JPH04224582A - セファロスポリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
セファロスポリン誘導体及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤及びその中間体
として有用な一般式（Ｉ）で示される新規な７−アシル
アミノ−３−（５−メトキシチアゾリン−２−イル）チ
オメチル−３−セフェムカルボン酸誘導体（以下セファ
ロスポリン誘導体と称する）及びその製造方法に関する
ものである。 【０００２】 【従来の技術】米国特許第３，９９２，３７７号明細書
には、３位のアセトオキシ基をヘテロサイクリックチオ
ール化合物で置換したセファロスポリン抗生物質が公知
である。特にＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９，（１
９８７）には、３位にチアゾリルチオメチル基を有する
一般式（ＩＩ）のアミノチアゾリルセファロスポリン化
合物の構造−活性相関について報告されている。 【０００３】 【化６】 ここで、Ｒ１ は水素原子又はメチル基であり、Ｒ２
及びＲ３ はそれぞれ水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基、カルボキシメチル基又はそれらのアルキルエステ
ルである。 【０００４】またＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８，１７４（
１９６５）には、セファロスポリン化合物の３−位のア
セトオキシメチル基のアセトオキシをキサンテート又は
ジチオカーバメートで置換した一般式（ＩＩＩ） の化
合物が記載されている。 【０００５】 【化７】 ここで、Ｒ４ はアルコキシ基、アルキルアミノ基又は
ジアルキルアミノ基を表す。 【０００６】 【発明の構成】本発明者らは、広範囲な抗菌スペクトラ
ムを有するセファロスポリン化合物を合成するために鋭
意研究したところ、新規な一般式（Ｉ）のセファロスポ
リン誘導体を開発することに成功した。 【０００７】 【化８】 【０００８】（式中、Ｒ１ は水素原子、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ｓｙｎ）−（メト
キシイミノ）アセチル基、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−プロピルオキシイミノ）アセチル基、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ−２
−プロピルオキシイミノ）アセチル基又はＤ（−）−α
−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
チル基を表し、Ｒ２ は水素原子、アルカリ金属原子、
カルボキシル基の保護基を表す）。 【０００９】本発明のセファロスポリン誘導体を製造す
るには、まず一般式（ＩＶ）のジチオカーバメート誘導
体をルイス酸の存在下で分子内還化反応させ、一般式（
ＶＩＩＩ）の新規なセファロスポリン中間体に転換する
（第一工程）。 【００１０】 【化９】 （式中、Ｒ３ はカルボキシル基の保護基を表す）【０
０１１】 【化１０】 （式中、Ｒ３ は前述と同じ） 【００１２】出発物質として使用する一般式（ＩＶ）の
ジチオカーバメート誘導体は、大韓民国特許出願第９０
−１０７２１号（１９９０．７．１４）に記載のように
、一般式（Ｖ） のアミノアセタール 【００１３】 【化１１】 をテトラヒドロフラン等の溶媒中でトリエチルアミンと
二硫化炭素とを反応させることにより、一般式（ＶＩ）
のジチオカーバメート・トリエチルアミン塩。 【００１４】 【化１２】 を製造することができる。これを式（ＶＩＩ） の３−
クロロメチルセフェム化合物 【００１５】 【化１３】 （式中、Ｒ３ は前述と同じ） と１５±５℃で撹拌反応させれば、一般式（ＩＶ）のジ
チオカーバメート誘導体を高い収率（１９％）で得る。 【００１６】このジチオカーバメート誘導体（ＩＶ）を
ルイス酸の存在下に溶媒中で１０°±５℃で分子内還化
反応させれば、新規な一般式（ＶＩＩＩ）のセファロス
ポリン中間体を高収率（９７％）で得る。 【００１７】ルイス酸としては三フッ化ホウ素、無水マ
グネシウムブロマイドが効果的であり、反応溶媒として
はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等を
使用することができる。 【００１８】次に、一般式（ＶＩＩＩ）のセファロスポ
リン中間体にアセテート誘導体をジクロロメタン等の有
機溶媒中で反応させれば、７位がアシル化された一般式
（ＩＸ）のセファロスポリン誘導体 【００１９】 【化１４】 （式中、Ｒ４ はＲ１ における水素原子以外の基を表
し、Ｒ３ は前述と同じ）を製造することができる（第
二工程）。 【００２０】アセテート誘導体としては、フェニル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（ｓｙｎ
） −（メトキシイミノ）チオアセテート 【００２１】 【化１５】 【００２２】ベンズチアゾリル ２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−プロピルオキシイミノ）チオアセテート【０
０２３】 【化１６】 【００２４】ベンズチアゾリル ２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ−２−プ
ロピルオキシイミノ）チオアセテート 【００２５】 【化１７】 【００２６】Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボニルアミノ）−α−（４
−ヒドロキシフェニル）アセチルクロライド【００２７
】 【化１８】 を意味するが、一般式（ＩＸ）において希望するＲ４
に従いアセテート誘導体を選択することができる。 【００２８】最終的に、一般式 （Ｘ）のセファロスポ
リン誘導体 【００２９】 【化１９】 （式中、Ｒ４ は前述と同じ、Ｒ５ は水素原子又はア
ルカリ金属原子を表す）を製造するには、カルボキシル
基の保護基Ｒ３ を公知の方法で脱離することができる
（第三工程）。 【００３０】カルボキシル基の保護基としては、アルコ
キシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ等の置換基を有してい
てもよいアラルキル基、例えば、ベンジル、４−メトキ
シベンジル（ＰＭＢ）、４−メチルベンジル、２，４，
６−トリメチルベンジル、２−もしくは４−ニトロベン
ジル、４−クロロベンジル、４−シアノベンジル、ジフ
ェニルメチル等；低級アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｔ−ブチル等；ハロゲン化低級アルキル基、例えば
２−クロロエチル、２，２−ジブロモエチル等があげら
れる。特にＰＭＢが好ましい。 【００３１】保護基の除去は、保護基の種類によって異
なるが、保護基がアラルキル基又はハロゲン化低級アル
キル基である場合には、トリフルオロ酢酸のようなフッ
素置換有機酸とアニソールのような芳香族炭化水素溶媒
を用いて除去するか、パラジウム炭素、白金のような触
媒を用いて接触還元を行い除去することができる。保護
基が低級アルキル基である場合には、酸又は塩基で処理
することによって除去することができる。また保護基が
ハロゲン化低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸
のような還元剤と接触させることにより除去することが
できる。 【００３２】またカルボン酸のアルカリ金属塩は、カル
ボン酸を常法により塩基と反応させることにより得られ
る。 【００３３】このように、本発明は、容易に入手するこ
とができる原料物質である一般式（ＶＩＩＩ） の３−
クロロメチルセフェム化合物から、一般式（ＩＶ）のジ
チオカーバメート誘導体を経由し、一般式 （Ｘ）の新
