JP2024016209A - 免疫チェックポイント阻害剤抗体を使用した癌の処置のための方法及び組み合わせ - Google Patents

免疫チェックポイント阻害剤抗体を使用した癌の処置のための方法及び組み合わせ Download PDF

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Abstract

【課題】本開示は、癌の処置のための方法、組成物、及び組み合わせを提供する。【解決手段】本開示は、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗原結合断片及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片のうちの少なくとも１つを、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。本開示はまた、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗原結合断片及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片のうちの少なくとも１つを含む組み合わせに関する。【選択図】なし

Description

本開示は、癌の処置のための方法、組成物、及び組み合わせに関する。具体的には、本開示は、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗原結合断片及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片のうちの少なくとも１つを、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。本開示はまた、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗原結合断片及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片のうちの少なくとも１つを含む組み合わせに関する。
肝細胞癌（ＨＣＣ）は、全世界における癌による死亡の３番目の主要な原因である。ＨＣＣに対する現行の処置パラダイムは、マルチモダリティ療法を利用している。疾患初期の患者に対しては、処置は治癒目的に基づくものであり、選択肢としては、外科的切除、肝移植、及び／又はラジオ波焼灼療法などの局所領域療法が挙げられる。不都合なことに、治癒的処置に適格でない患者は、他の緩和的局所領域療法（主に緩和的経動脈塞栓術（ＴＡＥ）、化学療法剤含有粒子若しくは放射性粒子を用いた経動脈塞栓術を含む）、又はソラフェニブ、レンバチニブ、カボザンチニブ、及びラムシルマブなどの全身療法により処置される。更に、一部の進行性の患者集団に対しては、レゴラフェニブが選択肢の１つとなり得る。
進行性ＨＣＣの初期処置（第一選択療法）として、ソラフェニブは生存期間の向上を示し、これは、全世界の規制当局の承認を支持するものであった（非特許文献１）。また、レンバチニブは、ソラフェニブと比較した、生存期間の非劣性の結果並びに全奏効率（ＯＲＲ）及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）の向上に基づいて、進行性ＨＣＣに対する初期処置として承認されている（非特許文献２）。レゴラフェニブは、第二選択処置中のＨＣＣ患者の生存期間を多少延長させることが示されている。利用可能な新たな処置選択肢が多様であるにもかかわらず、進行性ＨＣＣ患者の全般的なアウトカムは依然として不良である。したがって、ＨＣＣは、重大なアンメットメディカルニーズを示している。本開示は、このアンメットメディカルニーズに対処する、ＨＣＣの処置のための方法、組成物、及び組み合わせを記載する。
Ｌｌｏｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５９（４）：３７８－９０（２００８） Ｋｕｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３９１（１０１２６）：１１６３－７３（２０１８）
一態様では、本明細書の開示は、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、（ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；（ｉｉ）１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片とを対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本明細書の開示は、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、（ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；（ｉｉ）７５ｍｇ～１１２０ｍｇの均一用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片とを対象に投与することを含む方法を提供する。
更なる態様では、本明細書の開示は、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することを含む方法を提供する。
更に別の態様では、本明細書の開示は、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を６５０ｍｇ～８５０ｍｇの均一用量で対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本明細書の開示は、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、（ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；（ｉｉ）１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片とを含む組み合わせを提供する。
更なる態様では、本明細書の開示は、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、（ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；（ｉｉ）７５ｍｇ～１１２０ｍｇの均一用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片とを含む組み合わせを提供する。
更に別の態様では、本明細書の開示は、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量で含む組み合わせを提供する。
更に別の態様では、本明細書の開示は、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を６５０ｍｇ～８５０ｍｇの均一用量で含む組み合わせを提供する。
図１は、実施例１に開示される、デュルバルマブ及びトレメリムマブを単独で、並びに組み合わせて使用した処置の試験フロー図を示す。 図２は、実施例１に記載され開示されるＨＩＭＡＬＡＹＡ試験の投薬模式図を示す。 図３は、実施例２に開示される試験の全般的デザインを示す。 図４は、実施例２に開示される試験の投薬模式図を示す。 図５は、実施例２に開示される試験の各アームの全生存（ＯＳ）率を示す。 図６は、実施例２に開示される試験で処置された患者のＯＳ、生存率、及び総処置期間を示す。 図７は、実施例２に開示される試験に対する応答がＰＤ－Ｌ１発現レベル又はウイルス状態にかかわらず認められたことを示す。図７Ａは、デュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ３００ｍｇ（Ｔ３００＋Ｄ）併用療法に対する応答を示す。図７Ｂは、デュルバルマブ１５００ｍｇ単独療法（Ｄ）に対する応答を示す。図７Ｃは、トレメリムマブ７５０ｍｇ単独療法（Ｔ）に対する応答を示す。図７Ｄは、デュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ７５ｍｇ（Ｔ７５＋Ｄ）併用療法に対する応答を示す。 図７は、実施例２に開示される試験に対する応答がＰＤ－Ｌ１発現レベル又はウイルス状態にかかわらず認められたことを示す。図７Ａは、デュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ３００ｍｇ（Ｔ３００＋Ｄ）併用療法に対する応答を示す。図７Ｂは、デュルバルマブ１５００ｍｇ単独療法（Ｄ）に対する応答を示す。図７Ｃは、トレメリムマブ７５０ｍｇ単独療法（Ｔ）に対する応答を示す。図７Ｄは、デュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ７５ｍｇ（Ｔ７５＋Ｄ）併用療法に対する応答を示す。 図８は、実施例２に開示される試験で測定された副次的評価項目を示す。 図９は、実施例２に開示される患者集団の薬力学的バイオマーカー解析の結果を示す。 図１０は、実施例２に開示される試験の標的病変に対するベースラインからの最良奏効を示す。 図１１は、実施例２に開示される試験のＰＦＳのカプラン・マイヤー分析を示す。 図１２は、実施例２に開示される試験における、リンパ球集団数とカノン（ｃａｎｏｎ）－１又はカノン－２スコアとの相関（相関係数＞０．１）を示す。 図１３は、実施例２に開示される試験における１日目及び１５日目の応答別の患者試料のＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｋｉ６７＋ Ｔ細胞分析を示す。 図１４は、実施例２に開示される試験において、Ｔ細胞のベースラインでの豊富さ又はＳｉｍｐｓｏｎクローン性に、アーム間で有意差がなかったことを示す。 図１５は、Ｔ細胞のクローン増殖の増大が、奏効と関連しており、より高用量のトレメリムマブ（Ｔ）によって引き起こされることを示す。 図１５は、Ｔ細胞のクローン増殖の増大が、奏効と関連しており、より高用量のトレメリムマブ（Ｔ）によって引き起こされることを示す。 図１６は、実施例２に開示される試験において、Ｔ細胞のクローン増殖の増大が、より良好なＯＳと関連しており、デュルバルマブ＋トレメリムマブ（Ｄ＋Ｔ）併用アームで見られたことを示す。 図１６は、実施例２に開示される試験において、Ｔ細胞のクローン増殖の増大が、より良好なＯＳと関連しており、デュルバルマブ＋トレメリムマブ（Ｄ＋Ｔ）併用アームで見られたことを示す。
本開示は、癌の処置のための方法、組成物、及び組み合わせに関する。具体的には、本開示は、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗原結合断片及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片のうちの少なくとも１つを、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。本開示はまた、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗原結合断片及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片のうちの少なくとも１つを含む組み合わせに関する。
本開示に従って使用される場合、他に指示がない限り、全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有すると理解されるものとする。文脈により特に要求されない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。
