JP7387912B2 - 免疫チェックポイント阻害剤抗体を使用した癌の処置のための方法及び組み合わせ - Google Patents
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以下に開示する試験は、進行性HCC患者を対象に、単独療法として投与したデュルバルマブ及びトレメリムマブと組み合わせて投与したデュルバルマブの安全性、忍容性、及び臨床活性を評価するために設計した多施設非盲検層別化試験である(clintrials.gov識別番号NCT03298451;HIMALAYA)。
図1に示すように、進行性の非感染性又はHCV+ HCCを有する対象を、リスクに基づく段階的アプローチを用いた安全性観察のために、パート1A、ステージ1に登録した。対象にデュルバルマブ20mg/kgとトレメリムマブ1mg/kgとの併用療法を4週間毎(Q4W)に4回投与し、続いてデュルバルマブ20mg/kgの4週間毎の単独療法を、確定進行(PD)又は他のいずれかの中止基準に合致するまで投与した。
ソラフェニブベースの療法により進行したか、療法に不耐容であるか、又は療法を拒否した進行性HCCを有する免疫療法未治療の対象を、有効性ゲーティングのためにパート1Bに登録した。対象(非感染、HBV感染、又はHCV感染)を有効性ゲーティングコホートに登録し、パート2への登録を開始する根拠となる臨床活性の十分なエビデンスが存在するか否かを判定した。対象にデュルバルマブ20mg/kgとトレメリムマブ1mg/kgとの併用療法を4週間毎に4回投与し、続いてデュルバルマブ20mg/kgの4週間毎の単独療法を、確定PD又は他のいずれかの中止基準に合致するまで投与した。デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の最終用量の4週間後に、用量20mg/kg Q4Wのデュルバルマブ単独療法の1回目を行った(図2を参照されたい)。
図1に示すように、ソラフェニブベースの療法により進行したか、療法に不耐容であるか、又は療法を拒否した、進行性HCCを有する免疫療法未治療の対象を、パート2Aにおけるウイルス状態(非感染、HCV感染、又はHBV感染)及びPD-L1の発現(陽性、陰性、又は評価不能)に基づいて層別化し、単独療法として又は組み合わせとしてのデュルバルマブ及びトレメリムマブを評価した。対象を各層内で、3つの処置アームのうちの1つに1:1:1に無作為化し、対象は処置アーム毎に約36名(対象約12名/ウイルス状態のタイプ)であった(図2を参照されたい):
・アームA:デュルバルマブ20mg/kgとトレメリムマブ1mg/kgとの併用療法を4週間毎に4回、続いてデュルバルマブ20mg/kgの4週間毎の単独療法(確定PD又は他のいずれかの中止基準に合致するまで)。デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の最終用量の4週間後に、用量20mg/kg Q4Wのデュルバルマブ単独療法の1回目を行った。
・アームB:デュルバルマブ20mg/kgの4週間毎の単独療法(確定PD又は他のいずれかの中止基準に合致するまで)。
・アームC:トレメリムマブ10mg/kgの単独療法を、4週間毎に7回、続いて12週間毎(Q12W)(確定PD又は他のいずれかの中止基準に合致するまで)。
図1に示すように、ソラフェニブベースの療法により進行したか、療法に不耐容であるか、又は療法を拒否した進行性HCCを有する免疫療法未治療の対象を、安全性観察のためにパート2Bに登録した。デュルバルマブと組み合わせた単回高用量のトレメリムマブを評価するアームDに対象10名を登録した:
・アームD:デュルバルマブ1500mgとトレメリムマブ300mgとの併用療法を1回、続いてデュルバルマブ1500mgの4週間毎の単独療法(確定PD又は他のいずれかの中止基準に合致するまで)。デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の最終用量の4週間後に、用量1500mg Q4Wのデュルバルマブ単独療法の1回目を行った。
図1に示すように、ソラフェニブベースの又は別の既承認VEGFR TKIベースの療法により進行したか、療法に不耐容であるか、又は療法を拒否した、進行性HCCを有する免疫療法未治療の対象を、パート3におけるウイルス状態(非感染、HCV感染、又はHBV感染)及びソラフェニブ/VEGFR TKI処置(ソラフェニブ/VEGFR TKI拒否者対他の対象)に基づいて層別化した。対象を2:1:2の比率で最大で3つの処置アームのうちの1つに無作為化した:
・アームA:デュルバルマブ1500mgとトレメリムマブ75mgとの4週間毎の併用療法を4回、続いてデュルバルマブ1500mgの4週間毎の単独療法(確定PD又は他のいずれかの中止基準に合致するまで)。デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の最終用量の4週間後に、用量1500mg Q4Wのデュルバルマブ単独療法の1回目を行った。
・アームB:デュルバルマブ1500mgの4週間毎の単独療法(確定PD又は他のいずれかの中止基準に合致するまで)。
・アームC:トレメリムマブ750mgの単独療法を、4週間毎に7回、続いて12週間毎(確定PD又は他のいずれかの中止に合致するまで)。
・アームD:デュルバルマブ1500mgとトレメリムマブ300mgとの併用療法を1回、続いてデュルバルマブ1500mgの4週間毎の単独療法(確定PD又は他のいずれかの中止基準に合致するまで)。デュルバルマブとトレメリムマブとの併用療法の最終用量の4週間後に、用量1500mg Q4Wのデュルバルマブ単独療法の1回目を行った。
・完全奏効-全ての標的病変の消失。あらゆる病理学的リンパ節(標的か非標的かを問わない)は、短径が10mm未満に縮小していなければならない(標的リンパ節が存在する場合、その和は「0」でない場合がある)。
・部分奏効-ベースライン径和を基準とした、標的病変の径和の少なくとも30%の減少。
・進行-試験中の最小和(ベースライン和が試験中の最小である場合、ベースライン和を含む)を基準とした、標的病変の径和の少なくとも20%の増大。20%の相対的増加に加えて、その和はまた、少なくとも5mmの絶対的増加を示す必要がある。(注:1つ以上の新たな病変の出現は、進行とみなされ得る。)
・安定-試験中の最小径和を基準として、PRと認定する程十分に縮小しておらず、PDと認定する程十分に増大していない。
・完全奏効-全ての標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化。リンパ節は全て、非病理学的サイズ(短径が10mm未満)でなければならない。
