BR112019024105A2 - Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de modulação de uma resposta imune em um indivíduo com um tumor, e, método de profilaxia ou tratamento - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de modulação de uma resposta imune em um indivíduo com um tumor, e, método de profilaxia ou tratamento Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a derivados de pirimidina da fórmula (i) fórmula (i) em que (r1)n, r3, r4a, r4b, r5a, r5b e ar1 são como descritos na descrição e seu uso no tratamento de câncer por modulação de uma resposta imune compreendendo uma reativação do sistema imunológico no tumor. a invenção refere-se adicionalmente aos novos derivados de benzofurano e benzotiofeno da fórmula (ii) e seu uso como produtos farmacêuticos, à sua preparação, a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e a seu uso como produtos farmacêuticos, a composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da fórmula (i), e especialmente a seu uso como moduladores dos receptores de prostaglandina 2 ep2 e/ou ep4.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, MÉTODO DE MODULAÇÃO DE UMA RESPOSTA IMUNE EM UM INDIVÍDUO COM UM TUMOR, E, MÉTODO DE PROFILAXIA OU TRATAMENTO
[001] A presente invenção refere-se a derivados de pirimidina da
Fórmula (I) e a seu uso no tratamento de câncer por modulação de uma resposta imune compreendendo uma reativação do sistema imunológico no tumor. A presente invenção refere-se adicionalmente a novos derivados de pirimidina da fórmula (II) e ao seu uso como compostos farmacêuticos. A invenção também tem a ver com aspectos relacionados incluindo processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm uma ou mais composições que contêm um ou mais compostos da fórmula (I) / fórmula (II), e o seu uso como moduladores dos receptores EP2 de PGE2 (alias PTGER2, alias Subtipo EP2 do Receptor PGE2) e/ou EP4 (alias PTGER4, alias EP4R, alias Subtipo EP4 do Receptor PGE2). Com particularidade, os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) podem ser utilizados como agentes únicos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos e/ou quimioterápicos e/ou radioterápicos e/ou imunoterápicos na prevenção / profilaxia ou tratamento de cânceres; em particular na prevenção / profilaxia ou tratamento de melanoma; câncer de pulmão; câncer de bexiga; carcinomas renais; cânceres gastrointestinais; câncer do endométrio; câncer do ovário; câncer cervical; e neuroblastoma.
[002] A Prostaglandina E2 (PGE2) é um lipídio bioativo que pode provocar uma ampla gama de efeitos biológicos associados com inflamação e câncer. A PGE2 pertence à família de lipídios prostanoides. A ciclooxigenase (COX) é a enzima limitativa da velocidade na síntese de mediadores biológicos denominados prostanoides, que consistem em prostaglandina PGD2, PGE2, PGF2a, prostaciclina PGI2 e tromboxano TXA2. Os
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2/401 prostanoides funcionam através da ativação de sete receptores transmembranares acoplados a proteína G (GPCR), em particular EPl, EP2, EP3 e EP4 são receptores para PGE2. A ativação de EP2 e EP4 pela PGE2 estimula a adenilato ciclase, resultando na elevação dos níveis de cAMP citoplasmático para iniciar múltiplos eventos a jusante via seu protótipo protéico Quinase A. Além disso, a PGE2 também é capaz de sinalizar por intermédio de PI3K/AKT e de sinalizar Ras-MAPK/ERK
[003] Os cânceres figuram entre as principais causas de morte no mundo. Os tumores são compostos por células cancerosas malignas anormalmente proliferantes, mas também por um microambiente de suporte funcional. Este microambiente tumoral é constituído por uma disposição complexa de células, componentes da matriz extracelular e moléculas sinalizadoras e é estabelecido pela comunicação alterada entre células estromais e tumorais. A medida que os tumores se expandem, eles provocam a produção de diversos fatores que podem ajudar o tumor a crescer, tais como fatores angiogênicos (que promovem o crescimento de vasos sangüíneos) ou que podem ajudar a evitar o ataque da resposta imune do hospedeiro. A PGE2 é um fator imuno-modulador produzido em tumores.
[004] Está plenamente estabelecido que a COX2, principalmente por intermédio de PGE2, promove o crescimento global de tumores e é regulada positivamente e se correlaciona com o resultado clínico em uma alta porcentagem de cânceres comuns, especialmente câncer colo-retal, gástrico, esofágico, pancreático, de mama e de ovário. Altos níveis de expressão de COX-2 e PGE2 estão associados à transformação neoplásica, crescimento celular, angiogênese, invasividade, metástase e evasão imune.
[005] A descoberta de que a COX2 é superexpressa e desempenha um papel importante na carcinogênese nos cânceres gastrintestinais (GI), incluindo, entre outros, câncer esôfago, gástrico e colorretal, levou ao fato de os inibidores da COX (Coxibs), incluindo o Celecoxib, e outros fármacos
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3/401 anti-inflamatórios não-esteróides (NSAID), incluindo a aspirina, estão entre os agentes quimiopreventivos de câncer mais estudados atualmente (para revisão vide, por exemplo, Wang R et al, Curr Pharm Des. 2013;19(l): 11525; Garcia Rodriguez LA et al, Recent Results Cancer Res. 2013;191:67-93, Sahin IH et al, Cancer Lett. 2014 Apr 10;345(2):249-57; Drew DA et al, Nat Rev Cancer 2016, 16:173; Brotons C et al, Am J Cardiovasc Drugs. 2015 Apr; 15(2):113)
[006] Além de COX2 e PGE2, também os receptores EP, especialmente EP2 e EP4, são superexpressos de forma aberrante em vários tipos de câncer, especialmente em câncer gastrointestinal (GI) e câncer pancreático. Além disso, a superexpressão de PGE2 e/ou EP2 e/ou EP4 correlaciona-se com a progressão de enfermidades em alguns tipos de câncer, tais como o carcinoma de células escamosas esofágico (Kuo KT et al, Ann Surg One 2009; 16 (2), 352-60); o carcinoma de células escamosas do pulmão (Alaa M et al, Int J Oncol 2009, 34 (3); 805-12); o câncer da próstata (Miyata Y et al., Urology 2013, 81 (1): 136-42); Badawi AF e Badr MZ Int J Cancer. 2003, 103 (1): 84-90); o carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (Gallo O et al, Hum Pathol. 2002, 33(7):708-14).
[007] De acordo com estudos realizados com Coxibs, em camundongos, o knockout de COXI, COX2, prostaglandina E sintase microssomal 1 (mPTGESl), EP2 ou EP4 resultou na redução da incidência e progressão tumoral em diferentes modelos tumorais. Por outro lado, a superexpressão de COX2 ou mPTGESl em camundongos transgênicos resultou em aumento da incidência tumoral e da carga tumoral (para revisão vide Nakanishi M. e Rosenberg D.W., Seminars in Immunopathology 2013, 35: 123-137; Fischer SM et al Cancer Prev Res (Phila) 2011 Nov;4(l 1):172835; Fulton AM et al Cancer Res 2006; 66(20); 9794-97).
[008] Diversos estudos farmacológicos foram conduzidos em camundongos para inibir o crescimento e a progressão tumoral utilizando-se
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4/401 antagonistas do receptor EP ou inibidores da COX2 em diferentes modelos tumorais. Entre outros, os antagonistas do PE e/ou os inibidores da COX2 reduziram o crescimento tumoral e as metástases em modelos experimentais de câncer colorretal (por exemplo, Yang L et al Cancer Res 2006, 66(19), 9665-9672; Pozzi A.et al JBC 279(28); 29797-29804), carcinomas do pulmão (Sharma S et al Cancer Res 2005 65(12), 5211-5220), câncer gastro-intestinal (Oshima H et al Gastroenterology 2011, 140(2); 596-607; Fu SL et al world J Gastroenterol 2004, 10(13); 1971-1974), câncer de mama (Kundu N et al, Breast Cancer Res Tresob 117, 2009; 235-242; Ma X et al, Oncolmmunology 2013; Xin X et al Lab Investigation 2012, 1-14; Markosyan N et al; Breast Cancer Res 2013, 15:R75), câncer de próstata (Xu S et al, Cell Biochem Biophys 2014, Terada et al Cancer Res 70(4) 2010; 1606-1615), câncer pancreático (Al-Wadei HA et al, PLOS One 2012, 7(8):e43376; Funahashi H et al, Cancer Res 2007, 67(15):7068-71). Inibidores de COX2 foram aprovados para o tratamento de polipose adenomatosa familiar (PAF), que é uma síndrome de pré-disposição hereditária para câncer colorretal, mas mais tarde recolhida devido a efeitos colaterais cardiovasculares.
[009] Mecanicamente, a sinalização de PGE2 está envolvida principalmente no crosstalk entre células tumorais e estromais, criando assim um micro ambiente que é favorável ao crescimento do tumor. Em particular, a sinalização de PGE2 via EP2 e EP4 pode, por exemplo (i) suprimir a citotoxicidade e a produção de citocinas de células assassinas naturais, (ii) inclinar a polarização de macrófagos associados a tumores para macrófagos M2 promotores de tumor (vide, por exemplo, Nakanishi Y et al Carcinogenesis 2011, 32: 1333-39), (iii) regular a ativação, expansão e função executora de ambas as Tregs (células T reguladoras) e MDSC (células supressoras derivadas de mieloides), que são células imunossupressoras potentes que se acumulam em tumores tanto em pacientes humanos quanto em modelos de animais experimentais (vide, por exemplo, Sharma S et al,
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5/401
Cancer Res 2005, 5(12):5211-20; Sinha P et al Cancer Res 2007, 67(9), 45074513; Obermajer N et al, Blood 2011, 118(20):5498-5505); (iv) regulagem para baixo de IFN-γ, TNF-α IL-12 e exdpressão de IL-2 em células imunes, tais como células assassinas naturais, células T, células dendríticas e macrófahos, comprometendo a capacidade dessas células imunológicas de induzir a apoptose de células tumorais e restringir a tumorigênese (vide, por exemplo, Bao YS et al, Int Immunopharmacol. 2011; 11 (10): 1599-605; Kim JG and Hahn YS, Immunol Invest. 2000;29(3):257-69; Demeuere CE et al, Eur J Immunol. 1997;27(12):3526-31; Mitsuhashi M et al, J Leukoc Biol. 2004;76(2):322-32; Pockaj BA et al , Ann Surg Oncol, (v) suprimir a ativação, a capacidade de resposta da IL-2, a expansão e a citotoxicidade das células T, contribuindo assim para a imuno supressão local (vide, por exemplo, Specht C et al, Int J Cancer 200191:705-712); (vi) inibir a maturação de células dendríticas, sua capacidade de apresentar antígenos e produzir IL-12, resultando na ativação abortiva de células T citotóxicas (vide, por exemplo, Ahmadi M et al, Cancer Res 2008, 68(18):7250-9; Stolina M et al, J Immunol 2000, 164:361-70); (vii) regular a angiogênese tumoral (formação de novos vasos sangüíneos para suprimento de nutrientes e oxigênio), aumentando a motilidade e a sobrevivência das células endoteliais, bem como aumentando a expressão de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) (vide, por exemplo, Zhang Y e Daaka Y, Blood 2011 ;118(19):535564; Jain S et al, Cancer Res. 2008; 68(19):7750-9; Wang e Klein, Molecular Carcinogenesis 2007, 46:912-923; (viii) aumentar a sobrevivência das células tumorais (via PI3K/AKT e sinalização de MAPK). Para revisão vide, por exemplo, Kalinski P, J Immunol 2012, 188(1), 21-28; Obermajer N et al, Oncoimmunology 1(5), 762-4; Greenhough A et al, carcinogenesis 2009, 30(3), 377-86; Wang D e Dubois RN, Gut 2006, 55, 115-122; Harris SG et al Trends Immunol 2002, 22, 144-150).
