JP2023549678A - ＡＨＲ阻害剤のＰＤｘ阻害剤またはドキソルビシンとの組み合わせ - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＡＨＲ阻害剤及びその使用方法を提供する。本発明は、ＡＨＲ阻害剤（Ｒ）－Ｎ－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－３－アミン（化合物Ａ）、及びそのがんの治療のためのＰＤｘ阻害剤、例えばニボルマブとの組み合わせ使用に関する。一態様において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、ＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、ＡＨＲ阻害剤（Ｒ）－Ｎ－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－３－アミン（化合物Ａ）、及びそのがんの治療のためのＰＤｘ阻害剤、例えばニボルマブとの組み合わせ使用に関する。
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）は、リガンドに結合すると、細胞質から核に転座して、アリール炭化水素受容体核トランスロケーター（ＡＲＮＴ）とヘテロ二量体を形成する、リガンド活性化核内転写因子である（Ｓｔｅｖｅｎｓ，２００９）。ＡＨＲ－ＡＲＮＴ複合体は、ダイオキシン応答要素（ＤＲＥ）を含有する遺伝子に結合して転写を活性化する。多くの遺伝子はＡＨＲによって制御され、最も十分に記載されている遺伝子には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）遺伝子、ＣＹＰ１Ｂ１及びＣＹＰ１Ａ１が含まれる（Ｍｕｒｒａｙ，２０１４）。
複数の内因性及び外因性リガンドが、ＡＨＲに結合して、これを活性化することが可能である（Ｓｈｉｎｄｅ ａｎｄ ＭｃＧａｈａ，２０１８、Ｒｏｔｈｈａｍｍｅｒ，２０１９）。ＡＨＲに対する内因性リガンドの１つは、キヌレニンであり、これは、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）及びトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）によって、前駆体であるトリプトファンから産生する。がんの多くが、ＩＤＯ１及び／またはＴＤＯ２を過剰発現し、高レベルのキヌレニンをもたらす。キヌレニンまたは他のリガンドによるＡＨＲの活性化により、複数の免疫調節遺伝子の遺伝子発現が改変され、生得免疫系内及び適応免疫系内の両方において免疫抑制をもたらす（Ｏｐｉｔｚ，２０１１）。ＡＨＲの活性化は、エフェクターＴ細胞よりも、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）へのナイーブなＴ細胞の分化をもたらす（Ｆｕｎａｔａｋｅ，２００５、Ｑｕｉｎｔａｎａ２００８）。活性化されたＡＨＲは、ＣＤ８＋Ｔ細胞に対して、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）を上方調節し、その細胞傷害活性を低下させることが最近示された（Ｌｉｕ，２０１８）。骨髄系細胞では、ＡＨＲ活性化は、樹状細胞の免疫寛容原性表現型に至る（Ｖｏｇｅｌ，２０１３）。さらに、ＡＨＲ活性化は、腫瘍マクロファージにおいて、ＮＦ－κＢを抑制するＫＬＦ４の発現を推進して、ＣＤ８＋Ｔ細胞機能を遮断するＣＤ３９発現を促進する（Ｔａｋｅｎａｋａ，２０１９）。
ＡＨＲの活性により、成長中の腫瘍の免疫細胞認識及び攻撃が阻止されるので、ＡＨＲ媒介性免疫制御は、がんにおいてある役割を果たす（Ｍｕｒｒａｙ，２０１４、Ｘｕｅ，２０１８、Ｔａｋｅｎａｋａ，２０１９）。
現在の免疫療法の努力は、治療的ワクチン接種によってがん抗原を導入することによって、または免疫系の調節チェックポイントを調節することによって、腫瘍細胞及び抗原に対する免疫系の見かけ上の寛容を破壊しようと試みる。Ｔ細胞刺激は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識に加えて、多数の陽性及び陰性共刺激シグナルの統合を伴う複雑なプロセスである（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４；２３：５１５－４８）。まとめると、これらのシグナルは、Ｔ細胞活性化と寛容とのバランスを支配する。
免疫療法的アプローチは、最近、黒色腫及びホルモン難治性前立腺癌を含むいくつかのがん型において臨床的有効性を実証している。腫瘍は、腫瘍特異的抗原発現及び提示の下方調節、抗炎症性サイトカインの分泌、及び阻害性リガンドの上方調節を含むいくつかのメカニズムを介して宿主免疫応答を調節及び回避することができる。プログラム死－１（ＰＤ－１、ＣＤ２７９）などのＴ細胞チェックポイント制御因子は、それらの同種のリガンドによって係合されると、シグナル伝達カスケードを下方制御するＴ細胞活性化及び増殖を誘導する細胞表面分子である。
ＰＤ－１は、活性化されたＴ細胞及びＢ細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ＰＤ－１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１、及びＢＴＬＡを含むＣＤ２８受容体ファミリーのメンバーである。ＰＤ－１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドである、プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）及びプログラム死リガンド－２（ＰＤ－Ｌ２）が同定されており、これらは抗原提示細胞上で発現され、多くのヒトがんと同様に、ＰＤ－１への結合時にＴ細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方調節することが示されている。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおける強力な抗腫瘍活性を媒介し（米国特許第８，００８，４４９号及び同第７，９４３，７４３号）、がん治療のためのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の抗体阻害剤の使用は、臨床試験に入っており（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０ｌ２ａ、Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｆｌｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｐａｒｄｏｌｌ，２０１２、Ｈａｍｉｄ、及びＣａｒｖａｊａｌ，２０１３）、いくつかのがん適応について現在承認されている。
ＡＨＲ阻害剤（Ｒ）－Ｎ－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－３－アミン（化合物Ａ）と、ニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤との組み合わせは、がんの治療において相乗効果を有することが分かっている。
したがって、一態様において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、ＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、本明細書に記載されるものから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。
別の態様において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物は、本明細書に記載されるものから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、本明細書に記載されるものから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。
いくつかの実施形態において、がんは、本明細書に記載のものから選択される。
また、化合物Ａと、ドキソルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体との組み合わせは、がんの治療において相乗効果を有することが見出されている。別の態様において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、方法を提供する。別の態様において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物は、本明細書に記載されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、本明細書に記載のものから選択される。
Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおけるＢ１６－ＩＤＯ１腫瘍成長に対する、化合物Ａ、抗ＰＤ－１抗体、及び化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体の併用療法の効果を説明する。 ＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおけるＣＴ２６．ＷＴ腫瘍成長に対する、化合物Ａ、抗ＰＤ－１抗体、ならびに化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体の併用療法の効果を説明する。 ＣＴ２６．ＷＴマウスモデルにおける生存に対する、化合物Ａ、抗ＰＤ－１抗体、ならびに化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体の併用療法の効果を説明する。 リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌが、増加したＡＨＲ経路活性化をもたらし、ＩＦＮ－γの発現の増加させることを説明する。 ＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおけるＣＴ２６．ＷＴ腫瘍成長における、リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌと組み合わせた化合物Ａの相乗的活性を説明する。 ＣＴ２６．ＷＴマウスモデルにおける生存に対する、リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌと組み合わせた化合物Ａの相乗的活性を説明する。 化合物Ａ治療が、リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌの代謝に影響を及ぼさないことを説明する。
１．本発明の特定の実施形態の概要
本明細書に記載されるように、化合物Ａ及びＰＤｘ阻害剤の組み合わせは、例えば、長期的な腫瘍増殖阻害及び持続的な完全奏効の改善、ならびに生存の向上を含む、様々な腫瘍モデルにおいてがんの治療において予想外の相乗効果を実証した。
化合物Ａは、ＡＨＲを標的とし、選択的に阻害するように設計された新規の合成小分子阻害剤であり、経口投与される治療薬として開発されている。ＡＨＲ遺伝子シグネチャーによって決定されるように、高レベルのＡＨＲシグナル伝達を有する複数の腫瘍タイプが存在することが判明している。キヌレニン及び他のリガンドのレベルの上昇によって引き起こされる高レベルのＡＨＲ活性化、ならびに免疫抑制腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を駆動する役割は、ＡＨＲを複数のがんタイプにおける魅力的な治療標的とする。
化合物Ａは、ヒト及びげっ歯類細胞株におけるＡＨＲ活性を強力に阻害し（約３５～１５０ｎＭの最大阻害濃度［ＩＣ５０］）、他の受容体、トランスポーター、及びキナーゼよりもＡＨＲに対して高度に選択的である。ヒトＴ細胞アッセイにおいて、化合物Ａは活性化Ｔ細胞状態を誘導する。化合物Ａは、ＣＹＰ１Ａ１及びインターロイキン（ＩＬ）－２２遺伝子発現を阻害し、ＩＬ－２及びＩＬ－９などの炎症誘発性サイトカインの増加をもたらす。
化合物Ａの非臨床的安全性は、ラット及びサルにおける２８日間のＧｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ）研究を含む、げっ歯類及び非げっ歯類種における一連の薬理学的、単回用量及び反復用量毒性試験で評価されている。ヒトとの潜在的な関連性に関するこれらの研究における注目に値する所見には、嘔吐、便通、脱水、体重減少、非腺性胃潰瘍及び浮腫（ラット）、精細管変性及び精巣上体管腔の破片（ラット）、最大１１％のＱＴｃ延長（サル）及び胸腺重量及び皮質リンパ球の減少（サル）が含まれた。ラットの精巣の変化を除き、投与中止の２週間後に全ての変化が解消されたか、または解消された。これらの研究からの非臨床的安全性評価は、ヒトにおける化合物Ａの臨床評価を支持する。化合物Ａの１日１回（ＱＤ）の２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１２００ｍｇの用量は、単剤療法として重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有しないヒト患者において試験されている。
ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）は、ＰＤ－１とそのリガンド、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断するヒトモノクローナル抗体（ＩｇＧ４カッパ免疫グロブリン）である。インビトロでは、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）は、高い親和性（ＥＣ５０ ０．３９～２．６２ｎＭ）でＰＤ－１に結合し、そのリガンドＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２へのＰＤ－１の結合を阻害する（ＩＣ５０±１ｎＭ）。ニボルマブはＰＤ－１に特異的に結合する。ニボルマブによるＰＤ－１経路の遮断は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）における増殖及びＩＦＮ－γ放出の両方の再現可能な増強をもたらす。ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いたサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）再刺激アッセイを使用した、抗原特異的リコール応答に対するニボルマブの効果は、ニボルマブが、用量依存的な方法で、アイソタイプ適合対照に対して、ＣＭＶ特異的メモリーＴ細胞からのＩＦＮ－γ分泌を増強したことを示す。ニボルマブのマウス類似体によるＰＤ－１のインビボ遮断は、抗腫瘍免疫応答を増強し、いくつかの免疫能のあるマウス腫瘍モデル（ＭＣ３８、ＳＡ１／Ｎ、及びＰＡＮ０２）における腫瘍拒絶をもたらす（Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９；１５：７４１２－２０）。
ニボルマブの薬物動態（ＰＫ）を、ニボルマブの単回用量として、または２週間または３週間毎に複数回の用量として投与される０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、参加者において研究した。幾何平均（％ ＣＶ％）クリアランス（ＣＬ）は、９．５ｍＬ／時（４９．７％）であり、定常状態での分布の幾何平均分布容積（Ｖｓｓ）は、８．０Ｌ（３０．４％）であり、幾何平均除去半減期（ｔ１／２）は、２６．７日（１０１％）であった。ニボルマブの定常濃度は、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで投与した場合、１２週間で到達し、全身蓄積はおよそ３倍であった。ニボルマブへの曝露は、２週間毎に投与される０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、用量を比例的に増加させた。ニボルマブのクリアランスは、体重の増加とともに増加した。ＰＫ分析では、以下の因子がニボルマブのＣＬに臨床的に重要な影響を及ぼさないことが示唆された：年齢（２９～８７歳）、性別、人種、ベースラインＬＤＨ、ＰＤ－Ｌ１。ＰＫ解析では、年齢、性別、人種、腫瘍タイプ、ベースライン腫瘍サイズ、及び肝障害に基づいて、ニボルマブのＣＬに差異はないことが示唆された。
ＥＣＯＧステータス、ベースライン糸球体濾過率（ＧＦＲ）、アルブミン、及び体重はニボルマブＣＬに影響を及ぼしたが、この効果は臨床的に有意ではなかった。ニボルマブをイピリムマブと組み合わせて投与した場合、ニボルマブのＣＬは２４％増加したが、イピリムマブのクリアランスには影響はなかった。さらに、３ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗレジメンに加えて、２４０ｍｇのＱ２Ｗ及び４８０ｍｇのＱ４Ｗ用量の使用をサポートするために、ＰＫ及び曝露応答分析が実施されている。ＰＫモデルを使用して、２４０ｍｇの一定用量Ｑ２Ｗ及び４８０ｍｇの一定用量４ＱＷでのニボルマブの時間平均曝露は、ニボルマブ臨床試験におけるおおよその中央値体重である体重８０ｋｇの参加者の３ｍｇ／ｋｇの用量とほぼ同じであった。
免疫療法の最適な持続期間は重要な問題であり、引き続き調査されている。蓄積されたデータは、２年間のＰＤ－１チェックポイント阻害剤治療が長期的利益のために十分であり得ることを示す。以前に治療した、進行した固形腫瘍を有する患者（ＮＳＣＬＣを有する１２９人の対象を含む）におけるニボルマブの安全性及び臨床活性を評価する用量漸増コホート拡大試験であるＣＡ２０９００３は、最大２年間の治療期間を指定した。２年間の治療を完了した後にニボルマブを中止した非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の１６人の対象のうち、１２人の対象は５年間を超えて生存し、その後の療法なしで無増悪のままであった。ＣＡ２０９００３ ＮＳＣＬＣコホートでは、全生存期間（ＯＳ）曲線は２年後にプラトーになり、ＯＳ率は２年時点で２５％、３年時点で１８％であった（Ｂｒａｈｍｅｒ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｏｒａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＡＡＣＲ）Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ａｐｒｉｌ １－５，２０１７；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，ＵＳＡ．）。これらの生存転帰は、以前に治療したＮＳＣＬＣにおける第３相試験と同様であり、ニボルマブ治療は、進行または許容できない毒性（それぞれ、２年ＯＳ率は２３％及び２９％、３年ＯＳ率は扁平上皮及び非扁平上皮ＮＳＣＬＣに対して１６％～１８％）まで継続された（Ｆｅｌｉｐ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｒｅｅ－ｙｅａｒ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｆｒｏｍ Ｃｈｅｃｋｍａｔｅ０１７／０５７：Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇにおけるポスターディスカッション発表。２０１７年９月８－１２日、Ｍａｄｒｉｄ、Ｓｐａｉｎ。Ｐｏｓｔｅｒ１３０１ＰＤ）。
同様の結果は、別のＰＤ－１阻害剤であるペンブロリズマブの臨床試験で報告されている。Ｋｅｙｎｏｔｅ－０１０は、以前に治療を受けたＰＤ－Ｌ１陽性の進行性ＮＳＣＬＣを対象のペムブロリズマブ（３週間毎に２ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのいずれか）対ドセタキセルの無作為化第３相試験であり、ペムブロリズマブの最大治療期間を２年間指定した。ペムブロリズマブ２ｍｇ／ｋｇ（ＨＲ０．７２、ｐ＝０．０００１７）及びペムブロリズマブ１０ｍｇ／ｋｇ（ＨＲ０．６０、ｐ０．００００１）の両方において、ＯＳはドセタキセルと比較して有意に長く、ＯＳプラトーは両方のペムブロリズマブ群において２年を超えて発生した。ペンブロリズマブを投与された６９０人の患者のうち、４７人が２年間のペンブロリズマブ投与を完了し、治療を中止した。ほとんどの患者は、安定した疾患を有する患者を含む応答を維持することができ、中止後２年に進行が確認された患者はわずか２人（４％）であった（Ｈｅｒｂｓｔ ＲＳ ｅｔ ａｌ．Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ２０１６ Ｄｅｃ ４－７；Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ．）。Ｋｅｙｎｏｔｅ－００６は、進行した黒色腫患者を対象としたペムブロリズマブ対イピリムマブの無作為化第３相試験であり、ペムブロリズマブ治療の最大２年間の期間も指定した。ペムブロリズマブに無作為割り付けされた５５６人の患者のうち１０４人（１９％）が２年間の治療を完了した。ペンブロリズマブ完了後の追跡期間中央値は９ヶ月で、これらの患者の推定される進行または死亡リスクは９％であった（Ｒｏｂｅｒｔ，Ｃ ｅｔ ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２０１７ ３５：１５＿ｓｕｐｐｌ，９５０４－９５０４）。
対照的に、わずか１年の短期間のニボルマブは、以前に治療されたＮＳＣＬＣ患者における進行のリスクの増加と関連しており、１年を超える治療が必要である可能性が示唆された。ＣＡ２０９１５３では、１年間のニボルマブ療法を完了した以前に治療を受けた進行ＮＳＣＬＣ患者は、治療を継続または中止するように無作為化され、進行時に再治療を選択した。１年時点で治療中で無進行のままであった１６３人の患者のうち、ニボルマブを継続するために無作為化された患者は、治療を中止するように無作為化された患者と比較して無増悪生存期間（ＰＦＳ）が有意に改善し、ＰＦＳの中央値（無作為化後）はそれぞれ１０．３ヶ月に達しなかった、ＨＲ＝０．４２（９５％ＣＩ、０．２５～０．７１）。無作為化後の追跡期間中央値は１４．９ヶ月であり、継続治療中の患者の方が長生きする傾向も見られた（ＯＳ ＨＲ＝０．６３［９５％ ＣＩ：０．３３，１．２０］）。注目すべきことに、両群のＰＦＳ曲線は、無作為化のおよそ１年後（すなわち、治療開始の２年後）に平坦化しており、合計２年を超えて治療を延長することで最小限の利益が得られる可能性があることを示唆している（Ｓｐｉｇｅｌ ＤＲ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ２０１７ Ｓｅｐ ８－１２；Ｍａｄｒｉｄ，Ｓｐａｉｎ）。
ニボルマブは、プラチナ含有化学療法中またはその後に疾患の進行を有するか、またはプラチナ含有化学療法によるネオアジュバントまたはアジュバント治療の１２ヶ月以内に疾患の進行を有する局所進行または転移性尿路上皮癌腫腫の患者を含む、複数のがんタイプでの規制当局の承認を得ている。ニボルマブは、複数のがんタイプに罹患している患者の転帰を改善することに成功しているにもかかわらず、化合物Ａを含む他の療法と組み合わせることによってニボルマブの臨床活性を改善する機会が残っている。
ＡＨＲは、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＰＤ－１を上方制御することが示されている。理論に拘束される、または限定されることを望むものではないが、少なくともある特定のがん患者サブセットについて、化合物Ａは、ニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤に対する耐性を駆動する免疫抑制効果を克服し得、したがって、化合物ＡとＰＤｘ阻害剤との組み合わせは、相乗効果を有し得る。本明細書に記載されるように、化合物及びＰＤｘ阻害剤の組み合わせは、例えば、改善された長期腫瘍増殖阻害及び持続的完全奏効、ならびに増強された生存期間を含む、様々なマウス腫瘍モデルにおいて相乗的効果を実証した。例えば、皮内に移植された同所性モデルである、過剰発現ＩＤＯ１に操作されたマウスＢ１６黒色腫腫瘍モデルにおいて、化合物ＡとＰＤｘ阻害剤との併用は、ビヒクルと比較して８６％（ｐ＝０．０００１）、及び抗ＰＤ－１抗体単剤療法群と比較して７１．２％（ｐ＝０．０１０９）の有意なＴＧＩをもたらした（図１）。加えて、高レベルのキヌレニンにつながる、内因性ＩＤＯ１発現を有するＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＣＴ２６マウス結腸腺癌モデルにおいて、化合物ＡとＰＤｘ阻害剤との組み合わせは、ＰＤｘ阻害剤単独療法コホートにおける４匹の完全奏効と比較して、１０匹中７匹のマウスにおいて、長期的な腫瘍増殖阻害及び持続的な完全奏効をもたらした。
したがって、がんを治療するための方法及び使用であって、がんの治療を必要とする患者に、化合物Ａと、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法及び使用が本明細書に提供される。本明細書に示されるデータは、化合物Ａが、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤｘ阻害剤と組み合わせたときに、相乗効果をもたらし、長期的な抗腫瘍応答を増強することを実証する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。
一態様において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩と、ＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、本明細書に記載されるものから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。
別の態様において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物は、本明細書に記載されるものから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、本明細書に記載されるものから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。
いくつかの実施形態において、がんは、本明細書に記載のものから選択される。
また本明細書に記載されるように、化合物Ａ及びトポイソメラーゼ阻害剤、すなわちリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌの組み合わせは、例えば、長期腫瘍増殖阻害及び持続的完全奏効の改善、ならびに生存期間の増強を含む、がんの治療における予想外の相乗効果を実証した。
ドキソルビシンは、ゲノムＤＮＡ複製及び損傷修復応答を妨害し、トポイソメラーゼ阻害剤として作用するＤＮＡインターカレーション剤である。ドキソルビシンは、免疫原性細胞死を誘導し、これは、樹状細胞を活性化することによって抗腫瘍免疫応答を増強し、結果として特異的Ｔ細胞応答を活性化することができる（Ｃａｓａｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ドキソルビシンは、卵巣癌、様々な肉腫、及び多発性骨髄腫などの様々ながんのための化学療法薬として使用される。
本明細書に記載されるように、リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌと組み合わせた化合物Ａの抗腫瘍活性は、結腸直腸癌のマウス同系モデル（ＣＴ２６．ＷＴ）において探索された。化合物Ａ及びリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌの組み合わせは、例えば、改善された長期的な腫瘍増殖阻害及び持続的な完全奏効、ならびに増強された生存期間を含む、このモデルにおける相乗効果を実証した。
したがって、本明細書では、がんを治療するための方法及び使用であって、がんの治療を必要とする患者に、化合物Ａ及びドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を投与することを含む、方法及び使用が提供される。本明細書に示されるデータは、化合物Ａが、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体と組み合わせられた場合、相乗効果をもたらし、長期的な抗腫瘍応答を増強することを実証した。
一態様において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物は、本明細書に記載されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、本明細書に記載のものから選択される。いくつかの実施形態において、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体は、本明細書に記載のものから選択される。
２．定義
本明細書で使用される場合、「化合物Ａ」という用語は、ＡＨＲ阻害剤である、式：
Figure 2023549678000001
 の（Ｒ）－Ｎ－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－３－アミンを指す。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩は、非晶質である。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩は、結晶形で存在する。
本明細書で使用される場合、「化合物Ａの代謝物」という用語は、代謝後の化合物Ａの中間体または最終生成物を指す。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物は、式：
Figure 2023549678000002
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物は、式：
Figure 2023549678000003
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書で使用される場合、「そのプロドラッグ」という用語は、代謝後に、列挙されている化合物（複数可）を生成する化合物を指す。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物のプロドラッグは、代謝後に化合物Ａの代謝物を生成する化合物である。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物のプロドラッグは、代謝後に化合物Ｂを生成する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物のプロドラッグは、代謝後に化合物Ｃを生成する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う、妥当な医療的判断の範囲内にある塩を指す。薬学的に許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸及び有機酸、ならびに無機塩基及び有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とともに形成される、またはイオン交換などの当分野において使用されている他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４の塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが含まれる。
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性（または立体構造））、例えば、各不斉中心に関してＲ及びＳ立体配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ立体配座異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体（または立体構造体）の混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１種以上の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含めた本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
