CN104072520A - 一种头孢米诺钠的合成方法 - Google Patents

一种头孢米诺钠的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104072520A
CN104072520A CN201410248575.5A CN201410248575A CN104072520A CN 104072520 A CN104072520 A CN 104072520A CN 201410248575 A CN201410248575 A CN 201410248575A CN 104072520 A CN104072520 A CN 104072520A
Authority
CN
China
Prior art keywords
add
organic phase
reaction
reaction flask
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410248575.5A
Other languages
English (en)
Inventor
许伟龙
楼秋霞
黄剑峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GUANGDONG LIGUO PHARMACY CO Ltd
Original Assignee
GUANGDONG LIGUO PHARMACY CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GUANGDONG LIGUO PHARMACY CO Ltd filed Critical GUANGDONG LIGUO PHARMACY CO Ltd
Priority to CN201410248575.5A priority Critical patent/CN104072520A/zh
Publication of CN104072520A publication Critical patent/CN104072520A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种头孢米诺钠的合成方法，包括取反应瓶①依次将甲氧头孢霉素（7-MAC）及二氯甲烷全溶解后加入吡啶及四氯化碳反应完毕后，加入饱和氯化钠水溶液进行萃取分层，并对下相有机相真空浓缩，取反应瓶②加入二氯甲烷和乙醇并通入氯化氢气体反应完毕后，将反应瓶①的浓缩液加入反应瓶②反应完毕后，加入混合溶媒萃取分层，并采用饱和氯化钠水溶液对有机相进行分液，保留下相有机相，往有机相加入D-半胱氨酸，调节溶液PH值至6.0-6.5，维持温度20-25℃，充分反应后，再流加乙醇，充分析晶，真空干燥，得头孢米诺钠。本方法具有反应过程毒性低，操作安全，提高了产品的品质和收率，产品的晶型良好易于干燥，适合在大批量生产中推广应用。

Description

一种头孢米诺钠的合成方法
技术领域
本发明涉及头孢米诺的制备领域，具体涉及一种头孢米诺钠的合成方法。
背景技术
头孢米诺钠为第三代头孢菌素，为头霉素衍生物，由半合成法制成七水合物钠盐，对革兰阴性和革兰阳性菌均有较好的抗菌作用。其合成的方法主要有两种类型：1.以7β-氨基头孢菌素衍生物为原料，用醛或酰卤保护氨基后在母核7位引入反式甲氧基，脱去保护基后再与溴代乙酰溴反应所得乙酰化产物进一步制备头孢米诺；2.采用头霉素类衍生物（7β-氨基-7α-甲氧基头孢菌素类衍生物）为起始原料，在7β-氨基和3位引入必需侧链，脱羧基保护，与D-半胱氨酸缩合得到头孢米诺钠。但是，使用醛、乙酰溴等毒性较大的试剂，污染环境，危害操作者的健康，并且，现有方法的合成的路线长，生产成本高，反应条件苛刻，不容易操控。
申请号为“201110190839.2”的中国专利中，公开了名称为“头孢米诺的制备方法”的发明专利，其技术方案如下：将7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐溶解于水中,用碳酸氢钠调节pH值至6.0～7.0,进行缩合反应,反应产物经后处理得到头孢米诺钠。该方法虽然可以低温反应制备头孢米诺钠原料,并采用非极性大孔树脂X5层析柱纯化,乙醇-水溶液或无水乙醇重结晶等简单的操作即可得到目标产品。其使用7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸等乙酰溴等试剂毒性较大，对环境污染较严重，同时还会危害操作者的健康，并且合成操作过程复杂，且经过多次萃取，导致最终产品的收率低，。
申请号为“200910169644.2”的中国专利中，公开了名称为“一种新路线的头孢米诺钠化合物”的发明专利，其技术方案如下：包括7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤,其特征在于该步骤的反应条件为在水溶液中进行,以碘化钠为催化剂,反应体系的pH值为7.5-8.0,并保持反应温度30±5℃，反应产物冷却到室温，加入异丙醇析出结晶，过滤。冷冻干燥，得头孢米诺钠化合物。该方法合成操作过程复杂，且经过多次萃取，导致最终产品的收率低，且采用了大量的有机溶剂，对环境污染较严重，同时还会危害操作者的健康，安全性得不到保证。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种头孢米诺钠的合成方法，具有反应过程毒性低，操作安全，提高了产品的品质和收率，产品的晶型良好易于干燥，适合在大批量生产中推广应用。
