JPH0193573A - 新規なキノリン誘導体およびその塩 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、−数式
「式中、R1は水素原子またはカルボキシ保護基を:R
2は置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはアリール基を:Xは水素原子
またはハロゲン原子を:R3はハロゲン原子、低級アル
キル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護さ
れていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボ
キシル保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基
から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい
シクロアルキル基を示す。」 で表わされる新規なキノリン誘導体およびその塩に関す
る。
2は置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはアリール基を:Xは水素原子
またはハロゲン原子を:R3はハロゲン原子、低級アル
キル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護さ
れていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボ
キシル保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基
から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい
シクロアルキル基を示す。」 で表わされる新規なキノリン誘導体およびその塩に関す
る。
本発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮す
るとともに、経口的または非経口的投与により高い血中
濃度が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有
する一般式[I]で表わされる新規な化合物およびその
塩を提供することにおる。
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮す
るとともに、経口的または非経口的投与により高い血中
濃度が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有
する一般式[I]で表わされる新規な化合物およびその
塩を提供することにおる。
[従来の技術]
従来、キノロン系合成抗菌剤としてノルフロキサシン、
エノキサシン、オフロキサシンなどが広く用いられてい
る。これらの化合物はいずれも経口剤として用いられて
いるが生理的条件下での溶解性に乏しく、非経口的投与
には適していない。
エノキサシン、オフロキサシンなどが広く用いられてい
る。これらの化合物はいずれも経口剤として用いられて
いるが生理的条件下での溶解性に乏しく、非経口的投与
には適していない。
[発明が解決しようとする問題点]
グラム陰性菌およびグラム陰性菌に対して有効で広範囲
の抗菌スペクトルを有すると同時に、溶解性に優れ、高
い血中濃度を持ち、かつ中枢系への作用のない安全性の
高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。
の抗菌スペクトルを有すると同時に、溶解性に優れ、高
い血中濃度を持ち、かつ中枢系への作用のない安全性の
高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。
[問題点を解決するための手段]
このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、−数式[I]のキノリン誘導体およびその塩
が上記の目的を達成することを見出し、本発明を完成す
るに至った。
った結果、−数式[I]のキノリン誘導体およびその塩
が上記の目的を達成することを見出し、本発明を完成す
るに至った。
なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハロ
ゲン原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子など:アルキル基としては、たと
えば、メチル、エチル、n−プロピル、インプロピル、
n−ブチル、イソブチル、5eC−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどのCアルキ
ル基:低級アルキ1〜10 ル基としては、たとえば、上記したアルキル基のうちC
アルキル基:低級アルケニル基とし1〜5 では、たとえば、ビニル、アリル、1−プロペニル、1
−ブテニルなどのCアルケニル基;2〜5 シクロアルキル基としては、たとえば、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど
のCシクロアルキル基;アリ3〜6 −ル基としては、たとえば、フェニル、ナフチルなど;
アルコキシ基としては、たとえば、−〇−アルキル基(
アルキル基は、上記した01〜1oアルキル基を示す。
ゲン原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子など:アルキル基としては、たと
えば、メチル、エチル、n−プロピル、インプロピル、
n−ブチル、イソブチル、5eC−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどのCアルキ
ル基:低級アルキ1〜10 ル基としては、たとえば、上記したアルキル基のうちC
アルキル基:低級アルケニル基とし1〜5 では、たとえば、ビニル、アリル、1−プロペニル、1
−ブテニルなどのCアルケニル基;2〜5 シクロアルキル基としては、たとえば、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど
のCシクロアルキル基;アリ3〜6 −ル基としては、たとえば、フェニル、ナフチルなど;
アルコキシ基としては、たとえば、−〇−アルキル基(
アルキル基は、上記した01〜1oアルキル基を示す。
);アルコキシカルボニル基としては、たとえば、−C
O−O−アルキル基(アルキル基は、上記したC
アルキル基を示1〜10 す。);アシルアミノ基としては、たとえば、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノなどのCアシルアミ1〜4 ノ基;アシルオキシ基としては、たとえば、ホルミルオ
キシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシなどのCアシルオキシ1〜4 基;トリハロゲノアルキル基としては、たとえば、トリ
フルオロメチル、トリクロロメチルなどのトリハロゲン
Cアルキル基:モノ−またはジ1〜4 一アルキルアミノ基としては、たとえば、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミン、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノなどのモノ−またはジーCアルキルアミノ
基などの基をそれぞ1〜5 れ意味するものとする。
O−O−アルキル基(アルキル基は、上記したC
アルキル基を示1〜10 す。);アシルアミノ基としては、たとえば、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノなどのCアシルアミ1〜4 ノ基;アシルオキシ基としては、たとえば、ホルミルオ
キシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシなどのCアシルオキシ1〜4 基;トリハロゲノアルキル基としては、たとえば、トリ
フルオロメチル、トリクロロメチルなどのトリハロゲン
Cアルキル基:モノ−またはジ1〜4 一アルキルアミノ基としては、たとえば、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミン、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノなどのモノ−またはジーCアルキルアミノ
基などの基をそれぞ1〜5 れ意味するものとする。
以下に、本発明の詳細な説明する。
−数式[1]の化合物およびその塩において、R1のカ
ルボキシ保護基としては、たとえば、接触還元、化学的
還元またはゼの他の緩和な条件で処理することにより脱
離するエステル形成基、または生体内において容易に脱
離するエステル形成基、または水もしくはアルコールで
処理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機
リン基もしくは有機スズ基などの特開昭59−8066
5号に記載されたカルボキシ保護基が挙げられる。
ルボキシ保護基としては、たとえば、接触還元、化学的
還元またはゼの他の緩和な条件で処理することにより脱
離するエステル形成基、または生体内において容易に脱
離するエステル形成基、または水もしくはアルコールで
処理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機
リン基もしくは有機スズ基などの特開昭59−8066
5号に記載されたカルボキシ保護基が挙げられる。
また、R2の8基は、ハロゲン原子ニジアノ基;カルボ
キシル基:ヒドロキシル基ニアミノ基:アルキル基;ア
ルコキシ基:アルコキシカルボニル基ニアリール基ニジ
クロアルキル基;アシルアミノ基;アシルオキシ基;低
級アルケニル塞;トリ′ハロゲノアルキル基:モノ−ま
たはジ−アルキルアミノ基などから選ばれる一つ以上の
置換基で置換されていでもよい。
キシル基:ヒドロキシル基ニアミノ基:アルキル基;ア
ルコキシ基:アルコキシカルボニル基ニアリール基ニジ
クロアルキル基;アシルアミノ基;アシルオキシ基;低
級アルケニル塞;トリ′ハロゲノアルキル基:モノ−ま
たはジ−アルキルアミノ基などから選ばれる一つ以上の
置換基で置換されていでもよい。
R3の置換基において、カルボキシル基の保護基として
は、R1で説明したと同様の保護基が挙げられる。
は、R1で説明したと同様の保護基が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常当該分野で使用される
ものが挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチル、te
rt−ブトキシカルボニルなどの特開昭59−8066
5号に記載された通常のアミノ基の保護基が挙げられる
。
ものが挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチル、te
rt−ブトキシカルボニルなどの特開昭59−8066
5号に記載された通常のアミノ基の保護基が挙げられる
。
また、ヒドロキシル基の保IIとしては、通常当該分野
で使用されるものが挙げられ、たとえば、水もしくはア
ルコールで処理することにより容易に脱離する有機シリ
ル基、ホルミル、アセチル、ベンジルなどの特開昭59
−80665号に記載された通常のヒドロキシル基の保
護基が挙げられる。
で使用されるものが挙げられ、たとえば、水もしくはア
ルコールで処理することにより容易に脱離する有機シリ
ル基、ホルミル、アセチル、ベンジルなどの特開昭59
−80665号に記載された通常のヒドロキシル基の保
護基が挙げられる。
−数式[I]の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基−たはヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル る塩を挙げることができる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩:ギ酸、ク
エン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、ま
た、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム
、カリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウム、マ
グネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウ
ム塩ニトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−
メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、プロ力イン、ジベンジ
ルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−
エフエナミン、N,N−−ジベンジルエチレンジアミン
などの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
アミノ基などの塩基性基−たはヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル る塩を挙げることができる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩:ギ酸、ク
エン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、ま
た、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム
、カリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウム、マ
グネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウ
ム塩ニトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−
メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、プロ力イン、ジベンジ
ルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−
エフエナミン、N,N−−ジベンジルエチレンジアミン
などの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
また、−数式CI]の化合物およびその塩において、異
性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など)が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、また、すべての結晶形および水和物におよ
ぶものである。
性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など)が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、また、すべての結晶形および水和物におよ
ぶものである。
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物を製造する方法としては、たとえば、つぎ
に示す製造ルートによって製造することができる。
に示す製造ルートによって製造することができる。
製法1
[1]またはその塩
「式中、R1、R2、R3およびXは前記したと同様の
意味を,−RlaはR1で説明したと同様のカルボキシ
保護基を20個のR4は同一または異なって水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、またはR3の置換基で
説明したと同様の保護されていてもよいヒドロキシル、
保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいカ
ルボキシルもしくは保護されていてもよいヒドロキシ低
級アルキル基を;X およびX2は同一または異なって
脱離基を:nは2,3,4および5を示す。」−数式[
I[1]の化合物のX およびX2の脱離基としては、
たとえば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子;メ
タンスルホニルオキシなどのアルカンスルホニルオキシ
基:トルエンスルホニルオキシなどのアレーンスルホニ
ルオキシ基などが挙げられる。
意味を,−RlaはR1で説明したと同様のカルボキシ
保護基を20個のR4は同一または異なって水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、またはR3の置換基で
説明したと同様の保護されていてもよいヒドロキシル、
保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいカ
ルボキシルもしくは保護されていてもよいヒドロキシ低