本明細書で使用される場合、「ＰＤｘ阻害剤」は、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害する任意の阻害剤または遮断剤またはアンタゴニストを指す。したがって、ＰＤｘ阻害剤は、ＰＤ－１受容体を遮断または阻害すること、及び／またはＰＤ－１リガンド、ＰＤ－Ｌ１、及び／またはＰＤ－Ｌ２を遮断または阻害することによってＰＤ－１シグナル伝達を阻害する、任意の阻害剤、遮断剤、またはアンタゴニストを含む。言い換えれば、ＰＤｘ阻害剤という用語は、本明細書に記載のＰＤ－１阻害剤及びＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤という用語を包含する。ＰＤ－１シグナル伝達は、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、及びＢｃｌ－ｘＬのＣＤ２８媒介性上方調節を阻害することが示されている。ＰＤ－１発現はまた、Ｔ細胞活性化、及び以前に活性化された細胞の増殖を阻害することが注目されている。ＰＤ－１の負の調節役割の証拠は、様々な自己免疫表現型を開発するＰＤ－１欠損マウスの研究に由来する（Ｓｈａｒｐｅ ＡＨ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；８：２３７－２４５）。
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－１阻害剤」は、任意のＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－１遮断剤であり得る。いくつかの実施形態において、それは、本明細書に記載のＰＤ－１阻害剤または遮断剤のうちの１つから選択される。「阻害剤」及び「遮断剤」という用語は、本明細書において、ＰＤ－１阻害剤に関して互換的に使用される。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、抗体、抗原結合部分、抗原結合断片、変異体、コンジュゲート、またはそのバイオシミラーを指す。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、共結晶、またはプロドラッグを指す。
いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、抗体、その抗原結合断片、もしくはＦａｂ断片を含むその抗原結合部分、または一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１との結合について競合し、及び／またはＰＤ－１上のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１との結合について競合し、及び／またはＰＤ－１上のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤が他の受容体と結合または相互作用するよりも実質的に低い濃度でＰＤ－１と結合または相互作用するという点で、ＰＤ－１に対して選択的である。開示される組成物、方法、及び使用における使用に適した抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１に高い特異性及び親和性で結合し、ＰＤ－Ｌ１及びまたはＰＤ－Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物、方法、または使用のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１「抗体」は、ＰＤ－１受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を上方制御する際に全抗体と同様の機能的特性を示す抗原結合部分または抗原結合断片を含む。
当該技術分野で既知である抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される方法及び使用法で使用され得る。ニボルマブを含む、高親和性でＰＤ－１に特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体が、米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。米国特許第８，００８，４４９号に開示されている抗ＰＤ－１ヒト抗体は、以下の特徴のうちの１つ以上を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用して表面プラズモン共鳴によって決定されるように、１×１０７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－１に結合する、（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない、（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイでＴ細胞増殖を増加させる、（ｄ）ＭＬＲアッセイでインターフェロンγ産生を増加させる、（ｅ）ＭＬＲアッセイでＩＬ－２分泌を増加させる、（ｆ）ヒトＰＤ－１及びカニクイザルＰＤ－１に結合する、（ｇ）ＰＤ－Ｌ１及び／ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する、（ｈ）抗原特異的メモリー応答を刺激する、（ｉ）抗体応答を刺激する、及び（ｊ）インビボでの腫瘍細胞の増殖を阻害する。本明細書に記載される方法及び使用とともに使用するための抗ＰＤ－１抗体としては、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、前述の特徴のうちの少なくとも１つ、いくつかの実施形態においては少なくとも５つを示すモノクローナル抗体が挙げられる。
他の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号、及び第８，３５４，５０９号、米国特許出願公開第２０１６／０２７２７０８号、及びＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／１４５４９３号、同第ＷＯ２００８／１５６７１２号、同第ＷＯ２０１５／１１２９００号、同第ＷＯ２０１５／１１２８００号、同第ＷＯ２０１４／２０６１０７号、同第ＷＯ２０１５／３５６０６号、同第ＷＯ２０１５／０８５８４７号、同第ＷＯ２０１４／１７９６６４号、同第ＷＯ２０１７／０２０２９１号、同第ＷＯ２０１７／０２０８５８号、同第ＷＯ２０１６／１９７３６７号、同第ＷＯ２０１７／０２４５１５号、同第ＷＯ２０１７／０２５０５１号、同第ＷＯ２０１７／１２３５５７号、同第ＷＯ２０１６／１０６１５９号、同第ＷＯ２０１４／１９４３０２号、同第ＷＯ２０１７／０４０７９０号、同第ＷＯ２０１７／１３２８２７号、同第ＷＯ２０１７／１０６０６１号、同第ＷＯ２０１７／１９８４６号、同第ＷＯ２０１７／０２４４６５号、同第ＷＯ２０１７／０２５０１６号、同第ＷＯ２０１７／１３２８２５号、及び同第ＷＯ２０１７／１３３５４０号に記載されており、これらの各々の内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用法で使用するための抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（別名、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、及びＯＮＯ－４５３８）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ、別名、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ランブロリズマブ、及びＭＫ－３４７５、ＷＯ２００８／１５６７１２を参照されたい）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、別名、スパルタリズマブ、ＷＯ２０１５／１１２９００を参照されたい）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、別名、ＡＭＰ－５１４、ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照されたい）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、別名、ＲＥＧＮ－２８１０、ＷＯ２０１５／１１２８００）、ＪＳ００１、または「ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ」（ＴＡＩＺＨＯＵ ＪＵＮＳＨＩ ＰＨＡＲＭＡ、Ｓｉ－Ｙａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｈ、Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．７０：１３６（２０１７））、ＢＧＢ－Ａ３１７（「Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ；」Ｂｅｉｇｅｎｅ、ＷＯ２０１５／３５６０６及びＵＳ２０１５／００７９１０９を参照されたい）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、別名「カムレリズマブ」ＳＨＲ－１２１０、ＷＯ２０１５／０８５８４７を参照されたい、Ｓｉ－Ｙａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．７０：１３６（２０１７）を参照されたい）、ＴＳＲ－０４２または「ドスタリマブ」（Ｔｅｓａｒｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、別名ＡＮＢ０１１；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照されたい）、ＧＬＳ－０１０（Ｗｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、別名ＷＢＰ３０５５；Ｓｉ－Ｙａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．７０：１３６（２０１７）を参照されたい）、ＡＭ－０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ－１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照されたい）、ＡＧＥＮ２０３４または「バルスチリマブ」（Ａｇｅｎｕｓ、ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照されたい）、ＭＧＡ０１２または「レチファンリマブ」（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ、ＷＯ２０１７／１９８４６を参照されたい）、ＩＢＩ３０８または「シニチリマブ」（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、及びＷＯ２０１７／１３３５４０を参照されたい）、ＢＣＤ－１００または「ベバシズマブ」（Ｂｉｏｃａｄ）、ＪＴＸ－４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、から選択される。
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用法で使用するための抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、スパルタリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、セミプリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブ、ドスタリマブ、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－０００１、バリスチリマブ、レチファンリマブ、シンチリマブ、ベバシズマブ、及びＪＴＸ－４０１４から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、ＭＥＤＩ－０６８０である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、トリパリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、チスレリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、カムレリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、ドスタリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、ＧＬＳ－０１０である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭ－０００１である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、バリスチリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、レチファンリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、シンチリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、ベバシズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１阻害剤は、ＪＴＸ－４０１４である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用法において使用するための抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、国際特許公開第ＷＯ２００６／１２１１６８号において５Ｃ４と称される。ニボルマブは、ＣＡＳレジストリ番号９４６４１４－９４－４が割り当てられており、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６またはＯＮＯ－４５３８としても当業者に知られている。ニボルマブは、ＰＤ－１受容体をブロックし、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に防止し、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方調節をブロックする完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である（米国特許第８，００８，４４９号、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。様々な形態のがんにおけるニボルマブの臨床的安全性及び有効性は、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１４，２，８４６－５６、Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，２０１４，６５，１８５－２０２、及びＷｅｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１３，３１，４３１１－４３１８に記載されている。ニボルマブは、腎細胞癌腫（腎腺癌腫、または副腎腫）、黒色腫、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む様々な進行性固形腫瘍において活性を示している（Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｄｒａｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３、ＷＯ２０１３／１７３２２３）。
ニボルマブモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む。ニボルマブは、２２－９６、１４０－１９６、２５４－３１４、３６０－４１８、２２″－９６″、１４０″－１９６″、２５４″－３１４″、及び３６０″－４１８″で重鎖内ジスルフィド結合を有し、２３′－８８′、１３４′－１９４′、２３′″－８８′″、及び１３４′″－１９４′″で軽鎖内ジスルフィド結合を有し、１２７－２１４′，１２７″－２１４′″で軽鎖間ジスルフィド結合を有し、２１９－２１９″及び２２２－２２２″で重鎖間ジスルフィド結合を有し、２９０，２９０″でＮ－グリコシレーション部位（Ｈ ＣＨ２ ８４．４）を有している。
他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域（ＶＲ）を含む。ニボルマブの可変重鎖（ＶＨ）領域は、配列番号３に示すアミノ酸配列を含み、ニボルマブの可変軽鎖（ＶＬ）領域は、配列番号４に示すアミノ酸配列を含む。ニボルマブ抗ＰＤ－１抗体は、それぞれ配列番号５、配列番号６、及び配列番号７に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，００８，４４９号または同第８，７７９，１０５号に開示及び／または従って調製される抗体であり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例えば、一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，００８，４４９号に記載される５Ｃ４（本明細書ではニボルマブと称される）、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４ＡＨ１、７Ｄ３、及び５Ｆ４から選択され、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。抗ＰＤ－１抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、及び４Ａ１１は、全て、ヒトＰＤ－１に対して指向され、ＰＤ－１に特異的に結合し、ＣＤ２８ファミリーの他のメンバーには結合しない。これらの抗体の配列及びＣＤＲ領域は、米国特許第８，００８，４４９号、特に図１～図１２に提供され、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法で使用するための抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラム死－１またはプログラム細胞死－ｌ）に対して指向されるヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体であり、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号及び同第８，９００，５８７号に記載されている。ペムブロリズマブは、国際特許公開第ＷＯ２００８／１５６７１２（Ａ１）号、米国特許第８，３５４，５０９号、同第８，９００，５８７号、及び同第８，９５２，１３６号においてｈ４０９Ａ１１と称され、そのそれぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ペムブロリズマブは、免疫グロブリンＧ４、抗（ヒトタンパク質ＰＤＣＤ１（プログラム細胞死１））（ヒト－Ｍｕｓ筋肉モノクローナル重鎖）、ヒト－Ｍｕｓ筋肉モノクローナル軽鎖を有するジスルフィド、二量体構造を有する。ペムブロリズマブの構造は、免疫グロブリンＧ４、抗（ヒトプログラム細胞死１）、ヒト化マウスモノクローナル［２２８－Ｌ－プロリン（Ｈ１０－Ｓ＞Ｐ）］γ４重鎖（１３４－２１８′）－ジスルフィド、ヒト化マウスモノクローナルκ軽鎖二量体（２２６－２２６″：２２９－２２９″）－ビスルフィドとして記載することもできる。ペムブロリズマブは、ＣＡＳ登録番号１３７４８５３－９１－４が割り当てられており、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、及びＳＣＨ－９００４７５としても知られている。様々な形態のがんにおけるペムブロリズマブの臨床的安全性及び有効性は、Ｆｕｅｒｓｔ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｉｍｅｓ，２０１４，３６，３５－３６、Ｒｏｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１４，３８４，１１０９－１７、及びＴｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２０１４，１４，１０６１－１０６４に記載されている。ペムブロリズマブモノクローナル抗体は、以下に示されるように、ジスルフィド及びグリコシル化情報とともに、配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１４のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む。
他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたはＶＲを含む。ペムブロリズマブの可変重（ＶＨ）領域は、配列番号１１のアミノ酸残基２０～４４６の配列を含み、可変軽（ＶＬ）領域は、配列番号１４に示される配列を含む。ペムブロリズマブ抗ＰＤ－１ヒト抗体は、配列番号１５、配列番号１６、及び配列番号１７の３つの軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号１８、配列番号１９、及び配列番号２０の３つの重鎖ＣＤＲを含む。
他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，３５４，５０９号、同第８，９００，５８７号、及び同第８，９５２，１３６号に開示される抗体であり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体及び他のＰＤ－１阻害剤は、米国特許第８，２８７，８５６号、同第８，５８０，２４７号、及び同第８，１６８，７５７号に記載されているもの、ならびに米国特許出願公開第２００９／００２８８５７（Ａ１）号、同第２０１０／０２８５０１３（Ａ１）号、同第２０１３／００２２６００（Ａ１）号、及び同第２０１１／０００８３６９（Ａ１）号に記載されているものを含み、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
開示される組成物、方法、及び使用で使用される抗ＰＤ－１抗体はまた、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブとのヒトＰＤ－１への結合のために交差競合する単離された抗体を含む（例えば、米国特許第８，００８，４４９号及び同第８，７７９，１０５号、国際公開第２０１３／１７３２２３号を参照されたい）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブのうちのいずれとも同じエピトープに結合する。抗体の、抗原への結合のために交差競合する能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に阻害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ－１の同じエピトープ領域に結合することにより、参照抗体、例えば、ニボルマブと非常に類似した機能特性を有すると予想される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの標準ＰＤ－１結合アッセイにおいて、ニボルマブと交差競合するそれらの能力に基づいて容易に同定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照されたい）。
ある特定の実施形態において、ヒトＰＤ－１への結合のために交差競合する、またはヒトＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブの同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、操作された、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当該技術分野で周知の方法によって調製及び単離することができる。
別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，７３５，５５３（Ｂ）号に開示される抗体であり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、市販のモノクローナル抗体、例えば、抗ｍ－ＰＤ－１クローンＪ４３（Ｃａｔ＃ＢＥ００３３－２）及びＲＭＰＩ－１４（Ｃａｔ＃ＢＥ０１４６）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，Ｎ．Ｈ．，ＵＳＡ）である。
前述の実施形態で論じられ、参照された抗ＰＤ－１抗体配列を表１に要約する。
いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、非抗体生物学的製剤、例えば、融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。
ＰＤ－１阻害剤は、小分子またはペプチド、もしくはペプチド誘導体であってもよく、例えば、米国特許第８，９０７，０５３号、同第９，０９６，６４２号、及び同第９，０４４，４４２号、及び米国特許出願公開第２０１５／００８７５８１号、１，２，４オキサジアゾール化合物及び誘導体、例えば、米国特許出願公開第２０１５／００７３０２４号に記載されたもの、環状ペプチド模倣化合物及び誘導体、例えば、米国特許出願公開第２０１５／００７３０４２号に記載された環状化合物及び誘導体、例えば、米国特許出願公開第２０１５／０１２５４９１号に記載された環状化合物及び誘導体、１，３，４オキサジアゾール及び１，３，４チアジアゾール化合物及び誘導体、例えば、国際出願公開第２０１５／０３３３０１号に記載されたもの、ペプチドベースの化合物及び誘導体、例えば国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／０３６９２７号及びＷＯ２０１５／０４４９０に記載されたもの、または例えば米国特許出願第２０１４／０２９４８９８号に記載のマクロ環状ペプチドベースの化合物及び誘導体であり、その各内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤」は、任意のＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２遮断剤であり得る。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２阻害剤または遮断剤のうちの１つから選択される。「阻害剤」及び「遮断剤」という用語は、本明細書において、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２阻害剤に関して互換的に使用される。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、抗体または抗原結合部分、抗原結合断片、変異体、コンジュゲート、またはそのバイオシミラーを指す。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、その化合物もしくは薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、共結晶、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１または抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、またはＦａｂ断片もしくは一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含むその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１または抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２上のエピトープとの結合を競合し、及び／またはエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２阻害剤はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２阻害剤はポリクローナル抗体である。本明細書に開示される組成物、方法、または使用のいずれかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２「抗体」は、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２受容体に結合し、免疫系の結合を阻害し、上方制御することにおいて、全抗体と同様の機能的特性を示す抗原結合部分または抗原結合断片を含む。
いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１と結合するか、またはＰＤ－Ｌ２受容体を含む他の受容体と相互作用するよりも実質的に低い濃度でＰＤ－Ｌ１と結合または相互作用するという点において、ＰＤ－Ｌ１に対して選択的である。
抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１は、同じシグナル伝達経路を標的とし、腎細胞癌腫を含む様々ながんにおいて同様のレベルの有効性を示すことが臨床試験で示されているため（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６：２４５５－６５、Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．（２０ｌ２ａ）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６：２４４３－５４、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照されたい）、抗ＰＤ－Ｌｌ抗体は、本明細書に開示される治療方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１抗体の代替とすることができる。当該技術分野で既知である抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される方法及び使用法で使用され得る。本明細書に記載の組成物、方法、及び使用において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の非限定的な例としては、米国特許第９，５８０，５０７号に開示される抗体が挙げられる。米国特許第９，５８０，５０７号に開示される抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴のうちの１つ以上を示すことが実証されている：（ａ）ビアコアバイオセンサーシステムを使用して表面プラズモン共鳴によって決定される、１×１０７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－Ｌ１に結合する、（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおけるＴ細胞増殖の増加、（ｃ）ＭＬＲアッセイにおけるインターフェロンｇ産生の増加、（ｄ）ＭＬＲアッセイにおけるＩＬ－２分泌の増加、（ｅ）抗体応答を刺激する、ならびに（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞及び／または樹状細胞に対するＴ調節細胞の効果の逆転。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用法で使用するためのＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＢＭＳ－９３６５５９（別名、１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５、例えば、米国特許第７，９４３，７４３号及びＷＯ２０１３／１７３２２３を参照されたい）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、別名、ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、ＭＥＤＩ－４７３６、ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照されたい）、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ、別名、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＥＴＳ８，２１７，１４９を参照されたい、Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３ｌ（ｓｕｐｐｌ）：３０００）、アベルマブ（Ｐｆｉｚｅｒ；別名ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照されたい），ＳＴＩ－１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ、ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照されたい）、ＣＸ－０７２（Ｃｙｔｏｍｘ、Ｗ０２０１６／１４９２０１を参照されたい）、ＫＮ０３５またはエンバフォリマブ（３Ｄ Ｍｅｄ／Ａｌｐｈａｍａｂ、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｃｏｖ．７：３（２０１７年３月）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏ．、例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６を参照されたい）、ＣＫ－３０１またはコシベリマブ（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｇｏｒｅｌｉｋ ｅｔ ａｌ．、ＡＡＣＲ：Ａｂｓｔｒａｃｔ４６０６（Ａｐｒ ２０１６））、ＡＵＮＰ１２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、及びＣＡ－１７０（Ａｕｒｉｇｅｎｅ／Ｃｕｒｉｓ）から選択される。
