JP2016028092A - ヘテロアリール化合物及びその使用方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】神経疾患、精神病、統合失調症、肥満、及び糖尿病を含むがこれらに限定されないCNS疾患及び代謝性疾患などの種々の疾患の治療、予防、及び/又は管理に有用なヘテロアリール化合物、その合成方法、該化合物を含む医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ−Ａ）で表されるヘテロアリール化合物。［A4がNR5；R5が水素、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり；但し、R4とR5とが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環；R1〜R4は各々独立にＨ、シアノ、アルキル。）【選択図】なし

Description

本願は、2010年5月26日に出願された米国仮特許出願第61/348,683号及び2010年11月8日
に出願された米国仮特許出願第61/411,410号の優先権を主張し、その両方の内容を引用に
よりその全体として本明細書に組み込む。
（I.分野）
中枢神経系の疾患又は疾病及び代謝性疾患などの種々の疾患又は疾病を治療するのに有
用なヘテロアリール化合物が本明細書に提供される。該化合物を含む組成物及びその使用
方法も本明細書に提供される。
（II.背景）
中枢神経系(CNS)疾患は、様々の重症度で広範な集団に影響を及ぼす。例えば、統合失
調症は、原因不明の精神病性疾患であり、通常、成人早期に初めて現れ、かつ精神病症状
、段階的な進行及び発達、並びに社会的行動及び職業能力の低下などの特徴によって示さ
れる。特徴的な精神病症状には、思考内容の障害(例えば、多重な、断片的な、支離滅裂
な、信じ難い、若しくは単に妄想的な内容、又は被害妄想)、及び精神構造の障害(例えば
、連想の喪失、想像の飛躍、支離滅裂、又は不可解性)、並びに知覚の障害(例えば、幻覚
)、感情の障害(例えば、表面的な又は不適切な感情)、自己認識の障害、意思の障害、衝
動の障害、及び対人関係の障害、並びに精神運動障害(例えば、緊張病)がある。他の症状
もまた、この疾患と関連している。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き(Diagnosti
c and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版,アメリカ精神医学会(1997))(
DSM-IVTM）を参照されたい。
統合失調症は種々の亜型に分類できる。例えば、妄想型は、妄想及び幻覚があり、思考
障害、解体した行動、及び感情鈍麻がないことを特徴とする。「破瓜型統合失調症」とも
呼ばれる解体型は、思考障害と感情鈍麻の共存により特徴付けられる。緊張型は、緊張病
性昏迷及び蝋屈症の症状を含む顕著な精神運動の混乱により特徴付けられる。鑑別不能型
において、精神病症状は存在するが、妄想型、解体型、又は緊張型の規準は満たされてい
ない。
統合失調症の症状は通常、3つの広範なカテゴリー、すなわち、陽性症状、陰性症状、
及び認知症状として現われる。陽性症状は、幻覚、解体した会話、及び妄想などの、過剰
な通常体験を示す症状である。陰性症状は、患者が、無快感症、やる気の欠如、喜びを経
験することの不能、及び社会的相互作用の欠如などの、通常体験の欠如を患う症状である
。認知症状は、持続的注意力の欠如、記憶の低下、及び意思決定の欠陥などの、統合失調
症における認知障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状を治療するには幾分有効
であるが、陰性症状又は認知症状においては有効性が低い。例えば、現行の定型又は非定
型の抗精神病薬は、統合失調症の認知症状又は陰性症状に対処せず、患者のおよそ40%に
おいて陽性症状を治療するのみである。
認知障害は、認知機能又は認知領域、例えば、作業記憶、注意及び警戒、言語の学習及
び記憶、視覚的な学習及び記憶、推理及び問題解決、例えば、実行機能、処理速度、及び
／又は社会的認知の低下を含む。特に、認知障害は、注意の欠陥、解体した思考、緩慢な
思考、理解の困難、乏しい集中力、問題解決の障害、乏しい記憶、思考表現の困難、思考
と感情と行動の統合の困難、又は無関係な思考の消去の困難を示すことがある。
激越は、敵意、激しい興奮、衝動調節不良、緊張、及び協調性欠如を含む、様々な症状
を伴う十分に認識された行動障害である。激越は、高齢者において一般的であり、かつ、
アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病により起こされる認知症、並び
に卒中又は脳内での多発性卒中により引き起こされる多発梗塞性認知症などの、血管に影
響を及ぼす疾患によって引き起こされる認知症と関連することが多い。65歳以上の高齢者
のおよそ5％及び80歳以上の高齢者の最大20％が認知症に罹患していると推定される。こ
れらの罹患者のうち、ほぼ半数は、激越、徘徊、及び暴力的爆発などの行動障害を示す。
激越した行動は、認知的に障害のない高齢者において、また、認知症以外の精神障害を有
する高齢者によって示される場合もある。
認知症は、顕著な記憶障害を含む、数種の認知機能障害によって特徴付けられ、かつ孤
発性であるか、又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び多発性硬
化症を含むがこれらに限定されない、様々な疾病の原因となる特徴的な性質であることが
ある。
そのため、種々のCNS疾患の有効な治療が大いに必要とされている。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、21の遺伝子によりコードされた酵素
のスーパーファミリーであり、構造及び機能により11種の公知のファミリーに細分される
。PDEは、タンパク質のC末端部に触媒ドメインを、N末端部に調節エレメントを有するモ
ジュール酵素である。PDEは、環状ヌクレオチド、例えば、環状アデノシンモノホスフェ
ート(cAMP)及び環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)のホスホジエステル結合を加水分
解し、それらを対応するモノホスフェートに変える。cAMP及びcGMPは、広範囲の細胞内プ
ロセスを制御する細胞内セカンドメッセンジャーとして作用する。例えば、ニューロン中
で、cAMP及びcGMPは、環状ヌクレオチド依存性キナーゼを活性化し、シナプス伝達の急性
制御並びにニューロンの分化及び生存に関与するタンパク質のその後のリン酸化を活性化
する。したがって、PDEは、多種多様な生理学的プロセスの重要な制御因子である。PDEは
、生物体全体で差次的に発現し、環状ヌクレオチドシグナル伝達は、個々の細胞内で高度
に区画化されている。そのため、異なるPDEアイソザイムは、独特な生理学的機能を果た
すことができる。別個のPDEファミリー又はアイソザイムを選択的に阻害できる化合物は
、追加的な治療上の利益、より少ない副作用、又はその両方を与え得る。
PDE-10は、1999年に最初に報告された(Soderlingらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci.,
1999, 96, 7071-76；Loughneyらの文献、Gene, 1999, 234, 109-17；Fujishigeらの文献
、J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-45)。相同性スクリーニングは、マウスのPDE-10A
を、PDE-10ファミリーの酵素の最初のメンバーとして明らかにした。ヒトのPDE-10配列は
、ラット及びマウスのPDE-10酵素の両方に高度に相同である。PDE-10ファミリーの酵素は
、先に同定されたPDEファミリーに比べて、配列相同性の程度が低い。PDE-10は、cAMP(Km
=0.26μM）及びcGMP(Km=7.2μM）の両方を加水分解でき、cGMPに対してcAMPより5倍高いV
maxを有する。
PDE-10Aは、主に脳内で発現され、精巣内にも存在する。PDE-10A mRNA及びタンパク質は脳組織中に豊富にあり、主に線条体の中型有棘神経細胞(MSN)に高レベルで検出され、哺乳類種にわたって保存されている分布である。線条体MSNは、大脳基底核回路への入力を与え、行動の選択及び実行に影響を与え、感覚刺激への望ましくない反応を抑制する。PDE-10Aは、新しい抗精神病薬の開発にとって出現しつつある標的になった。PDE-10Aの阻害剤は、線条体組織中のcAMP及びcGMPのレベルを上昇させることが示され、動物において統合失調症の陽性症状だけでなく陰性症状及び認知症状に対しても効能を示した。PDE-10Aは、糖尿病、肥満、及び代謝症候群などの代謝性疾患の治療にも有用である。
本願のこのセクションにおける文献の引用は、そのような文献が本出願の従来技術であ
ると認めると解釈しないものとする。
（III.概要）
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提
供される：
Figure 2016028092
 （式中、A、L、及びBは、本明細書中の他の場所に定義される）。該化合物は、CNS疾患及
び代謝性疾患などの種々の疾病又は疾患を治療するのに有用である。
本明細書に提供される化合物及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤(類）を含む組
成物及び剤形も本明細書に提供される。本明細書に提供される組成物及び剤形は、1種以
上の追加の有効成分をさらに含み得る。
本明細書に提供される化合物及び組成物を使用する、CNS疾患又は代謝性疾患などの種
々の疾患の治療、予防、及び/又は管理、例えば、疾患の1つ以上の症状の治療、予防、及
び/又は寛解のための方法も本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提
供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、注意欠陥障害、及び神経
変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患には、神経疾患
、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、
慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー
、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合失調型パーソナ
リティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精
神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、
物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、一般身体疾
患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症
候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害
、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動
障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治
療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(A
DD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感
作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障
害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、
レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用又は依存症(例えば
、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくない体重の保持若し
くは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高
血糖症があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、統合失調症若しくは関連疾患、例えば限定はされないが、統合失
調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイ
ドパーソナリティー障害、及び統合失調型パーソナリティー障害；精神病の要素を有する
疾病、例えば限定はされないが、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、
共有精神病性障害、及び物質誘発性精神病性障害；認知機能障害、例えば限定はされない
が、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、及びパー
キンソン病における認知障害；気分障害、例えば限定はされないが、双極性障害；注意欠
陥障害、例えば限定はされないが、注意欠陥多動性障害；神経変性疾患、例えば限定はさ
れないが、ハンチントン病；又はうつ病、例えば限定はされないが、大うつ病性障害、単
極性うつ、及び治療抵抗性うつ病を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提
供される。一実施態様において、とりわけ、哺乳動物など、例えば、ヒト、齧歯類（例え
ば、マウス及びラット）、ネコ、イヌ、及びヒト以外の霊長類などの対象の、本明細書中
の他の場所に提供される疾患（例えば、CNS疾患又は代謝性疾患）を治療、予防、及び/又
は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、とりわけ、哺乳動物など
、例えば、ヒト、齧歯類（例えば、マウス及びラット）、ネコ、イヌ、及びヒト以外の霊
長類などの対象の、本明細書中の他の場所に提供される疾患（例えば、CNS疾患又は代謝
性疾患）に関連する1つ以上の症状を、治療、予防、及び/又は寛解させる方法が本明細書
に提供される。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物をPDE酵素
と接触させることを含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物
を、中枢神経系に発現されるPDE酵素と接触させることを含む。一実施態様において、該
方法は、本明細書に提供される化合物をPDE-10Aと接触させることを含む。一実施態様に
おいて、該方法は、細胞を、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。例示
的な実施態様において、該細胞は、例えば、MSN細胞、神経細胞、又はグリア細胞などの
脳細胞である。
（IV.詳細な説明）
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に
よって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されている全ての刊行
物及び特許は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（A.定義）
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞「a」及び「an」、並
びに定冠詞「the」は、文脈から明らかにそうでないことが示されない限り、複数形及び
単数形の指示対象を含む。
本明細書では、特記されない限り、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和
一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキルは、1個以上の置換基で任意に置換されてい
てもよい。特定の実施態様において、アルキルは、1〜20個(C1-20)、1〜15個(C1-15)、1
〜12個(C1-12)、1〜10個(C1-10)、若しくは1〜6個(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和一
価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)
、若しくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書では、
直鎖C1-6アルキル基及び分岐鎖C3-6アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アル
キル基の例には、メチル、エチル、プロピル(全異性形態、例えば、n-プロピル、イソプ
ロピルを含む)、ブチル(全異性形態、例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチルを含む)
、ペンチル(全異性形態を含む)、及びヘキシル(全異性形態を含む)があるが、これらに限
定されない。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は
3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、ア
ルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつ
かの実施態様において、アルキルは、1つ以上のハロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「アルケニル」という用語は、1個以上の、一実施
態様において1〜5個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味
する。アルケニルは、1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。「アルケニル
」という用語は、当業者に理解されるとおり、「シス」及び「トランス」配置、又は代わ
りに「E」及び「Z」配置を有する基も包含する。例えば、C2-6アルケニルは、2〜6個の炭
素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基
を意味する。特定の実施態様において、アルケニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)
、2〜12個(C2-12)、2〜10個(C2-10)、若しくは2〜6個(C2-6)の炭素原子の直鎖一価炭化水
素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しく
は3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテ
ニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルが
あるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、アルケニルは、本明細書中の
他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、
アルケニルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「アルキニル」という用語は、1個以上の、一実施
態様において1〜5個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味
する。アルキニルは、1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。特定の実施態
様において、アルキニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜12個(C2-12)、2〜10
個(C2-10)、若しくは2〜6個(C2-6)炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)
、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜6個(C3-6)の炭素原子
の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチニル(-CCH)及びプロパルギ
ル(-CH2CCH)があるが、これらに限定されない。例えば、C2-6アルキニルは、2〜6個の炭
素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基
を意味する。特定の実施態様において、アルキニルは、本明細書中の他の場所に記載され
ているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルキニルは、1個
以上のハロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「シクロアルキル」という用語は、環式の完全又は
部分飽和の橋架け及び／又は非橋架け炭化水素基又は環系を意味し、1個以上の置換基で
任意に置換されていてもよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3〜20個(C3
-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜7個(C3-7)の炭素
原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、デ
カリニル、及びアダマンチルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において
、シクロアルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されてい
る。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換
されている。
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、記述された数の
炭素原子並びにO、N、Si、及びSからなる群から選択される1個以上、一実施態様において
、1〜3個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖又は分岐鎖を意味し、ここで、窒素及び硫黄
原子は任意に酸化されており、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。一
実施態様において、ヘテロ原子(複数可)O及びNは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に
配置されていてよい。一実施態様において、ヘテロ原子(複数可）S及びSiは、アルキル基
が分子の残りの部分に結合している位置を含め、ヘテロアルキル基の任意の位置(例えば
、内部又は末端位置)に配置されていてもよい。例には、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-C
H3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、
-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3があるが、これらに
限定されない。例えば、-CH2-NH-O-CH3及び-CH2-O-Si(CH3)3など、2個までのヘテロ原子
が連続していてもよい。特定の実施態様において、ヘテロアルキルは、本明細書中の他の
場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、ヘテ
ロアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は
、記述された数の炭素原子、及び1個以上、一実施態様において、1〜3個のO原子からなる
、安定な直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環式の炭化水素基、又はその組合せであって、少
なくとも1個のO原子が、アルコキシル又はアルコキシ基が分子の残りの部分に結合してい
る位置にあるものを意味する。アルコキシルの例には、-O-CH3、-O-CF3、-O-CH2-CH3、-O
-CH2-CH2-CH3、-O-CH-(CH3)2、及び-O-CH2-CH2-O-CH3があるが、これらに限定されない。
特定の実施態様において、アルコキシルは、本明細書中の他の場所に記載されているよう
に任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルコキシルは、1個以上のハ
ロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「アミノアルキル」又は「アルキルアミノ」という
用語は、記述された数の炭素原子、及び1個以上、一実施態様において、1〜3個のN原子か
らなる、安定な直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環式の炭化水素基、又はその組合せであっ
て、少なくとも1個のN原子が、アミノアルキル又はアルキルアミノ基が分子の残りの部分
に結合している位置にあるものを意味する。アミノアルキルの例には、-NH-CH3、-N(CH3)
2、-NH-CH2-CH3、-N(CH3)-CH2-CH3、-NH-CH-(CH3)2、-NH-CH2-CH2-NH-CH3、及び-NH-CH2-
CH2-N(CH3)2があるがこれらに限定されない。一実施態様において、アミノアルキルは、
本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態
様において、アミノアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香
族炭化水素環を含む任意に置換された単環式又は多環式基又は環系を意味する。特定の実
施態様において、アリールは、6〜20個、6〜15個、又は6〜10個の環原子を有する。アリ
ール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナ
ントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルがあるが、これらに限定されない。
特定の実施態様において、アリールは、二環式、三環式、又は四環式炭素環であって、該
環の1個が芳香族であり、該環のその他のもの(複数可)が、飽和、部分不飽和、又は芳香
族であるものも意味し、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、若しくは
テトラヒドロナフチル(テトラリニル)である。特定の実施態様において、アリールは、二
環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、その場合、該環の少なくとも1個は芳香
族であり、該環(複数可)の1個以上は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテ
ロ原子を任意に含み、飽和でも部分不飽和でもよい。特定の実施態様において、アリール
は、本明細書中の他の場所に記載されているように1個以上の置換基により任意に置換さ
れている。
本明細書では、特記されない限り、「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用
語は、アリールにより置換されている一価のアルキル基を意味する。アラルキルの例には
ベンジルがあるが、これに限定されない。特定の実施態様において、アルキルとアリール
は両方とも、本明細書中の他の場所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置
換されていてもよい。
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキ
ル」という用語は、ヘテロアリールにより置換されている一価のアルキル基を意味する。
特定の実施態様において、アルキルとヘテロアリールは両方とも、本明細書中の他の場所
に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、O、S、及びNか
ら独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する少なくとも1個の芳香環を含む、任意に
置換された単環式又は多環式基又は環系を意味する。一実施態様において、ヘテロアリー
ル基のそれぞれの環は、1個若しくは2個のO原子、1個若しくは2個のS原子、及び／又は1
〜4個のN原子を含むことができ、但し、それぞれの環中のヘテロ原子の総数が4以下であ
り、それぞれの環が少なくとも1個の炭素原子を含むことを条件とする。特定の実施態様
において、ヘテロアリールは、5〜20個、5〜15個、又は5〜10個の環原子を有する。特定
の実施態様において、ヘテロアリールは、二環式、三環式、又は四環式環であって、該環
の1個が、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する芳香族であり
、該環のその他のもの(複数可)が、飽和、部分不飽和、又は芳香族であってもよく、かつ
炭素環式であるか、又はO、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を含んで
いてもよい環も意味する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、
イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラ
ゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリ
ル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルがあるが、これらに限定
されない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジ
ニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフ
ラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフ
チリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピ
リジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピ
リミジル、及びチエノピリジルがあるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール
基の例には、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリ
ミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル
、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルがあるが、これらに限定され
ない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書中の他の場所に記載されて
いるように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」
という用語は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する少なくと
も1個の非芳香族の飽和又は部分的に飽和の環を含む、任意に置換された単環式又は多環
式基又は環系を意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロア
ルキル基は、3〜20個、3〜15個、3〜10個、3〜8個、4〜7個、又は5〜6個の環原子を有す
る。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、縮合又は橋
架け環系を含み得る単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であって、窒素又は硫黄原
子が任意に酸化されていてもよく、窒素原子が任意に四級化されていてもよく、環炭素原
子がオキソにより任意に置換されていてもよく、かついくつかの環が部分若しくは完全飽
和、又は芳香族であってもよい環系である。ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルは
、安定な化合物の生成をもたらすヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合してい
てもよい。例には、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラ
ノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテト
ラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロ
マニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロ
ベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソ
インドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピ
リジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル
、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒ
ドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イ
ソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒド
ロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、
オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒド
ロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、
チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルがあるが、これらに
限定されない。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル環が
1個以上のOを含むとき、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、「シクロアルコキ
シル」と呼ぶこともできる。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロ
アルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置
換されていてもよい。
本明細書では、特記されない限り、「ハロゲン」、「ハライド」、又は「ハロ」という
用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
本明細書では、特記されない限り、「水素」という用語は、プロトン(1H)、重水素(2H)
、三重水素(3H)、及び／又はそれらの混合物を包含する。本明細書に記載される化合物に
おいて、水素によって占められる1つ以上の位置は、重水素及び／又は三重水素が濃縮さ
れていてもよい。同位体が濃縮されたそのような類似体は、市販源から得られる好適な同
位体標識出発材料から調製できるか、又は公知の文献手順を用いても調製できる。
本明細書では、特記されない限り、「任意に置換されている」という用語は、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノア
ルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリ
ルなどの基が、例えば、(a)それぞれ1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4つ
の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル
、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロ
シクリル；並びに(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、オキソ(=O)、-C(O)Ra、-C(O)OR
a、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NR
bRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O
)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-
NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc（式中、Ra、R
b、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素;(ii)それぞれ1つ以上の、一実施態様にお
いて、1、2、3、又は4つの置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテ
ロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは(iii)RbとRcとは、それらが結合してい
るN原子と共に、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1により任
意に置換されているヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する）から独立に選択され
る1つ以上の置換基により置換され得ることを意味するものとする。本明細書では、特記
されない限り、置換することのできる基は全て「任意に置換されている」。
一実施態様において、各Q1は、(a)シアノ、ハロ、オキソ、及びニトロ；並びに(b)C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-
15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C
(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、
-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh
、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS
(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg（式中、Re、Rf、R
g、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ア
ルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又
はヘテロシクリルであり；或いは(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子と共に、
ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する）からなる群からから独立に選択される。
本明細書では、特記されない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸
及び有機酸を含む、医薬として許容し得る非毒性の酸から；又は無機塩基及び有機塩基を
含む、医薬として許容し得る非毒性の塩基から調製される塩を意味する。一実施態様にお
いて、好適な非毒性の酸には、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フ
ロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸(glucorenic)、ガラクツロン酸、グリシ
ド酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオ
ン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、
p-トルエンスルホン酸があるが、これらに限定されない。
本明細書では、特記されない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書で提供される
化合物又はその塩であって、非共有結合の分子間力により結合した化学量論又は非化学量
論的な量の溶媒をさらに含むものを意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物で
ある。
本明細書は、特記されない限り、「立体異性体」という用語は、本明細書で提供される
鏡像異性体的／立体異性体的に純粋な化合物及び鏡像異性体的／立体異性体的に濃縮され
た化合物の全てを包含する。
本明細書では、特記されない限り、「立体異性体的に純粋な」という用語は、化合物の
1個の立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を
意味する。例えば、キラル中心を1個有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、そ
の化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。キラル中心を2個有する化合物の立体
異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典
型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量％を超えるその化合物の1個の立体異性
体及び約20重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約90重量％を超えるその化合物の
1個の立体異性体及び約10重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約95重量％を超え
るその化合物の1個の立体異性体及び約5重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約97
重量％を超えるその化合物の1個の立体異性体及び約3重量％未満のその化合物の他の立体
異性体、又は約99重量％を超えるその化合物の1個の立体異性体及び約1重量％未満のその
化合物の他の立体異性体を含む。
本明細書では、特に指示されない限り、「立体異性体的に濃縮された」という用語は、
約55重量％を超えるある化合物の1個の立体異性体、約60重量％を超えるある化合物の1個
の立体異性体、約70重量％を超える、又は約80重量％を超えるある化合物の1個の立体異
性体を含む組成物を意味する。
本明細書では、特に指示されない限り、「鏡像異性体的に純粋な」という用語は、キラ
ル中心を1個有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像異
性体的に濃縮された」という用語は、キラル中心を1個有する化合物の立体異性体的に濃
縮された組成物を意味する。
特定の実施態様において、本明細書では、特明されない限り、「光学活性のある」及び
「鏡像異性体的に活性のある」とは、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上
、約91％以上、約92％以上、約93％以上、約94％以上、約95％以上、約96％以上、約97％
以上、約98％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上の鏡像体過剰率を有す
る分子の集まりを意味する。特定の実施態様において、化合物は、検討されるラセミ化合
物の総重量に基づき、約95％以上の所望の鏡像異性体及び約5％以下のあまり好ましくな
い鏡像異性体を含む。
光学活性化合物を記載する際、接頭辞R及びSを用いて、キラル中心(複数可)の周りの分
子の絶対配置を示す。(+)及び(-)を用いて、化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学活
性化合物によって回転する方向を示す。(-)の接頭辞は、化合物が左旋性であること、す
なわち、化合物が偏光面を左すなわち反時計回りに回転させることを示す。(+)の接頭辞
は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右すなわち時計回りに回転
させることを示す。しかしながら、光学回転の印である(+)及び(-)は、分子の絶対配置R
及びSとは関連しない。
本明細書では、特に指示されない限り、「約(about)」又は「およそ(approximately)」
という用語は、当業者により決定される特定の値についての許容し得る誤差を意味し、こ
れは、部分的には、その値の測定方法又は決定方法によって決まる。特定の実施態様にお
いて、「約」又は「およそ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。特
定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の50％、
20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％
以内を意味する。
本明細書では、特記されない限り、「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容
し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」とい
う用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容
し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味する。一実施態様において、それぞれの構成成
分は、医薬製剤のその他の成分と適合性であり、また、過度の毒性、刺激、アレルギー応
答、免疫原性、又はその他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器
官と接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益／危険比に見合うものであるという意
味において「医薬として許容し得る」ものである。「レミントン：製薬の科学及び実務(R
emington：The Science and Practice of Pharmacy)」(第21版, Lippincott Williams &
Wilkins：Philadelphia, PA, 2005)；「医薬賦形剤の手引き(Handbook of Pharmaceutica
l Excipients)」(第5版, Roweら編, The Pharmaceutical Press and the American Pharm
aceutical Association：2005)；並びに「医薬添加剤の手引き(Handbook of Pharmaceuti
cal Additives)」(第3版, Ash及びAsh編, Gower Publishing Company：2007)；「医薬の
予備処方及び処方(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)」(第2版, Gibson
編, CRC Press LLC：Boca Raton, FL, 2009)を参照されたい。
本明細書では、特記されない限り、「有効成分」及び「活性物質」という用語は、病態
、疾患、又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防し、又は寛解させるために、単独又は1種
以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を意味する。
本明細書では、「有効成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学活
性異性体であり得る。
本明細書では、特記されない限り、「薬物」及び「治療剤」という用語は、病態、疾患
、又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防、管理し、又は寛解させるために対象に投与さ
れる化合物、又はその医薬組成物を意味する。
本明細書では、特に指示されない限り、「治療する(treat)」、「治療する(treating)
」、及び「治療(treatment)」という用語は、疾病若しくは疾患、又は該疾病若しくは疾
患に関連する1つ以上の症状の根絶又は寛解を意味する。特定の実施態様において、該用
語は、そのような疾病又は疾患を有する対象への1種以上の予防剤又は治療剤の投与によ
ってもたらされる、疾病又は疾患の拡大又は悪化の最小化を意味する。いくつかの実施態
様において、該用語は、他の追加的な活性剤の有無にかかわらず、特定の疾患の症状の発
症後の、本明細書で提供される化合物の投与を意味する。
本明細書では、特に指示されない限り、「予防する(prevent)」、「予防する(preventi
ng)」、及び「予防(prevention)」という用語は、疾病若しくは疾患、又はその1以上の症
状の発症、再発、若しくは拡大の予防を意味する。特定の実施態様において、該用語は、
他の追加的な活性化合物の有無にかかわらず、症状の発症前の、特に本明細書で提供され
る疾病又は疾患のリスクがある患者への、本明細書で提供される化合物による治療又は該
化合物の投与を意味する。該用語は、特定の疾病の症状の阻害又は軽減を包含する。特に
疾病の家族歴のある患者は、特定の実施態様における予防レジメンの候補である。さらに
、症状再発の病歴を有する患者も、予防の潜在的候補である。この点で、「予防」という
用語は、「予防的治療」という用語と互換的に用いることができる。
本明細書では、特記されない限り、「管理する(manage)」、「管理する(managing)」、
及び「管理(management)」という用語は、疾病若しくは疾患、又はその1つ以上の症状の
進行、拡大、若しくは悪化の予防又は緩徐化を意味する。多くの場合、予防剤及び／又は
治療剤から対象が得る有益な効果は、該疾病又は疾患の治癒をもたらさない。この点で、
「管理」という用語は、該疾病の再発を予防又は最小化するための、特定の疾病に既に罹
患したことがある患者の治療を包含する。
本明細書では、特記されない限り、特定の医薬組成物の投与による特定の疾患の症状の
「寛解」は、該組成物の投与を原因とし得る、又は該組成物の投与に関連し得る、永続的
でも一時的でもよく、持続的でも一過性でもよい減弱を意味する。
本明細書では、特記されない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾病若しくは疾患
の治療若しくは管理において治療的利益を与えるのに十分な量、又は該疾病若しくは疾患
に関連する1つ以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療上有
効な量は、該疾病又は疾患の治療又は管理において治療的利益を与える、単独又は他の療
法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、治療全体を
改善する量、疾病若しくは疾患の症状若しくは原因を低減若しくは回避する量、又は別の
治療剤の治療効能を増強する量を包含することができる。
本明細書では、特記されない限り、化合物の「予防上有効な量」は、疾病若しくは疾患
を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量は
、該疾病の予防において予防的利益を与える、単独又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の
量を意味する。「予防上有効な量」という用語は、予防全体を改善する量、又は別の予防
剤の予防効能を増強する量を包含することができる。
本明細書では、特記されない限り、「対象」という用語は、霊長類(例えば、ヒト)、ウ
シ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限
定されない、哺乳動物などの動物を含むように本明細書で定義される。具体的な実施態様
において、対象はヒトである。
本明細書では、特記されない限り、「神経疾患」という用語は、哺乳動物の中枢神経系
又は末梢神経系の任意の病態を意味する。「神経疾患」という用語は、神経変性疾患(例
えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症)、神経精神病(例え
ば、統合失調症、及び全般性不安障害などの不安神経症)、並びに情動障害(例えば、うつ
病及び注意欠陥障害)を含むが、これらに限定されない。例示的な神経疾患には、MLS(小
脳性運動失調症)、ハンチントン病、ダウン症候群、多発梗塞性認知症、うつ病（例えば
、大うつ病性障害、気分変調症、及び双極性うつ障害）、認知症、運動障害、精神病、ア
ルコール依存症、心的外傷後ストレス障害などがあるが、これらに限定されない。「神経
疾患」には、該疾患に関連する任意の病態も含まれる。例えば、神経変性疾患障害を治療
する方法は、神経変性疾患に関連する記憶喪失及び／又は認知喪失を治療する方法を含む
。例示的な方法であれば、神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失の治療又は予防
も含むだろう。
本明細書では、特記されない限り、「精神病」、「統合失調症」、「強迫性障害」、「
物質乱用」、「不安神経症」、「摂食障害」、「片頭痛」という用語、及び本明細書中の
他の場所に記載されている他のCNS疾患は、当技術分野におけるその認知された意味と一
致するように本明細書で用いられる。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き(Diagnos
tic and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版,アメリカ精神医学会(1997)
)(DSM-IVTM）を参照されたい。
本明細書では、特記されない限り、「情動障害」という用語は、うつ病、注意欠陥障害
、多動性を伴う注意欠陥障害、双極性状態、及び躁状態などを含む。「注意欠陥障害」(A
DD)及び「多動性を伴う注意欠陥障害」(ADDH)、又は注意欠陥多動性障害(AD/HD)は、「精
神失調の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
)」(第4版、アメリカ精神医学会(1997) (DSM-IVTM)に見られる、認知された意味に従って
、本明細書で使用される。
本明細書では、特記されない限り、「うつ病」という用語は、大うつ病性障害(MDD)、
双極性障害、季節性情動障害(SAD)、気分変調症、及び治療抵抗性うつ病を含むがこれら
に限定されない、全ての形態のうつ病を含む。「大うつ病性障害」は、本明細書では、「
単極性うつ病」及び「大うつ病」と互換的に用いられる。「うつ病」には、全ての形態の
疲労(例えば、慢性疲労症候群)及び認知障害などの、うつ病に関連することが多い任意の
病態も含まれ得る。
本明細書では、特記されない限り、「疼痛」という用語は、不快な感覚体験及び感情体
験を意味する。本明細書で使用される「疼痛」という用語は、全ての範疇の疼痛を意味し
、これには、刺激又は神経応答に関して記載される疼痛、例えば、体性痛(有害刺激に対
する正常な神経応答)及び神経因性疼痛(明確な有害入力がないことが多い、損傷を受けた
又は変化を受けた感覚経路の異常な応答)；時間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛
及び急性疼痛；例えば、軽度、中等度、又は重度のような、その重症度に関して分類され
る疼痛；並びに疾患状態又は症候群の症状又は結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌
性疼痛、AIDSの疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血、及び糖尿病性末梢神経因
性疼痛が含まれる(例えば、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれている、「ハ
リソン内科学原理(Harrison's Principles of Internal Medicine)」、93〜98ページ(Wil
sonら編, 第12版, 1991年)；Williamsらの文献(J.of Med.Chem. 42：1481-1485(1999))を
参照されたい)。「疼痛」は、混合病因による疼痛、二重機構疼痛、異痛症、カウザルギ
ー、中枢性疼痛、知覚過敏、痛感過敏、感覚異常、及び痛覚過敏を含むことも意図される
。さらに、「疼痛」という用語は、神経系の機能不全から生じる疼痛、すなわち、神経因
性疼痛の臨床的特徴と、可能性のある一般的な病態生理学的機構とを併せ持つが、神経系
の任意の部分における特定可能な病変によって引き起こされるのではない器質性疼痛状態
を含む。
本明細書では、特記されない限り、「線維筋痛症」という用語は、疲労及び様々な他の
症状を伴う、びまん性又は特異的な筋肉、関節、又は骨の痛みを特徴とする慢性病態を意
味する。かつて、線維筋痛症は、線維炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチ、及び緊張
性筋肉痛などの他の名前で知られていた。
本明細書では、特記されない限り、「過体重」及び「肥満」は、ボディマス指数(BMI)
により測定できる理想体重を超える（例えば、理想の体脂肪を超える）18才以上の成人を
意味し、ボディマス指数は、総体脂肪と、過体重又は肥満の状態の結果としての疾病によ
る早期の死又は障害を患う相対リスクに一般的に相関する。BMIは、キログラムで表した
体重を、メートルで表した身長の二乗で割って(kg/m2)、或いは、ポンドで表した体重に7
03をかけ、インチで表した身長の二乗で割って(lbs×703/in2)計算される。過体重の個体
は、典型的には、BMIが約25〜約29であり、肥満の個体は、典型的には、BMIが約30以上で
ある(例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on t
he Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults
, The Evidence Report, Washington, D.C., U.S. Department of Health and Human Ser
vices, NIH publication no. 98-4083, 1998を参照されたい)。過剰な体重、過剰な体脂
肪、及び肥満を示す他の手段には、体脂肪の直接測定及び/又はウエスト対ヒップの比の
測定がある。
本明細書では、特記されない限り、「代謝症候群」という用語は、当分野での通常の意
味に従って使用される。アメリカ心臓協会は、代謝症候群を、下記の症状の少なくとも3
つ以上を持つものとして特徴付けている：1)腹囲の増加[男性の場合＞102 cm(40インチ)
；女性の場合＞88 cm(35インチ);2)トリグリセリドの増加[≧150 mg/dL(＞1.695 mmol/L)
又はトリグリセリド増加に対する薬物治療];3)HDLコレステロールの減少[男性の場合＜40
mg/dL(1.036 mmol/L);女性の場合＜50 mg/dL(1.295 mmol/L);又はHDL-C減少に対する薬
物治療];4)高血圧[≧130/85 mmHg又は高血圧に対する薬物治療];及び5)高空腹時血糖[≧1
10 mg/dL又は高血糖に対する薬物治療]。世界保健機関によると、代謝症候群には、糖尿
病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、又はインスリン抵抗性に加えて、下記の症状の2つ以
上がある個体が含まれる：1)高血圧[≧160/90 mmHg];2)高脂血症[トリグリセリド濃度≧1
50 mg/dL(1.695 mmol/L)及び／又はHDLコレステロール、男性の場合＜35 mg/dL(0.9 mmol
/L)及び女性の場合39 mg/dL(1.0 mmol/L)];3)中心性肥満[ウエスト対ヒップ比、男性の場
合＞0.90及び女性の場合＞0.85及び／又はBMI＞30 kg/m2];及び4)ミクロアルブミン尿症[
尿中アルブミン排泄速度≧20 μg/分又はアルブミン対クレアチニン比≧20 mg/kg)。
（B.化合物）
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が本明細書に提供される：
Figure 2016028092
 （式中、
Lは、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)=C(R6)-、-N(R10)-C(R6)2-、-O-C(R6)2-、-C(R6)2-N(R1
0)-、-C(R6)2-O-、-C(R6)2-S-、-S-、-(CH2)p-S-(CH2)q-、又は-(CH2)u-であり；
Aは、
Figure 2016028092
 であり；
Bは、
Figure 2016028092
 であり；
-A1--A2-は、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-N=CR8-、-CR8=N-、
-CR8=CR8-、又は-N=N-であり；
A3は、N又はCR9であり；
A4は、NR5、O、又はSであり；
A5は、CR5又はNであり；
A6は、N又はCR5であり；
R1及びR2は、それぞれ独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ
以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10
)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロア
ルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒ
ドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくは
スルホニルであり；或いは(iii)R1とR2とは、それらが結合している炭素原子と共に、1つ
以上のR11により任意に置換されている環を形成し；
R3及びR4は、それぞれ独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ
以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10
)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロア
ルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒ
ドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくは
スルホニルであり；或いは(iii)R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上
のR11により任意に置換されている環を形成し；
R5は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に
置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C1
0)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリ
ール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イ
ミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり；或い
は(iii)R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換
されている環を形成し；
R19は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に
置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C1
0)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリ
ール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イ
ミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり；
R20は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)
アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6
〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、カルボニル、
若しくはスルホニルであり；
R6の各出現は、独立に、水素、ハロ、又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(
C1-C6)アルキルであり；
R7は、水素又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり；
R8の各出現は、独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上の
R11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アル
コキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル
、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキ
シル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホ
ニルであり；
R9は、水素、シアノ、ハロ、1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキ
ル、又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルコキシルであり；
R10は、水素又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり；
R11の各出現は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O
)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、
-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上の
R12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置
換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C1
2)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1
つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に
置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されてい
る(3〜12員)ヘテロシクリルであり；
R12の各出現は、独立に、水素、1つ以上のR13により任意に置換されている(C1-C6)アル
キル、1つ以上のR13により任意に置換されている(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、シ
アノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-O
C(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、又は-S(O)2NR13R14であり；
R13及びR14の各出現は、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C
3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル;(C3-C12)ヘテロアラルキル、(6〜10員)アリ
ール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリルであり;或いは、R13とR1
4とは共に、3〜10員環を形成することができ；かつ
uは、2又は3であり；かつ
p及びqは、それぞれ独立に、0、1、又は2であるが、p及びqの一方が0である場合、他方
が1又は2であることを条件とする）。
一実施態様において、Lは、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)=C(R6)-、-N(R10)-C(R6)2-、-O-C
(R6)2-、-C(R6)2-N(R10)-、-C(R6)2-O-、-C(R6)2-S-、又は-S-である。
一実施態様において、Lは-C(R6)2-C(R6)2-である。一実施態様において、Lは-C(R6)=C(
R6)-である。一実施態様において、Lは-N(R10)-C(R6)2-である。一実施態様において、L
は-O-C(R6)2-である。一実施態様において、Lは-C(R6)2-N(R10)-である。一実施態様にお
いて、Lは-C(R6)2-O-である。一実施態様において、Lは-C(R6)2-S-である。一実施態様に
おいて、Lは-S-である。
一実施態様において、Lは-(CH2)p-S-(CH2)q-、-CH=CH-、又は-(CH2)u-である。一実施
態様において、Lは-(CH2)p-S-(CH2)q-である。一実施態様において、Lは-CH=CH-である。
一実施態様において、Lは-(CH2)u-である。
一実施態様において、Aは
Figure 2016028092
 である。
一実施態様において、Aは
Figure 2016028092
 である。
一実施態様において、-A1--A2-は-NR7-C(=O)-である。一実施態様において、-A1--A2-
は-C(=O)-NR7-である。一実施態様において、-A1--A2-は-O-C(=O)-である。一実施態様に
おいて、-A1--A2-は-C(=O)-O-である。一実施態様において、-A1--A2-は-N=CR8-である。
一実施態様において、-A1--A2-は-CR8=N-である。一実施態様において、-A1--A2-は-CR8=
CR8-である。一実施態様において、-A1--A2-は-N=N-である。
一実施態様において、A3はNである。一実施態様において、A3はCR9である。
一実施態様において、A4はNR5である。一実施態様において、A4はOである。一実施態様
において、A4はSである。
一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、A5はCR5である。
一実施態様において、A6はNである。一実施態様において、A6はCR5である。
一実施態様において、R1は水素である。一実施態様において、R1はシアノである。一実
施態様において、R1はハロである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C
1-C10)アルキルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C2-C10)アル
ケニルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシル
である。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルであ
る。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。
一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実
施態様において、R1は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様に
おいて、R1は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様にお
いて、R1は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様におい
て、R1は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R1は、任意
に置換されているアミノである。一実施態様において、R1は、任意に置換されているイミ
ノである。一実施態様において、R1は、任意に置換されているアミドである。一実施態様
において、R1は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R1は、
任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R1は、任意に置換されてい
るスルフィニルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されているスルホニルで
ある。一実施態様において、R1は1つ以上のR11により任意に置換されている。
一実施態様において、R2は水素である。一実施態様において、R2はシアノである。一実
施態様において、R2はハロである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C
1-C10)アルキルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C2-C10)アル
ケニルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシル
である。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルであ
る。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。
一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実
施態様において、R2は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様に
おいて、R2は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様にお
いて、R2は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様におい
て、R2は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R2は、任意
に置換されているアミノである。一実施態様において、R2は、任意に置換されているイミ
ノである。一実施態様において、R2は、任意に置換されているアミドである。一実施態様
において、R2は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R2は、
任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R2は、任意に置換されてい
るスルフィニルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されているスルホニルで
ある。一実施態様において、R2は1つ以上のR11により任意に置換されている。
一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11に
より任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結
合している原子と共に、任意に置換されている芳香族環を形成する。一実施態様において
、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている非芳香族環を形
成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置
換されている部分的に飽和の環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが
結合している原子と共に、任意に置換されている5員環を形成する(これは、隣接する6員
環にさらに縮合して9員縮合環系を形成する)。一実施態様において、R1とR2とは、それら
が結合している原子と共に、任意に置換されている6員環を形成する(これは、隣接する6
員環にさらに縮合して10員縮合環系を形成する)。一実施態様において、R1とR2とは、そ
れらが結合している原子と共に、任意に置換されている9員環を形成する(これは、隣接す
る6員環にさらに縮合して13員縮合環系を形成する)。一実施態様において、R1とR2とは、
それらが結合している原子と共に、任意に置換されている10員環を形成する(これは、隣
接する6員環にさらに縮合して14員縮合環系を形成する)。一実施態様において、R1とR2と
は、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているフェニル環を形成する。一
実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されてい
るピリジル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子
と共に、任意に置換されているピリミジニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2
とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピラジニル環を形成する
。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換され
ているベンゾチオフェニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結
合している原子と共に、任意に置換されているベンゾフラニル環を形成する。一実施態様
において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているインド
リル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に
、任意に置換されているベンゾイミダゾリル環を形成する。一実施態様において、R1とR2
とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾオキサゾリル環を
形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に
置換されているベンゾチアゾリル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それ
らが結合している原子と共に、任意に置換されているチエノピリジニル環を形成する。一
実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されてい
るフロピリジニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合してい
る原子と共に、任意に置換されているピロロピリジニル環を形成する。一実施態様におい
て、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているナフチル環を
形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に
置換されているキノキサリニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それら
が結合している原子と共に、任意に置換されているキナゾリニル環を形成する。一実施態
様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているシン
ノリニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と
共に、任意に置換されているナフチリジニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2
とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているキノリニル環を形成する
。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換され
ているベンゾ[d][1,3]ジオキソリル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、そ
れらが結合している原子と共に、任意に置換されている5員ヘテロアリール環(例えば、ピ
ロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキ
サゾール、イソチアゾール、フラン、及びチオフェン)を形成する。一実施態様において
、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、O、S、及びNからなる群から選択され
る1つ以上の(一実施態様において、1、2、3、又は4つの)追加のヘテロ原子を有する任意
に置換されている環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合してい
る原子と共に、追加のヘテロ原子が全くない任意に置換されている環を形成する。
一実施態様において、R3は水素である。一実施態様において、R3はシアノである。一実
施態様において、R3はハロである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C
1-C10)アルキルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C2-C10)アル
ケニルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシル
である。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルであ
る。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。
一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実
施態様において、R3は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様に
おいて、R3は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様にお
いて、R3は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様におい
て、R3は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R3は、任意
に置換されているアミノである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているイミ
ノである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているアミドである。一実施態様
において、R3は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R3は、
任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R3は、任意に置換されてい
るスルフィニルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているスルホニルで
ある。一実施態様において、R3は、1つ以上のR11により任意に置換されている。
一実施態様において、R3は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置
換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C1
0)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシ
クリル、カルボニル、若しくはスルホニルである。
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R4はシアノである。一実
施態様において、R4はハロである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C
1-C10)アルキルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C2-C10)アル
ケニルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシル
である。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルであ
る。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。
一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実
施態様において、R4は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様に
おいて、R4は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様にお
いて、R4は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様におい
て、R4は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R4は、任意
に置換されているアミノである。一実施態様において、R4は、任意に置換されているイミ
ノである。一実施態様において、R4は、任意に置換されているアミドである。一実施態様
において、R4は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R4は、
任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R4は、任意に置換されてい
るスルフィニルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されているスルホニルで
ある。一実施態様において、R4は1つ以上のR11により任意に置換されている。
一実施態様において、R4は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置
換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C1
0)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシ
クリル、カルボニル、若しくはスルホニルである。
一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11に
より任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結
合している原子と共に、任意に置換されている5員環を形成する(これは、隣接する5員環
又は6員環にさらに縮合する)。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している
原子と共に、任意に置換されている6員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環に
さらに縮合する)。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に
、任意に置換されている9員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合
する)。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置
換されている10員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合する)。一
実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されてい
る芳香族環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と
共に、任意に置換されている非芳香族環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、
それらが結合している原子と共に、任意に置換されている部分的に飽和の環を形成する。
一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されて
いるフェニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原
子と共に、任意に置換されているピリジル環を形成する。一実施態様において、R3とR4と
は、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピリミジニル環を形成する
。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換され
ているピラジニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合してい
る原子と共に、任意に置換されているベンゾチオフェニル環を形成する。一実施態様にお
いて、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾフラ
ニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に
、任意に置換されているインドリル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、そ
れらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾイミダゾリル環を形成する
。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換され
ているベンゾオキサゾリル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結
合している原子と共に、任意に置換されているベンゾチアゾリル環を形成する。一実施態
様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているチエ
ノピリジニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原
子と共に、任意に置換されているフロピリジニル環を形成する。一実施態様において、R3
とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピロロピリジニル環
を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意
に置換されているナフチル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結
合している原子と共に、任意に置換されているキノキサリニル環を形成する。一実施態様
において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているキナゾ
リニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共
に、任意に置換されているシンノリニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは
、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているナフチリジニル環を形成する
。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換され
ているキノリニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合してい
る原子と共に、任意に置換されているベンゾ[d][1,3]ジオキソリル環を形成する。一実施
態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている5
員非芳香族環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子
と共に、任意に置換されている6員非芳香族環を形成する。一実施態様において、R3とR4
とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている9員非芳香族環を形成す
る。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換さ
れている10員非芳香族環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合し
ている原子と共に、任意に置換されている部分的に飽和の9員環を形成する。一実施態様
において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている部分的
に飽和の10員環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原
子と共に、O、S、及びNからなる群から選択される1つ以上の(一実施態様において、1、2
、3、又は4つの)追加のヘテロ原子を有する任意に置換されている環を形成する。一実施
態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、追加のヘテロ原子が全く
ない任意に置換されている環を形成する。
一実施態様において、R5は水素である。一実施態様において、R5はシアノである。一実
施態様において、R5はハロである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C
1-C10)アルキルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C2-C10)アル
ケニルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシル
である。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルであ
る。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。
一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実
施態様において、R5は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様に
おいて、R5は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様にお
いて、R5は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様におい
て、R5は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R5は、任意
に置換されているアミノである。一実施態様において、R5は、任意に置換されているイミ
ノである。一実施態様において、R5は、任意に置換されているアミドである。一実施態様
において、R5は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R5は、
任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R5は、任意に置換されてい
るスルフィニルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されているスルホニルで
ある。一実施態様において、R5は1つ以上のR11により任意に置換されている。
一実施態様において、R5は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置
換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C1
0)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシ
クリル、カルボニル、若しくはスルホニルである。
一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11に
より任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結
合している原子と共に、任意に置換されている5員環を形成する(これは、隣接する5員環
又は6員環にさらに縮合する)。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している
原子と共に、任意に置換されている6員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環に
さらに縮合する)。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に
、任意に置換されている9員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合
する)。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、任意に置
換されている10員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合する)。一
実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されてい
る芳香族環を形成する。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と
共に、任意に置換されている非芳香族環を形成する。一実施態様において、R4とR5とは、
それらが結合している原子と共に、任意に置換されている部分的に飽和の環を形成する。
一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、O、S、及びNから
なる群から選択される1つ以上の（一実施態様において、1、2、3又は4つの）追加のヘテ
ロ原子を有する任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R4とR5とは、
それらが結合している原子と共に、追加のヘテロ原子が全くない任意に置換されている環
を形成する。
一実施態様において、R19は水素である。一実施態様において、R19はシアノである。一
実施態様において、R19はハロである。一実施態様において、R19は、任意に置換されてい
る(C1-C10)アルキルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(C2-C10
)アルケニルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(C1-C10)アルコ
キシルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアル
キルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキ
ルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル
である。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。
一実施態様において、R19は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一
実施態様において、R19は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実
施態様において、R19は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様におい
て、R19は、任意に置換されているアミノである。一実施態様において、R19は、任意に置
換されているイミノである。一実施態様において、R19は、任意に置換されているアミド
である。一実施態様において、R19は、任意に置換されているカルボニルである。一実施
態様において、R19は、任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R19
は、任意に置換されているスルフィニルである。一実施態様において、R19は、任意に置
換されているスルホニルである。一実施態様において、R19は1つ以上のR11により任意に
置換されている。
一実施態様において、R20は水素である。一実施態様において、R20は、任意に置換され
ている(C1-C10)アルキルである。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(C2
-C10)アルケニルである。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(C1-C10)ヘ
テロアルキルである。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(C3-C10)シク
ロアルキルである。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(6〜10員)アリー
ルである。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール
である。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルで
ある。一実施態様において、R20は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態
様において、R20は、任意に置換されているスルホニルである。一実施態様において、R20
は1つ以上のR11により任意に置換されている。
一実施態様において、R6は水素である。一実施態様において、R6はハロである。一実施
態様において、R6は、1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルである
。
一実施態様において、R7は水素である。一実施態様において、R7は、1つ以上のハロに
より任意に置換されている(C1-C6)アルキルである。
一実施態様において、R8は水素である。一実施態様において、R8はシアノである。一実
施態様において、R8はハロである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C
1-C10)アルキルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C2-C10)アル
ケニルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシル
である。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルであ
る。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。
一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実
施態様において、R8は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様に
おいて、R8は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様にお
いて、R8は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様におい
て、R8は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R8は、任意
に置換されているアミノである。一実施態様において、R8は、任意に置換されているイミ
ノである。一実施態様において、R8は、任意に置換されているアミドである。一実施態様
において、R8は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R8は、
任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R8は、任意に置換されてい
るスルフィニルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されているスルホニルで
ある。一実施態様において、R8は1つ以上のR11により任意に置換されている。
一実施態様において、R9は水素である。一実施態様において、R9はシアノである。一実
施態様において、R9はハロである。一実施態様において、R9は、1つ以上のハロにより任
意に置換されている(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R9は、1つ以上のハロ
により任意に置換されている(C1-C6)アルコキシルである。
一実施態様において、R10は水素である。一実施態様において、R10は、1つ以上のハロ
により任意に置換されている(C1-C6)アルキルである。
一実施態様において、R11は水素である。一実施態様において、R11はハロゲンである。
一実施態様において、R11はシアノである。一実施態様において、R11は=Oである。一実施
態様において、R11は-OR13である。一実施態様において、R11は-NR13R14である。一実施
態様において、R11は-N(R13)C(O)R14である。一実施態様において、R11は-C(O)NR13R14で
ある。一実施態様において、R11は-C(O)R13である。一実施態様において、R11は-C(O)OR1
3である。一実施態様において、R11は-OC(O)R13である。一実施態様において、R11は-SR1
3である。一実施態様において、R11は-S(O)R13である。一実施態様において、R11は-S(O)
2R13である。一実施態様において、R11は-S(O)2NR13R14である。一実施態様において、R1
1は、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキルである。一実施態様に
おいて、R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルであ
る。一実施態様において、R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シ
クロアルキルである。一実施態様において、R11は、1つ以上のR12により任意に置換され
ている(C7-C12)アラルキルである。一実施態様において、R11は、1つ以上のR12により任
意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキルである。一実施態様において、R11は、1つ
以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様において、
R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実
施態様において、R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシク
リルである。
一実施態様において、R12は水素である。一実施態様において、R12は、1つ以上のR13に
より任意に置換されている(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R12は、1つ以
上のR13により任意に置換されている(C3-C6)シクロアルキルである。一実施態様において
、R12はハロゲンである。一実施態様において、R12はシアノである。一実施態様において
、R12は=Oである。一実施態様において、R12は-OR13である。一実施態様において、R12は
-NR13R14である。一実施態様において、R12は-N(R13)C(O)R14である。一実施態様におい
て、R12は-C(O)NR13R14である。一実施態様において、R12は-C(O)R13である。一実施態様
において、R12は-C(O)OR13である。一実施態様において、R12は-OC(O)R13である。一実施
態様において、R12は-SR13である。一実施態様において、R12は-S(O)R13である。一実施
態様において、R12は-S(O)2R13である。一実施態様において、R12は-S(O)2NR13R14である
。
一実施態様において、R13は水素である。一実施態様において、R13は(C1-C6)アルキル
である。一実施態様において、R13は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一実施態様において
、R13は(C3-C6)シクロアルキルである。一実施態様において、R13は(C7-C10)アラルキル
である。一実施態様において、R13は(C3-C12)ヘテロアラルキルである。一実施態様にお
いて、R13は(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R13は(5〜10員)ヘテロアリ
ールである。一実施態様において、R13は(3〜12員)ヘテロシクリルである。
一実施態様において、R14は水素である。一実施態様において、R14は(C1-C6)アルキル
である。一実施態様において、R14は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一実施態様において
、R14は(C3-C6)シクロアルキルである。一実施態様において、R14は(C7-C10)アラルキル
である。一実施態様において、R14は(C3-C12)ヘテロアラルキルである。一実施態様にお
いて、R14は(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R14は(5〜10員)ヘテロアリ
ールである。一実施態様において、R14は(3〜12員)ヘテロシクリルである。
一実施態様において、R13とR14とは共に3員〜10員の環を形成する。
一実施態様において、uは2である。一実施態様において、uは3である。
一実施態様において、pは0である。一実施態様において、pは1である。一実施態様にお
いて、pは2である。一実施態様において、qは0である。一実施態様において、qは1である
。一実施態様において、qは2である。一実施態様において、pは0であり、qは1又は2であ
る。一実施態様において、qは0であり、pは1又は2である。
A、B、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R19、R20
、A1、A2、A3、A4、A5、A6、u、p、及びqの組み合わせのいずれも、本開示により包含さ
れ、本明細書において具体的に提供される。
一実施態様において、Lは-CH2-CH2-、-CH=CH-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NH
-、-CH2-S-、又は-S-である。一実施態様において、Lは-CH2-CH2-である。一実施態様に
おいて、Lは-CH=CH-である。一実施態様において、Lは-O-CH2-である。一実施態様におい
て、Lは-NH-CH2-である。一実施態様において、Lは-CH2-O-である。一実施態様において
、Lは-CH2-NH-である。一実施態様において、Lは-CH2-S-である。一実施態様において、L
は-S-である。
一実施態様において、Aが
Figure 2016028092
 である（式中、R1、R2、A1、及びA2は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される
。
一実施態様において、Bが
Figure 2016028092
 である（式中、R3、R4、及びA4は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化
合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
一実施態様において、式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が本明細書に提供され、
Figure 2016028092
 式中、R1、R2、R3、R4、A1、A2、A4、及びLは本明細書中で別の場所に定義されている。
一実施態様において、Lは-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、A1--A2は
、Aが、R1、R2、及びR8から選択される1つ以上の置換基（複数可）により任意に置換され
ているピリジンであるようにCR8=CR8であり、Aが、R1、R2、及びR8から選択される1つ以
上の置換基（複数可）により任意に置換されているピリミジンであるようにCR8=Nであり
、又はAが、R1、R2、及びR8から選択される1つ以上の置換基（複数可）により任意に置換
されているピラジンであるようにN=CR8である（式中、R1、R2、及びR8は本明細書中で別
の場所に定義されている）。一実施態様において、Aは、1つ以上のメチル、エチル、CF3
、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、カルボキサミド、イミダゾリル、又はピ
リジルにより任意に置換されているピリジン、ピリミジン、又はピラジンであり；或いは
2つの隣接する置換基が、それらが結合している原子と共に、5員環又は6員環を形成する
。一実施態様において、Aは任意に置換されているキノキサリン-2(1H)-オンである。一実
施態様において、R3は、任意に置換されているフェニル又はピリジルである。一実施態様
において、A4はNR5であり、かつR5は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任
意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、
(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘ
テロシクリル、カルボニル、若しくはスルホニルであり；或いは(iii)R4とR5とは、それ
らが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成する。
一実施態様において、R5は、水素又はメチルである。一実施態様において、R4はHである
。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換され
ているアリール又はヘテロアリール(例えば、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、若しく
はキノリン)を形成する。一実施態様において、Aは任意に置換されているピリジルである
。一実施態様において、Aは、任意に置換されているピリミジルである。一実施態様にお
いて、Aは、任意に置換されているピリダジニルである。一実施態様において、Aは、1つ
以上のハロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、CF3、メトキシ、エトキシ、OCF3
、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルにより任意
に置換されている。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、A4はNR5である。一実施態様において、R5は、H又はCH3である。
一実施態様において、A4は、NH又はNCH3である。
一実施態様において、A6は、CH又はNである。
一実施態様において、R3は水素である。一実施態様において、R3は、ハロ(例えば、F、
Cl、若しくはBr)、又はシアノである。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR1
1により任意に置換されているメチル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベン
ゾフラニル、ナフチル、キノリニル、又はベンゾジオキソリルである。一実施態様におい
て、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているメチル、フェニル、又はピ
リジルである。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換され
ているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R4は、ハロ(例えば、F、
Cl、若しくはBr)、又はシアノである。一実施態様において、R4は、それぞれ1つ以上のR1
1により任意に置換されているメチル、フェニル、又はピリジルである。一実施態様にお
いて、R4は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているメチル、フェニル、ピリ
ジル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、又はベンゾジオキ
ソリルである。一実施態様において、R4は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換され
ているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11に
より任意に置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ナフチル、キ
ノリニル、又はベンゾジオキソリル環を形成する。
一実施態様において、R8の各出現は、独立に、水素、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr
)、シアノ、CH3、OCH3、CF3、又はOCF3である。一実施態様において、R8の各出現は、独
立に、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、CH3、又はCF3である。一実施態様において、R8
の各出現は、独立に、水素又はCH3である。一実施態様において、R8は水素である。
一実施態様において、R11の各出現は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、CH3、OCH3、
CF3、OCF3、OH、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、又はフェニルである。
一実施態様において、Bは、下記からなる群から選択される：
Figure 2016028092
 （式中、R3、R4、R5、R11、及びA4は、本明細書中で別な場所に定義されており；kは、0
、1、2、3、又は4であり；Gの各出現は、独立に、CH又はNであり；かつ、Jは、O、S、NH
、又はCH2である）。
一実施態様において、R3は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上
のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一
実施態様において、R3は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換さ
れているアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである。
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R4は、それぞれ1つ以上
のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一
実施態様において、R4は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換さ
れているアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである。
一実施態様において、R5は水素である。一実施態様において、R5は、それぞれ1つ以上
のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一
実施態様において、R5は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換さ
れているアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである。
一実施態様において、R11は水素である。一実施態様において、R11は、それぞれ1つ以
上のR12により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
一実施態様において、A4は、O、S、NH、又はNR5である。一実施態様において、R11の各出
現は、独立に、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR12により任意に置換されているア
ルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである。
一実施態様において、Bは
Figure 2016028092
 である。
一実施態様において、Lが-CH2-CH2-である式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医
薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
一実施態様において、A4がNR5である式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
一実施態様において、A4がNR5であり、かつLが-CH2-CH2-である式(I)若しくは式(I-A)
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される
。
一実施態様において、-A1--A2-は-NR7-C(O)-である。一実施態様において、-A1--A2-は
-C(O)-NR7-である。一実施態様において、-A1--A2-は-N=CH-である。一実施態様において
、-A1--A2-は-CH=N-である。一実施態様において、-A1--A2-は-CH=CH-である。一実施態
様において、-A1--A2-は-N=N-である。一実施態様において、R7は水素である。一実施態
様において、R7はメチルである。一実施態様において、R7はアルキルである。一実施態様
において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置
換されているフェニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合し
ている原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されているピリジル環を形成する。
一実施態様において、R1とR2とが、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換
されているピリジル環を形成する式(I)若しくは(I-A)の化合物、又はその医薬として許容
し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、Aは、任意
に置換されているピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン又はピリド[3,4-d]ピリミジン-4(
3H)-オンである。一実施態様において、Aは、それぞれ任意に置換されているピリド[2,3-
b]ピラジン、ピリド[3,4-b]ピラジン、又はナフチリジニルである。一実施態様において
、Aは、それぞれ任意に置換されているピリジルピリミジル又はナフチリジニルである。
一実施態様において、Aは、1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチ
ル、又はCF3により任意に置換されている。一実施態様において、Lは-(CH2)2-又は-CH=CH
-である。一実施態様において、R3は、任意に置換されているフェニル又はピリジル(例え
ば、1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、若しくはCF3により任意に置換されている)で
ある。一実施態様において、R4はHである。一実施態様において、A4はNR5であり、かつ、
R5は水素又はメチルである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原
子と共に、任意に置換されているアリール又はヘテロアリール(例えば、ベンゼン、ピリ
ジン、ナフチレン、若しくはキノリン)を形成する。具体的な例には下記があるが、これ
らに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、
Figure 2016028092
 が、
Figure 2016028092
 である（式中、R8は本明細書中で他の場所に定義されており；R15の各出現は、独立に：(
i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-
C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12によ