[0010] Demonstrou-se que os Coxibs tomam as células tumorais mais
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6/401 sensíveis à radiação e ao tratamento quimioterápico e que vários ensaios clínicos foram realizados ou estão em eamento combinando Coxibs com radio e/ou quimioterapia, (para revisão vide, por exemplo, Ghosh N et al, Pharmacol Rep. 2010 Mar-Apr;62(2):233-44; Davis TW et al, Am J Clin Oncol, vide igualmente Higgins JP et al, Cancer Biol Ther 2009, 8:1440-49). [0011] Além disso, há alguma evidência de efeitos aditivos e/ou sinérgicos entre os inibidores do Coxib e do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). (vide, por exemplo, Zhang X et al, Clin Cancer Res. 2005, 11 (17):6261-9; Yamaguchi NH et al, J Gastrointest Oncol, e com inibidores de aromatase (vide, por exemplo, Generali D et al, Br J Cancer. 2014; 111 (1 ):46-54; Lustberg MB et all, Clin Breast Cancer. 2011 Aug;ll(4):221-7; Falandry C et al, Breast Cancer Res Treat. 2009 Aug;116(3):501-8); Chow LW et al, J Steroid Biochem Mol Biol. 2008, 111(1-2):13-7).
[0012] Além disso, efeitos aditivos / sinérgicos foram observados em diferentes modelos de tumores de camundongos quando a Aspirina (um inibidor de COX1 / 2) foi combinada com um anticorpo anti-VEGF (Motz GT et al; Nsob Med 2014 20(6):607) e esta combinação encontra-se atualmente sob investigação em ensaios clínicos (NCT02659384).
[0013] Recentenmente, foi demonstrado que, se combinadas, abordagens imunoterapêuticas diferentes podem ter uma eficácia antitumoral aumentada. Devido às propriedades imunomoduladoras da PGE2, os Coxibs foram assim também utilizados em combinação com diferentes abordagens imunoterapêuticas. Em particular, efeitos aditivos ou mesmo sinérgicos puderam ser observados quando os Coxibs foram combinados com a vacinação de células dendríticas em um modelo de glioma em ratos e em um modelo de mesotelioma ou melanoma em camundongos. (Zhang H et al, Oncol Res. 2013;20(10):447-55; Veltman JD et al, BMC Cancer. 2010;10:464; Toomey D et all, Vaccine. 2008 Jun 25;26(27-28):3540-9); com
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7/401 factor de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) em tumores cerebrais de camundongos (Eberstal S et al, Int J Cancer. 1 de Jun 2014; 134 (11): 2748-53); com interferon gama (IFN-DD em tumores cerebrais (Eberstâl S et al., Cancer Immunol Immunother. 2012, 61 (8): 11919), com vacinação de células dendriticas ou com GM-CSF em um modelo de câncer de mama de camundongo (Hahn T et al, Int J Câncer, 2006,118 (9): 2220-31) e com interferon adenoviral beta (IFN-D) em um modelo de mesotelioma de camundongo (DeLong P et al, Cancer Res. 2003 Nov 15;63(22):7845-52). Ao longo destas linhas, os efeitos aditivos ou mesmo sinérgicos dos antagonistas dos Coxibs e/ou EP2 e/ou EP4 podem também ser considerados com agentes que atuam na proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) tais como anticorpos anti-CTLA-4; anticorpos antiTIM-3, anticorpos anti-Lag-3; anticorpos anti-TIGIT; ou, em particular, com agentes que atuam na proteína 1 de morte celular programada (PD1), tais como anticorpos anti-PDl ou anti-PDLl (ligando 1 de morte celular programada) (Yongkui Li et al Oncoimmunology 2016, 5(2):el074374; Zelenay S et al, Cell 2015, 162; 1-14; W02013/090552, que indica um efeito sinérgico de duplo bloqueio EP2 e EP4 em combinação com agentes que atuam no PD1).
[0014] A adenosina é outro fator endógeno com propriedades antiinflamatórias que é gerado através da atividade de ectonucleotidases, CD39 e CD73, expressas em vários tipos de células, incluindo as células T reguladoras (Treg) (Mandapathil et al., J Biol Chem. 2010; 285(10):7176-86). As células imunológicas também respondem à Adenosina, porque elas carregam receptores para ADO, que são principalmente do tipo A2a / A2b (Hoskin DW, et al, Int J Oncol 2008, 32: 527-535). A sinalização por intermédio de receptores de adenosina e receptores EP2 / EP4 converge na adenilil ciclase citoplasmática, levando à supra-regulação de cAMP. Foi demonstrado que a Adenosina e a PGE2 cooperam na supressão das respostas
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8/401 imunes mediadas por células T reguladoras. (Mandapathil M et al, J Biol Chem. 2010; 285(36):27571-80; Caiazzo E et al, Biochem Pharmacol. 2016; 112:72-81).
[0015] Assim, os presentes antagonistas de EP2 e/ou EP4 podem ser úteis, isolafamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos e/ou quimioterápicos e/ou radioterápicos e/ou imunoterápicos; em particular em combinação com quimioterapias, radioterapias, inibidores de EGFR, inibidores de aromatase, fármacos anti-angiógicos, inibidores de adenosina, imunoterapias, tais como, especialmente, o bloqueio de PD1 e/ou PDL1, ou outras terapias direcionadas; para a prevenção / profilaxia ou tratamento de cânceres, principalmente para a prevenção / profilaxia ou tratamento de câncer da pele, incluindo melanoma, inclusive melanoma metastático; câncer do pulmão inclusive câncer do pulmão de células n pequenas; câncer da bexiga inclusive câncer de bexiga urinária, carcinoma das células uroteliais; carcinomas renais incluindo carcinoma das células renais, carcinoma metastático das células renais, carcinoma metastático das células claras renais; cânceres gastrointestinais incluindo câncer colorretal, câncer colorretal metastático, polipose adenomatosa familiar (FAP), câncer esofágico, câncer gástrico, câncer da vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular e câncer pancreático, tais como adenocarcinoma pancreático ou carcinoma ductal pancreático; câncer do endométrio; câncer do ovário; câncer cervical; neuroblastoma; câncer da próstata incluindo câncer da próstata resistente à castração; tumores cerebrais incluindo metástases cerebrais, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; câncer da mama incluindo carcinoma da mama triplo negativo; tumores orais; tumores nasofaríngeos; câncer torácico; câncer de cabeça e pescoço; leucemias incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia de células T adultas; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma da tireóide incluindo carcinoma papilar da tireóide; coriocarcinoma; Sarcoma de Ewing; osteossarcoma;
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9/401 rabdomiossarcoma; Sarcoma de Kaposi; linfoma incluindo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiplos; e tumores induzidos por vírus.
[0016] Além disso, os antagonistas seletivos ou duplos de EP2 e/ou EP4 podem ser úteis em várias outras enfermidades ou distúrbios que respondem, por exemplo, ao tratamento com inibidores da COX2, com a vantagem de que os antagonistas EP2 e/ou EP4 não devem possuir os potenciais efeitos colaterais cardiovasculares observados com os inibidores de COX2, que são principalmente devidos à interferência com a síntese de PGI2 e TXA2 (vide, por exemplo, Boyd MJ et al, bioorganic e medicinal chemistry letters 21, 484, 2011)). Por exemplo, o bloqueio da produção de prostaglandinas pelos inibidores de COX é o tratamento de escolha quanto à dor, incluindo especialmente a dor inflamatória e a menstruação dolorosa. Deste modo, os antagonistas EP2 e/ou EP4 e/ou duplo EP2 / EP4 podem ser úteis para o tratamento da dor, especialmente da dor inflamatória. Evidências de camundongos eliminados por EP2 sugerem que antagonistas de EP2 podem ser usados para o tratamento de hiperalgesia inflamatória (Reinold H et al, J Clin Invest 2005, 115(3):673-9). Além disso, os antagonistas EP4 tèm efeito benéfico in vivo nos modelos de dor inflamatória (por exemplo, Murase A, Eur J Pharmacol 2008; Clark P, J Pharmacol Exp Ther. 2008; Maubach KA Br J Pharmacol. 2009; Colucci J Bioorg Med Chem Lett. 2010, Boyd MJ et al, Bioorg Med Chem Lett 2011, Chn Q et al Br J Phramacol 2010, Nakao K et al, J Pharmacol Exp Ther. 2007 Aug;322(2):686-94). A administração de um EP2 em combinação com um antagonista EP4 demonstrou inibição significativa, mas parcial, da inflamação articular no modelo de artrite induzida por colágeno em camundongos (Honda T et al J Exp Med 2006, 203(2):325-35).
[0017] Os antagonistas EP2 e/ou duplo EP2 / EP4 podem ser úteis para diminuir a fertilidade feminina, ou seja, foi demonstrado que previnem a
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10/401 gravidez se usados como contraceptivos em macacos (Peluffo MC et al. Hum Reprod 2014). Camundongos naucateados por EP2 tiveram a fertilidade diminuída, menores tamanhos de ninhada e expansão do cumulus reduzida (Matsumoto et al, Biology of reproduction 2001, 64; 1557-65; Hitzaki et al, PNAS 1999, 96(18), 10501-10506; Tilley SL J Clin Inves 1999, 103(11): 1539-45; Kennedy CR et al, Nsob Med 1999 5(2):217-20).
[0018] Há também a razão pela qual os antagonistas de EP2 e/ou EP4 podem ser úteis para prevenir ou tratar a endometriose: por exemplo, EP2, EP3 e EP4 e COX2 são superexpressos em linhas celulares e tecidos de endometriose (por exemplo, Santulli P et al J Clin Endocrinol Metab 2014, 99 (3): 881-90); demonstrou-se que o tratamento antagonista inibe a aderência de células endometriais in vitro (Lee J et al. Biol Reprod 2013, 88 (3): 77; Lee J et al Fértil Steril 201, 93 (8): 2498-506); demonstrou-se que os inibidores de COX2 reduzem as lesões endométricas em camundongos através de EP2 (Chuang PC et al., Am J Pathol 2010, 176 (2): 850-60); e o tratamento antagonista demonstrou induzir a apoptose de células endométricas in vitro (Banu SK et al, MO1 endocrinol 2009, 23(8) 1291-305).
[0019] Os antagonistas duplos EP2 / EP4, ou a combinação de antagonistas EP2 seletivos com um antagonista EP4 seletivo, podem ser de uso potencial para distúrbios auto-imunes; por exemplo, demonstraram ser eficazes no modelo de camundongo para esclerose múltipla (EM) (Esaki Y et al PNAS 2010, 107 (27): 12233-8; Schiffmann S et al, Biochem Pharmacol. 2014, 87(4): 625-35 vide também Kofler DM e outros J Clin Invest 2014, 124 (6): 2513-22). A ativação da sinalização de EP2 / EP4 em céulas in vitro (Kojima F et al, Prostaglandins Other Lipid Medisob 2009, 89: 26-33) ligou antagonistas duais ou seletivos de EP2 e/ou EP4 ao tratamento da artrite reumatóide. Também foram relatados níveis elevados de PGE (2) no líquido sinovial e cartilagem de pacientes com osteoartrite (OA) e foi demonstrado que a PGE2 estimula a degradação da matriz em condrócitos da osteoartrite
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11/401 através do receptor EP4. (Attur M et al, J Immunol. 2008;181(7):5082-8).