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用法で使用するためのＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＢＭＳ－９３６５５９、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、エンバフォリマブ、ＬＹ３３０００５４、コシベリマブ、ＡＵＮＰ１２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、及びＣＡ－１７０から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、デュルバルマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、アベルマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＳＴＩ－１０１４である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＣＸ－０７２である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、エンバフォリマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、コシベリマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＡＵＮＰ１２である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＣＡ－１７０である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用法に使用するための抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、デュルバルマブである。デュルバルマブは、ＭＥＤＩ４７３６またはＩＭＦＩＮＺＩ（商標）としても知られ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｌｃの子会社であるＭｅｄｉｍｍｕｎｅ，ＬＬＣ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．によって産生されるヒトＩｇＧｌカッパモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、米国特許第８，７７９，１０８号または米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９号に開示されており、それぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６、配列番号３０及び配列番号３１）の臨床的有効性は、Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，２０１４，６５，１８５－２０２、Ｂｒａｈｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１４，３２，５ｓ（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，ａｂｓｔｒａｃｔ８０２１）、及びＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖ．，２０１４，４０，１０５６－６４に記載されている。
デュルバルマブモノクローナル抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３１のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。デュルバルマブモノクローナル抗体には、２２－９６、２２″－９６″、２３′－８９′、２３′″－８９′″、１３５′－１９５′、１３５′″－１９５′″、１４８－２０４、１４８″－２０４″、２１５′－２２４、２１５′″－２２４″、２３０－２３０″、２３３－２３３″、２６５－３２５、２６５″－３２５″、３７１－４２９、及び３７１″－４２９′のジスルフィド結合、ならびにＡｓｎ－３０１及びＡｓｎ－３０１″のＮ－グリコシル化部位が含まれる。
他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域（ＶＲ）を含む。デュルバルマブの可変重（ＶＨ）領域は、配列番号３２（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７２に対応する）に示されるアミノ酸配列を含み、可変軽（ＶＬ）領域は、配列番号３３（米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号７７に対応する）に示されるアミノ酸配列を含む。デュルバルマブ抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号３４、配列番号３５、及び配列番号３６に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン（それぞれ、米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号２３、２４、及び２５に対応する）、ならびにそれぞれ、配列番号３７、配列番号３８、及び配列番号３９に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン（それぞれ、米国特許第８，７７９，１０８号の配列番号２８、２９、及び３０に対応する）を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用法に使用するための抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、アテゾリズマブである。アテゾリズマブは、完全にヒト化されたＩｇＧｌモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）またはＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＲＧ７４４６としても知られ、Ｒｏｃｈｅの子会社であるＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって産生される）であり、例えば、米国特許第８，２１７，１４９号、米国特許出願２０１０／０２０３０５６（Ａ１）号、同第２０１３／００４５２００（Ａ１）号、同第２０１３／００４５２０１（Ａ１）号、同第２０１３／００４５２０２（Ａ１）号、または同第２０１４／００６５１３５（Ａ１）号に開示され、これらのそれぞれの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
アテゾリズマブモノクローナル抗体は、配列番号６４のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。アテゾリズマブは、２２－９６、１４５－２０１、２６２－３２２、３６８－４２６、２２″－９６″、１４５″－２０１″、２６２″－３２２″、及び３６８″－４２６″における重鎖内ジスルフィド結合（Ｃ２３－Ｃ１０４）、２３′－８８′、１３４′－１９４′、２３′″－８８′″、及び１３４′″－１９４′″における軽鎖内ジスルフィド結合（Ｃ２３－Ｃ１０４）、２２１～２１４′及び２２１″－２１４′″における重鎖ジスルフィド結合（ｈ５－ＣＬ１２６）、２２７～２２７″及び２３０～２３０″における重鎖内ジスルフィド鎖結合（ｈ１１、ｈ１４）、ならびに２９８及び２９８′におけるＮ－グリコシル化部位（Ｈ ＣＨ２ Ｎ８４．４＞Ａ）を有する。
他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域（ＶＲ）を含む。アテゾリズマブの可変重鎖（ＶＨ）領域は、配列番号６６（米国特許第８，２１７，１４９号の配列番号２０に対応する）に示されるアミノ酸配列を含み、アテゾリズマブの可変軽鎖（ＶＬ）領域は、配列番号６７（米国特許第８，２１７，１４９号の配列番号２１に対応する）に示されるアミノ酸配列を含む。アテゾリズマブ抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号６８（ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ、米国特許第８，２１７，１４９号の配列番号１に対応する）、配列番号６９（ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ、米国特許第８，２１７，１４９号の配列番号２に対応する）、及び配列番号７０（ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ、米国特許第８，２１７，１４９号の配列番号３に対応する）に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン（さらにＸ１は、ＤまたはＧ、Ｘ２は、ＳまたはＬであり、Ｘ３は、それぞれ、ＴまたはＳ）を含み、配列番号７１（ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ、米国特許第８，２１７，１４９号の配列番号８に対応する）、配列番号７２（ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ、米国特許第８，２１７，１４９号の配列番号９に対応する）、及び配列番号７３（ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ）（米国特許第８，２１７，１４９号の配列番号１０に対応する）に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを有し、それぞれ、Ｘは、ＤまたはＶであり、Ｘ５は、ＶまたはＩであり、Ｘ６は、ＳまたはＮであり、Ｘ７は、ＡまたはＦであり、Ｘ８は、ＶまたはＬであり、Ｘ９は、ＦまたはＴであり、Ｘ１０は、ＹまたはＡであり、Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、ＦまたはＳであり、Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、ＦまたはＷであり、Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ Ｇ、ＦまたはＩであり、Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、ＴまたはＩであり、Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、ＰまたはＴである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用法において使用するための抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、アベルマブである。Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ／ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏによって産生されるＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）またはＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０３４１９１７（Ａ１）号に開示されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
アベルマブモノクローナル抗体は、配列番号７４のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号７５のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。アベルマブは、２２－９６、１４７－２０３、２６４－３２４、３７０－４２８、２２″－９６″、１４７″－２０３″、２６４″－３２４″、３７０″－４２８″に重鎖内ジスルフィド結合（Ｃ２３－Ｃ１０４）を有し、２２′－９０′、１３８′－１９７′、２２′″－９０′″及び１３８′″－１９７′″に軽鎖内ジスルフィド結合（Ｃ２３－Ｃ１０４）を有し、２２３－２１５′及び２２３″－２１５′″に重鎖内ジスルフィド結合（ｈ５－ＣＬ１２６）を有し、２２９－２２９″及び２３２－２３２″に重鎖内ジスルフィド結合（ｈ１１、ｈ１４）を有し、３００，３００″にＮ－グルコシル化部位（Ｈ ＣＨ２ Ｎ８４．４）を有し、４５０及び４５０′にフコシル化複合２岐性ＣＨＯ型グリカン及びＨ ＣＨＳ Ｋ２ Ｃ末端リジンクリッピングを有する
他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域（ＶＲ）を含む。アベルマブの可変重（ＶＨ）領域は、配列番号７６（米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０３４１９１７（Ａ１）号の配列番号２４に対応する）に示されるアミノ酸配列を含み、ニボルマブの可変重（ＶＬ）領域は、配列番号７７（米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０３４１９１７（Ａ１）号の配列番号２５に対応する）に示されるアミノ酸配列を含む。アベマブ抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、それぞれ、配列番号７８（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７（Ａ１）号の配列番号１５に対応）、配列番号７９（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７（Ａ１）号の配列番号１６に対応）、及び配列番号８０（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７（Ａ１）号の配列番号１７に対応）に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８１（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７（Ａ１）号の配列番号１８に対応）、配列番号８２（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７（Ａ１）号の配列番号１９に対応）、及び配列番号８２（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７（Ａ１）号の配列番号２０に対応）に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む。
他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５であり、米国特許第７，９４３，７４３（Ｂ２）号に開示され、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第７，９４３，７４３（Ｂ２）号に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかから選択され、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、市販のモノクローナル抗体、例えば、ＩＮＶＩＶＯＭＡＢ 抗ｍ－ＰＤ－Ｌ１クローン１０Ｆ．９Ｇ２（カタログ番号ＢＥ０１０１，Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，Ｎ．Ｈ．，ＵＳＡ）、またはＡＦＦＹＭＥＴＲＩＸ ＥＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ（ＭＩＨ１）である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ ２４Ｆ．１０Ｃ１２マウスＩｇＧ２ａ、κアイソタイプ（カタログ番号３２９６０２ Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）、ＳＩＧＭＡ抗ＰＤ－Ｌ２抗体（カタログ番号ＳＡＢ３５００３９５、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの市販のモノクローナル抗体である。
開示される組成物及び方法で使用される抗ＰＤ－Ｌ１抗体はまた、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－Ｌｌ抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及び／またはアベルマブとのヒトＰＤ－Ｌ１への結合について交差競合する単離された抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌｌ抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌｌ抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及び／またはアベルマブのうちのいずれとも同じエピトープに結合する。抗原への結合のために交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合する抗体の結合を立体的に阻害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ－Ｌ１の同じエピトープ領域に結合することにより、参照抗体、例えば、アテゾリズマブ及び／またはアベルマブと非常に類似の機能特性を有すると予想される。交差競合抗体は、ビアコア分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの標準的なＰＤ－Ｌ１結合アッセイにおいて、アテゾリズマブ及び／またはアベルマブと交差競合するそれらの能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照されたい）。
ある特定の実施形態において、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合について交差競合するか、またはヒトＰＤ－Ｌ１抗体のアテゾリズマブ、デュルバルマブ、及び／またはアベルマブと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与に対して、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、操作、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当該技術分野で周知の方法によって調製及び単離することができる。
開示される組成物及び方法での使用に適した抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に高い特異性及び親和性で結合し、ＰＤ－１の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１「抗体」は、ＰＤ－Ｌ１に結合し、受容体結合を阻害し、免疫系を上方制御する際に、全抗体のものと同様の機能的特性を示す抗原結合部分または断片を含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブ、及び／またはアベルマブと交差競合する。
本明細書に記載の方法及び使用に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する任意のＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ヒトＰＤ－１に結合するためにデュルバルマブ、アベルマブ、またはアテゾリズマブと交差競合する抗体、例えば、デュルバルマブ、アベルマブ、またはアテゾリズマブと同じエピトープに結合する抗体であり得る。
前述の実施形態で参照される抗ＰＤ－Ｌ１抗体配列を表２に要約する。
いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、小分子である。
いくつかの実施形態において、がんを治療するための方法及び使用法が、化合物Ａ及びドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を投与することを含む場合、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体は、ドキソルビシン塩酸塩である。ドキソルビシン塩酸塩は（８Ｓ，１０Ｓ）－１０－［（３－アミノ－２，３，６－トリデオキシ－α－Ｌ－リキソ－ヘキソピラノシル）オキシ］－８－グリコロイル－７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，８，１１－トリヒドロキシ－ｌ－メトキシ－５，１２－ナフタセンジオン塩酸塩の一般名である。それは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ ｖａｒ ｃａｅｓｉｕｓから単離されたアントラサイクリントポイソメラーゼ阻害剤である。薬物の分子式は、Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ１１ ＨＣｌであり、分子量は５７９．９９である。商品名はアドリアマイシンである。凍結乾燥粉末または生理食塩水溶液として提供され、約３週間間隔で６０～７５ｍｇ／ｍの静脈内注射によって投与され得る。
いくつかの実施形態において、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体は、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
毒性を低減するために、様々な形態のドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体が作製されている。いくつかの実施形態において、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体は、リポソームに封入したＰＥＧ化ドキソルビシンであり、商品名ＤＯＸＩＬで販売している。いくつかの実施形態において、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体は、ＰＥＧ化を伴わないリポソームドキソルビシンであり、商号Ｍｙｏｃｅｔで販売される。いくつかの実施形態において、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体は、注射時にアルブミンに選択的に結合する反応性リンカー分子（「アルドキソルビシン」として知られている）で修飾されたドキソルビシンである。リポソームは、活性薬物をカプセル化することが可能なリン脂質二重層からなる微視的小胞である。ＤＯＸＩＬ（登録商標）のＳＴＥＡＬＴＨ（登録商標）リポソームは、表面結合メトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）とともに（しばしばペグ化と称されるプロセスで）製剤化され、単核貪食細胞系（ＭＰＳ）による検出からリポソームを保護し、血液循環時間を増加させる。ＳＴＥＡＬＴＨ（登録商標）リポソームは、ヒトにおいておよそ５５時間の半減期を有する。それらは血液中で安定しており、リポソームドキソルビシンの直接測定は、薬物の少なくとも９０％が循環中にリポソームにカプセル化されたままであることを示している。
本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内の意味を有する。いくつかの実施形態において、「約」という用語は、所与の値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％以内を指す。
３．例示的な方法及び使用の説明
いくつかの態様及び実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、ＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ニボルマブである。
いくつかの態様及び実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ニボルマブである。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ｂ、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ニボルマブである。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ｃ、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ニボルマブである。
いくつかの態様及び実施形態において、本発明は、ＰＤｘ阻害剤と組み合わせたがんの治療のための、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、がんの治療のための薬剤の製造における化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、薬剤はＰＤｘ阻害剤と併用するためのものである。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、薬剤は、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を含む。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、本明細書に記載の通りである。
いくつかの態様及び実施形態において、本発明は、がんの治療のための、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、がんの治療のための薬剤の製造における、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの使用を提供し、薬剤は、ＰＤｘ阻害剤と組み合わせて使用するためのものである。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、本発明は、がんの治療のための薬剤の製造における、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの使用を提供し、この薬剤は、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体と併用するためのものである。いくつかの実施形態において、薬剤は、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの薬学的組成物を含む。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物は、本明細書に記載の通りである。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物は、本明細書に記載されるものから選択される。
いくつかの態様及び実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様及び実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ｂ、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ｃ、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様及び実施形態において、本発明は、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体と組み合わせたがんの治療のための、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、がんの治療のための薬剤の製造における化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、薬剤は、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体と併用するためのものである。
いくつかの実施形態において、がんは、本明細書に記載のものから選択される。
これらの方法及び使用、ならびに本明細書に記載される全てのそのような方法及び使用のいくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、本明細書に記載されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、スパルタリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、セミプリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブ、ドスタリマブ、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－０００１、バリスチリマブ、レチファンリマブ、シンチリマブ、ベバシズマブ、及びＪＴＸ－４０１４から選択される。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、スパルタリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＥＤＩ－０６８０である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、トリパリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、チスレリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、カムレリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ドスタリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＧＬＳ－０１０である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭ－０００１である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、バリスチリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、レチファンリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、シンチリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ベバシズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＪＴＸ－４０１４である。