り任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C
1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキ
ル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により
任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されて
いる(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリ
ール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；
或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接す
る出現は、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されて
いる環を形成することができ；式中、R11、R12、R13、及びR14は、本明細書中で別な場所
に定義されており；かつ、mは0、1、2、3、又は4である）式(I)若しくは(I-A)の化合物、
又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態
様において、R8は、水素又はメチルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH
=CH-である。一実施態様において、Lは、-O-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、又は-S
-である。一実施態様において、Aは、1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シア
ノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、又はOCF3により任意に置換されているキノキサリニル
である。一実施態様において、R3は、任意に置換されているシクロアルキル(例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシル)、フェニル、
ピリジル、フラニル、又はチエニル(例えば、1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、若
しくはCF3により任意に置換されている)である。一実施態様において、R4はHである。一
実施態様において、A4はNR5であり、かつ、R5は、水素又はメチルである。一実施態様に
おいて、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているアリール
又はヘテロアリールを形成する(例えば、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、
テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、又はベンゾジオキソリル環であ
り、一実施態様において、それぞれ1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、OH、OCH3、CF3、又はOCF3により任意に置換されている)。一実施態様にお
いて、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている5員環又は6
員環を形成する。一実施態様において、A4は、O又はSである。具体的な例には下記がある
が、これらに限定されない：
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
。
一実施態様において、
Figure 2016028092
 が、
Figure 2016028092
 である（式中、R15の各出現は、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(
R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O
)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1
つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により
任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されてい
る(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラル
キル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12によ
り任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換
されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素
原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と
共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；式中、R11、R
12、R13、及びR14は本明細書中で別な場所に定義されており；かつ、mは0、1、2、3、又
は4である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しく
は立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、R8は、水素又はメチルであ
る。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aは
、1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、
又はOCF3により任意に置換されているキノリニルである。一実施態様において、Aは、任
意に置換されているフェナントロリニルである。一実施態様において、R3は、任意に置換
されているフェニル、ピリジル、フラニル、又はチエニルである(例えば、1つ以上のF、C
l、Br、シアノ、メチル、又はCF3により任意に置換されている)。一実施態様において、R
4はHである。一実施態様において、A4はNR5であり、かつ、R5は、水素又はメチルである
。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換され
ているアリール又はヘテロアリールを形成する(例えば、ベンゼン、ピリジン、ナフチレ
ン、又はキノリンであり、一実施態様において、それぞれ1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、OH、OCH3、CF3、又はOCF3により任意に置換されて
いる)。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、
Figure 2016028092
 が、
Figure 2016028092
 である（式中、R15の各出現は、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(
R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O
)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1
つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により
任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されてい
る(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラル
キル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12によ
り任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換
されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭
素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子
と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；式中、R11
、R12、R13、及びR14は本明細書中で別な場所に定義されており；かつ、mは0、1、2、3、
又は4である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若し
くは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、R8は、水素又はメチルで
ある。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、A
は、1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3
、又はOCF3により任意に置換されているキナゾリニルである。一実施態様において、R3は
、任意に置換されているフェニル、ピリジル、フラニル、又はチエニルである(例えば、1
つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、又はCF3により任意に置換されている)。一実施態
様において、R4はHである。一実施態様において、A4はNR5であり、かつ、R5は、水素又は
メチルである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任
意に置換されているアリール又はヘテロアリールを形成する(例えば、ベンゼン、ピリジ
ン、ナフチレン、又はキノリンであり、一実施態様において、それぞれに1つ以上のF、Cl
、Br、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、OH、OCH3、CF3、又はOCF3より任意
に置換されている)。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共
に、任意に置換されているヘテロシクリル環(例えば、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン)を形成する。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、
Figure 2016028092
 が、
Figure 2016028092
 である（式中、A2は、NH、NCH3、又はOであり；R15の各出現は、独立に：(i)水素、ハロ
、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-O
C(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換
されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロ
アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上
のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換
されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10
員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は
1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii
)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現は、
それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形
成することができ；式中、R11、R12、R13、及びR14は本明細書中で別な場所に定義されて
おり；かつ、mは、0、1、2、3、又は4である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はそ
の医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様にお
いて、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、各R15は、独立に、ハロ(
例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、又はOCF3である。
一実施態様において、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と共に
、任意に置換されているフェニルを形成する。一実施態様において、R3は、任意に置換さ
れているフェニル、ピリジル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾジオキソリ
ル、ナフチル、又はキノリニルである(例えば、1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、C
F3、又はフェニルにより任意に置換されている)。一実施態様において、R4はHである。一
実施態様において、R4はフェニルである。一実施態様において、A4はNR5であり、かつ、R
5は、水素又はメチルである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している
原子と共に、任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを形成する(例えば、ベ
ンゼン、ピリジン、ナフチレン、又はキノリンであり、一実施態様において、それぞれ1
つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、OH、OCH3、CF3、又は
OCF3により任意に置換されている)。一実施態様において、A4は、O又はSである。具体的
な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
。
一実施態様において、Aが
Figure 2016028092
 である（式中、R1、R2、A1、及びA2は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される
。一実施態様において、Aは、任意に置換されているフェニル又はナフチルである。一実
施態様において、Aは、任意に置換されているイソキノリニルである。一実施態様におい
て、Aは、任意に置換されているイソキノリン-1(2H)-オニルである。一実施態様において
、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Bは任意に置換されているフ
ェニルイミダゾリルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、Bが
Figure 2016028092
 である（式中、R3、R4、及びA5は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化
合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一
実施態様において、A5はCHである。一実施態様において、R3はフェニルであり、かつ、R4
はHである。一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、R3はHであり、か
つ、R4はピリジルである。一実施態様において、具体的な例には下記があるが、これらに
限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、A5はCR5である。一実施態様
において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている環を形
成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置
換されている9員又は10員ヘテロアリール環を形成する(すなわち、Bは、任意に置換され
ている12員〜13員ヘテロアリールである)。
一実施態様において、A5はCHである。一実施態様において、R4は水素である。一実施態
様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリー
ル、又はヘテロアリールである。
一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、R3は水素である。一実施態
様において、R4は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリー
ル、又はヘテロアリールである。
一実施態様において、Bが
Figure 2016028092
 である（式中、R3、R4、及びA5は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化
合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合
している原子と共に、任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R3とR4
とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている9員又は10員ヘテロアリ
ール環を形成する(すなわち、Bは、任意に置換されている12員〜13員ヘテロアリールであ
る)。
一実施態様において、A5はCR5である。一実施態様において、R5は、H又はCH3である。
一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されて
いる環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に
、任意に置換されているピリジル環を形成する。一実施態様において、Aは、任意に置換
されている6員環〜10員環(例えば、キノキサリニル又はキノリニル)を形成する(任意の置
換基の例は、本明細書中の他の場所に与えられている)。具体的な例には下記があるが、
これに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、A5はCR5である。一実施態様において、R5は、H、ハロ、CH3、シ
クロアルキル(例えば、シクロプロピル)、又はヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニル)である。一実施態様において、R3
とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピリミジニル、ピラ
ジニル、又はピリダジニル環を形成する。一実施態様において、Aは、任意に置換されて
いる6員環〜10員環(例えば、ピリミジニル、ピリジルピリミジル、キノキサリニル、又は
キノリニル)を形成する（任意の置換基の例は、本明細書中の他の場所に与えられている)
。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、A5はCR5である。一実施態様において、R5は、H又はCH3である。
一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、9員又は10員ヘテ
ロアリール環(例えば、1、2、又は3個の窒素環原子を有する9員又は10員ヘテロアリール
環)を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、
少なくとも2個の窒素環原子(例えば、2、3、又は4個の窒素環原子)を有する10員ヘテロア
リール環を形成する。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態
様において、Lは、-O-CH2-又は-CH2-O-である。一実施態様において、Aは、任意に置換さ
れている6員〜10員のヘテロアリール環である。一実施態様において、Aは、それぞれ任意
に(例えば、1つ以上のハロ、例えば、F、Cl、若しくはBr、シアノ、メチル、エチル、CF3
、OCH3、OCF3、若しくはヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルにより)置換されている
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジルピリミジル、キナゾリニル、6,7-ジヒドロ
-5H-シクロペンタ[d]ピリミジニル、ジヒドロ-ナフチリジノニル、テトラヒドロ-ナフチ
リジニル、キノキサリニル、キノリニル、又はナフチリジニルである。一実施態様におい
て、Aは、それぞれ1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチ
ル、CF3、OCH3、又はOCF3により任意に置換されているキノキサリニル、キノリニル、又
はナフチリジニルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
。
一実施態様において、A5はCR5である。一実施態様において、R5は、H、ハロ、CH3、シ
クロアルキル(例えば、シクロプロピル)、又はヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニル)である。一実施態様において、R3
とR4とは、それらが結合している原子と共に、9員又は10員のヘテロアリール又はヘテロ
シクリル環(例えば、1個以上のN、O、及び／又はSなどの1、2、3、又は4個のヘテロ原子
を有する9員環又は10員環)を形成する。具体的な例には下記があるが、これらに限定さな
い：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、Bが
Figure 2016028092
 である（式中、R11の各出現は同じでも異なっていてもよく、本明細書中で他の場所に定
義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体
が本明細書に提供される。一実施態様において、R11の2つの隣接する出現は、それらが結
合している原子と共に、任意に置換されている5員又は6員のアリール又はヘテロアリール
を形成する(例えば、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、又はピラジニル環で
あり、一実施態様において、1つ以上のF、Cl、シアノ、メチル、OCH3、CF3、又はOCF3に
より任意に置換されている)。一実施態様において、R11の他の2つの出現は、H、ハロ(例
えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、又はメチルである。一実施態様において、Lは、-(C
H2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aは、任意に置換されている6員〜10員の
ヘテロアリール又はヘテロシクリル環である。一実施態様において、Aは、任意に置換さ
れている10員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環である。一実施態様において、Aは
、それぞれ(例えば、1つ以上のハロ、例えば、F、Cl、若しくはBr、シアノ、メチル、エ
チル、CF3、OCH3、又はOCF3により)任意に置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリジルピリミジル、キナゾリニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジ
ニル、ジヒドロ-ナフチリジノニル、テトラヒドロ-ナフチリジニル、キノキサリニル、キ
ノリニル、又はナフチリジニルである。一実施態様において、Aは、それぞれ1つ以上のハ
ロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、又はOCF3により
任意に置換されているキノキサリニル、キノリニル、又はナフチリジニルである。具体的
な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、A5はCHである。一実施態様において、R4は、水素又はメチルであ
る。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアル
キル、アリール、又はヘテロアリールである。
一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、R4は水素である。一実施態
様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリー
ル、又はヘテロアリールである。
一実施態様において、A5は、N又はCHである。一実施態様において、A5はCHである。一
実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により
任意に置換されているピリジル環を形成する。
一実施態様において、Bが
Figure 2016028092
 である（式中、R3、R4、及びA6は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化
合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一
実施態様において、Bは任意に置換されているピリジル(例えば、フェニルにより任意に置
換されているピリジル)である。一実施態様において、Bは、任意に置換されているキノキ
サリニル、キノリニル、又はフェナントロリニルである。一実施態様において、Aは、そ
れぞれ1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH
3、又はOCF3により任意に置換されているキノキサリニル、キノリニル、又はナフチリジ
ニルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。具体的な例には下
記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、A6はCHである。一実施態様において、A6はNである。一実施態様
において、R4は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任
意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
一実施態様において、Bが
Figure 2016028092
 である（式中、A、L、R3、R4、及びR5は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I
)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供され
る。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aは
キナゾリン-4(3H)-オニルである。一実施態様において、Bは、フェニルにより置換されて
いるチエニルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R5は水素である。一実施
態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリ
ール、又はヘテロアリールである。
一実施態様において、Bが
Figure 2016028092
 である（式中、R3、R4、及びR19は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化
合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一
実施態様において、Bはフェニルイミダゾリルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)
2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aはキナゾリン-4(3H)-オニルである。具体
的な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上
のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一
実施態様において、R19は水素である。
一実施態様において、Bが
Figure 2016028092
 である（式中、R3及びR4は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、
又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態
様において、Bはフェニルイソキサゾリルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又
は-CH=CH-である。一実施態様において、Aはキナゾリン-4(3H)-オニルである。具体的な
例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上
のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
一実施態様において、Bが
Figure 2016028092
 である（式中、R4、R19、及びA4は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化
合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一
実施態様において、Bはフェニルオキサゾリルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)
2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aはキノキサリニルである。具体的な例には
下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、R4は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキ
ル、アリール、又はヘテロアリールである。一実施態様において、R19は水素である。一
実施態様において、A4はOである。
一実施態様において、
Bが、
Figure 2016028092
 である（式中、R3、R4、及びR20は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化
合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一
実施態様において、Bは、メチルにより任意に置換されているフェニル-1H-ピラゾリルで
ある。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、A
はキナゾリン-4(3H)-オニルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されな
い：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、R20は、水素又はメチルである。一実施態様において、R4は水素
である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている
アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
一実施態様において、Aが
Figure 2016028092
 であり、かつ、L、B、R1、及びR2が本明細書中で別の場所に定義されている、式(I)の化
合物：
Figure 2016028092
 又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態
様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Bはフェニルイミ
ダゾリルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、
Figure 2016028092
 が、
Figure 2016028092
 である（式中、R15の各出現は、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(
R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O
)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1
つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により
任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されてい
る(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラル
キル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12によ
り任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換
されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭
素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子
と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；式中、R11
、R12、R13、及びR14は本明細書中で別な場所に定義されており；かつ、mは、0、1、2、3
、又は4である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若
しくは立体異性体が本明細書に提供される。
一実施態様において、
Figure 2016028092
 が、
Figure 2016028092
 である（式中、R15の各出現は、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(
R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O
)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1
つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により
任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されてい
る(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラル
キル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12によ
り任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換
されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭
素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子
と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；式中、R11
、R12、R13、及びR14は本明細書中で別な場所に定義されており；かつ、mは、0、1、2、3
、又は4である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若
しくは立体異性体が本明細書に提供される。
一実施態様において、
Figure 2016028092
 が、
Figure 2016028092
 である（式中、R1、R2、及びR8は本明細書中で別な場所に定義されており、かつA1は、N
又はCR8である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若
しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、R8の各出現は、同じで
も異なっていてもよい。一実施態様において、A1は、N又はCHである。一実施態様におい
て、R8は水素である。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している炭素原子
と共に、任意に置換されているフェニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは
、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているピリジル環を形成する。
一実施態様において、
Figure 2016028092
 が、
Figure 2016028092
 である（式中、R1、R2、及びR8は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)若し
くは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書
に提供される。一実施態様において、R8の2つの出現は、同じでも異なっていてもよい。
一実施態様において、R1及びR2は水素である。一実施態様において、R1とR2とは、それら
が結合している炭素原子と共に、任意に置換されているフェニル環を形成する。一実施態
様において、R1とR2とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されている
ピリジル環を形成する。
一実施態様において、
Figure 2016028092
 が、
Figure 2016028092
 である（式中、R1及びR8は本明細書中で別な場所に定義されており；R16の各出現は、独
立にR11であり；R11は本明細書中で他の場所に定義されており；かつ、nは、0、1、2、3
、4、又は5である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
一実施態様において、
Figure 2016028092
 が、
Figure 2016028092
 である（式中、A7、A8、及びA9は、それぞれ独立に、O、S、N、CR17、又はNR18であり、
式中、A7と、A8と、A9とは、それらが結合している2つの炭素原子と共に、安定な5員ヘテ
ロアリール環(例えば、本明細書中で他の場所に提供されているヘテロアリール環)を形成
し；R17の各出現は、独立にR11であり；R18の各出現は、水素、-C(O)NR13R14、-C(O)R13
、-C(O)OR13、-S(O)2R13、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、
1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により
任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されてい
る(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラル
キル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12によ
り任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換
されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；式中、R11、R12、R13、及びR14は本明細書
中で他の場所に定義されている）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として
許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
一実施態様において、Bが
Figure 2016028092
 である（式中、R3は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はそ
の医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様にお
いて、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又
はヘテロアリールである。
一実施態様において、Bが
Figure 2016028092
 である（式中、R11は本明細書中で他の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はそ
の医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様にお
いて、R11の各出現は、互いに同じでも異なっていてもよい。
A、B、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16
、R17、R18、R19、R20、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、m、n、k、G、J、u、p、
及びqの組み合わせのいずれも、本開示により包含され、本明細書に具体的に提供される
。
一実施態様において、Lが、-(CH2)u-、-CH=CH-、又は-(CH2)p-S-(CH2)q-であり；
Dが
Figure 2016028092
 であり；
Eが
Figure 2016028092
 であり；
Xが、N又はCR26であり；
各Yが、独立に、N又はCRであり；
各Zが、独立に、N又はCであり；
Qが、独立に、N又はCR25であり；
但し、Dが、1、2、3、又は4個の窒素環原子を含むことを条件とし；
Rの各出現が、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル
、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；そのそれぞれが
任意に置換されており；
R25が、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アル
コキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C7-C12)アラルキル、又は
アルキル-ヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれが任意に置換されており；
R26及びR27が、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル
、アリール、又はヘテロアリールであり；そのそれぞれが任意に置換されており；或いは
、R26とR27とが、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し；
uが、2又は3であり；かつ
p及びqが、それぞれ独立に、0、1、又は2であり、但し、p及びqの一方が0である場合、
他方が1又は2である、式(I-B)の化合物：
Figure 2016028092
 又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
一実施態様において、Lは-(CH2)u-である。一実施態様において、Lは-CH=CH-である。
一実施態様において、Lは-(CH2)p-S-(CH2)q-である。
一実施態様において、uは2である。一実施態様において、uは3である。
一実施態様において、pは0である。一実施態様において、pは1である。一実施態様にお
いて、pは2である。一実施態様において、qは0である。一実施態様において、qは1である
。一実施態様において、qは2である。一実施態様において、pが0である場合、qは、1又は
2である。一実施態様において、qが0である場合、pは、1又は2である。
一実施態様において、Lは-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-CH=CH-、-S
-CH2-CH2-、-CH2-S-CH2-、又は-CH2-CH2-S-である。一実施態様において、Lは-CH2-CH2-
である。一実施態様において、Lは-CH2-CH2-CH2-である。一実施態様において、Lは-S-CH
2-である。一実施態様において、Lは-CH2-S-である。一実施態様において、Lは-CH=CH-で
ある。一実施態様において、Lは-S-CH2-CH2-である。一実施態様において、Lは-CH2-S-CH
2-である。一実施態様において、Lは-CH2-CH2-S-である。一実施態様において、Lは-CH2-
CH2-、-CH2-CH2-CH2-、又は-CH=CH-である。
一実施態様において、Dは、1〜2個、1〜3個、1〜4個、2〜3個、2〜4個、又は3〜4個の
窒素環原子を含む。一実施態様において、Dは、1個の窒素環原子を含む。一実施態様にお
いて、Dは2個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Dは3個の窒素環原子を含む。一
実施態様において、Dは4個の窒素環原子を含む。
一実施態様において、Dは
Figure 2016028092
 である（式中、Yは本明細書中で他の場所に定義されている）。
一実施態様において、Dは
Figure 2016028092
 である（式中、Yは本明細書中で他の場所に定義されている）。
一実施態様において、Dは
Figure 2016028092
 である（式中、R及びYは本明細書中で別の場所に定義されている）。
一実施態様において、Rは、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、(
C1-C6)ヒドロキシアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；そのそれぞれが任意
に置換されている。一実施態様において、Rは、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、又は(C
1-C6)アルコキシルであり、そのそれぞれが任意に置換されている。
一実施態様において、Dは
Figure 2016028092
 である（式中、Rは本明細書中で他の場所に定義されている）。
一実施態様において、Dは、最大3つの置換基により任意に置換されている。一実施態様
において、Dを置換する最大3つのRの出現は水素でない。
一実施態様において、Dは
Figure 2016028092
 である（式中、Rは本明細書中で他の場所に定義されている）。
一実施態様において、Rの各出現は、独立に、水素又はメチルである。
一実施態様において、Dは
Figure 2016028092
 である。
一実施態様において、Eは、1〜2個、1〜3個、1〜4個、2〜3個、2〜4個、又は3〜4個の
窒素環原子を含む。一実施態様において、Eは、1個の窒素環原子を含む。一実施態様にお
いて、Eは2個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Eは、3個の窒素環原子を含む。
一実施態様において、Eは、4個の窒素環原子を含む。
一実施態様において、Eは、最大1個、最大2個、最大3個、最大4個、又は最大5個の置換
基により任意に置換されている。
一実施態様において、Eは
Figure 2016028092
 である（式中、Q、Y、R26、及びR27は本明細書中で別の場所に定義されている）。
一実施態様において、Eは
Figure 2016028092
 である（式中、Y及びR25は本明細書中で別な場所に定義されており;
Y1は、N又はCR21であり；Y2は、N又はCR22であり；Y3は、N又はCR23であり；かつ、Y4
は、N又はCR24であり；但し、Y1、Y2、Y3、及びY4の少なくとも1つはNでないことを条件
とし；
Z1は、N、O、S、CR21、又はNR21であり；Z2は、N、O、S、CR22、又はNR22であり；かつ
、Z3は、N、O、S、CR23、又はNR23であり；但し、Z1と、Z2と、Z3とが、それらが結合し
ている炭素原子と共に、安定な5員ヘテロアリールを形成することを条件とし；
R21、R22、R23、及びR24の各出現は、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル
、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C1-C6)アルコキシ
ル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C3-C8)
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラ
ルキル、又はアルキル-ヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれが任意に置換されて
おり；かつ
2つの隣接するR21、R22、R23、及びR24は、それらが結合している原子と共に、任意に
置換されている芳香族環又は非芳香族環を形成することができる）。
一実施態様において、Y1、Y2、Y3、及びY4の1つはNであり、他の3つは炭素(例えば、CR
21、CR22、CR23、又はCR24)である。一実施態様において、Y1、Y2、Y3、及びY4の2つはN
であり、他の2つは炭素(例えば、CR21、CR22、CR23、又はCR24)である。一実施態様にお
いて、Y1、Y2、Y3、及びY4の3つはNであり、他の1つは炭素(例えば、CR21、CR22、CR23、
又はCR24)である。一実施態様において、Y1、Y2、Y3、及びY4は全て炭素(例えば、CR21、
CR22、CR23、又はCR24)である。
一実施態様において、Eは
Figure 2016028092
 である（式中、Y、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されてい
る）。
一実施態様において、Eは
Figure 2016028092
 である（式中、R、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されてい
る）。いくつかの実施態様において、Rは水素である。いくつかの実施態様において、R21
、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、水素、ハロ(例えば、フルオロ、若しく
はクロロ)、シアノ、(C1-C4)アルキル(例えば、メチル若しくはCF3)、又は(C1-C4)アルコ
キシル(例えば、メトキシル若しくはOCF3)である。いくつかの実施態様において、R21とR
22、R22とR23、又はR23とR24とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換さ
れている環、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフ
ェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、
チアゾール、若しくはイソチアゾール環など；又は5員〜7員の非芳香族炭素環若しくは複
素環を形成し、式中、該非芳香族複素環は、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個の
ヘテロ原子（複数可）を含む。
一実施態様において、Eは
Figure 2016028092
 でない。
一実施態様において、Eは
Figure 2016028092
 である（式中、R、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されてい
る）。いくつかの実施態様において、Rは水素である。いくつかの実施態様において、R21
、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、水素、ハロ(例えば、フルオロ若しくは
クロロ)、シアノ、(C1-C4)アルキル(例えば、メチル若しくはCF3)、又は(C1-C4)アルコキ
シル(例えば、メトキシル若しくはOCF3)である。いくつかの実施態様において、R21とR22
、R22とR23、又はR23とR24とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換され
ている環、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェ
ン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チ
アゾール、若しくはイソチアゾール環など；又は5員〜7員の非芳香族炭素環若しくは複素
環を形成し、式中、該非芳香族複素環は、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘ
テロ原子（複数可）を含む。
一実施態様において、Eは
Figure 2016028092
 である（式中、R、R21、R22、R23、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）
。いくつかの実施態様において、Rは水素である。いくつかの実施態様において、R21、R2
2、R23、及びR25は、それぞれ独立に、水素、ハロ(例えば、フルオロ若しくはクロロ)、
シアノ、(C1-C4)アルキル(例えば、メチル若しくはCF3)、又は(C1-C4)アルコキシル(例え
ば、メトキシル若しくはOCF3)である。いくつかの実施態様において、R21とR22、又はR22
とR23とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されている環、例えば、
ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロー
ル、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、若しくは
イソチアゾール環など；又は5員〜7員の非芳香族炭素環若しくは複素環を形成し、式中、
該非芳香族複素環は、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子（複数可）
を含む。
一実施態様において、XはCR26である。一実施態様において、XはNである。
一実施態様において、YはNである。一実施態様において、YはCRである。一実施態様に
おいて、YはCHである。一実施態様において、YはCMeである。Yの1つの出現は、Yの他の出
現と同じでも異なっていてもよい。
一実施態様において、ZはNである。一実施態様において、ZはCである。Zの1つの出現は
、Zの他の出現と同じでも異なっていてもよい。一実施態様において、2つのZの出現の一
方はCであり、かつ他方はNである。一実施態様において、2つのZの出現の一方はNである
。一実施態様において、2つのZの出現の一方はCである。一実施態様において、2つのZの
出現の少なくとも一方はNである。一実施態様において、2つのZの出現は、どちらもCであ
るというわけではない。一実施態様において、2つのZの出現は、どちらもNであるという
わけではない。
一実施態様において、QはNである。一実施態様において、QはCR25である。
一実施態様において、Rは水素である。一実施態様において、Rはハロである。一実施態
様において、Rはシアノである。一実施態様において、Rは(C1-C6)アルキルである。一実
施態様において、Rはメチルである。一実施態様において、Rは(C1-C6)アルコキシルであ
る。一実施態様において、Rは(C1-C6)ヒドロキシアルキルである。一実施態様において、
Rはアリールである。一実施態様において、Rはヘテロアリールである。一実施態様におい
て、Rは水素ではない。一実施態様において、Rは、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1
-C6)アルコキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり
；それぞれが任意に置換されている。一実施態様において、Rは一価の基である(例えば、
2つの隣接するRの出現は、それらが結合している原子と共に環を形成しない)。Rの各出現
は、任意に置換されていてよい。1つのRの出現は、Rの他の出現と同じでも異なっていて
もよい。
一実施態様において、R25は水素である。一実施態様において、R25はハロである。一実
施態様において、R25はシアノである。一実施態様において、R25は(C1-C6)アルキルであ
る。一実施態様において、R25は(C3-C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R2
5は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R25は(C1-C6)ヒドロキシアルキル
である。一実施態様において、R25はCH2CNである。一実施態様において、R25はCH2C(O)NH
2である。一実施態様において、R25は(C7-C12)アラルキルである。一実施態様において、
R25はアルキル-ヘテロシクロアルキルである。R25の各実施態様は任意に置換されていて
よい。
一実施態様において、R26は水素である。一実施態様において、R26はハロである。一実
施態様において、R26はシアノである。一実施態様において、R26は(C1-C6)アルキルであ
る。一実施態様において、R26は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R26
はアリールである。一実施態様において、R26はヘテロアリールである。R26の各実施態様
は任意に置換されていてよい。
一実施態様において、R27は水素である。一実施態様において、R27はハロである。一実
施態様において、R27はシアノである。一実施態様において、R27は(C1-C6)アルキルであ
る。一実施態様において、R27は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R27
はアリールである。一実施態様において、R27はヘテロアリールである。R27の各実施態様
は任意に置換されていてよい。
一実施態様において、R26とR27とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換さ
れている芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環、例えば、限定はされないがフェニ
ル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニル、フラ
ニル、ピロリル、キノリニル、又はベンゾチオフェニル環などを形成する。該環は、本明
細書中で他の場所に定義されているとおり任意に置換されていてよい。
一実施態様において、R21は水素である。一実施態様において、R21はハロである。一実
施態様において、R21はシアノである。一実施態様において、R21は(C1-C6)アルキルであ
る。一実施態様において、R21は(C2-C6)アルケニルである。一実施態様において、R21は(
C2-C6)アルキニルである。一実施態様において、R21は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一
実施態様において、R21は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R21は(C1-C
6)アミノアルキルである。一実施態様において、R21は(C1-C6)ヒドロキシアルキルである
。一実施態様において、R21はCH2CNである。一実施態様において、R21はCH2C(O)NH2であ
る。一実施態様において、R21は(C3-C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R2
1はアリールである。一実施態様において、R21はヘテロアリールである。一実施態様にお
いて、R21はヘテロシクリルである。一実施態様において、R21は(C7-C12)アラルキルであ
る。一実施態様において、R21はヘテロアラルキルである。一実施態様において、R21はア
ルキル-ヘテロシクロアルキルである。R21の各実施態様は任意に置換されていてよい。
一実施態様において、R22は水素である。一実施態様において、R22はハロである。一実
施態様において、R22はシアノである。一実施態様において、R22は(C1-C6)アルキルであ
る。一実施態様において、R22は(C2-C6)アルケニルである。一実施態様において、R22は(
C2-C6)アルキニルである。一実施態様において、R22は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一
実施態様において、R22は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R22は(C1-C
6)アミノアルキルである。一実施態様において、R22は(C1-C6)ヒドロキシアルキルである
。一実施態様において、R22はCH2CNである。一実施態様において、R22はCH2C(O)NH2であ
る。一実施態様において、R22は(C3-C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R2
2はアリールである。一実施態様において、R22はヘテロアリールである。一実施態様にお
いて、R22はヘテロシクリルである。一実施態様において、R22は(C7-C12)アラルキルであ
る。一実施態様において、R22はヘテロアラルキルである。一実施態様において、R22はア
ルキル-ヘテロシクロアルキルである。R22の各実施態様は任意に置換されていてよい。
一実施態様において、R23は水素である。一実施態様において、R23はハロである。一実
施態様において、R23はシアノである。一実施態様において、R23は(C1-C6)アルキルであ
る。一実施態様において、R23は(C2-C6)アルケニルである。一実施態様において、R23は(
C2-C6)アルキニルである。一実施態様において、R23は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一
実施態様において、R23は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R23は(C1-C
6)アミノアルキルである。一実施態様において、R23は(C1-C6)ヒドロキシアルキルである
。一実施態様において、R23はCH2CNである。一実施態様において、R23はCH2C(O)NH2であ
る。一実施態様において、R23は(C3-C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R2
3はアリールである。一実施態様において、R23はヘテロアリールである。一実施態様にお
いて、R23はヘテロシクリルである。一実施態様において、R23は(C7-C12)アラルキルであ
る。一実施態様において、R23はヘテロアラルキルである。一実施態様において、R23はア
ルキル-ヘテロシクロアルキルである。R23の各実施態様は任意に置換されていてよい。
