHz, 1H) szuperimponált 3,73 (s,3H) által, 3,88 (d,J=llHz, 1H), 4,13 (m,lH), 4,20 (s,2H), 4,55 (m,lH), 5,22 (m,lH), 6,54 (s,lH), 8,78 (d,J=8Hz, 1H), 9,25 (széles s, 1H), 9,82 (s, 1H) ppm.
133-136. példa
A 132. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban aceton helyett ciklobutanont, ciklopentanont illetve N-etoxikarbonil-piperidin-4-ont alkalmazunk. Az alábbi táblázatban felsorolt (XXIII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
• · · • ·
Példa R6 sorszáma
152 *H-NMR (250 MHz, DMSO-d^) δ, inter alia, ppm
(39) 1,60-2,65 (m,9H) szuperimponált 1,91 (s,3H) által, 2,75 (m,2H),
2,95 (dd, 1H), 3,30 (dd,lH), 3,73 (d,lH) szupenmponált 3,73 (s,3H) által, 3,87 (d,lH), 4,13 (m,lH), 4,34 (s,2H), 4,53 (m,lH),
5,23 (m,lH), 6,54 (s,lH9, 8,76 (s,lH), 9,71 (széles s, 1H), 9,81 (s,lH)
134. (40) 1,55-2,70 (m, 18H) szuperimponált 1,91 (s,3H) által, 2,95 (dd, 1H),
3,31 (dd,lH), 3,74 (d,lH) szuperimponált 3,73 (s,3H) által, 3,81 (d,lH), 4,13 (m,lH), 4,43 (széles s,2H), 4,55 (m,lH), 5,24 (m,lH), 6,54 (s,lH), 8,75 (d,lH), 9,80 (s,lH), 11,35 (széles s, 1H)
135. (41) 1,45-2,14 (m,13H) szuperimponált 1,91 (s,3H) által, 2,35-2,60 (m,2H), 2,92 (dd,lH), 3,29 (dd,lH), 3,62 (m,lH), 3,73 (d,lH) szuperimponált 3,73 (s,3H) által, 3,88 (d,lH), 4,11 (m,lH), 4,34 (széles s,2H), 4,55 (m,lH), 5,25 (m,lH), 6,55 (s,lH), 8,78 (d,lH), 9,58 (széles s, 1H), 9,82 (s,lH)
136. (42)
1,18 (t,3H), 1,35-1,60 (m,2H), 1,65-2,20 (m,8H) szuperimponált 1,91 (s,3H) által, 2,75 (m,2H), 2,90 (dd,lH), 3,20-3,40 (m,3H), 3,73 (d,lH) szuperimponált 3,73 (s,3H) által, 3,92 (d,lH), 3,94 (s,3H), 3,83 (d,lH), 4,04 (q,2H), 4,38-4,68 (m,3H), 5,24 (m,lH), 6,54 (s,lH), 8,55 (d,lH), 9,68 (széles s, 1H), 9,81 (s,lH)
137-140. példa
474 mg, a 128(f) példa szerinti termék és 16 ml 75 %-os vizes ecetsav oldatához 0 °C-on 276 mg nátrium-nitritet adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 45 percen át keverjük, majd a pH-t 14 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8-ra állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szeives fázist telített nátrium-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáijuk és 1:3 térfogatarányú etii-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Az egyes termékeket az 1. példában ismertetett eljárással
153 analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezeljük. Az alábbi táblázatban felsorolt (XXIV) általános képletü vegyületeket kapjuk:
Példa R(’ Tömegspektrum: m/z sorszáma
137. CH2OCOCH3 (M-H)’=492,2
138. (Z) CH=N-OH (M-H)’=463,3
139. (E) CH X-OH (M-H)'=463,4
140. CH2OH (M-H)’=450,3
141. példa mg, a 130(a) példa szerinti tennék és 0,5 ml diklór-metán oldatához 0 °C-on mg metánszulfonil-kloridot és 61 mg 4-metil-morfolint adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és egymásután 1 n sósavval, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A. szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A tisztított terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoríddal kezeljük. Fehér szilárd anyag alakjában 9 mg (R)-N-[5-(16-hidroxi-14-metoxi- 13-metil- 12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-metánszuifonamidot kapunk.
MS m/z: (M-H) 545,2
142. példa
A 130(a) példa szerinti terméket a 127(a) példában ismertetett eljárással analógmódon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-N-[5-(16-hidroxi-14-metoxi
154
-13-metil-12-oxo-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-acetamidot kapunk.
MS m/z: (M-H)‘ = 507,2
143. példa
A 130(a) példa szerinti terméket az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon N-alliloxikarbonil-L-alaninnal acilezzük. A kapott terméket a 124(c) és 129. példában leírtak szerint reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (S)-2-amino-N-[5-[(R)-16-hidroxi-14-metoxi-13 -metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-propionamid-hidrokloridot kapunk.
*H-NMR (250 MHz, DMSO-cU): δ 1,36 (d,J=6Hz,3H), 1,62-2,10 (m,4H) szuperimponált 1,91 (s,3H) által, 2,68 (m,lH), 2,88 (m,lH), 3,08 (dd,F14Hz és 12Hz, 1H), 3,72 (d,J=l 1Hz, 1H) szuperimponált 3,73 (s,3H) által, 3,90 (d,J=l ΙΗζ,ΙΗ), 4,11 (m, 1H), 4,41-4,64 (m,3H), 5,75 (m,lH), 6,55 (s,lH), 8,20 (széles s, 3H), 9,13 (t,J=6Hz, 1H), 9,84 (s,lH), 10,70 (d,J=6Hz, 1H) ppm.
144. példa mg, a 130. példa szerinti termék és 3 ml 0,05 mólos nátrium-foszfát puffer (pH 7) szuszpenziójának pH-ját 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8,5-re állítjuk be. Ezután kis részletekben 3 óra alatt 74 mg etil-acetimidát-hidrokloridot adunk hozzá, miközben a reakcióelegy pH-ját 8,5 értéken tartjuk. Ezután a pH-t 1 n sósav hozzáadásával 7-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist vákuumban betöményítjük, a maradékot MCI-Ge! CHP20P-on (Mitsubishi Chemical Industries Ltd) kromatografáljuk és előbb 1 %-os vizes ecetsawai, majd 1 %-os vizes ecetsav és acetonitril 10:1 és 2:1 térfogatarányú elegyeivel eluáljuk. A kívánt terméket tártál
155 mazó frakciókat liofílizáljuk. 4 mg (4R)-N-[5-(16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-il)-l,2.4-oxadiazol-3-il-metil]-acetimidamid-hidroxi-acetátot kapunk.
MS m/z; (M-HOAc+H)+ = 508
145. példa
A 39(b) példa szerinti terméket metanolban ammónium-fluoriddal az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-2-[2-acetimidoilamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észter-acetátot (1:1) kapunk.