これらの方法及び本明細書に記載の全てのそのような方法のいくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、本明細書に記載されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、エンバフォリマブ、ＬＹ３３０００５４、及びコシベリマブから選択される。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、デュルバルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、アベルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、ＳＴＩ－１０１４である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、ＣＸ－０７２である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、エンバフォリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、ＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、コシベリマブである。
いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、本明細書に記載の小分子またはペプチド、もしくはペプチド誘導体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＡＵＮＰ１２である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＣＡ－１７０である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるように、疾患、またはその１つ以上の症状の進行を逆転、緩和、発症を遅延、または阻害することを指す。いくつかの実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、治療は、症状の不在下で施され得る。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）感受性な個体に施すことができる。治療はまた、症状が解消した後、例えば、それらの再発を予防するか、または遅延させるために継続することができる。
本明細書で使用される場合、「予防を必要とする」、「治療を必要とする」、または「それらを必要とする」患者または対象は、適切な開業医（例えば、ヒトの場合は医師、看護師、または看護師の専門家、非ヒト哺乳動物の場合は獣医）の判断によって、所与の治療または療法から合理的に利益を得るであろう患者または対象を指す。
化合物Ａ及び／またはＰＤｘ阻害剤、またはドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体などの薬物もしくは治療剤の「治療有効量」または「治療有効投与量」とは、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて使用される場合、がんなどの疾患の発症に対して患者もしくは対象を保護するか、または疾患症状の重症度の減少、無疾患症状期間の頻度及び期間の増加、または疾患苦痛に起因する機能障害もしくは身体障害の防止によって証明される疾患退行を促進する任意の量の薬物である。化合物Ａ及び／またはＰＤｘ阻害剤、またはドキソルビシン、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体などの治療剤の疾患退縮を促進する能力は、臨床試験中のヒト対象、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系、または薬剤のインビトロアッセイの活性をアッセイすることによって、当業者に既知の様々な方法を使用して評価することができる。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ニボルマブである。
好ましい実施形態において、治療有効量の薬物、例えば、化合物Ａ及び／またはＰＤｘ阻害剤、またはドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体は、単独でまたは組み合わせて使用される場合、がんを排除する点までがん退行を促進する。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ニボルマブである。「がん退行を促進する」という用語は、有効量の薬物を単独でまたは１つ以上の追加の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することにより、腫瘍の成長またはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の減少、無疾患症状期間の頻度及び期間の増加、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは身体障害の防止をもたらすことを意味する。加えて、治療に関して「有効」及び「有効性」という用語は、薬理学的有効性及び生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性とは、患者のがん退行を促進する薬物の能力を指す。生理学的安全性とは、薬物の投与に起因する細胞、臓器及び／または生物レベルでの毒性または他の有害な生理学的影響（副作用）のレベルを指す。
本明細書で使用される場合、「治療上の利益」または「治療からの利益」という用語は、全生存期間、無増悪生存期間、部分奏効、完全奏効、及び全奏効率のうちの１つ以上の改善を指し、また、がんもしくは腫瘍の成長もしくはサイズの減少、疾患症状の重症度の減少、無疾患症状期間の頻度及び期間の増加、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは身体障害の防止を含むことができる。
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導する、増強する、抑制する、またはそれ以外の方法で修飾することを含む方法によって、疾患に罹患しているか、または罹患する危険性があるか、または疾患の再発に苦しんでいる対象の治療を指す。
「免疫応答」は、当該技術分野で理解されるようなものであり、一般に、応答が生物をこれらの薬剤及びそれらによって引き起こされる疾患から保護する、外来薬剤、または異常な、例えば、がん性細胞に対する脊椎動物内の生物学的応答を指す。免疫応答は、免疫系の１つ以上の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞、または好中球）の作用、ならびにこれらの細胞または肝臓（抗体、サイトカイン、及び補体を含む）のいずれかによって産生される可溶性巨大分子の作用によって媒介され、これは、侵入病原体、病原体、がん性または他の異常細胞に感染した細胞、または組織、または自己免疫性または病理学的炎症の場合には、正常なヒト細胞または組織の選択的標的化、結合、損傷、破壊、及び／または脊椎動物の体からの除去をもたらす。免疫反応としては、例えば、Ｔ細胞、例えば、エフェクターＴ細胞、Ｔｈ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、もしくはＴｒｅｇ細胞の活性化もしくは阻害、または免疫系の任意の他の細胞、例えば、ＮＫ細胞の活性化もしくは阻害が挙げられる。
「免疫関連応答パターン」とは、がん特異的免疫応答を誘導することによって、または天然免疫プロセスを修飾することによって抗腫瘍効果をもたらす免疫療法剤で治療されたがん患者においてしばしば観察される臨床応答パターンを指す。この応答パターンは、腫瘍負荷の初期増加または新しい病変の出現に続く有益な治療効果を特徴とし、これは、従来の化学療法剤の評価において、疾患進行として分類され、薬物不全と同義であろう。したがって、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期的なモニタリングを必要とし得る。
「免疫調節物質」または「免疫調節物質」は、免疫応答の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）、調節（ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）、または修飾に関与し得るシグナル伝達経路の成分を標的とする薬剤、例えば、薬剤を指す。免疫応答を「調節する（Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」、「調節する（ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）」、または「修飾する」とは、免疫系の細胞またはそのような細胞（例えば、Ｔｈｌ細胞などのエフェクターＴ細胞）の活性における任意の変化を指す。このような調節には、免疫系の刺激または抑制が含まれ、これは、種々の細胞型の数の増加または減少、これらの細胞の活性の増加または減少、または免疫系内で生じ得る任意の他の変化によって明らかにされ得る。阻害性及び刺激性免疫調節物質の両方が同定されており、そのうちのいくつかは腫瘍微小環境において機能を増強することができる。いくつかの実施形態において、免疫調節物質は、Ｔ細胞の表面上の分子を標的とする。「免疫調節標的」または「免疫調節標的」は、物質、薬剤、部分、化合物または分子の結合に標的化され、その活性を変化させる分子、例えば、細胞表面分子である。免疫調節標的として、例えば、細胞表面上の受容体（「免疫調節受容体」）及び受容体リガンド（「免疫調節リガンド」）が挙げられる。
「免疫療法」は、免疫系または免疫応答を誘導、増強、抑制またはその他の方法で修飾することを含む方法によって、疾患に罹患しているか、または罹患している危険性があるか、または疾患の再発に苦しんでいる対象の治療を指す。ある特定の実施形態において、免疫療法は、抗体を対象に投与することを含む。他の実施形態において、免疫療法は、対象に小分子を投与することを含む。他の実施形態において、免疫療法は、サイトカインまたはそのアナログ、変異体、もしくは断片を投与することを含む。
「免疫刺激（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ）療法」または「免疫刺激（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ）療法」とは、例えば、がんを治療するための対象における免疫応答の増加（誘導または増強）をもたらす療法を指す。
「内因性免疫応答を増強すること」は、対象において既存の免疫応答の有効性または効力を増加させることを意味する。この有効性及び効力の増加は、例えば、内因性宿主免疫応答を抑制するメカニズムを克服することによって、または内因性宿主免疫応答を増強するメカニズムを刺激することによって達成され得る。
本明細書で使用される「患者」または「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
いくつかの実施形態において、患者は１８歳以上である。
いくつかの実施形態において、患者は、治療医によって適切と見なされる全ての標準的なケア療法が進行しているか、またはそれに従っている局所再発性または転移性の疾患を有する、または標準的な治療の候補ではない、組織学的に確認された固形腫瘍を有する患者である。
いくつかの実施形態において、患者は、尿路上皮癌腫腫を有し、尿路上皮癌腫腫の組織学的確認を有し、及び／または治療医によって適切と見なされる全ての標準的なケア療法（例えば、プラチナ含有レジメン及びチェックポイント阻害剤を含む）を進行させたか、またはそれに従った切除不能な局所再発または転移性疾患を有するか、または標準治療の候補者ではない。
いくつかの実施形態において、患者は、いくつかの様々な事前治療レジメンを受けている。
いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤｘ阻害剤による前治療を受けている。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤による前治療は、本明細書に記載の方法による治療に直接先行した。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤を用いた前治療は、本明細書に記載の方法を用いた治療に直接先行しなかった。いくつかのそのような実施形態において、患者は、以前のＰＤｘ阻害剤療法を完了してから３ヶ月または３ヶ月以内に進行しなければならない。
いくつかの実施形態において、患者は、ローカルサイトの治験責任医師／放射線学によって評価されるように、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能な疾患を有する。いくつかの実施形態において、以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変において進行が実証されている場合、測定可能であると見なされる。
いくつかの実施形態において、患者は、複数のコア生検のために安全にアクセスできる腫瘍を有する。
いくつかの実施形態において、患者は、全身細胞傷害性化学療法を少なくとも２週間受けていない。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも６週間、全身性ニトロソ尿素または全身性マイトマイシンＣを受けていない。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも３週間にわたって生物学的療法（例えば、抗体）を受けていない。いくつかの実施形態において、患者は、小分子の半減期の少なくとも５倍の期間内に小分子療法を受けていない。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも４週間にわたって治験薬を投与されていない。
いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、化合物Ａ及びＰＤｘ阻害剤による治療の７日前以内に測定される１５００／μＬ以上の絶対好中球数（ＡＮＣ）を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、化合物Ａ及びＰＤｘ阻害剤による治療の７日前以内に測定された８ｇ／ｄＬを超えるヘモグロビンを有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、化合物Ａ及びＰＤｘ阻害剤による治療の７日前以内に測定された８０，０００／μＬを超える血小板数を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、化合物Ａ及びＰＤｘ阻害剤による治療の７日前以内に測定された、クレアチニンレベル＞１．５×施設用ＵＬＮ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して）を有する患者の血清クレアチニン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、またはクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、化合物Ａ及びＰＤｘ阻害剤での治療の７日前以内に測定される、血清総ビリルビン≦１．５ｘＵＬＮまたは総ビリルビンレベル＞１．５×ＵＬＮの患者に対して直接ビリルビン≦ＵＬＮを有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、化合物Ａ及びＰＤｘ阻害剤による治療の前７日以内に測定される、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ（または肝臓転移が存在する場合は≦５×ＵＬＮ）を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載の化合物Ａ及びＰＤｘ阻害剤による治療の７日前以内に測定される、ＰＴまたはａＰＴＴが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、対象が抗凝固剤療法を受けている場合を除き、≦１．５×ＵＬＮの凝固を有する。いくつかの実施形態において、ＰＤｘ阻害剤は、ニボルマブである。
いくつかの実施形態において、患者は、臨床的に不安定な中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍または脳転移を有さない（疑いの回避のために、患者は、例えば、即時治療を必要としない場合、または治療を受けて、神経学的にベースラインに戻った場合（ＣＮＳ治療に関連する残存徴候または症状を除く）、安定した及び／または無症候のＣＮＳ転移を有し得る）。いくつかの実施形態において、患者は、本治療の前に少なくとも２週間、コルチコステロイドをオフにしているか、または１日当たり１０ｍｇ以下のプレドニゾン（または同等物）の安定用量もしくは減少用量のいずれかを投与されている。
いくつかの実施形態において、患者は、以前の治療による全てのＡＥからグレード１以下またはベースラインまで回復していない患者ではない。いくつかの実施形態において、患者は、グレード２以下の神経障害を有する。
いくつかの実施形態において、患者は、疾患修飾剤、コルチコステロイド、または免疫抑制薬を使用して過去２年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患を有する患者ではない（疑いの余地を避けるために、患者は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を使用していてもよい）。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用は、Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、または脱毛症など）、または外部トリガーの不在下で再発すると予想されない状態を有する患者に使用することができる。
いくつかの実施形態において、患者は、本治療前２週間以内にコルチコステロイド（＞１０ｍｇの毎日のプレドニゾン当量）または他の免疫抑制薬のいずれかで全身治療を継続する必要があるいずれかの状態を有する患者ではない（吸入または局所ステロイド及び最大１０ｍｇの毎日のプレドニゾン当量の生理学的代替用量は、いくつかの実施形態において、活性な臨床的に重要な［すなわち、重度の］自己免疫疾患が存在しない場合、患者に対して許可される）。
いくつかの実施形態において、患者は、緩和及びホルモンアブレーションのための病変（治療後の非標的病変と見なされる）の局所照射を除いて、他の同時抗腫瘍治療を有する患者ではない。
いくつかの実施形態において、患者は、制御不能または生命を脅かす症候性併存疾患（既知の症候性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、症候性活動性Ｂ型またはＣ型肝炎、または活動性結核を含む）を有する患者ではない。いくつかの実施形態において、患者は、ＨＩＶを有する患者であり、もし、臨床的に示されるような治療の前に少なくとも４週間抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けたことがあり、患者が、臨床的に示されるようなＡＲＴを継続する場合、ＣＤ４カウント及びウイルス量は、地元の医療提供者によって標準的なケア毎に監視される。いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスの存在を示すＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の陽性試験結果、例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ、オーストラリア抗原）陽性を有する患者ではない。いくつかの実施形態において、患者は、活性ウイルス複製（例えば、検出可能なＨＣＶ－ＲＮＡ）の存在を示すＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のいずれかの陽性試験結果を有した患者ではない。いくつかの実施形態において、患者は、陽性ＨＣＶ抗体及び検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡを有する患者である。
いくつかの実施形態において、患者は、本治療の３週間以内に大手術を受けたか、または本治療の前に手術の合併症からの不十分な治癒または回復を有する患者ではない。
いくつかの実施形態において、患者は、本治療の２週間以内に以前に放射線療法を受けた患者ではない。いくつかの実施形態において、患者は、全ての放射線関連毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、かつ放射線肺炎を有していない対象であり得る。いくつかの実施形態において、非ＣＮＳ疾患に対する緩和放射線［≦２週間の放射線療法］に対して１週間のウォッシュアウトが許可される。
いくつかの実施形態において、患者は、以前にＡＨＲ阻害剤治療を受けた患者ではない。
いくつかの実施形態において、患者は、過去３年以内に全身的治療を必要とする、潜在的に生命を脅かす第２の悪性腫瘍を有する患者ではない。いくつかの実施形態において、患者は、以前の基底細胞／扁平上皮癌または非侵襲性または上皮内癌の既往歴を有する患者であり、これらの患者はいつでも最終的治療を受けた。
いくつかの実施形態において、患者は、経口摂取を制限する医学的問題または化合物Ａの吸収を著しく低下させる胃腸機能の障害を有する患者ではない。
いくつかの実施形態において、患者は、臨床的に重要な（すなわち、活動的な）心血管疾患、すなわち、脳血管事象／脳卒中（本治療の＜６ヶ月前）、心筋梗塞（本治療の＜６ヶ月前）、不安定な狭心症、うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会分類クラスＩＩ）、薬を必要とする、任意の新しい、不安定な、または重篤な心臓不整脈（例えば、脚ブロック）を含む、不整脈リスクを増加させる可能性のある任意の状態（例えば、低カリウム血症、徐脈、心臓ブロック）の存在、または試験におけるＥＣＧの解釈を妨げる可能性のあるまたは他のベースライン不整脈の存在を有する患者ではない。
いくつかの実施形態において、患者は、ＥＣＧスクリーニングで、男性ではＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒、女性では＞４７０ミリ秒を有さない。いくつかの実施形態において、患者はＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒を有する脚ブロックを有さない。いくつかの実施形態において、ＱＴｃＦの既知の延長を伴う安定用量の併用薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤抗うつ薬）を服用している男性患者は、ＱＴｃＦ＞４７０ミリ秒を有さない。
いくつかの実施形態において、患者は、本治療中に強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用しない。いくつかの実施形態において、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤は、アプレピタント、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、ベラパミル、及びボリコナゾールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、患者は、本治療中に強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤を併用しない。いくつかの実施形態において、強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤は、フェニトイン、リファンピン、カルバマゼピン、セントジョーンズワート、ボセンタン、モダフィニル、及びナフシリンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、患者は、患者が本治療の前の≧５半減期内に他の薬に移行することができる場合を除き、強力なＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤を服用しない。
いくつかの実施形態において、患者は、ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｂ６を介してのみ代謝され、またはそれらの感受性基質である、及び狭い治療窓を有する併用薬を服用しない。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｂ６のみを介して代謝されるか、またはそれらの感受性基質であり、狭い治療窓を有する薬は、レパグリニド、ワルファリン、フェニトイン、アルフェンタニル、シクロスポリン、ジエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、エファビレンツ、ブプロピオン、ケタミン、メタドン、プロポフォール、トラマドール、及びタクロリムスからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、患者は、ｐ糖タンパク質または乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）トランスポーターの基質であり、狭い治療窓を有する併用薬を服用しない。いくつかの実施形態において、ｐ糖タンパク質または乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）トランスポーターの基質であり、狭い治療窓を有する薬物は、ダビガトラン、ジゴキシン、フェキソフェナジン（ｅ）、ロスバスタチン、及びスルファサラジンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、患者は全身療法を必要とする活性感染症を有さない。
いくつかの実施形態において、患者は、本治療の２週間以内に任意の補完的薬（例えば、ハーブサプリメントまたは伝統的な漢方薬）を服用または使用しない。このような薬は、いくつかの実施形態において、それらが支持療法として使用される場合、使用することができる。
いくつかの実施形態において、患者は、標準的な対策（例えば、副腎危機後のホルモン補充）で再発する可能性が低いものを除いて、以前の免疫療法（例えば、抗ＣＴＬＡ－４または抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療、またはＴ細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする任意の他の抗体または薬物）に関連する生命を脅かす毒性の病歴を有しない。
いくつかの実施形態において、患者は、本治療の前に妊娠検査が陽性である妊娠可能性（ＷＯＣＢＰ）のある女性ではない。いくつかの実施形態において、患者は、母乳育児をしていないか、または本治療の予測される期間内に子供を妊娠または父親化することを期待していない。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１００～２０００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１５０～１８００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約２００～１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を毎日投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約４００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約８００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１０００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物Ａの製剤または単位剤形を１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物Ａの製剤または単位剤形を１日２回投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物Ａの製剤または単位剤形を１日３回投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物Ａの製剤または単位剤形を１日４回投与することを含む。
いくつかの実施形態において、患者が毎日約１２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち、２回の別個の約６００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が毎日約１２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち、３回の別個の約４００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が毎日約１２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち、４回の別個の約３００ｍｇの用量である。