[0020] A superexpressão de EP4 está associada com a reção inflamatória aumentada em placas ateroscleróticas de pacientes (Cipollone F et al, Artherioscler Thromb Vase Biol 2005, 25(9); 1925-31), deste modo o uso de antagonistas EP4 e/ou duplos EP2/EP4 pode ser indicado para a estabilização de placas e prevenção / profilaxia de síndromes isquêmicas agudas. Além disso, a deficiência de EP4 suprime a aterosclerose precoce, ao comprometer a sobrevivência dos macrófagos (Babaev VR et al, Cell Metab. 2008 Dec;8(6):492-501)
[0021] Os antagonistas EP2 e/ou duplos EP2 / EP4 também podem ser de utilidade no tratamento de pneumonia: a administração intrapulmonar de células apoptóticas demonstrou que a PGE (2) por intermédio de EP2 é responsável pelo comprometimento subsequente do recrutamento pulmonar de leucócitos e pela depuração de Streptococcus pneumoniae, bem como geração aumentada de IL-10 in vivo (Medeiros AI et al J Exp Med 2009 206(1):61-8).
[0022] Além disso, os antagonistas EP2 e/ou duplos EP2 / EP4 podem ser de utilidade para o tratamento de enfermidades neurodegenerativas (para revisão vide Cimino PJ et al, Curr Med Chem. 2008; 15(19): 1863-9). O receptor de EP2 acelera a progressão da inflamação em um modelo de camundongo de esclerose lateral amiotrófica (ELA) (Liang X et al, Ann Neurol 2008, 64 (3): 304-14); Os inibidores de COX2 demonstraram-se neuroprotetores em modelos de roedores de acidente vascular cerebral, enfermidade de Parkinson e ALS (para revisão vide Liang X et al. J Mol Neurosci 2007, 33 (1): 94-9), neurotoxicidade diminuída em camundongos naucateador por EP2 tratados com toxican parkinsoniano (Jin J et ai, J Neuroinflamation 2007, 4: 2), a PGE2 por intermédio de EP2 agrava a neurodegeneração em células de rato cultivadas (Takadera T et al, Life Sei 2006, 78 (16): 1878-83); menor carga amilóide foi observada no modelo de
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12/401 camundongo com enfermidade de Alzheimer, se cruzadas com camundongos naucateados por EP2 (Liang X e cols. J Neurosci 2005, 25 (44): 10180-7; Keene CD et al, Am J Pathol. 2010, 177(1):346-54). Os camundongos nulos EP2 são protegidos da lesão neuronal mediada por imunidade inata / dependente de CD 14 na enfermidade neurodegenerativa (Shie FS et al. Glia 2005, 52 (1): 70-7); PGE2 por intermédio de EP2 aumenta a expressão da proteína precursora amilóide (APP) em células microgliais de rato cultivadas (Pooler AM et al Neurosci. Lett. 2004, 362(2):127-30). O antagonista EP2 limita o dano oxidativo da ativação da imunidade inata (injeção intracraniana de LPS) no cérebro e pode ser utilizado para demência associada a Alzheimer ou VIH (Montine TJ et al, J Neurochem 2002, 83 (2): 463-70). Em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer, a função cognitiva podería ser aperfeiçoada pela inibição genética e farmacológica de EP4 (Hoshino T et al, J Neurochem 2012, 120(5):795-805).
[0023] Os antagonistas EP2 e/ou duplos EP2 / EP4 também podem ser de utilidade para o tratamento de enfermidade renal policística autos sômica dominante (ADPKD): a PGE2 por intermédio de EP2 induz a cistogênese de células epiteliais renais humanas; e constatou-se que a EP2 foi superexpressa em amostras de pacientes (Elberg G et al, Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293(5):F1622-32).
[0024] Os antagonistas EP2 e/ou duplos EP2 / EP4 também podem ser de utilidade para o tratamento de osteoporose: o PGE2 estimula a reabsorção óssea principalmente por intermédio de EP4 e parcialmente por intermédio de EP2 (Suzawa T et al, Endocrinology. 2000 Apr; 141 (4): 1554-9), camundongos naucateados por EP4 mostram reabsorção óssea prejudicada (Miyaura C et al, J Biol Chem 2000, 275(26): 19819-23) e um antagonista de EP4 mostrou inibição parcial de osteoclastogênese estimulada por PGE(2) e reabsorção óssea osteoclástica (Tomita M et al, Bone. 2002 Jan;30(l):15963).
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13/401
[0025] O documento W02008/152093 expõe moduladores seletivos do receptor EP2 que compreendem um anel indol ligado ao restante da molécula na posição 3, e uma porção pirimidina que, no entanto, não é substituída por um substituinte aromático ligado diretamente. O documento W02006/044732 expõe compostos de pirimidina que são moduladores de PGD2 que se alegam ser de utilidade, por exemplo, no tratamento de enfermidades alérgicas; não obstante, por exemplo, o composto exemplificado CAS 1001913-77-4 foi testado como sendo inativo no receptor de EP2 e de EP4 no ensaio in vitro ensaio estabelecido na parte experimental mais adiante. O documento W02008/006583 expõe derivados de pirimidina que são inibidores de ALK-5. Os documentos W02006/044732 e W02008/039882 expõem determinados derivados de pirimidina como antagonistas do receptor da prostaglandina D2. Derivados de Pirimidin-2-il estão expostos nos documentos WO2013/020945, WO2012/127032, WO2011/144742, WO2011/022348, W02009/105220, Bioorg. Med. Chem 2011, 21(13) 41084114 e Bioorg. Med. Chem 2011, 21(1) 66-75. Outros compostos que se alega serem ativos como agentes anti-câncer encontram-se expostos nos documentos WO2006/128129, W02008/008059 e Bioorg. Med. Chem 2013, 21(2), 540-546. O documento WO2012/149528 descreve derivados de 2metil-pirimidina como inibidores da forma induzível da fosfofrutosequinase, considerada útil no tratamento do câncer, diminuindo o crescimento do tumor, reduzindo a taxa extremamente alta de glicólise nas células cancerígenas. Os documentos W02018/013840, W02013/163190 WO2015/05 8067, e W02015/058031 descrevem certos inibidores de DNA-PK que interagem com os processos de reparo de DNA. Os compostos descritos são considerados úteis para sensibilizar células cancerígenas por modulação direta da proliferação de células cancerígenas, e para aumentar a eficácia da quimioterapia e radioterapia do câncer.
[0026] A presente invenção proporciona novos derivados de
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14/401 pirimidina da fórmula (I) / fórmula (II) que são moduladores dos 2 receptores de prostaglandina EP2 e/ou EP4. Determinados compostos da presente invenção são antagonistas duplos do receptor de EP2 e do receptor de EP4. Deste modo, os presentes compostos podem ser de utilidade para a prevenção / profilaxia ou tratamento de enfermidades que respondem ao bloqueio dos receptores EP2 e/ou dos receptores EP4, tais como especialmente cânceres, em que um aspecto particular é o tratamento de câncer por modulação de uma resposta imune compreendendo uma reativação do sistema imune no tumor; bem como dor, incluindo especialmente a dor inflamatória e menstruação dolorosa; endometriose; síndromes isquêmicas agudas em pacientes com aterosclerose; pneumonia; enfermidades neurodegenerativas incluindo esclerose lateral amiótrica, acidente vascular cerebral; doença de Parkinson, doença de Alzheimer e demência associada ao HIV; enfermidade renal policística autossômica dominante; e controle da fertilidade feminina.
1) Um primeiro aspecto da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I)
Figure BR112019024105A2_D0001
Fórmula (I) para uso no tratamento de um câncer, em que o dito câncer é tratado por modulação de uma resposta imune compreendendo uma reativação do sistema imunológico no tumor;
em que o dito câncer é notadamente um câncer selecionado de melanoma incluindo melanoma metastático; câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células não pequenas; câncer de bexiga incluindo câncer de bexiga urinária, carcinoma de células uroteliais; carcinoma renal incluindo carcinoma de células renais, carcinoma de células renais metastático, carcinoma de células claras renal metastático; cânceres intestinais incluindo
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15/401 câncer colorretal, câncer colorretal metastico, polipose adenomatosa familiar (FAP), câncer esófico, câncer gástrico, câncer da vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular e câncer pancreico tal como adenocarcinoma pancreico ou carcinoma ductal pancreico; câncer endometrial; câncer do ovário; câncer de próstata incluindo câncer de próstata resistente a castração, tumores cerebrais incluindo metástases cerebrais, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas, câncer de mama incluindo carcinoma de mama triplo negativo, tumores orais, tumores nasofaríngeos, câncer torácico, câncer de cabeça e pescoço Leucemias incluindo leucemia mielóide aguda, leucemia de células T adultas; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma da tireóide incluindo carcinoma papilar da tireóide; coriocarcinoma; Sarcoma de Ewing; osteossarcoma; rabdomiossarcoma; Sarcoma de Kaposi; linfoma incluindo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiplos; tumores induzidos por vírus (tal câncer é especialmente selecionado de melanoma; câncer de pulmão; Câncer de bexiga; carcinomas renais; cânceres gastrointestinais; Câncer do endométrio; câncer do ovário; câncer cervical; e neuroblastoma);
em que o dito composto é opcionalmente usado em combinação com um ou mais agentes de quimioterapia e/ou radioterapia e/ou terapia direcionada;
em que os compostos da fórmula (I):
o anel (A) no fragmento:
(R1)n wP representa um anel aromático de 5 ou 6 membros ou um anel não aromático de 5 a 7 membros, cujo anel (A) é fundido ao grupo fenila, em que independentemente o dito anel (A) opcionalmente contém um ou dois
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16/401 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre (notavelmente, esse grupo fundido é benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, indolila, indazolila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila, benzo[l,3]dioxolila, 1,3-dihidro-isobenzofuranila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, indanila, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenila, 2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxinila, cromanila, 3,4-di-hidro2H-benzo[l,4]oxazinila, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolinila, 3,4-di-hidro-2Hbenzo[b] [1,4]dioxepinila);
em que o dito fragmento é opcionalmente substituído com (Rx)n; em que (Rx)n representa um, dois, três ou quatro substituintes opcionais (ou seja, o dito fragmento é não substituído ou substituído com um, dois, três ou quatro R1), em que os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila (especialmente metila), (C2-3)alquenila (especialmente vinila), (C2-3)alquinila (especialmente etinila), (Ci-3)alcóxi (especialmente metóxi, etóxi, isopropóxi), halogênio (especialmente flúor ou cloro), -S-(Ci-3)alquila (especialmente metilsulfanila), (Ci-3)fluoroalquila (especialmente trifluorometila), (Ci-3)fluoroalcóxi (especialmente trifluorometóxi, difluorometóxi), ciano, oxo, -NRN7Rn8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci^)alquila (especialmente metila);
R3 representa hidrogênio, metil ou trifluorometil (especialmente hidrogênio);
R4a e R4b representam, independentemente hidrogênio, metil, ou R4a e R4b em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados represent a cicloprop-l,l-diil grupo;
R5a e R5b representam, independentemente hidrogênio, metil, ou R5a e R5b em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados representam o grupo cicloprop-l,l-diil;
Ar1 representa
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17/401 • fenil, ou heteroaril de 5 ou 6 elementos (de forma notável heteroaril de 5 elementos, especialmente tiofenil ou tiazolil); em que o dito fenil ou heteroaril de 5 ou 6 elementos independentemente é mono-, di- ou trisubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de (Ci-ô) alquila (especialmente metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, 1-metil-propan-l-il, terc.-butil, 3-metil-butil);
(C1-4) alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
(C1-3) fluoroalquila, em que o dito (C1-3) fluoroalquila é substituído opcionalmente por hidróxi (especialmente trifluorometil, 2,2,2trifluoro-1 -hidroxi-etil);