MS m/z: (M+Hf = 514,3
146. példa mg, a 33. példa szerinti termék és 0,02 ml piridin oldához 4 mg foszforil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 20 °C-on 30 percen át keverjük, majd 0,2 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 3 n sósav hozzáadásával 1,5 értékre állítjuk be. A keverést 30 percen át folytatjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 6 mg foszforsav-(R)-mono-[ 14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ii)-6,12-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-16-il-észtert kapunk.
MS m/z: (M-H)'= 514,3
147. példa
A 123(a) példa szerinti terméket a 146. példában leírtak szerint reagáltatjuk, majd a kapott terméket metanolban az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
156 ammónium-fluoriddal kezeljük. Amorf szilárd anyag alakjában foszforsav-(4R,9R)-mono-[ 16-hidroxi- 14-metoxi-13--metii-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazoi-5-il)-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-9-il-metil]-észtert kapunk.
MSm/z: (M-H)’ = 560,1
148. példa (R)-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-.l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
!H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,06 (s,3H) szuperimponált 2,00-2,15 (m,2H) által,
2,41 (s,3H), 2,48-2,60 (m,2H), 2,81-3,22 (m,2H), 3,39 (t,J=7Hz, 2H), 3,75-4,00 (m,2H), 3,79 (s,3H), 3,93 (s,3H), 5,60-5,85 (m,lH), 6,51 (s,lH), 7,04 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 0,30 g, a 39(b) példa szerinti termék és 3 ml diklór-metán oldatához 0 °C-on
0,12 g 4-bróm-vajsav-kloridot és 1 ml telített kálium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet 20 °C-on 15 órán át keverjük. Az elegy pH-ját 3 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 14-re állítjuk be, majd a keverést másfél órán át folytatjuk. A diklór-metánt eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett: szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen történő kromatografálással és i: 1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,075 g (R)-3-(tercier butil-dime
157 til-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(2-oxo-pirrolidin- l-il)-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
149. példa (R)-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-etilszuifanilmetil]-benzoesav-metil-észtert a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(2-tioxo-pirrolidin-l-il)-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,05 (s,3H), 2,06-2,219 (m,2H), 2,41 (s,3H), 2,94-3,30 (m,4H), 3,65 (t,J=7Hz, 2H), 3,76-4,00 (m,2H) szuperimponált 3,80 (s,3H) és 3,95 (s,3H) által, 6,26 (s,lH), 6,49 (s,lH), 6,65-6,76 (m,lH) ppm.
150. példa (R)-2-[2-(5-amino-1 H-tetrazol-1 -il)-2-(3 -metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-2-[2-(5-amino-l H-tetrazol-l-il)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-hidroxi-5-metoxi-6-mettl-benzoesav-metil-észtert kapunk.
1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 2,06 (s,3H), 3,20-3.55 (m,2H), 3,70-3,90 (m,2H) szuperimponált 3,80 (s,3H) által, 3,94 (s,3H), 5,51 (s,2H), 6,00-6,10 (m,lH), 6,58 (s,lH), 7,00 (széles s, 1H) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 1,45 g, a 39(b) példa szerinti termék és 25 ml diklór-metán oldatához keverés közben 17,0 ml telített kálium-hidrogén-karbonát-oldatot és 0,32 g cianogén-bromidot adunk 20 °C-on. A reakcióelegyet 20 °C-on 15 órán át keverjük. A fázisokat szét158 • ♦ · · « • · · ··· ··· · * * · · * választjuk és a szerves réteget vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 0,85 g (R)-3-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-2-[2-cianoamino-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk. ’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,27 (s,6H), 1,03 (s,9H), 2,08 (s,3H), 2,41 (s,3H), 3,05 (d,J=6Hz, 2H), 3,60-3,90 (m,2H) szuperimponált 3,79 (s,3H) által, 3,94 (s,3H), 4,35-4,50 (m,lH), 5,01 (d,J=7Hz, 1H), 6,42 (s,lH) ppm.
(b) 0,65 g, a 150(a) példa szerinti termék és 1,5 ml etil-acetát oldatához 0,12 g nátrium-azid 1,5 ml vízzel képezett oldatát és 2,5 ml 2 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 °C-on 15 órán át keverjük, majd a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist egymásután telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 0,25 g (R)-2-[2-(5-ammo-!H-tetrazol-l-il)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-(tercier butil-dimetil-szi:ani!oxi)-5-metoxi-6-metii-benzoesav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,27 (s,6H), 1,01 (s,9H), 2,08 (s,3H), 2,41 (s,3H), 3,25-3,55 (m,2H), 3,70-3,90 (m,2H) szuperimponált 3,79 (s,3H) által, 3,89 (s,3H), 5,24 (s,2H), 5,45-5,55 (m,IH), 6,41 (s,lH) ppm.
151. példa
100 mg, a 150(b) példa szerinti termék és 1,5 ml diklór-metán oldatához 73 mg trietil-amint és 55 mg acetil-kloridot adunk 20 °C-on. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szá159 rítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-2-[2-(5-acetilamino-1 H-tetrazol-1 -i 1 )-2-(3 -metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanil-metil]-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (250 MHz, CDC13): δ (inter alia) 1,93 (s,3H), 2,10 (s,3H), 2,35 (s,3H), 3,74 (s,3H), 3,77 (s,3H), 6,20 (m, 1H), 6,55 (s,lH)ppm.
152. példa (R)-2-[2-(3-aminometil-1.2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-6-metil-3-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. Halványsárga hab alakjában (R)-2-[2-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-6-metil-3-hidroxi-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M+H) =441,5
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) Az 1 (c) példa szerinti terméket az l(f) példában ismertetett eljárással analóg módon szililezzük. Fehér kristályok alakjában 2-formil-5-metoxi-6-metil-3-[dimetil-
-(!, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk, op.: 69-70 °C.
(b) 2-formil-5-metoxi-6-metil-3-[dimetil-(l, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-benzoesav-metil-észtert a 129(d) példa szerinti termékkel az l(g) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Halványsárga olaj alakjában (R)-2-[2-(3-.alliloxikarbonilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-amino-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-(l,l,2
160
-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk. Ezt a vegyületet az l(h) példában ismertetett eljárással analóg módon ecetsawal acilezzük, majd a kapott terméket 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiafoszfetánnal toluolban a 2. példában leírtak szerint reagáltatjuk. Halványsárga hab alakjában (R)-2-[2-(3-alliloxikarbonilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-6-metil-3-[dimetil-( 1, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M+Hf = 667,5 (c) A 152(b) példa szerinti terméket a 124(c) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Amorf szilárd anyag alakjában (R)-2-[2-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetilj-3-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M+H) = 583,4
153. példa
A 152(b) példa szerinti terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezeljük. Halványsárga hab alakjában (R)-2-[2-(3-alliloxikarbonilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-meti!-észtert kapunk.