いくつかの実施形態において、患者が毎日約１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち、２回の別個の約８００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が毎日約１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち、３回の別個の約５３３ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が毎日約１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち、４回の別個の約４００ｍｇの用量である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物Ａの製剤または単位剤形を投与することを含み、２回の連続投与の間に約４～２４時間がある。いくつかの実施形態において、化合物Ａの製剤または単位剤形の２回の連続投与の間には、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間が存在する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、化合物Ａの血漿中濃度は約１１，２００ｎｇ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、化合物Ａの血漿中濃度は、約９，５２０ｎｇ／ｍＬ以下、約８，４００ｎｇ／ｍＬ以下、または約７，２８０ｎｇ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、化合物Ａの血漿中濃度は約５，６００ｎｇ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載の製剤または単位剤形を患者に投与することを含み、化合物Ａの血漿中濃度は約５，０００ｎｇ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載の製剤または単位剤形を患者に投与することを含み、化合物Ａの血漿中濃度は約４，０００ｎｇ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載の製剤または単位剤形を患者に投与することを含み、化合物Ａの血漿中濃度は約３，０００ｎｇ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載の製剤または単位剤形を患者に投与することを含み、化合物Ａの血漿中濃度は、約２５００ｎｇ／ｍＬ、約２２５０ｎｇ／ｍＬ、約２０００ｎｇ／ｍＬ、約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ、約７５０ｎｇ／ｍＬ、または約５００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載の製剤または単位剤形を患者に投与することを含み、化合物Ａの血漿中濃度は約５００ｎｇ／ｍＬ以下である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、化合物Ａの血漿ＡＵＣは約１８８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、化合物Ａの血漿ＡＵＣは、約１５９，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以下、約１４１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以下、または約１２２，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、化合物Ａ血漿ＡＵＣは、約９４，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以下である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体をＰＤｘ阻害剤として患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、体重ベースの用量として投与される。本明細書で言及される「体重ベースの用量」という用語は、患者に投与される用量が、患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重６０ｋｇの患者が３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を必要とする場合、投与のために適切な量の抗ＰＤ－１抗体（すなわち、１８０ｍｇ）を計算して使用することができる。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、約２、３、または４週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約２週間または約３週間毎に１回投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約３週間毎に１回投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約３週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約４ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約３週間毎に１回投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約３週間毎に１回投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約３週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、一定用量で投与される。本明細書に記載の方法及び用量に関して「一定用量」という用語の使用は、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）を考慮せずに患者に投与される用量を意味する。したがって、一定用量はｍｇ／ｋｇ用量としてではなく、むしろ薬剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の絶対量として提供される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、または少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約１、２、３、または４週間毎に１回、一定用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約３６０ｍｇの一定用量で、約３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約２４０ｍｇの一定用量で、約２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約４８０ｍｇの一定用量で、約４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約７２０ｍｇの一定用量で、約６週間毎に１回（Ｑ６Ｗ）投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約２００ｍｇの一定用量で、約３週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約４００ｍｇの一定用量で、約６週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約３００ｍｇの一定用量で、約４週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約３００ｍｇの一定用量で、約１ヶ月毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、約４００ｍｇの一定用量で、約２ヶ月毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体をＰＤｘ阻害剤として患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、体重ベースの用量として投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－／Ｌ２抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、約２、３、または４週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約３ｍｇ／ｋｇまたは約５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約２または３週間毎に１回投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌｌ／Ｌ２抗体は、約２ｍｇ／ｋｇの体重の用量で、約２週間毎に１回投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約３ｍｇ／ｋｇの体重の用量で、約２週間毎に１回投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約４ｍｇ／ｋｇの体重の用量で、約２週間毎に１回投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約２週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で約２週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約７ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約２週間毎に１回投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約２週間毎に１回投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約２週間毎に１回投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、一定用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇ、少なくとも約１４００ｍｇ、または少なくとも約１５００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約１、２、３、または４週間毎に１回、一定用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約１２００ｍｇの一定用量で、約３週間毎に１回投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約１０００ｍｇの一定用量で、約３週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約１１００ｍｇの一定用量で、約３週間毎に１回投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体は、約１５００ｍｇの一定用量で、約３週間毎に１回投与される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１００～２０００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１５０～１８００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約２００～１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約４００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約８００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１０００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、製剤または単位剤形を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、製剤または単位剤形を１日２回投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、製剤または単位剤形を１日３回投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、製剤または単位剤形を１日４回投与することを含む。
いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち、２回の別個の約６００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち、３回の別個の約４００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち、４回の別個の約３００ｍｇの用量である。
いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち、２回の別個の約８００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち、３回の別個の約５３３ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち、４回の別個の約４００ｍｇの用量である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、製剤または単位剤形を投与することを含み、２回の連続した投与の間に約４～２４時間がある。いくつかの実施形態において、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、製剤または単位剤形の２回の連続投与の間には、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間がある。
４使用、製剤及び投与
薬学的に許容される組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩の量は、生体試料または患者において、ＡＨＲ、またはその変異体もしくは変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの量は、生体試料中または患者中のＡＨＲ、またはその変異体もしくは変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。
ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチルグリコール、カルボキシメチルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチルレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び脂肪酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、膣的に、または埋め込まれたリザーバを介して投与することができる。「投与」は、本明細書で使用される場合、当業者に既知の様々な方法及び送達システムのいずれかを使用して、治療薬を含む組成物を対象に物理的に導入することを指す。化合物Ａの好ましい投与経路は、経口投与である。ＰＤｘ阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌｌ抗体、またはドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくはその誘導体の好ましい投与経路としては、例えば、注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書で使用される「非経口投与」という語句は、通常、注射による腸内及び局所投与以外の投与形態を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、リンパ内、病変内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、気管支、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入、ならびにインビボ電気穿孔を含む。他の非非経口経路として、経口、局所、表皮、または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、または局所が挙げられる。投与はまた、例えば、１回、複数回、及び／または１つ以上の長期にわたって行うことができる。
本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の非刺激性の固定油を使用することができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいても同様である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルション及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有することができる。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、及び他の乳化剤、または生体利用能エンハンサーもまた、製剤の目的のために使用することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的には添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、有効成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加することができる。
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体である好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する。そのような材料には、カカオバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合に、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤において行うことができる。局所経皮パッチも使用することができる。
局所適用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解される活性成分を含有する好適な軟膏中に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用担体としては、鉱油、液体石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解される活性成分を含有する好適なローションまたはクリーム中に製剤化され得る。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。
眼科使用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無にかかわらず、製剤化することができる。あるいは、眼科用途のために、薬学的に許容される組成物は、ペトロラタムなどの軟膏中に製剤化することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食品とともに、または食品なしで、投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品なしで投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品とともに投与される。
単一の剤形で組成物を産生するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物（化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ）の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変化する。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投薬量がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
また、任意の特定の患者に対する特定の用量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物併用、ならびに処置医の判断、及び処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存することを理解されたい。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの薬学的組成物と、ニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの薬学的組成物と、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、方法を提供する。
がん
本明細書で使用される「がん」は、体内の異常細胞の無制御な成長を特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。無制御な細胞分裂及び増殖は、隣接する組織に浸潤する悪性腫瘍の形成をもたらし、リンパ系または血流を介して身体の遠位部分に転移することもできる。
本発明で治療されるがんとしては、血液癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、神経癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、頭頸部癌、胃腸癌、肝臓癌、膵臓癌、泌尿生殖器癌、骨癌、腎臓癌、及び血管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の方法及び使用を使用して治療されるがんは、膀胱癌及び全ての移行細胞癌腫を含むがこれらに限定されない尿路上皮癌腫腫、頭頸部扁平上皮癌腫、尿路黒色腫を含むがこれらに限定されない黒色腫、卵巣癌の漿液性サブタイプを含むがこれらに限定されない卵巣癌、透明細胞腎臓癌腫サブタイプを含むがこれらに限定されない腎細胞癌腫、子宮頸癌、胃癌を含むがこれらに限定されない胃腸／胃（ＧＩＳＴ）癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び食道癌を含むがんから選択することができる。
いくつかの実施形態において、がんは、尿路上皮癌腫である。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌である。いくつかの実施形態において、がんは、移行性細胞癌腫である。いくつかの実施形態において、がんは、頭頸部扁平上皮細胞癌癌腫である。いくつかの実施形態において、がんは、黒色腫である。いくつかの実施形態において、がんは、ブドウ膜黒色腫である。いくつかの実施形態において、がんは、卵巣癌である。いくつかの実施形態において、がんは、卵巣癌の漿液性サブタイプである。いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌腫である。いくつかの実施形態において、がんは、透明細胞腎細胞癌腫サブタイプである。いくつかの実施形態において、がんは、子宮頸癌である。いくつかの実施形態において、がんは、胃腸／胃（ＧＩＳＴ）癌である。いくつかの実施形態において、がんは、胃癌である。いくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは、進行性及び／または転移性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、食道癌である。
いくつかの実施形態において、がんは、肺癌、甲状腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、乳癌、皮膚癌、または中皮腫である。いくつかの実施形態において、がんは、悪性中皮腫などの中皮腫である。
いくつかの実施形態において、がんは、卵巣癌である。卵巣癌の非限定的な例としては、高悪性度漿液性卵巣癌、低悪性度漿液性卵巣癌、類内膜卵巣癌、透明細胞卵巣癌腫、及び粘液性卵巣癌が挙げられる。
いくつかの実施形態において、がんは、限定されないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ウォルデンストローム大球性白血病、多発性骨髄腫、重鎖病、及び固体腫瘍、例えば、肉腫及び癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌腫、基底細胞癌腫、腺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌腫、乳頭状腺癌腫、嚢胞腺癌、髄様癌腫、気管支原性癌腫、腎細胞癌腫、肝細胞癌、胆管癌腫、絨毛癌腫、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌腫、小細胞肺癌腫、膀胱癌、上皮癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫とも呼ばれる）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ、別名神経膠芽腫）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、または網膜芽腫である。
いくつかの実施形態において、がんは、聴神経腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ－毛様細胞性星状細胞腫、グレードＩＩ－低グレード星状細胞腫、グレードＩＩＩ－未分化星状細胞腫、またはグレードＩＶ－神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合神経膠腫、視神経神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外皮（ＰＮＥＴ）腫瘍、またはシュワン腫である。いくつかの実施形態において、がんは、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛細胞性星状細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＥＴ）、または棒状体腫瘍などの、成人よりも小児に多く見られるタイプである。いくつかの実施形態において、患者は成人である。いくつかの実施形態において、患者は小児または小児患者である。
がんには、別の実施形態において、限定されないが、中皮腫、肝胆管（肝臓及び胆管）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭首部癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸及び十二指腸）、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿道の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、または上述のがんのうちの１つ以上の組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、または卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌または子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、前立腺癌、精巣癌、胆嚢癌、肝臓胆管癌腫、軟組織及び骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化性甲状腺癌、副腎皮質腺腫、膵臓癌、膵管癌腫または膵臓腺癌、胃腸／胃腸（胃）癌、リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、唾液腺癌、神経膠腫、または脳癌、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、肝芽細胞腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌腫、軟組織及び骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未形成甲状腺癌、副腎皮質腺腫、膵臓癌、膵管癌、膵臓腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、肉腫、癌腫、またはリンパ腫などの固形腫瘍である。固形腫瘍は一般に、典型的には嚢胞または液体領域を含まない異常な組織塊を含む。いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌腫、または腎癌、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）または肝芽細胞腫、または肝臓癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌腫、または結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣癌腫、または卵管癌、乳頭漿性嚢胞腺癌または子宮乳頭性漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、前立腺癌、精巣癌、胆嚢癌、肝臓胆管癌癌腫、軟組織及び骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、甲状腺未分化癌、副腎皮質癌腫、膵臓癌、膵管癌または膵腺癌、胃腸／胃（ＧＩＳＴ）癌、リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、唾液腺癌、神経膠腫もしくは脳癌、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌腫、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌腫、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣癌腫、卵管癌、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、膵管癌腫、軟組織及び骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、軟骨肉腫、無軟骨甲状腺癌、副腎皮質癌腫、膵臓癌、膵管癌腫、膵臓腺癌、神経膠腫、脳癌、神経線維腫症－１関連悪性乳頭上末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、肝芽細胞腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣癌腫、卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌腫、軟組織及び骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未形成甲状腺癌、副腎皮質癌腫、膵臓癌、膵管癌、膵臓癌腫、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは肝細胞癌腫（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは肝芽腫である。いくつかの実施形態において、がんは結腸癌である。いくつかの実施形態において、がんは直腸癌である。いくつかの実施形態において、がんは、卵巣癌、または卵巣癌腫である。いくつかの実施形態において、がんは卵巣上皮癌である。いくつかの実施形態において、がんは卵管癌である。いくつかの実施形態において、がんは乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは肝胆管癌である。いくつかの実施形態において、がんは軟部組織及び骨滑膜肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは横紋筋肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは骨肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは未分化甲状腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは副腎皮質癌腫である。いくつかの実施形態において、がんは、膵臓癌、または膵管癌である。いくつかの実施形態において、がんは膵腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは神経膠腫である。いくつかの実施形態において、がんは悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。いくつかの実施形態において、がんは神経線維腫症－１関連ＭＰＮＳＴである。いくつかの実施形態において、がんはワルデンストロームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、がんは髄芽腫である。
いくつかの実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌腫、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形様／棒状体腫瘍、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、星状細胞腫、脳及び脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形様／棒状体腫瘍、中枢神経系胚性腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌腫、中枢神経系癌、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍、子宮内膜癌、内膜芽細胞腫、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸管間質腫瘍（（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞癌、組織球症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、口唇及び口腔癌、肝臓癌、上皮内小葉癌腫（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳癌、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線癌腫、口癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌腫真菌症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔癌、副鼻腔癌、上咽頭何、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌、中咽頭、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽細胞腫、乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、明細胞腎細胞癌腫、腎盂癌、尿管癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮頸部癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、胸腺癌腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、妊娠性絨毛腫瘍、原発不明、小児の珍しいがん、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。