一种头孢米诺钠的合成方法，包括以下工艺步骤：
（1）在反应瓶①中依次加入甲氧头孢霉素（7-MAC）及二氯甲烷，待完全溶解后加入吡啶及四氯化碳，控制温度15℃以下搅拌反应50分钟；
（2）反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液搅拌萃取分层，保留下相有机相；
（3）加入活性炭进行脱色，过滤后对溶液进行真空浓缩至体积减少50%；
（4）另取一反应瓶②加入二氯甲烷和乙醇，并通入氯化氢气体，将反应瓶①中的浓缩液加入至反应瓶②中，控温20℃以内搅拌反应60分钟；
（5）反应完毕,加入混合溶媒（乙醇:水=2:1），搅拌萃取,保留下相有机相；
（6）加入活性炭脱色，过滤，并采用饱和氯化钠水溶液对有机相进行洗涤，分液，保留下相有机相；
（7）往有机相加入D-半胱氨酸，调节溶液PH值至6.0-6.5，维持温度20-25℃，搅拌反应3小时；
（8）反应完之后再流加乙醇，继续搅拌1小时充分析晶，抽滤，真空干燥，得头孢米诺钠。
进一步的，一种头孢米诺钠的合成方法，包括以下工艺步骤：
（1）在反应瓶①中依次加入30g甲氧头孢霉素（7-MAC）及180ml二氯甲烷，待完全溶解后加入40.5ml吡啶及25.0ml四氯化碳，控制温度15℃以下搅拌反应50分钟；
（2）反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液搅拌萃取分层，保留下相有机相；
（3）加入2.0g活性炭进行脱色，过滤后对溶液进行真空浓缩至体积减少50%；
（4）另取一反应瓶②加入二氯甲烷和乙醇，并通入3.2g氯化氢气体，将反应瓶①中的浓缩液加入至反应瓶②中，控温20℃以内搅拌反应60分钟；
（5）反应完毕,加入250ml混合溶媒（乙醇:水=2:1），搅拌萃取,保留下相有机相；
（6）加入1.5g活性炭脱色，过滤，并采用50ml饱和氯化钠水溶液对有机相进行洗涤，分液，保留下相有机相；
（7）往有机相加入16.3gD-半胱氨酸，调节溶液PH值至6.0-6.5，维持温度20-25℃，搅拌反应3小时；
（8）反应完之后再流加120ml乙醇，继续搅拌1小时充分析晶，抽滤，真空干燥，得头孢米诺钠。
本发明的优点在于：（1）采用毒性较小的氯化氢气体作为反应物质取代了传统的毒性大的氯气作为反应物质,便于安全生产操作；（2）采用分步法路线合成,即对主反应物质进行浓缩后,再进行水解反应,可以提高产品质 量和收率；（3）采用乙醇作为结晶溶剂，其毒性小且容易回收套用，结晶所得的药物晶型良好,便于产品的干燥；（4）该工艺合成路线反应的条件温和，基本上在常温下可以进行,易于控制,生产能耗也较低, 适合在大批量生产中推广应用。 
具体实施方式
本发明提供了一种头孢米诺钠的合成方法，具有反应过程毒性低，操作安全，提高了产品的品质和收率，产品的晶型良好易于干燥，适合在大批量生产中推广应用。
下面将对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中，所使用的原材料均为市售。
实施例1
在反应瓶①中加入30g甲氧头孢霉素（7-MAC），180ml二氯甲烷，溶解完全后加入40.5ml吡啶，25.0ml四氯化碳，控温15℃以下搅拌反应50分钟；反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液，搅拌萃取分层，保留下相有机相；加入2.0g活性炭进行脱色，过滤后对溶液进行真空浓缩至体积减少50%；另取一反应瓶②加入二氯甲烷和乙醇，通入3.2g氯化氢气体，完毕,将浓缩液加入至反应瓶②中，控温20℃以内搅拌反应60分钟，反应完毕,加入250mL混合溶媒（乙醇:水=2:1），搅拌萃取,保留下相有机相；加入1.5g活性炭脱色，过滤，采用50mL饱和氯化钠水溶液对有机相进行洗涤，分液，保留下相有机相；往有机相加入16.3gD-半胱氨酸，调节溶液PH值至6.0，维持温度23℃，搅拌反应3小时，再流加120ml乙醇，继续搅拌1小时充分析晶，抽滤，真空干燥，得头孢米诺钠。
实施例2
在反应瓶①中加入30g甲氧头孢霉素（7-MAC），180ml二氯甲烷，溶解完全后加入40.5ml吡啶，25.0ml四氯化碳，控温15℃以下搅拌反应50分钟；反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液，搅拌萃取分层，保留下相有机相；加入2.0g活性炭进行脱色，过滤后对溶液进行真空浓缩至体积减少50%；另取一反应瓶②加入二氯甲烷和乙醇，通入3.2g氯化氢气体，完毕,将浓缩液加入至反应瓶②中，控温20℃以内搅拌反应60分钟，反应完毕,加入250mL混合溶媒（乙醇:水=2:1），搅拌萃取,保留下相有机相；加入1.5g活性炭脱色，过滤，采用50mL饱和氯化钠水溶液对有机相进行洗涤，分液，保留下相有机相；往有机相加入16.3gD-半胱氨酸，调节溶液PH值至6.2，维持温度21℃，搅拌反应3小时，再流加120ml乙醇，继续搅拌1小时充分析晶，抽滤，真空干燥，得头孢米诺钠。