MS m/z: (M-H)' = 523,4
154. és 155. példa
A 152(c) példa szerinti terméket az 1 (h) példában ismertetett eljárással analóg módon hangyasawal illetve ecetsawal acilezzük, majd.a kapón termékeket metanolban ammónium-fluoriddal az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. Az alábbi táblázatban felsorolt (XXV) általános képletű vegyületeket kapjuk.
161
Példa sorszáma R°
Tömegspektrum: m/'z
154. NHCHO (M+H)+ = 469,3
155. NHCOCH3 (M+H)+ = 483,4
156. példa mg, a 152(c) példa szerinti termék és 39 mg dietil-pirokarbonát 1,2 ml dioxánnal képezett oldatát 20 °C-on 15 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammóniurn-fluoriddal kezeljük. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálás után halványsárga hab alakjában (R)-2-[2-(3-etoxikarbonilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MSm/z: (M+H)' =513,4
157-159, példa
A 152(c) példa szerinti terméket a 137. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. A.z alábbi táblázatban felsorolt (XXVI) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Példa sorszáma R6 Tömegspektrum: m/z
157. CH2OCOCH3 (M=H)= 484.5
158. (E) CH=N-OH (M-H)’ = 453,4
159. CH2OH (Μ-H)' = 440,5
• · • · ·
162
160. példa
100 mg (R)-3-[dimetil-(l, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioureido-etllszulfanilmetill-benzoesav-metil-észtér 3 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 35 mg 3-bróm-l, 1,1-trifluor-acetont adunk. A reakcióelegyet 20 °C-on 16 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezeljük. Fehér hab alakjában 20 mg (R)-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-{2-[4-trifluormetiI-tiazol-2-il-amino]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil}-benzoesav-metil-észtert kapunk. MSm/z: (M-H)' = 517,3
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2-formil-5-metoxi-6-metil-3-[dimetil-( 1, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-benzoesav-metil-észtert az 1 (g) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Sárga olaj alakjában (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-l, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
(b) (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-1 ^.d-oxadiazol-ő-ilj-etilszulfanilmetilj-S-tdimetil^ 1, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észter a 78(a) és 78. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (R)-3-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metiI-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioureido-etilszuÍfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M+H)r = 569,1 • · ·
163
161. példa
A 160. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 3-bróm-1,1,1-trifluor-aceton helyett 3-bróm-2-oxo-propionsav-etil-észtert alkalmazunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-3-hidroxi-2-{2-[4-etoxikarbonil-tiazol-2-il-amino]-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil}-5-metoxi-6-menl-benzoesav-metil-észtért kapunk.
MS m/z: (M+H)+ = 523,5
162. példa
A 160. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 3-bróm-1,1,1-trifluor-aceton helyett 3-bróm-tetrahidro-2-furanolt alkalmazunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-3-hidroxi-2-{2-[5-(2-hidroxi-etil)-tiazol-2-il-amino]-2-(3-metil- •,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil}-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M-H)’ = 493,2
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
ml 2,3-dihidro-furán, 42,8 g N-bróm-szukcinimid, 40 ml víz és 600 ml dioxán oldatához keverés közben 0 °C-on 30 perc alatt 240 mi 1 n perklórsavar csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd 4 órán keresztül 20 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olaiar 200 ml dietil-éterben oldjuk és az oldatot egymásután konyhasó-oldattal, telített nátrium-karbonát-oldattal, majd ismét konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 9.4 g 3-bróm-ietrahidro-2-furanolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
MS m/z: (M+H)' = 167,0
164
163. példa
172 mg aminoacetaldehid-dietilacetál és 10 ml tetiahidrofurán oldatához 0 °C-on 420 mg 1, l'-uokarbonil-di-2( 1 H)-piridont adunk és az elegyet ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. A kapott elegyhez 820 mg (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert adunk. A keverést 16 órán át folytatjuk, miközben az elegyet 20 'C-ra hagyjuk felmelegedni. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott terméket 4 ml írifluor-ecetsavban felvesszük és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 16:4:1 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 225 mg 3-hidroxi-5-metoxi-(R)-2-[(R)- és [(S)-2-(5-metoxi-4,5-dihidro-tiazol-2-il-amino)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-6-metil-benzoesav-metil-észtert (diasztereomerek 1:1 arányú keveréke) kapunk.
MS m/z: (M-H)’ - 481Λ
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) (R)-2-[2-amino-2-f 3-rnetii- i.2.4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-( 1,l,2-trimetil-piOpiI)-szilaniloxi]-5-rnetoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert az ’. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fiuoriddal kezelünk. Amorf hab alakjában (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-hidiOxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észiert kapunk.
164. példa
A 164(a) példa szerinti terméket a 124(c) és 1. példában ismertetett eljárással • · · · · · • · · · · * · ««· ·· ·
165 analóg módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-2-[2-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(4-trifluormetil-tiazol-2-il-amino)-etilszulfanilmetil]-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M-H)' = 532,3
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) (R)-2-[2-(3-alliloxikarbonilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-amino-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-(l, 1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert a 78(a) és 78. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott terméket a 160. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-bróm-1,1,1-trifluor-acetonnal hozzuk reakcióba. Hab alakjában (R)-2-[2-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(4-trifluormetil-tiazol-2-il-amino)-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-( 1, Í,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
165. példa (R)-2-bróm-5-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-3-metoxi-6-{2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-il-amino]-etilszulfanilmetil}-benzoesav-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Amorf szilárd anyag alakjában (R)-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-{2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[4-(4-nitiO-fenil)-tiazol-2-il-aminol-etilszulfanilmetil}-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M+Hf = 636,1/638,1
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 20 mg (R)-2-bróm-5-(tercier butiI-dimetil-szilaniloxi)-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioureido-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észter és 8 mg * · » ··· ··· ♦ · ·♦»·
166
2-bróm-l-(4-nitro-fenil)-etanon 3 ml diklór-metánnal képezett oldatát 0 °C-or> 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk.
Az oldatot konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 23 mg (R)-2-bróm-5-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-3-metoxi-6-{2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[4-(4-ninO-fenil)-tiazol-2-il-amino]-etilszulfanilmetil}-benzoesav-metil-észtert kapunk.
166-172. példa (R)-2-bróm-5-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-3-metoxi-6-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-iI)-2-tioureido-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert a 165. példában ismertetett eljárással analóg módon l-klór-2,2-dimetoxi-etánnal acetonitrilben; 2-bróm-ecetsav-metil-észterrel, l-bróm-3-metoxi-propán-2-onnal vagy 3-klór-2-oxo- vaj sav-tercier butil-észterrel acetonitrilben diizopropil-etil-amin jelenlétében; 2-brómacetil- l-hidroxi-4-metoxi-benzollal Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében; 4-brómacetil-benzoesawal diklór-metán és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegyében; illetve 4-brómacetil-benzolszulfonamiddal diklór-metánban reagáltatunk, majd a szilanil-védöcsoportot az 1. példában leírt módon lehasítjuk. Az alábbi táblázatban felsorolt (XXVII) általános képletü vegyiileteket kapjuk.