規セファロスポリン誘導体を容易に得る方法である。 【００３４】本発明の理解を助けるために、出発原料か
ら最終物質までの製造過程を示せば、次のとおりである
。 【化２０】 【００３５】 【実施例】次に実施例をあげ本発明をより詳細に説明す
る。しかし、本発明は実施例にだけ限定されるものでは
なく、本発明の保護範囲内でこの分野の熟練者による修
正及び変更が可能であることを理解しなくてはならない
。 【００３６】参考例 ７−アミノ−３−（ジメトキシエチルアミノチオカルボ
ニル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸パラ
メトキシベンジルエステル（ＩＶ）の製造ジメトキシエ
チルアミン５．２６ｇ をテトラヒドロフラン２００ｍ
ｌに溶かした後、トリエチルアミン１０．１ｇ を加え
、二硫化炭素３ｍｌを小量ずつ滴加した後、１５±５℃
で３０分間撹拌した後、３−クロロメチルセフェム化合
物（ＶＩＩ） ２０．３ｇ を加え、同じ温度で３０分
間撹拌反応させた。 反応溶液中に析出したトリエチルアミン塩酸塩をろ過し
て除去し、ろ液を減圧（３０ｍｍＨｇ）下で除去して泡
状の固体を得た。これをジクロロメタンとエーテルで結
晶化して純粋な目的生成物２３．６ｇ （９２％収率）
を得た。 【００３７】融点：５０−５１℃ １Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３ ）：１．８１（ｂｒｓ，
２Ｈ）、３．４１（ｓ，６Ｈ）、３．５８（ｂｒ，ｓ，
２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝
６．２，Ｊ＝５．３，２Ｈ）、４．３４、４．４（２ｄ
，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝
５．３，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、
４．９０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、５．１８、５．２
６（２ｄ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ）、６．８８（
ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７，
２Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ） 【００３８】元素分析（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３ Ｓ３ Ｏ５
）計算値：Ｃ４９．１１ Ｈ５．３０ Ｎ８．１
８実測値：Ｃ４８．９２ Ｈ５．３７ Ｎ７．８９
【００３９】実施例１ ７−アミノ−３−（５−メトキシチアゾリン−２−イル
）チオメチル−３−セフェムカルボン酸パラメトキシベ
ンジルエステル（Ｒ１ ＝水素、Ｒ２ ＝パラメトキシ
ベンジル）の製造 １）ＢＦ３ 利用方法 参考例の方法で得た７−アミノ−３−（ジメトキシエチ
ルアミノチオカルボニル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル（ＩＶ）
５．１３ｇ をジクロロメタン５０ｍｌに溶かした後、
１０±５℃で三フッ化ホウ素・エーテル３．１ｍｌを少
量ずつ滴加した後、同じ温度で３０分間撹拌した。反溶
液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ｐＨ８〜９に
調整した後、ジクロロメタン５０ｍｌで３回抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧（３０ｍｍＨｇ）
下で溶媒を除去し、残留物にジクロロメタンとエーテル
加えて結晶化し、純粋な目的生成物４．６７ｇ （９７
％収率）を得た。 【００４０】融点：５３−５４℃ １Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３ ）：１．８６（ｂｒ ｓ
，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．５３、３．６６
（２ｄ，ＡＢｑ，Ｊ＝２０，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３
Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，Ｊ＝５．２，１
Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．９，１Ｈ）、４．４１
、４．５５（ｄｄ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、４
．７０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝
５．０，１Ｈ）、５．２２、５．２３（２ｓ，２Ｈ）、
５．６１（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ
＝８．５，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ） 【００４１】元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３ Ｏ５ Ｓ３
）計算値：Ｃ４９．８８ Ｈ４．８１ Ｎ８．７
３実測値：Ｃ４９．９０ Ｈ４．８０ Ｎ８．４８
【００４２】２）ＭｇＢｒ２ 利用方法参考例の方法で
得た化合物（ＩＶ）５．１３ｇ をジクロロメタン５０
ｍｌに溶かした後、１０±５℃で無水マグネシウムブロ
マイド・エーテル６．４５ｇ を加え、同じ温度で３０
分間撹拌した後、１）の方法と同様に処理し、目的生成
物４．５２ｇ （９４％）を得た。 【００４３】実施例２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ｓｙｎ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（５−メトキシチアゾリン−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジルエス
テル［Ｒ１ ＝２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（ｓｙｎ）−（メトキシイミノ）アセチル、Ｒ
２ ＝パラメトキシベンジル］の製造 実施例１の方法で得たセファロスポリン中間体（ＶＩＩ
Ｉ）０．９６ｇ をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした
後、フェニル ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｓｙｎ）−（メトキシイミノ）チオアセテ
ート０．５９ｇ を加え、２０±５℃で１時間撹拌反応
させた後、溶媒を減圧（３０ｍｍＨｇ）下で除去し、残
留物はエチルアセテートを使用して５０ｇ のシリカゲ
ルでクロマトグラフィーにて分離し、目的生成物１．２
１ｇ（９１％収率）を得た。 【００４４】融点：１０７−１１２℃ １Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３ ）：３．２６（ｓ，３Ｈ
）、３．５６（２ｄ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．５，２Ｈ）、
３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９
６−４．６２（ｍ，４Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝４．９
，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝
５．３，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．０