(C1-3) fluoroalcoxi (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
halogênio (especialmente flúor, cloro, bromo);
ciano;
(C3-6) cicloalquila, em que o dito (C3-6) cicloalquila é não substituído ou mono-substituído por amino (especialmente ciclopropil, 1amino-ciclopropil);
(C4-ó)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel, em que a dita (C4-ó)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel é não substituída ou monossubstituída com hidróxi (especialmente 3-hidroxioxetan-3-il);
(C3-6) cicloalquila-oxi (especialmente ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
hidróxi;
-X1-CO-R°1, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci-3)alquileno (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-(Ci-3)alquileno
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18/401 * (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), NH-(Ci.3)alquileno-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2*, -CF2-, CH=CH-_ eten-l,l-di-ila, CH CH-. -NH-CO-*, -CO-, ou (C3. 5)cicloalquileno; em que os asteriscos indicam a ligação que está ligada ao grupo -CO-R01; e > RG1 representa • -OH;
• -O-(Ci-4) alquila (especialmente etoxi, metoxi);
• -NH-SO2-RS3 em que RS3 representa (C1-4) alquila, (C3-ó) cicloalquila em que o (C3-ó) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C3-ó) cicloalquila-(Ci-3) alquileno em que o (C3-ó) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C1-3) fluoroalquila, ou -NH2;
• -O-CH2-CO-R°4, em que R°4 representa hidróxi, ou (C1-4) alcoxi, ou -N[(Ci-4) alquila] 2;
• -O-CH2-O-CO-R°5, em que R°5 representa (C1-4) alquila ou (C1-4) alcoxi;
• -O-CH2-CH2-N[(Ci-4)alquila]2 (especialmente -O-CH2CH2-N(CH3)2); ou • (5-metil-2-oxo-[l,3] dioxol-4-il)-metiloxi-;
[em que, em particular, esse grupo -X1-CO-R°1 representa COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -oC(CH3)2-COOH, -o-ch2-ch2-cooh, -nh-ch2-cooh, -nh-ch2-co-oCH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, CO-NH-SO2-ciclopropila, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-OCH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-OCH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propila, (5-metil-2-oxo-[l,3]dioxol4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2CH2-COOH, -CH=CH-COOH. CH CH-CO-O-C2H5. -CF2-COOH, -NHPetição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 31/462
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CO-COOH, -CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-l-ila];
-CO-CH2-OH;
2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil;
hidroxi-(Ci-4) alquila (especialmente hidroximetil, 1hidroxi-etil);
diidroxi-(C2-4) alquila (especialmente 1,2-diidroxietil);
hidroxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
(C1-4) alcoxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-metoxi-etoxi);
-(CH2)r-CO-NRN3RN4 em que r representa o número inteiro 0 ou 1; e em que RN3 e RN4 representam independentemente hidrogênio, (Ci-4)alquila, hidroxi-(C2-4)alquila, (Ci-3)alcoxi-(C2-4)alquila, ou hidróxi (em que preferivelmente pelo menos um de RN3 e RN4 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares de tal grupo -CO-NRn3Rn4 são CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CH2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, ou -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropila, ou -CONH-OH);
-X2-NRn1Rn2, em que X2 representa -(CfDm-, em que m representa o número inteiro 0 ou 1; ou X2 representa -O-CH2-CH2-*,em que o asterisco indica a ligação que é ligada ao grupo -NRn1Rn2 ; e em que > RN1 e RN2 representam independentemente hidrogênio, (Ci-4)alquila, (Ciq)alcoxi-(C2-4)alquila, (C3-6)cicloalquila, ou (C23)fluoroalquila;
> ou RN1 representa, independentementea hidrogênio ou (Ci4) alquila, e RN2 representa, independentemente -CO-H, -CO-(Ci-3) alquila, CO-(Ci-3) alquileno-OH, ou -CO-O-(Ci-3) alquila;
> ou RN1 e RN2 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anel saturado de 4, 5 ou 6 elementos que contém
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20/401 opcionalmente um átomo de oxigênio de anel ou de enxofre de anel, em que o dito anel é não substituído, ou mono-substituído por oxo em um átomo de carbono de anel, ou disubstituído por oxo em um átomo de enxofre de anel;
(especialmente tal grupo -X2-NRn1Rn2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metila, metilamino-metila, isobutilamino-metila, ciclopropilamino-metila, ciclobutilamino-metila, (2metoxietil)amino-metila, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ou -NH-CO-H, N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, N(CH3)-CO-O-CH3; ou pirrolidin-l-ila, 2-oxo-pirrolidin-l-ila, 1,1-dioxoisotiazolidin-2-ila, morfolin-4-ila, azetidin-l-ila, ou piperidin-l-ila; ou 2(dimetilamino)-etóxi);
-NH-CO-NRN5Rn6 em que RN5 e RN6 representam, independentemente hidrogênio ou (C1-4) alquila (em que de preferência pelo menos um de RN5 e RN6 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares desse grupo -NH-CO-NRN5Rn6 são -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHC2H5);
-SO2-Rs1 em que RS1 representa hidroxi, (C1-4) alquila (especialmente metil), ou -NRN7Rn8 em que RN7 e RN8 representam, independentemente hidrogênio ou (C1-3) alquila (em que de preferência pelo menos um de RN7 e RN8 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares desse grupo -SO2-Rsl são compreendidos por -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
-S-Rs2 em que RS2 representa (Ci^)alquila (especialmente metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila), (C3-ó)cicloalquila opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclobutila, oxetan-3ila);
-(CH2)q-HET1, em que q representa o número inteiro 0, 1 ou 2 (especialmente q é 0, isto é, HET1 é ligado a Ar1 por uma ligação direta); e em que HET1 representa 5-oxo-4,5-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-3-ila
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21/401 (abrangendo sua forma tautomérica 5-hidroxi-[l,2,4]oxadiazol-3-ila), 3-oxo2,3-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-5-ila (abrangendo sua forma tautomérica 3hidroxi-[l,2,4]oxadiazol-5-ila), ou 5-tioxo-4,5-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-3-ila (abrangendo sua forma tautomérica 5-mercapto-[l,2,4]oxadiazol-3-ila);
-(CHijp-HET, em que p representa o número inteiro 0 ou 1 (especialmente p é 0, isto é, HET é ligado a Ar1 por uma ligação direta); e em que HET representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros (especialmente uma heteroarila de 5 membros selecionada de oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila), em que a dita heteroarila de 5 ou 6 membros é não substituída ou mono- ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de (Ci-4)alquila (especialmente metila), (Ciríalcóxi (especialmente metóxi), -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila (especialmente hidroximetila), (C3-5)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclopropila, oxetan-3-ila), ou NRN9RN10 em que RN9 e rnio representam independentemente hidrogênio, (Ci-3)alquila (especialmente metila), ou hidroxi-(C2^)alquila (especialmente 2-hidroxi-etila); (especialmente tal grupo -(CH2)p-HET é lH-tetrazol-5-ila, 3hidroxi-isoxazol-5-ila, 2-hidroxi-[l,3,4]oxadiazol-4-ila, 3-amino-isoxazol-5ila, 2-amino-oxazol-5-ila, 5-amino-[l,3,4]tiadiazol-2-ila, 5-metilaamino[1,3,4] tiadiazol-2-ila, 5 -metoxi- [1,2,4] oxadiazol-3 -ila, 5 -amino[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-[(2-hidroxi-etila)]-amino)-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5hidroximetil-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-(oxetan-3-ila)-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 1 H-imidazol-4-ila, 5 -metil-1 H-imidazol-4-ila, 2,5 -dimetil-1 H-imidazol-4-ila);
• ou Ar1 representa uma heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros (notavelmente uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros; especialmente indazolila, benzoimidazolila, indolila, benzotriazolila, benzofuranila, benzo-oxazolila, quinoxalinila, isoquinolinila, quinolinila, pirrolpiridinila, ou imidazopiridinila); em que a dita heteroarila bicíclica de 8
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22/401 a 10 membros é independentemente não substituída, mono- ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de (Ci-4)alquila (especialmente 3)fluoroalquila (especialmente metila);
(especialmente trifluorometóxi); halogênio;
(Ci-4)alcóxi (especialmente metóxi); (Citrifluorometila); (Ci-3)fluoroalcóxi ciano; hidróxi, ou -(Co3)alquileno-COOR°2 em que R°2 repesenta hidrogênio ou (Ci-4)alquila (especialmente tal grupo -(Co-3)alquileno-COOR°2 é -COOH); (especialmente tal heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros, se não substituída, é 1H benzoimidazol-5-ila, lH-indol-6-ila, lH-indol-5-ila, lH-indol-2-ila, 1Hindazol-5-ila, isoquinolin-7-ila, quinolin-6-ila; ou, se substituída, é 3-carboxilH-indol-6-ila, 4-carboxi-lH-indol-2-ila, 5-carboxi-lH-indol-2-ila, 6-carboxi1 H-indol-2-ila, 7-carboxi-1 H-indol-2-ila, 5-(metoxicarbonil)-1 H-indol-2-ila, 6-(metoxicarbonil)- lH-indol-2-ila), 6-carboxi-benzofuran-2-ila, 3-carboxibenzofuran-6-ila, 2-carboxi-benzofuran-5-ila, ou 2-carboxi-benzofuran-6-ila);
• ou Ar1 representa a grupo of the estrutura (Ar-III):
ÍÍJ (Ar-III) em que o anel (B) representa um anel de 5 ou 6 membros não aromático fundido ao grupo fenila, em que o anel (B) compreende um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio (notavelmente tal grupo (Ar-III) é 2,3-di-hidro-benzofuranila, 2,3-di-hidroIH-indolila, 2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxinila, 2,3-di-hidro-lH-indazolila, 2,3di-hidro-IH-benzo[d]imidazolila, 2,3-di-hidrobenzo[d]isoxazolila, 2,3-dihidro-isoindolila, 2,3-di-hidro-benzo-oxazolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolinila, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinila, ou 1,2,3,4-tetra-hidroftalazinila); em que o dito anel (B) é independentemente não substituído, mono- ou dissubstituído, em que os substituintes são independentemente
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23/401 selecionados de oxo, (Ci-6)alquila (especialmente metila, etila, propila, butila, isobutila) e -(Co-3)alquileno-COOR°3 em que R°3 repesenta hidrogênio on (Ci-3)alquila (especialmente tal grupo (Ar-III) é 2-oxo-2,3-di-hidro-benzooxazol-6-ila, 3 -metil-2-oxo-2,3 -di-hidro-benzo-oxazol-5 -ila, 1 -metil-3 -oxo2,3-di-hidro-1 H-indazol-6-ila, 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, 1 metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, 1 -oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-ila, l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-ila, ou 1oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-ila).
[0027] Em uma submodalidade, Ar1 representa especialmente • fenila, ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros; em que a dita fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é independentemente mono-, diou trissubstituida (especialmente dissubstituida), em que um dos ditos substituintes é selecionado de (C46)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel, em que a dita (C46)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel é não substituída ou n'°h monossubstituida com hidróxi; hidróxi; ' NH2 ;-X1-CO-R°1; 2-hidroxi-3,4dioxo-ciclobut-l-enila; hidroxi-(C2.4)alcóxi; -(CH2)r-CO-NRN3RN4; -NH-COnrn5Rn6. -SO2-Rs1; -(CH^q-HET1; -(CH2)P-HET;
e o outro dos ditos substituintes, se presente, é independentemente selecionado de (Ci-6)alquila; (Ci-4)alcóxi; (Ci. 3)fluoroalquila; (Ci-3)fluoroalcóxi; halogênio; ciano; (C3-6)cicloalquila, em que a dita (C3-6)cicloalquila é não substituída ou monossubstituida com amino; (C3-6)cicloalquil-oxi; hidróxi; hidroxi-(Ciq)alquila; di-hidroxi-(C2. 4)alquila; hidroxi-(C2q)alcóxi; (Ci-4)alcoxi-(C2.4)alcóxi; -X2-NRn1Rn2; -S-Rs2;
em que os grupos e substituintes acima são como definidos na modalidade 1).