···
167
Példa
sorszáma R Tömegspektrum: m/z
166. H (M+H) = 515,2/517,2
167. OH (M-H)' = 529,4/531,4
168. -CH2OCH3 (M-H)' = 557,1/559,1
169. -CH2COOtBu (M-H)’ =627,1/629,1
170. (43) (M-H)' = 635,0/637,0
171. (44) (M+Hf = 636,2/638,2
172. (45) (M-H) = 669,7/671,8
173. példa (a) 15 mg, a 165(a) példa szerinti termék, 40 ml ón-diklorid-dihidrát, 2 ml tetrahidrofurán és 1 ml 25 %-os vizes sósav elegyét 45 percen át 0 °C-on, majd 3 órán keresztül 20 °C-on keverjük. A reakcióelegy pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 7,5-re állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etii-acetát/hexán eleggyel eluáljuk.
mg sárga olajat kapunk, amelyet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-6-{2-[4-(4-amino-fenil)-tiazol-2~il-amino]-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszuifanilineti!]-2-bróm-5-hidiOxi-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
! H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2.41 (s,3H), 3,05 (d,2H), 3,61 (d,lH), 3,63 (s,3H), 3,93 (s,3H), 4,00(d,lH), 5,67(t,lH), 6,20 (s,lH), 6,50 (s, 1H), 6,70 (d,2H). 7,55 (d,2H) ppm.
···· «» ···· • · · · · ··· ··· 4·· * * · · · · •·· ··· «· ·
168
174. példa
985 mg (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-( 1, l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észter és 237 mg 2-fluor-imidazol-hidroklorid 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatát argon-atmoszférában 50 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután második részletként 117 mg 2-fluor-imidazol-hidrokloridot adunk hozzá és a keverést 6 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:20 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegygyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 310 mg (R)-3-hidroxi-2-[2-(imidazoI-2-il-amino)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észter-hidrokloridot kapunk.
JH-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,04 (s,3H), 2,32 (s,3H), 2,95 (d,J=7Hz, 2H), 3,65 (d, J=16Hz,lH), 3,69 (s,3H), 3,90 (s,3H), 4,14 (d,J=16Hz, IH), 5,30 (m,lH), 6,39 (s,lH), 6,61 (s,lH) ppm.
175. példa
270 mg (R)-3-[dimetil-( 1,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-2-[2-[3-(imino-fenil-metil)-tioureido]-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észter 5 ml etanollal képezett oldatához keverés közben 20 GC-on 140 mg dietilazodikarboxilátot csepegtetünk. A keverést ó órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáijuk. Színtelen olaj alakjában 195 mg 3-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilanil]-védett terméket kapunk, amelyet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. Színtelen olaj alakjában (R)-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol• · « · < ·♦< ··· ··· V • · · · · ·· ··« V9 ·
169 -5-il)-2-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il-amino)-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,03 (s,3H), 2,39 (s,3H), 3,17 (q,J=16 és 7Hz, 1H), 3,23 (q,J=l6 és 5Hz, 1H), 3,67 (s,3H), 3,75 (d,J=14Hz, 1H), 3,87 (d,J=14Hz, 1H), 3,95 (s,3H), 5,58 (m,lH), 6,35 (s,IH), 6,78 (s,lH), 6,80 (s,lH), 7,4 (m,3H), 8,11 (m,2H) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 400 mg (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észter 20 ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatához keverés közben lassan 186 mg 1, l'-tiokarbonil-di-2(lH)-piridont aduhk. A vörös oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfurdőn lehűtjük. Ezután 94 mg benzamidint (kb. 85 %-os) adunk hozzá és a keverést előbb 1 órán át 0 °C-on, majd 10 órán keresztül 20 °C-on folytarjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 480 mg (R)-3-ídimetil-(l, 1,2-trimetil-propil)-szilamloxi]-2-[2-[3-(imino-fenil-metii)-tioureido]-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-iI)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS m/z: (M+H)* = 672,4
176. példa
260 mg (R)-3-[dimetil-( 1 J,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-2-[2-cianőamino-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észter 50 ml tetrahidrofüránnal képezett oldatához keverés közben 0,1 ml 25 %-os vizes hidroxi-acetont és 0,09 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A szuszpenziót 12 órán • ·
170 át 40 °C-on keverjük, majd az elegyet lehűlés urán 100 ml vízzel hígítjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A tisztított terméket metanolban ammónium-fluoriddal az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. Fehér por alakjában (R)-3-hidiOxi-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(4-metil-oxazol-2-il-amino)-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észtert kapunk. ‘H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,90 (d,J=lHz, 3H), 2,33 (s,3H), 3,00 (d,J=7Hz, 2H), 3,61 (d,J=16Hz, 1H), 3,63 (d,J=16Hz, 1H), 3,73 (s,3H), 3,77 (s,3H), 5,12 (m, 1H), 6,53 (s,lH), 7,18 (d,J=!Hz, 1H), 7,96 (d,J=8Hz, 1H) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) (R)-2-[2-amino-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert a 150(a) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Sárga olaj alakjában (R)-3-[dimetil-(l, l,2-trimetil-propil)-szilanilox!]-2-[2-cianoamino-2-(3-meti'-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk. Ή-NMR (250 MHz, CDCl·,): δ 0,29 (s,3H), 0,30 (s,3H), 0,93 (d,J=6Hz, 6H), 0,99 (s,6H), 1,78 (sept, J=6Hz), 2,08 (s,3H), 2,40 (s,3H), 3,05 (d,J=6Hz, 2H), 3,70 (d,J=16Hz, 1H), 3,79 (s,3H), 3,88 (d,J=16Hz, 1H), 3,94 (s,3H), 4,39 (m,lH), 5,06 (d, J=7Hz, 1H), 6,42 (s,lH)ppm.
177. példa
500 mg (R)-2-[2-[4-(3-bróm-propil)-tiazol-2-il-amino]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav és 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 233 mg cé• · ·
171 zium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 20 °C-on 10 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 186 mg színtelen habot kapunk, amelyet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon metanolban ammónium-fluoriddal kezelünk. Fehér szilárd anyg alakjában (R)-18-hidroxi-16-metoxi-15-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4,5,10,1 l,12-hexahidro-6,9-nitrilo-lH-13,2,7,5-benzoxaditiaazaciklohexadecin- 14-ont kapunk.