０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．７３
（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７
．３４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝
８．９，１Ｈ）【００４５】実施例３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ｓｙｎ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（５−メトキシチアゾリン−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸［Ｒ１ ＝２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（ｓｙｎ）−（メトキ
シイミノ）アセチル、Ｒ２ ＝水素］の製造 実施例２で得た化合物（ＩＸ）０．５０ｇ をジクロロ
メタン５ｍｌに溶かし、アニソール２ｍｌとトリフルオ
ロ酢酸２ｍｌを加え、２０±５℃で１時間撹拌反応させ
た後、減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を除去した。残留
物に２０ｍｌのイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、
結晶を析出させ、これをろ過した後、エーテル、ジクロ
ロメタンで洗浄し、目的の生成物０．３３ｇ （８２％
収率）を得た。 【００４６】融点：１９５−２００℃ １Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：３．２０（ｓ，
３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．２１−４．３９（
ｍ，６Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）、５．
６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、Ｊ＝４．６，１Ｈ）、５．８
２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、
７．２４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、９．５６（ｄ，Ｊ＝８．
０，１Ｈ） 【００４７】実施例４７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−プロピルオキシイミノ）アセトアミド
］−３−（５−メトキシチアゾリン−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシベン
ジルエステル［Ｒ１ ＝２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
プロピルオキシイミノ）アセチル、Ｒ２ ＝パラメトキ
シベンジル］の製造 セファロスポリン中間体（ＶＩＩＩ）０．９６ｇ をジ
クロロメタン１０ｍｌに溶かした後、ベンズチアゾリル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−プロピルオキシイミ
ノ）チオアセテート０．９６ｇ を加え、２０±５℃で
３時間撹拌反応させた後、溶媒を減圧（３０ｍｍＨｇ）
下で除去し、残留物はエチルアセテート−ヘキサン（２
：１（ｖ／ｖ）を使用して５０ｇ のシリカゲルでクロ
マトグラフィーにて分離し、目的の生成物１．３４ｇ
（８５％収率）を得た。 【００４８】融点：９５−９７℃ １Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３ ）：１．４２（ｓ，９Ｈ
）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、３
．２７（ｓ，３Ｈ）、３．５５，３．６８（２ｄ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１９．０，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３
．７９−４．６２（ｍ，４Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝５
．０，１Ｈ）、５．１８、５．２７（２ｄ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１１．９，２Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ
）、５．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９、Ｊ＝５．０，１Ｈ）
、６．７３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）
、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．３５（ｄ，
Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ
）【００４９】実施例５ ７−［２（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−プロピルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（５−メトキシチアゾリン−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
［Ｒ１ ＝２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−カルボキシ−２−プロピルオキシイミノ）ア
セチル、Ｒ２ ＝水素］の製造 実施例４で得た化合物（ＩＸ）０．４９ｇ をジクロロ
メタン５ｍｌに溶かし、アニソール２ｍｌとトリフルオ
ロ酢酸５ｍｌを加え、２０±５℃で３時間撹拌反応させ
た後、減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を除去した。残留
物に２０ｍｌのイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、
結晶を析出させ、これをろ過した後、エーテル、ジクロ
ロメタンで洗浄し、目的の生成物０．３２ｇ （８４％
収率）を得た。 【００５０】融点：１１５℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＤＯ−ｄ６ ）：１．４６（ｓ，
３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）
、３．３３−４．４９（ｍ，６Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ
＝４．９，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）
、５．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、
６．８０（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｄ，Ｊ＝８．０，１
Ｈ）【００５１】実施例６ ７−［Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボニルアミノ）−α−（４−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド］−３−（５−メトキシ
チアゾリン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル［Ｒ１ ＝
Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセチル、Ｒ２ ＝パラメトキシベンジル］