いくつかの実施形態では、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を対象に投与することを含む方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び７５ｍｇ～１１２０ｍｇの均一用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を対象に投与することを含む方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することを含む方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を含む組み合わせが、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び７５ｍｇ～１１２０ｍｇの均一用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を含む組み合わせが、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量で含む組み合わせが、本明細書で提供される。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原を認識し、抗原に特異的に結合することができるタンパク質を指す。通常又は従来の哺乳動物抗体は、テトラマーを含み、これは、典型的には、ポリペプチド鎖の２つの同一の対から構成され、各対は、１つの「軽」鎖（典型的には約２５ｋＤａの分子量を有する）及び１つの「重」鎖（典型的には約５０～７０ｋＤａの分子量を有する）からなる。本明細書で使用される場合、「重鎖」及び「軽鎖」という用語は、標的抗原に対する特異性を付与するのに十分な可変ドメイン配列を有するあらゆる免疫グロブリンポリペプチドを指す。各軽鎖及び各重鎖のアミノ末端部分は、典型的には、抗原認識を通常担う約１００～１１０個又はそれを超えるアミノ酸の可変ドメインを含む。各鎖のカルボキシル末端部分は、典型的には、エフェクター機能を担う定常ドメインを画定する。したがって、天然に存在する抗体では、完全長の重鎖免疫グロブリンポリペプチドは、可変ドメイン（ＶＨ）並びに３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）並びにＣＨ１とＣＨ２との間のヒンジ領域を含み、ＶＨドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にあり、ＣＨ３ドメインは、カルボキシル末端にある。また、完全長の軽鎖免疫グロブリンポリペプチドは、可変ドメイン（ＶＬ）及び定常ドメイン（ＣＬ）を含み、ＶＬドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にあり、ＣＬドメインは、カルボキシル末端にある。
完全長の軽鎖及び重鎖内では、可変ドメイン及び定常ドメインは、典型的には、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結されており、重鎖は、約１０個超のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。各軽鎖対／重鎖対の可変領域は、典型的には、抗原結合部位を形成する。天然に存在する抗体の可変ドメインは、典型的には、相補性決定領域又はＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域によって連結された、比較的保存された同じ一般的構造のフレームワーク領域（ＦＲ）を示す。各対の２つの鎖由来のＣＤＲは、典型的には、フレームワーク領域によって整列され、これにより特定のエピトープに結合することが可能となり得る。アミノ末端からカルボキシル末端まで、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインは、典型的には、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４を含む。
「抗原結合断片」という用語は、インタクト抗体の一部及び／又はインタクト抗体の抗原決定可変ドメインを指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって果たされ得ることが知られている。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、直鎖状抗体、単鎖抗体、ダイアボディ、並びに多重特異性抗体（抗体断片から形成される）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片は、デュルバルマブである。デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及びＣＤ８０受容体の両方への結合を遮断する能力がある、ヒトＰＤ－Ｌ１に対するヒトモノクローナル抗体である。デュルバルマブに関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び同第９，４９３，５６５号明細書に見出され得る。
本明細書で提供される方法、組成物、及び組み合わせに使用するためのデュルバルマブ及びその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、組成物、及び組み合わせに使用するためのデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、組成物、及び組み合わせに使用するためのデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は配列番号３～５のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号６～８のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義、又は当業者に公知の他のＣＤＲ定義を容易に識別することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、組成物、及び組み合わせに使用するためのデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び同第９，４９３，５６５号明細書（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖及び可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む。
デュルバルマブ軽鎖（ＬＣ）可変領域：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１）
デュルバルマブ重鎖（ＨＣ）可変領域：
デュルバルマブ重鎖ＣＤＲ：
ＨＣ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳ（配列番号３）
ＨＣ－ＣＤＲ２：ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号４）
ＨＣ－ＣＤＲ３：ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ 配列番号５）
デュルバルマブ、軽鎖ＣＤＲ：
ＬＣ－ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号６）
ＬＣ－ＣＤＲ２：ＤＡＳＳＲＡＴ（配列番号７）
ＬＣ－ＣＤＲ３：ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ（配列番号８）
いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片は、トレメリムマブである。本明細書で提供される方法、組成物、及び組み合わせに使用するためのトレメリムマブ及びその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、組成物、及び組み合わせに使用するためのトレメリムマブ又はその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、組成物、及び組み合わせに使用するためのトレメリムマブ又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は配列番号１１～１３のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号１４～１６のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義、又は当業者に公知の他のＣＤＲ定義を容易に識別することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、組成物、及び組み合わせに使用するためのトレメリムマブ又はその抗原結合断片は、米国特許第６，６８２，７３６号明細書（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている１１．２．１抗体の可変重鎖及び可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む。
トレメリムマブ軽鎖（ＬＣ）可変領域：
トレメリムマブ重鎖（ＨＣ）可変領域：
トレメリムマブ重鎖ＣＤＲ
ＨＣ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨ（配列番号１１）
ＨＣ－ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶ（配列番号１２）
ＨＣ－ＣＤＲ３：ＤＰＲＧＡＴＬＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号１３）
トレメリムマブ軽鎖ＣＤＲ１
ＬＣ－ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＩＮＳＹＬＤ（配列番号１４）
ＬＣ－ＣＤＲ２：ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号１５）
ＬＣ－ＣＤＲ３：ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号１６）
本明細書で使用される場合、「血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤」という用語は、ＶＥＧＦ及びＶＥＧＦＲの活性を阻害する薬剤を意味する。ＶＥＧＲ及びＶＥＧＦＲ（チロシンキナーゼ受容体）シグナル伝達は、血管新生を調節し、これには既存血管から新たな血管を作り出すことが含まれる。異常な血管新生は、癌、変性した眼の状態、及び炎症を伴う他の状態で生じることが知られている。特異的モノクローナル抗体をＶＥＧＦ阻害剤として使用することができ、特定のチロシンキナーゼ阻害剤をＶＥＧＦＲ阻害剤として使用する。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤は、様々な種類の癌の処置に使用される。
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物、特に哺乳動物を含むことが意図される。特定の実施形態では、対象はヒト患者である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法、組成物、及び組み合わせは、対象の腫瘍障害及び／又は癌障害を処置することに関する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、選択された肝細胞癌（ＨＣＣ）、胆管癌、若しくは胆道癌、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）、又は胃癌である。
本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」という用語は、通常、嚢胞も液体領域も含有しない組織の異常な塊を指す。
本明細書で使用される場合、「処置」又は「処置する」という用語は、治療的処置及び予防的又は防止的措置の両方を指す。処置が必要な者としては、癌を有する対象及び癌を有する傾向がある対象又は癌を予防すべき対象が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法、組成物、及び組み合わせは、癌の処置のために使用され得る。他の実施形態では、処置が必要な者には、腫瘍を有する対象及び腫瘍を有する傾向がある対象又は腫瘍を予防すべき対象が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法、組成物、及び組み合わせは、腫瘍の処置のために使用され得る。他の実施形態では、腫瘍の処置には、腫瘍増殖の阻害、腫瘍縮小の促進、又は腫瘍増殖の阻害及び腫瘍縮小の促進の両方が含まれる。
本明細書で使用される場合、「投与」又は「投与すること」という用語は、所望の効果を達成するために、任意の適切な経路により、１種又は複数種の化合物を供給すること、接触させること、及び／又は送達することを指す。投与には、経口、舌下、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、又は頭蓋内の注射）、経皮、局所、頬側、経直腸、経膣、経鼻、経眼、吸入によるもの、及び埋め込みが含まれ得るが、これらに限定されない。
腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することを含む方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を６５０ｍｇ～８５０ｍｇの均一用量で対象に投与することを含む方法が、本明細書で提供される。
腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量で含む組み合わせもまた、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を６５０ｍｇ～８５０ｍｇの均一用量で含む組み合わせが、本明細書で提供される。
対象に投与されることになる抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の用量は、対象のサイズ（体重、体表面、又は臓器サイズ）並びに状態（年齢及び全般的な健康状態）に部分的に応じて変動することになる。
特定の実施形態では、１回以上の用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を対象に投与し、その用量は、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、又は１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を対象に投与し、その用量は、１０ｍｇ／ｋｇである。
特定の実施形態では、１回以上の均一用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を対象に投与し、その用量は、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ，８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１回以上の均一用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を対象に投与し、その用量は、７５０ｍｇである。
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片は、１回のみ又は少ない頻度で腫瘍を呈する対象に投与されるが、それでも対象に利益を与える。他の実施形態では、追加の後続用量が対象に投与される。後続用量は、対象の年齢、体重、臨床評価、腫瘍量、及び／又は主治医の判断を含む他の因子に応じて、様々な時間間隔で投与され得る。
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片は、２週間の処置期間にわたり、４週間の処置期間にわたり、６週間の処置期間にわたり、８週間の処置期間にわたり、１２週間の処置期間にわたり、２４週間の処置期間にわたり、又は１年以上の処置期間にわたり投与される。特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片は、３週間の処置期間にわたり、６週間の処置期間にわたり、９週間の処置期間にわたり、１２週間の処置期間にわたり、２４週間の処置期間にわたり、又は１年以上の処置期間にわたり投与される。特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片は、２ヶ月の処置期間にわたり、４ヶ月の処置期間にわたり、又は６ヶ月以上の処置期間にわたり投与される。
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片は、毎週、２週間毎に、４週間毎に、６週間毎に、８週間毎に、１０週間毎に、又は１２週間毎に投与される。
特定の実施形態では、腫瘍の処置を必要とする対象においてそれを処置するための方法、組成物、及び組み合わせが本明細書で提供され、ここで、トレメリムマブは対象に４週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で７回投与され、続いてトレメリムマブは対象に１２週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の実施形態では、腫瘍の処置を必要とする対象においてそれを処置するための方法、組成物、及び組み合わせが本明細書で提供され、ここで、トレメリムマブは対象に４週間毎に７５０ｍｇの用量で７回投与され、続いてトレメリムマブは対象に１２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与される。
「共投与される」、「組み合わせて」、又は「併用療法」という用語は、本明細書で使用される場合、複数の化合物又は薬剤の同時投与又は逐次的投与を指す。第１の化合物又は薬剤は、第２の化合物又は薬剤の投与の前に、それと同時に、又はその後に投与されてもよい。第１の化合物又は薬剤と第２の化合物又は薬剤とは、同じ日に同時に若しくは逐次的に投与されてもよく、又は互いに１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、若しくは１ヶ月以内に逐次的に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物又は薬剤は、それらの化合物又は薬剤の各々が少なくとも何らかの生理学的効果を及ぼしている間及び／又は有効性を保ったままである間に共投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて投与され得る。
抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片との併用療法用量は、対象のサイズ（体重、体表面、又は臓器サイズ）並びに状態（年齢及び全般的な健康状態）に部分的に応じて変動することになる。特定の実施形態では、１回以上の用量の抗ＣＴＬＡ－４又はその抗原結合断片を併用療法として対象に投与し、その用量は、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、１回以上の均一用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を対象に投与し、その用量は、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ．３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、又は５００ｍｇである。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片の併用療法用量は、対象のサイズ（体重、体表面、又は臓器サイズ）並びに状態（年齢及び健康状態）に部分的に応じて変動することになる。特定の実施形態では、１回以上の用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を併用療法として対象に投与し、その用量は、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、又は２５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、１回以上の均一用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を対象に投与し、その用量は、１１１０ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、又は１６００ｍｇである。
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片と抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片とを含む併用療法は、１回のみ又は少ない頻度で腫瘍を呈する対象に投与されるが、それでも対象に利益を与える。更なる実施形態では、追加の後続用量が対象に投与される。後続用量は、対象の年齢、体重、臨床評価、腫瘍量、及び／又は主治医の判断を含む他の因子に応じて、様々な時間間隔で投与され得る。
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗原結合断片と抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片とを含む併用療法は、２週間の処置期間にわたり、４週間の処置期間にわたり、６週間の処置期間にわたり、８週間の処置期間にわたり、１２週間の処置期間にわたり、２４週間の処置期間にわたり、又は１年以上の処置期間にわたり対象に投与される。特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗原結合断片と抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片とを含む併用療法は、３週間の処置期間にわたり、６週間の処置期間にわたり、９週間の処置期間にわたり、１２週間の処置期間にわたり、２４週間の処置期間にわたり、又は１年以上の処置期間にわたり対象に投与される。
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗原結合断片と抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片とを含む併用療法は、２週間毎に、４週間毎に、６週間毎に、８週間毎に、１０週間毎に、又は１２週間毎に対象に投与される。
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片は、同時に、別個に、又は逐次的に投与される。
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗原結合断片と抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片とを含む併用療法は、対象に４回投与され、続いて抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が４週間毎に投与される。
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗原結合断片とを含む併用療法は、対象に１回投与され、続いて抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が４週間毎に投与される。
特定の実施形態では、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるデュルバルマブである抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるトレメリムマブである抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片とを含む併用療法が、対象に投与される。
特定の実施形態では、１５００ｍｇの用量のデュルバルマブである抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と、７５ｍｇの用量のトレメリムマブである抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片とを含む併用療法が、対象に投与される。
特定の実施形態では、１５００ｍｇの用量のデュルバルマブである抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と、３００ｍｇの用量のトレメリムマブである抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片とを含む併用療法が、対象に投与される。
特定の実施形態では、併用処置は、ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、ラムシルマブ、及びバンデタニブを含むがこれらに限定されない、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）の投与を更に含む。特定の実施形態では、併用処置は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、モナリズマブ、オレアノール酸、及び／又はオレクルマブの投与を更に含む。