!H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,07 (s,3H), 2,08 (m,2H), 2,42 (s,3H), 2,71 (m,2H), 3,16 (d,J=7Hz, 2H), 3,79 (s,3H), 3,97 (d,J=15Hz, 1H), 4,14 (m,lH), 4,58 (d,J=15Hz, 1H), 4,75 (m,lH), 5,56 (m,2H), 5,88 (s,lH), 6,23 (s,lH), 6,46 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 10,0 g, az l(g) példa szerinti termék 100 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0 °C-on 2,8 g izotiocianato-hangyasav-allil-észter és 30 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 11,5 g (R)-2-[2-(3-alliloxikarbonil-tioureido)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesav-allil-észtert kapunk.
z
MS m/z: (M+H)J = 679,4 (b) 10,0 g, a 177(a) példa szerinti tennék, 14,2 g trifluoracetát-trimetilszilil-észter és 9,1 g Ν,Ν-dimetiI-trimetilszilil-amin 180 ml vízmentes diklór-metánnal képezett elegyét 10 percen át 0 °C-on keverjük. Ezután 1,70 g tetrakisz/trifenil-foszfm/palládiumot adunk hozzá és a keverést előbb 6 órán át 0 °C-on, majd 3 órán keresztül szobahő
172 mérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk, a maradékot szilikagélen kétszer kromatografáljuk, eluálószerként 1:5 térfogatarányú diklór-metán/hexán elegyet alkalmazva. Diklór-metán és hexán elegyéböl történő kristályosítás után sárga szilárd anyag alakjában 7,3 g (R)-3-[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilanil-oxi]-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioureido-etilszulfanilmetil]-benzoesavat kapunk.
MS m/z: (M-H)’ = 553,4 (c) 500 mg, a 177(b) példa szerinti tennék és 262 mg l,5-dibróm-pentán-2-on ml 1,2-epoxi-butánnal képezett oldatát 0 °C-on 2 órán át, majd 20 °C-on 2 órán keresztül keverjük. A kapott szuszpenziót vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 13:87 térfogatarányú metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. Hab alakjában 355 mg (R)-2-[2-[4-(3-bróm-propil)-tiazol-2-il-amino]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etilszulfanilmetil]-3-[dimetil-( l,l,2-trimetil-propil)-szilaniloxi]-5-metoxi-6-metil-benzoesavat kapunk.
MS m/z: (M-H)' = 699,2/70!,2
178. példa mg 2-formil-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-(R)-2-[2-[ l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tritilszulfanil-etilamino]-tiazol-4-il]-etil-észter 10 ml trifluor-ecetsawal képezett lehűtött oldatához 0 °C-on 20 perc alatt 25 mg trietil-szilán és 2 ml trifluor-ecetsav oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet argon-atmoszférában 2 órán át 0 °C-on, majd egy órán keresztül 20 °C-on keverjük. Ezután 200 ml etií-acetátot adunk hozzá és az oldatot konyhasó-oldattal, telített nátrium-karbonát-oldattal, majd ismét konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kroma
173 tografáljuk és 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A tisztított terméket etil-acetát és hexán elegyéböl kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában (R)-17-hidi oxi-15-metoxi-14-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4,5,10,11,13-hexahidro-6,9-nitrilo- 1H-12,2,7,5-benzoxaditiaazaciklopentadecin-13-ont kapunk.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,89 (s,3H), 2,37 (s,3H), 2,89 (m,2H), 3,21 (d,J=6Hz,2H), 3,65 (m,2H), 3,71 (s,3H), 4,52 (m,lH), 4,73 (m,lH), 5,50 (m,lH), 6,38 (s,lH), 6,48 (s,lH), 8,27 (d,J=8Hz, 1H), 9,76 (s,lH) ppm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 10,0 g, az l(m) példa szerinti termék és 11,7 g trifenil-metanol 55 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0 °C-on 55 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 16 órán át 20 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között pH 8 értéken megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga olaj alakjában (R)- l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tntilszuifanil-etil-amint kapunk. !H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,35 (s,3H), 2,60 (m,2H), 3.50-3,65 (m,lH), 7,2-7,50 (τη, I5H) ppm.
(b) (R)-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tritilszulfanil-etil-amint a 78(a) és 78. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk, majd a kapott terméket a
177(c) példában ismertetett eljárással analóg módon l,4-dibróm-bután-2-onnal hozzuk reakcióba. Színtelen olaj alakjában (R)-[4-(2-bróm-etil)-tiazol-2-il]-[l-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tritilszulfanil-etil]-amint kapunk.
MS m/z: (M+H)+ = 593,1/595.1
174 (c) 600 mg, a 178(b) példa szerinti termék és 5 ml vízmentes acetonitril oldatához 352 mg nátrium-jodidot adunk. Az elegyet 40 °C-on 15 órán át argon-atmoszférában keverjük, majd 20 °C-ra hütjük, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A sárga amorf maradékot 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot keverés közben 739 mg (R)-3,4-dihidroxi-6-metoxi-7-metil-l,3-dihidro-izobenzofurán-l-on és 135 mg 1,1,3,3-tetrametil-guanidin 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatához adjuk. Az oldatot 50 °C-on 15 órán át argon-atmoszférában keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Színte-len hab alakjában 321 mg 2-formil-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-benzoesav-(R)-2-[2-[l-(3-metil-l 2,4-oxadiazol-5-il)-2-tritilszulfanil-etilamino]-tiazol-4-il]-etil-észtert kapunk.
MS m/z: (M+H)+ = 721,2
179. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű zselatinkapszulákat készítünk.
Komponens (R)-N-[2-(2-ciano-6-hidroxi-4-metoxi-3-metil
-benzilszulfanil)-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol
-5-il)-etil]-acetamid
Luviskol (vízoldható poliviniipinolidon)
Mannit
Talkum
Magnézium-sztearát
Össztömeg:
Mennyiség
500 mg mg mg mg mg
557 mg

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletü mono- vagy biciklikus vegyületek (mely képletben
    X' jelentése -S- vagy -SO-;
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben halogén-helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, kis szénatomszámú alkil-amino-, di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport, adott esetben helyettesített kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy -OP csoport;
    -OP jelentése könnyen hidrolizálható csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom vagy -OP csoport;
    RH jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy -OP csoport;
    R? jelentése hidrogénatom, cianocsoport. adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport, vagy adott esetben helyettesített amidált (tio)karboxil-csoport, adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített alkenilcsoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport;
    R° jelentése -NR7-A csoport, -N=B csoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport, ahol
    Rz jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    A jelentése adott esetben helyettesített iminoilcsoport, adott esetben helyettesített (tio)acilcsoport, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport, adott esetben helyettesített amidált (tio)karboxil-csoport vagy adott
    176 • · ···· ·· ···· • · · · · ··· ··* ··· · • · · · · esetben helyettesített heterociklikus csoport, és
    B jelentése adott esetben helyettesített alkilidéncsoport;
    R° jelentése cianocsoport, adott esetben helyettesített észterezett karboxilcsoport vagy adott esetben helyettesített heterociklikus csoport; vagy
    R° és R6 együtt -CO-O-Q-X2-N(R7)- csoportot képez, ahol
    R7 jelentése a fent megadott;
    X2 jelentése (tio)karbonil- vagy heterociklikus csoport;
    Q jelentése -CH(R8)- vagy -CH(R8)-W- csoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, és
    W jelentése adott esetben helyettesített mono-, di-, tri-, retra- vagy pentametiléncsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben W jelentése monometiléncsoport, úgy X (tio)karbonilcsoporttól eltérő jelentésű) és a savas és/vagy bázikus helyettesítőket hordozó (I) általános képletű mono- vagy biciklikus vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói.