实施例3
在反应瓶①中加入30g甲氧头孢霉素（7-MAC），180ml二氯甲烷，溶解完全后加入40.5ml吡啶，25.0ml四氯化碳，控温15℃以下搅拌反应50分钟；反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液，搅拌萃取分层，保留下相有机相；加入2.0g活性炭进行脱色，过滤后对溶液进行真空浓缩至体积减少50%；另取一反应瓶②加入二氯甲烷和乙醇，通入3.2g氯化氢气体，完毕,将浓缩液加入至反应瓶②中，控温20℃以内搅拌反应60分钟，反应完毕,加入250mL混合溶媒（乙醇:水=2:1），搅拌萃取,保留下相有机相；加入1.5g活性炭脱色，过滤，采用50mL饱和氯化钠水溶液对有机相进行洗涤，分液，保留下相有机相；往有机相加入16.3gD-半胱氨酸，调节溶液PH值至6.5，维持温度24℃，搅拌反应3小时，再流加120ml乙醇，继续搅拌1小时充分析晶，抽滤，真空干燥，得头孢米诺钠。
通过以上描述可知，本发明的优点在于：（1）采用毒性较小的氯化氢气体作为反应物质取代了传统的毒性大的氯气作为反应物质,便于安全生产操作；（2）采用分步法路线合成,即对主反应物质进行浓缩后,再进行水解反应,可以提高产品质 量和收率；（3）采用乙醇作为结晶溶剂，其毒性小且容易回收套用，结晶所得的药物晶型良好,便于产品的干燥；（4）该工艺合成路线反应的条件温和，基本上在常温下可以进行,易于控制,生产能耗也较低, 适合在大批量生产中推广应用。 
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种头孢米诺钠的合成方法，其特征在于，包括以下工艺步骤：
在反应瓶①中依次加入甲氧头孢霉素（7-MAC）及二氯甲烷，待完全溶解后加入吡啶及四氯化碳，控制温度15℃以下搅拌反应50分钟；
反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液搅拌萃取分层，保留下相有机相；
加入活性炭进行脱色，过滤后对溶液进行真空浓缩至体积减少50%；
另取一反应瓶②加入二氯甲烷和乙醇，并通入氯化氢气体，将反应瓶①中的浓缩液加入至反应瓶②中，控温20℃以内搅拌反应60分钟；
反应完毕,加入混合溶媒（乙醇:水=2:1），搅拌萃取,保留下相有机相；
加入活性炭脱色，过滤，并采用饱和氯化钠水溶液对有机相进行洗涤，分液，保留下相有机相；
往有机相加入D-半胱氨酸，调节溶液PH值至6.0-6.5，维持温度20-25℃，搅拌反应3小时；
反应完之后再流加乙醇，继续搅拌1小时充分析晶，抽滤，真空干燥，得头孢米诺钠。
2.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的合成方法，其特征在于，包括以下工艺步骤：
在反应瓶①中依次加入30g甲氧头孢霉素（7-MAC）及180ml二氯甲烷，待完全溶解后加入40.5ml吡啶及25.0ml四氯化碳，控制温度15℃以下搅拌反应50分钟；
反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液搅拌萃取分层，保留下相有机相；
加入2.0g活性炭进行脱色，过滤后对溶液进行真空浓缩至体积减少50%；
另取一反应瓶②加入二氯甲烷和乙醇，并通入3.2g氯化氢气体，将反应瓶①中的浓缩液加入至反应瓶②中，控温20℃以内搅拌反应60分钟；
反应完毕,加入250ml混合溶媒（乙醇:水=2:1），搅拌萃取,保留下相有机相；
加入1.5g活性炭脱色，过滤，并采用50ml饱和氯化钠水溶液对有机相进行洗涤，分液，保留下相有机相；
往有机相加入16.3gD-半胱氨酸，调节溶液PH值至6.0-6.5，维持温度20-25℃，搅拌反应3小时；
反应完之后再流加120ml乙醇，继续搅拌1小时充分析晶，抽滤，真空干燥，得头孢米诺钠。
CN201410248575.5A 2014-06-06 2014-06-06 一种头孢米诺钠的合成方法 Pending CN104072520A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410248575.5A CN104072520A (zh) 2014-06-06 2014-06-06 一种头孢米诺钠的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410248575.5A CN104072520A (zh) 2014-06-06 2014-06-06 一种头孢米诺钠的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104072520A true CN104072520A (zh) 2014-10-01

Family