級アルキル基を;X およびX2は同一または異なって
脱離基を:nは2,3,4および5を示す。」−数式[
I[1]の化合物のX およびX2の脱離基としては、
たとえば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子;メ
タンスルホニルオキシなどのアルカンスルホニルオキシ
基:トルエンスルホニルオキシなどのアレーンスルホニ
ルオキシ基などが挙げられる。
一般式[I[]、[I[I]および[Ia]の化合物の
塩としては、−数式[I]の化合物で説明したと同様の
塩が挙げられる。
塩としては、−数式[I]の化合物で説明したと同様の
塩が挙げられる。
また、−数式[II]の化合物の活性メチレンの塩とし
ては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属との塩が挙げられる。
ては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属との塩が挙げられる。
−数式[Ia]の化合物またはその塩は、塩基の存在下
または不存在下、−数式[n]の化合物またはその塩と
一般式[I[I]の化合物またはその塩を反応させるこ
とによって得ることができる。
または不存在下、−数式[n]の化合物またはその塩と
一般式[I[I]の化合物またはその塩を反応させるこ
とによって得ることができる。
本反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよ
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
水:メタノール、エタノール、2−プロパツールなどの
アルコール類ニジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類;N、N−ジメチルホ
ルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など
が挙げられ、これらの溶媒を二種類以上混合して使用し
てもよい。
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
水:メタノール、エタノール、2−プロパツールなどの
アルコール類ニジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類;N、N−ジメチルホ
ルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など
が挙げられ、これらの溶媒を二種類以上混合して使用し
てもよい。
また、本反応で使用される塩基としては、たとえば、水
酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリなどの
無機塩基:水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金
属水素化物;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキ
シドなどの金属アルコキシド:1,8−ジアザビシクロ
[5,4,O]ウンデク−7−エンなどの有機塩基が挙
げられる。
酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリなどの
無機塩基:水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金
属水素化物;ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキ
シドなどの金属アルコキシド:1,8−ジアザビシクロ
[5,4,O]ウンデク−7−エンなどの有機塩基が挙
げられる。
−数式[I[1]の化合物またはその塩の使用量は、−
数式[II]の化合物またはその塩に対して等モル以上
、好ましくは1〜5倍モルである。
数式[II]の化合物またはその塩に対して等モル以上
、好ましくは1〜5倍モルである。
塩基の使用量は、−数式[II]の化合物またはその塩
に対して等モル以上、好ましくは1〜5倍モルでおる。
に対して等モル以上、好ましくは1〜5倍モルでおる。
本反応は、0℃から使用される溶媒の沸点まで、好まし
くは20〜100’Cで、通常30分から50時間、好
ましくは3〜20時間実施すればよい。
くは20〜100’Cで、通常30分から50時間、好
ましくは3〜20時間実施すればよい。
また、−数式[Ia ]の化合物またはその塩は、脱保
護した後、たとえば、脱炭酸反応、還元反応あるいは転
移反応などの自体公知の反応に付すことによって、−数
式[I]の化合物またはその塩に誘導することができる
。
護した後、たとえば、脱炭酸反応、還元反応あるいは転
移反応などの自体公知の反応に付すことによって、−数
式[I]の化合物またはその塩に誘導することができる
。
また、−数式[II]の化合物またはその塩は新規化合
物であり、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがっ
て合成することができる。
物であり、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがっ
て合成することができる。
[IV]またはその塩 [VIまたはその塩 [
Vf]またはその塩「式中、R1、Rla、R2および
Xは前記したと同様の意味を;RlbはR1で説明した
と同様のカルボキシ保護基を;X3はハロゲン原子を示
す。」−数式[IV]および[VI]の化合物の塩とし
ては、−数式[I]の化合物で説明したと同様の塩が挙
げられる。
Vf]またはその塩「式中、R1、Rla、R2および
Xは前記したと同様の意味を;RlbはR1で説明した
と同様のカルボキシ保護基を;X3はハロゲン原子を示
す。」−数式[IV]および[VI]の化合物の塩とし
ては、−数式[I]の化合物で説明したと同様の塩が挙
げられる。
また、−数式[VIの化合物の活性メチレンおよび一般
式[VI]の化合物の活性メチンの塩としては、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる
。
式[VI]の化合物の活性メチンの塩としては、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる
。
一般式[II]の化合物またはその塩は、−数式[IV
]の化合物またはその塩を米国特許第3590036号
の記載の方法に準じて、−数式[VIの化合物またはそ
の塩と反応させることにより、−数式[VI ’]の化
合物またはその塩に誘導し、これを通常の方法により、
脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで、カルボキシ保
護基を導入することにより得ることができる。
]の化合物またはその塩を米国特許第3590036号
の記載の方法に準じて、−数式[VIの化合物またはそ
の塩と反応させることにより、−数式[VI ’]の化
合物またはその塩に誘導し、これを通常の方法により、
脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで、カルボキシ保
護基を導入することにより得ることができる。
製法2
「式中、R1、R2およびXは前記したと同様の意味を
示す。」 一般式[VI]および[Iblの化合物の塩としては、
−数式[工]の化合物で説明したと同様の塩が挙げられ
る。
示す。」 一般式[VI]および[Iblの化合物の塩としては、
−数式[工]の化合物で説明したと同様の塩が挙げられ
る。
−数式[I blの化合物またはその塩は、塩基の存在
下、−数式[VI[]の化合物またはその塩をショート
サマリウムおよびショートメタンと反応させることによ
って得ることができる。
下、−数式[VI[]の化合物またはその塩をショート
サマリウムおよびショートメタンと反応させることによ
って得ることができる。
本反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよ
ぼさないものであればとくに限定されないが、たとえば
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素類:ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類
などが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合使用して
もよい。
ぼさないものであればとくに限定されないが、たとえば
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素類:ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類
などが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合使用して
もよい。
また本反応で使用されるショートサマリウムおよびショ
ートメタンの使用量は、−数式[VI[]の化合物また
はその、塩に対して等モル以上、好ましくは1〜10倍
モルである。
ートメタンの使用量は、−数式[VI[]の化合物また
はその、塩に対して等モル以上、好ましくは1〜10倍
モルである。
また本反応で使用される塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの金属水素化物;n−ブチルリ
チウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチ
ウム化合物などが挙げられる。
ム、水素化カリウムなどの金属水素化物;n−ブチルリ
チウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチ
ウム化合物などが挙げられる。
また、塩基の使用量は、−数式[■コの化合物またはそ
の塩に対して等モル以上、好ましくは1〜1.5倍モル
である。
の塩に対して等モル以上、好ましくは1〜1.5倍モル
である。
本反応は、−1oo℃から使用される溶媒の沸点まで、
好ましくは一80〜30’Qで、通常30分〜20時間
、好ましくは1〜10時間実施すればよい。
好ましくは一80〜30’Qで、通常30分〜20時間
、好ましくは1〜10時間実施すればよい。
−数式[W]の化合物またはその塩において、R1=エ
チル、R2=エチルおよびX=Hの化合物に関しては、
特開昭59−67269号に記載されているが他の化合
物は新規化合物であり、これらは、たとえば、つぎに示
す製造ルートにしたがって合成することができる。
チル、R2=エチルおよびX=Hの化合物に関しては、
特開昭59−67269号に記載されているが他の化合
物は新規化合物であり、これらは、たとえば、つぎに示
す製造ルートにしたがって合成することができる。
[VI]またはその塩 [
■]またはその塩「式中、R1、Rlb、R2およびX
は前記したと同様の意味を示す。」 一般式[■]の化合物の塩としては、−数式[I]の化
合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
■]またはその塩「式中、R1、Rlb、R2およびX
は前記したと同様の意味を示す。」 一般式[■]の化合物の塩としては、−数式[I]の化
合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
一般式[VI]の化合物またはその塩は、−数式[VI
]の化合物またはその塩をメチル化して一般式[■]の
化合物またはその塩に誘導し、通常の脱保護および脱炭
酸反応に付した後、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティー(J、Am、 Chem、Soc
、)89巻、第4968頁(1967年)記載の反応に
付すことによって得ることができる。
]の化合物またはその塩をメチル化して一般式[■]の
化合物またはその塩に誘導し、通常の脱保護および脱炭
酸反応に付した後、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティー(J、Am、 Chem、Soc
、)89巻、第4968頁(1967年)記載の反応に
付すことによって得ることができる。
製法3
「式中、R1、Rlb、R2およびXは前記したと同様
の意味を;R5は水素原子または低級アルキル基を示す
。」 一般式[IC]の化合物の塩としては、−数式[I]の
化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
の意味を;R5は水素原子または低級アルキル基を示す
。」 一般式[IC]の化合物の塩としては、−数式[I]の
化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
一般式[IC]の化合物またはその塩は、−数式[IX
]の化合物と一般式[X]・の化合物を1,3−双極子
付加反応により、−数式[XI]の化合物に誘導し、こ
れをざらに加熱反応させることによって得ることができ
る。
]の化合物と一般式[X]・の化合物を1,3−双極子
付加反応により、−数式[XI]の化合物に誘導し、こ
れをざらに加熱反応させることによって得ることができ
る。
工程工および■に使用される溶媒としては、反応に悪影
響をおよぼさないものであれば特に限定されることなく
使用されるが、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げ
られ、これらの溶媒を二種以上混合して使用してもよい
。
響をおよぼさないものであれば特に限定されることなく
使用されるが、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げ
られ、これらの溶媒を二種以上混合して使用してもよい
。
工程工において、−数式[X]の化合物の使用量は、−
数式[IX]の化合物に対して等モル以上、好ましくは
1〜10倍モルである。また本反応は一20’Cから使
用される溶媒の沸点まで、好ましくはO〜30’Cで、
通常5分〜50時間、好ましくは30分〜20時間実施
すればよい。
数式[IX]の化合物に対して等モル以上、好ましくは
1〜10倍モルである。また本反応は一20’Cから使
用される溶媒の沸点まで、好ましくはO〜30’Cで、
通常5分〜50時間、好ましくは30分〜20時間実施
すればよい。
工程■における反応は、0℃から使用される溶媒の沸点
まで好ましくは30〜150 ’Cで、通常5分〜50
時間、好ましくは30分〜20時間実施すればよい。
まで好ましくは30〜150 ’Cで、通常5分〜50
時間、好ましくは30分〜20時間実施すればよい。
一般式[IX]の化合物は新規化合物であり、たとえば
、つぎに示す製造ルートにしたがって合成することがで
きる。
、つぎに示す製造ルートにしたがって合成することがで
きる。
[IIalまたはその塩
〔x[1またはその塩[IX] 「式中、Rla、Rlb、R2およびXは前記したと同
様の意味を示す。」 一般式CIIa ]および(X[]の化合物の塩として
は、−数式[I]の化合物で説明したと同様の塩が挙げ
られる。
〔x[1またはその塩[IX] 「式中、Rla、Rlb、R2およびXは前記したと同
様の意味を示す。」 一般式CIIa ]および(X[]の化合物の塩として
は、−数式[I]の化合物で説明したと同様の塩が挙げ
られる。
一般式[I[a ]の化合物またはその塩をケーミシエ
”ベリヒテ(Chem、Ber、)99巻、第2407
頁(1966年)記載の方法で一般式[X11の化合物
またはその塩に誘導し、ついで、通常の方法により、脱
保護および脱炭酸反応に付すことにより、−数式[IX
]の化合物に誘導することができる。
”ベリヒテ(Chem、Ber、)99巻、第2407
頁(1966年)記載の方法で一般式[X11の化合物
またはその塩に誘導し、ついで、通常の方法により、脱
保護および脱炭酸反応に付すことにより、−数式[IX
]の化合物に誘導することができる。
製法4
[1]またはその塩
「式中、R1、Rla、R2、R3、R4、X、×1、
×2およびnは前記したと同様の意味を示す。」 一般式[X[[l]および[XN]の化合物の塩として
は、−数式[I]の化合物で説明したと同様の塩が挙げ
られる。
×2およびnは前記したと同様の意味を示す。」 一般式[X[[l]および[XN]の化合物の塩として
は、−数式[I]の化合物で説明したと同様の塩が挙げ
られる。
一般式[Xll1]の活性メチレンの塩としては、−数
式[nlの化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
式[nlの化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
一般式[]の化合物またはその塩は製法1で説明したと
同様の反応条件下で実施することにより、−数式[Xl
l1]の化合物から誘導することができる。
同様の反応条件下で実施することにより、−数式[Xl
l1]の化合物から誘導することができる。
一般式[習]の化合物またはその塩は、たとえば、アン
・ゲバンテ・ヘミ・インターナショナル・エデイジョン