一実施態様において、R24は水素である。一実施態様において、R24はハロである。一実
施態様において、R24はシアノである。一実施態様において、R24は(C1-C6)アルキルであ
る。一実施態様において、R24は(C2-C6)アルケニルである。一実施態様において、R24は(
C2-C6)アルキニルである。一実施態様において、R24は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一
実施態様において、R24は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R24は(C1-C
6)アミノアルキルである。一実施態様において、R24は(C1-C6)ヒドロキシアルキルである
。一実施態様において、R24はCH2CNである。一実施態様において、R24はCH2C(O)NH2であ
る。一実施態様において、R24は(C3-C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R2
4はアリールである。一実施態様において、R24はヘテロアリールである。一実施態様にお
いて、R24はヘテロシクリルである。一実施態様において、R24は(C7-C12)アラルキルであ
る。一実施態様において、R24はヘテロアラルキルである。一実施態様において、R24はア
ルキル-ヘテロシクロアルキルである。R24の各実施態様は任意に置換されていてよい。
一実施態様において、R21とR22、R22とR23、又はR23とR24とは、それらが結合している
原子と共に、任意に置換されている芳香族環又は非芳香族環、例えば、限定はされないが
、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニ
ル、チアゾリル、又は5員若しくは6員のヘテロシクリル環を形成する。任意に置換されて
いる芳香族環又は非芳香族環の他の実施態様は、本明細書中で別の場所に提供されている
。
一実施態様において、式(II-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が本明細書中に提供される：
Figure 2016028092
 （式中、Y、R、u、R25、Y1、Y2、Y3、及びY4は本明細書中で別の場所に定義されている）
。
一実施態様において、式(II-B)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が本明細書中に提供される：
Figure 2016028092
 （式中、Y、R、u、R25、Z1、Z2、及びZ3は本明細書中で別の場所に定義されている）。一
実施態様において、Z2はCR22であり、かつ、(i)Z1はSでありZ3はCR23であるか、又は(ii)
Z1はCR21でありZ3はSであり；式中、R21、R22、及びR23は本明細書中で別の場所に定義さ
れている。一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、Yは、N又は
CHである。一実施態様において、R21、R22、及びR23はHであり；或いは、R22とR23、又は
R21とR22とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているフェニル環
を形成する。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、式(III-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
立体異性体が本明細書に提供される：
Figure 2016028092
 （式中、R、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。
一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、
及びR25は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3で
ある。一実施態様において、R23とR24とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意
に置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、テトラヒドロピリジニ
ル、又は3,4-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジニル環を形成する。具体的な例には下記があるが
、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、式(III-B)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
立体異性体が本明細書に提供される：
Figure 2016028092
 （式中、R、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。
一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、
及びR25は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3で
ある。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、式(III-C)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
立体異性体が本明細書に提供される：
Figure 2016028092
 （式中、R、Y1、Y2、Y3、Y4、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。一実
施態様において、Y1、Y2、Y3、及びY4の少なくとも1つはNである。一実施態様において、
Y1、Y2、Y3、及びY4の1つはNであり、Y1、Y2、Y3、及びY4の他の3つは、本明細書中で他
の場所に定義されているとおり置換されているCである。一実施態様において、Rは、H又
はMeである。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、H
、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3である。具体的な例には下記があ
るが、これらに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、式(III-D)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
立体異性体が本明細書に提供される：
Figure 2016028092
 （式中、R、Y、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている
）。一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、Yは、CH又はNであ
る。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、H、ハロ(
例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3である。具体的な例には下記があるが，
これに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、式(III-E)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
立体異性体が本明細書に提供される：
Figure 2016028092
 （式中、R、Y、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている
）。一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、Yは、N又はCHであ
る。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、H、ハロ(
例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3である。一実施態様において、R23とR24
とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているフェニル、ピリジル
、ピラジニル、又はピリミジル環を形成する。具体的な例には下記があるが、これらに限
定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、式(III-F)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
立体異性体が本明細書に提供される：
Figure 2016028092
 （式中、R、Y、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている
）。一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、Yは、N又はCHであ
る。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、H、ハロ(
例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3である。具体的な例には下記があるが、
これに限定されない：
Figure 2016028092
 。
一実施態様において、式(I-B)の化合物は下記のものでない：
Figure 2016028092
 。
D、E、L、X、Y、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Q、R、R21、R22、R23、R24、R25、R
26、R27、u、p、及びqの組み合わせのいずれも本開示により包含され、具体的に本明細書
に提供される。
描かれた構造とその構造に与えられた化学名との間に矛盾がある場合、描かれた構造が
より重視されることに留意されたい。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例
えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体
異性体を包含するものと解釈されるものとする。本明細書に提供される化合物がアルケニ
ル又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何（すなわち、シス／トランス）異性
体のうちの1つ又は幾何（すなわち、シス／トランス）異性体の混合物として存在し得る
。
構造異性体が相互変換可能である場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体
の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、若しくはオキシム基を含む
化合物では、プロトン互変異性；又は、例えば、芳香族部分を含む化合物では、いわゆる
、原子価互変異性の形を取り得る。したがって、単一の化合物が2種類以上の異性を示し
得るということになる。特記されない限り、ある構造は、対応する互変異性形態の全てを
包含するものとする。
特記されない限り、例えば式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)
、(III-C)、(III-D)、(III-E)、又は(III-F)の化合物などの、本明細書において言及され
る「化合物」という用語は、下記の1つ以上を包含するものとする：該化合物の遊離塩基
若しくはその塩、立体異性体若しくは2種以上の立体異性体の混合物、固体形態(例えば、
結晶形態若しくは非晶形態）若しくは2種以上のその固体形態の混合物、又はその溶媒和
物(例えば、水和物)。特定の実施態様において、本明細書において言及される「化合物」
という用語は、遊離塩基、医薬として許容し得る塩、立体異性体若しくは2種以上の立体
異性体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態若しくは非晶形態)若しくは2種以上の固体
形態の混合物、溶媒和物(例えば、水和物)、又はその共結晶を含むがこれらに限定されな
い、該化合物の医薬として許容し得る形態を包含するものとする。一実施態様において、
例えば、式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)
、(III-E)、又は(III-F)の化合物などの、本明細書において言及される「化合物」という
用語は、その溶媒和物(例えば、水和物)を包含するものとする。
本明細書に提供される化合物は、単一の鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーの
ように、鏡像異性体的に純粋でよく、鏡像異性体の混合物、例えば、2種の鏡像異性体の
ラセミ混合物；若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物のような、立体異性体混合
物であってもよい。場合により、インビボでエピマー化を受ける化合物について、当業者
は、その(R)形態の化合物の投与が、その(S)形態の化合物の投与と等価であり、かつ逆も
また同じであることを認識するであろう。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従
来技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合
成、又は、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形
成、若しくはジアステレオマー付加物への誘導体化とその後の分離による鏡像異性体の混
合物の分割がある。
本明細書に提供される化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、それを医薬として許容
し得る塩として提供することもできる(Bergeらの文献(J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19)
；並びに「医薬の塩、特性、及び使用の手引き(Handbook of Pharmaceutical Salts, Pro
perties, and Use)」(Stahl及びWermuth編；Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002)を参照
されたい)。
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な酸には、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、
アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カン
ファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カ
プリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシ
ル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸
、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-
グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水
素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸,(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリ
ン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸
、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ
酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過
塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバ
シン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-
トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されな
い。
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な塩基には、無機塩基、例えば、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウ
ム；並びに有機塩基、例えば、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノ
ール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン
、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イ
ミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミ
ン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-
ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタ
ノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミ
ノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンなどの一級、二級、
三級、及び四級の脂肪族及び芳香族アミンがあるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物は、例えば、式Iの化合物の機能的誘導体であり、かつイ
ンビボで親化合物へと容易に変換されるプロドラッグとして提供することもできる。場合
によっては、親化合物よりも投与しやすいので、プロドラッグは有用であることが多い。
例えば、プロドラッグが経口投与によって生体利用可能であり得るのに対し、親化合物は
そうではない。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物中で高い溶解度を有する場合
もある。プロドラッグは、酵素的過程及び代謝的加水分解を含む、様々な機構によって親
薬物へと変換され得る。
Figure 2016028092
 を参照されたい。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE酵素のモジュレーターである
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE酵素の阻害剤である。一実施
態様において、本明細書に提供される化合物はPDE-10の阻害剤である。一実施態様におい
て、本明細書に提供される化合物はPDE-10Aの阻害剤である。一実施態様において、本明
細書に提供される化合物はPDE-10の選択的阻害剤である。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物はPDE-10Aの選択的阻害剤である。一実施態様において、本明細書に
提供される化合物は、本明細書中で別の場所に提供される疾患の1つ以上の動物モデルに
おいて活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、本明細書中で
別の場所に提供されるCNS疾患の1つ以上の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様に
おいて、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)アッセイを含むがこれに限
定されない、精神病、統合失調症、又は抗精神病活性の1つ以上の動物モデル、及び当分
野に公知である精神病、統合失調症、又は抗精神病活性の他の動物モデルにおいて活性が
ある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)、プレ
パルス抑制(PPI)、PCP誘発性自発運動亢進を含むがこれに限定されない、精神病、統合失
調症、又は抗精神病活性の1つ以上の動物モデル、及び本明細書の他の場所に提供される
他の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、インビトロアッセイ(例えば
、PDE-10A阻害)又は精神病、統合失調症、若しくは抗精神病活性のインビボモデル(例え
ば、CAR)において活性のある化合物は、さらに最適化されて、インビトロ及びインビボの
アッセイにおける効力並びに溶解度及び親油性などの薬物様の性質が向上する。一実施態
様において、本明細書に提供される化合物は、陽性症状、陰性症状、及び認知症状を含む
統合失調症の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解させるのに有用である。一実施態様
において、本明細書に提供される化合物は、体重の増加などの、該化合物により治療され
る対象に誘発する副作用が少ない。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は
、錐体外路副作用などの、該化合物により治療される対象に誘発する副作用が少ない。一
実施態様において、本明細書に提供される化合物は、インビボ耐糖能試験(GTT)、食餌誘
発性肥満モデル、肥満食物摂取モデルを含むがこれらに限定されない、肥満、望ましくな
い体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐
糖能異常、又は高血糖症の1つ以上の動物モデル、及び当分野に公知又は本明細書中の別
の場所に提供される他の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、インビト
ロアッセイ(例えば、PDE-10A阻害)又は肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増
加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、若しくは高血糖症の
インビボモデルにおいて活性のある化合物は、さらに最適化されて、インビトロ及びイン
ビボのアッセイにおける効力並びに溶解度及び親油性などの薬物様の性質が向上する。
(C.合成スキーム）
下記のスキームは、本明細書に提供される化合物の製造のための例示的な合成法を与え
る。当業者は、類似の方法を利用して本明細書に提供される化合物を製造できることを理
解するだろう。言い換えると、当業者は、試薬、保護基、反応条件、及び反応の順序を好
適に調整して、所望の実施態様を製造できることを認識するだろう。反応を、大規模又は
小規模にして、製造すべき物質の量に適するようにできる。
一実施態様において、式(I)の化合物は、当分野に公知であるか、かつ／又は販売源か
ら利用可能である好適な出発物質を利用して、スキーム1〜8に従って製造できる。一実施
態様において、スキーム1〜8の出発物質は、当分野に公知の手順及び条件を利用して、市
販の化合物から製造できる。
Figure 2016028092
一実施態様において、好適なトリフェニルホスフィンハライドを、塩基の存在下で好適
なアルデヒド又はケトンと反応させると、置換されたエチレンを与え(スキーム1)、これ
をさらに還元すると(例えば、水素化による)、スキーム1に示されるとおり置換されたエ
タン化合物を与えることができる。一実施態様において、Ar1又はAr2は、当分野に公知の
手順及び条件を利用して、Ar1又はAr2の他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば
、置換基の変換)。
一実施態様において、Ar1-CH3を、酸(例えば、酢酸、塩化亜鉛、加熱)の存在下で、好
適なアルデヒドと反応させると、置換されたエチレン(スキーム2)を与え、これをさらに
還元すると(例えば、水素化による)、スキーム2に示されるとおり、置換されたエタン化
合物を与えることができる。一実施態様において、Ar1又はAr2は、当分野に公知の手順及
び条件を利用して、Ar1又はAr2の他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換
基の変換)。
Figure 2016028092
Figure 2016028092
他の実施態様において、好適なAr1-CH3を、酸（例えば、酢酸、加熱）の存在下で、好
適なアルデヒドと反応させると、置換されたヒドロキシルエチレン化合物(スキーム3)を
与え、それを対応する塩化物に変換し(例えば、SOCl2を使用して)、還元すると(例えば、
パラジウムカーボンを使用して)、スキーム3に示されるとおり、置換されたエタン化合物
を与える。一実施態様において、Ar1又はAr2は、当分野に公知の手順及び条件を利用して
、Ar1又はAr2の他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
Figure 2016028092
一実施態様において、好適な置換されたジアミノアリール又は置換されたジアミノヘテ
ロアリールを、アミドカップリング条件下で、好適な置換されたプロピオン酸と反応させ
ると、対応するアミドを与え(スキーム4)、それを酸性条件下で（例えば、酢酸)環化させ
ると、スキーム4に示されるとおり、置換されたエチル-イミダゾール化合物を与える。一
実施態様において、ジアミノアリール又はジアミノヘテロアリール化合物は、同じでも異
なっていてもよい好適な置換基、1つ以上のRにより置換されている。一実施態様において
、Ar又はRは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、Ar又はRの他の好適な実施態様に
さらに変換できる(例えば、置換基の変換)。一実施態様において、イミダゾール環はさら
にアルキル化されて、N-置換されたイミダゾール化合物を与えることができる。
Figure 2016028092
一実施態様において、好適な置換されたアミノチオアリール又は置換されたアミノチオ
ヘテロアリールを、アミドカップリング条件下で、好適な置換されたプロピオン酸と反応
させると、対応するアミドを与え(スキーム5)、それを酸性条件下で（例えば、PPA)環化
させると、スキーム5に示されるとおり、置換されたエチル-チアゾール化合物を与える。
一実施態様において、アミノチオアリール又はアミノチオヘテロアリール化合物は、同じ
でも異なっていてもよい好適な置換基、1つ以上のRにより置換されている。一実施態様に
おいて、Ar又はRは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、Ar又はRの他の好適な実施
態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
Figure 2016028092
一実施態様において、好適なヘテロアリールクロリドを、塩基の存在下で、好適な置換
されたヒドロキシメチル化合物と反応させると、スキーム6に示されるとおり、対応する
ヘテロアリールエーテル化合物を与える。一実施態様において、HetAr又はArは、当分野
に公知の手順及び条件を利用して、HetAr又はArの他の好適な実施態様にさらに変換でき
る(例えば、置換基の変換)。
Figure 2016028092
一実施態様において、好適なヘテロアリールクロリドを、塩基の存在下で、好適な置換
されたチオアリール又はチオヘテロアリール化合物と反応させると、スキーム7に示され
るとおり、対応するヘテロアリールチオエーテル化合物を与える。一実施態様において、
HetAr又はArは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、HetAr又はArの他の好適な実施
態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
Figure 2016028092
一実施態様において、好適なヘテロアリールクロリドを、塩基の存在下で、好適な置換
されたアミノメチル化合物と反応させると、スキーム8に示されるとおり、対応するアミ
ノヘテロアリール化合物を与える。一実施態様において、HetAr又はArは、当分野に公知
の手順及び条件を利用して、HetAr又はArの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例え
ば、置換基の変換)。
他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、本明細書中で以下に記載され
る一般手順によって製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、
一般手順Aを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は
、一般手順Bを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物
は、一般手順Cを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合
物は、一般手順Dを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化
合物は、一般手順Eを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される
化合物は、一般手順Fを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供され
る化合物は、一般手順Gを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供さ
れる化合物は、一般手順Hを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供
される化合物は、一般手順Iを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提
供される化合物は、一般手順Jを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に
提供される化合物は、一般手順Kを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物は、一般手順Lを利用して製造できる。一実施態様において、本明細
書に提供される化合物は、一般手順Mを利用して製造できる。一実施態様において、本明
細書に提供される化合物は、一般手順Nを利用して製造できる。一実施態様において、本
明細書に提供される化合物は、一般手順Oを利用して製造できる。一実施態様において、
本明細書に提供される化合物は、一般手順Pを利用して製造できる。一実施態様において
、本明細書に提供される化合物は、一般手順Qを利用して製造できる。一実施態様におい
て、本明細書に提供される化合物は、一般手順Rを利用して製造できる。一実施態様にお
いて、本明細書に提供される化合物は、一般手順Sを利用して製造できる。一実施態様に
おいて、本明細書に提供される化合物は、一般手順Tを利用して製造できる。一実施態様
において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Uを利用して製造できる。一実施態
様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Vを利用して製造できる。一実施
態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Wを利用して製造できる。一実
施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Xを利用して製造できる。一
実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Yを利用して製造できる。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Zを利用して製造できる
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順AA〜ZZの任意の1つ以
上を利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手
順AAAを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一
般手順BBBを利用して製造できる。
一実施態様において、式(I-B)の化合物は、当分野に公知であるか、かつ／又は販売源
から利用可能である好適な出発物質を利用して、スキーム9〜11に従って製造できる。一
実施態様において、スキーム9〜11の出発物質は、当分野に公知の手順及び条件を利用し
て、市販の化合物から製造できる。例示的な手順及び条件は、本明細書中の他の場所に提
供される。
Figure 2016028092
一実施態様において、好適なトリフェニルホスフィンハライド(例えば、メチルトリフ
ェニルホスフィンクロリド)を、塩基の存在下で、好適なアルデヒドと反応させると、置
換されたアルケンを与え、これをさらに還元すると(例えば、水素化による)、スキーム9
に示されるとおり、置換されたアルカン化合物を与える。一実施態様において、D又はEは
、当分野に公知の手順及び条件を利用して、D又はEの他の好適な実施態様にさらに変換で
きる(例えば、置換基の変換)。
ウィッティヒ反応以外の条件及び出発物質を、式(I-B)の化合物の製造に利用できる。
例えば、一実施態様において、好適なD-CH3を、酸(例えば、酢酸、塩化亜鉛、加熱)の存
在下で、好適なアルデヒドと反応させて、置換されたアルケンを与えることができ、これ
をさらに還元して(例えば、水素化による)、スキーム10に示されるとおり、置換されたア
ルカン化合物を与えることができる。一実施態様において、D又はEは、当分野に公知の手
順及び条件を利用して、D又はEの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換
基の変換)。
Figure 2016028092
他の実施態様において、好適なD-CH3を、酸（例えば、酢酸、加熱）の存在下で、好適
なアルデヒドと反応させると、置換されたヒドロキシルエチレン化合物(スキーム11)を与
え、それを対応する塩化物に変換し(例えば、SOCl2を使用して)、還元すると(例えば、パ
ラジウムカーボンを使用して)、スキーム11に示されるとおり、置換されたアルカン化合
物を与える。一実施態様において、D又はEは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、
D又はEの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
Figure 2016028092
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、2種以上の立体異性体又は
ジアステレオマーの混合物として製造される。一実施態様において、立体異性体又はジア
ステレオマーは、当業者に公知である技術、例えば、キラルカラムクロマトグラフフィー
及び好適なキラル対イオンとの塩の形成によるキラル分割などがあるがこれらに限定され
ない技術を利用して分離される。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物
は、1つ以上の立体選択的反応（複数可）に従って製造される。いくつかの実施態様にお
いて、本明細書に提供される化合物は、実質的に純粋な立体異性体として製造される。
（D.使用方法）
（1.PDE酵素活性の調節）
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を、PDE-10などのPDE酵素、一実施
態様において、PDE-10Aに結合させる方法が本明細書に提供される。該方法は、PDE酵素を
、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PDE酵素
への結合は、当分野に公知であるものなどのインビトロ結合アッセイを利用して評価され
る。
一実施態様において、PDE-10などのPDE酵素、一実施態様においてPDE-10Aの活性を調節
（例えば、阻害又は増大）する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、PDE-
10などのPDE酵素、一実施態様において、PDE-10Aの活性を阻害する方法が本明細書に提供
される。一実施態様において、該方法は、PDE-10AなどのPDE酵素を、インビトロ又はイン
ビボで、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PD
E-10AなどのPDE酵素は、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物、又はそ
の医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を投与することにより、本明細書に提供さ
れる化合物に接触させられる。該対象はヒトであり得る。一実施態様において、PDE酵素
はPDE-10である。一実施態様において、PDE酵素はPDE-10Aである。
他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDE-10AなどのPDE酵素の活性
を阻害する。PDE活性の阻害は、当分野に公知であるアッセイを利用して測定できる。い
くつかの実施態様において、PDE酵素の活性は、PDE酵素が本明細書に提供される化合物と
接触することのない（例えば、ビヒクル条件）活性と比べて、約1%、約5%、約10%、約20%
、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又は約99%超、阻
害又は低減される。一実施態様において、酵素活性の阻害は用量依存的である。例示的な
アッセイ法には、インビトロ結合アッセイ及びインビトロ機能アッセイがあるが、これら
に限定されない。一実施態様において、機能アッセイは、PDE-10Aなどの所望のPDE酵素を
発現する適切な細胞系を利用する。一実施態様において、機能アッセイは、適切な組換え
系を利用する発現に続いて精製されるPDE酵素を利用する。一実施態様において、PDE酵素
活性の阻害は、蛍光アッセイを利用して、例えば、蛍光標識されたcAMP/cGMP基質を利用
して評価できる。一実施態様において、機能アッセイは、適切な生物体の脳組織から単離
されたシナプトソームを利用する。一実施態様において、アッセイはインビボで実施され
、試験対象（例えば、齧歯類）を、本明細書に提供される化合物により処理するものであ
る。一実施態様において、試験対象は、陽性又は陰性対照として、参照化合物又はビヒク
ルにより処理される。一実施態様において、アッセイの後には、脳組織の単離及び脳組織
中の基質濃度(例えば、cAMP又はcGMP)のエクスビボ分析が続く。一実施態様において、ア
ッセイの後には、脳微小透析液の単離及び脳微小透析液中の基質濃度(例えば、cAMP又はc
GMP)のエクスビボ分析が続く。
特定の実施態様において、対象（例えば、ヒト）のPDE酵素、例えば、PDE-10Aの活性を
阻害する方法であって、該対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを
含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、PDE酵素の活性は、本
明細書の別の場所に記載されるアッセイを利用して測定される場合、約1%、約5%、約10%
、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又は約99
%超、阻害される。
一実施態様において、PDE酵素を阻害して、環状ヌクレオチド基質の濃度を増加させる
方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法は、細胞を、本明細書に提供
される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、該細胞は、中型有棘神経細
胞などの脳細胞である。一実施態様において、該酵素の阻害はインビトロで起こる。一実
施態様において、該酵素の阻害はインビボで起こる。そのため、特定の実施態様において
、環状ヌクレオチド基質(例えば、cAMP又はcGMP)のレベルを増加させる方法であって、対
象(例えば、ヒト)に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が本
明細書に提供される。
PDE酵素の阻害は、例えば、標識された適切な環状ヌクレオチド基質と共に、PDE-10Aな
どの特定のタイプのPDE酵素を発現する細胞型を利用して種々のインビトロ機能アッセイ
を実施することにより示すことができる。いくつかの実施態様において、本発明に提供さ
れる化合物は、本明細書の記載されるものなどの機能的PDE阻害アッセイにおいて、例え
ば、約0.1 nM〜約10 μM、約1 nM〜約1 μM、約1 nM〜約500 nM、及び約1 nM〜約100 nM
のEC50で、用量依存的にPDE酵素を阻害する。一実施態様において、EC50は、約0.01 nM未
満、約0.1 nM未満、約1 nM未満、約3 nM未満、約10 nM未満、約30 nM未満、約100 nM未満
、約300 nM未満、約1000 nM未満、約3000 nM未満、又は約10000 nM未満である。一実施態
様において、EC50は、約0.01 nM、約0.1 nM、約1 nM、約3 nM、約10 nM、約30 nM、約100
nM、約300 nM、約1000 nM、約3000 nM、又は約10000 nMである。
（2.疾患の治療、予防、及び／又は管理）
一実施態様において、中枢神経系の疾患を含む種々の疾患を治療、予防、及び／又は管
理する方法であって、本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む方法
が本明細書に提供される。一実施態様において、疾患（例えば、CNS疾患）の1つ以上の症
状を治療、予防、及び／又は寛解させる方法であって、本明細書に提供される化合物又は
組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、本明細
書に提供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、うつ病、注意欠陥
障害、及び神経変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患
には、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急
性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害
、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合
失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病
性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有
精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミ
ン)、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神
病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外
傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パー
キンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害
、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害
、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経
因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関
連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知
障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用
又は依存症(例えば、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくな
い体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐
糖能異常、及び高血糖症があるが、これらに限定されない。一実施態様において、本明細
書に提供される疾患は、中枢神経系を冒す、当分野に公知の疾患（すなわち、CNS疾患）
である。
一実施態様において、当分野に公知の疾患モデルに本明細書に提供される化合物を投与
する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該疾患モデルは動物モデルであ
る。一実施態様において、ヒトの特定の疾病の治療における効能を予測する動物モデルに
、本明細書に提供される化合物を投与する方法が本明細書に提供される。該方法は、本明
細書に提供される化合物を対象に投与することを含む。一実施態様において、該方法は、
対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物又はその医薬として許容し得る塩
若しくは立体異性体を投与することを含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に
提供される化合物による、試験対象（例えば、マウス又はラット）の治療を含む。一実施
態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物並びに参照化合物による、試験対
象（例えば、マウス又はラット）の治療を含む。一実施態様において、本明細書に提供さ
れる化合物のインビボ活性は用量依存的である。一実施態様において、特定の理論に限定
はされないが、本明細書に提供される方法は、有効量の本明細書に提供される化合物を投
与して、対象のPDE-10活性を阻害することを含む。一実施態様において、特定の理論に限
定はされないが、本明細書に提供される方法は、有効量の本明細書に提供される化合物を
投与して、対象のPDE-10A活性を阻害することを含む。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)、聴覚ゲー
ティング(例えば、聴覚ゲーティングのアンフェタミン誘発性の欠損)、フェンシクリジン
(PCP)誘発性自発運動亢進、刺激薬誘発性自発運動亢進/多動性、PCP誘発性多動性、及び
アンフェタミン誘発性多動性などの統合失調症又は精神病の1つ以上の動物モデルにおい
て活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アンフェタミンな
どのドーパミン放出剤及び／又はフェンシクリジン(PCP)などのNMDA受容体拮抗剤により
起こる、探索運動活性及び／又は多動性を阻害する。一実施態様において、本明細書に提
供される化合物は条件回避反応を阻害する。一実施態様において、本明細書に提供される
化合物は、音刺激に対する驚愕反応モデルのプレパルス抑制(PPI)において活性がある。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は自発運動活性を阻害する。一実施態
様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の認知機能を改善させる。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の社会的相互作用
を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の
社会的認知を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療さ
れる対象の実行機能を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は
、治療される対象のパーキンソン病薬副作用（Parkinsonian side effect）を低減させる
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、他の治療剤と比べて、引き起こ
すカタレプシーが比較的低レベルである。一実施態様において、本明細書に提供される化
合物は、治療される対象の中型有棘神経細胞などの神経細胞に対して神経細胞保護作用を
与える。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ハンチントン病の線条体
キノリン酸損傷モデル（striatal quinolinic acid lesion model）において活性がある
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、精神病のジゾシルピン誘発性多
動性及び定型化されたスニッフィングモデル(stereotyped sniffing model)において活性
がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はアポモルヒネ誘発性クライ
ミングを阻害する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、N-メチル-D-
アスパルテート拮抗剤誘発性の音刺激による驚愕反応のプレパルス抑制の欠損を阻害する
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、基準の感覚ゲーティング(basel
ine sensory gating)を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物
は、社会的接近／社会的回避アッセイにおいて社会性を増大させる。一実施態様において
、本明細書に提供される化合物は社会的な臭いの認識（social odor recognition）を向
上させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、新規物体認識を改善さ
せる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、当分野に公知である、本明
細書中の他の場所に与えられている疾患の疾患モデルにおいて活性がある。例えば、下記
を参照されたい：
Grauer ら., Phosphodiesterase 10A Inhibitor Activity in Preclinical Models of th
e Positive, Cognitive, and Negative Symptoms of Schizophrenia, Journal of Pharma
cology and Experimental Therapeutics, 2009, 331(2), 57490; Threlfell ら., Inhibi
tion of Phosphodiesterase 10A Increases the responsiveness of Striatal Projectio
n Neurons to Cortical Stimulation, Journal of Pharmacology and Experimental Ther
apeutics, 2009, 328(3), 78595; Schmidt ら., Preclinical Characterization of Sele
ctive Phosphodiesterase 10A Inhibitors: A New Therapeutic Approach to the Treatm
ent of Schizophrenia, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200
8, 325(2), 68190.
一実施態様において、中枢神経系の疾患を含むがこれに限定されない種々の疾患を治療
、予防、及び／又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法
は、対象(例えば、ヒト）に治療上又は予防上有効な量の本明細書に提供される化合物又
は組成物を投与することを含む。一実施態様において、対象はヒトである。一実施態様に
おいて、対象は動物である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、対象
において高度に脳透過性である。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物
の有効濃度は、10 nM未満、100 nM未満、1 μM未満、10 μM未満、100 μM未満、又は1 m
M未満である。一実施態様において、化合物の活性は、本明細書中の別の場所に記載され
ているか、又は文献において公知である、当分野で認められている種々の動物モデルにお
いて評価できる。
一実施態様において、特定の理論には限定されないが、治療、予防、及び／又は管理は
、ヒトでの効能を予測する動物モデルにおいてインビボ効能を示した、本明細書に提供さ
れる化合物を投与することによりなされる。
一実施態様において、CNS疾患、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失
調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情
動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパ
ーソナリティー障害、統合失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の
要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パー
キンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、
アルコール、アンフェタミン)、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、
攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、
痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病
、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安
、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季
節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、
疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知
機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パ
ーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化
症、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症(例えば、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障
害、自閉症、肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、
非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、又は高血糖症に関連する疾患を治療、予防、及
び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与する
ことを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、本明細書の他の場所に提供される神経疾患、例えば、統合失調症
、精神病、認知機能障害、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び注意欠陥多
動性障害(ADHD)などを治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本
明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症
、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソ
ナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合失調型パーソナリティー障害、
妄想性障害、及び精神病を含むがこれらに限定されない統合失調症又は統合失調症-関連
疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供さ
れる化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、
本明細書に提供される化合物は、統合失調症の1つ以上の陽性症状を治療、予防、及び／
又は寛解させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、統合失調症の1
つ以上の陰性症状を治療、予防、及び／又は寛解させる。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物は、統合失調症の1つ以上の認知症状を治療、予防、及び／又は寛解
させる。
一実施態様において、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、
パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイ
ン、アルコール、又はアンフェタミン)、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情
動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、及び
NOS精神病を含むがこれらに限定されない精神病の要素を有する疾病を治療、予防、及び
／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与するこ
とを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における
認知障害、パーキンソン病における認知障害を含むがこれらに限定されない認知機能障害
を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される
化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性
うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、又は強迫性障害を治
療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合
物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、注意欠陥障害(ADD)又は注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療、予防
、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与
することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を含む
がこれらに限定されない神経変性疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、
対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提
供される。一実施態様において、ハンチントン病を治療、予防、及び／又は管理する方法
であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本
明細書に提供される。
一実施態様において、激越、心的外傷後ストレス障害、又は行動障害を治療、予防、及
び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与する
ことを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、認知症を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に
有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供され
る。
一実施態様において、めまいを治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に
有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供され
る。
一実施態様において、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、片
頭痛、又は線維筋痛症を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の
本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、運動障害又はレストレスレッグ症候群(RLS)を治療、予防、及び
／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与するこ
とを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症(例えば、
ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、又は自閉症を治療、予防、及び／又は管理する
方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が
、本明細書に提供される。
一実施態様において、認知機能障害に関連する疾患、例えば、アルツハイマー病、パー
キンソン病、統合失調症、及び注意欠陥多動性障害(ADHD)などに関連する疾患を治療、予
防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投
与することを含む方法が、本明細書に提供される。例えば、特定の理論には限定されない
が、本明細書に提供される化合物は、受動的回避行動、新規物体認識、社会認識、及び注
意セットの移行などの認識促進効果を有することがある。さらに、特定の理論には限定さ
れないが、本明細書に提供される化合物は、社会的記憶を向上させ、環境習得を増大させ