    (Elsőbbség: 1995. 02. 07.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti mono- vagy biciklikus vegyületek, amelyekben
    X!, R:, R2, OP, R3, R4, R?, R6, R°, R° és R6 együtt, Q és R8 jelentése az 1. igénypontban megadott; W jelentése adott esetben helyettesített di-, tri-, tetra- vagy pentametilén-csoport, és X jelentése (tio)karbonil-csoport.
    (Elsőbbség: 1994. 03. 30.)
  3. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti (IA) általános képletű monociklikus vegyü- letek (mely képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott, és R6 és R° külön-külön értelmezendő). (Elsőbbség: 1994. 03. 30.) \ΊΊ
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (IB) általános képletű biciklikus vegyületek (mely képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott).
    (Elsőbbség: 1995. 02. 07.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti, a 4. igénypontban megadott (IB) általános képletű biciklikus vegyületek, amelyekben a helyettesítők jelentése az 1. és 2. igénypontban megadott.
    (Elsőbbség: 1994. 03. 30.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben X1 jelentése -S- ; R jelentése hidrogénatom, metilcsoport, klóratom vagy brómatom; R jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; RJ jelentése hidrogénatom; R4 jelentése hidroxilcsoport vagy OP csoport; R? jelentése cianocsoport, heterociklikus csoport vagy 1-5 szénatomos alkil-amido-csoport; R6 jelentése (tio)acilamido-csoport vagy heterociklikus amino-csöpört; R jelentése hidrogénatom; R jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil-csoport; R° jelentése inetoxikarbonil- vagy cianocsoport;
    Q jelentése -CH(R'S)W csoport és W jelentése di-. tri- vagy tetrametiléncsoport, ha X (tio)acil-csoportot képvisel, és mono-, di- vagy trimetiléncsoport, ha X2 heterociklikus csoportot képvisel.
    (Elsőbbség: 1995. 02. 07.)
  7. 7. Az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
    (4R,9S)- 15-hidroxi-9-(acetoxi-metil)-13-metoxi-12-metil-11 -oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,1 l-oktahidro-IH-10,2,5-benzoxatiazaciklotridecin-4-karbonsav-metil-észter;
    (4R,9S)-15-hidroxi-9-(hidroxi-metil)-l 3-metoxi- 12-metil-l l-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,11 -oktahidro-1 Η-10,2,5-benzoxatiazaciklotridecin-4-karbonsav-ciklo
    178 pentilamid;
    (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4.5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észter;
    (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13 -metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-propilamid;
    (R)-16-hidroxi-14-metoxi- 13-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-6,12-dion;
    (R)-16-hidroxi-14-metoxi-3-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsavamid;
    (R)-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észter;
    (R)-2-klór-5-hidroxi-3-metoxi-6-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tioacetilamino-etilszulfanilmetil]-benzoesav-metil-észter;
    (R)-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-acetilamino-etilsziilfanilmetil]-benzonitril;
    (4R.9R)-9,16-dihidroxi-14-metoxi-12-oxo-6-tioxo-l,3,4.5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11.2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-metil-észter.
    (Elsőbbség: 1994. 03. 30.)
  8. 8. Az alábbi (I) általános képletű vegyületek (R)-6-{2-[4-(4-amino-fenil)-tiazoI-2-il-amino)-2-(3-meti!-[l,2,4]oxadiazol~5-in-etilszulfanilmetil}-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-benzoesav-metil-észter;
    (R)-2-bróm-5-hidroxi-3-metoxi-6-{2-[4-(metoxi-metil)-tiazol-2-il-amino]-2-(3-metil-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-etilszulfanilmetil}-benzoesav-metil-észter;
    (4R,9S)-15-hidroxi-9-(hidroxi-metil)-13-metoxi- 12-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol• · · • · · · · • · ··· ·· ·
    179
    -5-il)-l l-oxo-6-tioxo-3,4,5,6,7,8,9,l l-oktahidro-lH-10,2,5-benzoxatiaazaciklotridecin;
    (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-11,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-karbonsav-prop-2-inil-amid; (R)-16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-4-(3-metil-1.2,4-oxadiazol-5-il)-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l 1,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-on;
    (R)-3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tiofén-2-il-karbotioilamino-etilszulfanilmetilj-benzoesav-metil-észter;
    (4R)-N-[5-( 16-hidroxi-14-metoxi-13-metil-12-oxo-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekanidro-1 l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-4-il)-[!,2,4]oxadiazol-3-il-metil]-acetamid;
    (4R)-4-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l 6-hidroxi-14-metoxi-13-meril-6-tioxo-1,3,4,5,6,7,8,9,10,12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-on-hidroklorid;
    (4R)-4-[3-(izopropilamino)-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il]- i 6-hidroxi-14-metoxi- 13-metil-6-tioxo-l,3,4,5,6,7,8.9,10.12-dekahidro-l l,2,5-benzoxatiaazaciklotetradecin-12-on-hidroklorid.
    (Elsőbbség: 1995. 02. 07.)
  9. 9. (XVIII) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott; R03, R22, R31, R’1. R33 és R6'jelentése R°, R2, R\ R+, R3 és R6 jelentése kapcsán az 1. igénypontban megadott, azzal az eltéréssel, hogy R03 és R33 COOZ1 vagy karbamoilcsoportot is képviselhet;
    R° ', R22, R3’ és R63 nitrocsoportot is jelenthet vagy tartalmazhat; R6j NR7Z2 csoportot is képviselhet; és R03, R22, R3', R41, R3' és R63 védett amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot is jelenthet vagy tartalmazhat; és Z1 jelentése hidrogénatom vagy megfelelő karboxil-védőcsoport és Z2 jelentése hidrogénatom vagy megfelelő amino180
    -védöcsoport.
    (Elsőbbség: 1994. 03. 30.)
  10. 10. Gyógyászati készítmény, különösen antibakteriális szerként történő felhasználásra, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas inaktív hordozóanyagot tartalmaz. (Elsőbbség: 1995. 02. 07.)