・イン・イングリイン1(Angew、Chem、In
t、Ed、Engl、)第18巻第72頁(1979年
)および特公昭62−37006号の記載の方法に準じ
て、−数式[I]の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。
・ゲバンテ・ヘミ・インターナショナル・エデイジョン
・イン・イングリイン1(Angew、Chem、In
t、Ed、Engl、)第18巻第72頁(1979年
)および特公昭62−37006号の記載の方法に準じ
て、−数式[I]の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。
また、−数式[Xl1l]の化合物またはその塩は新規
化合物であり、これらは、たとえば、つぎに示す製造ル
ートにしたがって合成することができる。
化合物であり、これらは、たとえば、つぎに示す製造ル
ートにしたがって合成することができる。
[XV]またはその塩 [Vlまたはその塩 [
XVI]またはその塩「式中、R’ 、Rla、Rlb
、Xt−JJ:びX3は前記したと同様の意味を示す。
XVI]またはその塩「式中、R’ 、Rla、Rlb
、Xt−JJ:びX3は前記したと同様の意味を示す。
」
一般式[XV]およびの[X VI ]の化合物の塩と
しては、−数式[I]の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。
しては、−数式[I]の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。
一般式CX Vl ]の化合物の活性メチンの塩として
は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ土属との塩が
挙げられる。
は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ土属との塩が
挙げられる。
一般式[Xll1]の化合物またはその塩は、−数式[
XV]の化合物またはその塩を製法1で説明したと同様
の方法に準じて、−数式[V]の化合物またはその塩と
反応することにより、−数式[X VI ]の化合物ま
たはその塩に誘導し、通常の脱保護および脱炭酸反応に
付した後、カルボキシル保護基を導入することにより得
ることができる。
XV]の化合物またはその塩を製法1で説明したと同様
の方法に準じて、−数式[V]の化合物またはその塩と
反応することにより、−数式[X VI ]の化合物ま
たはその塩に誘導し、通常の脱保護および脱炭酸反応に
付した後、カルボキシル保護基を導入することにより得
ることができる。
製法5
「式中、R1、Rlb、 R2、R5およびXは前記し
たと同様の意味を示す。」 一般式[XIX]の化合物の塩としては、−数式[I]
の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
たと同様の意味を示す。」 一般式[XIX]の化合物の塩としては、−数式[I]
の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
本反応は製法3および製法4で説明したと同様の反応条
件下で実施すればよい。
件下で実施すればよい。
一般式[X VII ]の化合物またはその塩は新規化
合物であり、これらは、たとえば、つぎに示す製造ルー
トにしたがって合成することができる。
合物であり、これらは、たとえば、つぎに示す製造ルー
トにしたがって合成することができる。
[Xll1a]またはその場
[XX]またはその塩へ [X■] 「式中、Rla、RlbおよびXは前記したと同様の意
味を示す。」 一般式[XI[Ia ]および[XX]の化合物の塩と
しでは、−数式[I]の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。
[XX]またはその塩へ [X■] 「式中、Rla、RlbおよびXは前記したと同様の意
味を示す。」 一般式[XI[Ia ]および[XX]の化合物の塩と
しでは、−数式[I]の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。
一般式[XIIIa ]の化合物またはその塩は、製法
3で説明したと同様の方法に準じて、−数式[XX]の
化合物またはその塩に誘導し、ついで、通常の方法によ
り、脱保護および脱炭酸反応に付すことにより、−数式
[X VI ]の化合物に誘導することができる。
3で説明したと同様の方法に準じて、−数式[XX]の
化合物またはその塩に誘導し、ついで、通常の方法によ
り、脱保護および脱炭酸反応に付すことにより、−数式
[X VI ]の化合物に誘導することができる。
上記した各反応において、生成化合物が保護基を有する
場合、通常の脱保護反応に付してもよい。
場合、通常の脱保護反応に付してもよい。
以上のようにして得られた本発明の一般式[I]の化合
物またはその塩は、常法にしたがって単離精製すること
ができる。
物またはその塩は、常法にしたがって単離精製すること
ができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使
用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、カ
プセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、小側、軟膏剤、
注射剤などに調製すればよい。また投与方法、投与量お
よび投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することが
でき、通常成人に対しては、経口または非経口(たとえ
ば、注射、点眼、直腸部位への投与など)的投与により
、0.1〜1001nVK’j/日を1〜数回に分割し
て投与すればよい。
用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、カ
プセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、小側、軟膏剤、
注射剤などに調製すればよい。また投与方法、投与量お
よび投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することが
でき、通常成人に対しては、経口または非経口(たとえ
ば、注射、点眼、直腸部位への投与など)的投与により
、0.1〜1001nVK’j/日を1〜数回に分割し
て投与すればよい。
[発明の効果コ
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を示
す。
す。
1、抗菌作用
試験方法
日本化学療法学会標準法[ケモテラピー(CHEMOT
HERAPY)第29巻、第1号、第76〜79頁(1
981年)]にしたがい、ハート インフュージョン
ブロース(Heart Infusion broth
)(栄研化学社製)で37℃、20時間培養した菌液を
薬剤を含むハート インフュージョン アガー(Hea
rtInfusion agar)培地(栄研化学社製
)に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の
有無を観察し、菌の発育が阻止された最少濃度をもって
MIC(埒/威)とした。ただし、接種菌但は104個
/プレート(106個/d)とした。その結果を表−1
に示す。
HERAPY)第29巻、第1号、第76〜79頁(1
981年)]にしたがい、ハート インフュージョン
ブロース(Heart Infusion broth
)(栄研化学社製)で37℃、20時間培養した菌液を
薬剤を含むハート インフュージョン アガー(Hea
rtInfusion agar)培地(栄研化学社製
)に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の
有無を観察し、菌の発育が阻止された最少濃度をもって
MIC(埒/威)とした。ただし、接種菌但は104個
/プレート(106個/d)とした。その結果を表−1
に示す。
表−1中のR2、R3およびXは、それぞれつぎの式
で表わされる化合物の置換基を示す。
7−1矢
壜
2、溶解度
試験方法
化合物6を1mrj精秤しpH7,0の緩衝液(0,1
M−リン酸水素二ナトリウム−0,IN−塩l)2.8
8Cに溶解させる。この溶液を緩衝液で適宜に希釈ノ吸
光値(UV260m>を求め、別に作製した既0濃度溶
液1の吸光値より濃度を求めた。
M−リン酸水素二ナトリウム−0,IN−塩l)2.8
8Cに溶解させる。この溶液を緩衝液で適宜に希釈ノ吸
光値(UV260m>を求め、別に作製した既0濃度溶
液1の吸光値より濃度を求めた。
その結果、化合物6のpH7での水に対する溶解1度は
350 us/riif!であった。
350 us/riif!であった。
本試料を1mg精秤し0.IN−水酸化ナトリウムに溶
液で溶解させた後、緩衝液で希釈し約5鱈/l溶液とす
る。
液で溶解させた後、緩衝液で希釈し約5鱈/l溶液とす
る。
[実施例]
つぎに実施例を挙げて説明するが、本発明はこtらに限
定されるものではない。実施例中で用いられる記号はつ
ぎの意味を有する。
定されるものではない。実施例中で用いられる記号はつ
ぎの意味を有する。
Me:メチル
Et;エチル
Φ:フェニル
BOC:tert−ブトキシカルポニルまた、カラムク
ロマトグラフィーにおける担体は、キーゼルゲ/L/6
0.アート7734 (Kieselgel 601A
rt、7734 (メルク社製)を用いた。ざらに溶離
液における混合比は、容量比による。
ロマトグラフィーにおける担体は、キーゼルゲ/L/6
0.アート7734 (Kieselgel 601A
rt、7734 (メルク社製)を用いた。ざらに溶離
液における混合比は、容量比による。
(以下余白)
/
/
/
/
/
/′
/
/
参考例1
60%水素化ナトリウム27.8gをN、N−ジメチル
ホルムアミド11に加え、氷冷下マロン酸ジーtert
−ブチルエステル150gを2時間を要して滴下する。
ホルムアミド11に加え、氷冷下マロン酸ジーtert
−ブチルエステル150gを2時間を要して滴下する。
滴下終了後、1−シクロプロピル−6゜7−ジフロオロ
ー1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル51.09を加え、40〜50’C
で5時間撹拌した後、ざらに室温で12時間撹拌する。
ー1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル51.09を加え、40〜50’C
で5時間撹拌した後、ざらに室温で12時間撹拌する。
ついで、反応液を氷水1.51および酢酸エチル11の
混合液に加え、6N−塩酸で1)H2に調整する。有機
層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫駿マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた結晶性物質にジインプロピルエーテ
ルを加えてン戸取すれば、1−シクロプロピル−7−(
ジーtert−ブトキシカルボニルメチル)−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸エチルエステルT6.Og(収率89.3%)
を得る。
混合液に加え、6N−塩酸で1)H2に調整する。有機
層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫駿マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた結晶性物質にジインプロピルエーテ
ルを加えてン戸取すれば、1−シクロプロピル−7−(
ジーtert−ブトキシカルボニルメチル)−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸エチルエステルT6.Og(収率89.3%)
を得る。
融点;160〜162°C(再結溶媒:酢酸エチル)I
R(KBr)cm−1ニジc=01745,1730同
様にして、表−2の化合物を得る。
R(KBr)cm−1ニジc=01745,1730同
様にして、表−2の化合物を得る。
(以下余白)
表−2
参考例2
1−シクロプロピル−7−(ジーtert−ブトキシカ
ルボニルメチル ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル
エステル55.0gを塩化メチレン110 dに溶解さ
せ、水冷下トリフルオロ酢酸110miを加えた後、室
温で24時間撹拌する。ついで、減圧下に反応液を濃縮
し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて戸
数すれば、7−カルポキシメチルー1−シクロプロピル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸エチルエステル37.09 (収率
98.8%)を得る。
ルボニルメチル ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル
エステル55.0gを塩化メチレン110 dに溶解さ
せ、水冷下トリフルオロ酢酸110miを加えた後、室
温で24時間撹拌する。ついで、減圧下に反応液を濃縮
し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて戸
数すれば、7−カルポキシメチルー1−シクロプロピル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸エチルエステル37.09 (収率
98.8%)を得る。
融点;217〜220°C(分解)
(再結溶媒;クロロホルム−メタノール)−1。
IR (にBr)cm 、 νc=o 1725同様
にして、表−3の化合物を得る。
にして、表−3の化合物を得る。
表−3
参考例3
7−カルポキシメチルー1−シクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル20.0gをメタノール100
mlおよびクロロホルム300威の混合溶媒に懸濁さ
せ、室温で1N−ジフェニルジアゾメタン−石油エーテ
ル溶液70mlを滴下する。ついで、過剰のジフェニル
ジアゾメタンを酢酸で分解した後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて
戸数すれば、1−シクロプロピル−7−ジフェニルメト
キシカルボニルメチル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル29.0g(収率96.8%)を得る。
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル20.0gをメタノール100
mlおよびクロロホルム300威の混合溶媒に懸濁さ
せ、室温で1N−ジフェニルジアゾメタン−石油エーテ
ル溶液70mlを滴下する。ついで、過剰のジフェニル
ジアゾメタンを酢酸で分解した後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて
戸数すれば、1−シクロプロピル−7−ジフェニルメト
キシカルボニルメチル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル29.0g(収率96.8%)を得る。
融点:177〜179℃(再結溶媒;酢酸エチル)−1
。
。
IR (にBr)cm,νC=0 1720同様にして
、表−4の化合物を得る。
、表−4の化合物を得る。
表=4
参考例4
60%水素化ナトリウム5.0 (jをN、N−ジメチ
ルホルムアミド200 dに加え、氷冷下マロン酸ジー
tert−ブチルエステル27.09を1時間を要し
て滴下する。滴下終了後、2,4.5−トリフルオロ安
息香酸メチルエステル20.09を加え、室温で16時
間撹拌する。ついで、反応液を酢酸エチル300 dお
よび水400、dの混合液に加え、2N−塩酸でpH,
Oに調整する。有機層を分取し、2N−塩酸、水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、4−(ジーte
rt−ブトキシカルボニルメチル)−2,5−ジフルオ
ロ安息香酸メチルエステル46.59を得る。ついで、
これをトリフルオロ酢酸50威に溶解させ、室温で12
時間撹拌する。
ルホルムアミド200 dに加え、氷冷下マロン酸ジー
tert−ブチルエステル27.09を1時間を要し
て滴下する。滴下終了後、2,4.5−トリフルオロ安
息香酸メチルエステル20.09を加え、室温で16時
間撹拌する。ついで、反応液を酢酸エチル300 dお
よび水400、dの混合液に加え、2N−塩酸でpH,
Oに調整する。有機層を分取し、2N−塩酸、水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、4−(ジーte
rt−ブトキシカルボニルメチル)−2,5−ジフルオ
ロ安息香酸メチルエステル46.59を得る。ついで、
これをトリフルオロ酢酸50威に溶解させ、室温で12