本明細書に開示される方法、組成物、及び組み合わせは、更に、腫瘍に罹患しているか又は癌細胞を有する対象を処置するために、従来の癌療法、例えば、緩和的経動脈塞栓術（ＴＡＥ）、化学療法剤含有粒子又は放射性粒子化学療法を用いた経動脈塞栓術、放射線療法、温熱療法、手術（腫瘍切除）、及びＴＡＣＥ（経動脈化学塞栓療法）と組み合わせることができる。特定の実施形態では、方法、組成物、及び組み合わせは、対象にＴＡＣＥを施すことを更に含む。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」又は「治療用組成物」という用語は、対象に適切に投与された場合に所望の治療効果を誘導することができる化合物又は組成物を指す。いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される担体と治療有効量の本開示の少なくとも１つの抗体とを含む医薬組成物を提供する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」又は「生理学的に許容される担体」という用語は、本開示の１つ以上の抗体の送達を達成するか又は強化するのに適した１つ以上の製剤材料を指す。
インビボ投与に用いられる場合、本開示の製剤は無菌でなければならない。本開示の製剤は、例えば、滅菌濾過又は放射線照射を含む、様々な滅菌方法によって滅菌され得る。一実施形態では、製剤は予め滅菌された０．２２ミクロンフィルタで濾過滅菌される。注射用の滅菌組成物は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，” ２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）に記載されているような従来の薬務に従って製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、抗体は、経口、経鼻、経肺、局所（頬側及び舌下を含む）、経直腸、経膣、及び／又は非経口投与などの特定の投与経路用に製剤化され得る。「非経口投与」及び「非経口投与される」という用語は、本明細書で使用される場合、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を指し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入が含まれる。局所又は経皮投与に適した本開示の製剤には、散剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。抗体及び他の活性物質は、薬学的に許容される担体と、必要となり得る任意の保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と無菌条件下で混合され得る（例えば、米国特許第７，３７８，１１０号明細書；同第７，２５８，８７３号明細書；及び同第７，１３５，１８０号明細書；米国特許出願公開第２００４／００４２９７２号明細書；及び同第２００４／００４２９７１号明細書を参照されたい）。
製剤は、単位剤形で提供することができ、薬学の技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。本開示の製剤中における活性成分の実際の投薬量レベルは、対象に対して毒性でない、特定の対象、組成物、及び投与方法に所望される治療応答を実現するのに有効な活性成分の量（例えば「治療有効量」）が達成されるように様々であり得る。投薬量はまた、持続注入を介して（例えばポンプによって）投与することもできる。投与される用量はまた、投与経路にも依存し得る。例えば、皮下投与には、静脈内投与よりも高い投薬量が必要であり得る。
本開示を限定することなく、本開示のいくつかの実施形態が例示目的で本明細書に記載される。
項目１．腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、（ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；（ｉｉ）１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片とを対象に投与することを含む、方法。
項目２．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１に記載の方法。
項目３．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１又は２のいずれかに記載の方法。
項目４．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、項目１～３のいずれか１つに記載の方法。
項目５．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、デュルバルマブである、項目１～４のいずれか１つに記載の方法。
項目６．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に投与される、項目１～５のいずれか１つに記載の方法。
項目７．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に４回投与され、続いて抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に投与される、項目６に記載の方法。
項目８．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、同時に、別個に、又は逐次的に投与される、項目１～７のいずれか１つに記載の方法。
項目９．経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を施すことを更に含む、項目１～８のいずれか１つに記載の方法。
項目１０．腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、項目１～９のいずれか１つに記載の方法。
項目１１．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるデュルバルマブであり、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるトレメリムマブである、項目１～１０のいずれか１つに記載の方法。
項目１２．腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、（ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；（ｉｉ）７５ｍｇ～１１２０ｍｇの均一用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片とを対象に投与することを含む、方法。
項目１３．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１０００ｍｇ～１６００ｍｇの用量で投与される、項目１２に記載の方法。
項目１４．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、７５ｍｇの用量で投与される、項目１２に記載の方法。
項目１５．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、３００ｍｇの用量で投与される、項目１２に記載の方法。
項目１６．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、項目１２～１５のいずれか１つに記載の方法。
項目１７．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、デュルバルマブである、項目１２～１６のいずれか１つに記載の方法。
項目１８．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に投与される、項目１２～１７のいずれか１つに記載の方法。
項目１９．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に４回投与され、続いて抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に投与される、項目１８に記載の方法。
項目２０．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、１回投与され、続いて抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に投与される、項目１２～１９のいずれか１つに記載の方法。
項目２１．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、同時に、別個に、又は逐次的に投与される、項目１２～２０のいずれか１つに記載の方法。
項目２２．経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を施すことを更に含む、項目１２～２１のいずれか１つに記載の方法。
項目２３．腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、項目１２～２２のいずれか１つに記載の方法。
項目２４．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１５００ｍｇの用量で投与されるデュルバルマブであり、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、７５ｍｇの用量で投与されるトレメリムマブである、項目１２～２３のいずれか１つに記載の方法。
項目２５．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１５００ｍｇの用量で投与されるデュルバルマブであり、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、３００ｍｇの用量で投与されるトレメリムマブである、項目１３～２５のいずれか１つに記載の方法。
項目２６．腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することを含む、方法。
項目２７．腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を６５０ｍｇ～８５０ｍｇの均一用量で対象に投与することを含む、方法。
項目２８．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目２６に記載の方法。
項目２９．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、７５０ｍｇの用量で投与される、項目２７に記載の方法。
項目３０．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、項目２６～２９のいずれか１つに記載の方法。
項目３１．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に投与される、項目２６～３０のいずれか１つに記載の方法。
項目３２．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、１２週間毎に投与される、項目２６～３０のいずれか１つに記載の方法。
項目３３．経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を施すことを更に含む、項目２６～３０のいずれか１つに記載の方法。
項目３４．腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、項目２８～３３のいずれか１つに記載の方法。
項目３５．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、７５０ｍｇの用量で４週間毎に７回投与されるトレメリムマブであり、その後トレメリムマブが、７５０ｍｇの用量で１２週間毎に投与される、項目２７に記載の方法。
項目３６．腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、（ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；（ｉｉ）１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片とを含む、組み合わせ。