の製造 【００５２】乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３
０ｍｌにＤ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボニルアミノ）−α−（４−ヒ
ドロキシフェニル）酢酸１．８５ｇ を溶かし、−２０
℃で冷却した後、ＰＯＣｌ３ ０．５８ｍｌを徐々に加
えて同じ温度で１時間撹拌した。別のフラスコにＮ−（
トリメチルシリル）アセトアミド３．３ｇとセファロス
ポリン中間体（ＶＩＩＩ）２．４ｇ をジクロロメタン
３０ｍｇに溶かした後、上記で準備した溶液に−２０℃
で徐々に滴加し、２時間撹拌反応後、反応溶液に水１０
０ｍｌを加えて撹拌し、結晶を析出させ、これをろ過し
、固体をクロロホルムに溶かした後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、クロロホルム−メタノール（１０：１、ｖ
／ｖ）を使用し、１００ｇ のシリカゲルでクロマトグ
ラフィーにて分離し、目的の生成物２．７５ｇ （６９
％収率）を得た。 【００５３】融点：９９−１０３℃） １Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３ ）：１．１９（ｔ，Ｊ＝
６．８，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ
，４Ｈ）、３．３５−４．４５（ｍ，１２Ｈ）、４．７
７（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）、５．１７（ｂｒ，ｓ，２
Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、５．６７（
ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、５．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９
，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１，２
Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．１９（
ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４，
２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、１０．０
４（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ） 【００５４】実施例７ ７−［Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボニルアミノ）−α−（４−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド］−３−（５−メトキシ
チアゾリン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸［Ｒ１ ＝Ｄ（−）−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニルアミノ）
−α−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、Ｒ２ ＝
水素］の製造 【００５５】実施例６で得た化合物（ＩＸ）０．７９ｇ
をジクロロメタン５ｍｌに溶かし、アニソール２ｍｌ
とトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、２０±５℃で１時間
撹拌反応させた後、減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を除
去した。残留物に２０ｍｌのイソプロピルエーテルを加
え、撹拌して結晶を析出させ、これをろ過した後、エー
テル、ジクロロメタンで洗浄し、目的の生成物０．５８
ｇ （８６％収率）を得た。 【００５６】融点：１７０℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：１．０８（ｔ，
Ｊ＝７．１，ｄ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．
３２−４．４３（ｍ，１２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝４
．８，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、５
．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、５．
８３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８
．５，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、９
．３３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、９．７１（ｄ，Ｊ＝
７．２，１Ｈ） 【００５７】 【発明の効果】一般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体
は、シュドモナス菌株に対しては活性が弱いが、グラム
陽性及びグラム陰性菌に対して強い活性を示す、抗菌剤
及びその中間体として利用することができる。
として有用な一般式（Ｉ）で示される新規な７−アシル
アミノ−３−（５−メトキシチアゾリン−２−イル）チ
オメチル−３−セフェムカルボン酸誘導体（以下セファ
ロスポリン誘導体と称する）及びその製造方法に関する
ものである。 【０００２】 【従来の技術】米国特許第３，９９２，３７７号明細書
には、３位のアセトオキシ基をヘテロサイクリックチオ
ール化合物で置換したセファロスポリン抗生物質が公知
である。特にＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９，（１
９８７）には、３位にチアゾリルチオメチル基を有する
一般式（ＩＩ）のアミノチアゾリルセファロスポリン化
合物の構造−活性相関について報告されている。 【０００３】 【化６】 ここで、Ｒ１ は水素原子又はメチル基であり、Ｒ２
及びＲ３ はそれぞれ水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基、カルボキシメチル基又はそれらのアルキルエステ
ルである。 【０００４】またＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８，１７４（
１９６５）には、セファロスポリン化合物の３−位のア
セトオキシメチル基のアセトオキシをキサンテート又は
ジチオカーバメートで置換した一般式（ＩＩＩ） の化
合物が記載されている。 【０００５】 【化７】 ここで、Ｒ４ はアルコキシ基、アルキルアミノ基又は
ジアルキルアミノ基を表す。 【０００６】 【発明の構成】本発明者らは、広範囲な抗菌スペクトラ
ムを有するセファロスポリン化合物を合成するために鋭
意研究したところ、新規な一般式（Ｉ）のセファロスポ
リン誘導体を開発することに成功した。 【０００７】 【化８】 【０００８】（式中、Ｒ１ は水素原子、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ｓｙｎ）−（メト
キシイミノ）アセチル基、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−プロピルオキシイミノ）アセチル基、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ−２
−プロピルオキシイミノ）アセチル基又はＤ（−）−α
−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