ある特定の実施形態において、がんは、膀胱癌、乳癌（ＴＮＢＣを含む）、子宮頸癌、結腸直腸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道腺癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、白血病（急性及び慢性）、低悪性度神経膠腫、肺癌（腺癌、非小細胞肺癌及び扁平上皮細胞癌を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌（腎臓明細胞癌腫及び腎乳頭上細胞癌腫を含む）及び胃癌から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓癌、肝臓癌、肝細胞癌、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍または他の血液癌である。
いくつかの実施形態において、がんは、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、多発性骨髄腫、またはＡＭＬである。
本発明はさらに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連固体腫瘍、ヒトパピローマウイルス－１６陽性不治固形腫瘍、及びヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）によって引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ－Ｉのクローン統合を特徴とするＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の非常に攻撃的な形態である成人Ｔ細胞白血病を含む、ウイルス関連癌の診断、予後及び治療のための方法及び組成物（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２６３１７４６を参照されたい）、ならびに胃癌、鼻咽頭癌腫、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、頭頸部扁平上皮癌、及びメルケル細胞癌腫のウイルス関連腫瘍を含む、ウイルス関連がんの診断、予後及び治療のための方法及び組成物を特徴とする。（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４８８７５９を参照されたい。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４０８８６、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４２６８９２も参照されたい。）
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法または使用は、がんまたは腫瘍の増殖または広がりを阻害または低減または阻止または改善する。いくつかの実施形態において、腫瘍は、がんまたは腫瘍のさらなる成長を阻止、低減、または阻害することによって治療される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法または使用は、１つ以上の免疫応答を増強または増強または活性化して、がんまたは腫瘍の増殖または広がりを阻害または低減または阻止または改善する。いくつかの実施形態において、がんまたは腫瘍は、治療前のがんまたは腫瘍のサイズに対して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％、がんまたは腫瘍のサイズ（例えば、体積または質量）を減少させることによって治療される。いくつかの実施形態において、がんまたは腫瘍は、治療前のがんまたは腫瘍の量に対して、患者のがんまたは腫瘍の量を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％減少させることによって治療される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法または使用法を使用して治療された患者は、化合物Ａ及びＰＤｘ阻害剤、例えば、ニボルマブの投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の無増悪生存を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法または使用法を使用して処置された患者は、化合物Ａ及びＰＤｘ阻害剤、例えば、ニボルマブの投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２０ヶ月、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の全生存期間を示す。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法または使用を使用して処置された患者は、化合物Ａ及びドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の無増悪生存を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法または使用を使用して処置された患者は、化合物Ａ及びドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２０ヶ月、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の全生存期間を示す。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法または使用法を使用して治療される患者は、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の客観的奏効率（ＯＲＲ）を示す。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、がんの重症度の治療または軽減に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の種、年齢、及び一般的な状態、疾患または状態の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象毎に変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位投与剤形に製剤化される。「単位投与剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、治療される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食生活、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。本明細書で使用される「患者」または「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療される疾患または障害の重症度に応じて、経口的、直腸的、非経口的、槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏、または滴剤によってなど）、頬側的に（経口または経鼻スプレーなどとして）、ヒト及び他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回以上、１日当たり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで経口または非経口投与され得る。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、花粉、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンなどの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び香料剤などのアジュバントを含むことができる。
注射可能な調製物、例えば、無菌注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルションであってもよい。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の非刺激性の固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性が乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成し得る。次いで、化合物の吸収速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得るその溶解速度に依存する。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油状ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比率及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を閉じ込めることによって調製される。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶融し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの遅延溶液、ｆ）四級アンモナリウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトなどの吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤、と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。それらは、任意選択的に、不透明剤を含有することができ、また、活性成分（複数可）のみ、または優先的に、腸管の特定の部分において、任意選択的に、遅延した様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポレチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
また、活性化合物は、上述したように、１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。かかる剤形はまた、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤化潤滑剤、及びステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意選択的に、不透明剤を含有してもよく、また、活性成分（複数可）のみ、または優先的に、腸管の特定の部分において、任意選択的に、遅延した様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分を、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の必要な防腐剤または緩衝液と混合する。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であると企図される。加えて、本発明は、化合物の体内への制御送達を提供するという付加的な利点を有する経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することによって作製され得る。吸収増強剤は、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるためにも使用することができる。速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。
ＰＤｘ阻害剤もしくはドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体との併用
本明細書で使用される場合、「併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」、「併用（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」という用語、及び関連用語は、治療剤の同時または連続投与を指す。例えば、化合物Ａは、ニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤、またはドキソルビシン、もしくはこれらの薬学的に許容される塩もしくは誘導体と、同時に、もしくは連続して、別個の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に投与することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１００～２０００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１５０～１８００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約２００～１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約４００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約８００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約１２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１００～２０００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１５０～１８００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約２００～１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約４００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約８００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を毎日投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１００～２０００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１５０～１８００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約２００～１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約４００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約８００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、約１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、及び６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどのＰＤｘ阻害剤の一定用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、患者が毎日約１２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち、２回の別個の約６００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が毎日約１２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち、３回の別個の約４００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が毎日約１２００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち、４回の別個の約３００ｍｇの用量である。
いくつかの実施形態において、患者が毎日約１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち、２回の別個の約８００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が毎日約１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち、３回の別個の約５３３ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が毎日約１６００ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与される場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち、４回の別個の約４００ｍｇの用量である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１００～２０００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１５０～１８００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約２００～１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約４００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約８００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、２週間に１回、約２４０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１００～２０００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１５０～１８００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約２００～１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約４００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約８００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、４週間に１回、約４８０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１００～２０００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約１５０～１８００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または使用は、患者に、毎日約２００～１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約４００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約８００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、患者に、毎日約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、６週間に１回、約７２０ｍｇのニボルマブなどの一定用量のＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち、２回の別個の約６００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち、３回の別個の約４００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち、４回の別個の約３００ｍｇの用量である。
いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち、２回の別個の約８００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち、３回の別個の約５３３ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が、毎日約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与される場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち、４回の別個の約４００ｍｇの用量である。
以下の実施例は、例示のみを目的として提供されており、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
例示
化合物Ａは、例えば、ＷＯ２０１８／１９５３９７及び米国特許第１０，５７０，１３８号に記載されるように、当業者に既知の方法によって調製することができ、これらの各内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
略語の一覧
Figure 2023549678000012
Figure 2023549678000013
Figure 2023549678000014
Figure 2023549678000015
実施例１：化合物Ａ単独及びＰＤｘ阻害剤との併用、またはリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌとの併用の効力及び有効性を実証する非臨床試験
非臨床薬理学
インビトロ薬理学
細胞株及び一次免疫細胞における一連の細胞アッセイを実施して、化合物Ａの効力及び作用機序を決定した。
マウス及びラット細胞株における化合物Ａのインビトロ活性
化合物ＡがＡＨＲ依存性Ｃｙｐ１Ａ１遺伝子発現を阻害する能力を、ＡＨＲアゴニスト刺激後の２つのげっ歯類肝細胞腫細胞株におけるＣｙｐ１Ａ１酵素活性の変化を測定することによってインビトロで決定した。マウスＨｅｐａ１．６及びラットＨ４１１Ｅ肝細胞腫細胞を、それぞれ、化合物Ａの存在下で、複数の濃度で２４時間、ＡＨＲアゴニストＶＡＦ３４７及びＬ－キヌレニンで処理した。その後、Ｐ４５０－Ｇｌｏアッセイを用いてＣｙｐ１Ａ１酵素活性を測定することによって、Ｃｙｐ１Ａ１発現の阻害を評価した。２μＭのＶＡＦ３４７で処理したマウスＨｅｐａ１．６細胞において、化合物Ａは、平均ＩＣ５０が３６ｎＭで、濃度依存性の様式でＡＨＲ依存性Ｃｙｐ１Ａ１の発現を阻害した。１００μＭのＬ－キヌレニンで処理したラット肝腫Ｈ４１１Ｅ細胞において、化合物Ａは、１５１ｎＭのＩＣ５０で、濃度依存性の様式でＡＨＲ依存性Ｃｙｐ１Ａ１発現を阻害した。
ヒト細胞株における化合物Ａ及び代謝物のインビトロ活性
ＨｅｐＧ２ ＤＲＥ－Ｌｕｃレポーター細胞株における、ＡＨＲ媒介性転写活性化のための化合物Ａの阻害活性を調べるために、インビトロ実験を行った。このヒト肝細胞腫細胞株は、ＡＨＲ応答性ＤＲＥエンハンサー要素の制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定に発現する（Ｈａｎ，２００４）。ＨｅｐＧ２ ＤＲＥ－Ｌｕｃレポーター細胞を８０ｎＭのＶＡＦ３４７で処理して、ＡＨＲを活性化した。化合物Ａは、９１ｎＭ（ｎ＝２）のＩＣ５０で、濃度依存的な様式でＶＡＦ３４７刺激ルシフェラーゼ発現を阻害した。
ヒト化合物Ａ代謝物、化合物Ｂ及び化合物Ｃの阻害活性も、ＨｅｐＧ２ ＤＲＥ－Ｌｕｃ細胞株において決定した。レポーター細胞を８０ｎＭのＶＡＦ３４７及び各代謝物で複数の濃度で刺激した。両方の化合物Ａ代謝物は、濃度依存性の様式でＡＨＲ依存性ルシフェラーゼ発現を効果的に阻害することが示された。化合物ＢのＩＣ５０は２３ｎＭであったが、化合物ＣのＩＣ５０は２１３ｎＭであった（両方ともｎ＝２）。
カニクイザル末梢血単核細胞における化合物Ａのインビトロ活性
カニクイザルの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において、ＡＨＲ依存性遺伝子発現に対する化合物Ａの効果を評価して、非げっ歯類ｔｏｘ種における活性を評価した。カニクイザルＰＢＭＣを化合物Ａでエクスビボで処理し、ＡＨＲ依存性遺伝子ＣＹＰ１Ｂ１及びＡＨＲの遺伝子発現をＱｕａｎｔｉｇｅｎｅ Ｐｌｅｘ（ＱＧＰ）カスタムパネルを使用して定量化した。化合物Ａは、それぞれ６及び３０ｎＭのＩＣ５０値を有する濃度依存性の様式でＡＨＲ標的遺伝子Ｃｙｐ１Ｂ１及びＡＨＲを阻害し、非ヒト霊長類種のＰＢＭＣにおけるＡＨＲ阻害を実証した。
ヒトＴ細胞及び全血における化合物Ａのインビトロ活性
ＡＨＲは免疫細胞において重要な役割を果たしており、その阻害は免疫抑制を逆転させ、Ｔ細胞を活性化することが提案されている。初代ヒトＴ細胞において、ＡＨＲ依存性ＣＹＰ１Ａ１発現及びサイトカイン産生を阻害する化合物Ａの能力を評価した。ＡＨＲは、免疫抑制性サイトカインＩＬ－２２の発現を直接調節する。健康なドナーのＰＢＭＣから単離したヒトＴ細胞を、ＣＤ３／ＣＤ２８四量体で活性化し、化合物Ａで２４時間インキュベートした。細胞ペレットを、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によるＲＮＡ単離及びＣＹＰ１Ａ１分析のために処理した。サイトカイン分析アッセイのために、ＣＤ３／ＣＤ２８活性化Ｔ細胞を化合物Ａで処理し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｖ－ｐｌｅｘ ＩＬ－２２プレートを使用したＩＬ－２２レベルの分析のために、４８時間後に培養上清を収集した。化合物Ａは、ＣＹＰ１Ａ１の発現を濃度依存的な方法で減少させることによって、活性化ヒトＴ細胞におけるＡＨＲ依存性遺伝子発現を阻害した。ＩＣ５０は、６３ｎＭと決定された。化合物Ａはまた、ＩＣ５０値７ｎＭで、濃度依存性の様式で活性化Ｔ細胞によるＩＬ－２２分泌を阻害した。
ヒト免疫細胞における基礎及びリガンド活性化されたＡＨＲ依存性遺伝子発現に対する化合物Ａの効果をさらに調べるために、２人の健康なヒトドナーからの血液試料を、２０μＭのＬ－キヌレニンの存在下または不在下で化合物Ａにエクスビボで曝露して、ＡＨＲを活性化した。２４時間後、細胞をＣＹＰ１Ｂ１遺伝子発現について評価した。ＡＨＲ活性化を伴わない全血試料において、両方のドナーの化合物Ａにおいて、基礎レベルのＣＹＰ１Ｂ１発現が化合物Ａ処置によって阻害され、また、２つの異なるドナーからの処置された全血において、ＡＨＲリガンドＬ－キヌレニン誘導ＣＹＰ１Ｂ１も阻害された。両方のドナーにおいて、化合物Ａの濃度０＞．５μＭは、基礎及びリガンド活性化条件下でＣＹＰ１Ｂ１遺伝子発現を５０％を超えて阻害した。
インビボ薬理学
キヌレニンまたは他のリガンドによるＡＨＲの活性化により、複数の免疫調節遺伝子の遺伝子発現が改変され、生得免疫系内及び適応免疫系内の両方において免疫抑制をもたらす（Ｏｐｉｔｚ，２０１１）。このＡＨＲ媒介性免疫抑制は、その活性が成長する腫瘍の免疫細胞の認識及び攻撃を防止するため、がんにおいて役割を果たす（Ｍｕｒｒａｙ，２０１４、Ｘｕｅ，２０１８、Ｔａｋｅｎａｋａ，２０１９）。インビトロ試験は、化合物Ａを用いて、単剤として、ならびにチェックポイント阻害剤抗ＰＤ－１と併用して、ならびにリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌと併用して、薬力学試験及び複数の腫瘍モデルにおけるＴＧＩにおけるＡＨＲのオンターゲット阻害を実証した。
マウス肝臓及び脾臓における化合物Ａの薬力学
肝臓及び脾臓におけるＡＨＲ依存性遺伝子発現の阻害に対する化合物Ａの薬力学的効果を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスで調べた。この研究では、活性アゴニストＶＡＦ３４７のプロドラッグであるＶＡＧ５３９をマウスに経口投与することによって、ＡＨＲを活性化した（Ｈａｕｂｅｎ，２００８）。
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを、ビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇのＡＨＲアゴニストＶＡＧ５３９で経口強制飼養により処置した。いくつかのマウスにおいて、化合物Ａを５、１０、及び２５ｍｇ／ｋｇで経口投与した後、直ちにＶＡＧ５３９を投与した。投与４時間及び１０時間後にマウスを屠殺し、ＲＮＡを抽出し、ＣＹＰ１Ａ１及びハウスキーピング遺伝子であるマウスグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼの遺伝子発現を定量した。肝臓及び脾臓組織の各用量群のＣＹＰ１Ａ１ ｍＲＮＡ発現レベルを対照群に正規化した。
３０ｍｇ／ｋｇのＶＡＧ５３９単独の投与後、肝臓におけるＡＨＲ依存性ＣＹＰ１Ａ１発現は、処置の４時間後に８９５倍、１０時間後に１３２倍増加した。肝臓におけるＣＹＰ１Ａ１ ｍＲＮＡの発現の増加は、化合物Ａの供投与によって用量依存的な様式で阻害された。ＶＡＧ５３９によって誘導されるＣＹＰ１Ａ１ ｍＲＮＡの完全な阻害の増加は、２５ｍｇ／ｋｇの用量で観察された。ＶＡＧ５３９によるＣＹＰ１Ａ１発現の誘導は、マウス脾臓において低く、処理後４時間の１２．９倍の及び１０時間の１．８倍の増加であった。化合物ＡとＶＡＧ５３９との共投与は、脾臓におけるＣＹＰ１Ａ１ ｍＲＮＡ誘導の用量依存的阻害をもたらし、マウスを２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで処置した場合、４時間で完全な阻害を達成した。この研究は、マウス肝臓及び脾臓における化合物ＡによるＡＨＲの用量依存的及び標的阻害を実証する。
Ｂ１６－ＩＤＯ１同所性マウス黒色腫癌モデルにおける抗ＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ ＲＭＰ１－１４）との併用における化合物Ａの活性
同所性黒色腫のＣ５７Ｂｌ／６マウス同系モデルにおいて、腫瘍成長に対する化合物Ａ治療単独及び抗ＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ ＲＭＰ１－１４）との組み合わせの効果を決定した。Ｂ１６－Ｆ１０マウス黒色腫腫瘍細胞は、トリプトファンをキヌレニンに異化させ、それによってＡＨＲを活性化することが知られているＩＤＯ１を過剰発現するように操作された（Ｈｏｌｍｇａａｒｄ，２０１５）。
Ｃ５７Ｂｌ／６雌マウスにＢ１６－ＩＤＯ１腫瘍細胞を皮内接種した。腫瘍が確立されると、動物をビヒクル、化合物Ａ、抗ＰＤ－１抗体、または抗ＰＤ－１抗体と化合物Ａの組み合わせで処置した。化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）を１日１回（ＱＤ）で１２日間経口投与し、一方、抗ＰＤ－１抗体（２５０μｇ／マウス）を合計５回の用量で３日毎に腹腔内（ＩＰ）投与した。
抗ＰＤ－１抗体の投与は、ビヒクル対照群と比較して５１．４％（ｐ＝０．０２５）のＴＧＩをもたらした。化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との併用は、ビヒクルと比較して８６％（ｐ＝０．０００１）、抗ＰＤ－１抗体単剤療法群と比較して７１．２％（ｐ＝０．０１０９）の有意なＴＧＩをもたらし、１ＣＲをもたらした（図１）。これらのデータは、黒色腫のマウスモデルにおいて、化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体のＴＧＩに対する相乗的併用効果を示す。
ＣＴ２６．ＷＴマウス結腸直腸癌モデルを有するマウスにおける腫瘍増殖及び宿主生存に対する化合物Ａ単独及び抗ＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ ＲＭＰ１－１４）との併用の効果
結腸直腸癌のＣＴ２６．ＷＴ同系モデルにおいて、ＴＧＩ及び腫瘍生存に対する単剤化合物Ａ、及び抗ＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ ＲＭＰ１－１４）と組み合わせた化合物Ａの効果を評価した。Ｂａｌｂ／ｃＪ雌マウスに腫瘍細胞を皮下接種し、接種の４日後、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを合計５３回の用量で経口ＱＤ投与した。同時に、抗ＰＤ－１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）を週に２回、合計５回の用量でＩＰを投与した。