• ou Ar1 representa uma heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros como definida na modalidade 1); em que a dita heteroarila bicíclica
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24/401 de 8 a 10 membros é independentemente não substituída, mono-, ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de (Ci-4)alquila; (Ci-4)alcóxi; (Ci-3)fluoroalquila; (Ci-3)fluoroalcóxi; halogênio; ciano; hidróxi, ou -(Co-3)alquileno-COOR°2 em que R°2 representa hidrogênio ou (Ci^)alquila;
• ou Ar1 representa um grupo da estrutura (Ar-III) como definido na modalidade 1).
2) Uma segunda concretização refere-se aos compostos de acordo com a concretização 1), em que R3 representa hidrogênio,
3) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com a concretização 1), em que R3representa metil.
4) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 3), em que tanto R4a quanto R4b representam hidrogênio,
5) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4), em que R5a e R5b os dois representem hidrogênio. Compostos particulares da fórmula (I) são os compostos em que tanto R4a quanto R4b representam hidrogênio; e em que tanto R5a quanto R5b representam hidrogênio.
6) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 5), em que as características definidas para o fragmento (R1)n de acordo com as modalidades 8), ou 17) a 20) abaixo se aplicam mutatis mutandis.
7) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 6), em que as características definidas
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25/401 para o substituinte Ar1 de acordo com as modalidades 8), ou 11) a 16) abaixo se aplicam mutatis mutandis.
8) Um segundo aspecto da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I)
Figure BR112019024105A2_D0002
Fórmula (II) em que nos compostos da Fórmula (II) o anel (A) no fragmento:
(R1)n
Figure BR112019024105A2_D0003
representa um anel de 5 ou 6 membros aromático ou um anel de 5 a 7 membros não aromático, cujo anel (A) é fundido ao grupo fenila, em que o dito anel (A) contém opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre (notavelmente tal grupo fundido é benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, indolila, indazolila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila, benzo[l,3]dioxolila, 1,3-dihidro-isobenzofuranila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, indanila, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenila, 2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxinila, cromanila, 3,4-di-hidro2H-benzo[l,4]oxazinila, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolinila, 3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][l,4]dioxepinila); em que o dito fragmento é opcionalmente substituído com (Rx)n; em que (R')n representa um, dois, três ou quatro substituintes opcionais (ou seja, o dito fragmento é não substituído, ou substituído com um, dois, três ou quatro R1), em que os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila (especialmente metila), (C2-3)alquenila (especialmente vinila), (C2-3)alquinila (especialmente etinila),
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26/401 (Ci-3)alcóxi (especialmente metóxi, etóxi, isopropóxi), halogênio (especialmente flúor, ou cloro), -S-(Ci-3)alquila (especialmente metilsulfanila), (Ci-3)fluoroalquila (especialmente trifluorometila), (Ci-3)fluoroalcóxi (especialmente trifluorometóxi, difluorometóxi), ciano, oxo, -NRN7Rn8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila (especialmente metila);
R3 representa hidrogênio, ou metil (especialmente hidrogênio); Ar1 representa • um grupo fenil da estrutura (Ar-I):
Figure BR112019024105A2_D0004
(Ar-I) em que
Rp representa > (C4-ó)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel, em que a dita (C4-ó)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel é não substituída ou monossubstituída com hidróxi (especialmente 3-hidroxioxetan-3-il);
> hidroxi;
> -X^CO-R01, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci.3)alquileno (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-(Ci-3)alquileno* (especialmente -0-CH2-*, -0-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), NH-(Ci.3)alquileno-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2*, -CF2-, -CH=CH-, eten-l,l-di-ila, CH CH-. -NH-CO-*, -CO-, ou (C3. 5)cicloalquileno; em que os asteriscos indicam a ligação que está ligada ao grupo -CO-R01; e > RG1 representa
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-OH;
-O-(Ci-4) alquila (especialmente etoxi, metoxi);
-NH-SO2-RS3 em que RS3 representa (C1-4) alquila, (C3-6) cicloalquila em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C3-6) cicloalquila-(Ci-3) alquileno em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C1-3) fluoroalquila, ou -NH2;
-O-CH2-CO-R04, em que R°4 representa hidroxi, ou (C1-4) alcoxi, ou -N[(Ci-4) alquila] 2;
-O-CH2-O-CO-R05, em que R°5 representa (C1-4) alquila ou (C1-4) alcoxi;
-O-CH2-CH2-N[(Ci-4)alquila]2 (especialmente -O-CH2CH2-N(CH3)2); ou (5-metil-2-oxo-[l,3] dioxol-4-il)-metiloxi-;
[em que, em particular, esse grupo -X1-CO-R°1 representa COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -oC(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-OCH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, CO-NH-SO2-ciclopropila, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-OCH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -co-oCH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propila, (5-metil-2-oxo-[l,3]dioxol4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2CH2-COOH, -CH=CH-C()OH. CH CH-CO-O-C2H5. -CF2-COOH, -NHCO-COOH, -CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-l-ila];
n'oh ú - nh2.
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil;
> hidroxi-(Ci-4) alquila (especialmente hidroximetil, 1hidroxi-etil);
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28/401 > hidroxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 em que r representa o número inteiro 0 ou 1; e em que RN3 e RN4 representam independentemente hidrogênio, (Ci-4)alquila, hidroxi-(C2-4)alquila, (Ci-3)alcoxi-(C2-4)alquila, ou hidróxi (em que preferivelmente pelo menos um de RN3 e RN4 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares de tal grupo -CO-NRn3Rn4 são CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CH2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, ou -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropila, ou -CONH-OH);
> -NRn1Rn2, em que RN1 representa independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila, e RN2 representa independentemente -CO-H, CO-(Ci-3)alquila, ou -CO-(Ci-3)alquileno-OH; (especialmente tal grupo (CH2)m-NRN1RN2 representa -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, ou -NH-CO-CH2-CH2-OH);
> -NH-CO-NRN5Rn6 em que RN5 e RN6 representam, independentemente hidrogênio ou (C1-4) alquila (em que de preferência pelo menos um de RN5 e RN6 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares desse grupo -NH-CO-NRN5Rn6 são -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHC2H5);
> -SO2-Rs1 em que RS1 representa (C1-4) alquila (especialmente metil), ou -NRN7Rn8 em que RN7 e RN8 representam, independentemente hidrogênio ou (C1-3) alquila (em que de preferência pelo menos um de RN7 e RN8 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares desse grupo -SO2-Rsl são compreendidos por -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2-NH-CH3);
> -(CH2)q-HET1, em que q representa o número inteiro 0, 1 ou 2 (especialmente q é 0, isto é, HET1 é ligado a Ar1 por uma ligação direta); e em que HET1 representa 5-oxo-4,5-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-3-ila (abrangendo sua forma tautomérica 5-hidroxi-[l,2,4]oxadiazol-3-ila), 3-oxo
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29/401
2,3-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-5-ila (abrangendo sua forma tautomérica 3hidroxi-[l,2,4]oxadiazol-5-ila), ou 5-tioxo-4,5-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-3-ila (abrangendo sua forma tautomérica 5-mercapto-[l,2,4]oxadiazol-3-ila);
> -(CH2)P-HET, em que p representa o número inteiro 0 ou 1 (especialmente p é 0, isto é, HET é ligado a Ar1 por uma ligação direta); e em que HET representa uma heteroarila de 5 membros (especialmente oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila ou tetrazolila), em que a dita heteroarila de 5 membros é não substituída ou mono- ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de (Ci-4)alquila (especialmente metila), (Ci-4)alcóxi (especialmente metóxi), -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila (especialmente hidroximetila), (C3-5)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclopropila, oxetan-3-ila), ou -NRn9Rn1° em que RN9 e RN1° representam independentemente hidrogênio, (Ci-3)alquila (especialmente metila), ou hidroxi-(C2-4)alquila (especialmente 2-hidroxi-etila); (especialmente tal grupo -(CH2)p-HET é lH-tetrazol-5-ila, 3-hidroxi-isoxazol-5-ila, 2-hidroxi[l,3,4]oxadiazol-4-ila, 3-amino-isoxazol-5-ila, 2-amino-oxazol-5-ila, 5amino- [1,3,4] tiadiazol-2-ila, 5 -metilaamino- [1,3,4] tiadiazol-2-ila, 5 -metoxi[1,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-amino- [1,2,4]oxadiazol-3-ila, 5- [(2-hidroxi-etila)]amino)-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-hidroximetil-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5(oxetan-3-ila)- [1,2,4]oxadiazol-3-ila, 1 H-imidazol-4-ila, 5-metil-1 H-imidazol4-ila, 2,5-dimetil- lH-imidazol-4-ila);
Rml representa > hidrogênio;
> (Ci-6)alquila (especialmente metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil);
> (C1-4) alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
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30/401 > (Ci-3) fluoroalquila (especialmente trifluorometil);
> (C1-3) fluoroalcoxi (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halogênio (especialmente fluoro ou cloro);
> (C3-6) cicloalquila (especialmente ciclopropil);
> (C3-6) cicloalquila-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi;
> hidroxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRn1Rn2, em que X2 representa uma ligação direta; ou X2 representa -O-CH2-CH2-*, em que o asterisco indica a ligação que é ligada ao grupo -NRn1Rn2 ; e em que RN1 e RN2 representam independentemente hidrogênio, (Ci-4)alquila (especialmente metila), ou (C36)cicloalquila (especialmente ciclopropila); (especialmente tal grupo -X2NRn1Rn2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino; ou 2(dimetilamino)-etóxi);
> -S-Rs2 em que RS2 representa (Ciq)alquila (especialmente metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila), ou (C3-6)cicloalquila opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclobutila, oxetan-3-ila);
e m que, em uma submodalidade, Rml especialmente é diferente de hidrogênio;
Rm2 representa hidrogênio, metila, fluoro, ou cloro; e
R01 representa hidrogênio; ou, caso R'n2 represente hidrogênio, R01 representa hidrogênio ou fluoro;
• ou Ar1 representa um grupo heteroaril de 5 elementos da estrutura (Ar-II):
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31/401 (Ar-II) em que
Y representa CR8 em que R8 representa especialmente hidrogênio, ou halogênio (notavelmente flúor, cloro); ou Y representa N;
R7 representa > (C4-ó)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel, em que a dita (C4-ó)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel é não substituída ou monossubstituída com hidróxi (especialmente 3-hidroxioxetan-3-il);
> -X^CO-R01, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci-3)alquileno (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-(Ci-3)alquileno* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), NH-(Ci.3)alquileno-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2*, -CF2-, -CH=CH-, CH CH-. -NH-CO-*, -CO-, ou (C3.5)cicloalquileno; em que os asteriscos indicam a ligação que está ligada ao grupo -CO-R01; e > RG1 representa
-OH;
-O-(Ci-4) alquila (especialmente etoxi, metoxi);
-NH-SO2-RS3 em que RS3 representa (C1-4) alquila, (C3-6) cicloalquila em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C3-6) cicloalquila-(Ci-3) alquileno em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C1-3) fluoroalquila, ou -NH2;
-O-CH2-CO-R04, em que R°4 representa hidroxi, ou (C1-4) alcoxi, ou -N[(Ci-4) alquila] 2;
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32/401
-O-CH2-O-CO-R05, em que R°5 representa (Ci-4) alquila ou (C1-4) alcoxi;
-O-CH2-CH2-N[(Ci-4)alquila]2 (especialmente -O-CH2CH2-N(CH3)2); ou (5-metil-2-oxo-[l,3] dioxol-4-il)-metiloxi-;
[em que, em particular, esse grupo -X1-CO-R°1 representa COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -oC(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-OCH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, CO-NH-SO2-ciclopropila, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-OCH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -co-oCH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CHz-O-CO-propila, (5-metil-2-oxo-[l,3]dioxol4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2CH2-COOH, -CH=CH-C()OH. CH CH-CO-O-C2H5. -CF2-COOH, -NHCO-COOH, -CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-l-ila];
n'oh ú - nh2.