チル基を表し、Ｒ２ は水素原子、アルカリ金属原子、
カルボキシル基の保護基を表す）。 【０００９】本発明のセファロスポリン誘導体を製造す
るには、まず一般式（ＩＶ）のジチオカーバメート誘導
体をルイス酸の存在下で分子内還化反応させ、一般式（
ＶＩＩＩ）の新規なセファロスポリン中間体に転換する
（第一工程）。 【００１０】 【化９】 （式中、Ｒ３ はカルボキシル基の保護基を表す）【０
０１１】 【化１０】 （式中、Ｒ３ は前述と同じ） 【００１２】出発物質として使用する一般式（ＩＶ）の
ジチオカーバメート誘導体は、大韓民国特許出願第９０
−１０７２１号（１９９０．７．１４）に記載のように
、一般式（Ｖ） のアミノアセタール 【００１３】 【化１１】 をテトラヒドロフラン等の溶媒中でトリエチルアミンと
二硫化炭素とを反応させることにより、一般式（ＶＩ）
のジチオカーバメート・トリエチルアミン塩。 【００１４】 【化１２】 を製造することができる。これを式（ＶＩＩ） の３−
クロロメチルセフェム化合物 【００１５】 【化１３】 （式中、Ｒ３ は前述と同じ） と１５±５℃で撹拌反応させれば、一般式（ＩＶ）のジ
チオカーバメート誘導体を高い収率（１９％）で得る。 【００１６】このジチオカーバメート誘導体（ＩＶ）を
ルイス酸の存在下に溶媒中で１０°±５℃で分子内還化
反応させれば、新規な一般式（ＶＩＩＩ）のセファロス
ポリン中間体を高収率（９７％）で得る。 【００１７】ルイス酸としては三フッ化ホウ素、無水マ
グネシウムブロマイドが効果的であり、反応溶媒として
はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等を
使用することができる。 【００１８】次に、一般式（ＶＩＩＩ）のセファロスポ
リン中間体にアセテート誘導体をジクロロメタン等の有
機溶媒中で反応させれば、７位がアシル化された一般式
（ＩＸ）のセファロスポリン誘導体 【００１９】 【化１４】 （式中、Ｒ４ はＲ１ における水素原子以外の基を表
し、Ｒ３ は前述と同じ）を製造することができる（第
二工程）。 【００２０】アセテート誘導体としては、フェニル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（ｓｙｎ
） −（メトキシイミノ）チオアセテート 【００２１】 【化１５】 【００２２】ベンズチアゾリル ２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−プロピルオキシイミノ）チオアセテート【０
０２３】 【化１６】 【００２４】ベンズチアゾリル ２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ−２−プ
ロピルオキシイミノ）チオアセテート 【００２５】 【化１７】 【００２６】Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボニルアミノ）−α−（４
−ヒドロキシフェニル）アセチルクロライド【００２７
】 【化１８】 を意味するが、一般式（ＩＸ）において希望するＲ４
に従いアセテート誘導体を選択することができる。 【００２８】最終的に、一般式 （Ｘ）のセファロスポ
リン誘導体 【００２９】 【化１９】 （式中、Ｒ４ は前述と同じ、Ｒ５ は水素原子又はア
ルカリ金属原子を表す）を製造するには、カルボキシル
基の保護基Ｒ３ を公知の方法で脱離することができる
（第三工程）。 【００３０】カルボキシル基の保護基としては、アルコ
キシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ等の置換基を有してい
てもよいアラルキル基、例えば、ベンジル、４−メトキ
シベンジル（ＰＭＢ）、４−メチルベンジル、２，４，
６−トリメチルベンジル、２−もしくは４−ニトロベン
ジル、４−クロロベンジル、４−シアノベンジル、ジフ
ェニルメチル等；低級アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｔ−ブチル等；ハロゲン化低級アルキル基、例えば
２−クロロエチル、２，２−ジブロモエチル等があげら
れる。特にＰＭＢが好ましい。 【００３１】保護基の除去は、保護基の種類によって異
なるが、保護基がアラルキル基又はハロゲン化低級アル
キル基である場合には、トリフルオロ酢酸のようなフッ
素置換有機酸とアニソールのような芳香族炭化水素溶媒
を用いて除去するか、パラジウム炭素、白金のような触
媒を用いて接触還元を行い除去することができる。保護
基が低級アルキル基である場合には、酸又は塩基で処理
することによって除去することができる。また保護基が
ハロゲン化低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸
のような還元剤と接触させることにより除去することが
できる。 【００３２】またカルボン酸のアルカリ金属塩は、カル
ボン酸を常法により塩基と反応させることにより得られ
る。 【００３３】このように、本発明は、容易に入手するこ
とができる原料物質である一般式（ＶＩＩＩ） の３−
クロロメチルセフェム化合物から、一般式（ＩＶ）のジ
チオカーバメート誘導体を経由し、一般式 （Ｘ）の新
規セファロスポリン誘導体を容易に得る方法である。 【００３４】本発明の理解を助けるために、出発原料か
ら最終物質までの製造過程を示せば、次のとおりである
。 【化２０】 【００３５】 【実施例】次に実施例をあげ本発明をより詳細に説明す
る。しかし、本発明は実施例にだけ限定されるものでは
なく、本発明の保護範囲内でこの分野の熟練者による修
正及び変更が可能であることを理解しなくてはならない
。 【００３６】参考例 ７−アミノ−３−（ジメトキシエチルアミノチオカルボ
ニル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸パラ
メトキシベンジルエステル（ＩＶ）の製造ジメトキシエ
チルアミン５．２６ｇ をテトラヒドロフラン２００ｍ
ｌに溶かした後、トリエチルアミン１０．１ｇ を加え
、二硫化炭素３ｍｌを小量ずつ滴加した後、１５±５℃
で３０分間撹拌した後、３−クロロメチルセフェム化合
物（ＶＩＩ） ２０．３ｇ を加え、同じ温度で３０分
間撹拌反応させた。 反応溶液中に析出したトリエチルアミン塩酸塩をろ過し
て除去し、ろ液を減圧（３０ｍｍＨｇ）下で除去して泡
状の固体を得た。これをジクロロメタンとエーテルで結
晶化して純粋な目的生成物２３．６ｇ （９２％収率）
を得た。 【００３７】融点：５０−５１℃ １Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３ ）：１．８１（ｂｒｓ，
２Ｈ）、３．４１（ｓ，６Ｈ）、３．５８（ｂｒ，ｓ，
２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝
６．２，Ｊ＝５．３，２Ｈ）、４．３４、４．４（２ｄ
，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝
５．３，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、
４．９０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、５．１８、５．２
６（２ｄ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ）、６．８８（
ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７，
２Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ） 【００３８】元素分析（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３ Ｓ３ Ｏ５
）計算値：Ｃ４９．１１ Ｈ５．３０ Ｎ８．１
８実測値：Ｃ４８．９２ Ｈ５．３７ Ｎ７．８９
【００３９】実施例１ ７−アミノ−３−（５−メトキシチアゾリン−２−イル