単剤としての化合物Ａは、ビヒクル対照群と比較して有意なＴＧＩをもたらした。１０及び２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与したところ、ビヒクル処置マウスと比較して、ＴＧＩはそれぞれ３９．８％（ｐ＝０．００６１）及び４０．９％（ｐ＝０．００１５）であった。抗ＰＤ－１抗体のＩＰ投与により、ビヒクル処置マウスと比較して７２．１％（ｐ≦０．０００１）のＴＧＩが得られた。１０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせは、ビヒクル処置マウスと比較して、それぞれ７２．９％（ｐ≦０．０００１）及び８６．５％（ｐ≦０．０００１）の有意なＴＧＩをもたらした。（図２）。２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせは、１０匹中７匹のマウスにおいて完全奏効（ＣＲ）をもたらしたが（腫瘍再チャレンジは、ＣＲ決定の＞９５日後に開始された）、一方、単剤療法としての抗ＰＤ－１抗体は、４匹のＣＲをもたらした。したがって、２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせは、抗ＰＤ－１抗体単独療法と比較して延命効果を示した（図３）。１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせも、２匹のマウスにおいてＣＲをもたらした。
化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体の組み合わせで処置したマウスにおけるＣＲの出現の９５日以上後に、応答動物をＣＴ２６．ＷＴ細胞で再チャレンジした。５匹のナイーブマウスにも、腫瘍形成の陽性対照としてＣＴ２６．ＷＴ細胞を注射した。細胞接種の２１日後、全てのナイーブマウスは腫瘍を有していたが、抗ＰＤ－１抗体単独群または１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体群のＣＲマウスにおいて腫瘍増殖は検出されなかった。２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体群では、１匹のＣＲが小さい腫瘍（＞１０４ｍｍ３）を有し、７匹のＣＲのうち６匹が検出可能な腫瘍増殖を有する腫瘍を有さず、ＣＴ２６．ＷＴ細胞に対するＴ細胞記憶細胞の存在を実証した。
これらの研究は、化合物Ａの抗腫瘍活性が、免疫チェックポイント遮断阻害剤と相乗作用し、免疫チェックポイント遮断阻害剤の活性を増強することを示す。
ＣＴ２６．ＷＴマウス結腸直腸癌モデルを有するマウスにおける腫瘍成長及び宿主生存に対する化合物Ａ単独及びリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌとの併用の効果
ＢＡＬＢ／ｃＪ雌マウスを、１００μＬの注入体積で、５×１０５細胞／マウスのＣＴ２６．ＷＴ腫瘍細胞を後脇腹に皮下注入した（ＳＣ）。細胞接種の４日後、腫瘍増殖が依然として検出不可能であったとき、動物を４群に無作為化した。動物に、ビヒクル、化合物Ａ、リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌ、または化合物ＡとリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌとの組み合わせを投与した。化合物Ａ処置は、細胞接種の７日後に開始したが、リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌ処置は、細胞接種の４日後に開始した。７日目に、動物の平均腫瘍体積は８５ｍｍ３（範囲：５０～１６０ｍｍ３の腫瘍体積）であった。化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）及びビヒクル対照（０．５％ＭＣ）を、合計２８回の用量で毎日ＰＯ（ＱＤ）投与した。リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌ（１ｍｇ／ｋｇ）及びビヒクル対照（ＤＰＢＳ）を、合計４回の用量でＩＶ Ｑ７Ｄ投与した。腫瘍及び体重の測定は週に３回行われた。腫瘍体積を計算し、ビヒクル対照と比較して、化合物Ａ単剤としてまたはリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌと組み合わせて化合物Ａによる腫瘍増殖の阻害率を決定した。
ＣＴ２６．ＷＴ接種物の調製
ＣＴ２６は、Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチルウレタン誘導マウス未分化結腸癌腫細胞株である。それをクローニングして、ＣＴ２６．ＷＴと称される細胞株を作製した。ＣＴ２６．ＷＴ細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。細胞をＲＰＭＩ ＧｌｕｔａＭＡＸ＋１０％ＦＢＳ中で培養し、５％ＣＯ２で３７℃で維持した。細胞を週に２～３回継代させた。移植当日、細胞はおよそ８０％コンフルエントであり、その時点でＤＰＢＳで１回洗浄し、５分間トリプシン化した。トリプシン－ＥＤＴＡは、完全培地を添加して中和した。細胞を数え、５×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。各雌ＢＡＬＢ／ｃＪマウスは、後脇腹領域に１００μＬの注入（５×１０５）ＳＣを受けた。
腫瘍の発生及び治療
細胞接種（検出不可能な腫瘍）の４日後、リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌ（１ｍｇ／ｋｇ）及びビヒクル対照（ＤＰＢＳ）を、合計４回の用量でＩＶ Ｑ７Ｄで投与した。マウスは、直近の体重に調整された２．５ｍＬ／ｋｇの投与量を受けた。細胞接種の７日後（５０～１６０ｍｍ３の腫瘍体積）、マウスを、平均腫瘍体積８５ｍｍ３の４つの群に無作為化した。化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）及びビヒクル対照（０．５％ＭＣ）を、経口強制飼養により２８日間ＰＯ ＱＤで投与した。マウスは、直近の体重に合わせて調整された５ｍＬ／ｋｇの投与量を受けた。デジタルキャリパーを使用して、腫瘍の長さ及び幅を測定した。体重及び腫瘍体積の測定は、週に３回評価された。治療の最初の日から２０％を超える体重減少、２，０００ｍｍ３を超える腫瘍体積、または腫瘍潰瘍化は安楽死させた。リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌの２回目及び最終投与の８日後、マウスを安楽死させ、ｑＰＣＲ分析のために腫瘍を液体窒素中で急速凍結した。
ＣＲマウスの再チャレンジ
最後のＣＲの出現から１００日超後に、ＣＲマウスに１×１０６個のＣＴ２６．ＷＴのＳＣを左下脇腹に再チャレンジさせた。３匹のナイーブマウスにも、腫瘍接種のための陽性対照としてＣＴ２６．ＷＴを注射した。腫瘍の測定は週に３回行われた。治療の最初の日から２０％を超える体重減少、２，０００ｍｍ３を超える腫瘍体積、または腫瘍潰瘍化は安楽死させた。腫瘍体積を、最初の腫瘍チャレンジについて記載されているように計算した。
遺伝子発現の定量的ＰＣＲ
ＲＮＡを、Ｍａｇｍａｘ Ｍｉｒｖａｎａ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔを製造業者の指示に従って使用して単離した。ＲＮＡ濃度及び純度をＮａｎｏｄｒｏｐによって測定し、製造業者の指示に従ってＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＶ ＶＩＬＯマスターミックスで逆転写した。マウス標的遺伝子であるシトクロムＰ４５０ １Ｂ１（Ｃｙｐ１ｂ１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及びインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）ならびにハウスキーピング遺伝子であるマウスヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ１（ＨＰＲＴ１）の発現を、ＴａｑＭａｎ Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ及びＴａｑＭａｎプローブを使用してｑ－ＰＣＲによって定量した。腫瘍組織の標的遺伝子及びＨＰＲＴ１サイクル閾値（Ｃｔ）を決定し、標的遺伝子発現を内部対照としてのＨＰＲＴ１に正規化した。各処理群の相対標的遺伝子ｍＲＮＡ発現レベルを、ΔΔＣｔ法を使用してビヒクル対照群に対して正規化した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍでは、独立サンプルｔ検定を使用して、治療群とビヒクル対照群との間の統計的比較を行った。
血漿中のドキソルビシンのレベル
血漿中のドキソルビシンのレベルを分析するために、後眼窩静脈出血を用いて血液を採取した。血漿は、血液を二カリウムＥＤＴＡチューブ内で４℃で１０分間遠心分離した後に生成した。血漿を新しいチューブに移し、－８０℃で保管した。
血漿中のドキソルビシンレベルをＵＰＬＣによって分析した。
結果
化合物Ａ＋リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌの併用は、ビヒクルと比較して８２．４％（ｐ＜０．０００１）、及びリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌ単剤療法群と比較して６４．２％（ｐ＝０．０１１６）の有意なＴＧＩをもたらした（図５及び表３）。さらに、化合物ＡとリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌとの組み合わせは、１０匹のマウスのうち１匹のＣＲをもたらした（奏効期間：＞９６日、腫瘍再チャレンジの時間）が、単剤療法としてのリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌは、いかなるＣＲももたらさなかった。したがって、化合物ＡとリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌとの組み合わせは、リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌ単独療法と比較して延命効果を示した（図６）。２０％を超える体重減少のために安楽死させた動物はいなかった。
化合物Ａ＋リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌ併用群におけるＣＲマウスの出現から１００日を超えて、ＣＲを達成したマウスを、１×１０６個のＣＴ２６．ＷＴ細胞で左下脇腹に再チャレンジした。３匹のナイーブマウスにも、腫瘍接種のための陽性対照としてＣＴ２６．ＷＴ細胞を注射した。腫瘍の測定は週に３回行われた。細胞接種から２０日後、ナイーブマウスは＞２，０００ｍｍ３の腫瘍を有し、屠殺された。ＣＴ２６．ＷＴ細胞に対するＴ細胞記憶細胞の存在を実証した再チャレンジ後、ＣＲを有するマウスにおいて腫瘍増殖は検出されなかった。
化合物Ａ処置がドキソルビシン代謝に何らかの影響を及ぼしたかどうかを決定するために、血漿中のドキソルビシンのレベルを、細胞接種後２８日目に分析した。図７に示すように、化合物Ａを用いたマウスの処置は、血漿中のドキソルビシン薬物レベルに何ら影響を及ぼさなかった。
本明細書で実証されるように、化合物ＡとリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌの組み合わせは、ビヒクルと比較して８２．４％の有意なＴＧＩ（ｐ＜０．０００１）及びリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌ単剤療法群と比較して６４．２％の有意なＴＧＩ（ｐ＝０．０１１６）をもたらした。さらに、化合物ＡとリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌとの組み合わせは、１０匹中１匹のマウスにおいてＣＲをもたらしたが、単剤療法としてのリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌは、いずれのＣＲももたらさなかった。したがって、化合物ＡとリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌとの組み合わせは、リポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌ単剤療法よりも延命効果を示した。ＣＲマウスの再チャレンジ研究は、ＣＴ２６．ＷＴに対する抗腫瘍記憶を実証した。これらのデータは、化合物Ａが、ＴＧＩのリポソームドキソルビシンＤｏｘｉｌの活性及び結腸直腸癌のマウスモデルにおける生存と相乗作用し、増強することを示す。
実施例２．局所進行性または転移性固形腫瘍及び尿路上皮癌腫腫患者における、経口アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）阻害剤である化合物ＡとＰＤ－１チェックポイント阻害剤であるニボルマブとの併用の第１相非盲検用量漸増増殖試験
１．目的：
主要：
●化合物Ａの最大耐用量（ＭＴＤ）を決定し、化合物Ａの用量制限毒性（ＤＬＴ）を単剤として、及びニボルマブと併用で徴付けること
●化合物Ａの推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定する際に、単剤として、及びニボルマブと併用で、急性及び慢性毒性を含む、化合物Ａのさらなる安全性及び忍容性を評価すること
副次的：
●化合物Ａ及び任意の主要な活性代謝物のＰＫを評価及び特徴付けること
●単剤として、及びニボルマブと併用で、化合物Ａ治療による疾患応答を評価すること
●収集された対になった腫瘍生検において、単剤として及びニボルマブと併用で、化合物Ａの薬力学的免疫効果を評価すること
探索的：
●化合物Ａに対する疾患応答の予測マーカーとして、単剤として、及びニボルマブと併用で、腫瘍ＡＨＲ核局在化を評価すること
●単剤として、及びニボルマブと併用で、対になった採血及び対になった腫瘍生検におけるＡＨＲ標的遺伝子発現に対する化合物Ａの薬力学的効果を評価すること
●対の採血における末梢免疫細胞及びケモカイン／サイトカインに対する、単剤として及びニボルマブと併用で、化合物Ａの薬力学的効果を評価すること
●腫瘍または血液中の候補ベースラインバイオマーカーを評価して、単剤として及びニボルマブと併用で、化合物Ａ治療と治療反応または耐性との間の関係をよりよく理解すること。
２．エンドポイント：
主要：
●プロトコルで定義されたＤＬＴ基準を満たす有害事象（ＡＥ）の割合。
●安全性エンドポイント：全般的な有害事象（ＡＥ）の頻度、グレード、試験治療との関係、発症時期、事象の期間、解消期間、及び投与された併用薬
副次的：
●半減期（ｔ１／２）、血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び観察された最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を含む化合物ＡのＰＫパラメータの決定
●ＲＥＣＩＳＴ１．１による予備的な抗腫瘍活性エンドポイント：客観的奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、治療期間（ＤＯＴ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）。尿路上皮癌腫腫患者の場合、治験責任医師の裁量により、追加の抗腫瘍エンドポイントにはｉＲＥＣＩＳＴによる評価が含まれる
●免疫薬力学的エンドポイント：化合物Ａ治療の前及び最中に収集された腫瘍生検における腫瘍浸潤性細胞傷害性Ｔ細胞の特徴付けを含むが、これらに限定されない。
探索的：
●ＡＨＲ核局在化評価試験が陽性であった対象の割合は、ＲＥＣＩＳＴ１．１及びｉＲＥＣＩＳＴによる予備的な抗腫瘍活性エンドポイントと相関していた。
●治験薬治療後の血液細胞及び腫瘍組織におけるＡＨＲ標的遺伝子発現の変化
●治験薬治療後の循環ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、及び調節性単球を含むがこれらに限定されない免疫細胞型の変化
●ＡＨＲ、ＩＤＯ１、及びＴＤＯ２タンパク質発現、ＡＨＲ標的遺伝子発現、及び免疫応答の遺伝子発現プロファイリングを含むがこれらに限定されないベースライン腫瘍バイオマーカーの相関
研究設計
これは、経口投与される化合物Ａ（ＰＯ）の安全性、忍容性、ＰＫ、薬力学、及び予備的な抗腫瘍活性を評価するための、初ヒト（ＦＩＨ）、非盲検、多施設、用量漸増及び拡大研究である。進行性固形腫瘍及び尿路上皮癌腫を有する患者において、単剤化合物Ａ群及び化合物Ａとニボルマブとの併用群の２つの群が存在する。登録試験治験責任医師及び治験依頼者で構成される安全性レビュー委員会（ＳＲＣ）は、ｍＴＰＩ－２設計（Ｇｕｏ、２０１７年）を使用し、用量漸増及びデエスカレーションの決定ならびに両群の対象登録をガイドするために利用可能な全ての安全性データを評価する。尿路上皮癌腫患者における予備的な抗腫瘍活性の証拠を評価するために、サイモン２段階設計（Ｓｉｍｏｎ，１９８９）を両群に使用する。
ベースラインのスクリーニング期間に続いて、食品なしで化合物ＡのＰＫを評価するために、単回投与のランイン期間（最大７日間）が続く。単剤処置群は、給餌状態での化合物Ａの毎日の経口投与を含む。併用治療群は、給餌状態での化合物Ａの毎日の経口投与、及び４週間毎に４８０ｍｇ（ｑ４ｗ）の用量でのニボルマブの単回ＩＶ注入を含む。治療期間は１日目に開始し、化合物Ａのスケジュールに計画された中断がないため、１サイクルの療法は、単剤用量漸増相を例外として（１サイクルの治療は、３週間の治療（すなわち、２１日）と定義される。）、両群について４週間の治療（すなわち、２８日毎）と定義される。対象は、疾患の進行、許容できない毒性、または同意の撤回まで治療を継続することができる。少なくとも、最後の治験薬投与から３０日後及び９０日後（±７日後）に、３０日後及び９０日後のフォローアップ通院を実施する必要がある。この期間中に代替療法が開始された場合は、代替療法の最初の投与の前に３０日間及び／または９０日間のフォローアップ訪問を実施する必要がある。
両群の尿路上皮癌腫腫患者における予測バイオマーカーとしての腫瘍ＡＨＲ核局在を探索するために、アーカイブ腫瘍組織を採取することができる。尿路上皮癌腫腫患者は、スクリーニング期間前にＡＨＲ核局在化評価に同意することができる。評価が陽性である患者を優先する。事前スクリーニング期間中、この評価には時間制限（すなわち、ウインドウ）はない。アーカイブされた腫瘍組織は、別途治験依頼者と話し合わない限り、登録後１年以内に使用する必要がある。
毒性は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＡＥｓ）（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従って評価される。ＤＬＴイベントは、本明細書で定義される。ＡＥを評価し、実験室値（本明細書で指定される化学、血液学、凝固、甲状腺機能及び尿検査）、バイタルサイン、及び１２リード三重心電図（ＥＣＧ）を取得して、単剤として及びニボルマブと組み合わせて、化合物Ａの安全性及び忍容性を評価する。
標的ＤＬＴ率がおよそ３０％である改変された毒性確率間隔（ｍＴＰＩ－２）設計（Ｇｕｏ，２０１７）を用量漸増及び確認のために適用して、単剤として、及びニボルマブと組み合わせて、化合物Ａの拡張用量を決定する。毎日２００ｍｇから１６００ｍｇまで計画されている、化合物Ａのいくつかの用量レベルを探索する。１２００ｍｇを超える用量の化合物Ａは、総用量が２つの用量間で均等に分割されるように、ＢＩＤとして投与されることが予想される（例えば、１６００ｍｇの用量を８００ｍｇのｑ１２ｈとして与えられる）。固定用量のニボルマブを併用治療群に投与する。用量レベル０と＋２との間の単剤用量漸増は、ＳＲＣによって合意された場合、最大１００％になるように計画されている。しかしながら、治験責任医師によって判断される、事象が明らかに薬物と関係しない限り（疾患の進行、環境要因、無関係の外傷、既存の併存疾患など）、１人以上の対象がＤＬＴ期間中にグレード２以上の治療誘発性有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した場合、単剤コホート間の用量は５０％以下増加する。併用治療用量の漸増は、単剤治療群ＭＴＤ（最大耐量）より１用量レベル低下して開始する。化合物Ａのデエスカレーション用量は、開始用量がいずれの群においても耐え難いと見なされる場合にも利用可能である。全ての用量漸増及びデエスカレーションの決定は、治療のサイクル１中の所与の用量でのＤＬＴの発生に基づいており、ＳＲＣによって行われる。
用量漸増中、各用量で最低３人の患者が必要である。増加率及びＤＬＴの発生に応じて、３、４、５、または６人の患者が、最後のこれらの患者がＤＬＴ期間を完了するまで、各新しい用量で登録することができる。ｍＴＰＩ－２設計に基づいて、ある用量で登録されたが、ＤＬＴ評価のためにまだ完全に評価可能ではない患者の数は、用量が許容できない毒性と見なされる前にＤＬＴを発症するリスクがある残りの患者の数を超えてはならない。一般に、安全性を評価するために、３～１４人の患者を所与の用量レベルで登録することができる。各新規用量コホートの最初の２人の患者への治験薬の投与は、最低１５時間ずれている。霊長類において、ＱＴｃの増加が観察される（すなわち、８，４００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘまたは１４１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ）、１１，２００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘまたは１８８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣの、化合物Ａの７５％以内の血漿曝露アプローチレベルはいつでも、用量漸増ステップは、前の用量の５０％に制限される。
用量漸増及び安全性確認の拡大は、１４人の患者が、単剤として、及びニボルマブと併用して、許容されることが見出される選択された用量のいずれかの化合物Ａで処置された後に終了する。用量を選択して繰り越す前に、データの全体を考慮し、漸増スケジュールをＰＫ、薬力学、及び研究全体で出現する安全性データに基づいて調整して、研究終了時のＲＰ２Ｄを決定することができる。
ＭＴＤを決定するために使用される対象集団は、研究の最小安全性評価要件を満たした、及び／またはＤＬＴを経験した対象を含む。
連続血液試料を得て、化合物Ａ及びその主要な活性代謝物の血漿ＰＫを特徴付ける。最初のサンプリング戦略は、この化合物の予測されるヒトＰＫに基づく。ＰＫを評価する過程で、代替サンプリングスキームがより有益であると判断された場合、ＰＫについて得られた血液及び採血の総量が増加しない場合、代替サンプリングスキームを実施することができる。さらに、初期サンプリングスキームが不必要に集中的であると考えられる場合、試料の総数をいつでも減らすことができる。
化合物Ａの開始用量及び任意のより高い用量は、薬理学的に活性な範囲に近いか、またはその範囲にあると予想されるため、各対象は、二次及び探索的薬力学的エンドポイントのために血液採取及び腫瘍生検を受ける必要がある。血液及び腫瘍組織試料を使用して、ＡＨＲ標的エンゲージメントを確認する。個々の対象は、治験依頼者の話し合いと事前の合意により、腫瘍生検の要件から免除されることができる。最初のサンプリング戦略は、化合物Ａの予測されるヒト薬力学に基づく。薬力学を評価する過程で、代替のサンプリングスキームがより有益であると決定される場合、薬力学のために得られる血液、採血、及び腫瘍生検の総量が増加されない場合、その代替のサンプリングスキームを実装することができる。さらに、初期サンプリングスキームが不必要に集中的であると考えられる場合、試料の総数をいつでも減らすことができる。
本研究の主要エンドポイントは安全性及び忍容性であるが、単剤として、及びニボルマブと組み合わせて、化合物Ａと関連し得る予備的な抗腫瘍活性は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって腫瘍サイズの変化を測定することによって評価される。臨床的徴候及び／または症状に基づく進行がない限り、奏効評価基準固形腫瘍（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ１．１）を使用して、最初の６ヶ月間、治療の８週間毎に完了した後に腫瘍評価を実施する。尿路上皮癌腫を有する対象の場合、追加の腫瘍評価による進行を超えた治療は、治験責任医師の裁量で免疫ＲＥＣＩＳＴ（ｉＲＥＣＩＳＴ）によって行うことができる。６ヶ月超の治療を受けた対象は、１２週間毎の治療の終了後に腫瘍評価を定期的に行った。
尿路上皮癌腫患者における化合物Ａの予備的な抗腫瘍活性の証拠を評価するために、Ｓｉｍｏｎ２段階設計（Ｓｉｍｏｎ２－ｓｔａｇｅ ｄｅｓｉｇｎ）（Ｓｉｍｏｎ，１９８９）を使用する。尿路上皮癌腫を有するこれらの初期１１～１４人の対象において、尿路上皮癌腫を有する追加の対象が登録されて２８人の対象コホートを完了する第２の段階に進むためには、少なくとも１つの奏効が必要であろう。これら２８人の対象のうち合計４人の奏効は、０．０５以下の奏効率の帰無仮説を除いて、アルファ＝０．０５、片側のこの対象集団におけるこの設計に基づいて、薬物のさらなる研究が正当化されることを示すであろう。予想される奏効率は０．２０である。この設計のパワー（ｐｏｗｅｒ）はおよそ０．８０～０．８３である。予想される登録率に基づいて、治験依頼者は段階１と段階２との間に登録を一時停止しないことを選択することができる。
化合物Ａ及びニボルマブの予備抗腫瘍活性の証拠をチェックポイント阻害剤処置尿路上皮癌腫を有する対象における組み合わせとして評価するために、Ｓｉｍｏｎ２段階設計を使用する。尿路上皮癌腫を有する最初の１１～１４人の対象において、尿路上皮癌腫を有する追加の対象が２８人の対象コホートを完了するために登録される段階２に進むためには、少なくとも１人の奏効が必要であろう。これら２８人の対象のうち合計４人の奏効は、０．０５以下の奏効率の帰無仮説を除いて、アルファ＝０．０５、片側のこの対象集団におけるこの設計に基づいて、薬物のさらなる研究が正当化されることを示すであろう。予想される奏効率は０．２０である。この設計のパワー（ｐｏｗｅｒ）はおよそ０．８０～０．８３である。予想される登録率に基づいて、治験依頼者は段階１と段階２との間に登録を一時停止しないことを選択することができる。
選択の主な基準：
１．１８歳以上の患者。
２．組織学的に確認された固形腫瘍を有する患者で、治療医が適切と判断した全ての標準的なケア療法が進行しているか、またはそれに従っている局所再発性または転移性疾患を有する、または標準治療の候補者ではない。
３．尿路上皮癌腫を有する患者の場合、患者は、尿路上皮癌腫の組織学的確認を有し、処置医（例えば、プラチナ含有レジメン及びチェックポイント阻害剤を含む）によって適切と見なされる全ての標準的なケア療法が進行しているか、またはそれに従っている切除不能な局所再発性または転移性疾患を有しているか、または標準的な処置の候補者ではない。以前の治療レジメンの数に制限はない。抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１などのＰＤｘ阻害剤を用いたチェックポイント阻害剤療法は、必ずしも試験に直接先立つ必要はないが、患者は併用群に含めるためには、治療を完了してから進行しているか３ヶ月以内の必要がある。
４現地の治験責任医師／放射線医師によって評価されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能な疾患を有する。以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能であると見なされる。複数の生検で評価可能かつアクセス可能であるが、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定不可能ながん患者は、治験依頼者との協議後に適格とすることができる。
５．複数のコア生検で腫瘍に安全にアクセスすることができ、治験依頼者と話し合わない限り、患者は治療前及び治療中に入手可能なアーカイブ及び新しく得られた生検から組織を提供する意思がある。
６．基礎となる悪性腫瘍を治療するための過去の治療（他の治験治療を含む）の最後の投与からの経過時間：
ａ．全身性細胞傷害性化学療法：前のレジメンの最新サイクルの期間以上（全身性ニトロ尿素または全身性マイトマイシン－Ｃについて６週間を除き、全てのサイクルで最低２週間）、
ｂ．生物学的療法（例えば、抗体）：３週間以上、
ｃ．小分子療法：５×半減期以上。
７．米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが０～１。
８．適切な臓器機能は以下の通りである。検体は、単回投与ランイン期間に入る７日前までに採取する必要がある。
ａ．絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１５００／μＬ、
ｂ．ヘモグロビン＞８ｇ／ｄＬ、
ｃ．血小板数＞８０，０００／μＬ、
ｄ．クレアチニンレベル＞１．５ｘ施設ＵＬＮの患者に対しては、血清クレアチニン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）またはクレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／分（＞Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用）、
ｅ．総ビリルビンレベル＞１．５×ＵＬＮの患者に対しては、血清総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮまたは直接ビリルビン≦ＵＬＮ。既知のギルバート症候群は、総ビリルビンが＜３×ＵＬＮの場合に認められる
ｆ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ（または肝臓転移が存在し、治験依頼者と議論されている場合は≦５×ＵＬＮ）、
ｇ．凝固：ＰＴまたはａＰＴＴが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、対象が抗凝固剤療法を受けていない限り、≦１．５×ＵＬＮ。
９．受胎の可能性がある場合は、スクリーニングから最後の試験薬の投与から１２０日までの男性及び女性の両方の患者に対する非常に効果的な避妊。
１０．患者は、書面によるインフォームドコンセントを提供し、治験実施計画書及び計画された外科的処置を遵守することが可能であり、またそれを提供する意思がある。
除外の主な基準
１．臨床的に不安定な中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍または脳転移（安定及び／または無症候性ＣＮＳ転移が認められる）。ＣＮＳ転移が無症候性であり、即時治療を必要としない場合、または治療を受けており、参加者が神経学的にベースラインに戻っている場合（ＣＮＳ治療に関連する残存徴候または症状を除く）、参加者は適格である。さらに、参加者は、治療前に少なくとも２週間、コルチコステロイドをオフにしているか、または１日当たり１０ｍｇ以下のプレドニゾン（または同等の用量）を安定または減少させている必要がある。治療前２８日以内に実施された画像診断は、ＣＮＳ病変の放射線学的安定性を文書化し、ＣＮＳ指向療法の完了後に実施されなければならない
２．以前の治療により全てのＡＥからグレード１未満またはベースラインまで回復していない患者（グレード２以下の神経障害を有する患者は、治験依頼者との協議後に適格となる場合がある）。
３．過去２年間に疾患修飾剤、コルチコステロイド、または免疫抑制薬を使用して全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患を有する。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は許可されている。Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、または脱毛症など）、または外部トリガーの不在下で再発すると予想されない状態の参加者は、登録することが許可されている。
４コルチコステロイド（＞１日１０ｍｇプレドニゾン当量）または他の免疫抑制薬のいずれかを用いて、治験治療の初回投与前２週間以内に全身投与を継続する必要がある状態（吸入または局所ステロイド及び１日１０ｍｇプレドニゾン当量以下の生理学的置換用量は、有効な臨床的に重要な（すなわち、重度の）自己免疫疾患がない場合に許容される。）。
５．許容される緩和（治療後に非標的病変と見なされる）及びホルモンアブレーションのための病変の局所放射線を除く、その他の同時抗腫瘍治療または治験薬。