項目３７．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の用量が、１ｍｇ／ｋｇである、項目３６に記載の組み合わせ。
項目３８．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片の用量が、１５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇである、項目３６又は３７のいずれかに記載の組み合わせ。
項目３９．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、項目３６～３８のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目４０．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、デュルバルマブである、項目３６～３９のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目４１．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に対象に投与される、項目３６～４０のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目４２．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に対象に４回投与され、続いて抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に対象に投与される、項目４１に記載の組み合わせ。
項目４３．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、同時に、別個に、又は逐次的に対象に投与される、項目３６～４２のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目４４．経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を対象に施すことを更に含む、項目３６～４３のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目４５．腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、項目３６～４４のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目４６．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、２０ｍｇ／ｋｇの用量のデュルバルマブであり、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、１ｍｇ／ｋｇの用量のトレメリムマブである、項目３６～４５のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目４７．腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、（ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；（ｉｉ）７５ｍｇ～１１２０ｍｇの均一用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片とを含む、組み合わせ。
項目４８．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片の用量が、１０００ｍｇ～１６００ｍｇである、項目４７に記載の組み合わせ。
項目４９．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の用量が、７５ｍｇである、項目４７に記載の組み合わせ。
項目５０．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の用量が、３００ｍｇである、項目４７に記載の組み合わせ。
項目５１．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、項目４７～５０のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目５２．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、デュルバルマブである、項目４７～５１のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目５３．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に対象に投与される、項目４７～５２のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目５４．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に対象に４回投与され、続いて抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に対象に投与される、項目５３に記載の組み合わせ。
項目５５．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、対象に１回投与され、続いて抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に対象に投与される、項目４７～５４のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目５６．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、同時に、別個に、又は逐次的に対象に投与される、項目４７～５５のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目５７．経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を対象に施すことを更に含む、項目４７～５６のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目５８．腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、項目４７～５７のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目５９．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１５００ｍｇの用量のデュルバルマブであり、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、７５ｍｇの用量のトレメリムマブである、項目４７～５８のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目６０．抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１５００ｍｇの用量のデュルバルマブであり、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、３００ｍｇの用量のトレメリムマブである、項目４８～５９のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目６１．腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量で含む、組み合わせ。
項目６２．腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を６５０ｍｇ～８５０ｍｇの均一用量で含む、組み合わせ。
項目６３．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の用量が、１０ｍｇ／ｋｇである、項目６１に記載の組み合わせ。
項目６４．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の用量が、７５０ｍｇである、項目６２に記載の組み合わせ。
項目６５．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、項目６１～６４のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目６６．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に対象に投与される、項目６１～６５のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目６７．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、１２週間毎に対象に投与される、項目６１～６５のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目６８．経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を対象に施すことを更に含む、項目６１～６５のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目６９．腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、項目６３～６８のいずれか１つに記載の組み合わせ。
項目７０．抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、対象に７５０ｍｇの用量で４週間毎に７回投与されるトレメリムマブであり、その後トレメリムマブが、対象に７５０ｍｇの用量で１２週間毎に投与される、項目６２に記載の組み合わせ。
以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態及びその種々の使用を例示するものである。これらは、説明する目的でのみ記載されており、決して本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１：進行性肝細胞癌を有する対象における、単独療法として投与したデュルバルマブ、又はトレメリムマブと組み合わせて投与したデュルバルマブ
以下に開示する試験は、進行性ＨＣＣ患者を対象に、単独療法として投与したデュルバルマブ及びトレメリムマブと組み合わせて投与したデュルバルマブの安全性、忍容性、及び臨床活性を評価するために設計した多施設非盲検層別化試験である（ｃｌｉｎｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０３２９８４５１；ＨＩＭＡＬＡＹＡ）。
対象は、病理学的に又は非侵襲的イメージング法により進行性ＨＣＣと確定診断され、肝機能が保持されている（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア分類Ａ）、１８歳以上（日本を除く全ての国）又は２０歳以上（日本のみ）の男性又は女性であった。対象は免疫療法未治療であり、ソラフェニブ又は他のＶＥＧＦＲ ＴＫＩによる処置で進行したか、処置に不耐容であるか、又は処置を拒否したかのいずれかであった。
図１は、試験の全体的な投薬模式図を示す。図２は、以下に詳述される試験のアームを示す。デュルバルマブ又はトレメリムマブを単独療法として、又は組み合わせて患者を処置し、試験登録時期に応じて、体重を基準としたいずれかの均一投薬レジメンを行った。
パート１Ａ：デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法による安全性観察
図１に示すように、進行性の非感染性又はＨＣＶ＋ ＨＣＣを有する対象を、リスクに基づく段階的アプローチを用いた安全性観察のために、パート１Ａ、ステージ１に登録した。対象にデュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇとトレメリムマブ１ｍｇ／ｋｇとの併用療法を４週間毎（Ｑ４Ｗ）に４回投与し、続いてデュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇの４週間毎の単独療法を、確定進行（ＰＤ）又は他のいずれかの中止基準に合致するまで投与した。