）チオメチル−３−セフェムカルボン酸パラメトキシベ
ンジルエステル（Ｒ１ ＝水素、Ｒ２ ＝パラメトキシ
ベンジル）の製造 １）ＢＦ３ 利用方法 参考例の方法で得た７−アミノ−３−（ジメトキシエチ
ルアミノチオカルボニル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル（ＩＶ）
５．１３ｇ をジクロロメタン５０ｍｌに溶かした後、
１０±５℃で三フッ化ホウ素・エーテル３．１ｍｌを少
量ずつ滴加した後、同じ温度で３０分間撹拌した。反溶
液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ｐＨ８〜９に
調整した後、ジクロロメタン５０ｍｌで３回抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧（３０ｍｍＨｇ）
下で溶媒を除去し、残留物にジクロロメタンとエーテル
加えて結晶化し、純粋な目的生成物４．６７ｇ （９７
％収率）を得た。 【００４０】融点：５３−５４℃ １Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３ ）：１．８６（ｂｒ ｓ
，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．５３、３．６６
（２ｄ，ＡＢｑ，Ｊ＝２０，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３
Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，Ｊ＝５．２，１
Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．９，１Ｈ）、４．４１
、４．５５（ｄｄ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、４
．７０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝
５．０，１Ｈ）、５．２２、５．２３（２ｓ，２Ｈ）、
５．６１（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ
＝８．５，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ） 【００４１】元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３ Ｏ５ Ｓ３
）計算値：Ｃ４９．８８ Ｈ４．８１ Ｎ８．７
３実測値：Ｃ４９．９０ Ｈ４．８０ Ｎ８．４８
【００４２】２）ＭｇＢｒ２ 利用方法参考例の方法で
得た化合物（ＩＶ）５．１３ｇ をジクロロメタン５０
ｍｌに溶かした後、１０±５℃で無水マグネシウムブロ
マイド・エーテル６．４５ｇ を加え、同じ温度で３０
分間撹拌した後、１）の方法と同様に処理し、目的生成
物４．５２ｇ （９４％）を得た。 【００４３】実施例２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ｓｙｎ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（５−メトキシチアゾリン−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジルエス
テル［Ｒ１ ＝２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（ｓｙｎ）−（メトキシイミノ）アセチル、Ｒ
２ ＝パラメトキシベンジル］の製造 実施例１の方法で得たセファロスポリン中間体（ＶＩＩ
Ｉ）０．９６ｇ をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした
後、フェニル ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｓｙｎ）−（メトキシイミノ）チオアセテ
ート０．５９ｇ を加え、２０±５℃で１時間撹拌反応
させた後、溶媒を減圧（３０ｍｍＨｇ）下で除去し、残
留物はエチルアセテートを使用して５０ｇ のシリカゲ
ルでクロマトグラフィーにて分離し、目的生成物１．２
１ｇ（９１％収率）を得た。 【００４４】融点：１０７−１１２℃ １Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３ ）：３．２６（ｓ，３Ｈ
）、３．５６（２ｄ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．５，２Ｈ）、
３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９
６−４．６２（ｍ，４Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝４．９
，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝
５．３，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．０
０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．７３
（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７
．３４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝
８．９，１Ｈ）【００４５】実施例３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ｓｙｎ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（５−メトキシチアゾリン−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸［Ｒ１ ＝２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（ｓｙｎ）−（メトキ
シイミノ）アセチル、Ｒ２ ＝水素］の製造 実施例２で得た化合物（ＩＸ）０．５０ｇ をジクロロ
メタン５ｍｌに溶かし、アニソール２ｍｌとトリフルオ
ロ酢酸２ｍｌを加え、２０±５℃で１時間撹拌反応させ
た後、減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を除去した。残留
物に２０ｍｌのイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、
結晶を析出させ、これをろ過した後、エーテル、ジクロ
ロメタンで洗浄し、目的の生成物０．３３ｇ （８２％
収率）を得た。 【００４６】融点：１９５−２００℃ １Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：３．２０（ｓ，
３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．２１−４．３９（
ｍ，６Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）、５．
６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、Ｊ＝４．６，１Ｈ）、５．８
２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、
７．２４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、９．５６（ｄ，Ｊ＝８．
０，１Ｈ） 【００４７】実施例４７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−プロピルオキシイミノ）アセトアミド
］−３−（５−メトキシチアゾリン−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシベン
ジルエステル［Ｒ１ ＝２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
プロピルオキシイミノ）アセチル、Ｒ２ ＝パラメトキ
シベンジル］の製造 セファロスポリン中間体（ＶＩＩＩ）０．９６ｇ をジ
クロロメタン１０ｍｌに溶かした後、ベンズチアゾリル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−プロピルオキシイミ
ノ）チオアセテート０．９６ｇ を加え、２０±５℃で
３時間撹拌反応させた後、溶媒を減圧（３０ｍｍＨｇ）
下で除去し、残留物はエチルアセテート−ヘキサン（２
：１（ｖ／ｖ）を使用して５０ｇ のシリカゲルでクロ
マトグラフィーにて分離し、目的の生成物１．３４ｇ
（８５％収率）を得た。 【００４８】融点：９５−９７℃ １Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３ ）：１．４２（ｓ，９Ｈ
）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、３
．２７（ｓ，３Ｈ）、３．５５，３．６８（２ｄ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１９．０，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３
．７９−４．６２（ｍ，４Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝５
．０，１Ｈ）、５．１８、５．２７（２ｄ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１１．９，２Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ
）、５．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９、Ｊ＝５．０，１Ｈ）
、６．７３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）
、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．３５（ｄ，
Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ
）【００４９】実施例５ ７−［２（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−プロピルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（５−メトキシチアゾリン−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
［Ｒ１ ＝２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−カルボキシ−２−プロピルオキシイミノ）ア
セチル、Ｒ２ ＝水素］の製造 実施例４で得た化合物（ＩＸ）０．４９ｇ をジクロロ
メタン５ｍｌに溶かし、アニソール２ｍｌとトリフルオ
ロ酢酸５ｍｌを加え、２０±５℃で３時間撹拌反応させ
た後、減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を除去した。残留
物に２０ｍｌのイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、
結晶を析出させ、これをろ過した後、エーテル、ジクロ
ロメタンで洗浄し、目的の生成物０．３２ｇ （８４％
収率）を得た。 【００５０】融点：１１５℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＤＯ−ｄ６ ）：１．４６（ｓ，
３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）
、３．３３−４．４９（ｍ，６Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ
＝４．９，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）
、５．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、
６．８０（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｄ，Ｊ＝８．０，１
Ｈ）【００５１】実施例６ ７−［Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボニルアミノ）−α−（４−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド］−３−（５−メトキシ
チアゾリン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル［Ｒ１ ＝
Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセチル、Ｒ２ ＝パラメトキシベンジル］
の製造 【００５２】乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３
０ｍｌにＤ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボニルアミノ）−α−（４−ヒ
ドロキシフェニル）酢酸１．８５ｇ を溶かし、−２０
℃で冷却した後、ＰＯＣｌ３ ０．５８ｍｌを徐々に加
えて同じ温度で１時間撹拌した。別のフラスコにＮ−（
トリメチルシリル）アセトアミド３．３ｇとセファロス
ポリン中間体（ＶＩＩＩ）２．４ｇ をジクロロメタン
３０ｍｇに溶かした後、上記で準備した溶液に−２０℃
で徐々に滴加し、２時間撹拌反応後、反応溶液に水１０
０ｍｌを加えて撹拌し、結晶を析出させ、これをろ過し
、固体をクロロホルムに溶かした後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、クロロホルム−メタノール（１０：１、ｖ
／ｖ）を使用し、１００ｇ のシリカゲルでクロマトグ
ラフィーにて分離し、目的の生成物２．７５ｇ （６９
％収率）を得た。 【００５３】融点：９９−１０３℃） １Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３ ）：１．１９（ｔ，Ｊ＝
６．８，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ
，４Ｈ）、３．３５−４．４５（ｍ，１２Ｈ）、４．７
７（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）、５．１７（ｂｒ，ｓ，２
Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、５．６７（
ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、５．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９
，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１，２
Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．１９（
ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４，
２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、１０．０
４（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ） 【００５４】実施例７ ７−［Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボニルアミノ）−α−（４−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド］−３−（５−メトキシ