６．制御不能または生命を脅かす症候性併存疾患（既知の症候性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、症候性活動性Ｂ型またはＣ型肝炎、または活動性結核を含む）。既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性で、昨年内に日和見感染を明らかにするＡＩＤＳ、または現在のＣＤ４カウント＜３５０細胞／ｕＬ。ＨＩＶを有する参加者は、以下の場合に適格である：治験に登録されている間に臨床的に適応される治療の前に少なくとも４週間抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けている、治験に登録されている間に臨床的に適応されるようにＡＲＴを継続している、ＣＤ４カウント及びウイルス負荷は、現地の医療提供者によって標準ケア毎に監視される。ＨＩＶ検査は、現地で義務付けられている場所で実施する必要がある。ＨＩＶ陽性の参加者は、現地で義務付けられている場合は除外されなければならない。ウイルスの存在を示すＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の陽性試験結果、例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ、オーストラリア抗原）陽性。活性ウイルス複製（検出可能なＨＣＶ－ＲＮＡ）の存在を示すＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の陽性試験結果。ＨＣＶ抗体陽性及び検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡを有する参加者は、登録する資格がある。
７．最初の治験治療から３０日以内に生ワクチン／弱毒化ワクチンによる治療
８．治験治療を開始してから３週間以内に大手術を受けた、または治癒が不十分であるか、治験治療を開始する前に手術の合併症から十分に回復していない。
９．試験治療の開始から２週間以内に以前に放射線療法を受けたことがある。対象は、全ての放射線関連毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を有していない必要がある。非ＣＮＳ疾患に対する緩和放射線照射［２週間以内の放射線療法］については、１週間のウォッシュアウトが許可されている。
１０．以前の、治験依頼者の許可なしのＡＨＲ阻害剤治療。
１１．過去３年以内に全身治療を必要とする、または治療反応の評価を妨げる可能性のある潜在的に生命を脅かす第２の悪性腫瘍。過去に早期基底／扁平上皮皮膚癌の既往歴のある参加者、またはいつでも確定治療を受けた非浸潤性または上皮内癌の参加者
１２．化合物Ａの吸収を著しく低下させると予想される経口摂取または胃腸機能の障害を制限する医学的問題
１３．臨床的に重要な（すなわち、活動的な）心血管疾患：脳血管事象／脳卒中（登録前の＜６ヶ月）、心筋梗塞（登録前の＜６ヶ月）、不安定な狭心症、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類クラスＩＩ以上）、または不整脈リスクを増加させる可能性のある状態（例えば、低カリウム血症、徐脈、心臓ブロック）の存在。これには、薬を必要とする新しい、不安定な、または重度の心臓不整脈、または研究中のＥＣＧの解釈を妨げる可能性のある他のベースライン不整脈（例えば、脚ブロック）が含まれる。スクリーニングＥＣＧで男性ではＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒、女性では＞４７０ミリ秒の患者は除外される。脚ブロックを有する患者は、ＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒で除外される。ＱＴｃＦの既知の延長を伴う安定用量の併用薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤抗うつ薬）を投与されている男性は、ＱＴｃＦ＞４７０ミリ秒のみ除外される。
１４．強力なＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤（例えば、アプレピタント、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、ベラパミル、及びボリコナゾール）または誘導剤（例えば、フェニトイン、リファンピン、カルバマゼピン、セントジョーンズワート、ボセンタン、モダフィニル、及びナフシリン）を服用している患者は、投与前の５半減期以内に他の薬物に移行することができない限り、試験から除外される。研究中の強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤または誘導剤である薬物の併用は避けるべきである。
１５．ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｂ６、ｐ－糖タンパク質または乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）トランスポーターをのみを介して代謝されるか、またはそれらの感受性基質である併用薬を服用し、治療窓が狭い患者（例えば、レパグリニド、ワルファリン、フェニトイン、アルフェンタニル、シクロスポリン、ジエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、エファビレンツ、ブプロピオン、ケタミン、メタドン、プロポフォール、トラマドール、及びタクロリムス）は、その使用に関して注意を払い、可能であれば、許容可能な代替物を提供されるべきである。
１６．全身療法を必要とする活動性感染症を有する。
１７．最初の試験治療の２週間以内に、試験中の疾患を治療するための補完的な薬剤（ハーブサプリメントまたは伝統的な漢方薬など）による治療。このような薬は、支持療法として使用されている場合に許可される。
１８．以前の免疫療法（例えば、抗ＣＴＬＡ－４または抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療、またはＴ細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする任意の他の抗体または薬物）に関連する生命を脅かす毒性の病歴。ただし、標準的な対策（例えば、副腎危機後のホルモン補充）で再発する可能性が低いものを除く
１６．治療前に妊娠検査が陽性である妊娠可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）。
１７．スクリーニング来院から始まり研究の最後の投与から１２０日後までの、研究のプロジェクト期間内に母乳育児中、または妊娠または父親の子供を期待している患者。
対象数（予定）：
本研究にはおよそ９５人の患者が登録される予定である。この研究の全体的なサンプルサイズは、単剤として、及びニボルマブと組み合わせて、化合物Ａの観察されたＤＬＴプロファイルに依存する。単剤及び併用用量漸増のための固形腫瘍を有する２６人の対象の標的試料サイズが計画される。単剤治療群では、選択された拡張用量を確認するために１１人の追加の対象を登録する前に、各３人の対象に少なくとも５つの投与量レベルを探索し、尿路上皮癌腫で合計最大２８人の対象を登録して、Ｓｉｍｏｎ２段階設計における有効性を評価する。併用治療用量の漸増は、選択された拡張用量を確認するために、用量拡張段階で尿路上皮癌腫を有する１１人の追加の対象を登録する前に、少なくとも３人の対象を探索する単剤処置群ＭＴＤより１用量レベル低いところから始める。ＡＨＲ核局在化評価結果が陽性である少なくとも１０人の尿路上皮癌腫対象が併用治療用量拡大群に登録され、したがって、最大合計３８人の対象が併用治療群に登録され得る。
治験薬関連のＡＥ以外の理由でＤＬＴ期間中に治療を中止した対象は、置き換えられる。
治療群及び期間：
単回用量ラウンドイン期間
単回用量のランイン期間中、対象は、治療期間に入る前に、割り当てられた用量レベルで絶食状態の単回用量の化合物Ａで治療される。単回用量のランイン期間の目的のために、別段の指示がない限り、または治験依頼者と議論されていない限り、絶食状態は、単回用量の前の夜の真夜中から投与後２時間までの水及び薬物以外の固形食品または液体を含まないと定義される。ＰＫサンプリングは、イベントスケジュール（ＳｏＥ）に示されるように、給餌と絶食における化合物Ａの投与とを比較するために行われる。単回用量のランイン期間中に投与されるニボルマブの用量はない。
処置期間
治療サイクルは、単剤用量漸増相を除いて４週間毎（ｑ４ｗ）と定義され、単剤用量漸増相では、１サイクルの療法は３週間（すなわち２１日）と定義される。２８日間にわたる４週間連続の治療は１サイクルの治療と見なされるが、当初は化合物Ａの毎日の投与に計画された中断はない。
単剤処置群
２００ｍｇ ＱＤの用量で開始する化合物Ａは、最初に、給餌状態（すなわち、化合物Ａを毎日摂取する前に６グラム以上の脂肪を含む食事を摂取してから３０分以内に、しかし、そうでなければ下痢、吐き気、または嘔吐などのＡＥを管理するために修正が必要でない限り、通常の食事を維持するべきである）で経口（ＰＯ）投与される。探索されるべき化合物Ａの予備的な連続用量レベルには、４００ｍｇ ＱＤ、８００ｍｇ ＱＤ、１２００ｍｇ ＱＤ、及び毎日与えられる８００ｍｇ ｑ１２ｈとしての１６００ｍｇが含まれる。１２００ｍｇを超える用量は、総用量が２つの用量間で均等に分割されるように、ｑ１２ｈで投与されることが予想される（例えば、１６００ｍｇ用量は、８００ｍｇ ｑ１２ｈとして与えられる）。実現可能性の問題（例えば、錠剤の数の摂取の困難性）が生じた場合、またはＰＫが化合物Ａの曝露の非比例的な増加を示す場合、用量は、１日２回（ＢＩＤまたはｑ１２ｈ）、１日３回（ＴＩＤまたはｑ８ｈ）、または１日４回（ＱＩＤまたはｑ６ｈ）に分けることができる。
併用治療群
化合物Ａは、給餌状態（すなわち、化合物Ａを毎日摂取する前に、６グラム以上の脂肪を含む食事を摂取してから３０分以内に、しかしそうでなければ、正常な食事を維持すべきである）で、ＰＯで毎日投与される。開始用量は、単剤ＭＴＤより１用量レベル低く、ニボルマブは、各サイクルの１日目に、０．２ミクロン～１．２ミクロンの細孔サイズ、低タンパク質結合インラインフィルターを介して、単回用量ＩＶ注入として投与される。試験治療（化合物Ａ及びニボルマブ）を同じ日に投与する場合（すなわち、各サイクルの１日目）、化合物Ａを最初に投与する。ニボルマブの用量漸増または減少はない。
化合物Ａの用量を５０ｍｇＱＤ未満に減少させる必要がある任意の対象は、治療を中止する。継続的な治療が耐え難いと見なされる場合、代替スケジュール（例えば、２週間オン／１週間オフまたは３週間オン／１週間オフ）を探索することができる。
対象は、当初、制吐剤による予防的治療を受けない。しかしながら、ＤＬＴを定義する前に、確立された化合物Ａ関連の吐き気及び／または嘔吐を治療するために、制吐剤を使用してもよい。グレード１または２の下痢は、標準用量のロペラミドで治療することができ得る。
治療関連の炎症は、用量制限的であることが証明されない限り、全身性コルチコステロイドで治療されない。
追加の用量調整及びモニタリング計画は、プロトコルに記載されている。
各対象の治験期間には、治験に含めるためのスクリーニング期間、化合物Ａに対する食品効果を評価するための単回投与のランイン期間（治療期間開始の最大７日前、少なくとも２日前）、及び４週間毎（すなわち、２８日）に繰り返される治療サイクルのコース、治療終了３０日フォローアップ訪問、及び治療終了９０日フォローアップ／治験終了訪問が含まれる。対象は、疾患の進行、許容できない毒性、または同意の撤回まで治療を継続し、その後、最後の治験薬投与後に最低３０日及び９０日のフォローアップ訪問を行うことができる。ｉＲＥＣＩＳＴを使用した疾患進行を超えた治療は、治験責任医師の裁量により、尿路上皮癌腫患者に利用可能である。
単剤治療群の予想登録期間は、段階１（用量漸増）の終了まで２９ヶ月、及び併用治療群では２１ヶ月である。
統計上の考慮事項：
サンプルサイズの決定：
この試験の全体的なサンプルサイズは、化合物Ａの観察されたＤＬＴプロファイルに依存する。用量漸増のための２６人の対象及び用量拡大のための６７人の対象の標的サンプルサイズが計画されている。
単剤治療
Ｓｉｍｏｎ２段階の第１の段階のサンプルサイズは、Ｓｉｍｏｎ２段階設計のために選択された拡張用量で処置された用量漸増段階からの尿路上皮癌腫対象のサブセットに基づく。尿路上皮癌腫を有する少なくとも１４人の患者が、選択された拡張用量で登録される。Ｓｉｍｏｎ２段階設計からの総サンプルサイズは、尿路上皮癌腫を有する２８人の対象である。
具体的には、尿路上皮癌腫を有する１１～１４人の初期対象において少なくとも１つの応答が必要であり、この設計に基づく薬物のさらなる研究を示すために、２８人の対象のうちの合計４つの応答が、０．０５以下の応答率の帰無仮説を除いて、アルファ＝０．０５、１側のこの対象集団において必要である。予想される奏効率は０．２０である。この設計のパワー（ｐｏｗｅｒ）はおよそ０．８０～０．８３である。予想される登録率に基づいて、治験依頼者は段階１と段階２との間に登録を一時停止しないことを選択することができる。
併用治療
Ｓｉｍｏｎ２段階の第１の段階のサンプルサイズは、Ｓｉｍｏｎ２段階設計のために選択された拡張用量で処置された用量漸増相からの尿路上皮癌腫対象のサブセットに基づく。選択された拡張用量で少なくとも１４人の尿路上皮癌腫患者が登録されている。Ｓｉｍｏｎ２段階設計からの総サンプルサイズは、尿路上皮癌腫を有する２８人の対象である。
具体的には、尿路上皮癌腫を有する１１～１４人の初期対象において少なくとも１つの応答が必要であり、この設計に基づく薬物のさらなる研究を示すために、２８人の対象のうちの合計４つの応答が、０．０５以下の応答率の帰無仮説を除いて、アルファ＝０．０５、１側のこの対象集団において必要である。予想される奏効率は０．２０である。この設計のパワー（ｐｏｗｅｒ）はおよそ０．８０～０．８３である。予想される登録率に基づいて、治験依頼者は段階１と段階２との間に登録を一時停止しないことを選択することができる。ＡＨＲ核局在評価が陽性である少なくとも１０人の患者が併用治療群に登録されている。
結果
それぞれｆｅｄ状態で２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１２００ｍｇ（ＱＤまたは１日１回）の化合物Ａを含む３人の対象からなる用量コホートを、用量漸増単剤治療群において、いかなる薬物関連重篤有害事象（ＳＡＥ）も伴わずに完了した。
中間コホート薬物動態を、親（化合物Ａ）及び２つの活性代謝物（化合物Ｂ及び化合物Ｃ）で評価した。３つ全ての分析物（化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ）について観察される用量の増加に伴う曝露の増加。ＰＫは、サイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）に、３つ全ての分析物について、用量比例よりも大きいように見える。定常状態ＰＫは、８日目までに３つ全ての分析物について達成した。化合物Ｂ代謝物比は、Ｃ２Ｄ１において、２００ｍｇ投薬量を超えるコホートにおいて増加する。２００ｍｇを超える反復投与で観察された化合物Ｂの蓄積。化合物ＢのＡＵＣ（曲線下面積）は、化合物Ａよりも大きく、４００及び８００ｍｇで２／３の対象に繰り返し投与される。理論によって拘束または制限されることを望むものではないが、除去速度は、ＣＹＰ１Ａ１のオンターゲット阻害による化合物Ｂの蓄積に寄与する可能性が高い動力学を制限する。
Ｃ２Ｄ１上の化合物Ｂ対化合物Ａの比率は、４００ｍｇ用量（親の１．３～１．４倍）と比較して、８００ｍｇ用量でほぼ同一であった。化合物Ｃ対化合物Ａの比率は、８００ｍｇ用量でも、４００ｍｇ用量で観察されたものと同様であった（親のＡＵＣ１５～２０％）。
これらの結果に基づいて、化合物Ｂ及び化合物Ｃは、曝露及び効力に基づいて（化合物Ａに加えて）「活性」代謝物と見なすことができる。化合物ＢのＡＵＣ０～２４、または２４時間後の曝露は、親化合物である化合物Ａと同様またはそれ以上である。化合物ＢのＩＣ５０は、親化合物である化合物Ａの約４倍大きい。
ＡＨＲ標的遺伝子の薬力学的（ＰＤ）調節を全血アッセイで解析した。ＡＨＲ標的遺伝子であるＣＹＰ１Ｂ１の発現の強力な阻害が、２００ｍｇ、４００ｍｇ、及び８００ｍｇコホートの全ての対象において観察された。
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明の基本的な実施例を変更し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態によってではなく、出願及び特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。

Claims (77)

  1. がんの治療を必要とする患者における前記がんを治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、ＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、前記方法。
  2. がんの治療を必要とする患者における前記がんを治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ＰＤｘ阻害剤とを投与することを含む、前記方法。
  3. 前記患者に、約２００～１６００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約２００～１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記患者に、約２００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記患者に、約４００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約４００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記患者に、約６００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記患者に、約８００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約８００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記患者に、約１２００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記患者に、約１６００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記約１２００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグが、約６００ｍｇの２つの別個の用量として１日２回投与される、請求項８に記載の方法。
  11. 前記約１６００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグが、約８００ｍｇの２つの別個の用量として１日２回投与される、請求項９に記載の方法。
  12. 前記ＰＤｘ阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記抗ＰＤ－１抗体が、ヒトＰＤ－１への結合について、ニボルマブと交差競合する、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブと同じエピトープに結合する、請求項１２または１３に記載の方法。
  15. 前記抗ＰＤ－１抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記抗ＰＤ－１抗体が、ヒトＩｇＧｌアイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブである、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブである、請求項１２～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記抗ＰＤ－１抗体が、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、２、３、または４週間に１回投与される、請求項１２～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記抗ＰＤ－１抗体が、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３週間に１回投与される、請求項１２～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記抗ＰＤ－１抗体が、一定用量で投与される、請求項１２～１８のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記抗ＰＤ－１抗体が、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、または少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記抗ＰＤ－１抗体が、一定用量で、約１、２、３、または４週間に１回投与される、請求項２１または２２に記載の方法。
  24. 前記抗ＰＤ－１抗体が、約３６０ｍｇの一定用量で、約３週間に１回投与される、請求項１２、１３、２１、及び２２のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記抗ＰＤ－１抗体が、約２４０ｍｇの一定用量で、約２週間に１回投与される、請求項１２、１３、２１、及び２２のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記抗ＰＤ－１抗体が、約４８０ｍｇの一定用量で、約４週間に１回投与される、請求項１２、１３、２１、及び２２のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分である、請求項１２に記載の方法。
  28. 前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体が、ヒトＩｇＧｌアイソタイプの重鎖定常領域を含む、請求項１２または２７に記載の方法。
  29. 前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体が、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合について、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブから選択される抗体と交差競合する、請求項１２、２７、及び２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体が、ヒトＰＤ－Ｌ１上で、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブから選択される抗体と同じエピトープに結合する、請求項１２及び２７～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブである、請求項１２及び２７～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体が、０．１ｍｇ／ｋｇ～１５．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、２、３、または４週間に１回投与される、請求項１２及び２７～２９のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体が、３ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、２週間に１回投与される、請求項１２及び２７～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体が、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３週間に１回投与される、請求項１２及び２７～３２のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体が、一定用量で投与される、請求項１２及び２７～３１のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抗体が、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９６０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇ、少なくとも約１４００ｍｇ、または少なくとも約１５００ｍｇの一定用量で投与される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、一定用量で、約１、２、３、または４週間に１回投与される、請求項３５または３６に記載の方法。
  38. 前記抗ＰＤ－Ｌｌ抗体が、約１２００ｍｇの一定用量で、約３週間に１回投与される、請求項１２、２７～３１、及び３５～３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. ａ．化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグが、８００ｍｇの用量で毎日投与され、
    ｂ．前記抗ＰＤ－１抗体が、約４８０ｍｇの一定用量で、約４週間に１回投与される、請求項３に記載の方法。
  40. ａ．化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグが、１２００ｍｇの用量で毎日投与され、
    ｂ．前記抗ＰＤ－１抗体が、約４８０ｍｇの一定用量で、約４週間に１回投与される、請求項３に記載の方法。
  41. 前記患者が、前記投与の後、少なくとも約１ヶ月の無増悪生存を示す、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記患者が、前記投与の後、少なくとも約１ヶ月の全生存を示す、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記患者が、少なくとも約１５％の客観的奏効率を示す、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記がんが、血液癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、神経癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、頭頸部癌、胃腸癌、肝臓癌、膵臓癌、泌尿生殖器癌、骨癌、腎臓癌、及び血管癌から選択される、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記がんが、尿路上皮癌腫腫、頭頸部扁平上皮癌腫、黒色腫、卵巣癌、腎細胞癌腫、子宮頸癌、胃腸／胃（ＧＩＳＴ）癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び食道癌から選択される、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記がんが、尿路上皮癌腫腫である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記尿路上皮癌腫腫が、膀胱癌である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記尿路上皮癌腫が、移行性細胞癌腫である、請求項４６に記載の方法。
  49. 前記がんが、頭頸部扁平上皮細胞癌腫である、請求項４５に記載の方法。
  50. 前記がんが、黒色腫である、請求項４５に記載の方法。
  51. 前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記がんが、卵巣癌である、請求項４５に記載の方法。
  53. 前記卵巣癌が、卵巣癌の漿液性サブタイプである、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記がんが、腎細胞癌腫である、請求項４５に記載の方法。
  55. 前記腎細胞癌腫が、透明細胞腎細胞癌腫サブタイプである、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記がんが、子宮頸癌である、請求項４５に記載の方法。
  57. 前記がんが、胃腸／胃（ＧＩＳＴ）癌である、請求項４５に記載の方法。
  58. 前記がんが、胃癌である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項４５に記載の方法。
  60. 前記ＮＳＣＬＣが、進行性及び／または転移性ＮＳＣＬＣである、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記がんが、食道癌である、請求項４５に記載の方法。
  62. がんの治療を必要とする患者における前記がんを治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、前記方法。
  63. がんの治療を必要とする患者における前記がんを治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、ドキソルビシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体とを投与することを含む、前記方法。
  64. 前記患者に、約２００～１６００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約２００～１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項６２または６３に記載の方法。
  65. 前記患者に、約２００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項６２～６４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記患者に、約４００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約４００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項６２～６４のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記患者に、約６００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項６２～６４のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記患者に、約８００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約８００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項６２～６４のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記患者に、約１２００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項６２～６４のいずれか１項に記載の方法。
  70. 前記患者に、約１６００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを毎日投与することを含む、請求項６２～６４のいずれか１項に記載の方法。
  71. 前記約１２００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグが、約６００ｍｇの２つの別個の用量として１日２回投薬される、請求項６９に記載の方法。
  72. 前記約１６００ｍｇの化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグが、約８００ｍｇの２つの別個の用量として１日２回投薬される、請求項７０に記載の方法。
  73. 前記患者が、前記投与後少なくとも約１ヶ月の無増悪生存を示す、請求項６２～７２のいずれか１項に記載の方法。
  74. 前記患者が、前記投与の後、少なくとも約１ヶ月の全生存を示す、請求項６２～７３のいずれか１項に記載の方法。
  75. 前記患者が、少なくとも約１５％の客観的奏効率を示す、請求項６２～７４のいずれか１項に記載の方法。
  76. 前記がんが、血液癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、神経癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、頭頸部癌、胃腸癌、肝臓癌、膵臓癌、泌尿生殖器癌、骨癌、腎臓癌、及び血管癌から選択される、請求項６２～７５のいずれか１項に記載の方法。
  77. 前記がんが、卵巣癌である、請求項６２～７５のいずれか１項に記載の方法。
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