ステージ２では、ステージ１の最初の対象を少なくとも４週間観察した後に、進行性ＨＢＶ＋ ＨＣＣを有する追加の対象の登録を開始した。対象にデュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇとトレメリムマブ１ｍｇ／ｋｇとの併用療法を４週間毎に４回投与し、続いてデュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇの４週間毎の単独療法を、確定ＰＤ又は他のいずれかの中止基準に合致するまで投与した。
パート１Ｂ：デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の有効性ゲーティングコホート（Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｇａｔｉｎｇ Ｃｏｈｏｒｔ）
ソラフェニブベースの療法により進行したか、療法に不耐容であるか、又は療法を拒否した進行性ＨＣＣを有する免疫療法未治療の対象を、有効性ゲーティングのためにパート１Ｂに登録した。対象（非感染、ＨＢＶ感染、又はＨＣＶ感染）を有効性ゲーティングコホートに登録し、パート２への登録を開始する根拠となる臨床活性の十分なエビデンスが存在するか否かを判定した。対象にデュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇとトレメリムマブ１ｍｇ／ｋｇとの併用療法を４週間毎に４回投与し、続いてデュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇの４週間毎の単独療法を、確定ＰＤ又は他のいずれかの中止基準に合致するまで投与した。デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の最終用量の４週間後に、用量２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗのデュルバルマブ単独療法の１回目を行った（図２を参照されたい）。
パート２Ａ：デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法、デュルバルマブ単独療法、及びトレメリムマブ単独療法を評価する無作為化アーム
図１に示すように、ソラフェニブベースの療法により進行したか、療法に不耐容であるか、又は療法を拒否した、進行性ＨＣＣを有する免疫療法未治療の対象を、パート２Ａにおけるウイルス状態（非感染、ＨＣＶ感染、又はＨＢＶ感染）及びＰＤ－Ｌ１の発現（陽性、陰性、又は評価不能）に基づいて層別化し、単独療法として又は組み合わせとしてのデュルバルマブ及びトレメリムマブを評価した。対象を各層内で、３つの処置アームのうちの１つに１：１：１に無作為化し、対象は処置アーム毎に約３６名（対象約１２名／ウイルス状態のタイプ）であった（図２を参照されたい）：
・アームＡ：デュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇとトレメリムマブ１ｍｇ／ｋｇとの併用療法を４週間毎に４回、続いてデュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇの４週間毎の単独療法（確定ＰＤ又は他のいずれかの中止基準に合致するまで）。デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の最終用量の４週間後に、用量２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗのデュルバルマブ単独療法の１回目を行った。
・アームＢ：デュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇの４週間毎の単独療法（確定ＰＤ又は他のいずれかの中止基準に合致するまで）。
・アームＣ：トレメリムマブ１０ｍｇ／ｋｇの単独療法を、４週間毎に７回、続いて１２週間毎（Ｑ１２Ｗ）（確定ＰＤ又は他のいずれかの中止基準に合致するまで）。
パート１Ａ、パート１Ｂ、及びパート２Ａの全ての対象を有効性について評価し、対象の疾患状態を主にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って解析した。試験終了まで、生存期間について全ての対象を追跡調査した。
パート２Ｂ：デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の追加の処置レジメンに関する安全性観察
図１に示すように、ソラフェニブベースの療法により進行したか、療法に不耐容であるか、又は療法を拒否した進行性ＨＣＣを有する免疫療法未治療の対象を、安全性観察のためにパート２Ｂに登録した。デュルバルマブと組み合わせた単回高用量のトレメリムマブを評価するアームＤに対象１０名を登録した：
・アームＤ：デュルバルマブ１５００ｍｇとトレメリムマブ３００ｍｇとの併用療法を１回、続いてデュルバルマブ１５００ｍｇの４週間毎の単独療法（確定ＰＤ又は他のいずれかの中止基準に合致するまで）。デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の最終用量の４週間後に、用量１５００ｍｇ Ｑ４Ｗのデュルバルマブ単独療法の１回目を行った。
安全性を評価可能な対象６名が４週間の追跡調査を完了した際に、安全性評価を実施した。安全性を評価可能な対象を、少なくとも１用量の試験薬を投薬され、少なくとも４週間の追跡調査を完了したか、又は有害事象により４週間の追跡調査の完了前に処置を中止した対象と定義した。
パート３：デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法、デュルバルマブ単独療法、及びトレメリムマブ単独療法を評価する無作為化アーム
図１に示すように、ソラフェニブベースの又は別の既承認ＶＥＧＦＲ ＴＫＩベースの療法により進行したか、療法に不耐容であるか、又は療法を拒否した、進行性ＨＣＣを有する免疫療法未治療の対象を、パート３におけるウイルス状態（非感染、ＨＣＶ感染、又はＨＢＶ感染）及びソラフェニブ／ＶＥＧＦＲ ＴＫＩ処置（ソラフェニブ／ＶＥＧＦＲ ＴＫＩ拒否者対他の対象）に基づいて層別化した。対象を２：１：２の比率で最大で３つの処置アームのうちの１つに無作為化した：
・アームＡ：デュルバルマブ１５００ｍｇとトレメリムマブ７５ｍｇとの４週間毎の併用療法を４回、続いてデュルバルマブ１５００ｍｇの４週間毎の単独療法（確定ＰＤ又は他のいずれかの中止基準に合致するまで）。デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の最終用量の４週間後に、用量１５００ｍｇ Ｑ４Ｗのデュルバルマブ単独療法の１回目を行った。
・アームＢ：デュルバルマブ１５００ｍｇの４週間毎の単独療法（確定ＰＤ又は他のいずれかの中止基準に合致するまで）。
・アームＣ：トレメリムマブ７５０ｍｇの単独療法を、４週間毎に７回、続いて１２週間毎（確定ＰＤ又は他のいずれかの中止に合致するまで）。
・アームＤ：デュルバルマブ１５００ｍｇとトレメリムマブ３００ｍｇとの併用療法を１回、続いてデュルバルマブ１５００ｍｇの４週間毎の単独療法（確定ＰＤ又は他のいずれかの中止基準に合致するまで）。デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の最終用量の４週間後に、用量１５００ｍｇ Ｑ４Ｗのデュルバルマブ単独療法の１回目を行った。
パート３の全ての対象を安全性及び有効性について評価し、対象の疾患状態を主にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って解析した。
全ての腫瘍評価関連評価項目の主要解析は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従うＢＩＣＲ評価に基づくものであった。
標的病変の評価を以下のように分類した：
・完全奏効－全ての標的病変の消失。あらゆる病理学的リンパ節（標的か非標的かを問わない）は、短径が１０ｍｍ未満に縮小していなければならない（標的リンパ節が存在する場合、その和は「０」でない場合がある）。
・部分奏効－ベースライン径和を基準とした、標的病変の径和の少なくとも３０％の減少。
・進行－試験中の最小和（ベースライン和が試験中の最小である場合、ベースライン和を含む）を基準とした、標的病変の径和の少なくとも２０％の増大。２０％の相対的増加に加えて、その和はまた、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を示す必要がある。（注：１つ以上の新たな病変の出現は、進行とみなされ得る。）
・安定－試験中の最小径和を基準として、ＰＲと認定する程十分に縮小しておらず、ＰＤと認定する程十分に増大していない。
非標的病変の評価を以下のように分類する：
・完全奏効－全ての標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化。リンパ節は全て、非病理学的サイズ（短径が１０ｍｍ未満）でなければならない。
・非完全奏効／非進行－１つ以上の非標的病変の存続及び／又は正常範囲を超える腫瘍マーカーレベルの持続。
・進行－既存の非標的病変の明白な進行を、標的疾患にＳＤ又はＰＲが存在したとしても、治療中止に値するほどに全腫瘍量が十分に増加している程度に、非標的疾患における全体的レベルが実質的に悪化することと定義する。測定可能な疾患の不在下では、測定不能な疾患における変化は、測定可能な疾患においてＰＤと判定する上で要求されるであろう増加に匹敵する規模である。例としては、胸水の「微量」から「大量」への増加、リンパ管性疾患の限局性から広範囲への増大が挙げられる。
実施例２：進行性肝細胞癌患者を対象とした第一選択処置としてのデュルバルマブ及びトレメリムマブの無作為化非盲検多施設臨床試験
下記に開示する試験は、ソラフェニブで進行したか、ソラフェニブに不耐容であるか、又はソラフェニブを拒否した免疫チェックポイント阻害剤未治療のＨＣＣ患者の処置における、ソラフェニブに対するデュルバルマブ単独療法及びデュルバルマブ＋トレメリムマブ併用療法の有効性及び安全性を評価するための無作為化非盲検多施設国際臨床試験である。前述の開示では、本試験ではデュルバルマブ１５００ｍｇ（約２０ｍｇ／ｋｇに相当）＋トレメリムマブ３００ｍｇ（４ｍｇ／ｋｇに相当）の均一用量レジメンを使用した。
試験集団には、進行性ＨＣＣ、バルセロナ臨床肝癌ステージＢ（局所領域療法に適格ではない）又はステージＣ、及びＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａの肝疾患を有する１８歳以上の患者を含めた。患者は、過去にＨＣＣに対する何らかの全身療法を受けていてはならない。脈管侵襲（あり対なし）、肝疾患の病因（Ｂ型肝炎ウイルス［確定されたＨＢＶ］対Ｃ型肝炎ウイルス［確定されたＨＣＶ］対その他）、及びパフォーマンスステータス（米国東海岸癌臨床試験グループ［ＥＣＯＧ］０対１）に従って患者を層別化した。
方法：
合計３３２名の患者を登録した（Ｔ３００＋Ｄ、ｎ＝７５；デュルバルマブ、ｎ＝１０４；トレメリムマブ、ｎ＝６９；Ｔ７５＋Ｄ、ｎ＝８４）。患者を、デュルバルマブ１５００ｍｇ単独処置群（Ｄ）、トレメリムマブ７５０ｍｇ単独処置群（Ｔ）、デュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ７５ｍｇ×４用量（Ｔ７５＋Ｄ）の後にデュルバルマブを４週間毎の併用療法処置群、デュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ３００ｍｇ×１用量（Ｔ３００＋Ｄ）の後にデュルバルマブを４週間毎の併用療法処置群に、等しい比率で無作為化した。Ｔ７５＋Ｄアームへの更なる登録を終了した時点で、患者を、Ｄ処置群、Ｔ３００＋Ｄ処置群、及びソラフェニブ処置群に等しい比率で無作為化した。デュルバルマブ及びトレメリムマブを４週間毎（Ｑ４Ｗ）に静脈内（ＩＶ）注入により投与した。ソラフェニブをＢＩＤ経口投与した（図３及び４を参照されたい）。
トレメリムマブ７５０ｍｇ単独療法
トレメリムマブ７５０ｍｇを、０週目からＱ４Ｗで７回、次に確定ＰＤ、許容できない毒性、又は何らかの中止基準に合致するまでＱ１２ＷでＩＶ注入。（注：患者の体重が３０ｋｇ以下に減少した場合、トレメリムマブ１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗを、体重が３０ｋｇ超に増加するまで体重を基準として患者に投薬し、増加した時点で均一用量のトレメリムマブ７５０ｍｇ Ｑ４Ｗを患者に投薬した）。
デュルバルマブ１５００ｍｇ単独療法
・デュルバルマブ１５００ｍｇを、０週目からＱ４Ｗで、確定ＰＤ、許容できない毒性、又はいずれかの中止基準に合致するまでＩＶ注入。（注：患者の体重が３０ｋｇ以下に減少した場合、デュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗを、体重が３０ｋｇ超に増加するまで体重を基準として患者に投薬し、増加した時点で均一用量のデュルバルマブ１５００ｍｇ Ｑ４Ｗを患者に投薬した。）
デュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ７５ｍｇ×４用量の併用療法（アームＢ）
・０週目からデュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ７５ｍｇ×４用量、続いて、確定ＰＤ、許容できない毒性、又はいずれかの中止基準に合致するまで、併用療法の最終注入の４週間後からデュルバルマブ１５００ｍｇの４週間毎の単独療法。（注：患者の体重が３０ｋｇ以下（≦３０ｋｇ）に減少した場合、デュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ及びトレメリムマブ１ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗを、体重が３０ｋｇ超に増加するまで体重を基準として患者に投薬し、増加した時点で、当初割り付けた均一用量のデュルバルマブ１５００ｍｇ Ｑ４Ｗを、トレメリムマブ７５ｍｇ Ｑ４Ｗと共に又は単独で患者に投薬した。）
デュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ３００ｍｇ×１用量の併用療法（アームＣ）
・０週目からデュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ３００ｍｇ×１用量、続いて、確定ＰＤ、許容できない毒性、又はいずれかの中止基準に合致するまで、併用療法の初回且つ最終注入の４週間後からデュルバルマブ１５００ｍｇの４週間毎の単独療法。（注：患者の体重が３０ｋｇ以下（≦３０ｋｇ）に減少した場合、デュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ及びトレメリムマブ４ｍｇ／ｋｇ×１用量を、体重が３０ｋｇ超（＞３０ｋｇ）に増加するまで体重を基準として患者に投薬し、増加した時点で、当初の均一用量のデュルバルマブ１５００ｍｇ Ｑ４Ｗを、トレメリムマブ３００ｍｇと共に又は単独で患者に投薬した。）
ソラフェニブ４００ｍｇのＢＩＤ療法（アームＤ）
・確定ＰＤ、許容できない毒性、又はいずれかの中止基準に合致するまで、ソラフェニブ４００ｍｇ（２×２００ｍｇ錠）を経口で１日２回。
結果：
各薬剤の単独又は組み合わせについて、確立された安全性プロファイルを超える新たな安全性シグナルは特定されなかった。図５及び６に示すように、Ｔ３００＋Ｄアームの患者で確定ＯＲＲが最も高く（２４％）、ＯＳが最も長かった（１８．７３（１０．７８－２７．２７）ヶ月）。ＰＦＳ中央値（９５％ ＣＩ）は、２．１７（１．９１－５．４２）ヶ月（Ｔ３００＋Ｄ） ２．０７（１．８４－２．８３）（デュルバルマブ）、２．６９（１．８７－５．２９）（トレメリムマブ）、及び１．８７（１．７７－２．５３）（Ｔ７５＋Ｄ）であった（図１１）。全アーム間で、Ｔ３００＋Ｄは、他のＩＣＩレジメンと比較して最良のベネフィット・リスクプロファイルをもたらした。更に、ＰＤ－Ｌ１発現レベル又はウイルス状態にかかわらず、これらの応答が認められた（図７を参照されたい）。図８は、本試験の副次的有効性評価項目を示す。
更に、薬力学的バイオマーカー解析により、全奏効の患者が細胞傷害性（ＣＤ８＋）の高値を呈したことが示され、Ｔ３００＋Ｄが、応答に関連するＣＤ８＋リンパ球の急性増殖を引き起こしたことが示された。これにより、ユニークな増殖性Ｔ細胞プロファイルがもたらされ、組み合わせの相加的な生物活性が示唆された。具体的には、１５日目の２６個のリンパ球集団の値に関する二次判別分析により、患者が、ＣＤ４＋ Ｔ細胞及びＣＤ８＋ Ｔ細胞にそれぞれ関連するリンパ球集団の２つの別個の組み合わせ（カノン－１及びカノン－２）によって最大限に識別されたことが明らかとなった。Ｔ３００＋Ｄを投薬した患者は、最も高いカノン－２スコアを呈した（図９Ａ）。線形回帰分析により、カノン－２は主にＣＤ８＋ Ｔ細胞のＫｉ６７＋ サブセットの上昇と関連していたことが明らかとなった（図１２）。応答は、処置の間の初期（１５日目）に生じるこれらのＣＤ８＋Ｋｉ６７＋ リンパ球の増殖と関連していた。数値の最高中央値は、Ｔ３００＋Ｄで認められ（図９Ｂ及び１３）、Ｔ３００＋Ｄが最も高いＯＲＲをもたらしたという観察結果と一致した。
Ｑ４Ｗ投薬の第１サイクル中での２９日目の末梢血Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の分子解析により、２９日目のＴ細胞クローン増殖増加の中央値はＴの用量に依存するように思われ、ＤアームとＴ７５＋Ｄアームとの間に有意差はないことが実証された。Ｔ細胞のベースラインでの豊富さ又はＳｉｍｐｓｏｎクローン性に、アーム間で有意差はなかった（図１４）。Ｔ細胞のクローン増殖の増大は、奏効と関連しており、より高用量のＴによって引き起こされるように思われた。具体的には、全アーム間で、レスポンダーは２９日目の増殖Ｔ細胞クローン数の中央値がノンレスポンダーよりも高かった（７７．５対４０）。Ｔ３００Ｄで処置したレスポンダーは、ノンレスポンダーと比較してクローン増殖の有意な増加を示した。この傾向は、Ｄの単独療法又は低用量Ｔの併用（Ｔ７５＋Ｄ）では見られなかった（図１５）。更に、Ｔ細胞のクローン増殖の増大は、より良好なＯＳと関連しており、Ｄ＋Ｔ併用アームで見られた（図１６）。
最後に、ｕＨＣＣ患者におけるトレメリムマブ曝露と増殖性ＣＤ８＋Ｋｉ６７＋ Ｔ細胞との関係を記述するために、曝露－反応モデルを開発した。ＣＤ８＋Ｋｉ６７＋ Ｔ細胞数に対する初回用量後のトレメリムマブトラフ濃度（Ｃｍｉｎ）とベースラインからの変化量（ＣＦＢ）の最大値との関係を、線形及び非線形回帰モデルを使用して評価した。段階的探索アプローチを使用して、共変量効果をモデル切片及び薬物効果（Ｅｍａｘ）で評価した。ＣＤ８＋Ｋｉ６７＋ Ｔ細胞数のＣＦＢとトレメリムマブトラフ濃度との関係は、Ｅｍａｘモデルによって最も良く記述された。統計学的に有意で十分に推定された唯一の共変量効果は、ＥｍａｘのベースラインＣＤ８＋Ｋｉ６７＋ Ｔ細胞数であった。最大効果は、ベースラインＣＤ８＋Ｋｉ６７＋ Ｔ細胞数が低い患者で高く、ベースラインＣＤ８＋Ｋｉ６７＋ Ｔ細胞数が高い患者で低かった。ベースラインＣＤ８＋の１０パーセンタイル、中央値、９０パーセンタイル（３、９、２５細胞／ｕＬ）では、最大効果はそれぞれベースラインからの５９３％、３４１％、７７．９％の変化である。推定半最大有効濃度（ＥＣ５０）は、５．２４ｕｇ／ｍＬであり、これは、トレメリムマブ３００ｍｇのＣｍｉｎ中央値１２．９ｕｇ／ｍＬよりも相当低い。曝露－応答解析は、増殖性ＣＤ８＋Ｋｉ６７＋ Ｔ細胞で認められた可飽和関係（ｓａｔｕｒａｂｌｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）がＴ３００＋ＤレジメンのＥｍａｘに近いことを示唆する。
上述の結果は、ＨＣＣ集団において、月１回のデュルバルマブと組み合わせたトレメリムマブの単回プライミング用量が、臨床的に意味のあるアウトカムをもたらすことを示している。

Claims (70)

  1. 腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、
    （ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；
    （ｉｉ）１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片と
    を、前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
  4. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、デュルバルマブである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に４回投与され、続いて前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に投与される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、同時に、別個に、又は逐次的に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を施すことを更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるデュルバルマブであり、前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるトレメリムマブである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、
    （ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；
    （ｉｉ）７５ｍｇ～１１２０ｍｇの均一用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片と
    を、前記対象に投与することを含む、方法。
  13. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１０００ｍｇ～１６００ｍｇの用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、７５ｍｇの用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、３００ｍｇの用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、デュルバルマブである、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその前記抗原結合断片が、４週間毎に投与される、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に４回投与され、続いて前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に投与される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその前記抗原結合断片が、１回投与され、続いて前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に投与される、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、同時に、別個に、又は逐次的に投与される、請求項１２～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を施すことを更に含む、請求項１２～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項１２～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１５００ｍｇの用量で投与されるデュルバルマブであり、前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、７５ｍｇの用量で投与されるトレメリムマブである、請求項１２～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１５００ｍｇの用量で投与されるデュルバルマブであり、前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、３００ｍｇの用量で投与されるトレメリムマブである、請求項１３～２５のいずれか一項に記載の方法。