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil;
> hidroxi-(Ci-4) alquila (especialmente hidroximetil, 1hidroxi-etil);
> hidroxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 em que r representa o número inteiro 0 ou 1; e em que RN3 e RN4 representam independentemente hidrogênio, (Ci-4)alquila, hidroxi-(C2-4)alquila, (Ci.3)alcoxi-(C2-4)alquila, ou hidróxi (em que preferivelmente pelo menos um de RN3 e RN4 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares de tal grupo -CO-NRn3Rn4 são CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CH2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, ou -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropila, ou -CONH-OH);
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33/401 > -NRn1Rn2, em que RN1 representa independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila, e RN2 representa independentemente -CO-H, CO-(Ci-3)alquila, ou -CO-(Ci-3)alquileno-OH; (especialmente tal grupo (CH2)m-NRN1RN2 representa -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, ou -NH-CO-CH2-CH2-OH);
> -NH-CO-NRN5Rn6 em que RN5 e RN6 representam, independentemente hidrogênio ou (C1-4) alquila (em que de preferência pelo menos um de RN5 e RN6 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares desse grupo -NH-CO-NRN5RN6 são -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHC2H5);
> -SO2-Rsl em que RS1 representa (C1-4) alquila (especialmente metil), ou -NRN7Rn8 em que RN7 e RN8 representam, independentemente hidrogênio ou (C1-3) alquila (em que de preferência pelo menos um de RN7 e RN8 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares desse grupo -SO2-Rsl são compreendidos por -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2-NH-CH3);
> -(CH2)q-HET1, em que q representa o número inteiro 0, 1 ou 2 (especialmente q é 0, isto é, HET1 é ligado a Ar1 por uma ligação direta); e em que HET1 representa 5-oxo-4,5-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-3-ila (abrangendo sua forma tautomérica 5-hidroxi-[l,2,4]oxadiazol-3-ila), 3-oxo2,3-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-5-ila (abrangendo sua forma tautomérica 3hidroxi-[l,2,4]oxadiazol-5-ila), ou 5-tioxo-4,5-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-3-ila (abrangendo sua forma tautomérica 5-mercapto-[l,2,4]oxadiazol-3-ila);
> -(CH2)P-HET, em que p representa o número inteiro 0 ou 1 (especialmente p é 0, isto é, HET é ligado a Ar1 por uma ligação direta); e em que HET representa uma heteroarila de 5 membros (especialmente oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila ou tetrazolila), em que a dita heteroarila de 5 membros é não substituída ou mono- ou dissubstituída, em que os
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34/401 substituintes são independentemente selecionados de (Ci-4)alquila (especialmente metila), (Ci-4)alcóxi (especialmente metóxi), -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila (especialmente hidroximetila), (C3-5)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclopropila, oxetan-3-ila), ou -NRn9Rn1° em que RN9 e RN1° representam independentemente hidrogênio, (Ci-3)alquila (especialmente metila), ou hidroxi-(C2-4)alquila (especialmente 2-hidroxi-etila); (especialmente tal grupo -(CH2)p-HET é lH-tetrazol-5-ila, 3-hidroxi-isoxazol-5-ila, 2-hidroxi[l,3,4]oxadiazol-4-ila, 3-amino-isoxazol-5-ila, 2-amino-oxazol-5-ila, 5amino- [1,3,4] tiadiazol-2-ila, 5 -metilaamino- [1,3,4] tiadiazol-2-ila, 5 -metoxi[1,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-amino- [1,2,4]oxadiazol-3-ila, 5- [(2-hidroxi-etila)]amino)-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-hidroximetil-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5(oxetan-3-ila)- [1,2,4]oxadiazol-3-ila, 1 H-imidazol-4-ila, 5-metil-1 H-imidazol4-ila, 2,5-dimetil- lH-imidazol-4-ila);
R6 representa > (Ci-6)alquila (especialmente metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil);
> (C1-4) alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> (C1-3) fluoroalquila (especialmente trifluorometil);
> (C1-3) fluoroalcoxi (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halogênio (especialmente fluoro ou cloro);
> hidróxi;
> (C3-6) cicloalquila (especialmente ciclopropil);
> (C3-6) cicloalquila-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidróxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRn1Rn2, em que X2 representa uma ligação direta;
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35/401 ou X2 representa -O-CH2-CH2-*, em que o asterisco indica a ligação que é ligada ao grupo -NRn1Rn2 ; e em que RN1 e RN2 representam independentemente hidrogênio, (Ci-4)alquila, ou (C3-ó)cicloalquila; (especialmente tal grupo -X2-NRn1Rn2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino; ou 2-(dimetilamino)-etóxi);
> -S-Rs2 em que RS2 representa (Ci^)alquila (especialmente metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila), ou (C3-6)cicloalquila opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclobutila, oxetan-3-ila);
• ou Ar1 representa uma heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros (notavelmente uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros; especialmente indazolila, benzoimidazolila, indolila, benzofuranila, benzooxazolila, quinoxalinila, isoquinolinila, ou quinolinila); em que a dita heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros é independentemente monossubstituída com -(Co-3)alquileno-COOR°2 em que R°2 representa hidrogênio ou (Ci-4)alquila (especialmente metila) (em que especialmente tal grupo -(Co-3)alquileno-COOR°2 é -COOH); (especialmente tal heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros é 3-carboxi-lH-indol-6-ila, 4-carboxi-lH-indol2-ila, 5-carboxi-lH-indol-2-ila, 6-carboxi-lH-indol-2-ila, 7-carboxi-lH-indol2-ila, 5-(metoxicarbonil)-lH-indol-2-ila, 6-(metoxicarbonil)-lH-indol-2-il), 6carboxi-benzofuran-2-ila, 3-carboxi-benzofuran-6-ila, 2-carboxi-benzofuran5-ila, ou 2-carboxi-benzofuran-6-ila);
• ou Ar1 representa a grupo of the estrutura (Ar-III):
jQj (Ar-III) que é selecionado de 2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol-6-ila, 3metil-2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol-5-ila, l-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH
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36/401 indazol-6-ila, 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, 1 -metil-2-oxol,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, 1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6ila, l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-ila, e l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ila.
[0028] Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos, que podem estar presentes na configuração tanto (R)- quanto (S)-. Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) podem abranger ainda compostos com uma ou mais ligações duplas que podem estar presentes tanto na configuração Z quant ona configuração E, e/ou compostos com substituintes em um sistema de anel que podem estar presentes, em relação uns aos outrso, na configuração cis, bem como na configuração trans. Deste modo, os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) podem estar presentes na forma de misturas de estereoisômeros ou de preferência na forma de estereoisômeros puros. As misturas of estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira tal como é conhecida de uma pessoa versada na técnica.
[0029] No caso de um composto particular (ou estrutura genérica) ser designado como enantiômero (R) - ou (S), essa designação deve ser entendida como referindo-se ao respectivo composto (ou estrutura genérica) em forma enantiomérica enriquecida, com particularidade essencialmente pura. Da mesma forma, no caso de um centro assimétrico específico em um composto ser designado como estando em configuração (R) -ou (S) ou como estando em uma determinada configuração relativa, essa designação deve ser entendida como referindo-se ao composto que se encontra em uma região enriquecida, especialmente em uma forma essencialmente pura, no que diz respeito à respectiva configuração do referido centro assimétrico. Por analogia, as designações cis-trans devem ser entendidas como referindo-se ao respectivo estereoisômero da respectiva configuração relativa na forma enriquecida, especialmente de forma essencialmente pura. Da mesma forma, no caso de
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37/401 um determinado composto (ou estrutura genérica) ser designado como Z-ouestereoisômero E (ou no caso de uma ligação dupla específica em um composto ser designada como estando na configuração Z- ou E), essa designação deve ser entendida como referindo-se ao respectivo composto (ou estrutura genérica) em forma estereoisomérica enriquecida, especialmente de forma essencialmente pura (ou ao composto que enriquecido, em especial, essencialmente puro, com relação à respectiva configuração da ligação dupla). [0030] O termo “enriquecido”, quando usado no contexto de estereoisômeros, deve ser entendido no contexto da presente invenção como significando que o respectivo estereoisômero se encontra presente em uma relação de pelo menos 70:30, especialmente de pelo menos 90:10 (ou seja, em pelo menos 70%, em peso, com pelo menos 90%, em peso), com relação ao respectivo outro estereoisômero / a totalidade dos respectivos outros estereoisômeros.
[0031] O termo “essencialmente puro”, quando usado no contexto de estereoisômeros, deve ser entendido no contexto da presente invenção como significando que o respectivo estereoisômero se encontra presente em uma pureza de pelo menos 95%, em peso, especialmente de pelo menos 99%, em peso, em relação ao respectivo outro estereoisômero / a totalidade dos respectivos outros estereoisômeros.
[0032] A presente invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, especialmente compostos marcados por 2H (deuterio) da fórmula (I) / fórmula (II) de acordo com as concretizações 1) a 29), compostos esses que são idênticos aos compostos da fórmula (I) / fórmula (II), com a exceção de que um ou mais átomos foram cada um deles substituídos por um átomo dotado do mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica usualmente encontrada na natureza. Os compostos rotulados isotopicamente, especialmente os compsotos rotulados por 2H (deutério) da fórmula (I) / fórmula (II) e os seus
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38/401 sais estão situados dentro do escopo da presente invenção. A substituição de hidrogênio pelo isótopo 2H (deutério) mais pesado pode conduzir a maior estabilidade metabólica, resultando, por exemplo, em meia vida in-vivo aumentada ou em requisitos de dosagem reduzida, ou pode conduzir a inibição reduzida das enzimas de citocromo P450, resultando, por exemplo, em um perfil de segurança aperfeiçoado. De acordo com uma concretização da invenção, os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) não são rotulados isotopicamente, ou eles são rotulados somente com um ou mais átomos de deutério. De acordo com uma sub-concretização, os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) não são rotulados isotopicamente em hipótese alguma. Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) rotulados isotopicamente podem ser preparados em analogia aos métodos que se encontram descritos mais adiante no presente caso, mas utilizando a variação isotópica apropriada de reagentes ou materiais de partida apropriados.
[0033] No presente pedido de patente, uma ligação traçada com uma linha pontilhada mostra o ponto de anexação do radical traçado. Por exemplo, o radical traçado em seguida
Figure BR112019024105A2_D0005
é compreendido pelo grupo 2-metil- l/7-indol-l-il.