・非完全奏効/非進行-1つ以上の非標的病変の存続及び/又は正常範囲を超える腫瘍マーカーレベルの持続。
・進行-既存の非標的病変の明白な進行を、標的疾患にSD又はPRが存在したとしても、治療中止に値するほどに全腫瘍量が十分に増加している程度に、非標的疾患における全体的レベルが実質的に悪化することと定義する。測定可能な疾患の不在下では、測定不能な疾患における変化は、測定可能な疾患においてPDと判定する上で要求されるであろう増加に匹敵する規模である。例としては、胸水の「微量」から「大量」への増加、リンパ管性疾患の限局性から広範囲への増大が挙げられる。
下記に開示する試験は、ソラフェニブで進行したか、ソラフェニブに不耐容であるか、又はソラフェニブを拒否した免疫チェックポイント阻害剤未治療のHCC患者の処置における、ソラフェニブに対するデュルバルマブ単独療法及びデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の有効性及び安全性を評価するための無作為化非盲検多施設国際臨床試験である。前述の開示では、本試験ではデュルバルマブ1500mg(約20mg/kgに相当)+トレメリムマブ300mg(4mg/kgに相当)の均一用量レジメンを使用した。
合計332名の患者を登録した(T300+D、n=75;デュルバルマブ、n=104;トレメリムマブ、n=69;T75+D、n=84)。患者を、デュルバルマブ1500mg単独処置群(D)、トレメリムマブ750mg単独処置群(T)、デュルバルマブ1500mg+トレメリムマブ75mg×4用量(T75+D)の後にデュルバルマブを4週間毎の併用療法処置群、デュルバルマブ1500mg+トレメリムマブ300mg×1用量(T300+D)の後にデュルバルマブを4週間毎の併用療法処置群に、等しい比率で無作為化した。T75+Dアームへの更なる登録を終了した時点で、患者を、D処置群、T300+D処置群、及びソラフェニブ処置群に等しい比率で無作為化した。デュルバルマブ及びトレメリムマブを4週間毎(Q4W)に静脈内(IV)注入により投与した。ソラフェニブをBID経口投与した(図3及び4を参照されたい)。
トレメリムマブ750mgを、0週目からQ4Wで7回、次に確定PD、許容できない毒性、又は何らかの中止基準に合致するまでQ12WでIV注入。(注:患者の体重が30kg以下に減少した場合、トレメリムマブ10mg/kg Q4Wを、体重が30kg超に増加するまで体重を基準として患者に投薬し、増加した時点で均一用量のトレメリムマブ750mg Q4Wを患者に投薬した)。
・デュルバルマブ1500mgを、0週目からQ4Wで、確定PD、許容できない毒性、又はいずれかの中止基準に合致するまでIV注入。(注:患者の体重が30kg以下に減少した場合、デュルバルマブ20mg/kg Q4Wを、体重が30kg超に増加するまで体重を基準として患者に投薬し、増加した時点で均一用量のデュルバルマブ1500mg Q4Wを患者に投薬した。)
・0週目からデュルバルマブ1500mg+トレメリムマブ75mg×4用量、続いて、確定PD、許容できない毒性、又はいずれかの中止基準に合致するまで、併用療法の最終注入の4週間後からデュルバルマブ1500mgの4週間毎の単独療法。(注:患者の体重が30kg以下(≦30kg)に減少した場合、デュルバルマブ20mg/kg Q4W及びトレメリムマブ1mg/kg Q4Wを、体重が30kg超に増加するまで体重を基準として患者に投薬し、増加した時点で、当初割り付けた均一用量のデュルバルマブ1500mg Q4Wを、トレメリムマブ75mg Q4Wと共に又は単独で患者に投薬した。)
・0週目からデュルバルマブ1500mg+トレメリムマブ300mg×1用量、続いて、確定PD、許容できない毒性、又はいずれかの中止基準に合致するまで、併用療法の初回且つ最終注入の4週間後からデュルバルマブ1500mgの4週間毎の単独療法。(注:患者の体重が30kg以下(≦30kg)に減少した場合、デュルバルマブ20mg/kg Q4W及びトレメリムマブ4mg/kg×1用量を、体重が30kg超(>30kg)に増加するまで体重を基準として患者に投薬し、増加した時点で、当初の均一用量のデュルバルマブ1500mg Q4Wを、トレメリムマブ300mgと共に又は単独で患者に投薬した。)
・確定PD、許容できない毒性、又はいずれかの中止基準に合致するまで、ソラフェニブ400mg(2×200mg錠)を経口で1日2回。
各薬剤の単独又は組み合わせについて、確立された安全性プロファイルを超える新たな安全性シグナルは特定されなかった。図5及び6に示すように、T300+Dアームの患者で確定ORRが最も高く(24%)、OSが最も長かった(18.73(10.78-27.27)ヶ月)。PFS中央値(95% CI)は、2.17(1.91-5.42)ヶ月(T300+D) 2.07(1.84-2.83)(デュルバルマブ)、2.69(1.87-5.29)(トレメリムマブ)、及び1.87(1.77-2.53)(T75+D)であった(図11)。全アーム間で、T300+Dは、他のICIレジメンと比較して最良のベネフィット・リスクプロファイルをもたらした。更に、PD-L1発現レベル又はウイルス状態にかかわらず、これらの応答が認められた(図7を参照されたい)。図8は、本試験の副次的有効性評価項目を示す。
Claims (12)
- 腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法における使用のための薬剤の医薬的な組合せであって、前記方法が、
(i)処置の1日目に20mg/kgの抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片を前記対象に投与し、その後4週間毎に20mg/kgの抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片を前記対象に投与すること;および
(ii)処置の1日目に単回投与として4mg/kgの抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片を前記対象に投与することを含み、
前記薬剤の医薬的な組合せが、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片及び前記抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片を含み、