、かつスコポラミン誘発性障害を逆転させることができる。本明細書に提供される化合物
は、受動的回避記憶試験においてスコポラミン誘発性障害を逆転させることもできる。
一実施態様において、統合失調症、妄想性障害、及び薬物誘発性精神病を含むがこれら
に限定されない精神病性障害又は精神病性病態を治療、予防、及び／又は管理する方法で
あって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明
細書に提供される。
一実施態様において、パニック障害及び強迫性障害を含むがこれらに限定されない不安
障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供さ
れる化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、パーキンソン病及びハンチントン病を含むがこれらに限定されな
い運動障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に
提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予
防、及び／又は管理できる、本明細書に提供される精神病性疾患には、例えば、妄想型、
解体型、緊張型、鑑別不能型、及び／又は残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例え
ば、妄想型及び／又はうつ病型の統合失調情動障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障
害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、アヘン類
、及び／又はフェンシクリジンにより誘発された精神病；妄想型のパーソナリティーー障
害；並びにスキゾイド型のパーソナリティーー障害があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予
防、及び／又は管理できる、本明細書に提供される運動障害には、ハンチントン病、ドー
パミン作動剤療法に伴う運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、及び本態
性振戦があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予
防、及び／又は管理できる、本明細書に提供される他の疾患には、強迫性障害、トゥレッ
ト症候群、及びチック障害がある。
一実施態様において、パニック障害、広場恐怖、特定の恐怖症、社交恐怖、強迫性障害
、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、及び全般性不安障害を含むがこれらに限
定されない不安障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本
明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、アルコール、アンフェタミン、コカイン、及び／又はアヘン剤の
中毒を含むがこれらに限定されない薬物中毒を治療、予防、及び／又は管理する方法であ
って、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細
書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される薬物中毒は薬物への異常な
欲求を表し、所望の薬物を摂取する衝動及び強烈な薬物渇望のエピソードなどの動機付け
障害により一般的に特徴づけられる。
一実施態様において、注意及び／又は認知の欠損の症状を含む疾患を治療、予防、及び
／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与するこ
とを含む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される注
意及び／又は認知の欠損は、同じ一般集団及び／又は年齢群の中の他の対象に比べて特定
の対象における1つ以上の認知の側面、例えば、記憶、知性、学習能力、及び／又は論理
能力などにおける正常以下の機能を表し得る。一実施態様において、本明細書に提供され
る注意及び／又は認知の欠損は、例えば、年齢に関連する認知の低下など1つ以上の認知
の側面における特定の亜集団の機能の低下を表し得る。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物により治療、予防、
及び／又は管理可能な本明細書に提供される注意及び／又は認知の欠損の症状を含む疾患
には、認知症、例えば、アルツハイマー病における認知症、多発梗塞性認知症、アルコー
ル性認知症、薬物関連認知症、脳内腫瘍に関連する認知症、大脳外傷に関連する認知症、
ハンチントン病に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、又はAIDS関連認知
症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読字障
害、算数障害、又は書字表出障害；注意欠陥/多動性障害；及び年齢に関連する認知の低
下があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、気分障害又は気分エピソードを治療、予防、及び／又は管理する
方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が
、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組
成物により治療、予防、及び／又は管理可能な本明細書に提供される気分障害又は気分エ
ピソードには、軽症、中等症、又は重症型の大うつ病エピソード；躁病性及び混合性の気
分エピソード；軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコ
リー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；産後に
発症する気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；治療抵抗性うつ病；気分変
調性障害；マイナー抑うつ障害；月経前不機嫌性障害；統合失調症の精神病後抑うつ障害
；妄想性障害又は統合失調症などの精神病性障害に重なった大うつ病性障害；双極性障害
、例えば、双極I型障害、双極II型障害、及び気分循環性障害があるが、これらに限定さ
れない。
一実施態様において、神経変性疾患又は神経変性病態を治療、予防、及び／又は管理す
る方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法
が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬
組成物により治療、予防、及び／又は管理可能な本明細書に提供される神経変性疾患又は
神経変性病態は、中枢神経系の機能不全及び／又は神経細胞の死により起こる疾患又は病
態を表す。これらの疾患及び病態の治療は、危険な状態にある神経細胞の機能不全若しく
は死を予防し、かつ／又は傷害をうけた神経細胞若しくは健康な神経細胞の機能を向上さ
せて、危険な状態にある神経細胞の機能不全若しくは死により起こる機能の喪失を補う薬
剤の投与により促進できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬
組成物により治療、予防、及び／又は管理可能な本明細書に提供される神経変性疾患又は
神経変性病態には、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えば、アルツハイマー
病、多発梗塞性認知症、AIDS関連認知症、及び前頭側頭型認知症；大脳外傷に関連する神
経変性；脳卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖誘発性神経変性
；神経毒中毒に関連する神経変性；及び多系統萎縮があるが、これらに限定されない。一
実施態様において、本明細書に提供される神経変性疾患又は神経変性病態は、対象の線条
体中型有棘神経細胞の神経変性を含む。一実施態様において、該神経変性疾患又は神経変
性病態はハンチントン病である。
一実施態様において、精神病性障害、妄想性障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動
障害、気分障害、神経変性疾患、又は薬物中毒を治療、予防、及び／又は管理する方法で
あって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明
細書に提供される。
一実施態様において、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認
知症、薬物関連認知症、脳内腫瘍に関連する認知症、大脳外傷に関連する認知症、ハンチ
ントン病に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、AIDS関連認知症、せん妄
、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、読字障害、算数障害、書字
表出障害、注意欠陥多動性障害、年齢に関連する認知の低下、軽症、中等症、又は重症型
の大うつ病エピソード、躁病性又は混合性の気分エピソード、軽躁病気分エピソード、非
定型の特徴を伴ううつ病エピソード、メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード、緊
張病性特徴を伴ううつ病エピソード、産後に発症する気分エピソード、脳卒中後うつ病、
大うつ病性障害、気分変調性障害、マイナー抑うつ障害、月経前不機嫌性障害、統合失調
症の精神病後抑うつ障害、妄想性障害又は統合失調症の精神病性障害に重なった大うつ病
性障害、双極性障害、双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、パーキンソン病、
ハンチントン病、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、AIDS関連認知症、前頭
側頭型認知症、大脳外傷に関連する神経変性、脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連
する神経変性、低血糖誘発性神経変性、神経毒中毒に関連する神経変性、多系統萎縮神経
変性、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、及び／又は残遺型の統合失調症、統合失調
症様障害；妄想型及び／又はうつ病型の統合失調情動障害、妄想性障害、物質誘発性精神
病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、アヘン類、
及び／又はフェンシクリジンにより誘発された精神病、妄想型のパーソナリティーー障害
、並びにスキゾイド型のパーソナリティーー障害を含むがこれらに限定されない神経疾患
を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される
化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、精神病性障害、妄想性障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動
障害、気分障害、神経変性疾患、及び薬物中毒を含むがこれらに限定されない神経疾患を
治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化
合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、物質乱用を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象
に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供さ
れる。例えば、特定の理論には限定されないが、本明細書に提供される化合物は、ラット
のメタンフェタミン自己投与を変更でき、そのため、本明細書に提供される化合物は、中
毒性薬物への渇望を寛解させることができる。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を精神刺激薬として使用する方法で
あって、他のクラスの精神刺激薬に通常関連する乱用傾向を欠き得る方法が本明細書に提
供される。
一実施態様において、パーキンソン病、L-ドーパ誘発性ジスキネジア、ピークドーズ・
ジスキネジア、レストレスレッグ症候群(RLS)、及びハンチントン病などの運動障害を治
療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合
物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、少なくとも1つのモデ
ルにおいて活性があり、これを利用して該化合物の活性を測定し、CNS疾患を治療する際
のその効能を評価できる。例えば、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応、聴覚
ゲーティングにおけるアンフェタミン誘発性欠損、フェンシクリジン誘発性自発運動亢進
又は多動性、及びアンフェタミン誘発性多動性モデルなどの統合失調症の少なくとも1つ
のモデルにおいて活性がある。該化合物は、それらが、ビヒクル処理動物に比べて動物（
例えば、マウス）において所望の反応を誘発する場合に統計的に有意な量の活性がある。
他の実施態様において、本明細書中の他の場所に記載されているような治療効果をもた
らす方法が本明細書に提供される。該方法は、対象(例えば、哺乳動物)に、治療上有効な
量の本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む。特定の治療効果は、
疾患の動物モデルを含むものなどの、当技術分野で公知であり、かつ本明細書に記載され
る任意のモデル系を用いて測定することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される神経疾患は下記のものである：う
つ病(例えば、大うつ病性障害、双極性障害、単極性障害、治療抵抗性うつ病、気分変調
症、及び季節性情動障害)；認知障害；線維筋痛症；疼痛(例えば、神経因性疼痛)；精神
医学的病態によりもたらされる睡眠障害を含む睡眠関連障害(例えば、睡眠時無呼吸、不
眠、ナルコレプシー、脱力発作)；慢性疲労症候群；注意欠陥障害(ADD)；注意欠陥多動性
障害(ADHD)；レストレスレッグ症候群；統合失調症；不安神経症(例えば、全般性不安障
害、社会不安障害、パニック障害)；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；季節性情動
障害(SAD)；月経前不機嫌；閉経後の血管運動症状(例えば、ほてり、寝汗)；神経変性疾
患(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症)；躁状態；気
分変調性障害；気分循環性障害；肥満；並びに物質の乱用又は依存症(例えば、コカイン
中毒、ニコチン中毒)。他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、精神病
とうつ病など、合併性である2種以上の病態／疾患を治療、予防、及び／又は管理するの
に有用である。
神経障害は、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、認知、記憶喪失、健忘症／健忘
症候群、注意力低下、発話障害、自閉症、及び多動症候群を含むがこれらに限定されない
、大脳機能障害も含み得る。
神経因性疼痛には、ヘルペス後(又は帯状疱疹後)神経痛、反射性交感神経性ジストロフ
ィー／カウザルギー又は神経の外傷、幻肢痛、手根管症候群、及び末梢神経障害(例えば
、糖尿病性神経障害又は慢性的なアルコール使用から生じる神経障害)があるが、これら
に限定されない。
本明細書に提供される方法、化合物、及び／又は組成物を用いて治療、予防、及び／又
は管理し得る他の例示的な疾患及び病態には、以下のものがあるがこれらに限定されない
：肥満、過体重、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高
血糖症。
一実施態様において、神経疾患は日中の過剰な眠気である。他の実施態様において、神
経疾患は認知機能障害である。他の実施態様において、神経疾患は気分障害である。他の
実施態様において、神経疾患は運動障害である。他の実施態様において、神経疾患は統合
失調症である。他の実施態様において、神経疾患は注意障害である。他の実施態様におい
て、神経疾患は不安障害である。他の実施態様において、神経疾患は発作である。他の実
施態様において、神経疾患は精神病である。他の実施態様において、神経疾患はめまいで
ある。他の実施態様において、神経疾患は疼痛である。他の実施態様において、神経疾患
は神経因性疼痛である。他の実施態様において、神経因性疼痛は糖尿病性神経障害である
。
一実施態様において、神経疾患は神経変性疾患である。一実施態様において、神経変性
疾患はパーキンソン病である。他の実施態様において、神経変性疾患はアルツハイマー病
である。
一実施態様において、本明細書に記載される化合物は、該化合物に対する中毒を引き起
こすことなく、中枢神経疾患を治療、予防、及び／又は管理する。
患者に治療上又は予防上有効な投与量の有効成分を提供するための任意の好適な投与経
路を利用することができる。例えば、経口、粘膜(例えば、鼻腔、舌下、頬側、直腸、膣)
、非経口(例えば、静脈内、筋肉内)、経皮、及び皮下経路を利用することができる。例示
的な投与経路には、経口、経皮、及び粘膜がある。そのような経路のための好適な剤形に
は、経皮パッチ、点眼剤、スプレー剤、及びエアゾール剤があるが、これらに限定されな
い。経皮用組成物は、クリーム剤、ローション剤、及び／又は乳剤の形態を取ることもで
き、これらは、皮膚に貼布するための適当な接着剤に含めることができ、又はこの目的の
ために当技術分野で標準的なマトリックスタイプ若しくはリザーバータイプの経皮パッチ
に含めることができる。例示的な経皮剤形には、「リザーバータイプ」又は「マトリック
スタイプ」パッチがあり、これは、皮膚に貼布して特定の期間着用し、所望量の有効成分
の浸透を可能にするものである。該有効成分を患者に絶えず投与する必要がある場合は、
該パッチを新しいパッチと交換することができる。
本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／又は管理するために患者に投与すべき
量は、利用される特定の化合物、又はそのエステル、塩、若しくはアミドの活性、投与経
路、投与の時間、利用される特定の化合物の排泄又は代謝速度、治療期間、利用される特
定の化合物と併用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、治療される患者の年齢、性
別、体重、病態、全般的な健康、及び以前の病歴、並びに医療技術分野で周知の同様の因
子をはじめとする、種々の因子によって決まる。
当技術分野の通常の技術を有する医師又は獣医は、必要とされる有効量を容易に決定し
、処方することができる。例えば、該医師又は獣医であれば、利用される化合物の用量を
、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも少ないレベルで開始し、その
投薬量を、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させることができるであろう。
一般に、本明細書に提供される化合物の好適な一日量は、治療的又は予防的効果を生む
のに有効な最小投与量となる化合物の量である。そのような有効投与量は、通常、先に記
載された因子によって決まる。用量は、単回又は複数回の単位投与量製剤として調剤する
ことができる。一実施態様において、化合物は、1日あたり単一の投与量又は分割された
投与量で与えられる。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示された化合物を、1種以上の第2の活性剤
と組み合わせて用いて、本明細書に記載された疾患を治療、予防、及び／又は管理するこ
とができる。
特定の実施態様において、第2の活性剤は抗精神病薬である。特定の実施態様において
、第2の活性剤は非定型精神病薬である。特定の実施態様において、第2の活性剤は、アル
ツハイマー病の治療に有用な薬剤である。特定の実施態様において、第2の活性剤はコリ
ンエステラーゼ阻害剤である。特定の実施態様において、第2の活性剤は、SNRI、SSRI、T
CA、又はMAOIを含むがこれらに限定されない抗うつ剤である。
特定の実施態様において、第2の活性剤は、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン
、アリピプラゾール、アミスルピリド、アセナピン、ブロナンセリン、クロザピン、クロ
チアピン、イロペリドン、モサプラミン、パリペリドン、クエチアピン、レモキシプリド
、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ピマバンセリン、ロキサピン
、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ガランタミン、タクリン、アンフェタミン
、メチルフェニデート、アトモキセチン、モダフィニル、セルトラリン、フルオキセチン
、デュロキセチン、ベンラファキシン、フェネルジン、セレギリン、イミプラミン、デシ
プラミン、クロミプラミン、又はL-ドーパである。
（3.医薬組成物及び剤形）
医薬組成物は、個々の、単一単位剤形の調製に用いることができる。本明細書に提供さ
れる医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又は医薬として許容し得るそ
の塩、立体異性体、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物
及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含むことができる。
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、1種以上の追加の有効成分も含み得る。
任意の第2の有効成分又は追加的な有効成分の例も本明細書に開示されている。
本明細書で提供される単一単位剤形は、患者への経口、粘膜(例えば、鼻腔内、舌下、
膣内、頬側、若しくは直腸)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若
しくは動脈内)、局所(例えば、点眼薬若しくは他の眼科用調製物)、経皮(transdermal)、
又は経皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の例には、以下があるが、これらに限
定されない：錠剤；カプレット剤；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル剤；カシェ剤
；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；散剤；エアゾール剤(例えば、鼻スプレー又
は吸入器)；ゲル剤；懸濁剤(例えば、水性又は非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油
中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤をはじめとする、患者への経口又は粘膜投与
に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；局所投与に好適な点眼薬又は
他の眼科用調製物；及び再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供すること
ができる滅菌固体(例えば、結晶性固体又は非晶質固体)。
剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途によって異なる。例えば、疾病の急性
治療で用いられる剤形は、それが含む1種以上の有効成分を、同じ疾病の慢性治療で用い
られる剤形よりも大量に含み得る。同様に、非経口剤形は、それが含む1種以上の有効成
分を、同じ疾病の治療に用いられる経口剤形よりも少量含み得る。特定の剤形が用いられ
るこれらの方法及び他の方法は互いに異なり、当業者には容易に明らかとなるであろう。
例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第18版、Ma
ck Publishing, Easton PA(1990))を参照されたい。
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤
は、製薬分野の当業者に周知であり、かつ好適な賦形剤の非限定的な例は、本明細書に提
供されている。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、
該剤形を患者に投与する方法を含むがこれに限定されない、当技術分野で周知の種々の因
子によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に用いるのに好適でない
賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の特定の有効成分によって
も決まることもある。例えば、いくつかの有効成分の分解は、ラクトースなどの数種の賦
形剤によって、又は水に曝されたときに、促進されることがある。一級又は二級アミンを
含む有効成分は、そのような分解促進を特に受けやすい。したがって、ラクトース、他の
単糖類又は二糖類を、たとえあるとしても、ほとんど含まない医薬組成物及び剤形が提供
される。本明細書では、「ラクトース不含」という用語は、存在するラクトースの量が、
たとえあるとしても、有効成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分であることを
意味する。
ラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方(USP)25-
NF20(2002)に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物
は、医薬として適合性があり、かつ医薬として許容し得る量の有効成分、結合剤／充填剤
、及び滑沢剤を含む。一実施態様において、ラクトース不含剤形は、有効成分、微結晶性
セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
水は一部の化合物の分解を促進することがあるので、有効成分を含む無水の医薬組成物
及び剤形も提供される。例えば、水(例えば、5％)の添加は、貯蔵寿命又は経時的な製剤
の安定性などの特性を決定するために、長期の貯蔵をシミュレートする手段として医薬分
野で広く認められている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬物の安定性：原理及
び実際(Drug Stability：Principles & Practice)」(第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 19
95, 379-80)を参照されたい。実際に、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。
このように、製剤に対する水の影響は極めて重要になり得るが、それは、製剤の製造、取
扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用中に、水分及び／又は湿気に曝されることが多いから
である。
無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を
用いて調製することができる。ラクトースと一級又は二級アミンを含む少なくとも1種の
有効成分とを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵の間に水分及び／
又は湿気へのかなりの接触が予想される場合、無水であることが好ましい。
無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように製造及び貯蔵すべきである。
したがって、無水の組成物は、一実施態様において、好適な製剤キットに含めることがで
きるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装されている。好適な
包装の例には、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスタ
ーパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。
有効成分が分解する速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も本
発明で提供される。そのような化合物は、本明細書では「安定化剤」と呼ばれ、アスコル
ビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤があるが、これらに限定されない。
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、それが患者
に投与されることになっている経路などがあるがこれに限定されない因子によって異なり
得る。
他の実施態様において、剤形は第2の有効成分を含む。この第2の活性剤の具体的な量は
、使用される具体的な薬剤、治療又は管理される疾病又は疾患、並びに本明細書に提供さ
れる化合物の量、及び患者に同時に投与される任意の追加的な活性剤によって決まるだろ
う。
（(a)経口剤形）
経口投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、限定するものではないが、錠剤
(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、味付きシロッ
プ剤)などとして提供することができる。そのような剤形は所定量の有効成分を含み、当
業者に周知の薬学の方法により調製することができる。全般的には、「レミントンの薬学
の科学及び実務(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)」(第21版, Lippi
ncott Williams & Wilkins(2005))を参照されたい。
本明細書で提供される経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、有効成分を少なくと
も1種の賦形剤と緊密に混合して組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与
に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。例えば、経口液
又はエアゾール剤形に用いるのに好適な賦形剤には、水、グリコール類、油類、アルコー
ル類、香味剤、防腐剤、及び着色剤があるが、これらに限定されない。固体経口剤形(例
えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)に用いるのに好適な賦形剤の例には
、デンプン類、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊
剤があるが、これらに限定されない。
一実施態様では、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合、固体賦形剤が利
用される。別の実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーテ
ィングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれによっても調製するこ
とができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微粉砕された固体
担体、又は両方と均一かつ緊密に混合し、その後、必要に応じて、製品を所望の体裁に付
形することによって調製される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、好適な機械
の中で、粉末又は顆粒などの自由流動性形態にある有効成分を、任意に賦形剤と混合して
圧縮することによって調製することができる。湿製錠は、好適な機械の中で、不活性な液
体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製することができる
。
本明細書に提供される経口剤形で使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填
剤、崩壊剤、及び滑沢剤があるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形で用いる
のに好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン
、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉
末化トラガカント、グアーガムなどの天然ゴム及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体
(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム
、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース
、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、番号2208、2906
、2910)、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない
。
好適な形態の微結晶性セルロースには、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVIC
EL RC-581、AVICEL-PH-105として販売されている物質(FMC Corporation, American Visco
se Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)、及びこれらの混合物があ
る。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている、微結晶性セルロースとカ
ルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又
は添加剤には、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMがある。
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形で用いるのに好適な充填剤の例には、タルク
、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デ
キストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化
デンプン、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤
又は充填剤は、一実施態様において、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセント
で存在する。
崩壊剤を組成物中に用いて、水性環境に曝したときに崩壊する錠剤を提供することがで
きる。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、少なすぎる崩
壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって
、有効成分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることも少なすぎることもない十分な量の
崩壊剤を用いて、固体経口剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤
の種類に基づいて様々であり、当業者にとって容易に認識し得る。一実施態様において、
医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩
壊剤を含む。
医薬組成物及び剤形で使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カル
シウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラク
リリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオ
カデンプン、他のデンプン類、アルファ化デンプン、他のデンプン類、粘土、他のアルギ
ン類、他のセルロース類、ゴム類、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない
。
医薬組成物及び剤形で使用することができる滑沢剤の例には、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、
ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タ
ルク、硬化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コー
ン油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、
並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤には、例えば、
シロイドシリカゲル(AEROSIL 200、メリーランド州ボルチモアのW.R. Grace社製)、合成
シリカの凝固したエアゾール(テキサス州プラノのDegussa社が販売)、CAB-O-SIL(マサチ
ューセッツ州ボストンのCabot社が販売している発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの
混合物がある。使用される場合、滑沢剤は、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約
1重量パーセント未満の量で使用することができる。
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書に提供される化合物、並びに無水ラク
トース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シ
リカ、及びゼラチンなどの任意の賦形剤を含む。
（(b)制御放出剤形）
本明細書で提供される有効成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知の送達装
置によって投与することができる。例には、それぞれ引用により本明細書に組み込まれる
米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；及び同
第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、第5,120,548号
、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、及び同第5,733,566号に記載さ
れているものがあるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、ヒド
ロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム
、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組合せを用いて1種以
上の有効成分の緩徐放出又は制御放出を提供し、様々な比率の所望の放出プロファイルを
提供することができる。本明細書に提供される活性剤とともに使用するために、本明細書
に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を容易に選択すること
ができる。一実施態様において、経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、非限定的に、
制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などが提供
される。
一実施態様において、制御放出医薬製品は、非制御の対応物によって達成されるよりも
薬物療法を向上させる。他の実施態様において、医療における制御放出調製物の使用は、
最小限の原薬を用いて最小限の時間で疾病を治癒又は制御することを特徴とする。制御放
出製剤の利点としては、薬物の活性延長、投薬頻度の減少、及び患者のコンプライアンス
向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の発現の時間又は薬物の血中濃
度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の
発生に影響を及ぼすことができる。
他の実施態様において、制御放出製剤は、所望の治療効果又は予防効果を迅速に生み出
す量の薬物(有効成分)を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防
効果を維持する他の薬物の量を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。一実
施態様において、体内での一定の薬物レベルを維持するために、薬物は、代謝されて体か
ら排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。有効成分の制御
放出は、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物を含むがこれらに限定され
ない、様々な条件によって刺激することができる。
（(c)非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むが、こ
れらに限定されない、様々な経路によって患者に投与することができる。いくつかの実施
態様において、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然な防御機構を迂回し、
したがって、これらの実施態様では、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者への投
与の前に滅菌可能である。非経口剤形の例には、注射可能な溶液、注射用の医薬として許
容し得るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液、及び乳剤が
あるが、これらに限定されない。
非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは当業者に周知であ
る。例には、以下のものがあるが、これらに限定されない；USP注射用水；塩化ナトリウ
ム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸
リンゲル注射液などがあるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポ
リエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されな
い水混和性ビヒクル；並びに、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル
、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない
非水性ビヒクル。
本明細書に開示される1種以上の有効成分の溶解度を高める化合物も非経口剤形に組み
込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を用いて、本明細書で提
供される化合物の溶解度を高めることができる。例えば、引用により本明細書に組み込ま
れている、米国特許第5,134,127号を参照されたい。
（(d)局所及び粘膜剤形）
本明細書で提供される局所及び粘膜剤形には、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤
、懸濁剤、点眼薬若しくは他の眼科用調製物、又は当業者に公知の他の形態があるが、こ
れらに限定されない。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sc
iences)」(第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990))；及び「医
薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」(第4版, Lea & Febiger,
Philadelphia(1985))を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、
洗口液として、又は口腔ゲルとして調剤することができる。
本明細書に包含される局所及び粘膜剤形を提供するために使用することができる好適な
賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)並びに他の物質は製薬分野の当業者に周知であり、所与
の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織によって決まる。一実施態様において、賦
形剤には、非毒性でかつ医薬として許容し得る液剤、乳剤、又はゲル剤を形成するための
、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3
-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれら
の混合物があるが、これらに限定されない。モイスチャライザー又は保湿剤を医薬組成物
又は剤形に添加することもできる。追加成分の例は当技術分野で周知である。例えば、「
レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第16版及び第18版, Ma
ck Publishing, Easton PA(1980 & 1990))を参照されたい。
医薬組成物若しくは剤形のpHを調整して、1種以上の有効成分の送達を向上させること
もできる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調整して、送達を向上さ
せることができる。送達を向上させるために、ステアラートなどの化合物を医薬組成物又
は剤形に添加して、1種以上の有効成分の親水性又は親油性を変化させることもできる。
他の実施態様において、ステアラートは、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤若しくは
界面活性剤として、又は送達促進剤若しくは浸透促進剤として機能することができる。他
の実施態様において、有効成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、又は立体
異性体を用いて、得られる組成物の性質をさらに調整することができる。
（4.キット）
一実施態様において、本明細書に提供される複数の有効成分は、同時に、又は同じ投与
経路で患者に投与されない。他の実施態様において、適量の有効成分の投与を簡略化でき
るキットが提供される。
一実施態様において、キットは、本明細書に提供される化合物の剤形を含む。キットは
、本明細書に記載される1種以上の第2の有効成分、若しくは薬理活性のある突然変異体若
しくはその誘導体、又はこれらの組合せをさらに含むことができる。
他の実施態様において、キットは、有効成分の投与に使用される装置をさらに含むこと
ができる。そのような装置の例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が
挙げられるが、これらに限定されない。
キットは、移植用の細胞又は血液、及び1種以上の有効成分の投与に使用できる医薬と
して許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、有効成分が、非経口投与の
ために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、有効成分を溶
解させて、非経口投与に好適な無粒子滅菌溶液を形成させることができる好適なビヒクル
の密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例には、以下のものが
あるが、これらに限定されない；USP注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液
、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注射液などがある
がこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及
びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；並び
に、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
（V.実施例）
特定の実施態様を以下の非限定的な実施例によって説明する。
(A.化合物合成の一般手順）
下記の実施例において、特記されない限り、温度は全て摂氏温度で示され、部及びパー
センテージは全て重量によるものである。試薬は、Sigma-Aldrich(登録商標)Chemical Co
mpanyなどの商業的供給業者から購入することができ、かつ特に指示されない限り、さら
に精製することなく使用することができる。試薬は、当業者に公知の標準的な文献手順に
従って調製することもできる。溶媒は、Sure-Seal(登録商標)ボトルでAldrichから購入し
、受け取った状態のまま使用することができる。特に指示されない限り、溶媒は全て、当
業者に公知の標準的な方法を用いて精製することができる。
以下に示す反応は、特記されない限り、通常、周囲温度で行なわれた。反応フラスコに
は、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム製セプタムを取り付けた。分析用薄
層クロマトグラフィー(TLC)は、ガラス地のシリカゲルプレコーティングプレートを用い
て行ない、適切な溶媒比(v/v)で溶出させた。反応は、TLC又は液体クロマトグラフィー質
量分析法(LCMS）でアッセイし、出発材料の消費によって判断して終了した。TLCプレート
の可視化は、UV光(254波長)を用いて、又は熱で活性化した塩基性KMnO4水溶液などの適切
なTLC可視化溶媒を用いて行なった。フラッシュカラムクロマトグラフィー(例えば、Stil
lらの文献(J. Org. Chem., 43：2923(1978))を参照されたい)は、例えば、シリカゲル60
又は様々な中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)システム(例えば、Biotage(登録商標)若し
くはISCO(登録商標)分離システム)を用いて行なった。
下記の実施例における化合物構造は、以下の方法：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析
法、元素微量分析、及び融点の1種以上によって確認した。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)
スペクトルは、特定の磁界強度で運転されるNMR分光計を用いて決定した。化学シフトは
、テトラメチルシラン(TMS)などの内部標準からの低磁場側への百万分率(ppm、δ)として
報告する。あるいは、1H NMRスペクトルは、以下のような重水素化溶媒中の残留プロトン
からのシグナルを基準とした：CDCl3＝7.25ppm；DMSO-d6＝2.49ppm；C6D6＝7.16ppm；CD3
OD＝3.30ppm。ピーク多重度は、以下のように表す：s、一重線；d、二重線；dd、二重線
の二重線；t、三重線；dt、三重線の二重線；q、四重線；br、ブロード；及びm、多重線
。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)で示す。質量スペクトル(MS)データは、APCI又はESI
イオン化により質量分析計を用いて取得した。
一実施態様において、以下のスキームにおいて、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57
、R58、R59、R60、R61、及びR62は、それぞれ独立に、好適な置換基であり；HetArはヘテ
ロアリールであり；かつ、Ar、Ar1、及びAr2は、それぞれ独立に、アリール又はヘテロア
リールである。一般手順Aのスキーム中で、A及びBは、それぞれ独立に、N又はCR61である
。一実施態様において、R61はHである。一般手順Lのスキーム中で、X1及びX2は、それぞ
れ独立に、N又はCR62である。一実施態様において、R62はHである。
(1.一般手順A)
Figure 2016028092
 ((a)N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド）
5-フェニル-1H-イミダゾール(5 g、34.7 mmol)及びK2CO3(6 g、41.6 mmol)のN,N-ジメ
チルホルムアミド(DMF)(20 mL)溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド(4.11 mL、38.2
mmol)を室温で滴加した。生じた混合物を、室温で4時間攪拌し、次いで、水(500 mL)で
希釈した。生じた固体を真空濾過により回収し、乾燥させると、所望の生成物を与えた(7
g)。LC-MS: m/z 252 (M+H+)。
((b)2-ホルミル-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド）
ジイソプロピルアミン(12 mL、85.3 mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50 mL)溶液に、
0℃でn-ブチルリチウム(n-BuLi)(34 mL、85.3 mmol)を滴加した。該反応混合物を0.5時間
攪拌し、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の溶液を形成した。N,N-ジメチル-5-フェニ
ル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(10.7 g、42.6 mmol)の無水THF(40 mL)溶液を準備
して、-78℃に冷却した。この溶液に、LDA溶液を-78℃で滴加し、該反応混合物を-78℃で
さらに0.5時間攪拌した。次いで、無水DMF(9.9 mL、128 mmol)を手早く加え、該混合物を
-60℃から-30℃で2時間攪拌した。混合物を激しく撹拌しながら、10% HClをpH 5まで滴加
した。水層をEtOAc(200 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し
、濃縮すると、所望の生成物を固体として与えた(12.5 g)。LC-MS: m/z 280 (M+H+)。
((c)(E,Z)-2-(2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノキサリン）
2-ホルミル-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(500 mg、1.
79 mmol)、2-メチルキノキサリン(258 mg、1.79 mmol)、及び触媒量のZnCl2の氷酢酸(10
mL)中の混合物を110℃で18時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、pHをNa2CO3によ
り8に調整し、EtOAc(50 mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、90 mgの所望の生成
物を与えた。LC-MS: m/z 299 (M+H+)。
((d)2-(2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノキサリン）
(E,Z)-2-(2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノキサリン(90 mg)をMeOH
(5 mL)に溶解させた。該混合物に、触媒量のパラジウムカーボンを加えた。真空をかけ、
反応混合物を含む反応容器を水素ガスにより3回満たした。反応完了後、該混合物を濾過
し、固体をメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製
すると、所望の生成物(21.6 mg)を与えた。LC-MS: m/z 301 (M+H+)。
(2.一般手順B）
Figure 2016028092
 ((a)1,2-ビス(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタン-1,2-ジオール）
N-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(13.5 g、85.4 mmol)及び酒石酸(6.4 g、42.6 mmol)を
4N HCl水溶液(100 mL)に溶解させ、該溶液を還流状態で一晩撹拌した。室温に冷却した後
、沈殿物を真空濾過により回収して、水(200 mL)に再溶解させ、生じた混合物のpHをNH4O
H水溶液により8に調整した。沈殿物を真空濾過により回収し、乾燥させると、6.86 gの所
望の生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 323
(M+H+)。
((b)1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルバルデヒド)
1,2-ビス(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタン-1,2-ジオール(4.9 g、1
5.2 mmol)及びNaIO4(3.3 g、15.2 mmol)の水(150 mL)溶液に、3N H2SO4水溶液(18 mL)を
滴加した。周囲温度で一晩撹拌した後、該混合物をNa2CO3水溶液によりpH 8に調整した。
沈殿物を真空濾過により回収し、水及びエタノールで洗浄した。固体を乾燥させると、3.
11 gの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 161 (M+H+)。
((c)2-((E,Z)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ビニル)キナゾリン-4(3H)
-オン）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って、1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カル
バルデヒド及び2-メチルキナゾリン-4(3H)-オンから製造した。LC-MS: m/z 303 (M+H+)。
((d)2-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン
）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って、2-((E,Z)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ
ール-2-イル)ビニル)キナゾリン-4(3H)-オンから製造した。LC-MS: m/z 305.1 (M+H+)。
(3.一般手順C）
Figure 2016028092
 ((a)2-(3-クロロプロパンアミド)ベンズアミド）
2-アミノベンズアミド(500 mg、3.68 mmol)及びトリエチルアミン(NEt3)(450 mg、4.41
mmol)のCH3CN(30 mL)溶液に、3-クロロプロパノイルクロリド(0.45 mL、4.41 mmol)を室
温で滴加した。一晩撹拌した後、該反応混合物を濃縮すると、所望の生成物(800 mg)を固
体として与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 227 (M+
H+)。
((b)2-(2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン）
4-フェニル-1H-イミダゾール(500 mg、3.47 mmol)、2-(3-クロロプロパンアミド)ベン
ズアミド(1.17 g、5.21 mmol)、及びK2CO3(717 mg、5.20 mmol)のDMF(50 mL)溶液を110℃
で一晩撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を水(200 mL)で希釈し、EtOAc(100 mL
×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた生成物をEtOAc
で洗浄し、濾過すると、所望の生成物(60 mg)を与えた。LC-MS: m/z 317 (M+H+)。
(4.一般手順D）
Figure 2016028092
 ((a)3-(ブロモメチル)イソキノリン-1(2H)-オン）
3-メチルイソキノリン-1(2H)-オン(1.7 g、10.69 mmol)及び2-(4-ビフェニル)-5-フェ
ニルオキサゾール(120 mg)のCCl4(30 mL)の還流溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.9 g
、10.7 mmol)を少量ずつ加えた。該反応混合物を還流状態で2時間攪拌した。室温に冷却
した後、該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それを
さらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 238 (M+H+)。
((b)((1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムブ
ロミド）
3-(ブロモメチル)イソキノリン-1(2H)-オン及びPPh3(1.8 g、6.87 mmol)の1,4-ジオキ
サン(50 mL)溶液を2時間還流した。室温に冷却した後、該反応混合物を濾過すると、所望
の生成物を与えた(317 mg)。LC-MS: m/z 420 (M+H+)。
((c)(E,Z)-N,N-ジメチル-2-(2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ビニル)-4-
フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド)
2-ホルミル-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(210 mg、0.