  26. 腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与することを含む、方法。
  27. 腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法であって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を６５０ｍｇ～８５０ｍｇの均一用量で前記対象に投与することを含む、方法。
  28. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、７５０ｍｇの用量で投与される、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその前記抗原結合断片が、４週間毎に投与される、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその前記抗原結合断片が、１２週間毎に投与される、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. 経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を施すことを更に含む、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、７５０ｍｇの用量で４週間毎に７回投与されるトレメリムマブであり、その後トレメリムマブが、７５０ｍｇの用量で１２週間毎に投与される、請求項２７に記載の方法。
  36. 腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、
    （ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；
    （ｉｉ）１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片と
    を含む、組み合わせ。
  37. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の用量が、１ｍｇ／ｋｇである、請求項３６に記載の組み合わせ。
  38. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片の用量が、１５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇである、請求項３６又は３７のいずれかに記載の組み合わせ。
  39. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  40. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、デュルバルマブである、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  41. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に前記対象に投与される、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  42. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に前記対象に４回投与され、続いて前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に前記対象に投与される、請求項４１に記載の組み合わせ。
  43. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、同時に、別個に、又は逐次的に前記対象に投与される、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  44. 経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を前記対象に施すことを更に含む、請求項３６～４３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  45. 前記腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項３６～４４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  46. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、２０ｍｇ／ｋｇの用量のデュルバルマブであり、前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、１ｍｇ／ｋｇの用量のトレメリムマブである、請求項３６～４５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  47. 腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、
    （ｉ）治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と；
    （ｉｉ）７５ｍｇ～１１２０ｍｇの均一用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片と
    を含む、組み合わせ。
  48. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片の用量が、１０００ｍｇ～１６００ｍｇである、請求項４７に記載の組み合わせ。
  49. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の用量が、７５ｍｇである、請求項４７に記載の組み合わせ。
  50. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の用量が、３００ｍｇである、請求項４７に記載の組み合わせ。
  51. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  52. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、デュルバルマブである、請求項４７～５１のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  53. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその前記抗原結合断片が、４週間毎に前記対象に投与される、請求項４７～５２のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  54. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に前記対象に４回投与され、続いて前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に前記対象に投与される、請求項５３に記載の組み合わせ。
  55. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその前記抗原結合断片が、前記対象に１回投与され、続いて前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、４週間毎に前記対象に投与される、請求項４７～５４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  56. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、同時に、別個に、又は逐次的に前記対象に投与される、請求項４７～５５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  57. 経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を前記対象に施すことを更に含む、請求項４７～５６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  58. 前記腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項４７～５７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  59. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１５００ｍｇの用量のデュルバルマブであり、前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、７５ｍｇの用量のトレメリムマブである、請求項４７～５８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  60. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、１５００ｍｇの用量のデュルバルマブであり、前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、３００ｍｇの用量のトレメリムマブである、請求項４８～５９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  61. 腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量で含む、組み合わせ。
  62. 腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための組み合わせであって、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片を６５０ｍｇ～８５０ｍｇの均一用量で含む、組み合わせ。
  63. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の用量が、１０ｍｇ／ｋｇである、請求項６１に記載の組み合わせ。
  64. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片の用量が、７５０ｍｇである、請求項６２に記載の組み合わせ。
  65. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、トレメリムマブである、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  66. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその前記抗原結合断片が、４週間毎に前記対象に投与される、請求項６１～６５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  67. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその前記抗原結合断片が、１２週間毎に前記対象に投与される、請求項６１～６５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  68. 経動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）を前記対象に施すことを更に含む、請求項６１～６５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  69. 前記腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項６３～６８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  70. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片が、前記対象に７５０ｍｇの用量で４週間毎に７回投与されるトレメリムマブであり、その後トレメリムマブが、前記対象に７５０ｍｇの用量で１２週間毎に投与される、請求項６２に記載の組み合わせ。
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