  11. 11. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletü vegyületben (mely képletben R°-R4, R6 és X1 jelentése az 1. igénypontban megadott és Z1 jelentése a 9. igénypontban megadott) a COOZ1 csoportot R csoporttá alakítjuk (ahol R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy az Rö és R~-R(’ csoportok helyén vagy az e csoportokban levő bármely amino-. hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot az eljárás alatt megvédjük és az eljárás után a védöcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk): vagy
    b) olyan (!) általános kepletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben RR R\ R' és R6 közül legalább az egyik aminocsoportot képvisel vagy tartalmaz, valamely (III) általános képletü vegyületben (mely képletben R1, R\ R4 és X‘ jelentése az 1. igénypontban megadott és R01' R21, R?I és R61 jelentése R°, R2, R? illetve R6 jelentésénél azonos, azzal az eltéréssel, hogy a fenti csoportok közül legalább az egyik mtrocsoportot képvisel vagy tartalmaz) a nitrocsoportot vagy -csoportokat amtnocsoporttá vagy -csoportokká redukáljuk; mimellett az R01, R21, R3, R4, R?l és R61 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot az eljárás alatt megvédjük és az eljárás után a védöcsoportot lehasítjuk; vagy • ·>· • ·
    181
    c) X1 helyén -SO- csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely X1 helyén -S- csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet oxidálunk, mimellett a jelenlevő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot az eljárás alatt megvédjük, majd az eljárás után a védőcsoportot lehasítjuk; vagy
    d) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben az R° és R2-R° csoportok valamelyike (egy) amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat képvisel vagy tartalmaz, valamely (IV) általános képletü vegyületből (mely képletben R1 és X1 jelentése a fent megadott és R02, R22, R31, R41, R32 és R62 jelentése R°, R2, R3, R4, R3 illetve R6 jelentésével azonos, azonban a jelenlevő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok védettek) a jelenlevő védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy
    e) X1 helyén -S- atomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (V) általános képletü vegyületet (mely képletben R°-R4 jelentése az 1. igénypontban megadott) valamely (VI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R3 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott és Z3 jelentése hidrogénatom vagy megfelelő kén-védőcsoport), megfelelő redukálószer jelenlétében, mimellett az R° és R'’R° csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd a védőcsoportot vagy -csoportokat az eljárás után lehasítjuk; vagy
    f) (IA) általános képletü vegyületek előállítása esetén (ahol X1 jelentése -Satorn) valamely (VII) általános képletü vegyületet (mely képletben R°-R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és L jelentése hidroxilcsoport vagy megfelelő kilépő csoport) valamely (VI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R3, R6 • * ·
    182 és Z' jelentése az 1. igénypontban megadott), mimellett az R° és R2-R6 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az éljáiás alatt megvédjük, majd a védöcsoportot vagy -csoportokat az eljárás után lehasítjuk; vagy
    g) (IA) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (VIII) általános képletü vegyületben (ahol R!-R6 és Z1 jelentése az 1. igénypontban megadott) a COOZ1 csoportot R° csoporttá alakítjuk, mimellett az R° és R2-R6 csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd az eljárás után a védöcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy
    h) (IA) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (IX) általános képletü vegyületben (mely képletben R°-R\ R7, X1 és Z2 jelentése a fent megadott) a NR7Z2 csoportot R6 csoporttá alakítjuk (ahol R6 jelentése az 1. igénypontban megadott), mimellett az R1' és R2-R csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-. hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd az eljárás után a védöcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy
    i) (IA) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R6 jelentése heterociklikus csoport vagy NR A csoport és A jelentése acilcsoport; észterezett vagy amidált karboxilcsoport vagy heterociklikus csoport és X1 jelentése -S-), valamely (X) általános képletü vegyületet (mely képletben RÁR21 jelentése az 1. igénypontbán és R jelentése heterociklikus csoport vagy NR A csoport és R és A.' jelentése az 1. igénypontban megadott) megfelelő redukálószerrel reagáltatunk, mimellett az R° és R -R csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxi- és/vagy karboxilcsoportot vagy csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd a védőcsoportot ··♦ ·♦· • · « · · ·· ·· ·
    183 vagy -csoportokat az eljárás után lehasítjuk; vagy
    j) (IA) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben lejelentése NR7A' csoport és R7 és A1 jelentése a fent megadott és X! jelentése -S-), valamely (XI) általános képletü vegyületet (mely képletben R°-R? és A1 jelentése az 1. igénypontban megadott) megfelelő redukálószenei reagáltatunk, mimellett az R°, Pj-RÍ és a' csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd az eljárás után a védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk, vagy
    k) (1B) általános képiem vegyületek előállítása esetén, valamely (Xdj általános képletű karbonsavat ciklizálunk (mely képletben R‘-R?. R'. X1. X2 és Q jelentése az 1. igénypontban megadott és L jelentése a fent megadott), mimellett az R'-R és/vagy Q csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük. majd az eljárás után a védőcsoportot vagy -csoportokat ler.asítjuk: vagy
    l) (IB) általános képletű vegyületek előállítása esetén. \ralamely (XIII) általános képletü (tio)karbonsavat ciklizálunk (tnelv képletben R‘-R-\ R‘. X: és Q jelentése az
    1. igénypontban megadott), mimellett az R~-R? és/vagy Q csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagv karboxilcsoportot vagv -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd az eljárás után a védőcsoportot vagy' -csoportokat lehasítjuk; vagy
    m) X‘ helyén -S- atomot tartalmazó (ΪΒ) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (XIV) általános képletü aldehidet (mely képletben RÚR3, R7, X2, Q és Z jelentése a fent megadott) megfelelő redukálószer jelenlétében ciklizálunk, mimellett az R2'R5 és/vagy Q csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, ··· ·· »·
    184 hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük, majd a védőcsoportot vagy -csoportokat az eljárás után lehasítjuk; vagy
    η) X2 helyén tiokarbonilcsoportot tartalmazó (IB) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, X2 helyén karbonilcsoportot tartalmazó (IB) általános képletű vegyületet tiokarbonil-származékká történő átalakításra alkalmas ágenssel reagáltatjuk, mimellett az R2-R3 és/vagy Q csoportok helyén vagy az e csoportokban levő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat az eljárás alatt megvédjük és a védőcsoportot vagy -csoportokat az eljárás után lehasítjuk; és
    o) a savas és/vagy bázikus helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói előállítása esetén, egy ilyen (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
    (Elsőbbség: 1994. 03. 30.)
  12. 12. Eljárás a 9. igénypont szerinti (XVIII) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott és R03, R2, R',! és R‘ jelentése a 9. igénypontban megadott) valamely (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R?1 és R' ” jelentése a 9. igényponrban megadott; azzal a feltétellel, hogy az R0!, R2-R4 R ’1 és R6! csoportok helyén vagy az e csoportokban levő bármely amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoport az eljárás alatt védett lehet). (Elsőbbség: 1994. 03. 30.)
  13. 13. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyeket all. igénypont szerinti eljárással vagy annak bármely nyilvánvaló kémiai ekvivalensével állítottak elő.
    (Elsőbbség: 1995. 02. 07.)
    185 • · » · · ··· ··· ··· · • · » w * ·· ··« 4« «
  14. 14. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyászati hatóanyag- ként - különösen antibakteriális hatóanyagként - történő felhasználásra.
    (Elsőbbség: 1995. 02. 07.)