753 mmol)及び((1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)トリフェニルホス
ホニウムブロミド(317 mg、0.635 mmol)をCHCl3(10 mL)に溶解させた。水酸化ナトリウム
溶液(2 mL、水中50% w/w)を5分かけて滴加し、生じた溶液を、H2O(30 mL)で希釈する前に
室温で0.5時間攪拌した。該混合物をCHCl3(50 mL×2)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥さ
せて、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生
成物を与えた(80 mg)。LC-MS: m/z 421 (M+H+)。
((d)(E,Z)-3-(2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)イソキノリン-1(2H)-オン
）
(E,Z)-N,N-ジメチル-2-(2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ビニル)-4-フ
ェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(80 mg、0.19 mmol)及びHCl(水中37%、0.1 mL
)の1,4-ジオキサン(3 mL)溶液を、90℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合
物を濾過すると、所望の生成物を与えた(40 mg)。LC-MS: m/z 314 (M+H+)。
((e)3-(2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)イソキノリン-1(2H)-オン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 316 (M+H+)。
(5.一般手順E）
Figure 2016028092
 (a)((4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムク
ロリドを、一般手順D-(b)に従って製造した。LC-MS: m/z 421 (M+H+)。(b)(E,Z)-2-(2-(5
-フェニルチオフェン-2-イル)ビニル)キナゾリン-4(3H)-オンを、一般手順D-(c)に従って
製造した。LC-MS: m/z 331 (M+H+)。(c)2-(2-(5-フェニルチオフェン-2-イル)エチル)キ
ナゾリン-4(3H)-オンを、一般手順D-(e)に従って製造した。LC-MS: m/z 333 (M+H+)。
(6.一般手順F）
Figure 2016028092
 （(a)2,4,5-トリブロモ-1H-イミダゾール）
イミダゾール(60 g、0.88 mol)のクロロホルム(360 mL)溶液に、クロロホルム(100 mL)
中の臭素(138 g、1 mol)を室温で滴加した。次いで、該混合物を1時間攪拌した。溶媒を
除去した後、残渣を熱水に懸濁させ、濾過し、真空中で乾燥させると、64 gの所望の生成
物を白色の固体として与えた。GC-MS: 304 (M+)。
((b)5-ブロモ-1H-イミダゾール）
2,4,5-トリブロモ-1H-イミダゾール(32 g 、0.105 mol)を、20%亜硫酸ナトリウム水溶
液(66.34 g、0.527 mol)と共に8時間還流した。冷却すると固体の生成物が沈殿し、真空
濾過により回収すると、12.5 gの所望の生成物を与えた。LC-MS: 147, 149 (M+H+)。
((c)4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール）
氷浴中の5-ブロモ-1H-イミダゾール(70 g、0.48 mol)のTHF(220 mL)溶液に、25% NaOH(
70 mL)を加えた。次いで、MeI(81 g、0.57 mol)を7〜8℃で滴加した。該混合物を周囲温
度で5分間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。分留により、標記化合物(15 g)が得
られた。GC-MS: 160 (M+)。
((d)4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順A-(b)に従って製造した。GC-MS: 188 (M+)。
((e)2-((E,Z)-2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノリン）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 314 (M+H+)。
((f)2-(2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノリン）
2-((E,Z)-2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノリン(8.3 g、26
.4 mmol)のMeOH(150 mL)及びTHF(150 mL)の溶液に、1 gのラネーニッケル触媒を加え、該
混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次いで、触媒を濾去し、濾液を濃縮し、カラム
クロマトグラフィーにより精製すると、3.8 gの所望の生成物を固体として与えた。LC-MS
: m/z 316 (M+H+)。
((g)2-(2-(1-メチル-4-(チオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノリン
）
2-(2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノリン(0.31 g、0.980 m
mol)、チオフェン-3-イルボロン酸(0.25 g、1.960 mmol)、及びPd(PPh3)4(0.022 g、0.44
1 mmol)の1,4-ジオキサン(6 mL)中のN2下の懸濁液を、室温で0.5時間攪拌し、次いで、水
(1 mL)中のNa2CO3(0.3105 g、2.94 mmol)を加えた。該混合物を一晩還流した。次いで、
該混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチル(EtOAc)との間に分配した。分離した有機層を
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する
と、55.6 mgの所望の化合物を与えた。LC-MS: m/z 320 (M+H+)。
(7.一般手順G）
Figure 2016028092
 ((a)1-(4-メトキシベンジル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール）
5-ブロモ-1H-イミダゾール(10 g、68.5 mmol)及びK2CO3(37.8 g、274 mmol)のDMF(100
mL)中の懸濁液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(11.8 g、75.4 mmol)を室温で
滴加した。生じた混合物を16時間撹拌して、次いでジクロロメタン(DCM)を加えた。該混
合物を、水及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、残渣を与え、それを
カラムクロマトグラフィーにより精製すると、12.3 gの所望の化合物を固体として与えた
。LC-MS: m/z 267 (M+H+)。
((b)1-(4-メトキシベンジル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順A-(b)に従って製造した。LC-MS: m/z 295 (M+H+)。
((c)2-((E,Z)-2-(1-(4-メトキシベンジル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キ
ノリン）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 420 (M+H+)。
((d)2-((E,Z)-2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノリン）
2-((E,Z)-2-(1-(4-メトキシベンジル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノ
リン(8.5 g、0.02 mol)のCH3SO3H(70 mL)溶液を一晩還流した。室温に冷却した後、該反
応混合物を水(200 mL)で希釈し、pHを、Na2CO3水溶液により8〜9に調整した。生じた固体
を濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を与えた(4.3 g)
。LC-MS: m/z 300 (M+H+)。
((e)2-(2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノリン）
標記化合物を、一般手順F-(f)に従って製造した。LC-MS: m/z 302 (M+H+)。
((f)2-(2-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノリン）
標記化合物を、一般手順F-(g)に従って合成した。LC-MS: m/z 301 (M+H+)。
(8.一般手順H）
Figure 2016028092
 ((a)キノキサリン-2-カルバルデヒド）
SeO2(2.3 g、20.9 mmol)及び水(1 mL)の1,4-ジオキサン(25 mL)中の還流状態の溶液に
、1,4-ジオキサン(4 mL)中の2-メチルキノキサリン(2 g、13.9 mmol)を加えた。4時間還
流した後、該反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精
製すると、500 mgの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 159 (M+H+)。
((b)(E,Z)-2-(2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ビニル)キノキサリン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って合成した。LC-MS: m/z 299 (M+H+)。
((c)2-(2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)キノキサリン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って合成した。LC-MS: m/z 301(M+H+)。
(9.一般手順I）
Figure 2016028092
 ((a)2-フェニルオキサゾール）
オキサゾール(0.5 g、7 mmol)の無水THF(10 mL)溶液に、n-BuLi(3.5 mL、8.8 mmol)を-
65℃で滴加した。10分間攪拌した後、無水ZnCl2(2 g、14.7 mmol)を加えた。該反応混合
物を放置して室温まで温めた。次いで、Pd(PPh3)4(0.3 g、0.26 mmol)及びヨードベンゼ
ン(2 g、9.8 mmol)を加えた。該反応混合物を60℃で1時間加熱した。水(20 mL)でクエン
チした後、該溶液をEtOAc(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、
濾過した。該濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、600 mgの所
望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 146 (M+H+)。
((b)2-フェニルオキサゾール-5-カルバルデヒド）
DMF(5 mL)を入れた50 mLのフラスコに、POCl3(0.7 g、4.6 mmol)を0℃で滴加した。10
分間攪拌した後、2-フェニルオキサゾール(0.6 g、4.1 mmol)のDMF(5 mL)溶液を滴加した
。該反応混合物を100℃に加熱し、48時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を
氷水に注ぎ、10% NaOH水溶液でpHを10に調整した。水性混合物をEtOAc(20 mL×3)で抽出
した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマト
グラフィーにより精製すると、240 mgの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 174 (M+H+)
。
((c)(E,Z)-2-フェニル-5-(2-(キノキサリン-2-イル)ビニル)オキサゾール）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 300 (M+H+)。
((d)2-フェニル-5-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)オキサゾール）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 302 (M+H+)。
(10.一般手順J）
Figure 2016028092
 (a)6-フェニルピコリンアルデヒドを、一般手順F-(g)に従って製造した。GC-MS: 183 (
M+)。(b)(E,Z)-2-(2-(6-フェニルピリジン-2-イル)ビニル)キノキサリンを、一般手順A-(
c)に従って製造した。LC-MS: m/z 310 (M+H+)。(c)2-(2-(6-フェニルピリジン-2-イル)エ
チル)キノキサリンを、一般手順A-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 312 (M+H+)。
(11.一般手順K）
Figure 2016028092
 ((a)2-(2-クロロアセトアミド)安息香酸）
標記化合物を、一般手順C-(a)に従って合成した。LC-MS: m/z 214 (M+H+)。
((b)(2-(2-カルボキシフェニルアミノ)-2-オキソエチル)トリフェニルホスホニウムクロ
リド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って合成した。LC-MS: m/z 440 (M+H+)。
((c)(E,Z)-2-(3-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル
)アクリルアミド)安息香酸）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 441 (M+H+)。
((d)2-(3-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)プロ
パンアミド)安息香酸）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 443 (M+H+)。
((e)N,N-ジメチル-2-(2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)-4-フ
ェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド）
2-(3-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパ
ンアミド)安息香酸(150 mg、0.339 mmol)のAc2O(10 mL)溶液を、還流状態で5時間攪拌し
た。次いで、該反応混合物を濃縮すると、白色固体(100 mg)を与え、それをさらに精製す
ることなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 425 (M+H+)。
((f)2-(2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-
4-オン）
標記化合物を、一般手順D-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 318 (M+H+)。
(12.一般手順L）
Figure 2016028092
 ((a)キノリン-5,6-ジアミン）
5-アミン-6-ニトロキノリン(500 mg、2.7 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に、ヒドラジ
ン水和物(200 mg、4 mmol)を室温で加えた。次いで、該反応混合物が透明になるまで、ラ
ネーニッケルを滴加した。該混合物を濾過し、濾液を回収し、濃縮すると、キノリン-5,6
-ジアミンを緑色の固体として得て(430 mg)、それをさらに精製することなく次の工程に
使用した。MS (ESI) m/z 159 (M+H+)。
((b)N-(5-アミノキノリン-6-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド及びN-(6-ア
ミノキノリン-5-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド）
3-(キノキサリン-2-イル)プロパン酸(550 mg、2.7 mmol)のDCM(30 mL)溶液に、HOBt(55
0 mg、4 mmol)及びEDCI(780 mg、4 mmol)を加えた。30分間攪拌した後、キノリン-5,6-ジ
アミン(430 mg、2.7 mmol)を加え、該反応物を3時間撹拌した。該混合物を水(10 mL)で洗
浄し、DCM(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮すると、黄色の混合物を与え、それを逆相クロマトグラフィーにより精製した。N-
(5-アミノキノリン-6-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド(180 mg)及びN-(6-
アミノキノリン-5-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド(80 mg)を単離した。M
S (ESI) m/z 343 (M+H+)。
((c)2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
酢酸(それぞれ5 mL又は2 mL)中のN-(5-アミノキノリン-6-イル)-3-(キノキサリン-2-イ
ル)プロパンアミド(180 mg、0.5 mmol)又はN-(6-アミノキノリン-5イル)-3-(キノキサリ
ン-2-イル)プロパンアミド(80 mg、0.23 mmol)を60℃に加熱して、2時間撹拌した。過剰
な酢酸を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(2-(キ
ノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(150 mg)及び2-(2-(キノキサリ
ン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(60 mg)を与えた。MS (ESI) m/z 325 (M
+H+)。
((d)3-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン及び1-
メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
氷浴中で冷却された2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン
(100 mg、0.31 mmol)又は2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-f]キノ
リン(60 mg、0.18 mmol)のDMF(それぞれ3 mL又は2 mL)溶液に、水素化ナトリウム(それぞ
れ、12 mg、0.31 mmol;又は7 mg、0.18 mmol)を加えた。30分間攪拌した後、ヨードメタ
ン(それぞれ、44 mg、0.31 mmol;又は25 mg、0.18 mmol)を加え、該混合物を室温で2時間
撹拌した。該反応物を水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム(10 mL)で洗浄し、DCM(20
mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体を遊離塩基とし
て与えた。該遊離塩基を任意に塩に変換できる。例えば、遊離塩基をHClのメタノール溶
液中で30分間攪拌すると、3-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4
,5-f]キノリン塩酸塩(20 mg)又は1-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1H-イミ
ダゾ[4,5-f]キノリン塩酸塩(25 mg)を薄黄色の固体として与えた。
(13.一般手順M）
Figure 2016028092
 (a)(E/Z)-2-(2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ビニル)キナゾリン-4(3H)-オンを、一
般手順A-(c)に従って、マイクロ波反応器中で加熱して製造した。MS (ESI) m/z 290 (M+H
+)。(b)2-(2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オンを、一般手
順A-(d)に従って、メタノール/THFを溶媒として使用して製造した。MS (ESI) m/z 292 (M
+H+)。
(14.アルデヒド中間体の製造）
Figure 2016028092
 ((a)(E)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン）
DMF(3.2 g)中の2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(3 g、22.6 mmol)及びジメチルアセト
アミド(3.5 g、29.3 mmol)の混合物をN2下で145℃で一晩撹拌した。次いで、該溶液を氷
水に注ぎ、EtOAc(100 mL×2)で抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(2.2 g)を得た。MS (ESI) m/z
134 (M+H+)。
((b)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルバルデヒド）
0℃のTHF(15 mL)中の(E)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエテンアミ
ン(1 g、5.32 mmol)に、水(15 mL)及びNaIO4(3.4 g、16 mmol)を加えた。生じた混合物を
0℃で10分間攪拌し、次いで室温で2時間攪拌した。該溶液に、H2O及びEtOAcを加え、次い
で該混合物を濾過した。透明な溶液をEtOAcで抽出し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した
。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(120
mg)を与えた。MS (ESI) m/z 148 (M+H+)。
Figure 2016028092
 ((c)4,5-ジフェニルオキサゾール）
ベンゾイン(2.65 g、12.5 mmol)、ホルムアミド(10 mL)、キシレン(40 mL)、及び濃H2S
O4(1 mL)の混合物を、水を除去するためにディーン・スターク・トラップを付けて14時間
還流した。室温に冷却した後、水を混合物に加えた。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ
(MgSO4による)、次いで減圧下で蒸留すると、4,5-ジフェニルオキサゾール(1.93 g)を黄
色の固体として与えた。
((d)4,5-ジフェニルオキサゾール-2-カルバルデヒド）
n-BuLi(361 mg、5.65 mmol)を、4,5-ジフェニルオキサゾール(500 mg、2.26 mmol)の乾
燥THFの撹拌及び冷却されている（-78℃）溶液に加えた。撹拌を30分間-78℃で続け、N-
メチル-N-(ピリジン-2-イル)ホルムアミド(461 mg、3.39 mmol)を加えた。生じた溶液を-
78℃で1時間攪拌し、次いでH2Oでクエンチした。該混合物をEtOAc(3×20 mL)で抽出し、
合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると、所望の生成物4,5-ジフェニルオキサゾール-2-カルバルデヒド(372
mg)を橙色の油として与えた。
Figure 2016028092
 ((e)5-フェニルオキサゾール）
60 mLメタノール中のベンズアルデヒド(3 g、28.3 mmol)、1-(イソシアノメチルスルホ
ニル)-4-メチルベンゼン(5.5 g、28.3 mmol)、及びK2CO3(5.9 g、42.5 mmol)の混合物を2
時間還流し、次いで濃縮した。250 mLのEtOAcを加え、該混合物を水及びブラインで洗浄
し、乾燥させ、濃縮すると、5-フェニルオキサゾール(3.4 g)を与えた。MS (ESI) m/z 14
5 (M+H+)。
((f)5-フェニルオキサゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、合成手順14-(d)に従って合成した。MS (ESI) m/z 174 (M+H+)。
Figure 2016028092
 ((g)(Z)-ベンズアルデヒドオキシム）
エタノール(50 mL)及び水(30 mL)中のベンズアルデヒド(3 g、28.3 mmol)の撹拌溶液に
、NH2OH塩酸塩(3.9 g、56.6 mmol)及び水酸化ナトリウム(2.26 g、56.6 mmol)を加えた。
該混合物を6時間還流加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、EtOAcで抽出し、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮すると、標記化合物を
油状の固体として与え(3.4 g)、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS
(ESI) m/z 121 (M+H+)。
((h)(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メタノール）
(Z)-ベンズアルデヒドオキシム(3.4 g、28.2 mmol)を無水THF(50 mL)に溶解させ、0℃
に冷却した。N-クロロスクシンイミド(5.63 g、42.3 mmol)及びピリジン(221 mg、2.8 mm
ol)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。プロプ-2-イン-1-オール(1.89 g、33.4 mm
ol)及びNEt3(286 mg、2.8 mmol)を加え、該混合物を2時間還流加熱した。該反応物を冷却
し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を真空
下で濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、
(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メタノールを白色の固体として与えた(1.8 g)。
((i)3-フェニルイソキサゾール-5-カルバルデヒド）
DCM(10 mL)中の(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メタノール(0.9 g、5.1 mmol)に、
クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(2.1 g、10.2 mmol)を加え、該混合物を室温で2時間撹
拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた
。次いで、該溶液を真空下で濃縮すると、3-フェニルイソキサゾール-5-カルバルデヒド
を薄黄色固体(600 mg)として与えた。
Figure 2016028092
 ((j)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルバルデヒド）
ベンゾ[d]チアゾール(1 g、7 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、n-BuLi(8.4 mL、21 mmol)を-
78℃で15分かけて加え、該混合物をこの温度で1時間攪拌した。該反応物を水でクエンチ
し、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮
すると、ベンゾ[d]チアゾール-2-カルバルデヒドを薄黄色固体(500 mg)として与えた。
Figure 2016028092
 ((k)エチル4-フェニルチアゾール-2-カルボキシラート）
エタノール(50 mL)中のエチル2-アミノ-2-チオキソアセタート(4 g、30 mmol)にピリジ
ン(0.24 g、3 mmol)を加えた。10分後に2-ブロモ-1-フェニルエタノン(5 g、25 mmol)を
加え、次いで、該混合物を6時間還流加熱した。生じた混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮すると、粗生成物
を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を白色固体とし
て与えた(4.4 g)。MS (ESI) m/z 233 (M+H+)。
((l)(4-フェニルチアゾール-2-イル)メタノール）
無水THF中のエチル4-フェニルチアゾール-2-カルボキシラート(1 g、4.3 mmol)にLiAlH
4を加え、該混合物を1時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を真空下で濃縮すると、(4-フェニルチアゾール-2-
イル)メタノールを白色固体として与えた(0.9 g)。MS (ESI) m/z 191 (M+H+)。
((m)4-フェニルチアゾール-2-カルバルデヒド）
DCM(10 mL)中の(4-フェニルチアゾール-2-イル)メタノール(900 mg、4.7 mmol)にMnO2(
4 g、47 mmol)を加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濾過し
、水で洗浄し、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を真空下で濃
縮すると、粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化
合物を黄色の固体として与えた(360 mg)。
Figure 2016028092
 ((n)4-フェニル-1-トリチル-1H-イミダゾール）
5-フェニル-1H-イミダゾール(504 mg、3.5 mmol)のDMF(10 mL)溶液を0℃に冷却し、次
いでNEt3(530 mg、5.25 mmol)を加え、それに続いて(クロロメタントリイル)トリベンゼ
ン(1.17 g、4.2 mmol)を少量ずつ加えた。生じたスラリーを2時間室温で撹拌した。該混
合物を氷水(50 mL)に注ぎ、氷が溶けるまで撹拌した。生じた沈殿物を回収し、DCM(100 m
L)に溶解させた。該溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、次いでカラム
クロマトグラフィーにより精製すると、4-フェニル-1-トリチル-1H-イミダゾールを白色
固体として得た(1.0 g)。MS (ESI): m/z 387 (M+H)+。
((o)4-フェニル-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、合成手順14-(j)に従って製造した。MS (ESI): m/z 415 (M+H)+。
((p)4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
4-フェニル-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(414 mg、1 mmol)のDCM(10
mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1 mL)を加えた。室温で30分間攪拌した後、溶媒を
真空中で除去した。生じた残渣をDCM(50 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(50 mL)で希釈し
た。水層をDCM(2×50 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フェニル-1H-イミ
ダゾール-2-カルバルデヒドを白色固体として与えた(160 mg)。MS (ESI): m/z 173 (M+H)
+。
((q)1-(4-ブロモブチル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(1.79 g、10.4 mmol)、炭酸カリウム(2
.87 g、20.8 mmol)、ヨウ化カリウム(2.94 g、17.7 mmol)、及び1,4-ジブロモブタン(4.4
9 g、20.8 mmol)の乾燥DMF(35 mL)中の混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌した。該混合物
を氷水(100 mL)に注ぎ、EtOAc(2×80 mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(2×100
mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでカラムク
ロマトグラフィーにより精製すると、1-(4-ブロモブチル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-
2-カルバルデヒドを無色の油として与えた(2.1 g)。MS (ESI): m/z 308 (M+H)+。
((r)1-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド）
1-(4-ブロモブチル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(918 mg、3 mmol)
の乾燥アセトニトリル(300 mL)溶液を還流加熱した。(E)-2,2'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビ
ス(2-メチルブタンニトリル)(AIBN)(288 mg、1.5 mmol)を加え、それに続いてトリブチル
スタンナン(1.93 g、6.6 mmol)を2時間かけて加えた。追加量のAIBN(288 mg、1.5 mmol)
を、反応開始の1時間後に加えた。該混合物を還流下で2時間撹拌した。アセトニトリルを
減圧下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-フェ
ニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドを白色固体とし
て与えた(250 mg)。MS (ESI): m/z 227 (M+H)+。
Figure 2016028092
 ((s)4-(5-(プロプ-2-イニルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン）
3-(ピリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン(2 g、11.2 mmol)、3-ブロ
モプロプ-1-イン(1.47 g、12.3 mmol)、及び酢酸ナトリウム(5.34 g、65.1 mmol)のDMF(2
0 mL)中の混合物を室温で6時間攪拌した。次いで、該反応混合物を水(50 mL)に注ぎ、DCM
で抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると
、標記化合物を得た(1.5 g)。
((t)4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン）
4-(5-(プロプ-2-イニルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(1.6 g、7.4 mm
ol)及びエタノール(30 mL)中のラネーニッケルの混合物を、還流状態で8時間攪拌した。
次いで、該反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、該溶液を濃縮すると、粗製化合
物が得られた。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-(4H-1,2,
4-トリアゾール-3-イル)ピリジンを与えた(0.4 g)。
((u)4-(4-(4-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン）
4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(0.56 g、3.8 mmol)、PMBCl(0.66 g、4.2
mmol)、及びK2CO3(2.12 g、15.3 mmol)のDMF(10 mL)の混合物を、室温で4時間攪拌した。
次いで、該反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、
Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、4-(4-(4-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(0.60 g
)を与えた。
((v)(4-(4-メトキシベンジル)-5-(ピリジン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メ
タンジオール）
標記化合物を、合成手順14-(j)に従って製造した。
(15.2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)ベンゾ[d]チアゾール）
Figure 2016028092
 3-(キノキサリン-2-イル)プロパン酸(530 mg、2.6 mmol)及び2-アミノベンゼンチオー
ル(390 mg、3.12 mmol)のPPA(7 g)中の混合物を120℃に加熱し、10分間攪拌した。該反応
混合物を冷却し、NaOH水溶液(20 mL)を加えた。該混合物をDCM(2×20 mL)で抽出した。合
わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで分取TLCにより精製
すると、2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)ベンゾ[d]チアゾールを黄色の固体として与
えた(38 mg)。MS (ESI) m/z 318 (M+H+)。
(16.1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタン）
Figure 2016028092
 ((a)1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタノール）
2-メチルキノキサリン(0.11 g、0.76 mmol)及びキノキサリン-2-カルバルデヒド(0.16
g、0.63 mmol)のAcOH(2 mL)溶液を、70℃で1時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、逆相
カラムクロマトグラフィーにより精製すると、1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタノール(
0.05 g)を黄色の固体として与えた。MS (ESI) m/z 303.1 (M+H+)。
((b)2,2'-(1-クロロエタン-1,2-ジイル)ジキノキサリン）
1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタノール(0.05 g、0.166 mmol)のSOCl2(2 mL)溶液を室
温で1時間撹拌した。次いで、該溶液を濃縮すると、2,2'-(1-クロロエタン-1,2-ジイル)
ジキノキサリン(0.05 g)を黄色の固体として与えた。MS (ESI) m/z 321.1 (M+H+)。
((c)1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI) m/z 287.1 (M+H+)。
(17.2-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エチル)キノキサリン）
Figure 2016028092
 (a)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを、
一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI) m/z 393 (M+H+)。(b)(E/Z)-2-(2-(イミダゾ[
1,2-a]ピリジン-2-イル)ビニル)キノキサリンを、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (
ESI) m/z: 272.32 (M+H+)。(c)2-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エチル)キノキサ
リンを、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI) m/z 274.32 (M+H+)。
(18.2-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)キノキサリン）
Figure 2016028092
 ((a)2-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミ
ド）
2-ホルミル-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(221 mg、0.
79 mmol)を無水MeOH(10 mL)に溶解させ、NaBH4(89 mg、2.37 mmol)を少量ずつ加えた。気
体が発生し、該懸濁液を室温で撹拌した。30分後、粗製反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで
抽出した(3×20 mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、
濃縮すると、粗製2-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-
スルホンアミドを与え、それを次の反応に直接使用した。
((b)N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルオキシ)メチル)-1H-イミダゾー
ル-1-スルホンアミド）
2-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(
0.79 mmol)を無水DMF(5 mL)に溶解させ、0℃に冷却した。NaH(鉱物油中60%分散液、47 mg
、1.19 mmol)を加え、該懸濁液を2分間攪拌した。無水DMF(3 mL)中の2-クロロキノキサリ
ン(195 mg、1.19 mmol)を滴加し、生じた懸濁液を放置して室温まで温めた。2時間後、Me
OH(10 mL)をゆっくりと加えた。粗製反応混合物をH2O(30 mL)に注ぎ、Et2O(3×30 mL)で
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると
、粗製N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルオキシ)メチル)-1H-イミダゾ
ール-1-スルホンアミドを与え、それを次の反応に直接使用した。
((c)2-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)キノキサリン）
標記化合物を、一般手順D-(d)に従って製造した。LC-MS m/z 303 (M+H+)。
(19.2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルチオ)キノキサリン）
Figure 2016028092
 1H-イミダゾール-2(3H)-チオン(241 mg、0.92 mmol)及び2-クロロキノキサリン(166 mg
、1.01 mmol)を、マイクロ波バイアル内の無水THF(10 mL)中で合わせた。該懸濁液に、ヒ
ューニッヒ塩基(320μL、1.84 mmol)を加えた。生じた透明な黄色の溶液を、マイクロ波
中で加熱し(130℃、30分間)、次いで濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製し
た。2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルチオ)キノキサリンが帯黄色の油として得ら
れた。LC-MS m/z 305 (M+H+)。
(20.N-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)キノキサリン-2-アミン）
Figure 2016028092
 ((a)ベンジル(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メ
チルカルバマート）
標記化合物を、Kitigawaらの文献、J. Med. Chem., 2007, 50, 4710に従って製造した
。
((b)2-(アミノメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド）
ベンジル(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチ
ルカルバマート(235 mg、0.56 mmol)を無水DMF(5 mL)に溶解させ、パラジウムカーボン(
約5 mg、触媒量)を加えた。該溶液を含む容器をH2でパージし、容器を密封した。H2バル
ーンを取り付けた。さらに10 mgのパラジウムカーボンを8時間後に加え、該懸濁液を48時
間（全体）室温で撹拌した。該懸濁液をセライトに通して濾過し、EtOAc(30 mL)で洗浄し
、洗浄液を濃縮すると、粗製2-(アミノメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾー
ル-1-スルホンアミドを与えた。
((c)N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルアミノ)メチル)-1H-イミダゾー
ル-1-スルホンアミド）
2-(アミノメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(0.56
mmol)、2-クロロキノキサリン(138 mg、0.84 mmol)、及びヒューニッヒ塩基(195μL、1.
12 mmol)を、マイクロ波バイアル中で、無水THF(4.5 mL)に溶解させた。該バイアルをマ
イクロ波中で加熱し(180℃、40分間)、次いで飽和K2CO3水溶液(50 mL)に注いだ。層を分
離して、水相をEtOAcで抽出した(3×30 mL)。合わせた有機相を、飽和NaCl水溶液(1×50
mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((
キノキサリン-2-イルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドを与えた。
((d)N-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)キノキサリン-2-アミン）
N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-
1-スルホンアミドをMeOH(5 mL)に溶解させ、1M HCl水溶液(4.5 mL)を加えた。該懸濁液を
マイクロ波中で加熱し(120℃、40分間)、次いで分液漏斗に注いだ。相を分離し、水相(pH
約 2)をEt2O(2×20 mL)で洗浄した。合わせた有機層を廃棄し、水相を、飽和K2CO3水溶
液(10 mL)をゆっくりと添加して、塩基性にした(pH 約 10)。塩基性の水相をEtOAcで抽出
した(3×40 mL)。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(1×50 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO
4)、濾過し、濃縮すると、粗製N-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)キノキ
サリン-2-アミンを与えた。該物質を逆相HPLC(Gilson社製)により精製すると、N-((4-フ
ェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)キノキサリン-2-アミンを透明な油として与えた
。LC-MS m/z 302 (M+H+)。
(21.2-(2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)-3-メチルキノキサリン）
Figure 2016028092
 3-(3-メチルキノキサリン-2-イル)プロパン酸(98 mg、0.45 mmol)及びベンゼン-1,2-ジ
アミン(98 mg、0.45 mmol)を1,4-ジオキサン(6 mL)中4M HClに懸濁させ、マイクロ波中で
加熱した(150℃、2.5時間)。粗反応物を飽和Na2CO3水溶液(30 mL)に注ぎ、EtOAc(3×50 m
L)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×50 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過
し、濃縮した。粗製物質をRPLC(Gilson社製)により精製した。該化合物を含むフラクショ
ンを合わせ、EtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、
濃縮すると、2-(2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)-3-メチルキノキサリン(8
mg)を橙色の油として与えた。LC-MS m/z 289 (M+H+)。
(22.2-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルオキシ)メチル)キノキサリン及び2-((4-フ
ェニル-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)キノキサリン
Figure 2016028092
 標記化合物を、合成手順19に従って製造した。逆相HPLCにより精製すると、標記化合物
を油として与えた。
(23.一般手順N；2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル
)キノリン(化合物125)）
Figure 2016028092
 ((a)O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン）
2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(30 g、0.148 mol)及びtert-ブチル
ヒドロキシカルバマート(18 g、0.148 mol)のエーテル(500 mL)溶液に、Et3N(15 g、0.14
8 mol)を1時間かけて滴加した。該反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濾過した。次
いで、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をカラムにより精製すると、tert-ブチルメシチ
ルスルホニルオキシカルバマートを白色の固体として与えた(31 g)。MS (ESI): m/z 338
[M+Na]+。
tert-ブチルメシチルスルホニルオキシカルバマート(3 g、9.5 mmol)のトリフルオロ酢
酸(7 mL)溶液を、10℃で40分間攪拌し、次いで氷／水(10 mL)に注ぎ、生じた固体を濾過
により回収した。該固体をDCM(12 mL)に溶解させ、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。O-(メ
シチルスルホニル)ヒドロキシルアミンを含む溶液をさらに精製することなく使用した。
((b)3,6-ジメチルピラジン-2-アミン）
2,5-ジメチルピラジン(14 g、0.13 mol)のN,N-ジメチルアニリン(50 mL)中の混合物を1
70℃に加熱し、NaNH2(22 g、0.56 mol)を少しずつ加えた。該反応混合物を170℃で1時間
攪拌し、溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3,6-ジ
メチルピラジン-2-アミンを茶色の固体として与えた(1.6 g)。MS (ESI): m/z 124[M+H]+
。
((c)1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イミニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホ
ナート）
3,6-ジメチルピラジン-2-アミン(1.23 g、10 mmol)のDCM(20 mL)中の混合物を0℃に冷
却し、O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(4.3 g、20 mmol)の溶液をゆっくりと
加えた。該反応混合物を放置して室温に温め、3時間攪拌し、次いで濾過した。回収した
固体をDCM(50 mL)で洗浄すると、1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イミニウム2,4,
6-トリメチルベンゼンスルホナートを茶色の固体として与えた(2.0 g)。MS (ESI): m/z 1
39[M-199]+。
((d)2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン）
1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イミニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナ
ート(2.0 g、5.9 mmol)及び水酸化ナトリウム(480 mg、12 mmol)のエタノール(20 mL)中
の混合物を60℃で1時間攪拌した。次いで、メチル2-クロロアセタート(1.34 g、12.4 mmo
l)をゆっくりと加えた。該反応混合物を4時間還流加熱し、次いで、溶媒を除去した。生
成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1
,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンを黄色の固体として与えた(420 mg)。MS (ESI): m/z 19
7[M+H]+。
((e)((5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)メチル)トリフェニルホ
スホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 424[M-35]+。
((f)(E)-2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ビニル)キノリ
ン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造すると、該化合物を黄色の固体として与え
た(386 mg)。MS (ESI): m/z 302[M+H]+。
((g)2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノリン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 304 [M+H]+。
((h)2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノリンの
二塩酸塩
2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノリン(390
mg、1.28 mmol)を、5 mLの塩化水素のメタノール溶液に溶解させ、1時間攪拌して濃縮す
ると、二塩酸塩を薄黄色の固体として与えた(480 mg)。MS (ESI): m/z 304[M+H]+。
(24.2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)エチル)キノリン
(化合物126)）
Figure 2016028092
 ((a)2,5-ジメチルピリミジン-4,6-ジオール）
CH3ONa(5.02 g、93 mmol)のCH3OH(31 mL)溶液を0℃に冷却した。アセトアミジン塩酸塩
(3.21 g、34 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌した。次いで、
ジメチル2-メチルマロナート(4.5 g、31 mmol)を加えた。該混合物を75℃で4時間攪拌す
ると、その間に沈殿物が形成した。固体を濾過し、水に溶解させ、pH 1-2まで濃HClを加
えた。白色沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させると、2,5-ジメチルピリミジン-4,6-ジオ
ールを白色固体として与えた(3.41 g)。MS (ESI): m/z 141 [M+H]+。
((b)4,6-ジクロロ-2,5-ジメチルピリミジン）
2,5-ジメチルピリミジン-4,6-ジオール(3.41 g、24.4 mmol)のPOCl3(40 mL)中の混合物
を100℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を水(50 mL)に注ぎ、
水酸化ナトリウム水溶液(飽和)を、pH 8-9まで該混合物に加えた。該混合物をEtOAc(150
mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減
圧下で濃縮すると、粗製4,6-ジクロロ-2,5-ジメチルピリミジンを黄色の固体として与え
た(2.80 g)。MS (ESI): m/z 178 [M+H]+。
((c)6-クロロ-2,5-ジメチルピリミジン-4-アミン）
マイクロ波バイアルに、エタノール(4 mL)中の4,6-ジクロロ-2,5-ジメチルピリミジン(
523 mg、2.95 mmol)及び水酸化アンモニウム(8 mL)を入れた。該バイアルを80℃に加熱し
、8時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、該反応混合物をEtOAc(15 mL×8)で抽出した。合
わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、6-クロロ-2,
5-ジメチルピリミジン-4-アミンを黄色の固体として与えた(411 mg)。MS (ESI): m/z 158
[M+H]+。
((d)2,5-ジメチルピリミジン-4-アミン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 124 [M+H]+。
((e)3-アミノ-2,5-ジメチルピリミジン-4(3H)-イミニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスル
ホナート）
標記化合物を、一般手順N-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 139 [M-199]+。
((f)2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン）
標記化合物を、一般手順N-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 197 [M+H]+。
((g)((5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)メチル)トリフェニル
ホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。該粗生成物をさらに精製することな
く次の工程に使用した。
((h)(E/Z)-2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)ビニル)キ
ノリン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 302 [M+H]+。
((i)2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)エチル)キノリン
）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 304 [M+H]+。
((j)2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)エチル)キノリン
塩酸塩）
標記化合物を、一般手順N-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 304 [M+H]+。
(25.キノリン及びキノキサリンの誘導体(化合物127-142）の合成)
2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノリン及び
2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)エチル)キノリンの合
成に関して実施例23及び24において先に概説された手順を、他の好適なカルバルデヒド、
例えば、市販されているか、又は公知の文献の条件を利用して製造できる、置換キノリン
2-カルバルデヒド及び置換又は非置換のキノキサリン2-カルバルデヒドと共に実施して、
本明細書に開示される化合物の他の実施態様を製造した。例示的なカルバルデヒドの合成
を以下に記載する。次いで、カルバルデヒドを、本明細書中の他の場所に提供されている
化合物の種々の実施態様の製造における出発物質として使用した。
((a)7,8-ジフルオロ-2-メチルキノリン）
Figure 2016028092
 3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(2.7 g、12 mmol)をH2O(3 mL)に溶解させ、オ
レウム(4 mL)を該混合物に加えた。次いで、2,3-ジフルオロアニリンを該混合物に加えた
。該混合物を105℃に加熱し、(E)-ブト-2-エナール(2.34 g、33.4 mmol)を滴加した。該
混合物を120℃で1時間攪拌した。次いで、該混合物を氷(50 g)に注ぎ、固体のNaOHをpH 1
2まで加えた。該混合物をEtOAc(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製す
ると、7,8-ジフルオロ-2-メチルキノリン(1.5 g)を白色の固体として与えた。
((b)7,8-ジフルオロキノリン-2-カルバルデヒド）
Figure 2016028092
 標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。
((c)2-(ジブロモメチル)ベンゾ[h]キノリン）
Figure 2016028092
 2-メチルベンゾ[h]キノリン(0.193 g、1.0 mmol)、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(NB
S)(600 mg、3.3 mmol)、及びAIBN(50 mg、0.3 mmol)のCCl4(5 mL)中の混合物を80℃で4時
間攪拌した。H2O(20 mL)及びDCM(20 mL)を該混合物に加え、層を分離した。水層をDCM(20
mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有
機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(ジブロモメチル)ベンゾ
[h]キノリン(0.2 g)を白色固体として与えた。
((d)ベンゾ[h]キノリン-2-カルバルデヒド）
Figure 2016028092
 2-(ジブロモメチル)ベンゾ[h]キノリン(52 mg、0.148 mmol)のEtOH(2 mL)及びTHF(1 mL
)中の混合物に、AgNO3(75 mg、0.444 mmol)のH2O(1 mL)溶液を加えた。該混合物を還流状
態で2時間攪拌した。固体を濾去し、有機溶媒を減圧下で除いた。DCM(5 mL)を加え、層を
分離した。水層をDCM(5 mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2 mL)で洗浄し、
無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮すると、ベンゾ[h]キノリン-2-カルバルデヒド(3
0 mg)を黄色の固体として与えた。
((e)2-メチル-1,8-ナフチリジン）
Figure 2016028092
 2-アミノニコチンアルデヒド(732 mg、6 mmol)及びL-プロリン(69 mg、0.6 mmol)のEtO
H(15 mL)中の懸濁液にアセトン(1.74 g、30 mmol)を加えた。次いで、該混合物を還流加
熱し、8時間攪拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮すると残渣を与え、それを水(10 mL)
で洗浄し、DCM(15 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10 mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物2-メチル-1,8-ナフチリジン
を黄色の固体として与えた(768 mg)。MS (ESI): m/z 145 [M+H]+。例えば、Bioorg. Med.