ID=51594164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410248575.5A Pending CN104072520A (zh) 2014-06-06 2014-06-06 一种头孢米诺钠的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104072520A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109085277A (zh) * 2018-07-20 2018-12-25 重庆天地药业有限责任公司 一种头孢米诺钠中残留溶剂吡啶的检测方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101696214A (zh) * 2009-08-28 2010-04-21 海南美大制药有限公司 一种新路线的头孢米诺钠化合物
CN102268021A (zh) * 2011-06-16 2011-12-07 哈药集团制药总厂 一种头孢米诺钠的制备方法
CN102321100A (zh) * 2011-07-08 2012-01-18 海南新中正制药有限公司 头孢米诺钠的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101696214A (zh) * 2009-08-28 2010-04-21 海南美大制药有限公司 一种新路线的头孢米诺钠化合物
CN102268021A (zh) * 2011-06-16 2011-12-07 哈药集团制药总厂 一种头孢米诺钠的制备方法
CN102321100A (zh) * 2011-07-08 2012-01-18 海南新中正制药有限公司 头孢米诺钠的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
倪福震: "头孢米诺钠的市场情况及合成工艺路线", 《煤炭与化工》 *
程青芳: "7-氨基-3-( 1-甲基四氢吡咯) 甲基-3-头孢-4-羧酸盐酸盐的合成改进", 《化学试剂》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109085277A (zh) * 2018-07-20 2018-12-25 重庆天地药业有限责任公司 一种头孢米诺钠中残留溶剂吡啶的检测方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6438966B2 (ja) 高純度塩酸バンコマイシンの分離精製方法
CN102093392B (zh) 一种头孢孟多酯钠的新制法
CN101696214B (zh) 一种新路线的头孢米诺钠化合物
CN105254721B (zh) 米卡芬净的纯化转盐方法
CN104478746B (zh) 一种dl-赖氨酸的制备方法
CN104402909A (zh) 一种头孢西丁酸的合成方法
CN102174007B (zh) [2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法
CN104072520A (zh) 一种头孢米诺钠的合成方法
CN102731529A (zh) 一种头孢克肟的精制方法
CN103360412B (zh) 一种头孢羟氨苄的合成方法
CN104231044A (zh) 那西肽过柱纯化工艺
US20070213313A1 (en) Direct process for the production of an amino acid dihydrochloride
CN105254650A (zh) 抗菌药物头孢西丁酸的合成方法
CN103772236B (zh) 一种苯甲腈衍生物的制备方法
CN105949253B (zh) 一种盐酸克林霉素的纯化方法
CN104628740B (zh) 一种化学合成及纯化莫西克汀的方法
CN110066301B (zh) 一种克林霉素磷酸酯的合成方法
US6790984B1 (en) Process for purifying pravastatin sodium from a fermentation broth
CN103922985B (zh) 一种氮杂环丁酮的合成方法
CN106854202B (zh) 一种制备高纯度哮喘药普仑司特的新方法
CN102603605B (zh) （s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN110343074B (zh) 2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法
CN103910783A (zh) 一种高纯度棘白霉素b母核的制备方法
CN108623617B (zh) 一种头孢噻呋中间体的制备方法
CN107129460B (zh) 重组大肠杆菌发酵产物中l-哌啶酸的分离提纯方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20141001