[0034] De acordo com alguns casos, os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) podem conter formas tautoméricas. Essas formas tautoméricas estão abrangidas no escopo da presente invenção. No caso de existirem formas tautoméricas de um determinado resíduo, e de estar exposta ou definida apenas uma forma desse resíduo, as outras forma(s) tautoméricas são compreendidas como estando abrangidas nesse resíduo exposto. Por exemplo, o grupo 2-oxo-2,3-diidro-lH-benzo [d] imidazol-5-il deve ser compreendido também como abrangendo as suas formas tautoméricas 2-hidroxi-l H-benzo [d] imidazol-5-il e 2-hidroxi-3H-benzo [d] imidazol-5-il. De uma forma
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39/401 assemelhada, 5-oxo-4,5-diidro-[l,2,4] oxadiazol-3-il (denominadas altemativamente como 5-oxo-4H-[l,2,4] oxadiazol-3-il) abrange as suas formas tautoméricas 5-hidroxi-[l,2,4] oxadiazol-3-il, e 3-oxo-2,3-diidro[1,2,4] oxadiazol-5-il (denominadas alternativamente como 3-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazol-5-il) abrangem a sua forma tautomérica 3-hidroxi-[l,2,4] oxadiazol-5-il.
[0035] Quando a forma do plural é utilizada para compostos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades e assemelhados, pretende-se com isso que signifique também um único composto, sal ou assemelhado.
[0036] Qualquer referência aos compostos da fórmula (I) / fórmula (II) de acordo com as concretizações 1) a 29) deve ser entendida como referindo-se também aos sais (e especialmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, conforme for apropriado e conveniente.
[0037] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e exibem efeitos toxicológicos indesejáveis mínimos. Esses sais incluem os sais inorgânicos ou ácidos orgânicos e/ou de adição de base, dependendo da presença de grupos básicos e/ou ácidos no composto em questão. Para referência vide, por exemplo, “Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection e Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), WileyVCH, 2008; e “Pharmaceutical Salts e Co-crystals”, Johan Wouters e Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0038] As definições proporcionadas no presente caso destinam-se a ser aplicadas uniformemente aos compostos da fórmula (I) / fórmula (II), tais como definidos em qualquer uma das concretizações 1) a 22), e, mutatis mutandis, por toda a descrição e nas reivindicações a não ser que uma outra definição expressamente estabelecida proporcione uma definição mais ampla ou mais restrita. E amplamente compreendido que uma definição ou uma definição preferida de um termo define e pode substituir o respectivo termo
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40/401 independentemente de (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferida de qualquer um dos outros termos tais como definidos no presente caso. Sempre que o grupo Ar1 ou os seus substituintes são ainda definidos, tais definições destinam-se a ser aplicadas mutatis mutandis também aos grupos (Ar-I), (Ar-II) e (Ar -III) e seus respectivos substituintes. [0039] Sempre que um substituinte é designado como opcional, entende-se que esse substituinte pode estar ausente (ou seja, o respectivo resíduo é não substituído em relação a esse substituinte opcional), caso esse em que todas as posições com uma valência livre (à qual esse substituinte opcional podería ter sido ligado; por exemplo, em um anel aromático, o carbono do anel átomos e/ou os átomos de nitrogênio de anel tendo uma valência livre) são substituídos por hidrogênio quando for apropriado. Da mesma forma, caso o termo “opcionalmente” seja usado no contexto de heteroátomo(s) (do anel), o termo significa que o(s) respectivo(s) heteroátomo(s) opcional(is), ou similares, está(ão) ausente(s) (ou seja, uma determinada fração não contém heteroátomo(s)/é um carbociclo/ou similar), ou o(s) respectivo(s) heteroátomo(s) opcional(is), ou similares, está(ão) presente(s) conforme definido explicitamente.
[0040] O termo “halogênio” significa flúor, cloro, bromo, ou iodo; especialmente flúor, cloro, ou bromo; de preferência flúor ou cloro.
[0041] O termo “alquila”, usado insoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que contém de um a seis átomos de carbono. O termo “(Cx.y) alquila” (sendo cada um x e y compreendido por um inteiro), refere-se a um grupo alquila tal como definido anteriormente, que contém x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo alquila (Ci-β) contém de um a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila são compreendidos por metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, terc.-butil, 3-metil-butil, 2,2-dimetil-propil e 3,3dimetil-butil. Para evitar qualquer dúvida, no caso de um grupo ser referido
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41/401 como, por exemplo, propil ou butil, pretende-se que seja n-propil, respectivamente n-butil. Os preferidos são o metil e etil. O mais preferido é o metil. Preferidos para os substituintes de Ar1 que são fenil ou heteroaril de 5 ou 6 elementos são compreendidos por metil, etil, propil, isobutil, 1-metilpropan-l-il, terc.-butil, 3-metil-butil.
[0042] O termo “-(Cx-y)alkylene-“, usado individualmente ou em combinação, refere-se a um grupo alquila ligado de forma bivalente tal como definido anteriormente que contém x a y átomos de carbono. De preferência, os pontos de anexação de um grupo -(Ci-y) alquileno são na disposição 1,1diil, em 1,2-diil, ou em 1,3-diil. No caso de um grupo (Co-y) alquileno ser usado em combinação com outro substituinte, o termo significa que o dito substituinte é seja ligado através de um grupo (Ci-y) alquileno ao restante da molécula, ou é anexado diretamente ao restante da molécula (ou seja, um grupo (Co) alquileno representa uma ligação direta que liga o dito substituinte ao restante da molécula). O grupo alquileno -C2H4- refere-se a -CH2-CH2- se não for indicado de outro modo explicitamente. Para o ligante X1, exemplos de grupos (C1-3) alquileno são compreendidos por -CH2-, -CH(CH3)-, C(CH3)2-, e -CH2-CH2-, especialmente -CH2- e -CH2-CH2-. Exemplos de grupos (C0-3) alquileno tais como usados nos substituintes -(C0-3) alquilenoCOOR°2 e (C0-3) alquileno-COOR°3, respectivamente, são (Co) alquileno, e metileno, respectivamente.
[0043] O termo “alcoxi”, usado individualmente ou em combinação, refere-se a um grupo alquila -O- em que o grupo alquila é tal como definido anteriormente. O termo “(Cx.y) alcoxi” (sendo cada um x e y compreendido por um número inteiro) refere-se a um grupo alcoxi tal como se definiu anteriormente que contém x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-4) alcoxi significa um grupo da fórmula (Ciq) alquila-O- em que o termo “(C1-4) alquila” tem o significado atribuído anteriormente. Exemplos de grupos alcoxi são compreendidos por metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n
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42/401 butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi e terc.-butoxi. Preferidos são etoxi e especialmente metoxi. Preferidos para substituintes de Ar1 que são fenil on heteroaril de 5 on 6 elementos são compreendidos por metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi.
[0044] O termo “fluoroalquila”, usado individualmente ou em combinação, refere-se a um grupo alquila tal como se definiu anteriormente que contém de um a três átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo “(Cx.y) fluoroalquila” (sendo cada um de x e y compreendido por um número inteiro) refere-se a um grupo fluoroalquila tal como se definiu anteriormente que contém x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-3) fluoroalquila contém a partir de um a três átomos de carbono em que de um a sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil e 2,2,2-trifluoroetil. Preferidos são os grupos (Ci) fluoroalquila tais como trifluorometil. Um exemplo de “(C1-3) fluoroalquila, em que o dito (C1-3) fluoroalquila é substituído opcionalmente por hidroxi” é compreendido por 2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-etil.
[0045] O termo “fluoroalcoxi”, usado individualmente ou em combinação, refere-se a um grupo alcoxi tal como se definiu anteriormente que contém de um a três átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) os átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo “(Cx.y) fluoro alcoxi” (sendo cada um de x e y compreendido por um número inteiro) refere-se a um grupo fluoroalcoxi tal como se definiu anteriormente que contém x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-3) fluoroalcoxi contém de um a três átomos de carbono em que de um a sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluem trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi e 2,2,2-trifluoroetoxi.
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Preferidos são os grupos (Ci) fluoroalcoxi tais como trifluorometoxi e difluorometoxi, da mesma forma que 2,2,2-trifluoroetoxi.
[0046] O termo “cicloalquila”, usado individualmente ou em combinação, refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado que contém de três a seis átomos de carbono. O termo “(Cx.y) cicloalquila” (sendo cada um de x e y compreendido por um número inteiro), refere-se a um grupo cicloalquila tal como se definiu anteriormente que contém de x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C3-6) cicloalquila contém a partir de três a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila são compreendidos por ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, e cicloheptil. Os preferidos são ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil; especialmente ciclopropil. Um exemplo de grupos cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel é especialmente oxetanila. Exemplos de grupos (C3-6) cicloalquila em que o dito (C3-6) cicloalquila é opcionalmente mono-substituído por amino são compreendidos por ciclopropil, 1-amino-ciclopropil. Exemplos de (C3-6) cicloalquila grupos em que o dito (C3-6) cicloalquila é mono-substituído porCOOH são 1-carboxi-ciclopropil, 1-carboxi-ciclopentil.
[0047] O termo “-(Cx-y)cycloalkylene-“, usado individualmente ou em combinação, refere-se um grupo cicloalquila ligado de forma bivalente tal como se definiu anteriormente que contém x a y átomos de carbono. De preferência, os pontos de vinculação de qualquer grupo de ligação de forma bivalente estão situados na disposição 1,1-diil, ou em 1,2-diil. Exemplos são compreendidos por ciclopropan-1,1-diil, ciclopropan-1,2-diil, e ciclopentan1,1-diil; preferido é o ciclopropan-1,1-diil.
[0048] Exemplos de (C3-6) cicloalquila-oxi são compreendidos por ciclobutil-oxi, e ciclopentil-oxi.
[0049] Grupos amino -N[(Ci-4) alquilafl alquilados da forma que são utilizados no presente caso, nos grupos -X1-CO-R°1, em que RG1 representa O-CH2-CO-R04, em que R°4 representa -N[(Ci-4) alquilafl; ou em que RG1
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44/401 representa -O-CH2-CH2-NIXC1-4) alquilah são tais que os dois grupos (C1-4) alquila repectivos são selecionados de forma independente. Um exemplo preferido desse grupo amino -N[(Ci-4) alquilah é compreendido por -N(CH3)2. [0050] O termo “heterocicle”, usado individualmente ou em combinação, e se não for definido explicitamente de uma maniera mais ampla ou mais restrita, refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado que contém um ou dois (especialmente um) heteroátomos de anel selecionados independentemente a partir de nitrogênio, enxofre, e oxigênio (especialmente um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomo de nitrogênio e um áyomo de enxofre). O termo “(Cx.y) heterociclo” refere-se ao heterociclo que contém x a y átomos de anel. Os heterociclos são não substituídos ou substituído da forma definida explicitamente.
[0051 ] Exemplos do fragmento:
(R1)n wP em que o anel (A) representa um anel de 5 ou 6 membros aromáticos, cujo anel (A) é fundido ao grupo fenila, em que o dito anel (A) contém opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre que são indolila, isoindolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, e ftalazinila; notavelmente benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, indolila, indazolila, naftila, quinolinila, e isoquinolinila. Os grupos mencionados anteriormente são não substituídos ou substituídos da forma definida explicitamente.
[0052] Exemplos do fragmento:
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45/401 (R1)n em que o anel (A) representa um anel não aromático de 5 a 7 membros, cujo anel (A) é fundido ao grupo fenila, em que independentemente o dito anel (A) opcionalmente contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre que são 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila, benzo [1,3]dioxolila, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, indanila, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenila, 2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxinila, cromanila, 3,4-di-hidro-2Hbenzo[l,4]oxazinila, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolinila, e 3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][l,4]dioxepinila. Os grupos mencionados anteriormente são não substituídos ou substituídos da forma definida explicitamente.