Chem. Lett., 2005, 15, 2679-84を参照されたい。
((f)1,8-ナフチリジン-2-カルバルデヒド）
Figure 2016028092
 標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 159 [M+H]+。
((g)2-メチル-1,5-ナフチリジン）
Figure 2016028092
 濃硫酸(14 mL)、ホウ酸(1.55 g、39 mmol)、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(1
1.30 g、50 mmol)、及び硫酸鉄七水和物(0.90 g、3.23 mmol)の混合物を室温で撹拌した
。グリセロール(8 mL)を該混合物に加え、次いで3-アミノ-6-ピコリン(2.79 g、25 mmol)
及び水(14 mL)を加えた。該混合物を18時間135℃に加熱した。該反応混合物を室温に冷却
し、4N水酸化ナトリウム水溶液を使用してpH 8に塩基性化し、EtOAc(50 mL×3)で抽出し
た。有機抽出物を合わせ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、
2-メチル-1,5-ナフチリジン(2.01 g)を薄茶色の結晶性固体として与えた。MS (ESI): m/z
145 [M+H]+。例えば、J. Med. Chem. 2004, 47, 4494-4506を参照されたい。
((h)1,5-ナフチリジン-2-カルバルデヒド）
Figure 2016028092
 標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 159 [M+H]+。
((i)2,7-ジメチル-1,8-ナフチリジン及び2,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン）
Figure 2016028092
 標記化合物を、J. Org. Chem. 1990, 55, 2838-2842に従って製造した。
Figure 2016028092
 ((j)エチル3-アミノイソニコチナート）
エタノール(36 mL)及びトルエン(36 mL)中の3-アミノイソニコチン酸(8 g、58 mmol)の
氷冷懸濁液に濃硫酸(6.4 mL)を加え、該混合物を24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し
、残渣を水に溶解させ、濃水酸化アンモニウムにより溶液をpH 8に調整すると、エチル3-
アミノイソニコチナート(6.5 g)を与えた。MS (ESI): m/z 167 [M+H]+。
((k)(3-アミノピリジン-4-イル)メタノール）
標記化合物を、一般手順14-(l)に従って製造した。MS (ESI): m/z 125 [M+H]+。
((l)3-アミノイソニコチンアルデヒド）
標記化合物を、一般手順14-(m)に従って製造した。MS (ESI): m/z 123 [M+H]+。例えば
、Aust. J. Chem., 1993, 46, 987-93を参照されたい。
((m)2-メチル-1,7-ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順25-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 145 [M+H]+。
((n)1,7-ナフチリジン-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 159 [M+H]+。
Figure 2016028092
 ((o)2-メチル-8-ニトロキノリン-7-アミン）
2-メチル-8-ニトロキノリン(1.88 g、10 mmol)及び1,1,1-トリメチルヒドラジニウムヨ
ージド(3.03 g、15 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(20 mL)溶液に、カリウムtert-ブ
トキシドを固体(3.36 g、30 mmol)として加えた。該混合物を室温で1時間撹拌した。次い
で、該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。該有機層を濃縮
し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-メチル-8-ニトロキノリン-7-アミン
を黄色の固体として与えた(300 mg)。MS (ESI): m/z 204 (M+H)+。
((p)2-メチルキノリン-7,8-ジアミン）
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 174 (M+H)+。
((q)9-メチルピリド[2,3-f]キノキサリン）
2-メチルキノリン-7,8-ジアミン(255 mg、1.48 mmol)のエタノール(3 mL)溶液に、グリ
オキサール(103 mg、1.78 mmol)を加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、該
混合物を濃縮すると、9-メチルピリド[2,3-f]キノキサリンを黄色の固体として与えた(30
0 mg)。MS (ESI): m/z 196 (M+H)+。
((r)ピリド[2,3-f]キノキサリン-9-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 210 (M+H)+。
Figure 2016028092
 ((s)2-メチル-1,7-フェナントロリン）
3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(2.88 g、12.8 mmol)のオレウム(12 mL)及び水
(12 mL)中の混合物に、キノリン-5-アミン(3.09 g、21.4 mmol)を加えた。該混合物を撹
拌し、105℃に加熱した。クロトンアルデヒド(3.00 g、42.8 mmol)を15分かけて滴加した
。生じた混合物を105℃で16時間撹拌した。次いで、該混合物を氷(50 g)に注ぎ、pH値を1
N 水酸化ナトリウム水溶液により11に調整した。該混合物をEtOAc(3×60 mL)で抽出し、
合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると、2-メチル-1,7-フェナントロリンを黄色の固体(2.10 g
)として与えた。MS (ESI) m/z 195.1 (M+H)+。
((t)2-(ジブロモメチル)-1,7-フェナントロリン）
2-メチル-1,7-フェナントロリン(582 mg、3.0 mmol)のテトラクロロメタン(20 mL)溶液
に、N-ブロモスクシンイミド(2.14 g、12.0 mmol)及び2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオ
ニトリル)(100 mg)を加えた。該混合物を還流状態で5時間攪拌した。次いで、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた。生じた混合物をDCM(3×20 mL)で抽出した。該抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-(ジブロモメチル)-1,7-フェ
ナントロリンを黄色の固体(1.2 g)として与えた。MS (ESI) m/z 350.9 (M+H)+。
((u)1,7-フェナントロリン-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順25-(d)に従って製造した。MS (ESI) m/z 209.0 (M+H)+。
(26.一般手順O）
Figure 2016028092
 ((a)3-メチルキノキサリン-2(1H)-オン）
ベンゼン-1,2-ジアミン(10.8 g、100 mmol)のエタノール(500 mL)溶液を、エチル-2-オ
キソプロパノアート(11.22 g、110 mmol)の溶液でゆっくりと0℃で処理し、生じた懸濁液
を室温で1時間撹拌し、次いで濾過した。灰白色固体を回収した(15.85 g)。MS (ESI): m/
z 161 [M+H]+。
((b)2-メトキシ-3-メチルキノキサリン）
3-メチルキノキサリン-2(1H)-オン(3.2 g、20 mmol)、酸化銀(5.56 g、24 mmol)、及び
ヨウ化メチル(5.68 g、40 mmol)のトルエン(100 mL)中の懸濁液を16時間100℃に加熱した
。室温に冷却した後、該反応混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより
精製すると、標記化合物を橙色の固体として与えた(2.11 g)。MS (ESI): m/z 175 [M+H]+
。
((c)2-(2-(3-メトキシキノキサリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノ
リン）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。
(27.一般手順P）
Figure 2016028092
 ((a)2-ニトロ-1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン）
発煙硫酸(20 g)中の1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.06 g、47 mmol)を0℃
に冷却した。発煙硝酸(8 g)を慎重に加えた。該混合物を100℃に加熱し、1時間攪拌した
。発煙硝酸(6 g)及び発煙硫酸(12 g)の混合物を加え、該混合物を110℃に加熱し、6時間
撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を慎重に氷水(150 g)に注ぎ、クロロホルム(100
mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(100 mL×2)、10% 水酸化ナトリウム水溶液(10
0 mL×2)、次いで水(100 mL×2)により洗浄した。生じた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮すると、2-ニトロ-1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンを油とし
て与えた(3.3 g)。
((b)2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン）
2-ニトロ-1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.3 g、12.7 mmol)のメタノール(15
mL)溶液に、SnCl2・2H2O(8.57 g、38.1 mmol)の濃HCl(15 mL)溶液を室温で加え、該混合
物を50℃に加熱し、4時間撹拌した。メタノールを除き、水溶液を濃NaOH溶液によりpH 10
まで塩基性化した。該懸濁液をEtOAc(100 mL)で希釈し、該混合物を室温で30分間撹拌し
、濾過した。固体を廃棄し、濾液をブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過した。該溶液を濃縮すると、2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを黄
色の油として与えた(2.5 g)。MS (ESI): m/z 230 [M+H]+。
((c)2-ニトロ-3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン）
硝酸(7 mL)を、0℃で硫酸(10 mL)に慎重に加えた。2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベン
ゼンアミン(2 g、8.7 mmol)を0℃で20分かけて少量ずつ加え、生じたスラリーを0℃から
室温で3時間撹拌した。該混合物を氷水(100 mL)に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液で塩基性
化し、EtOAc(80 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80 mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2-ニトロ-3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンゼンアミン(異性体含む)の粗生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程に
使用した(2.3 g)。MS (ESI): m/z 275 [M+H]+。
((d)3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン）
2-ニトロ-3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(2.3 g、8.4 mmol)のメタノー
ル(10 mL)溶液に、SnCl2・2H2O(7.56 g、33.6 mmol)の濃HCl(15 mL)溶液を加えた。該混
合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、水溶液を水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性化した。該懸濁液をEtOAc(150 mL)で希釈し、該混合物を室温で30
分間撹拌し、濾過した。濾液をブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過した。該溶液を濃縮すると、3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン
の粗生成物を与えた(1.5 g)。MS (ESI): m/z 245 [M+H]+。
((e)2-メチル-5,8-ビス(トリフルオロメチル)キノキサリン）
標記化合物を、一般手順25-(q)に従って、2-オキソプロパナールから、2時間還流加熱
した後で製造した。
Figure 2016028092
((f)2-(2-(5,8-ビス(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イ
ミダゾ[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。
(28.一般手順Q）
Figure 2016028092
 ((a)ピリジン-2,5-ジアミン）
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 110.1 [M+H]+。
((b)1,5-ナフチリジン-2-アミン）
ピリジン-2,5-ジアミン(5.2 g、純度71%、33.9 mmol)、グリセロール(15.6 g、169.5 m
mol)、3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(15.2 g、67.8 mmol)、硫酸(20 mL)、及び
水(30 mL)の混合物を135℃に加熱し、この温度で16時間撹拌した。該混合物を室温に冷却
し、次いで氷水(150 g)に注いだ。該反応混合物のpHを飽和水酸化ナトリウム水溶液によ
り9に調整した。次いで、該混合物をEtOAc(3×100 mL)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。該粗生成物をカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、2.0 gの1,5-ナフチリジン-2-アミンを黄色の固体として与
えた。MS (ESI): m/z 146.1 [M+H]+。
((c)2-イミノ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-アミン2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート）
標記化合物を、一般手順N-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 161.1 [M+H]+。
((d)2-(クロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順N-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 219.0 [M+H]+。
((e)(E)-2-(2-(キノキサリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリ
ジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 325.1 [M+H]+。
((f)2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン
塩酸塩）
(E)-2-(2-(キノキサリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジ
ン(32 mg、0.099 mmol)の1N 水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)及びメタノール(2 mL)中の溶
液に、Pd/C(10%、5 mg)を加えた。該混合物を室温の水素下で16時間攪拌した。該混合物
を濾過し、濾液を濃縮し、逆相分取HPLCにより精製すると、15 mgの2-(2-(キノキサリン-
2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジンを黄色の固体として与えた
。
2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン(15
mg、0.046 mmol)のメタノール中1N HClの溶液を室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下で
除去すると、18 mgの2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,
5]ナフチリジン塩酸塩を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 327.1 [M+H]+。
(29.一般手順R）
Figure 2016028092
 (a)(E)-2-(2-(キノリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン
を、一般手順D-(b)及びD-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 324.1 [M+H]+。(b)2-(2-
(キノリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジンを、一般手順A-
(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 326.1[M+H]+。
(30.一般手順S）
Figure 2016028092
 (a)2-(ブロモメチル)キノリンを、NBSを使用して一般手順25-(c)に従って製造した。MS
(ESI): m/z = 222.1 [M+H]+。(b)トリフェニル(キノリン-2-イルメチル)ホスホニウムブ
ロミドを、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z = 404.1 [M+H]+。(c)(E)-2-
(2-(キノリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手
順H-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z = 324.1 [M+H]+。(d)2-(2-(キノリン-2-イル)
エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順Q-(f)に従って製造し
た。
(31.一般手順T）
Figure 2016028092
 (a)1,4-ジフルオロ-2,3-ジニトロベンゼン。標記化合物を、一般手順P-(c)に従って製
造した。MS (ESI): m/z 205 [M+H]+。(b)3,6-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミンを、一般
手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 145 [M+H]+。(c)5,8-ジフルオロ-2-メチル
キノキサリンを、2-オキソプロパナールから一般手順25-(q)に従って製造した。MS (ESI)
: m/z 181 [M+H]+。(d)2-(2-(5,8-ジフルオロキノキサリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H
-イミダゾ[4,5-f]キノリンを、一般手順A-(c)に従って、マイクロ波中で、200℃で3時間
加熱した後に製造した。
(32.一般手順U）
Figure 2016028092
 (a)1,4-ジクロロ-2,3-ジニトロベンゼンを、一般手順P-(c)に従って製造した。MS (ESI
): m/z 238 [M+H]+。(b)3,6-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミンを、一般手順P-(b)に従って
製造した。MS (ESI): m/z 178 [M+H]+。(c)5,8-ジクロロ-2-メチルキノキサリンを、2-オ
キソプロパナールから一般手順25-(q)に従って製造した。MS (ESI): m/z 213 [M+H]+。(d
)2-(2-(5,8-ジクロロキノキサリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリ
ンを、一般手順A-(c)に従って、マイクロ波中で、200℃で3時間加熱した後に製造した。
(33.一般手順V）
Figure 2016028092
 (a)(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)メチル)トリフェニルホ
スホニウムクロリドを、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 423 [M]+。(b)
(E)-2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ビニル)キノキサリ
ンを、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 303 [M+H]+。(c)2-(2-(5,8-ジメ
チル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノキサリンを、一般手順A-(d
)に従って製造した。例えば、Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1963, (82
), 988-995を参照されたい。
(34.一般手順W）
Figure 2016028092
 ((a)1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール）
標記化合物を、一般手順L-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 159 [M+H]+。
((b)1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順14-(j)に従って製造した。MS (ESI): m/z 187 [M+H]+。
((c)2-ブロモ-6-(ブロモメチル)ピリジン）
標記化合物を、1当量のNBSを使用して、一般手順25-(c)に従って製造した。MS (ESI):
m/z 250 [M+H]+。
((d)((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。
((e)2-ブロモ-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)-ピリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 340 [M+H]+。
((f)2-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)
ビニル)ピリジン）
2-ブロモ-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)ピリジン(102
mg、0.3 mmol)、イミダゾール(41 mg、0.6 mmol)、CuI(6 mg、0.03 mmol)、及びK2CO3(12
4 mg、0.9 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)中で混合した。生じた溶液を、160℃の一
定温度に保たれたマイクロ波反応器中で5時間加熱した。粗生成物を、逆相カラムクロマ
トグラフィーを使用して精製すると、2-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(2-(1-メチル-4-フ
ェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ビニル)ピリジン(57 mg)を与えた。MS (ESI): m/z 328
[M+H]+。
((g)2-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)
エチル)ピリジン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。
(35.一般手順X）
Figure 2016028092
 ((a)6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)-ピコリノニトリル）
2-ブロモ-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)ピリジン(120
mg、0.354 mmol)の乾燥DMF(3 mL)溶液に、シアノ亜鉛(cyanozinc）(97 mg、1.062 mmol)
及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41 mg、0.035 mmol)を加えた。
該混合物を、マイクロ波中で、130℃で3時間撹拌した。次いで、残渣を濾過した。濾液を
濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(2-(1-メチル-4-フェニル-
1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)-ピコリノニトリル(100 mg)を黄色の固体として与えた
。MS (ESI): m/z 287 [M+H]+。
((b)6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-ピコリノニトリル）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 289 [M+H]+。
((c)6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)ピコリンアミド）
6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-ピコリノニトリル(10 m
g、0.035 mmol)の0℃のジメチルスルホキシド(2 mL)溶液に、炭酸カリウム(24 mg、0.175
mmol)及び過酸化水素(12 mg、0.350 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合物
を飽和NaHSO4（水溶液）でクエンチし、EtOAc(30 mL×2)で抽出した。有機相を乾燥させ
、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、白色固体を与えた(3 mg)。MS (
ESI): m/z 307 [M+H]+。
固体を、3 mLのHCl/MeOHに溶解させ、室温で1時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮
すると、黄色の固体を与えた(3.3 mg)。MS (ESI): m/z 307 [M+H]+。
(36.一般手順Y）
Figure 2016028092
 (a)6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)-2,4'-ビピリジンを
、一般手順F-(g)に従って製造した。MS (ESI): m/z 339 [M+H]+。(b)6-(2-(1-メチル-4-
フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-2,4'-ビピリジン塩酸塩を、一般手順A-(d)及
びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 341 [M+H]+。
(37.一般手順Z）
Figure 2016028092
 (a)(E)-2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5a]ピラジン-2-イル)ビニル)-1,7-
フェナントロリン及び(E)-9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イ
ル)ビニル)ピリド[2,3-f]キノキサリンを、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI):
m/z 353 [M+H]+。(b)2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エ
チル)-1,7-フェナントロリンを、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 355 [
M+H]+。(c)9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)ピリ
ド[2,3-f]キノキサリンを、一般手順F-(f)及び14-(m)に従って製造した。
(38.一般手順AA）
Figure 2016028092
 (a)1,7-ナフチリジン-8-アミンを、一般手順Q-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 1
46.1 [M+H]+。(b)8-イミノ-1,7-ナフチリジン-7(8H)-アミン2,4,6-トリメチルベンゼンス
ルホナートを、一般手順N-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 161.1 [M+H]+。(c)2-(
クロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジンを、一般手順N-(e)に従って
製造した。MS (ESI): m/z 219.0 [M+H]+。(d)([1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリ
ジン-2-イルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを、一般手順D-(b)に従って製造
した。MS (ESI): m/z 445 [M]+。(e)(E)-2-(2-(キノリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジン及び(E)-2-(2-(キノキサリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジンを、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z
324.1 [M+H]+。(f)2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナ
フチリジン塩酸塩及び2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1
,7]ナフチリジン塩酸塩を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。
(39.一般手順BB）
Figure 2016028092
 (a)2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン及び2-(2-(キノキサ
リン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリンを、6M HClを使用し、マイクロ波反応
器中で、140℃で加熱した後に、合成手順21に従って製造した。MS (ESI): m/z 326 [M+H]
+。(b)3-メチル-2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン及び3-メ
チル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン塩酸塩を、THFを
溶媒として利用して一般手順L-(d)に従って、かつ一般手順N-(h)に従って製造した。
(40.一般手順CC）
Figure 2016028092
 (a)キノキサリン-2-カルバルデヒドを、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m
/z 159.1 [M+H]+。(b)2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1,10-フェナントロリン塩酸
塩を、一般手順A-(c)及びN-(h)に従って製造した。
(41.一般手順DD）
Figure 2016028092
 (a)2-(ブロモメチル)キノリンを、1当量のNBSを使用して一般手順25-(c)に従って製造
した。MS (ESI): m/z 221 [M+H]+。(b)トリフェニル(キノリン-2-イルメチル)ホスホニウ
ムブロミドを、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 404 [M]+。(c)(E)-2-(2
-(キノリン-2-イル)ビニル)-1,10-フェナントロリンを、一般手順D-(c)に従って製造した
。MS (ESI): m/z 334.1 [M+H]+。(d)2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-1,10-フェナントロ
リン塩酸塩を、一般手順F-(f)及びN-(h)に従って製造した。
(42.一般手順EE）
Figure 2016028092
 ((a)8-メトキシキノリン-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 188.1 [M+H]+。
((b)(E)-3-(8-メトキシキノリン-2-イル)アクリル酸）
水素化ナトリウム(60%)(0.8 mg、20.0 mmol)のテトラヒドロフラン(80 mL)中の懸濁液
に、メチル2-(ジメトキシホスホリル)アセタート(2.65 mg、12 mmol)を0℃で滴加した。
添加が完了した後、該混合物を0℃で30分間攪拌した。次いで、8-メトキシキノリン-2-カ
ルバルデヒド(1.87 g、10.0 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を、50分の期間で滴
加した。該混合物を0℃で1時間撹拌した。水酸化リチウム水和物(1.26 g、30.0 mmol)の
水(20 mL)溶液を、慎重に該溶液に加えた。生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。該反
応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水(20 mL)を加え、次いで、水層のpHを、1N 塩化水
素溶液により4に調整した。沈殿物を濾過により回収し、次いで真空中で乾燥させると、1
.9 gの生成物を白色固体として与えた。MS (ESI): m/z 230.1 [M+H]+。
((c)3-(8-メトキシキノリン-2-イル)プロパン酸）
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。MS (ESI): m/z 232.1 [M+H]+。
((d)2-(2-(8-メトキシキノリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン
及び2-(2-(8-メトキシキノリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン
）
3-(8-メトキシキノリン-2-イル)プロパン酸(116 mg、0.5 mmol)及びメチルキノリン-7,
8-ジアミン(260 mg、1.5 mmol)又はメチルキノリン-5,6-ジアミン(70 mg、0.4 mmol)の混
合物を、窒素下で160℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。
(43.一般手順FF）
Figure 2016028092
 ((a)(8-メトキシキノリン-2-イル)メタノール）
標記化合物を、一般手順18-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 190.1 [M+H]+。
((b)2-(クロロメチル)-8-メトキシキノリン）
(8-メトキシキノリン-2-イル)メタノール(1.0 g、5.3 mmol)及びN,N-ジメチルホルムア
ミド(39 mg、0.53 mmol)のチオニルクロリド(20 mL)中の混合物を、室温で2時間撹拌した
。該反応混合物を濃縮し、氷水を加えた。水層のpHを、10N 水酸化ナトリウム溶液により
7に調整した。該混合物をDCM(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、0.66 gの生成物を
黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 208.0 [M+H]+。
((c)((8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 434.2 [M]+。
((d)(E)-2-(2-(8-メトキシキノリン-2-イル)ビニル)-1,10-フェナントロリン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 364.1 [M+H]+。
((e)2-(2-(8-メトキシキノリン-2-イル)エチル)-1,10-フェナントロリン）
標記化合物を、一般手順F-(f)に従って製造した。
(44.一般手順GG）
Figure 2016028092
 ((a)tert-ブチルピリジン-4-イルカルバマート）
ピリジン-4-アミン(2.35 g、25.0 mmol)のDCM(150 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(
5.40 g、25.0 mmol)を加えた。該混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去
した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.6 gの生成物を白色の固体
として与えた。MS (ESI): m/z 195.1 [M+H]+。
((b)tert-ブチル-3-ホルミルピリジン-4-イルカルバマート）
標記化合物を、一般手順A-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 223.1 [M+H]+。
((c)4-アミノニコチンアルデヒド）
標記化合物を、一般手順N-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 123.1 [M+H]+。
((d)2-メチル-1,6-ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順25-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 145.1 [M+H]+。
((e)1,6-ナフチリジン-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 177.1 [M+H]+。
((f)(E)-3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)アクリル酸）
標記化合物を、一般手順EE-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 201.1 [M+H]+。
((g)3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)プロパン酸）
(E)-3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)アクリル酸(300 mg、1.50 mmol)及びPd/C(30 mg、10
%)の1N 水酸化ナトリウム水溶液(8 mL)中の混合物を、H2下で室温で8時間攪拌し、次いで
濾過した。該溶液を1N塩化水素水溶液によりpH 4に酸性化した。沈殿物を濾過により回収
し、真空中で乾燥させると、220 mgの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z
203.1 [M+H]+。
((h)2-(2-(1,6-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン塩
酸塩）
標記化合物を、合成手順21及び一般手順N-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 340.1
[M+H]+。
(45.一般手順HH）
Figure 2016028092
 ((a)2,5-ジメチルピリジンN-オキシド）
2,5-ジメチルピリジン(12.5 g、0.12 mol)及び30%過酸化水素(30 mL)の酢酸(25 mL)中
の混合物を、90℃で48時間攪拌した。該反応混合物を水(50 mL)で希釈し、およそ25 mLの
体積に濃縮した。濃縮した溶液を、固体の炭酸ナトリウムにより中和し、DCM(100 mL×3)
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、14.4 gの生成物を黄色の油とし
て与えた。MS (ESI): m/z 124.1 [M+H]+。
((b)2,5-ジメチル-4-ニトロピリジンN-オキシド）
75 mLの0℃の濃硫酸に、2,5-ジメチルピリジンN-オキシド(10 g、0.08 mol)を滴加した
。5.6 mLの発煙硝酸(0.13 mol)を該混合物に加えた。該混合物を90℃で6時間加熱し、冷
却し、500 mgの氷に注ぎ、120 mLの50%水酸化ナトリウム溶液により中和した。該溶液をD
CM(250 mL×5)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると
、7.0 gの粗生成物を黄色の固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程に
使用した。MS (ESI): m/z 169.1 [M+H]+。
((c)2,5-ジメチルピリジン-4-アミン）
2,5-ジメチル-4-ニトロピリジンN-オキシド(7.0 g、41.7 mmol)及び10% Pd/C(1.2 g)の
酢酸(60 mL)中の混合物を、水素下で60℃で18時間攪拌した。該溶液を冷却し、濾過し、
水(100 mL)で希釈した。水性混合物を、固体の炭酸ナトリウムにより中和した。該溶液を
DCM(250 mL×5)により抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮す
ると、4.6 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 123.1 [M+H]+。
((d)3-ブロモ-2,5-ジメチルピリジン-4-アミン）
2,5-ジメチルピリジン-4-アミン(3.57 g、29.3 mmol)の48%臭化水素水溶液(40 mL)中の
混合物を75℃に加熱した。次いで、15%の過酸化水素(7 mL)を30分かけて滴加した。該反
応混合物を、75℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。該溶液のpHを1N 水酸化ナトリウム
溶液により9に調整した。水性混合物をDCM(250 mL×3)により抽出し、合わせた有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液(250 mL×1)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃
縮すると、5.0 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 203.1 [M+H]+。
((e)(E)-エチル3-(4-アミノ-2,5-ジメチルピリジン-3-イル)アクリラート）
3-ブロモ-2,5-ジメチルピリジン-4-アミン(5.0 g、25 mmol)、エチルアクリラート(5.0
g、50 mmol)、二酢酸パラジウム(1.12 g、5.0 mmol)、PPh3(3.28 g、12.5 mmol)、及びN
Et3(7.6 g、75 mmol)のDMF(50 mL)中の混合物を、マイクロ波反応器中で、150℃で2時間
加熱した。該反応混合物を冷却し、水(100 mL)で希釈し、DCM(250 mL×3)で抽出した。合
わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、5.0 gの生成物を黄色の固
体として与えた。MS (ESI): m/z 221.2 [M+H]+。
((f)5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン）
(E)-エチル3-(4-アミノ-2,5-ジメチルピリジン-3-イル)アクリラート(5 g、22.7 mmol)
及びナトリウムエトキシド(6.2 g、91 mmol)のエタノール(100 mL)中の混合物を80℃に2
時間加熱した。該反応混合物を濃縮して、水(50 mL)で希釈した。水相をEtOAc(100 mL×3
)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮すると、2.3 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 175.1 [M+
H]+。
((g)2-ブロモ-5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン）
5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(2.1 g、12 mmol)及びホスホリルトリブロ
ミド(5 g)の混合物を110℃に1時間加熱し、冷却し、氷水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で中和した。水相をDCM(100 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、0.63 gの生成物を青白い固体と
して与えた。MS (ESI): m/z 237.0 [M+H]+。
((h)(E)-エチル3-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)アクリラート）
2-ブロモ-5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン(0.63 g、2.7 mmol)、エチルアクリラート(0
.53 g、5.4 mmol)、二酢酸パラジウム(121 mg、0.5 mmol)、PPh3(0.35 g、1.4 mmol)、及
びNEt3(0.82 g、8.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の混合物を、マイクロ波
反応器中で、150℃で1時間加熱した。該反応混合物を水(20 mL)で希釈し、EtOAc(50 mL×
3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液(50 mL×3)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮すると、0.6 gの粗生成物を黄色の固体として与え、それをさ
らに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z 257.1 [M+H]+。
((i)3-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)プロパン酸）
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。MS (ESI): m/z 231.1 [M+H]+。
((j)2-(2-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-
h]キノリン）
標記化合物を、一般手順EE-(d)に従って、170℃で1時間加熱した後にポリリン酸を使用
して製造した。
((k)2-(2-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-
f]キノリン）
標記化合物を、一般手順EE-(d)に従って、170℃で1時間加熱した後にポリリン酸を使用
して製造した。
((l)2-(2-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリ
ン）
Figure 2016028092
 標記化合物を、一般手順EE-(d)に従って、170℃で1時間加熱した後にポリリン酸を使用
して製造した。
((m)2-(2-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][
1,6]ナフチリジン）
Figure 2016028092
 標記化合物を、一般手順N-(e)に従って製造した。
(46.一般手順II）
Figure 2016028092
 ((a)5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン）
2-アミノ-3-ニトロフェノール(15.0 g、97 mmol)及び1,2-ジブロモエタン(29.1 g、155
mmol)のジメチルホルムアミド(80 mL)溶液に、KOH(10.9 g、194 mmol)を180℃で加えた
。200℃で2日間攪拌した後、該混合物を150 gの水に注いだ。該混合物を減圧下で濃縮し
た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、標記化合物(2.50 g)
を赤い固体として与えた。MS (ESI): m/z 181 [M+H]+。
((b)3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5-アミン）
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 151 [M+H]+。
((c)9-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン）
標記化合物を、一般手順25-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 201 [M+H]+。
((d)1-(9-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン-1-イル)エタノン）
9-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン(200 mg、1.0 mmol)及びN
Et3(304 mg、3.0 mmol)のDCM(5 mL)溶液に、塩化アセチル(157 mg、2.0 mmol)を室温で加
えた。室温で1時間攪拌した後、該混合物を水(10 mL×3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO
4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、標記化合物(170 mg)を黄色の固体として与
えた。MS (ESI): m/z 243 [M+H]+。
((e)1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン-9-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 257 [M+H]+。
((f)(E)-1-(9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ビニル)-2,
3-ジヒドロ-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン-1-イル)エタノン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 401 [M+H]+。
((g)1-(9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2,3-ジ
ヒドロ-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン-1-イル)エタノン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 403 [M+H]+。
((h)9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒ
ドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン）
1-(9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒ
ドロ-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン-1-イル)エタノン(10 mg、0.025 mmol)のメタノー
ル(1 mL)溶液に、2M NaOH(0.05 mL、0.1 mmol)を室温で加えた。該混合物を100℃で12時
間攪拌した後、溶媒を除去した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーを使用して
精製した(7 mg)。
(47.一般手順JJ）
Figure 2016028092
 ((a)6-クロロ-8-メチルキノリン）
標記化合物を、一般手順Q-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 178 [M+H]+。
((b)6-クロロ-8-メチル-5-ニトロキノリン）
標記化合物を、一般手順P-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 223 [M+H]+。
((c)N,8-ジメチル-5-ニトロキノリン-6-アミン）
6-クロロ-8-メチル-5-ニトロキノリン(420 mg、1.9 mmol)及びエチルアルコール(30 mL
)の溶液としてのメタンアミンの混合物を80℃に加熱し、1時間攪拌した。減圧下で濃縮し
た後、該反応混合物をDCM(50 mL)で抽出した。有機層を水(20 mL×2)で洗浄し、Na2SO4で
乾燥させ、減圧下で濃縮すると、410 mgのN,8-ジメチル-5-ニトロキノリン-6-アミンを黄
色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 218 [M+H]+。
((d)N6,8-ジメチルキノリン-5,6-ジアミン）
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 188 [M+H]+。
((e)3,5-ジメチル-2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン塩酸塩
）
標記化合物を、マイクロ波反応器を使用して合成手順21に従って、かつ一般手順N-(h)
に従って製造した。MS (ESI): m/z 353 [M+H]+。
(48.一般手順KK）
Figure 2016028092
 (a)6-クロロ-7-メチルキノリンを、一般手順Q-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 1
78 [M+H]+。(b)6-クロロ-7-メチル-5-ニトロキノリンを、一般手順P-(c)に従って製造し
た。MS (ESI): m/z 223 [M+H]+。(c)N,7-ジメチル-5-ニトロキノリン-6-アミンを、一般
手順JJ-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 218 [M+H]+。(d)N6,7-ジメチルキノリン-5
,6-ジアミンを、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 188 [M+H]+。(e)3,4-
ジメチル-2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン塩酸塩を、マイ
クロ波反応器を使用して合成手順21に従って、かつ一般手順N-(h)に従って製造した。MS
(ESI): m/z 353 [M+H]+。
(49.一般手順LL）
Figure 2016028092
 (a)キノリン-8-アミンを一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 145 [M+H]+
。(b)2-メチル-1,10-フェナントロリンを、一般手順25-(a)に従って製造した。MS (ESI):
m/z 195 [M+H]+。(c)(E)-2-(2-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-2-イル)ビニル)
-1,10-フェナントロリンを、一般手順A-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 388 [M+H]
+。(d)2-(2-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-2-イル)エチル)-1,10-フェナントロ
リン塩酸塩を、一般手順F-(f)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 390 [M+H]+。
(50.一般手順MM）
Figure 2016028092
 (a)2,5-ジメチル-3-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)ピラジ
ンを、一般手順A-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 291 [M+H]+。(b)2,5-ジメチル-3
-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)ピラジン塩酸塩を、一般手
順Q-(f)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 293.1 [M+H]+。
(51.一般手順NN）
Figure 2016028092
 ((a)1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順A-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 111.1 [M+H]+。
((b)2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール）
1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(24 g、218 mmol)、p-TsOH(16.2 g、87 m
mol)、グリコール(27 g、437 mmol)、及びトルエン(700 mL)の混合物を、ディーン・スタ
ーク装置中で、120℃で16時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、pHを、0℃の
飽和重炭酸ナトリウム溶液で9に調整し、該混合物をEtOAc(500 mL×2)で抽出した。有機
層を、水(200 mL)及びブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで濃縮すると
、赤い油を与えた(12 g)。MS (ESI): m/z 155.1 [M+H]+。
((c)4,5-ジブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール）
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール(9 g、58.4 mmol)、NBS(20.8
g、116.8 mmol)、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(478 mg、2.92 mmol)、及
びクロロホルム(200 mL)の混合物を、N2下で16時間62℃に加熱した。次いで、該混合物を
室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、
薄黄色の固体を与えた(3.6 g)。MS (ESI): m/z 313 [M+H]+。
((d)4-ブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール）
4,5-ジブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール(1 g、3.2 mmo
l)の乾燥THF(20 mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5 M、1.28 mL、3.2 mmol)を-68℃で30
分かけて滴加した。該反応混合物を同じ温度で2時間攪拌し、次いで、放置して1時間かけ
て室温まで温めた。10 mLの水を0℃でゆっくりと加えて反応をクエンチした。残渣をEtOA
c(50 mL×2)で抽出し、合わせた有機層を、水(20 mL)及びブライン(20 mL)で洗浄し、乾
燥させ、濃縮すると、黄色の油を与えた(678 mg)。MS (ESI): m/z 233 [M+H]+。
((e)5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-エチルピリ
ジン
標記化合物を、一般手順F-(g)に従って製造した。MS (ESI): m/z 245 [M+H]+。
((f)1-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-エチルピリジ
ン(140 mg、0.571 mmol)、DCM(5 mL)、及び4N HCl(5 mL)の混合物を、16時間45℃に加熱
した。次いで、該混合物を室温に冷却し、pHを、0℃の飽和重炭酸ナトリウム溶液により6
に調整し、該混合物を濃縮すると、粗生成物を与えた。30 mLのCH3CNを加え、該混合物を
濾過した。次いで、濾液を濃縮すると、白色の固体を与えた(90 mg)。MS (ESI): m/z 202
.1 [M+H]+。
((g)2-(2-(1-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キ
ノキサリン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順A-(c)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 293.1 [M+H
]+。
(52.一般手順OO）
Figure 2016028092
 (a)(E)-2-(2-(1-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ビニ
ル)-1,5-ナフチリジンを、一般手順A-(c)に従って製造した。(b)2-(2-(1-メチル-4-(6-メ
チルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-1,5-ナフチリジン塩酸塩を、一
般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。
(53.一般手順PP）
Figure 2016028092
 ((a)5,6-ジメチルピラジン-2-カルボン酸）
2,3-ジアミノプロパン酸塩酸塩(1 g、7.11 mmol)のメタノール(63 mL)溶液に、水酸化
ナトリウム(1.42 g、28.4 mmol)を10℃で加え、次いで該混合物をN2により脱気した。30
分後、ビアセチル(612 mg、7.11 mmol)を加え、該反応混合物を同じ温度で3時間攪拌した
。乾燥空気を該反応混合物に16時間通した。次いで、溶媒を減圧下で除き、残渣を水(7 m
L)に溶解させ、該溶液を濃HClによりゆっくりと0℃でpH 2に調整し、該混合物を濾過した
。黄色い固体(580 mg)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z
153.1 [M+H]+。
((b)メチル5,6-ジメチルピラジン-2-カルボキシラート塩酸塩）
5,6-ジメチルピラジン-2-カルボン酸(580 mg、3.82 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に
、塩化チオニル(1.82 g、15.3 mmol)を0℃でゆっくりと加え、該混合物を2時間攪拌し、
次いで16時間還流した。次いで、該反応物を室温に冷却し、濃縮すると、粗生成物を黄色
の固体として与えた(700 mg)。MS (ESI): m/z 167.1 [M+H]+。
((c)(5,6-ジメチルピラジン-2-イル)メタノール）
メチル5,6-ジメチルピラジン-2-カルボキシラート塩酸塩(340 mg、1.68 mmol)の水(10
mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(320 mg、8.4 mmol)を5回に分けて0℃で加えた。次
いで、該混合物を放置して室温に温め、16時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き、
クロロホルム(30 mL)を加え、該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、灰色がか
った黄色の固体を与えた(125 mg)。MS (ESI): m/z 139.1 [M+H]+。
((d)5-(クロロメチル)-2,3-ジメチルピラジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順FF-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 157.1 [M+H]+。
((e)((5,6-ジメチルピラジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 383.1 [M-Cl]+。
((f)2,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ビニ
ル)ピラジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 292.1 [M+H]+。
((g)2,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチ
ル)ピラジン）
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。例えば、Chem. Ber., 1967, 100, 55
5-559を参照されたい。
(54.一般手順QQ）
Figure 2016028092
 (a)2-(クロロメチル)-1,5-ナフチリジン及び2-(クロロメチル)-1,8-ナフチリジンを、1
当量のNCSを使用して一般手順25-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 179 [M+H]+。(b)