  15. 15. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása fertőzéses betegségek kezelésére vagy megelőzésére, vagy antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására.
HU9500860A 1994-03-30 1995-03-24 Novel mono- and bicyclic dna gyrase inhibitors HUT72491A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94104995 1994-03-30
EP95101595 1995-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500860D0 HU9500860D0 (en) 1995-05-29
HUT72491A true HUT72491A (en) 1996-05-28

Family

ID=26135552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500860A HUT72491A (en) 1994-03-30 1995-03-24 Novel mono- and bicyclic dna gyrase inhibitors

Country Status (15)

Country Link
US (3) US5589473A (hu)
EP (1) EP0675122A3 (hu)
JP (1) JP2695132B2 (hu)
KR (1) KR950032185A (hu)
CN (2) CN1114648A (hu)
AU (1) AU694936B2 (hu)
CA (1) CA2144499A1 (hu)
CZ (1) CZ78895A3 (hu)
FI (1) FI951514A (hu)
HU (1) HUT72491A (hu)
IL (1) IL113123A (hu)
NO (1) NO304024B1 (hu)
NZ (1) NZ270801A (hu)
RU (1) RU95104899A (hu)
TW (1) TW343965B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601724D0 (en) * 1996-01-29 1996-03-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5922883A (en) * 1996-04-03 1999-07-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
SI3345895T1 (sl) 2003-04-11 2020-03-31 Ptc Therapeutics, Inc. Spojina 1,2,4-oksadiazol benzojske kisline in njena uporaba za supresijo nesmiselne in zdravljenje bolezni
GB0325830D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Novartis Ag Organic compounds
FR2866887A1 (fr) * 2004-02-27 2005-09-02 Oreal Para-phenylenediamine secondaire n-heteroaryle, compositon tinctoriale comprenant une telle para-phenylenediamine, procede mettant en oeuvre cette composition et utilisation
US7329288B2 (en) 2004-02-27 2008-02-12 L'oreal S.A. N-heteroaryl secondary para-phenylenediamine, a dye composition comprising such a para-phenylenediamine, a process for preparing this composition and use thereof
GB0500683D0 (en) 2005-01-13 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1855679B1 (en) * 2005-01-19 2016-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP5023054B2 (ja) * 2005-03-31 2012-09-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗バクテリア剤としての二環式ピラゾール化合物
EP2387995A1 (en) 2006-03-30 2011-11-23 PTC Therapeutics, Inc. Methods for the production of functional protein from DNA having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
US7829709B1 (en) 2007-08-10 2010-11-09 Marquette University Cysteine prodrugs to treat schizophrenia and drug addiction
EP2252596B1 (en) * 2008-02-07 2016-12-28 Marquette University Cysteine and cystine prodrugs to treat schizophrenia and reduce drug cravings
US20100048587A1 (en) * 2008-04-16 2010-02-25 Marquette University Cysteine and cystine bioisosteres to treat schizophrenia and reduce drug cravings
WO2012021704A1 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
KR101604119B1 (ko) 2011-06-14 2016-03-16 주식회사 녹십자 신규한 c-아릴 안사 sglt2 억제제
KR20160007577A (ko) 2013-05-10 2016-01-20 카루스 떼라퓨틱스 리미티드 신규한 히스톤 디아세틸라제 억제제들
CA2942147C (en) 2014-03-06 2022-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
GB201419228D0 (en) * 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
AR106530A1 (es) 2015-10-30 2018-01-24 Ptc Therapeutics Inc Métodos para tratar epilepsia

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0535192T3 (da) * 1991-04-17 1996-08-05 Hoffmann La Roche Hidtil ukendte DNA-gyraseinhibitorer, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende dem

Also Published As

Publication number Publication date
IL113123A (en) 1999-11-30
HU9500860D0 (en) 1995-05-29
FI951514A0 (fi) 1995-03-30
NZ270801A (en) 1997-01-29
US5665746A (en) 1997-09-09
CN1114648A (zh) 1996-01-10
TW343965B (en) 1998-11-01
EP0675122A2 (en) 1995-10-04
JPH07285953A (ja) 1995-10-31
AU1507095A (en) 1995-10-12
AU694936B2 (en) 1998-08-06
US5594135A (en) 1997-01-14
CZ78895A3 (en) 1995-12-13
CA2144499A1 (en) 1995-10-01
JP2695132B2 (ja) 1997-12-24
CN1308071A (zh) 2001-08-15
NO951210L (no) 1995-10-02
US5589473A (en) 1996-12-31
EP0675122A3 (en) 1997-11-05
NO304024B1 (no) 1998-10-12
NO951210D0 (no) 1995-03-29
IL113123A0 (en) 1995-06-29
RU95104899A (ru) 1997-01-10
KR950032185A (ko) 1995-12-20
FI951514A (fi) 1995-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72491A (en) Novel mono- and bicyclic dna gyrase inhibitors
EP2305657B1 (en) Oxazolidinone derivatives
US5457111A (en) Macrocyclic immunomodulators
JP2006519247A (ja) 抗生物質として有用なヒドロキシメチル置換ジヒドロイソオキサゾール誘導体
MXPA97000886A (en) New oxazolidinones sustitui
CZ187395A3 (en) Five-membered heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised
US5744465A (en) Method of inhibiting a β-lactamase enzyme by administering novel 2-thiosubstituted carbapenems
NO327010B1 (no) Oksazolidinon og/eller isoksazolin anvendelse derav som antibakterielle midler, farmasoytisk sammensetning og fremgangsmate for fremstilling derav
WO2008143649A2 (en) Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents
WO2014114929A1 (en) Compounds and methods for treating bacterial infections
JP2006512352A (ja) オキサゾリジノン誘導体及び抗菌薬としてのそれらの使用
AU2003209994A1 (en) Oxazolidinone derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US5294609A (en) DNA gyrase inhibitors and pharmaceutical preparations therefor
US4897489A (en) Antibiotic derivatives, their production and use
JPS63152384A (ja) ３環性セファムまたはイソセファム化合物，その製造法および用途
El Sadek et al. Synthesis, Reactions and Antioxidant Activity of 5-(3', 4'-dihydroxy-tetrahydrofuran-2'-yl)-2-methyl-3-carbohydrazide
US4876251A (en) Tricyclic penam compounds, their production and their use
JP4208243B2 (ja) 抗微生物性ジヒドロチアジンおよびジヒドロチオピランオキサゾリジノン
EP0399645A2 (en) Tetrahydropyranyl derivatives, process for their preparation and pharmaceutical or veterinary compositions containing them
CA1292985C (en) Tricyclic penam compounds, their production and their use
WO1987000527A1 (en) Antibacterial compounds, their use, and process for their preparation
JPS62215583A (ja) ピラゾリジノン誘導体およびその製造法
HU197742B (hu) Eljárás izoxazolidinil-tetrahidrofurán-kárbonsav antibiotikum-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal