JPH04224582A - セファロスポリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
セファロスポリン誘導体及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤及びその中間体
として有用な一般式(I)で示される新規な7−アシル
アミノ−3−(5−メトキシチアゾリン−2−イル)チ
オメチル−3−セフェムカルボン酸誘導体(以下セファ
ロスポリン誘導体と称する)及びその製造方法に関する
ものである。 【0002】 【従来の技術】米国特許第3,992,377号明細書
には、3位のアセトオキシ基をヘテロサイクリックチオ
ール化合物で置換したセファロスポリン抗生物質が公知
である。特にJ.Antibiotics 29,(1
987)には、3位にチアゾリルチオメチル基を有する
一般式(II)のアミノチアゾリルセファロスポリン化
合物の構造−活性相関について報告されている。 【0003】 【化6】 ここで、R1 は水素原子又はメチル基であり、R2
及びR3 はそれぞれ水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基、カルボキシメチル基又はそれらのアルキルエステ
ルである。 【0004】またJ.Med.Chem.8,174(
1965)には、セファロスポリン化合物の3−位のア
セトオキシメチル基のアセトオキシをキサンテート又は
ジチオカーバメートで置換した一般式(III) の化
合物が記載されている。 【0005】 【化7】 ここで、R4 はアルコキシ基、アルキルアミノ基又は
ジアルキルアミノ基を表す。 【0006】 【発明の構成】本発明者らは、広範囲な抗菌スペクトラ
ムを有するセファロスポリン化合物を合成するために鋭
意研究したところ、新規な一般式(I)のセファロスポ
リン誘導体を開発することに成功した。 【0007】 【化8】 【0008】(式中、R1 は水素原子、2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(syn)−(メト
キシイミノ)アセチル基、2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(2−t−ブトキシカルボニル−2
−プロピルオキシイミノ)アセチル基、2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(2−カルボキシ−2
−プロピルオキシイミノ)アセチル基又はD(−)−α
−4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカル
ボニルアミノ)−α−(4−ヒドロキシフェニル)アセ
チル基を表し、R2 は水素原子、アルカリ金属原子、
カルボキシル基の保護基を表す)。 【0009】本発明のセファロスポリン誘導体を製造す
るには、まず一般式(IV)のジチオカーバメート誘導
体をルイス酸の存在下で分子内還化反応させ、一般式(
VIII)の新規なセファロスポリン中間体に転換する
(第一工程)。 【0010】 【化9】 (式中、R3 はカルボキシル基の保護基を表す)【0
011】 【化10】 (式中、R3 は前述と同じ) 【0012】出発物質として使用する一般式(IV)の
ジチオカーバメート誘導体は、大韓民国特許出願第90
−10721号(1990.7.14)に記載のように
、一般式(V) のアミノアセタール 【0013】 【化11】 をテトラヒドロフラン等の溶媒中でトリエチルアミンと
二硫化炭素とを反応させることにより、一般式(VI)
のジチオカーバメート・トリエチルアミン塩。 【0014】 【化12】 を製造することができる。これを式(VII) の3−
クロロメチルセフェム化合物 【0015】 【化13】 (式中、R3 は前述と同じ) と15±5℃で撹拌反応させれば、一般式(IV)のジ
チオカーバメート誘導体を高い収率(19%)で得る。 【0016】このジチオカーバメート誘導体(IV)を
ルイス酸の存在下に溶媒中で10°±5℃で分子内還化
反応させれば、新規な一般式(VIII)のセファロス
ポリン中間体を高収率(97%)で得る。 【0017】ルイス酸としては三フッ化ホウ素、無水マ
グネシウムブロマイドが効果的であり、反応溶媒として
はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等を
使用することができる。 【0018】次に、一般式(VIII)のセファロスポ
リン中間体にアセテート誘導体をジクロロメタン等の有
機溶媒中で反応させれば、7位がアシル化された一般式
(IX)のセファロスポリン誘導体 【0019】 【化14】 (式中、R4 はR1 における水素原子以外の基を表
し、R3 は前述と同じ)を製造することができる(第
二工程)。 【0020】アセテート誘導体としては、フェニル
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2(syn
) −(メトキシイミノ)チオアセテート 【0021】 【化15】 【0022】ベンズチアゾリル 2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(2−t−ブトキシカルボ
ニル−2−プロピルオキシイミノ)チオアセテート【0
023】 【化16】 【0024】ベンズチアゾリル 2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(2−カルボキシ−2−プ
ロピルオキシイミノ)チオアセテート 【0025】 【化17】 【0026】D(−)−α−(4−エチル−2,3−ジ
オキソ−1−ピペラジンカルボニルアミノ)−α−(4
−ヒドロキシフェニル)アセチルクロライド【0027
】 【化18】 を意味するが、一般式(IX)において希望するR4
に従いアセテート誘導体を選択することができる。 【0028】最終的に、一般式 (X)のセファロスポ
リン誘導体 【0029】 【化19】 (式中、R4 は前述と同じ、R5 は水素原子又はア
ルカリ金属原子を表す)を製造するには、カルボキシル
基の保護基R3 を公知の方法で脱離することができる
(第三工程)。 【0030】カルボキシル基の保護基としては、アルコ
キシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ等の置換基を有してい
てもよいアラルキル基、例えば、ベンジル、4−メトキ
シベンジル(PMB)、4−メチルベンジル、2,4,
6−トリメチルベンジル、2−もしくは4−ニトロベン
ジル、4−クロロベンジル、4−シアノベンジル、ジフ
ェニルメチル等;低級アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、t−ブチル等;ハロゲン化低級アルキル基、例えば
2−クロロエチル、2,2−ジブロモエチル等があげら
れる。特にPMBが好ましい。 【0031】保護基の除去は、保護基の種類によって異
なるが、保護基がアラルキル基又はハロゲン化低級アル
キル基である場合には、トリフルオロ酢酸のようなフッ
素置換有機酸とアニソールのような芳香族炭化水素溶媒
を用いて除去するか、パラジウム炭素、白金のような触
媒を用いて接触還元を行い除去することができる。保護
基が低級アルキル基である場合には、酸又は塩基で処理
することによって除去することができる。また保護基が
ハロゲン化低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸
のような還元剤と接触させることにより除去することが
できる。 【0032】またカルボン酸のアルカリ金属塩は、カル
ボン酸を常法により塩基と反応させることにより得られ
る。 【0033】このように、本発明は、容易に入手するこ
とができる原料物質である一般式(VIII) の3−
クロロメチルセフェム化合物から、一般式(IV)のジ
チオカーバメート誘導体を経由し、一般式 (X)の新
規セファロスポリン誘導体を容易に得る方法である。 【0034】本発明の理解を助けるために、出発原料か
ら最終物質までの製造過程を示せば、次のとおりである
。 【化20】 【0035】 【実施例】次に実施例をあげ本発明をより詳細に説明す
る。しかし、本発明は実施例にだけ限定されるものでは
なく、本発明の保護範囲内でこの分野の熟練者による修
正及び変更が可能であることを理解しなくてはならない
。 【0036】参考例 7−アミノ−3−(ジメトキシエチルアミノチオカルボ
ニル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸パラ
メトキシベンジルエステル(IV)の製造ジメトキシエ
チルアミン5.26g をテトラヒドロフラン200m
lに溶かした後、トリエチルアミン10.1g を加え
、二硫化炭素3mlを小量ずつ滴加した後、15±5℃
で30分間撹拌した後、3−クロロメチルセフェム化合
物(VII) 20.3g を加え、同じ温度で30分
間撹拌反応させた。 反応溶液中に析出したトリエチルアミン塩酸塩をろ過し
て除去し、ろ液を減圧(30mmHg)下で除去して泡
状の固体を得た。これをジクロロメタンとエーテルで結
晶化して純粋な目的生成物23.6g (92%収率)
を得た。 【0037】融点:50−51℃ 1H−NMRδ(CDCl3 ):1.81(brs,
2H)、3.41(s,6H)、3.58(br,s,
2H)、3.80(s,3H)、3.71(dd,J=
6.2,J=5.3,2H)、4.34、4.4(2d
,ABq,J=13.9,2H)、4.57(t,J=
5.3,1H)、4.72(d,J=5.0,1H)、
4.90(d,J=5.0,1H)、5.18、5.2
6(2d,ABq,J=11.9,2H)、6.88(
d,J=8.7,2H)、7.34(d,J=8.7,
2H)、7.70(t,J=5.3,1H) 【0038】元素分析(C21H27N3 S3 O5
)計算値:C49.11 H5.30 N8.1
8実測値:C48.92 H5.37 N7.89
【0039】実施例1 7−アミノ−3−(5−メトキシチアゾリン−2−イル
)チオメチル−3−セフェムカルボン酸パラメトキシベ
ンジルエステル(R1 =水素、R2 =パラメトキシ
ベンジル)の製造 1)BF3 利用方法 参考例の方法で得た7−アミノ−3−(ジメトキシエチ
ルアミノチオカルボニル)チオメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル(IV)
5.13g をジクロロメタン50mlに溶かした後、
10±5℃で三フッ化ホウ素・エーテル3.1mlを少
量ずつ滴加した後、同じ温度で30分間撹拌した。反溶
液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、pH8〜9に
調整した後、ジクロロメタン50mlで3回抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧(30mmHg)
下で溶媒を除去し、残留物にジクロロメタンとエーテル
加えて結晶化し、純粋な目的生成物4.67g (97
%収率)を得た。 【0040】融点:53−54℃ 1H−NMRδ(CDCl3 ):1.86(br s
,2H)、3.27(s,3H)、3.53、3.66
(2d,ABq,J=20,2H)、3.80(s,3
H)、4.06(dd,J=17.9,J=5.2,1
H)、4.41(d,J=17.9,1H)、4.41
、4.55(dd,ABq,J=13.5,2H)、4
.70(d,J=5.0,1H)、4.88(d,J=
5.0,1H)、5.22、5.23(2s,2H)、
5.61(d,J=5.2,1H)、6.88(d,J
=8.5,2H)、7.35(d,J=8.5,2H) 【0041】元素分析(C20H23N3 O5 S3
)計算値:C49.88 H4.81 N8.7
3実測値:C49.90 H4.80 N8.48
【0042】2)MgBr2 利用方法参考例の方法で
得た化合物(IV)5.13g をジクロロメタン50
mlに溶かした後、10±5℃で無水マグネシウムブロ
マイド・エーテル6.45g を加え、同じ温度で30
分間撹拌した後、1)の方法と同様に処理し、目的生成
物4.52g (94%)を得た。 【0043】実施例2 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(syn)−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−
(5−メトキシチアゾリン−2−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸パラメトキシベンジルエス
テル[R1 =2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(syn)−(メトキシイミノ)アセチル、R
2 =パラメトキシベンジル]の製造 実施例1の方法で得たセファロスポリン中間体(VII
I)0.96g をジクロロメタン10mlに溶かした
後、フェニル 2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(syn)−(メトキシイミノ)チオアセテ
ート0.59g を加え、20±5℃で1時間撹拌反応
させた後、溶媒を減圧(30mmHg)下で除去し、残
留物はエチルアセテートを使用して50g のシリカゲ
ルでクロマトグラフィーにて分離し、目的生成物1.2
1g(91%収率)を得た。 【0044】融点:107−112℃ 1H−NMRδ(CDCl3 ):3.26(s,3H
)、3.56(2d,ABq,J=18.5,2H)、
3.80(s,3H)、4.02(s,3H)、3.9
6−4.62(m,4H)、5.03(d,J=4.9
,1H)、5.21(s,2H)、5.60(d,J=
5.3,1H)、5.68(br,s,2H)、6.0
0(dd,J=8.9,J=4.9,1H)、6.73
(s,1H)、6.89(d,J=8.6,2H),7
.34(d,J=8.6,2H)、7.99(d,J=
8.9,1H)【0045】実施例3 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(syn)−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−
(5−メトキシチアゾリン−2−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸[R1 =2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(syn)−(メトキ
シイミノ)アセチル、R2 =水素]の製造 実施例2で得た化合物(IX)0.50g をジクロロ
メタン5mlに溶かし、アニソール2mlとトリフルオ
ロ酢酸2mlを加え、20±5℃で1時間撹拌反応させ
た後、減圧(30mmHg)下で溶媒を除去した。残留
物に20mlのイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、
結晶を析出させ、これをろ過した後、エーテル、ジクロ
ロメタンで洗浄し、目的の生成物0.33g (82%
収率)を得た。 【0046】融点:195−200℃ 1H−NMRδ(DMSO−d6 ):3.20(s,
3H)、3.84(s,3H)、3.21−4.39(
m,6H)、5.04(d,J=4.6,1H)、5.
63(dd,J=8.0、J=4.6,1H)、5.8
2(d,J=4.9,1H)、6.73(s,1H)、
7.24(br,s,2H)、9.56(d,J=8.
0,1H) 【0047】実施例47−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(2−t−ブトキシ
カルボニル−2−プロピルオキシイミノ)アセトアミド
]−3−(5−メトキシチアゾリン−2−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸パラメトキシベン
ジルエステル[R1 =2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(2−t−ブトキシカルボニル−2−
プロピルオキシイミノ)アセチル、R2 =パラメトキ
シベンジル]の製造 セファロスポリン中間体(VIII)0.96g をジ
クロロメタン10mlに溶かした後、ベンズチアゾリル
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(
2−t−ブトキシカルボニル−2−プロピルオキシイミ
ノ)チオアセテート0.96g を加え、20±5℃で
3時間撹拌反応させた後、溶媒を減圧(30mmHg)
下で除去し、残留物はエチルアセテート−ヘキサン(2
:1(v/v)を使用して50g のシリカゲルでクロ
マトグラフィーにて分離し、目的の生成物1.34g
(85%収率)を得た。 【0048】融点:95−97℃ 1H−NMRδ(CDCl3 ):1.42(s,9H
)、1.57(s,3H)、1.59(s,3H)、3
.27(s,3H)、3.55,3.68(2d,AB
q,J=19.0,2H)、3.73(s,3H)、3
.79−4.62(m,4H)、5.02(d,J=5
.0,1H)、5.18、5.27(2d,ABq,J
=11.9,2H)、5.61(d,J=5.3,1H
)、5.96(dd,J=8.9、J=5.0,1H)
、6.73(br,s,2H),6.86(s,1H)
、6.89(d,J=8.6,2H)、7.35(d,
J=8.6,2H)、7.58(d,J=8.9,1H
)【0049】実施例5 7−[2(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(
2−t−ブトキシカルボニル−2−プロピルオキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−(5−メトキシチアゾリン−
2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
[R1 =2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(2−カルボキシ−2−プロピルオキシイミノ)ア
セチル、R2 =水素]の製造 実施例4で得た化合物(IX)0.49g をジクロロ
メタン5mlに溶かし、アニソール2mlとトリフルオ
ロ酢酸5mlを加え、20±5℃で3時間撹拌反応させ
た後、減圧(30mmHg)下で溶媒を除去した。残留
物に20mlのイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、
結晶を析出させ、これをろ過した後、エーテル、ジクロ
ロメタンで洗浄し、目的の生成物0.32g (84%
収率)を得た。 【0050】融点:115℃(分解) 1H−NMRδ(DMDO−d6 ):1.46(s,
3H)、1.47(s,3H)、3.19(s,3H)
、3.33−4.49(m,6H)、5.17(d,J
=4.9,1H)、5.75(d,J=4.9,1H)
、5.83(dd,J=8.0,J=4.8,1H)、
6.80(s,1H)、9.48(d,J=8.0,1
H)【0051】実施例6 7−[D(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ
−1−ピペラジンカルボニルアミノ)−α−(4−ヒド
ロキシフェニル)アセトアミド]−3−(5−メトキシ
チアゾリン−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル[R1 =
D(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−
ピペラジンカルボニルアミノ)−α−(4−ヒドロキシ
フェニル)アセチル、R2 =パラメトキシベンジル]
の製造 【0052】乾燥したN,N−ジメチルアセトアミド3
0mlにD(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキ
ソ−1−ピペラジンカルボニルアミノ)−α−(4−ヒ
ドロキシフェニル)酢酸1.85g を溶かし、−20
℃で冷却した後、POCl3 0.58mlを徐々に加
えて同じ温度で1時間撹拌した。別のフラスコにN−(
トリメチルシリル)アセトアミド3.3gとセファロス
ポリン中間体(VIII)2.4g をジクロロメタン
30mgに溶かした後、上記で準備した溶液に−20℃
で徐々に滴加し、2時間撹拌反応後、反応溶液に水10
0mlを加えて撹拌し、結晶を析出させ、これをろ過し
、固体をクロロホルムに溶かした後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、クロロホルム−メタノール(10:1、v
/v)を使用し、100g のシリカゲルでクロマトグ
ラフィーにて分離し、目的の生成物2.75g (69
%収率)を得た。 【0053】融点:99−103℃) 1H−NMRδ(CDCl3 ):1.19(t,J=
6.8,3H)、3.23(s,3H)、3.78(s
,4H)、3.35−4.45(m,12H)、4.7
7(d,J=4.6,1H)、5.17(br,s,2
H)、5.58(d,J=5.0,1H)、5.67(
d,J=7.0,1H)、5.79(dd,J=8.9
,J=4.7,1H)、6.71(d,J=8.1,2
H)、6.86(d,J=8.4,2H)、7.19(
d,J=8.1,2H)、7.35(d,J=8.4,
2H)、7.79(d,J=8.9,1H)、10.0
4(d,J=7.0,1H) 【0054】実施例7 7−[D(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ
−1−ピペラジンカルボニルアミノ)−α−(4−ヒド
ロキシフェニル)アセトアミド]−3−(5−メトキシ
チアゾリン−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸[R1 =D(−)−α−(4−エチル−
2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボニルアミノ)
−α−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル、R2 =
水素]の製造 【0055】実施例6で得た化合物(IX)0.79g
をジクロロメタン5mlに溶かし、アニソール2ml
とトリフルオロ酢酸2mlを加え、20±5℃で1時間
撹拌反応させた後、減圧(30mmHg)下で溶媒を除
去した。残留物に20mlのイソプロピルエーテルを加
え、撹拌して結晶を析出させ、これをろ過した後、エー
テル、ジクロロメタンで洗浄し、目的の生成物0.58
g (86%収率)を得た。 【0056】融点:170℃(分解) 1H−NMRδ(DMSO−d6 ):1.08(t,
J=7.1,d,3H)、3.19(s,3H)、3.
32−4.43(m,12H)、5.01(d,J=4
.8,1H)、5.47(d,J=7.2,1H)、5
.72(dd,J=8.5,J=4.8,1H)、5.
83(d,J=5.0,1H)、6.72(d,J=8
.5,2H)、7.21(d,J=8.5,2H)、9
.33(d,J=8.5,1H)、9.71(d,J=
7.2,1H) 【0057】 【発明の効果】一般式(I)のセファロスポリン誘導体
は、シュドモナス菌株に対しては活性が弱いが、グラム
陽性及びグラム陰性菌に対して強い活性を示す、抗菌剤
及びその中間体として利用することができる。
として有用な一般式(I)で示される新規な7−アシル
アミノ−3−(5−メトキシチアゾリン−2−イル)チ
オメチル−3−セフェムカルボン酸誘導体(以下セファ
ロスポリン誘導体と称する)及びその製造方法に関する
ものである。 【0002】 【従来の技術】米国特許第3,992,377号明細書
には、3位のアセトオキシ基をヘテロサイクリックチオ
ール化合物で置換したセファロスポリン抗生物質が公知
である。特にJ.Antibiotics 29,(1
987)には、3位にチアゾリルチオメチル基を有する
一般式(II)のアミノチアゾリルセファロスポリン化
合物の構造−活性相関について報告されている。 【0003】 【化6】 ここで、R1 は水素原子又はメチル基であり、R2
及びR3 はそれぞれ水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基、カルボキシメチル基又はそれらのアルキルエステ
ルである。 【0004】またJ.Med.Chem.8,174(
1965)には、セファロスポリン化合物の3−位のア
セトオキシメチル基のアセトオキシをキサンテート又は
ジチオカーバメートで置換した一般式(III) の化
合物が記載されている。 【0005】 【化7】 ここで、R4 はアルコキシ基、アルキルアミノ基又は
ジアルキルアミノ基を表す。 【0006】 【発明の構成】本発明者らは、広範囲な抗菌スペクトラ
ムを有するセファロスポリン化合物を合成するために鋭
意研究したところ、新規な一般式(I)のセファロスポ
リン誘導体を開発することに成功した。 【0007】 【化8】 【0008】(式中、R1 は水素原子、2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(syn)−(メト
キシイミノ)アセチル基、2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(2−t−ブトキシカルボニル−2
−プロピルオキシイミノ)アセチル基、2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(2−カルボキシ−2
−プロピルオキシイミノ)アセチル基又はD(−)−α