時間撹拌する。
減圧下に反応液を濃縮した後、ジエチルエーテル150
mおよび水100dを加え、有機層を分取する。
mおよび水100dを加え、有機層を分取する。
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた油
状物をトルエン30ml1に溶解させ、1時間還流する
。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にn−ヘ
キサンを加えて戸数すれば、4−カルボキシメチル−2
,5−ジフルオロ安息香酸メチルエステル12.0g(
収率49.6%)を得る。
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた油
状物をトルエン30ml1に溶解させ、1時間還流する
。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にn−ヘ
キサンを加えて戸数すれば、4−カルボキシメチル−2
,5−ジフルオロ安息香酸メチルエステル12.0g(
収率49.6%)を得る。
融点 133〜135℃(分解)
(再結溶媒:酢酸エチル−〇−ヘキサン)IR(KB(
’)cm−’ ;シ、o1720(sh)、1705同
様にして、4−カルボキシメチル−2,3゜5−トリフ
ルオロ安息香酸エチルエステルを得る。
’)cm−’ ;シ、o1720(sh)、1705同
様にして、4−カルボキシメチル−2,3゜5−トリフ
ルオロ安息香酸エチルエステルを得る。
融点 96〜97°C(分解)
(再結溶媒:酢酸エチル−〇−ヘキサン)IR(KBr
)cm−1;νc=01710参考例5 4−カルボキシメチル−2,5−ジフルオロ安息香酸メ
チルエステル6.09をクロロホルム30m1に懸濁さ
せ、室温で1N−ジフェニルジアゾメタン−石油エーテ
ル溶液307!を滴下し、同温度で1時間撹拌する。つ
いで、減圧下に反応液を濃縮すれば、4−(ジフェニル
メトキシカルボニルメチル)−2,5−ジフルオロ安息
香酸メチルエステル10.09を得る。ついで、これを
N、N−ジメチルホルムアミド100m1に溶解させ、
(a)室温で60%水素化ナトリウム1.2gを加え、
同温度で30分間撹拌した後、1,2−ジブロモエタン
5.7gを加え、室温で12時間撹拌する。
)cm−1;νc=01710参考例5 4−カルボキシメチル−2,5−ジフルオロ安息香酸メ
チルエステル6.09をクロロホルム30m1に懸濁さ
せ、室温で1N−ジフェニルジアゾメタン−石油エーテ
ル溶液307!を滴下し、同温度で1時間撹拌する。つ
いで、減圧下に反応液を濃縮すれば、4−(ジフェニル
メトキシカルボニルメチル)−2,5−ジフルオロ安息
香酸メチルエステル10.09を得る。ついで、これを
N、N−ジメチルホルムアミド100m1に溶解させ、
(a)室温で60%水素化ナトリウム1.2gを加え、
同温度で30分間撹拌した後、1,2−ジブロモエタン
5.7gを加え、室温で12時間撹拌する。
この(a)操作をさらに2回繰り返した後、反応液を酢
酸エチル200 rnlおよび水200威の混合液に加
え、2N−塩酸でpH,Oに調整する。有機層を分取し
、2N−塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
酸エチル200 rnlおよび水200威の混合液に加
え、2N−塩酸でpH,Oに調整する。有機層を分取し
、2N−塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液;トルエン)で精製すれば、油状
の4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル)−2,5−ジフルオロ安息香酸メチルエステル7
.79を得る。ざらに、4−(1−ジフェニルメトキシ
カルボニルシクロプロピル)−2,5−ジフルオロ安息
香酸メチルエステル5.7gをジオキサン114 ml
に溶解させ、1N−水酸化ナトリウム水溶液577を加
え、室温で15分間撹拌する。ついで、6N−塩酸でp
H1,0に調整した後、酢酸エチル100 rdおよび
水200 mlを加夫、有機層を分取する。水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物を石油
エーテルで結晶化し、ン戸取すれば、4−(1−ジフェ
ニルメトキシカルボニルシクロプロピル)−2,5−ジ
フルオロ安息香酸4.259 (収率53.9%〉を得
る。
トグラフィー(溶離液;トルエン)で精製すれば、油状
の4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル)−2,5−ジフルオロ安息香酸メチルエステル7
.79を得る。ざらに、4−(1−ジフェニルメトキシ
カルボニルシクロプロピル)−2,5−ジフルオロ安息
香酸メチルエステル5.7gをジオキサン114 ml
に溶解させ、1N−水酸化ナトリウム水溶液577を加
え、室温で15分間撹拌する。ついで、6N−塩酸でp
H1,0に調整した後、酢酸エチル100 rdおよび
水200 mlを加夫、有機層を分取する。水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物を石油
エーテルで結晶化し、ン戸取すれば、4−(1−ジフェ
ニルメトキシカルボニルシクロプロピル)−2,5−ジ
フルオロ安息香酸4.259 (収率53.9%〉を得
る。
融点 145〜146℃
(再結溶媒:酢酸エチル−n−ヘキサン)IR(KI3
r)cm−1: vC=01715,1680(sh)
参考例6 4−カルボキシメチル−2,3,5−トリフルオロ安息
香酸エチルエステルio、oyをクロロホルム70dお
よびメタノール30dの混合溶媒に溶解させ、室温で1
N−ジフェニルジアゾメタン−石油エーテル溶液42d
を加え、1時間撹拌する。過剰のジフェニルジアゾメタ
ンを酢酸で分解させた後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物に酢酸エチル100 mlおよび水100
dを加え、炭酸水素すトリウムでpH8,0に調整す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(溶離液;トルエン:n−ヘキサン=1=1>で精製す
れば、4−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル11゜0
9 (収率67.3%)を得る。
r)cm−1: vC=01715,1680(sh)
参考例6 4−カルボキシメチル−2,3,5−トリフルオロ安息
香酸エチルエステルio、oyをクロロホルム70dお
よびメタノール30dの混合溶媒に溶解させ、室温で1
N−ジフェニルジアゾメタン−石油エーテル溶液42d
を加え、1時間撹拌する。過剰のジフェニルジアゾメタ
ンを酢酸で分解させた後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物に酢酸エチル100 mlおよび水100
dを加え、炭酸水素すトリウムでpH8,0に調整す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(溶離液;トルエン:n−ヘキサン=1=1>で精製す
れば、4−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル11゜0
9 (収率67.3%)を得る。
融点;70〜71°C(再結溶媒: n−ヘキサン)I
R(Kt3r)rm−1;νc=01730参考例7 4−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2゜3.5
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル7.09をN、
N−ジメチルホルムアミド70m1に溶解させ、室温で
パラホルムアルデヒド490 m’jを加える。ついで
、触媒量のナトリウムエトキシドを加え、同温度で24
時間撹拌する。反応液を酢酸エチル70mおよび水70
dの混合液に加え、2N−塩酸でpt12.Oに調整す
る。有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=20:1)
で精製すれば、油状の4−(1−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−2−ヒドロキシエチル)−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル3.60g(収率48
.1%)を得る。
R(Kt3r)rm−1;νc=01730参考例7 4−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2゜3.5
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル7.09をN、
N−ジメチルホルムアミド70m1に溶解させ、室温で
パラホルムアルデヒド490 m’jを加える。ついで
、触媒量のナトリウムエトキシドを加え、同温度で24
時間撹拌する。反応液を酢酸エチル70mおよび水70
dの混合液に加え、2N−塩酸でpt12.Oに調整す
る。有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=20:1)
で精製すれば、油状の4−(1−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−2−ヒドロキシエチル)−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル3.60g(収率48
.1%)を得る。
IRに−ト) cm” ニジc=01720参考例8
4−(1−ジフェニルメトキシカルボニル−2−ヒドロ
キシエチル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル4,83を塩化メチレン48m1に溶解させ
る。水冷下メタンスルホニルクロリド1.80gを加え
、ついで、トリエチルアミン2.65gを3分間を要し
て滴下した後、室温で1時間撹拌する。反応液に水50
威を加え、2N−塩酸でDHl、0に調整する。有機層
を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(
溶離液;トルエン)で精製すれば、油状の4−(1−ジ
フェニルメトキシカルボニルビニル)−2゜3.5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル4.07g(収率8
8,3%)を得る。
キシエチル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル4,83を塩化メチレン48m1に溶解させ
る。水冷下メタンスルホニルクロリド1.80gを加え
、ついで、トリエチルアミン2.65gを3分間を要し
て滴下した後、室温で1時間撹拌する。反応液に水50
威を加え、2N−塩酸でDHl、0に調整する。有機層
を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(
溶離液;トルエン)で精製すれば、油状の4−(1−ジ
フェニルメトキシカルボニルビニル)−2゜3.5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル4.07g(収率8
8,3%)を得る。
IRに−ト>cm”ニジc=o 1720参考例9
4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルビニ・ ル
)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル
4.079をアニソール20dに溶解させ、水冷下トリ
フルオロ酢11ff120dを加えた後、室温で13時
間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に冷n−ヘキサンを加えてi戸数すれば、4−(
1−カルボキシビニル)−2,3,5−トリフルオロ安
息香酸エチルエステル2.01g(収率79.4%)を
得る。
)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル
4.079をアニソール20dに溶解させ、水冷下トリ
フルオロ酢11ff120dを加えた後、室温で13時
間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に冷n−ヘキサンを加えてi戸数すれば、4−(
1−カルボキシビニル)−2,3,5−トリフルオロ安
息香酸エチルエステル2.01g(収率79.4%)を
得る。
融点;66〜67°C(分解)
(再結溶媒:酢酸エチル−〇−ヘキサン)IR(KBr
) cm−1ニジ 1710.1695(sh)C=
O 参考例10 4−(1−カルボキシビニル)−2,3,5−トリフル
オロ安息香酸エチルエステル2.25gをN。
) cm−1ニジ 1710.1695(sh)C=
O 参考例10 4−(1−カルボキシビニル)−2,3,5−トリフル
オロ安息香酸エチルエステル2.25gをN。
N−ジメチルホルムアミド45rrdlに溶解させ、7
時開運流させる。ついで、反応液を酢酸エチル50威お
よび水50m1の混合液に加え、有汰層を分取する。
時開運流させる。ついで、反応液を酢酸エチル50威お
よび水50m1の混合液に加え、有汰層を分取する。
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン)
で精製すれば、油状の2,3゜5−トリフルオロ−4−
ビニル安息香酸エチルエステル1.559 (収率82
.0%)を得る。
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン)
で精製すれば、油状の2,3゜5−トリフルオロ−4−
ビニル安息香酸エチルエステル1.559 (収率82
.0%)を得る。
IRに−ト) cm−1ニジc=o 1720参考例1
1 2.3.5−トリフルオロ−4−ビニル安息香酸エチル
エステル1.50gをテトラヒドロフラン15威に溶解
させ、水冷下、N−メチル−N−ニトロソ尿素2.5g
から調製したジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加
え、同温度で2.5時間撹拌する。減圧下に反応液を濃
縮し、得られた残留物をキシレン30威に溶解させ、1
時開運流する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマドグラフィー(溶離液;トルエン)で精
製すれば、油状の4−シクロプロピル−2,3,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル1.50g(収率9
4.3%)を得る。
1 2.3.5−トリフルオロ−4−ビニル安息香酸エチル
エステル1.50gをテトラヒドロフラン15威に溶解
させ、水冷下、N−メチル−N−ニトロソ尿素2.5g
から調製したジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加
え、同温度で2.5時間撹拌する。減圧下に反応液を濃
縮し、得られた残留物をキシレン30威に溶解させ、1
時開運流する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマドグラフィー(溶離液;トルエン)で精
製すれば、油状の4−シクロプロピル−2,3,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル1.50g(収率9
4.3%)を得る。
IRに−ト) cm−1; シ1715C=O
参考例12
4−シクロプロピル−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル1.50gをエタノール15m1およ
び1N−水酸化ナトリウム水溶液15m1の混合溶液に
加え、室温で18時間撹拌する。反応液に水45m1を
加え、2N−塩酸でpH65に調整し、析出晶をン戸数
すれば、4−シクロプロピル−2,3゜5−トリフルオ
ロ安息香酸1.15g(収率86.5%)を得る。
酸エチルエステル1.50gをエタノール15m1およ
び1N−水酸化ナトリウム水溶液15m1の混合溶液に
加え、室温で18時間撹拌する。反応液に水45m1を
加え、2N−塩酸でpH65に調整し、析出晶をン戸数
すれば、4−シクロプロピル−2,3゜5−トリフルオ
ロ安息香酸1.15g(収率86.5%)を得る。
融点;141〜142℃
(再結溶媒:酢酸エチル−n−ヘキサン)IR(KBr
)cm−1;ν 1700c=0 参考例13 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル)−2,5−ジフルオロ安息香14.003をテトラ
ヒドロフラン407に溶解させ、水冷下、カルボニルジ
イミダゾール2.38gを加え、同温度テ30分間撹拌
した後、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウム塩2.