前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片がデュルバルマブであり、前記抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片がトレメリムマブである、医薬的な組合せ。 - 前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片及び前記抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片が、同時に、別個に、又は逐次的に投与される、請求項1に記載の薬剤の医薬的な組合せ。
- 前記方法が、経動脈化学塞栓療法(TACE)を施すことを更に含む、請求項1又は2に記載の薬剤の医薬的な組合せ。
- 前記腫瘍が、肝細胞癌(HCC)である、請求項1~3のいずれか一項に記載の薬剤の医薬的な組合せ。
- 腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置する方法における使用のための薬剤の医薬的な組合せであって、前記方法が、
(i)処置の1日目に1500mgの抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片を前記対象に投与し、その後4週間毎に抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片を前記対象に投与すること;および
(ii)処置の1日目に単回投与として300mgの抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片を前記対象に投与することを含み、
前記薬剤の医薬的な組合せが、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片及び前記抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片を含み、
前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片がデュルバルマブであり、前記抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片がトレメリムマブである、医薬的な組合せ。 - 前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片及び前記抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片が、同時に、別個に、又は逐次的に投与される、請求項5に記載の薬剤の医薬的な組合せ。
- 前記方法が、経動脈化学塞栓療法(TACE)を施すことを更に含む、請求項5又は6に記載の薬剤の医薬的な組合せ。
- 前記腫瘍が、肝細胞癌(HCC)である、請求項5~7のいずれか一項に記載の薬剤の医薬的な組合せ。
- 抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片を含む、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための医薬組成物であって、4mg/kgの用量の抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片が20mg/kgの用量の抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて前記対象に投与され、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片がデュルバルマブであり、前記抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片がトレメリムマブである、医薬組成物。
- 抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片を含む、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための医薬組成物であって、300mgの均一用量の抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片が1500mgの均一用量の抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて前記対象に投与され、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片がデュルバルマブであり、前記抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片がトレメリムマブである、医薬組成物。
- 抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片を含む、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための医薬組成物であって、20mg/kgの用量の抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片が4mg/kgの用量の抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて前記対象に投与され、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片がデュルバルマブであり、前記抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片がトレメリムマブである、医薬組成物。
- 抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片を含む、腫瘍の処置が必要な対象においてそれを処置するための医薬組成物であって、1500mgの均一用量の抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片が300mgの均一用量の抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて前記対象に投与され、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片がデュルバルマブであり、前記抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片がトレメリムマブである、医薬組成物。
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