チアゾリン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸［Ｒ１ ＝Ｄ（−）−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニルアミノ）
−α−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、Ｒ２ ＝
水素］の製造 【００５５】実施例６で得た化合物（ＩＸ）０．７９ｇ
をジクロロメタン５ｍｌに溶かし、アニソール２ｍｌ
とトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、２０±５℃で１時間
撹拌反応させた後、減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を除
去した。残留物に２０ｍｌのイソプロピルエーテルを加
え、撹拌して結晶を析出させ、これをろ過した後、エー
テル、ジクロロメタンで洗浄し、目的の生成物０．５８
ｇ （８６％収率）を得た。 【００５６】融点：１７０℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：１．０８（ｔ，
Ｊ＝７．１，ｄ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．
３２−４．４３（ｍ，１２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝４
．８，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、５
．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、５．
８３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８
．５，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、９
．３３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、９．７１（ｄ，Ｊ＝
７．２，１Ｈ） 【００５７】 【発明の効果】一般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体
は、シュドモナス菌株に対しては活性が弱いが、グラム
陽性及びグラム陰性菌に対して強い活性を示す、抗菌剤
及びその中間体として利用することができる。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示されるセファロスポ
リン誘導体。 【化１】 一般式（Ｉ）において、Ｒ１ は水素原子、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２（ｓｙｎ）−（メト
キシイミノ）アセチル基、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−プロピルオキシイミノ）アセチル基、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ−２
−プロピルオキシイミノ）アセチル基又はＤ（−）−α
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セチル基を表し、Ｒ２ は水素原子、アルカリ金属原子
又はカルボキシル基の保護基を表す。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、Ｒ１ が水素
原子以外の基であり、Ｒ２ が水素原子又はアルカリ金
属原子である請求項１のセファロスポリン誘導体。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、Ｒ１ が水素
原子であり、Ｒ２ がパラメトキシベンジル基である請
求項１のセファロスポリン誘導体。 - 【請求項４】 一般式（ＩＶ）のジチオカーバメート
誘導体をルイス酸の存在下で分子内還化反応させ、一般
式（ＶＩＩＩ）のセファロスポリン中間体を製造する第
一工程、【化２】 （式中、Ｒ３ はカルボキシル基の保護基を表す）【化
３】 （式中、Ｒ３ は前述と同じ）次に、一般式（ＶＩＩＩ
）の中間体にアセテート誘導体を反応させ、７位をアシ
ル化して一般式（ＩＸ）のセファロスポリン誘導体を製
造する第二工程、 【化４】 （式中、Ｒ４ は前記Ｒ１ における水素原子以外の基
を表し、Ｒ３ は前述と同じ） さらに４位のカルボキシル基の保護基を脱離する第三工
程からなることを特徴とする一般式 （Ｘ）のセファロ
スポリン誘導体の製造方法。 【化５】 （式中、Ｒ５ は水素原子又はアルカリ金属原子を表し
、Ｒ４ は前述と同じ） - 【請求項５】 第一工程のルイス酸が三フッ化ホウ素
又は無水マグネシウムブロマイドである請求項４の製造
方法。 - 【請求項６】 第二工程のアセテート誘導体が、フェ
ニル ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
（ｓｙｎ）−（メトキシイミノ）チオアセテート、ベン
ゾチアゾリル ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−プロピ
ルオキシイミノ）チオアセテート、ベンズチアゾリル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−カルボキシ−２−プロピルオキシイミノ）チオアセテ
ート、又はＤ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボニルアミノ）−α−（４−
ヒドロキシフェニル）アセチルクロライドである請求項
４の製造方法。
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|---|---|---|---|
| KR1019900011089A KR930001114B1 (ko) | 1990-07-20 | 1990-07-20 | 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR11089/1990 | 1990-07-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04224582A true JPH04224582A (ja) | 1992-08-13 |
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ID=19301508
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3067747A Pending JPH04224582A (ja) | 1990-07-20 | 1991-03-08 | セファロスポリン誘導体及びその製造方法 |
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|---|---|
| JP (1) | JPH04224582A (ja) |
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| JPS57118588A (en) * | 1981-11-26 | 1982-07-23 | Toyama Chem Co Ltd | Novel cephalosporin |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR930001114B1 (ko) | 1993-02-18 |
| KR920002612A (ko) | 1992-02-28 |
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