10gを加え、室温で20時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、酢酸エチル50m1および水50ml1を
加え、2N−塩酸でpH2,0に調整する。有機層を分
取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル
=10=1)で精製すれば、油状の4−(1−ジフェニ
ルメトキシカルボニルシクロプロピル)−2,5−ジフ
ルオロベンゾイル酢酸エチルエステル4.60g(収率
98.1%)を得る。
)cm−1;ν 1700c=0 参考例13 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル)−2,5−ジフルオロ安息香14.003をテトラ
ヒドロフラン407に溶解させ、水冷下、カルボニルジ
イミダゾール2.38gを加え、同温度テ30分間撹拌
した後、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウム塩2.
10gを加え、室温で20時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、酢酸エチル50m1および水50ml1を
加え、2N−塩酸でpH2,0に調整する。有機層を分
取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル
=10=1)で精製すれば、油状の4−(1−ジフェニ
ルメトキシカルボニルシクロプロピル)−2,5−ジフ
ルオロベンゾイル酢酸エチルエステル4.60g(収率
98.1%)を得る。
−1゜
IRに−ト) cm = νC=01725,168
5同様にして、油状の4−シクロプロピル−2゜3.5
−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを得る。
5同様にして、油状の4−シクロプロピル−2゜3.5
−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを得る。
−1゜
IRに−ト>cm、νc=01740,1685参考例
14 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル)−2,5−ジフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル1.05(jをベンゼン8dに溶解させ、N、N−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール570mgを加
え、1.5時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、エ
タノール5.0dを加えた後、2−フルオロ−4−メト
キシアニリン550mgを加え、室温で16時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=
10:1)で精製すれば、油状の2− [4−(1−ジ
フェニルメトキシカルボニルシクロプロピル)−2,5
−ジフルオロベンゾイル]−3−(2−フルオロ−4−
メトキシフェニルアミノ)アクリル酸エチルエステル1
.209 (収率87.0%)を得る。
14 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル)−2,5−ジフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル1.05(jをベンゼン8dに溶解させ、N、N−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール570mgを加
え、1.5時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、エ
タノール5.0dを加えた後、2−フルオロ−4−メト
キシアニリン550mgを加え、室温で16時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=
10:1)で精製すれば、油状の2− [4−(1−ジ
フェニルメトキシカルボニルシクロプロピル)−2,5
−ジフルオロベンゾイル]−3−(2−フルオロ−4−
メトキシフェニルアミノ)アクリル酸エチルエステル1
.209 (収率87.0%)を得る。
−1゜
IRに−ト) cm、’v cm01710同様にして
、2−(4−シクロプロピル−2゜3.5−トリフルオ
ロベンゾイル>’*a−n−メトキシフェニルアミノ)
アクリル酸エチルエステルを得る。
、2−(4−シクロプロピル−2゜3.5−トリフルオ
ロベンゾイル>’*a−n−メトキシフェニルアミノ)
アクリル酸エチルエステルを得る。
融点 91〜92℃
(再結溶媒:酢酸エチル−n−ヘキサン)−1゜
IR(にBr ) cm −νc=01685参考例
15 1−シクロプロピル−7−(ジーtert−ブトキシカ
ルボニルメチル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル1
1.89をN、N−ジメチルホルムアミド118 ml
に溶解させ、炭酸カリウム4.009およびヨードメタ
ン6、84 ’jを加えて、70〜80’Cで6時間撹
拌する。反応液を酢酸エチル200 mおよび水200
威の混合液に加え、6N−塩酸でpH,5に調整する。
15 1−シクロプロピル−7−(ジーtert−ブトキシカ
ルボニルメチル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル1
1.89をN、N−ジメチルホルムアミド118 ml
に溶解させ、炭酸カリウム4.009およびヨードメタ
ン6、84 ’jを加えて、70〜80’Cで6時間撹
拌する。反応液を酢酸エチル200 mおよび水200
威の混合液に加え、6N−塩酸でpH,5に調整する。
有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて
戸数すれば、1−シクロプロピル−7−(1,1−ジー
tert−ブトキシカルボニルエチル)−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル10.59 (収率86.5%)を
得る。
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて
戸数すれば、1−シクロプロピル−7−(1,1−ジー
tert−ブトキシカルボニルエチル)−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル10.59 (収率86.5%)を
得る。
融点:130〜133℃
(再結溶媒:酢酸エチルージイソプロピルエーテル)
IR(KBr)cm−1ニジc=01750(sh)、
1720参考例16 1−シクロプロピル−7−(1,1−ジーtert−ブ
トキシカルボニルエチル)−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル10.5gを塩化メチレン52、5mに溶解させ
、水冷下、トリフルオロ酢酸52.5mを加えて室温で
16時間撹拌した後、減圧下に反応液を濃縮する。得ら
れた残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を沼取する
。得られた結晶をキシレン120 rdに懸濁させ、1
00〜110′Cで1.5時間撹拌する。ついで、結晶
を戸数すれば、7−(1−力ルボキシエチル)−1−シ
クロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル6.3
3!? (収率87.4%)を得る。
1720参考例16 1−シクロプロピル−7−(1,1−ジーtert−ブ
トキシカルボニルエチル)−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル10.5gを塩化メチレン52、5mに溶解させ
、水冷下、トリフルオロ酢酸52.5mを加えて室温で
16時間撹拌した後、減圧下に反応液を濃縮する。得ら
れた残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を沼取する
。得られた結晶をキシレン120 rdに懸濁させ、1
00〜110′Cで1.5時間撹拌する。ついで、結晶
を戸数すれば、7−(1−力ルボキシエチル)−1−シ
クロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル6.3
3!? (収率87.4%)を得る。
融点;215〜220°C(分解)
IR(KI3r)cm−’ : l、/。、、o172
0参考例17 7−(1−カルボキシエチル)−1−シクロプロピル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4=オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル6、309をベンゼン
100m1に懸濁させ、無水酢酸4.63gおよびピリ
ジンN−オキシド6.909を添加して27時間還流す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶離液:トルエン:酢酸エチル=
1:2>で精製すれば、7−アセチル−1−シクロプロ
ピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチルエステル3.439 (
収率59.5%)を得る。
0参考例17 7−(1−カルボキシエチル)−1−シクロプロピル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4=オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル6、309をベンゼン
100m1に懸濁させ、無水酢酸4.63gおよびピリ
ジンN−オキシド6.909を添加して27時間還流す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶離液:トルエン:酢酸エチル=
1:2>で精製すれば、7−アセチル−1−シクロプロ
ピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチルエステル3.439 (
収率59.5%)を得る。
融点;219〜220 ’C(再結溶媒;酢酸エチル)
IR(にBr)cm−1: νc=01690参考例1
8 7−アセチル−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
エチルエステル ン22mおよび6N−塩酸44威を加え、30分間還流
する。反応液を室温まで冷却した後、析出晶をン戸数し
、水で洗浄すれば、7−アセチル−1−シクロプロピル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸3.509 (収率88.6%)を
得る。
IR(にBr)cm−1: νc=01690参考例1
8 7−アセチル−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
エチルエステル ン22mおよび6N−塩酸44威を加え、30分間還流
する。反応液を室温まで冷却した後、析出晶をン戸数し
、水で洗浄すれば、7−アセチル−1−シクロプロピル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸3.509 (収率88.6%)を
得る。
融点;217ヤ220℃(再結溶媒;酢酸エチル)IR
(KBr)cm−1;νc=0 1720, 168
5参考例19 7−アセチル−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
1.309を塩化メチレン40rnf!、酢酸tert
ーブチル40mおよび60%過塩素酸水溶液0.83d
の混合液に溶解させ、室温で14時間撹拌する。
(KBr)cm−1;νc=0 1720, 168
5参考例19 7−アセチル−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
1.309を塩化メチレン40rnf!、酢酸tert
ーブチル40mおよび60%過塩素酸水溶液0.83d
の混合液に溶解させ、室温で14時間撹拌する。
ついで、水冷下、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でI)H6に調整しながら水50dに加える。
液でI)H6に調整しながら水50dに加える。
有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物を酢酸エチル100 dに溶解させ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(
溶離液;トルエン:酢酸エチル=1 :3)で精製すれ
ば、7−アセチル−1−シクロプロピル−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルシ
ボン酸tertーブチルエステル950 mg (収率
61.3%)を得る。
留物を酢酸エチル100 dに溶解させ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(
溶離液;トルエン:酢酸エチル=1 :3)で精製すれ
ば、7−アセチル−1−シクロプロピル−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルシ
ボン酸tertーブチルエステル950 mg (収率
61.3%)を得る。
融点224〜225°C(再結溶媒;酢酸エチル)IR
(KBI’)cm−1: νc=0 1715,16
85参考例20 1−シクロプロピル−6、8−ジフルオロ−7−シフエ
ニルメトキシカルポニルメチルー1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル2.
009をN,N−ジメチルホルムアミド40dに溶解さ
せ、水冷下パラホルムアルデヒド116m!jを加える
。ついで、触媒量のナトリウムエトキシドを加え、室温
で48時間撹拌する。
(KBI’)cm−1: νc=0 1715,16
85参考例20 1−シクロプロピル−6、8−ジフルオロ−7−シフエ
ニルメトキシカルポニルメチルー1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル2.
009をN,N−ジメチルホルムアミド40dに溶解さ
せ、水冷下パラホルムアルデヒド116m!jを加える
。ついで、触媒量のナトリウムエトキシドを加え、室温
で48時間撹拌する。
反応液を酢酸エチル40rI11および水40mの混合
液に加え、2N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分
取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液;ベンゼン:酢酸エチル=2:1)で精製すれば、ア
モルファスの1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−7−(2−ヒドロキシ−1−ジフェニルメトキシカル
ボニルエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸エチルエステル1.589 (収率
74.5%)を得る。
液に加え、2N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分
取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液;ベンゼン:酢酸エチル=2:1)で精製すれば、ア
モルファスの1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−7−(2−ヒドロキシ−1−ジフェニルメトキシカル
ボニルエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸エチルエステル1.589 (収率
74.5%)を得る。
−1゜
IR(KBr)cm、 vc=01725.1685参
考例21 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(2−
ヒドロキシ−1−ジフェニルメトキシカルボニルエチル
)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸エチルエステル9を塩化メチレン15dに溶解さ
せ、水冷下、メタンスルホニルクロリド0.639を加
え、ついで、トリエチルアミンi. 1i gを3分間
を要して滴下した後、空温で5時間撹拌する。反応液に
水15r111を加え、2N−塩酸でpH1に調整する
。有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=3:1)で精
製すれば、1−シクロプロピル−6、8−ジフルオロ−
7−(1−ジフェニルメトキシカルボニルビニル)−1
.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
エチルエステル820mg (収率56.6%)を得る
。
考例21 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(2−
ヒドロキシ−1−ジフェニルメトキシカルボニルエチル
)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸エチルエステル9を塩化メチレン15dに溶解さ
せ、水冷下、メタンスルホニルクロリド0.639を加
え、ついで、トリエチルアミンi. 1i gを3分間
を要して滴下した後、空温で5時間撹拌する。反応液に
水15r111を加え、2N−塩酸でpH1に調整する
。有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=3:1)で精
製すれば、1−シクロプロピル−6、8−ジフルオロ−
7−(1−ジフェニルメトキシカルボニルビニル)−1
.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
エチルエステル820mg (収率56.6%)を得る
。
融点:220〜222℃
(再結溶媒;クロロホルム−エタノール)IR (KB
r)cm−1: νC=0 1720参考例22 1−シクロプロピル−6、8−ジフルオロ−7−(1−
ジフェニルメトキシカルボニルビニル)=1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエス
テル900 m’jをアニソール4、5mlに懸濁させ
、水冷下トリフルオロ酢酸4、5dを加えてV温で1.