((1,5-ナフチリジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド及び((1,8-ナフ
チリジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを、一般手順D-(b)に従って
製造した。MS (ESI): m/z 405 [M-Cl]+。(c)2-(2-(1,5-ナフチリジン-2-イル)ビニル)-[1
,2,4]トリアゾロ[5,1-f]-[1,6]ナフチリジン及び2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ビニル
)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順D-(c)に従って製造した。MS
(ESI): m/z 325 [M+H]+。(d)2-(2-(1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾ
ロ[5,1-f]-[1,6]ナフチリジン及び2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリ
アゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順Q-(f)に従って製造した。
(55.一般手順RR）
Figure 2016028092
 ((a)N-オキシド-2-ブロモピリジン）
2-ブロモピリジン(4.74 g、30.0 mmol)のDCM(60 mL)中の混合物に、3-クロロベンゾペ
ルオキソ酸(chlorobenzoperoxoic acid）(7.22 g、42.0 mmol)を加えた。該混合物を室温
で16時間撹拌した。水(200 mL)を加え、該混合物をDCM(200 mL×3)で抽出した。有機層を
分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(5.06 g)を白色の固体として得た。MS (
ESI): m/z 172, 174 [M+H]+。
((b)N-オキシド-2-ブロモ-4-ニトロピリジン）
N-オキシド-2-ブロモピリジン(5.06 g、29.6 mmol)の発煙硫酸(100 mL)溶液に、発煙硝
酸(2.84 g、44.4 mmol)を0℃で加えた。生じた混合物を135℃に加熱した。この温度で3時
間撹拌した後、発煙硝酸(0.95 g、14.8 mmol)を加え、該混合物を1時間攪拌した。該混合
物を室温に冷却し、氷水(300 mL)に注いだ。水層をEtOAc(300 mL×2)で抽出した。合わせ
た有機層を飽和重炭酸ナトリウム(200 mL×5)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮すると
、茶色の固体(2.73 g)が得られた。MS (ESI): m/z 219, 221[M+H]+。
((c)N2-ベンジルピリジン-2,4-ジアミン）
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 200 [M+H]+。
((d)N-ベンジル-2-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン）
標記化合物を、一般手順25-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 250 [M+H]+。
((e)2-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン）
N-ベンジル-2-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン(1.42 g、5.7 mmol)を硫酸(6 mL)及
び水(3 mL)に溶解させた。該溶液を130℃に加熱し、3時間撹拌した。該反応混合物を氷水
に注ぎ、水酸化ナトリウムで中和してpHを8〜10に調整した。次いで、該溶液を減圧下で
濃縮した。固体をエタノール(30 mL×2)中でトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮乾
固させ、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、茶色の固体(485 mg)が得られ
た。MS (ESI): m/z 160 [M+H]+。
((f)6-アミノ-2-メチル-1,6-ナフチリジン-5(6H)-イミニウム）
標記化合物を、一般手順N-(d-e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 233 [M+H]+。
((g)((8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン-2-イル)メチル)トリフェ
ニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 459 [M+H]+。
((h)(E)-2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ビニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][
1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 339 [M+H]+。
((i)2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]
ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。
((j)2-(2-(1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]
ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)及びQ-(f)に従って製造した。例えば、J. Mol. Structur
e, 1997, 415, 53-63を参照されたい。
(56.一般手順SS）
Figure 2016028092
 ((a)5-クロロ-1,6-ナフチリジン）
1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(3.2 g、21.9 mmol)のホスホリルトリクロリド(50 mL)溶
液を100℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除いた。残渣を0℃に冷却した。水酸化ナトリ
ウム(飽和水溶液)を加えて、pHを9に調整した。混合物をEtOAc(200 mL×3)で抽出した。
合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、3.3 gの粗生成物を
黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 165 [M+H]+。
((b)5-アジド-1,6-ナフチリジン）
5-クロロ-1,6-ナフチリジン(3.3 g、20.1 mmol)のDMF(40 mL)溶液に、アジ化ナトリウ
ム(6.0 g、88.5 mmol)を加えた。該混合物を80℃で一晩撹拌した。該混合物を水(120 mL)
に注いだ。水相をEtOAc(150 mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100 mL×3)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3.4 gの粗生成物を茶色の
固体として与えた。MS (ESI): m/z 172 [M+H]+。
((c)1,6-ナフチリジン-5-アミン）
5-アジド-1,6-ナフチリジン(3.4 g、19.9 mmol)のメタノール(40 mL)中の懸濁液に、塩
化水素酸(30 mL)を加えた。塩化スズ二水和物(22.5 g、99.5 mmol)を加えた。該混合物を
75℃で3.5時間攪拌した。黄色の沈殿物が形成した。該混合物を濾過すると、黄色の固体
を与えた。該固体をEtOAc(200 mL)に懸濁させた。水酸化ナトリウム(飽和水溶液)を加え
て、pHを9に調整した。白色の沈殿物が形成した。該混合物を濾過し、濾液をEtOAc(200 m
L×6)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2.0 gの粗
生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 146 [M+H]+。
((d)6-アミノ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-イミニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナー
ト）
標記化合物を、一般手順N-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 161 [M+H]+。
((e)2-(クロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順N-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 219 [M+H]+。
((f)([1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン-2-イルメチル)トリフェニルホスホニ
ウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 445 [M]+。
((g)(E)-2-(2-(6-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][
1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 339 [M+H]+。
((h)2-(2-(6-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]
ナフチリジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 341 [M+H]+
。
((i)2-(2-(6-フルオロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,
6]ナフチリジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順D-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 3
45 [M+H]+。
((j)2-(2-(6-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾ
ロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順D-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 3
95 [M+H]+。
(57.一般手順TT）
Figure 2016028092
 ((a)エチル3-ブロモ-2-オキソブタノアート）
CuBr2(20.6 g、92.3 mmol)のEtOAc(500 mL)中の懸濁液に、エチル2-オキソブタノアー
ト(4.0 g、30.7 mmol)の250 mLのクロロホルム中の溶液を加えた。該混合物を18時間還流
加熱し、冷却し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去すると
、生成物を淡緑色の液体を与えた(3.8 g)。
((b)メチル3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルボキシラート）
1,6-ナフチリジン-5-アミン(700 mg、4.83 mmol)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に
、エチル3-ブロモ-2-オキソブタノアート(1.51 g、7.24 mmol)を加えた。該混合物を還流
状態で36時間攪拌した。次いで、該混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー
により精製すると、740 mgの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 256.1 [M
+H]+。
((c)(3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-イル)メタノール）
メチル3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルボキシラート(100 mg、0.39
mmol)のDCM(8 mL)溶液を0℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(シクロヘキ
サン中1M、1.2 mL、1.2 mmol)を10分かけて滴加した。次いで、該混合物を0℃で1時間攪
拌した。2 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、該反応をクエンチした。
次いで、5 mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。該混合物をDCM(3×10 mL)で抽出
した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与
えた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、42 mgの生成物を黄色
の固体として与えた。MS (ESI) m/z 214.1 [M+H]+。
((d)2-(クロロメチル)-3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順FF-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 232.1 [M+H]+。
((e)((3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホ
ニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 458 [M]+。
((f)2-(2-(6-フルオロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6
]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 3
58.1 [M+H]+。
((g)3-メチル-2-(2-(6-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]
ナフチリジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 354.1 [M+H
]+。
((h)3-メチル-2-(2-(6-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダ
ゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 408.1 [M+H
]+。例えば、WO2010/126163;J. Org. Chem. 2002, 67, 1102-1108を参照されたい。
(58.一般手順UU）
Figure 2016028092
 (a)2,8-ジメチル-1,5-ナフチリジンを、一般手順25-(g)に従って製造した。MS (ESI):
m/z 159.7 [M+H]+。(b)3-メチル-2-(2-(8-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3H-
イミダゾ[4,5-f]キノリン塩酸塩を、一般手順A-(c)及びN-(h)に従って製造した。
(59.一般スキームVV）
Figure 2016028092
 (a)3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルバルデヒドを、一般手順14-(m)
に従って製造した。MS (ESI): m/z 212.0 [M+H]+。(b)3-メチル-2-(2-(8-メチル-1,5-ナ
フチリジン-2-イル)ビニル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順A-(c)に従っ
て製造した。MS (ESI): m/z 352.1 [M+H]+。(c)3-メチル-2-(2-(8-メチル-1,5-ナフチリ
ジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順A-(d)及びN-(h)に
従って製造した。ESI MS: m/z 354.1 [M+H]+。(d)2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチ
ル)イミダゾ[2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(i)に従って製造し
た。ESI MS: m/z 326 [M+H]+。(e)2-(2-(7-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)イ
ミダゾ[2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ES
I MS: m/z 340 [M+H]+。(f)2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチルイミダゾ[
2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m
/z 340 [M+H]+。(g)3-メチル-2-(2-(7-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダ
ゾ[2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS
: m/z 354.5 [M+H]+。(h)2-(2-(1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-a]イソ
キノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 326 [M+
H]+。(i)2-(2-(6-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-a]イソキノリ
ンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 340 [M+H]+。(
j)2-(2-(1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチルイミダゾ[2,1-a]イソキノリンを、
一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 340 [M+H]+。(k)3-メ
チル-2-(2-(6-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-a]イソキノリンを
、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 354.5 [M+H]+。
(60.一般手順WW）
Figure 2016028092
 2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジンを
、一般手順D-(c)及びQ-(f)に従って製造した。
(61.一般手順XX）
Figure 2016028092
 ((a)2-(クロロメチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン）
1,6-ナフチリジン-5-アミン(145 mg、1 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(5 mL)の溶液に
、1,3-ジクロロプロパン-2-オン(140 mg、1.1 mmol)を加えた。固体は直ちに溶解し、白
色沈殿物が観察された。該混合物を室温で1時間撹拌し、次いで20分間0℃に冷却した。生
じた混合物を濾過すると、白色の固体を与えた。沈殿物をEtOH(40 mL)に懸濁させ、還流
加熱した。2時間還流した後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、
飽和NaHCO3水溶液を加えて、pH値を7に調整した。白色の懸濁液が、添加の間に形成した
。生じた混合物を20分間攪拌し、次いで濾過すると、2-(クロロメチル)イミダゾ[2,1-f][
1,6]ナフチリジンを白色の固体として与えた(130 mg)。MS (ESI): m/z 218 [M+H]+。
((b)(イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-イルメチル)トリフェニルホスホニウムクロ
リド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 444 [M-35]+。
((c)2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン及び3-メチ
ル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)及びQ-(f)に従って製造した。
(62.一般手順YY）
Figure 2016028092
 (a)3-クロロベンゼン-1,2-ジアミンを、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m
/z 143 [M+H]+。(b)8-クロロ-2-メチルキノキサリン及び5-クロロ-2-メチルキノキサリン
を、一般手順25-(p)に従って製造した。MS (ESI): m/z 179 [M+H]+。(c)2-(2-(8-クロロ
キノキサリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリンを、一般手順A-(d)
に従って製造した。
(63.一般手順ZZ）
Figure 2016028092
 ((a)2,3-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(0.40 g、2.03 mmol)及び酸化白金(IV)(24
mg、0.11 mmol)のHCl(6 N、2 mL)及びエタノール(10 mL)中の混合物を、H2下で、室温で2
4時間撹拌した。次いで、エタノールを減圧下で除去し、残渣をEtOAc(20 mL)及び飽和NaH
CO3(3 mL)に溶解させ、セライトに通して濾過し、EtOAc(10 mL×3)で洗浄し、分離した。
次いで、水層をEtOAc(10 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過
した。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の固体を与えた。残渣を、さらに精製することな
く次の工程に使用した(320 mg)。MS (ESI): m/z 202 [M+H]+。
((b)ベンジル2,3-ジメチル-8,9-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-6(7H)-カルボキ
シラート）
2,3-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(400 mg、2 mmol)の
テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を0℃で撹拌した。次いで、NaOH(1N、10 mL、10 mmol)を
該溶液に加え、該混合物を0℃で10分間攪拌した。次いで、フェニルカルボノクロリダー
ト(1.02 g、6 mmol)を加え、該混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、層を分離し、水層
をEtOAc(10 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を
減圧下で除去した。残渣を分取TLCにより精製すると、生成物を黄色の油として与えた(0.
53 g)。MS (ESI): m/z 336 [M+H]+。
((c)ベンジル2-ホルミル-3-メチル-8,9-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-6(7H)-カ
ルボキシラート）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 350 [M+H]+。
（(d)3-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-イミダゾ
[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、一般手順D-(c)及びQ-(f)に従って製造した。
(64.一般手順AAA）
Figure 2016028092
 ((a)メチル3-ヨードプロパノアート）
メチル3-ブロモプロパノアート(20 g、0.12 mol)のアセトン(40 mL)溶液に、ヨウ化ナ
トリウム(23.4 g、0.156 mol)を加え、生じた混合物を55℃で16時間加熱した。次いで、
該混合物を濾過し、濾過ケーキをエチルエーテル(50 mL)ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮
した。残渣をエチルエーテル(100 mL)に溶解させ、氷水(2×50 mL)、ブライン(30 mL)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶液を濃縮すると、赤色の油を与
えた(11 g)。
((b)メチル-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)プロパノアート）
Zn-Cuカップル(3.45 g)のトルエン/N,N-ジメチルアセトアミド(14:1、30 mL)中の懸濁
液を、N2を懸濁液に15分間バブリングすることにより脱気した。次いで、メチル3-ヨード
プロパノアート(1.96 g、9.14 mmol)を該懸濁液に加え、生じた混合物を110℃で6時間加
熱した。該反応混合物を放置して70℃に冷却し、2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(961
mg、6.77 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(235 mg、0.203 mmo
l)を加えた。該反応混合物を22時間70℃に保った。室温に冷却すると、該混合物を濾過し
、濾過ケーキをエーテル(10 mL×3)ですすいだ。濾液を、1M 塩化水素酸(75 mL×2)で抽
出した。酸性抽出物を重炭酸ナトリウムの添加により塩基性化し、生じた溶液をエーテル
(75 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶液を濃縮
すると残渣を与え、それを分取TLCにより精製すると、メチル3-(4,6-ジメチルピリミジン
-2-イル)プロパノアートを淡黄色の固体として与えた(120 mg)。MS (ESI): m/z 195 [M+H
]+。
((c)2-(2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノ
リン）
標記化合物を、合成手順21に従って製造した。
((d)3-メチル-2-(2-(4-メチルキナゾリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン
）
標記化合物を、一般手順AAA(a-c)に従って製造した。
((e)3-メチル-2-(2-(4-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イル)エ
チル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、一般手順AAA(a-c)に従って製造した。
(65.一般手順BBB）
Figure 2016028092
 ((a)メチル4-エトキシ-4-イミノブタノアート）
メチル3-シアノプロパノアート(1.5 g、13.3 mmol)及びエタノール(0.61 g、13.3 mmol
)のn-ヘキサン(15 mL)溶液を-30℃に冷却し、無水塩化水素を該溶液に1時間バブリングし
た。該混合物を、約-15℃で一晩、次いで5〜10℃で16時間放置した。溶媒をデカントし、
残渣をジエチルエーテル(30 mL×2)及びK2CO3(3.67 g、26.6 mmol)の水(25 mL)溶液で希
釈し、有機層を水(20 mL)及びブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、無色の
油を与えた(1.34 g)。MS (ESI): m/z 160 [M+H]+。
((b)メチル4-エトキシ-4-イミノブタノアート）
メチル4-エトキシ-4-イミノブタノアート(1.34 g、8.4 mmol)のエタノール(25 mL)溶液
に、塩化アンモニウム(450 mg、8.4 mmol)を加え、該反応混合物を16時間還流加熱した。
次いで、該反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮すると、メチル4-アミノ-4-イミ
ノブタノアート塩酸塩(1 g)を白色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 131 [M+H]+。
((c)エチル3-(4,6-ジヒドロキシ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ
ピリミジン-2-イル)プロパノアート）
メチル4-エトキシ-4-イミノブタノアート(800 mg、4.8 mmol)及び1,1,1,5,5,5-ヘキサ
フルオロペンタン-2,4-ジオン(1.2 g、4.8 mmol)のエタノール(40 mL)溶液に、濃H2SO4(2
滴)を加えた。次いで、生じた混合物を16時間還流加熱した。次いで、該反応物を室温に
冷却し、該混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液によりpH 7に中和し、次いでEtOAc(50 mL×3
)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮すると、白色の固体を粗生成物(400 mg)として与え、それを精製するこ
となく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z 353.1 [M+H]+。
((d)エチル3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)プロパノアート）
エチル3-(4,6-ジヒドロキシ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピ
リミジン-2-イル)プロパノアート(400 mg、1.14 mmol)、p-トルエンスルホン酸(210 mg、
1.14 mmol)、及びトルエンの混合物を110℃に2時間加熱した。次いで、該反応物を室温に
冷却し、該混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液によりpH 7に中和し、次いでEtOAc(50 mL×3
)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製すると、標記化合物(100 mg)を与えた
。MS (ESI): m/z 317 [M+H]+。
((e)2-(2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミ
ダゾ[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、一般手順21に従って製造した。例えば、Chem. Commun., 2009, 2145-21
47を参照されたい。
(B.化合物）
下記の化合物を、上記の手順を利用して製造した。
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
化合物127〜142を、好適なカルバルデヒドを出発物質として用いること以外、化合物12
5及び126の合成の例示的な手順に従って製造した。特記されない限り、これらの化合物を
遊離塩基として製造した。これらの化合物の好適な塩は、例えば化合物125及び126に例示
されているとおり、当業者に公知である好適な酸及び方法を利用して製造できる。
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
他の実施態様において、下記の化合物を、上記の手順を利用して製造した。
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
下記の化合物は、本明細書に開示される合成方法を利用して製造できる。該当する場合
、ブッフバルトカップリング(例えば、WO 2010/034500参照)を利用できる(一般方法: Buc
h)。
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
(C.インビトロの薬理学）
一実施態様において、本明細書に提供する化合物を、ヒトのPDE-10Aを阻害する能力に
関して試験した。一実施態様において、化合物の活性は、バキュロウイルス系に発現され
た組換え型ヒトPDE-10酵素を使用するMolecular Devices IMAP PDE蛍光偏光アッセイを利
用して決定した。簡潔に言うと、10 μLの化合物(0.2 nM〜20 μM)を、メーカーの説明に
従って、10 μLのフルオレセイン標識cAMP/cGMP基質及び10 μLのPDE酵素(活性0.1 U)と
共に96-ウェルハーフエリアブラックプレート又は384-ウェルブラックプレートのいずれ
かに加えた。37℃で40分間インキュベートした後、60 μLのIMAP結合試薬を加えた。次い
で、プレートをPerkin Elmer Victor(480-535 nm)で読み取った。データを、Prism Softw
are(GraphPad社製, San Diego, CA)を使用して分析した。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を、ホールセルPDE-10アッセイによ
り試験し、PDE-10遮断後のcAMPの細胞内濃度を上昇させる能力を評価した。簡潔に言うと
、PDE-10Aを過剰発現しているHEK293細胞中の細胞内cGMPレベルを細胞系アッセイにおい
て測定した。細胞を、ウェルあたり100,000細胞の密度で96-ウェルプレートに播種し、37
℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を、新鮮な培地中で、本明細書に提供される化
合物で30分間処理した。次いで、ニトロプルシドナトリウムを5xストックから加えて200
μMの最終濃度にし、細胞を正確に2分間インキュベートした。次いで、該反応を200 μL
Lysis Reagent A(GE Healthcare社製)の添加により停止させ、細胞内cGMP濃度を、メーカ
ーの説明に従ってcGMP EIAキット(GE Healthcare社製)を使用して決定した。データをEC3
00として報告するが、これは細胞内cAMP濃度をベースラインレベルの300％上に上昇させ
た被験化合物の濃度であった。
(PDE-10A酵素アッセイにおけるIC50(μM)及び細胞系アッセイにおけるEC300(μM)）
ヒトPDE-10阻害アッセイ（酵素アッセイIC50)及びホールセルPDE-10アッセイ(EC300)に
おける、本明細書に提供される化合物の効力を、以下の表にまとめる。
IC50又はEC300＜0.5μM ++++;
0.5＜IC50又はEC300＜1μM +++;
1＜IC50又はEC300＜10μM ++;
IC50又はEC300＞10 μM +。
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
Figure 2016028092
上記の実施態様は単に例示的であるものとし、当業者は、ルーチンの実験だけを利用し
て、特定の化合物、材料、及び手順の多くの等価物を認識するか、それらを確認すること
ができるであろう。そのような等価物は全て、本開示の範囲内にあると考えられ、かつ添
付の特許請求の範囲によって包含される。
本明細書で言及された特許、特許出願、及び刊行物の全ては、その全体が引用により本
明細書に組み込まれる。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、そのような参
考文献が本出願に対する従来技術として利用可能であることを認めるものではない。本開
示の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することにより、より良く理解される。

Claims (48)

  1. 式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体：
    Figure 2016028092
     （式中、
    Lは、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)=C(R6)-、-N(R10)-C(R6)2-、-O-C(R6)2-、-C(R6)2-N(R1
    0)-、-C(R6)2-O-、-C(R6)2-S-、-S-、-(CH2)p-S-(CH2)q-、又は-(CH2)u-であり；
    Aは、
    Figure 2016028092
     であり；
    Bは、
    Figure 2016028092
     であり；
    -A1--A2-は、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-N=CR8-、-CR8=N-、
    -CR8=CR8-、又は-N=N-であり；
    A3は、N又はCR9であり；
    A4は、NR5、O、又はSであり；
    A5は、CR5又はNであり；
    A6は、N又はCR5であり；
    R1及びR2は、それぞれ独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ
    以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10
    )アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロア
    ルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒ
    ドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくは
    スルホニルであり；或いは(iii)R1とR2とは、それらが結合している炭素原子と共に、1つ
    以上のR11により任意に置換されている環を形成し；
    R3及びR4は、それぞれ独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ
    以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10
    )アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロア
    ルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒ
    ドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくは
    スルホニルであり；或いは(iii)R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上
    のR11により任意に置換されている環を形成し；
    R5は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に
    置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C1
    0)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリ
    ール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イ
    ミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり；或い
    は(iii)R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換
    されている環を形成し；
    R19は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に
    置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C1
    0)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリ
    ール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イ
    ミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり；
    R20は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)
    アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6
    〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、カルボニル、
    若しくはスルホニルであり；
    R6の各出現は、独立に、水素、ハロ、又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(
    C1-C6)アルキルであり；
    R7は、水素又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり；
    R8の各出現は、独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上の
    R11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アル
    コキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル
    、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキ
    シル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホ
    ニルであり；
    R9は、水素、シアノ、ハロ、1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキ
    ル、又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルコキシルであり；
    R10は、水素又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり；
    R11の各出現は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O
    )R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、
    -S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上の
    R12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置
    換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C1
    2)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1
    つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に
    置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されてい
    る(3〜12員)ヘテロシクリルであり；
    R12の各出現は、独立に、水素、1つ以上のR13により任意に置換されている(C1-C6)アル
    キル、1つ以上のR13により任意に置換されている(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、シ
    アノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-O
    C(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、又は-S(O)2NR13R14であり；
    R13及びR14の各出現は、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C
    3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル;(C3-C12)ヘテロアラルキル、(6〜10員)アリ
    ール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリルであり;或いは、R13とR1
    4とは共に、3〜10員環を形成することができ；かつ
    uは、2又は3であり；かつ
    p及びqは、それぞれ独立に、0、1、又は2であるが、p及びqの一方が0である場合、他方
    が1又は2であることを条件とする）。
  2. Lが、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-、又は-S
    -である、請求項１記載の化合物。
  3. Lが-CH2-CH2-である、請求項２記載の化合物。
  4. 式(I-A)を有する、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許
    容し得る塩若しくは立体異性体：
    Figure 2016028092
     。
  5. A4がNR5であり；かつ、R5が、(i)水素;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置
    換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C1
    0)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシ
    クリル、カルボニル、若しくはスルホニルであり；或いは、(iii)R4とR5とが、それらが
    結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成する、請求
    項４記載の化合物。
  6. R5がH又はCH3である、請求項５記載の化合物。
  7. Figure 2016028092
     が、
    Figure 2016028092
     であり；
    kが、0、1、2、3、又は4であり；
    Gの各出現が、独立に、CH又はNであり；かつ
    Jが、O、S、NH、又はCH2である、請求項４記載の化合物。
  8. R3が、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル
    、アリール、若しくはヘテロアリールである、請求項７記載の化合物。
  9. R4が、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル
    、アリール、若しくはヘテロアリールである、請求項７又は８記載の化合物。
  10. R5が、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル
    、アリール、若しくはヘテロアリールである、請求項７〜９のいずれか一項記載の化合物
    。
  11. R11の各出現が、独立に、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR12により任意に置換さ
    れているアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである、請求項７〜１０のいずれ
    か一項記載の化合物。
  12. Figure 2016028092
     が、
    Figure 2016028092
     である、請求項４〜６のいずれか一項記載の化合物。
  13. 前記化合物が以下のものである、請求項４記載の化合物：
    Figure 2016028092
     。
  14. R1とR2とが、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているピリジル環
    を形成する、請求項４〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  15. 前記化合物が以下のものである、請求項１４記載の化合物：
    Figure 2016028092
     。
  16. Figure 2016028092
     が、
    Figure 2016028092
     であり、
    R15の各出現が、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14
    、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O
    )2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12
    により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換さ
    れている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)ア
    ラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以
    上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換
    されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3
    〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合
    している場合、R15の2つの隣接する出現が、それらが結合している炭素原子と共に、1つ
    以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；かつ
    mが、0、1、2、3、又は4である、請求項４〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  17. R8が、水素又はメチルである、請求項１６記載の化合物。
  18. 前記化合物が以下のものである、請求項１６記載の化合物：
    Figure 2016028092
    Figure 2016028092
    Figure 2016028092
    Figure 2016028092
    。
  19. Figure 2016028092
     が、
    Figure 2016028092
     であり、
    R15の各出現が、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14
    、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O
    )2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12
    により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換さ
    れている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)ア
    ラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以
    上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換
    されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3
    〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合
    している場合、R15の2つの隣接する出現が、それらが結合している炭素原子と共に、1つ
    以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；かつ
    mが、0、1、2、3、又は4である、請求項４〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  20. 前記化合物が以下のものである、請求項１９記載の化合物：
    Figure 2016028092
    Figure 2016028092
    。
  21. Figure 2016028092
     が、
    Figure 2016028092
     であり、
    R15の各出現が、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14
    、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O
    )2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12
    により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換さ
    れている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)ア
    ラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以
    上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換
    されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3
    〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合
    している場合、R15の2つの隣接する出現が、それらが結合する炭素原子と共に、1つ以上
    のR11により任意に置換されている環を形成することができ；かつ
    mが、0、1、2、3、又は4である、請求項４〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  22. 前記化合物が以下のものである、請求項２１記載の化合物：
    Figure 2016028092
     。
  23. Figure 2016028092
     が、
    Figure 2016028092
     であり、
    A2が、NH、NCH3、又はOであり；
    R15の各出現が、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14
    、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O
    )2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12
    により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換さ
    れている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)ア
    ラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以
    上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換
    されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3
    〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合
    している場合、R15の2つの隣接する出現が、それらが結合する炭素原子と共に、1つ以上
    のR11により任意に置換されている環を形成することができ；かつ
    mが、0、1、2、3、又は4である、請求項４〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  24. 前記化合物が以下のものである、請求項２３記載の化合物：
    Figure 2016028092
    Figure 2016028092
    。
  25. Aが、
    Figure 2016028092
     であり；
    Bが、
    Figure 2016028092
     であり；
    A5がCR5であり；
    R3とR4とが、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている環を形成する、
    請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  26. R5がH又はCH3である、請求項２５記載の化合物。
  27. 前記化合物が以下のものである、請求項２５記載の化合物：
    Figure 2016028092
    Figure 2016028092
    。
  28. Aが、
    Figure 2016028092
     であり；
    Bが、
    Figure 2016028092
     であり；
    式中、各R11が同じでも異なっていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物
    。
  29. 前記化合物が以下のものである、請求項２８記載の化合物：
    Figure 2016028092
     。
  30. 式(I-B)を有する請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
    体異性体：
    Figure 2016028092
     （式中、
    Lは、-(CH2)u-、-CH=CH-、又は-(CH2)p-S-(CH2)q-であり；
    Dは、
    Figure 2016028092
     であり；
    Eは、
    Figure 2016028092
     であり；
    Xは、N又はCR26であり；
    各Yは、独立にN又はCRであり；
    各Zは、独立にN又はCであり；
    Qは、独立にN又はCR25であり；
    但し、Dは1、2、3、又は4個の窒素環原子を含むことを条件とし；
    Rの各出現は、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル
    、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；そのそれぞれは
    任意に置換されており；
    R25は、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アル
    コキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C7-C12)アラルキル、又は
    アルキル-ヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれは任意に置換されており；
    R26及びR27は、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル
    、アリール、又はヘテロアリールであり；そのそれぞれは任意に置換されており；或いは
    、R26とR27とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているシクロアルキ
    ル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し、
    uは、2又は3であり；かつ
    p及びqは、それぞれ独立に、0、1、又は2であり、但し、p及びqの一方が0である場合、
    他方が1又は2であることを条件とする）。
  31. Eが
    Figure 2016028092
     であり；
    式中、
    Y1がN又はCR21であり；Y2がN又はCR22であり；Y3がN又はCR23であり；かつ、Y4がN又は
    CR24であり；但し、Y1、Y2、Y3、及びY4の少なくとも1つがNでないことを条件とし；
    Z1が、N、O、S、CR21、又はNR21であり；Z2が、N、O、S、CR22、又はNR22であり；かつ
    、Z3が、N、O、S、CR23、又はNR23であり；但し、Z1、Z2、及びZ3が、それらが結合して
    いる炭素原子と共に、安定な5員ヘテロアリールを形成することを条件とし；
    R21、R22、R23、及びR24の各出現が、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル
    、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C1-C6)アルコキシ
    ル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C3-C8)
    シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラ
    ルキル、又はアルキル-ヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれが任意に置換されて
    おり；かつ
    2つの隣接するR21、R22、R23、及びR24が、それらが結合している原子と共に、任意に
    置換されている芳香族又は非芳香族の環を形成することがある、請求項３０記載の化合物
    。
  32. Lが、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-CH=CH-、-S-CH2-CH2-、-CH2-S-
    CH2-、又は-CH2-CH2-S-である、請求項３０又は３１記載の化合物。
  33. Lが、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、又は-CH=CH-である、請求項３２記載の化合物。
  34. Lが-CH2-CH2-である、請求項３３記載の化合物。
  35. Dが、
    Figure 2016028092
     である、請求項３０〜３４のいずれか一項記載の化合物。
  36. Dが、
    Figure 2016028092
     である、請求項３５記載の化合物。
  37. Eが、
    Figure 2016028092
     である、請求項３０〜３６のいずれか一項記載の化合物。
  38. Eが、
    Figure 2016028092
     であり；
    式中、Y1、Y2、Y3、及びY4の1つが窒素であり、Y1、Y2、Y3、及びY4の他の3つが置換され
    ている炭素である、請求項３０〜３６のいずれか一項記載の化合物。
  39. 前記化合物が以下のものである、請求項３０記載の化合物：
    Figure 2016028092
     。
  40. 以下のものである化合物、又は医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体：
    Figure 2016028092
     。
  41. 請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しく
    は立体異性体を含む医薬組成物。
  42. 1種以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項４１記載の医薬組成物。
  43. 1種以上の医薬として許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体をさらに含む、請求項４１
    又は４２記載の医薬組成物。
  44. 疾患の1つ以上の症状を治療、予防、又は管理する方法であって、対象に、治療上又は
    予防上有効な量の請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容
    し得る塩若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
  45. 前記対象がヒトである、請求項４４記載の方法。
  46. 前記疾患がCNS障害である、請求項４４記載の方法。
  47. 前記疾患が代謝性疾患である、請求項４４記載の方法。
  48. 前記疾患が、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム
    障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調
    症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障
    害、統合失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病
    、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神
    病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、精
    神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神
    病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患
    、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、
    双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調
    症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(
    ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛
    症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病にお
    ける認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(R
    LS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症、中毒、摂食障害、自閉症、
    肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン
    依存性糖尿病、耐糖能異常、又は高血糖症である、請求項４４記載の方法。
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