−4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカル
ボニルアミノ)−α−(4−ヒドロキシフェニル)アセ
チル基を表し、R2 は水素原子、アルカリ金属原子、
カルボキシル基の保護基を表す)。 【0009】本発明のセファロスポリン誘導体を製造す
るには、まず一般式(IV)のジチオカーバメート誘導
体をルイス酸の存在下で分子内還化反応させ、一般式(
VIII)の新規なセファロスポリン中間体に転換する
(第一工程)。 【0010】 【化9】 (式中、R3 はカルボキシル基の保護基を表す)【0
011】 【化10】 (式中、R3 は前述と同じ) 【0012】出発物質として使用する一般式(IV)の
ジチオカーバメート誘導体は、大韓民国特許出願第90
−10721号(1990.7.14)に記載のように
、一般式(V) のアミノアセタール 【0013】 【化11】 をテトラヒドロフラン等の溶媒中でトリエチルアミンと
二硫化炭素とを反応させることにより、一般式(VI)
のジチオカーバメート・トリエチルアミン塩。 【0014】 【化12】 を製造することができる。これを式(VII) の3−
クロロメチルセフェム化合物 【0015】 【化13】 (式中、R3 は前述と同じ) と15±5℃で撹拌反応させれば、一般式(IV)のジ
チオカーバメート誘導体を高い収率(19%)で得る。 【0016】このジチオカーバメート誘導体(IV)を
ルイス酸の存在下に溶媒中で10°±5℃で分子内還化
反応させれば、新規な一般式(VIII)のセファロス
ポリン中間体を高収率(97%)で得る。 【0017】ルイス酸としては三フッ化ホウ素、無水マ
グネシウムブロマイドが効果的であり、反応溶媒として
はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等を
使用することができる。 【0018】次に、一般式(VIII)のセファロスポ
リン中間体にアセテート誘導体をジクロロメタン等の有
機溶媒中で反応させれば、7位がアシル化された一般式
(IX)のセファロスポリン誘導体 【0019】 【化14】 (式中、R4 はR1 における水素原子以外の基を表
し、R3 は前述と同じ)を製造することができる(第
二工程)。 【0020】アセテート誘導体としては、フェニル
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2(syn
) −(メトキシイミノ)チオアセテート 【0021】 【化15】 【0022】ベンズチアゾリル 2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(2−t−ブトキシカルボ
ニル−2−プロピルオキシイミノ)チオアセテート【0
023】 【化16】 【0024】ベンズチアゾリル 2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(2−カルボキシ−2−プ
ロピルオキシイミノ)チオアセテート 【0025】 【化17】 【0026】D(−)−α−(4−エチル−2,3−ジ
オキソ−1−ピペラジンカルボニルアミノ)−α−(4
−ヒドロキシフェニル)アセチルクロライド【0027
】 【化18】 を意味するが、一般式(IX)において希望するR4
に従いアセテート誘導体を選択することができる。 【0028】最終的に、一般式 (X)のセファロスポ
リン誘導体 【0029】 【化19】 (式中、R4 は前述と同じ、R5 は水素原子又はア
ルカリ金属原子を表す)を製造するには、カルボキシル
基の保護基R3 を公知の方法で脱離することができる
(第三工程)。 【0030】カルボキシル基の保護基としては、アルコ
キシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ等の置換基を有してい
てもよいアラルキル基、例えば、ベンジル、4−メトキ
シベンジル(PMB)、4−メチルベンジル、2,4,
6−トリメチルベンジル、2−もしくは4−ニトロベン
ジル、4−クロロベンジル、4−シアノベンジル、ジフ
ェニルメチル等;低級アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、t−ブチル等;ハロゲン化低級アルキル基、例えば
2−クロロエチル、2,2−ジブロモエチル等があげら
れる。特にPMBが好ましい。 【0031】保護基の除去は、保護基の種類によって異
なるが、保護基がアラルキル基又はハロゲン化低級アル
キル基である場合には、トリフルオロ酢酸のようなフッ
素置換有機酸とアニソールのような芳香族炭化水素溶媒
を用いて除去するか、パラジウム炭素、白金のような触
媒を用いて接触還元を行い除去することができる。保護
基が低級アルキル基である場合には、酸又は塩基で処理
することによって除去することができる。また保護基が
ハロゲン化低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸
のような還元剤と接触させることにより除去することが
できる。 【0032】またカルボン酸のアルカリ金属塩は、カル
ボン酸を常法により塩基と反応させることにより得られ
る。 【0033】このように、本発明は、容易に入手するこ
とができる原料物質である一般式(VIII) の3−
クロロメチルセフェム化合物から、一般式(IV)のジ
チオカーバメート誘導体を経由し、一般式 (X)の新
規セファロスポリン誘導体を容易に得る方法である。 【0034】本発明の理解を助けるために、出発原料か
ら最終物質までの製造過程を示せば、次のとおりである
。 【化20】 【0035】 【実施例】次に実施例をあげ本発明をより詳細に説明す
る。しかし、本発明は実施例にだけ限定されるものでは
なく、本発明の保護範囲内でこの分野の熟練者による修
正及び変更が可能であることを理解しなくてはならない
。 【0036】参考例 7−アミノ−3−(ジメトキシエチルアミノチオカルボ
ニル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸パラ
メトキシベンジルエステル(IV)の製造ジメトキシエ
チルアミン5.26g をテトラヒドロフラン200m
lに溶かした後、トリエチルアミン10.1g を加え
、二硫化炭素3mlを小量ずつ滴加した後、15±5℃
で30分間撹拌した後、3−クロロメチルセフェム化合
物(VII) 20.3g を加え、同じ温度で30分
間撹拌反応させた。 反応溶液中に析出したトリエチルアミン塩酸塩をろ過し
て除去し、ろ液を減圧(30mmHg)下で除去して泡
状の固体を得た。これをジクロロメタンとエーテルで結
晶化して純粋な目的生成物23.6g (92%収率)
を得た。 【0037】融点:50−51℃ 1H−NMRδ(CDCl3 ):1.81(brs,
2H)、3.41(s,6H)、3.58(br,s,
2H)、3.80(s,3H)、3.71(dd,J=
6.2,J=5.3,2H)、4.34、4.4(2d
,ABq,J=13.9,2H)、4.57(t,J=
5.3,1H)、4.72(d,J=5.0,1H)、
4.90(d,J=5.0,1H)、5.18、5.2
6(2d,ABq,J=11.9,2H)、6.88(
d,J=8.7,2H)、7.34(d,J=8.7,
2H)、7.70(t,J=5.3,1H) 【0038】元素分析(C21H27N3 S3 O5
)計算値:C49.11 H5.30 N8.1
8実測値:C48.92 H5.37 N7.89
【0039】実施例1 7−アミノ−3−(5−メトキシチアゾリン−2−イル
)チオメチル−3−セフェムカルボン酸パラメトキシベ
ンジルエステル(R1 =水素、R2 =パラメトキシ
ベンジル)の製造 1)BF3 利用方法 参考例の方法で得た7−アミノ−3−(ジメトキシエチ
ルアミノチオカルボニル)チオメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル(IV)
5.13g をジクロロメタン50mlに溶かした後、
10±5℃で三フッ化ホウ素・エーテル3.1mlを少
量ずつ滴加した後、同じ温度で30分間撹拌した。反溶
液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、pH8〜9に
調整した後、ジクロロメタン50mlで3回抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧(30mmHg)
下で溶媒を除去し、残留物にジクロロメタンとエーテル
加えて結晶化し、純粋な目的生成物4.67g (97
%収率)を得た。 【0040】融点:53−54℃ 1H−NMRδ(CDCl3 ):1.86(br s
,2H)、3.27(s,3H)、3.53、3.66
(2d,ABq,J=20,2H)、3.80(s,3
H)、4.06(dd,J=17.9,J=5.2,1
H)、4.41(d,J=17.9,1H)、4.41
、4.55(dd,ABq,J=13.5,2H)、4
.70(d,J=5.0,1H)、4.88(d,J=
5.0,1H)、5.22、5.23(2s,2H)、
5.61(d,J=5.2,1H)、6.88(d,J
=8.5,2H)、7.35(d,J=8.5,2H) 【0041】元素分析(C20H23N3 O5 S3
)計算値:C49.88 H4.81 N8.7
3実測値:C49.90 H4.80 N8.48
【0042】2)MgBr2 利用方法参考例の方法で
得た化合物(IV)5.13g をジクロロメタン50
mlに溶かした後、10±5℃で無水マグネシウムブロ
マイド・エーテル6.45g を加え、同じ温度で30
分間撹拌した後、1)の方法と同様に処理し、目的生成
物4.52g (94%)を得た。 【0043】実施例2 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(syn)−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−
(5−メトキシチアゾリン−2−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸パラメトキシベンジルエス
テル[R1 =2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(syn)−(メトキシイミノ)アセチル、R
2 =パラメトキシベンジル]の製造 実施例1の方法で得たセファロスポリン中間体(VII
I)0.96g をジクロロメタン10mlに溶かした
後、フェニル 2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(syn)−(メトキシイミノ)チオアセテ
ート0.59g を加え、20±5℃で1時間撹拌反応
させた後、溶媒を減圧(30mmHg)下で除去し、残
留物はエチルアセテートを使用して50g のシリカゲ
ルでクロマトグラフィーにて分離し、目的生成物1.2
1g(91%収率)を得た。 【0044】融点:107−112℃ 1H−NMRδ(CDCl3 ):3.26(s,3H
)、3.56(2d,ABq,J=18.5,2H)、
3.80(s,3H)、4.02(s,3H)、3.9
6−4.62(m,4H)、5.03(d,J=4.9
,1H)、5.21(s,2H)、5.60(d,J=
5.3,1H)、5.68(br,s,2H)、6.0
0(dd,J=8.9,J=4.9,1H)、6.73
(s,1H)、6.89(d,J=8.6,2H),7
.34(d,J=8.6,2H)、7.99(d,J=
8.9,1H)【0045】実施例3 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(syn)−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−
(5−メトキシチアゾリン−2−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸[R1 =2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(syn)−(メトキ
シイミノ)アセチル、R2 =水素]の製造 実施例2で得た化合物(IX)0.50g をジクロロ
メタン5mlに溶かし、アニソール2mlとトリフルオ
ロ酢酸2mlを加え、20±5℃で1時間撹拌反応させ
た後、減圧(30mmHg)下で溶媒を除去した。残留
物に20mlのイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、
結晶を析出させ、これをろ過した後、エーテル、ジクロ
ロメタンで洗浄し、目的の生成物0.33g (82%
収率)を得た。 【0046】融点:195−200℃ 1H−NMRδ(DMSO−d6 ):3.20(s,
3H)、3.84(s,3H)、3.21−4.39(
m,6H)、5.04(d,J=4.6,1H)、5.