5時間撹拌する。ついで、減圧下に反応液を濃縮し、得
られた残留物にジエチルエーテルを加えて戸数すれば、
7−(1−カルボキシビニル)−1−シクロプロピル−
6、8−ジフルオロ−1.4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチルエステル570 mrj
(収率92.4%)を得る。
r)cm−1: νC=0 1720参考例22 1−シクロプロピル−6、8−ジフルオロ−7−(1−
ジフェニルメトキシカルボニルビニル)=1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエス
テル900 m’jをアニソール4、5mlに懸濁させ
、水冷下トリフルオロ酢酸4、5dを加えてV温で1.
5時間撹拌する。ついで、減圧下に反応液を濃縮し、得
られた残留物にジエチルエーテルを加えて戸数すれば、
7−(1−カルボキシビニル)−1−シクロプロピル−
6、8−ジフルオロ−1.4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチルエステル570 mrj
(収率92.4%)を得る。
融点;189〜190°C(分解)
(■結溶媒;メタノール)
−1。
IR (KBr)cm 、νC=0 1725, 1
690参考例23 7−(1−力ルポキシビニル)−1−シクロプロピル−
6、8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチルエステル530 mgを
N,N−ジメチルホルムアミド10威に溶解させ、6.
5時間還流する。反応液を酢酸エチル15mlおよび水
15dの混合液に加え、2N−塩酸でpH1.5に調整
する。有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶離液:トルエン:酢酸エチル=2:1)
で精製すれば、1−シクロプロピル−6、8−ジフルオ
ロ−7−ピニルー1.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸エチルエステル180 m!j (
収率38.6%)を得る。
690参考例23 7−(1−力ルポキシビニル)−1−シクロプロピル−
6、8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチルエステル530 mgを
N,N−ジメチルホルムアミド10威に溶解させ、6.
5時間還流する。反応液を酢酸エチル15mlおよび水
15dの混合液に加え、2N−塩酸でpH1.5に調整
する。有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶離液:トルエン:酢酸エチル=2:1)
で精製すれば、1−シクロプロピル−6、8−ジフルオ
ロ−7−ピニルー1.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸エチルエステル180 m!j (
収率38.6%)を得る。
融点:189〜192℃
(再結溶媒:酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)cm−1: νc=0 1725,
1690実施例1 1−シクロプロピル−7−ジフェニルメトキシカルボニ
ルメチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル2.QO9
をN,N−ジメチルホルムアミド20m&に懸濁させ、 (a) 空温で60%水素化ナトリウム190 mgを
加えて同温度で30分間攪拌した後、1,2−ジブロモ
エタン903 III!Jを加え、45〜55℃で5時
間撹拌する。
1690実施例1 1−シクロプロピル−7−ジフェニルメトキシカルボニ
ルメチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル2.QO9
をN,N−ジメチルホルムアミド20m&に懸濁させ、 (a) 空温で60%水素化ナトリウム190 mgを
加えて同温度で30分間攪拌した後、1,2−ジブロモ
エタン903 III!Jを加え、45〜55℃で5時
間撹拌する。
この(a)の操作をざらに2回繰り返した後、反応液を
氷水60威および酢酸エチル60威の混合溶液に加え、
ついで、6N−塩酸でpH1に調整する。
氷水60威および酢酸エチル60威の混合溶液に加え、
ついで、6N−塩酸でpH1に調整する。
有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶
離液;クロロホルム)で精製すれば、1−シクロプロピ
ル−7−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプ
ロピル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル1.00g
(47,6%)を得る。
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶
離液;クロロホルム)で精製すれば、1−シクロプロピ
ル−7−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプ
ロピル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル1.00g
(47,6%)を得る。
融点:174〜175℃(再結溶媒;エタノール)IR
(KBr)cm−1: vo=01720,1685N
HR(CDCl2)δ値; 0.70〜2.00(IIH,m)、3.10〜3.8
0(ill、…)。
(KBr)cm−1: vo=01720,1685N
HR(CDCl2)δ値; 0.70〜2.00(IIH,m)、3.10〜3.8
0(ill、…)。
4.40(2H,q、J=7.0Hz)、6.60〜7
.50(11H,m)。
.50(11H,m)。
7、82 (IH,d、 J=6.0Hz)、 8.1
3(IH,d、 J=10.0H2)8、56(ltl
、 S) 同様にして、表−5の化合物を得る。
3(IH,d、 J=10.0H2)8、56(ltl
、 S) 同様にして、表−5の化合物を得る。
表−5
実施例2
2− [4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシク
ロプロピル)−2,5−ジフルオロベンゾイル]−3−
(2−フルオo−4−メトキシフェニルアミノ)アクリ
ル酸エチルエステル1.209をN、N−ジメチルホル
ムアミド10威に溶解させ、炭酸カリウム290 mg
を加えた後、95℃で40分間撹拌する。反応液を酢酸
エチル30m1および水50mの混合液に加え、2N−
塩酸でpH1,0に調整する。
ロプロピル)−2,5−ジフルオロベンゾイル]−3−
(2−フルオo−4−メトキシフェニルアミノ)アクリ
ル酸エチルエステル1.209をN、N−ジメチルホル
ムアミド10威に溶解させ、炭酸カリウム290 mg
を加えた後、95℃で40分間撹拌する。反応液を酢酸
エチル30m1および水50mの混合液に加え、2N−
塩酸でpH1,0に調整する。
有機層を分取し、2N−塩酸、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた油状物をジエチルエーテル
で結晶化し、ン戸数すれば、7−(1−ジフェニルメト
キシカルボニルシクロプロピル)−6−フルオロ−1−
(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル710 Rg(収率61.2%)を得る。
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた油状物をジエチルエーテル
で結晶化し、ン戸数すれば、7−(1−ジフェニルメト
キシカルボニルシクロプロピル)−6−フルオロ−1−
(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル710 Rg(収率61.2%)を得る。
融点 198〜199°C
(再結溶媒;酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)
IR(KBr ) cm−1: νc2o 1725同
様にして、7−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1−(4−メトキシフェニル)−1゜4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステルを得
る。
様にして、7−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1−(4−メトキシフェニル)−1゜4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステルを得
る。
融点 202〜203°C
(再結溶媒;酢酸エチル−n−ヘキサン)IR(KBr
) に171−1;νc=01’730.1690実
施例3 1−シクロプロピル−7−(1−ジフェニルメトキシカ
ルボニルシクロプロピル)−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル900 mgをアニソール4.5dに懸濁させ、
空温でトリフルオロ酢酸4.5戒を加えて同温度で2時
間撹拌する。ついで、減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物にジエチルエーテルを加えて戸数すれば、7−
(1−カルボキシシクロプロピル)−1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸エチルエステル580#Ig(収
率94.3%)を得る。
) に171−1;νc=01’730.1690実
施例3 1−シクロプロピル−7−(1−ジフェニルメトキシカ
ルボニルシクロプロピル)−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル900 mgをアニソール4.5dに懸濁させ、
空温でトリフルオロ酢酸4.5戒を加えて同温度で2時
間撹拌する。ついで、減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物にジエチルエーテルを加えて戸数すれば、7−
(1−カルボキシシクロプロピル)−1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸エチルエステル580#Ig(収
率94.3%)を得る。
融点;237〜239°C(分解)
(再結溶媒;酢酸エチル)
IR(にBr)cm−1: ν。=01720,170
0(sh)NMR(TEA−61) δ値; 1.20〜2.35(11H,m)、3.90〜4.4
5(II−1,m)。
0(sh)NMR(TEA−61) δ値; 1.20〜2.35(11H,m)、3.90〜4.4
5(II−1,m)。
4、 y3(2N、q、I=7.oHz)、8.37(
IH,’d、J=9.0Hz)。
IH,’d、J=9.0Hz)。
8、70(IH,d、 J=6.0H2)、9.38(
1H,S)同様にして、表−6の化合物を得る。
1H,S)同様にして、表−6の化合物を得る。
(以下余白)
7/
表−6
実施例4
7−(1−カルボキシシクロプロピル
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステルso
o myをバーナー直火約10秒間反応させ、脱炭酸を
完結させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液;クロロホルム)で精製すれば、1,7−ジ
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル20
0 mg(収率45,6%)を得る。
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステルso
o myをバーナー直火約10秒間反応させ、脱炭酸を
完結させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液;クロロホルム)で精製すれば、1,7−ジ
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル20
0 mg(収率45,6%)を得る。
融点:231〜233°C(再結溶媒;エタノール)I
R (K[3r)cm−1: l’ c,0 172O
NMR(CDCl2)δ値; 0、 50〜1. 70(IIH, m)、 1.85
〜2.50(IH, m)。
R (K[3r)cm−1: l’ c,0 172O
NMR(CDCl2)δ値; 0、 50〜1. 70(IIH, m)、 1.85
〜2.50(IH, m)。
3、 15 〜3. 65 (IH, m) 、 4.
38(2H, Q. J=7. 0Hz) 。
38(2H, Q. J=7. 0Hz) 。
7、42(IH,d,J=6.OHz)、8。00(I
H,d,J=10.51−12)8、 51 (1H,
s) 同様にして、表−7の化合物を得る。
H,d,J=10.51−12)8、 51 (1H,
s) 同様にして、表−7の化合物を得る。
表−7
実施例5
(1)7− (2−ベンジルオキシメチルシクロプロピ
ル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1゜4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル250mgをエタノール10dに懸濁させ、つい
で、5%パラジウム−炭素too mr)を加え、室温
下、常圧で水素気流下5時間撹拌する。
ル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1゜4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル250mgをエタノール10dに懸濁させ、つい
で、5%パラジウム−炭素too mr)を加え、室温
下、常圧で水素気流下5時間撹拌する。
触媒を除去した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物にジエチルエーテルを加えてi月収すれば、1−シ
クロプロピル−6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシメ
チルシクロプロピル)−1゜4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸エチルエステル170ffi
g(収率85.9%)を得る。
留物にジエチルエーテルを加えてi月収すれば、1−シ
クロプロピル−6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシメ
チルシクロプロピル)−1゜4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸エチルエステル170ffi
g(収率85.9%)を得る。
融点;174〜175°C<再結溶媒:酢酸エチル)I
R(KBr)cm−1; vc=01715.1690
(sh)NHR(CDCl2 )δ値; 0、70〜2.50(12H,m) 、 3.10〜3
.85 (3N、 m) 。
R(KBr)cm−1; vc=01715.1690
(sh)NHR(CDCl2 )δ値; 0、70〜2.50(12H,m) 、 3.10〜3
.85 (3N、 m) 。
4、37(2N、 q、 J=7.0Hz) 。
同様にして、表−8の化合物を得る。
(以下余白)
表−8
(2)1.7−ジシクロプロピル−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エ
チルエステル150772gをエタノール3mlおよび
1N−水酸化ナトリウム水溶液3mlの混合溶液に加え
、室温で2時間撹拌する。ついで、水6mlおよびクロ
ロホルム20m1を加え、6N−塩酸でpH1に調整す
る。有搬層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加
えて戸取すれば、1,7−ジシクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸120 !n’j (収率87.6%)得る。
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エ
チルエステル150772gをエタノール3mlおよび
1N−水酸化ナトリウム水溶液3mlの混合溶液に加え
、室温で2時間撹拌する。ついで、水6mlおよびクロ
ロホルム20m1を加え、6N−塩酸でpH1に調整す
る。有搬層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加
えて戸取すれば、1,7−ジシクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸120 !n’j (収率87.6%)得る。
融点:226〜228℃
(再結溶媒:クロロホルム−エタノール)IR(にBr
)cm−’ ニジ、o172ON)IR(CDCl2)
δ値: 0.50〜1.80(8H,m)、1.95〜2.60
(IH,m)。
)cm−’ ニジ、o172ON)IR(CDCl2)
δ値: 0.50〜1.80(8H,m)、1.95〜2.60
(IH,m)。
3、15〜3.85 (IH,m) 、 7.60(I
H,d、 J=6.0Hz) 。
H,d、 J=6.0Hz) 。
7、98(IH,d、 J=10.5H7)、 8.7
5 (IH,S)14、66(IH,bs) 同様にして、表−9の化合物を得る。
5 (IH,S)14、66(IH,bs) 同様にして、表−9の化合物を得る。
(以下余白)
/′
実施例6
ツーシクロプロピル−6−フルオロ−1−(4−メトキ
シフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン150.omJを塩化メチレン5dに溶
解させ、水冷上三臭化ホウ素500mgを加えて同温度
で4時間撹拌する。ついで・、反応液を氷水20mR,
塩化メチレン20dおよびメタノール2dの混合液に加
える。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを
加えて戸取すれば、7−シクロプロピル−6−フルオロ
−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸40、Omy(
収率83.3%)を得る。
シフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン150.omJを塩化メチレン5dに溶
解させ、水冷上三臭化ホウ素500mgを加えて同温度
で4時間撹拌する。ついで・、反応液を氷水20mR,
塩化メチレン20dおよびメタノール2dの混合液に加
える。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを
加えて戸取すれば、7−シクロプロピル−6−フルオロ
−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸40、Omy(
収率83.3%)を得る。
融点:280℃以上(再結溶媒:エタノール)−1゜
IR(にBr)cm、 v、0170ONMR(TEA
−61)δ値; 0.60〜1.60(4N、m)、2.10〜2.65
(IH,m)。
−61)δ値; 0.60〜1.60(4N、m)、2.10〜2.65
(IH,m)。
6.90〜7.60(5H,m)、8.31(IH,d
、J=9.5Hz)。
、J=9.5Hz)。
9、28(IH,S)
同様にして、表−10の化合物を得る。
/′
、/
実施例7
7−(1−カルボキシシクロプロピル
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル1.
90gを塩化メチレン19dに懸濁させ、ジフェニルリ
ン酸アジド2.209およびトリエチルアミン800
1ngを加えて室温で3時間撹拌する。ついで、2N−
塩酸20dを加え、有機層を分取する。
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル1.
90gを塩化メチレン19dに懸濁させ、ジフェニルリ
ン酸アジド2.209およびトリエチルアミン800
1ngを加えて室温で3時間撹拌する。ついで、2N−
塩酸20dを加え、有機層を分取する。
2N−塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をtert−ブタノール40mに懸濁
させ、3時間還流する。ついで、減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液:クロロホルム:エタノール=25:1)で精製すれ
ば、7− (1−tert−ブトキシカルボニルアミノ
シクロプロピル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル1.009 (収率43.9%)を
得る。
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をtert−ブタノール40mに懸濁
させ、3時間還流する。ついで、減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液:クロロホルム:エタノール=25:1)で精製すれ
ば、7− (1−tert−ブトキシカルボニルアミノ
シクロプロピル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル1.009 (収率43.9%)を
得る。
融点:161〜163°C
(再結溶媒;酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)cm−1: νc=o 1720,1
700(sh)N)IR(CDCl2 )δ値: 0、80〜1.65(208,m)、3.20〜3.7
0(1N,m)。
700(sh)N)IR(CDCl2 )δ値: 0、80〜1.65(208,m)、3.20〜3.7
0(1N,m)。
4、38(2H,Q,J=7.0Hz)、5.42(1
M,bs)。
M,bs)。
8、05(1N,d,J=10.51−12)、8.1
5(1N,d,J=6.51(Z)8、 56(IH,
s) 同様にして、表−11の化合物を得る。
5(1N,d,J=6.51(Z)8、 56(IH,
s) 同様にして、表−11の化合物を得る。
(以下余白)
実施例8
7−(2−ベンジルオキシメチル−1−tert−ブト
キシカルボニルアミノシクロプロピル)−1−シクロプ
ロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸エチルエステルaoo my
をエタノール20dに懸濁させ、ついで、5%パラジウ
ム−炭素300■を加え、室温下、常圧で水素気流下2
.5時間撹拌する。触媒を除去した後、減圧下に溶媒を
留去し、得られた結晶性物質にジイソプロピルエーテル
を加えて月収すれば、7− (1−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−2−ヒドロキシメチルシクロプロピ
ル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル650 mg(収率97.2%)を得る。
キシカルボニルアミノシクロプロピル)−1−シクロプ
ロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸エチルエステルaoo my
をエタノール20dに懸濁させ、ついで、5%パラジウ
ム−炭素300■を加え、室温下、常圧で水素気流下2
.5時間撹拌する。触媒を除去した後、減圧下に溶媒を
留去し、得られた結晶性物質にジイソプロピルエーテル
を加えて月収すれば、7− (1−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−2−ヒドロキシメチルシクロプロピ
ル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル650 mg(収率97.2%)を得る。
融点;181〜182℃(再結溶媒;酢酸エチル)IR
(にBr)cm−1: 1)cm01715,1700
(sh)N)4R(CDCl2)δ値: 0.80〜2.45(20H,m)、3.00〜3.8
0(3H,m)。
(にBr)cm−1: 1)cm01715,1700
(sh)N)4R(CDCl2)δ値: 0.80〜2.45(20H,m)、3.00〜3.8
0(3H,m)。
4、37(2H,Q、 J=7.0Hz) 、 5.5
3(1M、 s)。
3(1M、 s)。
s、ol?trFI、d、J=10.5H2)、8.3
5(1)1.d、J=6.ouz)。
5(1)1.d、J=6.ouz)。
8、56(IH,s)
実施例9
(1) 7− (1−tert−ブトキシカルボニルア
ミノシクロプロピル)−1−シクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル390 m=jをトリフルオロ
酢酸2或に溶解させ、室温で2時間撹拌する。ついで、
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に6N−塩1
10mおよびクロロホルム10dを加え、水層を分取す
る。炭酸水素ナトリウムでpH7,5に調整した後、ク
ロロホルム20rn1およびエタノール1dを加え、有
機層を分取する。水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで屹燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて
i月収すれば、7−(1−アミノシクロプロピル)−1
−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル2
30 mg (収率76.9%)を得る。
ミノシクロプロピル)−1−シクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル390 m=jをトリフルオロ
酢酸2或に溶解させ、室温で2時間撹拌する。ついで、
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に6N−塩1
10mおよびクロロホルム10dを加え、水層を分取す
る。炭酸水素ナトリウムでpH7,5に調整した後、ク
ロロホルム20rn1およびエタノール1dを加え、有
機層を分取する。水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで屹燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて
i月収すれば、7−(1−アミノシクロプロピル)−1
−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル2
30 mg (収率76.9%)を得る。
融点;213〜216°C〒愕結溶媒;エタノール)I
R(にBr)cm−’ : vo=01720.168
5Nl(R(CDCl2)δ値; 0.80〜1.60(IIH,m)、2.03(2M、
bs)。
R(にBr)cm−’ : vo=01720.168
5Nl(R(CDCl2)δ値; 0.80〜1.60(IIH,m)、2.03(2M、
bs)。
3、15〜3.65 (IH,m) 、 4.39(2
H,Q、 J=7.0Hz) 。
H,Q、 J=7.0Hz) 。
7、85 (IH,d、 J=6.0Hz) 、 8.
04(IFi、 d、 J=10.5t(z)8.54
(1M、 S) 同様にして、表−12の化合物を得る。
04(IFi、 d、 J=10.5t(z)8.54
(1M、 S) 同様にして、表−12の化合物を得る。
(以下余白)
/′
7/″
7.2/
表−12
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル
220 mgにエタノール2.2 rniおよび1N−
水酸化ナトリウム水溶液2.2dを加え、室温で4時間
撹拌する。ついで、2N−塩酸でpH7,0に調整し、
析出晶をン月収すれば、7−(1−アミノシクロプロピ
ル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン1120
mg (収率59.7%)を得る。
220 mgにエタノール2.2 rniおよび1N−
水酸化ナトリウム水溶液2.2dを加え、室温で4時間
撹拌する。ついで、2N−塩酸でpH7,0に調整し、
析出晶をン月収すれば、7−(1−アミノシクロプロピ
ル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン1120
mg (収率59.7%)を得る。
融点;250〜251°C(再結溶媒;エタノール)I
R(にBr)cm−1: v。=0172ON)IR(
TFA−61)δ値; i、20〜2.30(8H,m)、 3.90〜4.5
0(IH,m)。
R(にBr)cm−1: v。=0172ON)IR(
TFA−61)δ値; i、20〜2.30(8H,m)、 3.90〜4.5
0(IH,m)。
8、49(1H,d、 J=9.5Hz) 。
8.93(IH,d、J=6.0Hz)、 9.51(
IH,s)同様にして、表−13の化合物を得る。
IH,s)同様にして、表−13の化合物を得る。
(以下余白)
実施例10
7−(1−アミノシクロプロピル)−6−フルオロ−1
−(4−メトキシフェニル)−’I、4−ジヒドロー4
−オキソー3−キノリンカルボン酸120mgに47%
臭化水素酸2.4威を加え、1時間還流する。反応液を
室温まで冷却した後、析出晶をン月収し、水およびエタ
ノールで順次洗浄すれば、7−(1−アミノシクロプロ
ピル)−6−フルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル
)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸の臭化水素酸塩100 mg(収率70.4%)
を得る。
−(4−メトキシフェニル)−’I、4−ジヒドロー4
−オキソー3−キノリンカルボン酸120mgに47%
臭化水素酸2.4威を加え、1時間還流する。反応液を
室温まで冷却した後、析出晶をン月収し、水およびエタ
ノールで順次洗浄すれば、7−(1−アミノシクロプロ
ピル)−6−フルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル
)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸の臭化水素酸塩100 mg(収率70.4%)
を得る。
融点;272〜277°C(分解)
(再結溶媒;メタノール)
IR(KBr)Cm−1: νC=0172ON)IR
(TFA−61)δ値; 1.10〜2.20(4H,m)、 7.10〜7.7
5(4H,m)。
(TFA−61)δ値; 1.10〜2.20(4H,m)、 7.10〜7.7
5(4H,m)。
7、98(IH,d、 J=6.0H2) 。
8.52(IH,d、J=9.5Hz)、 9.42(
IH,s)同様にして、7−(1−アミノシクロプロピ
ル)−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−〇−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸の臭化水素酸塩を得る。
IH,s)同様にして、7−(1−アミノシクロプロピ
ル)−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−〇−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸の臭化水素酸塩を得る。
融点;280’C以上(再結溶媒;メタノール)IR(
KBr)cm−’ ; ν。=01720(sh)、1
67ONMR(TEA−61)δ値; 1.05〜2.25(4H,m)、 6.80〜7.7
0(3H,m)。
KBr)cm−’ ; ν。=01720(sh)、1
67ONMR(TEA−61)δ値; 1.05〜2.25(4H,m)、 6.80〜7.7
0(3H,m)。
8、02 (IH,d、 J=6.0Hz) 。
8.51(IH,d、J=9.5H2)、 9.41(
IH,S)実施例11 7−(1−アミノ−2−ヒドロキシメチルシクロプロピ
ル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル100myにジオキサン1dおよび6N−塩酸1
mlを加え、30分間還流する。ついで、減圧下に反応
液を濃縮し、得られた結晶性物質に2−プロパツールを
加えて月収すれば、7−(1−アミノ−2−ヒドロキシ
メチルシクロプロピル)−1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸の塩酸塩5Qmg(収率49.0%)を得る
。
IH,S)実施例11 7−(1−アミノ−2−ヒドロキシメチルシクロプロピ
ル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル100myにジオキサン1dおよび6N−塩酸1
mlを加え、30分間還流する。ついで、減圧下に反応
液を濃縮し、得られた結晶性物質に2−プロパツールを
加えて月収すれば、7−(1−アミノ−2−ヒドロキシ
メチルシクロプロピル)−1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸の塩酸塩5Qmg(収率49.0%)を得る
。
融点:280’C以上(再結溶媒:エタノール)IR(
KBr)cm−1; v、(、、1720,169ON
)IR(TEA−dl)δ値; 0.80〜3.15(7H,m)、 3.30〜4.9
0(3H,m) 。
KBr)cm−1; v、(、、1720,169ON
)IR(TEA−dl)δ値; 0.80〜3.15(7H,m)、 3.30〜4.9
0(3H,m) 。
8゜42 (1H,d、 J=9.5H2) 。
8.92(IH,d、J=6.0Hz)、 9.43(
IH,s)実施例12 ジイソプロピルアミン176 mlを無水テトラヒドロ
フラン2.5dに溶解させ、−70〜−60°Cでn−
ブチルリチウムの1.5M−n−ヘキサン溶液1.16
dを添加する。ついで、同温度で7−アセチル−1−シ
クロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン1tert−ブチルエス
テル500mrjを含む無水テトラヒドロフラン溶液6
0dを30分間を要して滴下する。同温度で1時間攪拌
した後、予め、サマリウム871 mgおよびショート
エタン1.35gより調製したショートサマリウムを−
70〜−60’Cでピペットを用いてすみやかに加え、
ついで、ショートメタン969 mgを添加した後、1
.5時間を要して室温まで昇温する。反応液をクロロホ
ルム100dおよび氷水100威の混合液に加え、2N
−塩酸でpH1,5に調整する。有機層を分取し、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。
IH,s)実施例12 ジイソプロピルアミン176 mlを無水テトラヒドロ
フラン2.5dに溶解させ、−70〜−60°Cでn−
ブチルリチウムの1.5M−n−ヘキサン溶液1.16
dを添加する。ついで、同温度で7−アセチル−1−シ
クロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン1tert−ブチルエス
テル500mrjを含む無水テトラヒドロフラン溶液6
0dを30分間を要して滴下する。同温度で1時間攪拌
した後、予め、サマリウム871 mgおよびショート
エタン1.35gより調製したショートサマリウムを−
70〜−60’Cでピペットを用いてすみやかに加え、
ついで、ショートメタン969 mgを添加した後、1
.5時間を要して室温まで昇温する。反応液をクロロホ
ルム100dおよび氷水100威の混合液に加え、2N
−塩酸でpH1,5に調整する。有機層を分取し、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液;クロロホルム:アセトン=4:
1)で精製すれば、1−シクロプロピル−6−フルオロ
−7−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン1tert
−ブチルエステル6mg (収率12,5%)を得る。
トグラフィー(溶離液;クロロホルム:アセトン=4:
1)で精製すれば、1−シクロプロピル−6−フルオロ
−7−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン1tert
−ブチルエステル6mg (収率12,5%)を得る。
融点:150〜152°C
IR (KBr)cm−’ ニジc=0 1715’,
168ON)IR(CDCl2 ) δ1直:0、
80〜1.80(18H,m)、3.20〜3.65(
IH,m)。
168ON)IR(CDCl2 ) δ1直:0、
80〜1.80(18H,m)、3.20〜3.65(
IH,m)。
7、 75 〜8. 20(2H, m) 、 8.
49(IH, s)実施例13 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(1−ヒドロ
キシシクロプロピル)−1.4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボンltertーブチルエステル6
omgを塩化メチレン2dに溶解させ、水冷下、トリフ
ルオロ酢酸2威を加えて室温で45分間撹拌する。反応
液を減圧下に濃縮し、水3dを加え、クロロホルム3I
nlで2回抽出する。
49(IH, s)実施例13 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(1−ヒドロ
キシシクロプロピル)−1.4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボンltertーブチルエステル6
omgを塩化メチレン2dに溶解させ、水冷下、トリフ
ルオロ酢酸2威を加えて室温で45分間撹拌する。反応
液を減圧下に濃縮し、水3dを加え、クロロホルム3I
nlで2回抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエーテルを加えてン月収すれば、1−シクロ
プロピル−6−フルオロ′−7−(1−ヒドロキシシク
ロプロピル)−1.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン1130mg (収率59.3%)を得
る。
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエーテルを加えてン月収すれば、1−シクロ
プロピル−6−フルオロ′−7−(1−ヒドロキシシク
ロプロピル)−1.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン1130mg (収率59.3%)を得
る。
融点:165〜170’C
IR (KBr)cm−1; l’ cm0 170O
N)tR(CDCl2>δ値: 0、95 〜2.40(9H,m)、 3.20〜4.
00(IH,m)。
N)tR(CDCl2>δ値: 0、95 〜2.40(9H,m)、 3.20〜4.
00(IH,m)。
8、06(IH,d,J=10.5Hz)。
8、 28(IH, d, J=6. 5Hz) 、
8. 81 (IH, S) 。
8. 81 (IH, S) 。
14、45(IH,bs)
実施例14
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−ピニル
ー1.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル170 mfIをテトラヒドロフラ
ン10威に溶解させ、水冷下、N−メチル−N−ニトロ
ソ尿素1゜00gから調製したジアゾメタン−ジエチル
エーテル溶液を加えて同温度で1時間、ざらに室温で1
3時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残
留物にキシレン17威を加えて1時間還流する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にn−ヘキサンを
加えてi月収すれば、1,7−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル1671ng(収率9
4.4%)を得る。
ー1.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル170 mfIをテトラヒドロフラ
ン10威に溶解させ、水冷下、N−メチル−N−ニトロ
ソ尿素1゜00gから調製したジアゾメタン−ジエチル
エーテル溶液を加えて同温度で1時間、ざらに室温で1
3時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残
留物にキシレン17威を加えて1時間還流する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にn−ヘキサンを
加えてi月収すれば、1,7−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル1671ng(収率9
4.4%)を得る。
融点:176〜178°C
(再結溶媒;酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテル)
IR(に131’)cm−’ ニジc=o 1730.
169ONHR(CDCl2)δ値; 0670〜1.60(IIH,m)、1.70〜2.4
0(IH,m) 。
169ONHR(CDCl2)δ値; 0670〜1.60(IIH,m)、1.70〜2.4
0(IH,m) 。
3、50〜4.10(IH,m) 、 4.39(2H
,Q、 J=7.0H2) 。
,Q、 J=7.0H2) 。
7、89(IH,dd、 J=10.5Hz、 J=2
.0Hz)。
.0Hz)。
8.55(IH,s)
実施例15
1.7−シシクロプロビルー6.8−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エ
チルエステル145 mlを1N−水酸化ナトリウム水
溶液1.45mgおよびエタノール2.0dの混合液に
加え、室温で1.5時間撹拌する。反応液を2N−塩酸
でpH3に調整し、析出晶をi月収すれば、1.7−シ
シクロプロビルー6.8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン179122
m’j (収率91,7%)を得る。
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エ
チルエステル145 mlを1N−水酸化ナトリウム水
溶液1.45mgおよびエタノール2.0dの混合液に
加え、室温で1.5時間撹拌する。反応液を2N−塩酸
でpH3に調整し、析出晶をi月収すれば、1.7−シ
シクロプロビルー6.8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン179122
m’j (収率91,7%)を得る。
融点;176〜179℃(再結溶媒;酢酸エチル)IR
(KBr)にz−1;シc=01725N)IR(CD
Cl2)δ値; 0.70〜1.65(at(、m)、 1.75〜2.
45(IH,m)。
(KBr)にz−1;シc=01725N)IR(CD
Cl2)δ値; 0.70〜1.65(at(、m)、 1.75〜2.
45(IH,m)。
3、65〜4.30(IH,m) 、 7.88(IH
,dd、 J=10.5Hz。
,dd、 J=10.5Hz。
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、R^1は水素原子またはカルボキシ保護基を;
R^2は置換されていてもよい低級アルキル、低級アル
ケニル、シクロアルキルまたはアリール基を;Xは水素
原子またはハロゲン原子を;R^3はハロゲン原子、低
級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい
カルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級
アルキル基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されて
いてもよいシクロアルキル基を示す。」 で表わされるキノリン誘導体およびその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25132487A JP2598921B2 (ja) | 1987-10-05 | 1987-10-05 | 新規なキノリン誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25132487A JP2598921B2 (ja) | 1987-10-05 | 1987-10-05 | 新規なキノリン誘導体およびその塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0193573A true JPH0193573A (ja) | 1989-04-12 |
JP2598921B2 JP2598921B2 (ja) | 1997-04-09 |
Family
ID=17221124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP25132487A Expired - Lifetime JP2598921B2 (ja) | 1987-10-05 | 1987-10-05 | 新規なキノリン誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2598921B2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2630441A1 (fr) * | 1988-04-23 | 1989-10-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Derives d'acide pyridone carboxylique et leurs sels, leur procede de fabrication et agents antibacteriens les comprenant |
JPH0245469A (ja) * | 1988-06-21 | 1990-02-15 | Pfizer Inc | 6―フルオロ―1,4―ジヒドロキノール―4―オン―3―カルボン酸誘導体及びその中間体 |
WO1994008967A1 (en) * | 1992-10-09 | 1994-04-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fluoroquinoline derivative |
US5637580A (en) * | 1988-10-24 | 1997-06-10 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial penem-quinolones |
JP2013100310A (ja) * | 2006-02-21 | 2013-05-23 | Bayer Cropscience Ag | シクロアルキルフェニル置換環状ケトエノール |
-
1987
- 1987-10-05 JP JP25132487A patent/JP2598921B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2630441A1 (fr) * | 1988-04-23 | 1989-10-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Derives d'acide pyridone carboxylique et leurs sels, leur procede de fabrication et agents antibacteriens les comprenant |
BE1003252A4 (fr) * | 1988-04-23 | 1992-02-11 | Toyama Chemical Co Ltd | Derives d'acide pyridone carboxylique et leurs sels, leur procede de fabrication et agents antibacteriens les comprenant. |
JPH0245469A (ja) * | 1988-06-21 | 1990-02-15 | Pfizer Inc | 6―フルオロ―1,4―ジヒドロキノール―4―オン―3―カルボン酸誘導体及びその中間体 |
US5637580A (en) * | 1988-10-24 | 1997-06-10 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial penem-quinolones |
US5646139A (en) * | 1988-10-24 | 1997-07-08 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial carbapenem quinolones |
US5648346A (en) * | 1988-10-24 | 1997-07-15 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial carbacephem-quinolones |
WO1994008967A1 (en) * | 1992-10-09 | 1994-04-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fluoroquinoline derivative |
EP0664288A4 (ja) * | 1992-10-09 | 1995-08-16 | ||
US5776948A (en) * | 1992-10-09 | 1998-07-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fluoroquinoline derivative |
JP2013100310A (ja) * | 2006-02-21 | 2013-05-23 | Bayer Cropscience Ag | シクロアルキルフェニル置換環状ケトエノール |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2598921B2 (ja) | 1997-04-09 |
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