63(dd,J=8.0、J=4.6,1H)、5.8
2(d,J=4.9,1H)、6.73(s,1H)、
7.24(br,s,2H)、9.56(d,J=8.
0,1H) 【0047】実施例47−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(2−t−ブトキシ
カルボニル−2−プロピルオキシイミノ)アセトアミド
]−3−(5−メトキシチアゾリン−2−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸パラメトキシベン
ジルエステル[R1 =2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(2−t−ブトキシカルボニル−2−
プロピルオキシイミノ)アセチル、R2 =パラメトキ
シベンジル]の製造 セファロスポリン中間体(VIII)0.96g をジ
クロロメタン10mlに溶かした後、ベンズチアゾリル
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(
2−t−ブトキシカルボニル−2−プロピルオキシイミ
ノ)チオアセテート0.96g を加え、20±5℃で
3時間撹拌反応させた後、溶媒を減圧(30mmHg)
下で除去し、残留物はエチルアセテート−ヘキサン(2
:1(v/v)を使用して50g のシリカゲルでクロ
マトグラフィーにて分離し、目的の生成物1.34g
(85%収率)を得た。 【0048】融点:95−97℃ 1H−NMRδ(CDCl3 ):1.42(s,9H
)、1.57(s,3H)、1.59(s,3H)、3
.27(s,3H)、3.55,3.68(2d,AB
q,J=19.0,2H)、3.73(s,3H)、3
.79−4.62(m,4H)、5.02(d,J=5
.0,1H)、5.18、5.27(2d,ABq,J
=11.9,2H)、5.61(d,J=5.3,1H
)、5.96(dd,J=8.9、J=5.0,1H)
、6.73(br,s,2H),6.86(s,1H)
、6.89(d,J=8.6,2H)、7.35(d,
J=8.6,2H)、7.58(d,J=8.9,1H
)【0049】実施例5 7−[2(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(
2−t−ブトキシカルボニル−2−プロピルオキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−(5−メトキシチアゾリン−
2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
[R1 =2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(2−カルボキシ−2−プロピルオキシイミノ)ア
セチル、R2 =水素]の製造 実施例4で得た化合物(IX)0.49g をジクロロ
メタン5mlに溶かし、アニソール2mlとトリフルオ
ロ酢酸5mlを加え、20±5℃で3時間撹拌反応させ
た後、減圧(30mmHg)下で溶媒を除去した。残留
物に20mlのイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、
結晶を析出させ、これをろ過した後、エーテル、ジクロ
ロメタンで洗浄し、目的の生成物0.32g (84%
収率)を得た。 【0050】融点:115℃(分解) 1H−NMRδ(DMDO−d6 ):1.46(s,
3H)、1.47(s,3H)、3.19(s,3H)
、3.33−4.49(m,6H)、5.17(d,J
=4.9,1H)、5.75(d,J=4.9,1H)
、5.83(dd,J=8.0,J=4.8,1H)、
6.80(s,1H)、9.48(d,J=8.0,1
H)【0051】実施例6 7−[D(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ
−1−ピペラジンカルボニルアミノ)−α−(4−ヒド
ロキシフェニル)アセトアミド]−3−(5−メトキシ
チアゾリン−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル[R1 =
D(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−
ピペラジンカルボニルアミノ)−α−(4−ヒドロキシ
フェニル)アセチル、R2 =パラメトキシベンジル]
の製造 【0052】乾燥したN,N−ジメチルアセトアミド3
0mlにD(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキ
ソ−1−ピペラジンカルボニルアミノ)−α−(4−ヒ
ドロキシフェニル)酢酸1.85g を溶かし、−20
℃で冷却した後、POCl3 0.58mlを徐々に加
えて同じ温度で1時間撹拌した。別のフラスコにN−(
トリメチルシリル)アセトアミド3.3gとセファロス
ポリン中間体(VIII)2.4g をジクロロメタン
30mgに溶かした後、上記で準備した溶液に−20℃
で徐々に滴加し、2時間撹拌反応後、反応溶液に水10
0mlを加えて撹拌し、結晶を析出させ、これをろ過し
、固体をクロロホルムに溶かした後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、クロロホルム−メタノール(10:1、v
/v)を使用し、100g のシリカゲルでクロマトグ
ラフィーにて分離し、目的の生成物2.75g (69
%収率)を得た。 【0053】融点:99−103℃) 1H−NMRδ(CDCl3 ):1.19(t,J=
6.8,3H)、3.23(s,3H)、3.78(s
,4H)、3.35−4.45(m,12H)、4.7
7(d,J=4.6,1H)、5.17(br,s,2
H)、5.58(d,J=5.0,1H)、5.67(
d,J=7.0,1H)、5.79(dd,J=8.9
,J=4.7,1H)、6.71(d,J=8.1,2
H)、6.86(d,J=8.4,2H)、7.19(
d,J=8.1,2H)、7.35(d,J=8.4,
2H)、7.79(d,J=8.9,1H)、10.0
4(d,J=7.0,1H) 【0054】実施例7 7−[D(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ
−1−ピペラジンカルボニルアミノ)−α−(4−ヒド
ロキシフェニル)アセトアミド]−3−(5−メトキシ
チアゾリン−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸[R1 =D(−)−α−(4−エチル−
2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボニルアミノ)
−α−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル、R2 =
水素]の製造 【0055】実施例6で得た化合物(IX)0.79g
をジクロロメタン5mlに溶かし、アニソール2ml
とトリフルオロ酢酸2mlを加え、20±5℃で1時間
撹拌反応させた後、減圧(30mmHg)下で溶媒を除
去した。残留物に20mlのイソプロピルエーテルを加
え、撹拌して結晶を析出させ、これをろ過した後、エー
テル、ジクロロメタンで洗浄し、目的の生成物0.58
g (86%収率)を得た。 【0056】融点:170℃(分解) 1H−NMRδ(DMSO−d6 ):1.08(t,
J=7.1,d,3H)、3.19(s,3H)、3.
32−4.43(m,12H)、5.01(d,J=4
.8,1H)、5.47(d,J=7.2,1H)、5
.72(dd,J=8.5,J=4.8,1H)、5.
83(d,J=5.0,1H)、6.72(d,J=8
.5,2H)、7.21(d,J=8.5,2H)、9
.33(d,J=8.5,1H)、9.71(d,J=
7.2,1H) 【0057】 【発明の効果】一般式(I)のセファロスポリン誘導体
は、シュドモナス菌株に対しては活性が弱いが、グラム
陽性及びグラム陰性菌に対して強い活性を示す、抗菌剤
及びその中間体として利用することができる。
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式(I)で示されるセファロスポ
リン誘導体。 【化1】 一般式(I)において、R1 は水素原子、2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2(syn)−(メト
キシイミノ)アセチル基、2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(2−t−ブトキシカルボニル−2
−プロピルオキシイミノ)アセチル基、2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(2−カルボキシ−2
−プロピルオキシイミノ)アセチル基又はD(−)−α
−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカ
ルボニルアミノ)−α−(4−ヒドロキシフェニル)ア
セチル基を表し、R2 は水素原子、アルカリ金属原子
又はカルボキシル基の保護基を表す。 - 【請求項2】 一般式(I)において、R1 が水素
原子以外の基であり、R2 が水素原子又はアルカリ金
属原子である請求項1のセファロスポリン誘導体。 - 【請求項3】 一般式(I)において、R1 が水素
原子であり、R2 がパラメトキシベンジル基である請
求項1のセファロスポリン誘導体。 - 【請求項4】 一般式(IV)のジチオカーバメート
誘導体をルイス酸の存在下で分子内還化反応させ、一般
式(VIII)のセファロスポリン中間体を製造する第
一工程、【化2】 (式中、R3 はカルボキシル基の保護基を表す)【化
3】 (式中、R3 は前述と同じ)次に、一般式(VIII
)の中間体にアセテート誘導体を反応させ、7位をアシ
ル化して一般式(IX)のセファロスポリン誘導体を製
造する第二工程、 【化4】 (式中、R4 は前記R1 における水素原子以外の基
を表し、R3 は前述と同じ) さらに4位のカルボキシル基の保護基を脱離する第三工
程からなることを特徴とする一般式 (X)のセファロ
スポリン誘導体の製造方法。 【化5】 (式中、R5 は水素原子又はアルカリ金属原子を表し
、R4 は前述と同じ) - 【請求項5】 第一工程のルイス酸が三フッ化ホウ素
又は無水マグネシウムブロマイドである請求項4の製造
方法。 - 【請求項6】 第二工程のアセテート誘導体が、フェ
ニル 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
(syn)−(メトキシイミノ)チオアセテート、ベン
ゾチアゾリル 2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(2−t−ブトキシカルボニル−2−プロピ
ルオキシイミノ)チオアセテート、ベンズチアゾリル
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2
−カルボキシ−2−プロピルオキシイミノ)チオアセテ
ート、又はD(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオ
キソ−1−ピペラジンカルボニルアミノ)−α−(4−
ヒドロキシフェニル)アセチルクロライドである請求項
4の製造方法。
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KR1019900011089A KR930001114B1 (ko) | 1990-07-20 | 1990-07-20 | 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 |
KR11089/1990 | 1990-07-20 |
Publications (1)
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JPH04224582A true JPH04224582A (ja) | 1992-08-13 |
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KR (1) | KR930001114B1 (ja) |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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KR930001114B1 (ko) | 1993-02-18 |
KR920002612A (ko) | 1992-02-28 |
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