[0053] Um grupo composto por um “anel não aromático de 5 ou 6 membros fundido ao grupo fenila, em que o anel (B) compreende um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio”, como usado para (Ar-III), refere-se a grupos fenila que são fundidos com um (C5-6)heterociclo, como definido anteriormente. Exemplos são 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidro-lH-indolila, 2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxinila, 2,3di-hidro-1 H-indazolila, 2,3 -di-hidro-1 H-benzo [d] imidazolila, 2,3 -dihidrobenzo[d]isoxazolila, 2,3-di-hidro-isoindolila, 3-di-hidro-benzo-oxazol-6ila, 2,3-di-hidro-benzo-oxazol-5-ila, l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-ila, l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-ila, e l,2,3,4-tetra-hidro-ftalazin-6-ila. Os grupos supracitados são não substituídos, mono -, ou di -substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de oxo, (Ci-ó) alquila, e -(C0-3) alquileno COOR°3 em que R°3 representa hidrogênio ou (C1-3) alquila (especialmente metil); especialmente os substituentes são selecionados independentemente a partir de oxo, metil, etil, propil, butil, isobutil, ou -COOH em que os
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46/401 substituintes são ligados ao anel não aromático de 5 ou 6 elementos fundidos. Os substituintes oxo são de preferência ligados a um átomo de carbono de anel que está na posição alfa para um átomo de nitrogênio do anel. Exemplos preferidos desses grupos são compreendidos por 2,3 -diidro -benzofuranil, 2,3 -diidro -1H -indolil, 2,3 -diidro -benzo [1,4] dioxinil; da mesma forma que os grupos heterociclil oxosubstituídos 3 -oxo -2,3 -diidro -1H -indazolil, 2 -oxo 2,3 -diidro -1H -benzo [d] imidazolil, 3 -oxo -2,3 -diidrobenzo [d] isoxazolil, 2 -oxo -1,3 -diidro -indolil, 1 -oxo -2,3 -diidro -isoindolil, 2 -oxo -2,3 -diidro benzooxazolil, 2 -oxo -1,2,3,4 -tetrahidro -quinazolinil, 1 -oxo -1,2,3,4 tetrahidro -isoquinolinil, 1,4 -dioxo -1,2,3,4 -tetrahidro -ftalazinil; em que os grupos supracitados opcionalmente são portadores de um (adicional) substituinte selecionado independentemente a partir de (Ci-ó) alquila, e -(C0-3) alquileno -C00R°3 em que R°3 representa hidrogênio ou (C1-3) alquila (especialmente metil). Exemplos particulares são 2-oxo-2,3-di-hidro-benzooxazol-6-ila, 3 -metil-2-oxo-2,3 -di-hidro-benzo-oxazol-5 -ila, 1 -metil-3 -oxo2,3-di-hidro-1 H-indazol-6-ila, 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, 1 metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, 1 -oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-ila, l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-ila, e 1-oxol,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-ila.
[0054] Para evitar dúvidas, determinados grupos com formas tautoméricas que são considerados predominantemente não aromáticas, tais como, por exemplo, os grupos 2-oxo-2,3-diidro-lH-benzo [d] imidazolil, são aqui definidos como grupos heterocíclicos bicíclicos fundidos parcialmente aromáticos de 8 a 10 elementos, embora sua forma tautomérica correspondente (2-hidroxi-lH-benzo [d] imidazolil) também possa ser considerada como um grupo heteroaril bicíclico de 8 a 10 elementos.
[0055] O termo “aril”, usado individualmente ou em combinação, significa fenil ou naftil, especialmente fenil. Os grupos aril mencionados anteriormente no presente caso são não substituídos ou substituídos tal como
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47/401 definidos explicitamente.
[0056] Exemplos do substituinte Ar1 que representam fenil são especialmente aqueles que são pelo menos mono-substituídos na posição para com relação ao ponto de anexação do restante da molécula. Além disso, esse grupo Ar1 que representa fenil pode carrear um ou mais outros substituintes, especialmente em uma ou nas duas posições meta com relação ao ponto de anexação do restante da molécula. Os substituintes respectivos de tais grupos fenil são tais como definidos explicitamente.
[0057] O termo “heteroarila”, usado individualmente ou em combinação, significa um anel aromático monocíclico ou bicíclico de 5- a 10 elementos que contém um até um máximo de quatro heteroátomos, cada um deles selecionado independentemente a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de tais grupos heteroarila são os grupos heteroarila de 5 elementos, tais como furanil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil; grupos heteroarila de 6 elementos, tais como piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil; e grupos de heteroarila bicíclico de 8 a 10 elementos tais como indolil, isoindolil, benzofuranil, isobenzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzotriazolil, benzoxadiazolil, benzotiadiazolil, thienopiridinil, quinolinil, isoquinolinil, naftiridinil, cinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, ftalazinil, pirrolopiridinil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, pirrolopirazinil, imidazopiridinil, imidazopiridazinil, e imidazotiazolil. Os grupos heteroarila mencionados anteriormente no presente caso são não substituídos ou substituídos da forma definida explicitamente.
[0058] Para o substituinte Ar1 que representa um “heteroarila de 5 ou 6 elementos”, o termo significa os grupos de 5 ou 6 elementos mencionados anteriormente tais como especialmente piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazolil, isoxazolil, tiazolil ou tiofenil. Sob um aspecto importante, o termo refere-se a
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48/401 grupos de 5 elementos tais como especialmente tiazolil ou tiofenil; em particular tiofen-2-il, tiofen-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il. Preferido é tiofenil, especialmente tiofen-2-il; ou tiazolil, especialmente tiazol-2-il. Os grupos mencionados anteriormente são substituídos da forma definida explicitamente. Tiofen-2-ila ou tiazol-2-ila são especialmente dissubstituídas com um substituinte na posição 5 e um segundo substituinte na posição 4 (e, para a tiofen-2-ila, opcionalmente um substituinte de halogênio na posição 3). [0059] Para o substituinte Ar1 que representa um “heteroaril bicíclico de 8 a 10 elementos” o termo significa os grupos heteroarila de 8 a 10 elementos mencionados anteriormente. Sob um aspecto importante, o termo refere-se a grupos heteroarila de 9 ou 10 elementos, tais como especialmente indazolila, benzoimidazolila, indolila, benzotriazolila, benzo-oxazolila, quinoxalinila, isoquinolinila, quinolinila, pirrolpiridinila, e imidazopiridinila, bem como benzofuranila, benzotiofenila, e benzotiazolila. Os grupos mencionados anteriormente são não substituídos ou substituídos da forma definida explicitamente. Exemplos particulares são lH-indol-2-ila, IH-indol3-ila, lH-indol-4-ila, lH-indol-5-ila, lH-indol-6-ila, l-metil-lH-indol-5-ila, lH-indazol-5-ila, lH-indazol-6-ila, l-metil-lH-indazol-6-ila, 3-metil-lHindazol-6-ila, 3-metoxi-lH-indazol-6-ila, 6-metoxi-lH-indazol-5-ila, 1Hbenzoimidazol-5 -ila, 2-metil-1 H-benzoimidazol-5 -ila, 2-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-5-ila, lH-benzotriazol-5-ila, 2-metil-benzo-oxazol-5-ila, 2metil-benzo-oxazol-6-ila, quinoxalin-6-ila, isoquinolin-7-ila, quinolin-6-ila, lH-pirrol[2,3-c]piridin-3-ila, lH-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila, lH-pirrol[2,3b]piridin-5-ila, l-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-5-ila, imidazo[l,2-a]piridin-6ila, 2-carboxi-lH-indol-5-ila, 3-carboxi-lH-indol-6-ila, 4-carboxi-lH-indol-2ila, 5-carboxi-lH-indol-2-ila, 6-carboxi-lH-indol-2-ila, 7-carboxi-lH-indol-2ila, 7-carboxi-lH-indol-4-ila, 7-carboxi-l-metil-lH-indol-4-ila, 5(metoxicarbonil)- lH-indol-2-ila, 6-(metoxicarbonil)-1 H-indol-2-il), 6carboxi-benzofuran-2-ila, 3-carboxi-benzofuran-6-ila, 2-carboxi-benzofuran
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5-ila, e 2-carboxi-benzofuran-6-ila. Exemplos preferidos são 1Hbenzoimidazol-5-ila, lH-indol-6-ila, lH-indol-5-ila, lH-indol-2-ila, 1Hindazol-5-ila, bem como uma heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros que são monossubstituídos com -(Co-3)alquileno-COOR°2 como 3-carboxi-lH-indol6-ila, 4-carboxi-lH-indol-2-ila, 5-carboxi-lH-indol-2-ila, 6-carboxi-lH-indol2-ila, 7-carboxi-lH-indol-2-ila, 5-(metoxicarbonil)-lH-indol-2-ila, 6(metoxicarbonil)- lH-indol-2-il), 6-carboxi-benzofuran-2-ila, 3-carboxibenzofuran-6-ila, 2-carboxi-benzofuran-5-ila, e 2-carboxi-benzofuran-6-ila, e, além disso, 3-carboxi-lH-indazol-6-ila, e 7-carboxi-lH-indol-4-ila.
[0060] Para o substituinte “-(CfDp-HET, em que p representa o número inteiro 0 ou 1, e em que HET representa um heteroarila de 5 ou 6 elementos”, esse heteroarila de 5 ou 6 elementos é tal como se definiu anteriormente; de maneira notável um nitrogênio que contém heteroarila de 5 elementos tais como especialmente tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil ou triazolil. Os grupos mencionados anteriormente são não substituídos ou substituídos da forma definida explicitamente. O grupo -(CH2)P- está de preferência ausente, ou seja, p representa o número inteiro 0 e o grupo HET é ligado diretamente a Ar1. Exemplos particulares de -(CH2)P-HET são especialmente os grupos (CH2)o-HET lH-tetrazol-5-ila, 3-hidroxi-isoxazol-5-ila, 2-hidroxi[l,3,4]oxadiazol-4-il; exemplos adicionais são 3-amino-isoxazol-5-ila, 2amino-oxazol-5-ila, 5-amino-[l,3,4]tiadiazol-2-ila, 5-metilamino[1,3,4] tiadiazol-2-ila, 5 -metoxi- [1,2,4] oxadiazol-3 -ila, 5 -amino[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5hidroximetil-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-(oxetan-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, lH-imidazol-4-ila, 5-metil-lH-imidazol-4-ila, e 2,5-dimetil-lH-imidazol-4-il; bem como IH-pirazol-l-ila, lH-pirazol-3-ila, 3-metil-pirazol-l-ila, 1-metillH-pirazol-3-ila, 5-metil-lH-pirazol-3-ila, 3,5-dimetil-pirazol-l-ila, 4carboxi-lH-pirazol-3-ila, lH-imidazol-2-ila, 3-metil-3H-imidazol-4-ila, 2Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 62/462
50/401 metil- lH-imidazol-4-ila, 1,5-dimetil- lH-imidazol-2-ila, 1,2-dimetil- 1Himidazol-4-ila, 1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-ila, 2-ciclopropil-1 H-imidazol-4ila, 2-ciclopropil-1-metil-lH-imidazol-4-ila, [l,2,4]oxadiazol-5-ila, 5-metil[1,2,4] oxadiazol-3 -ila, 3 -metil- [1,2,4] oxadiazol-5 -ila, 5 -metil[l,3,4]oxadiazol-2-ila, isotiazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, 4-metil-tiazol2-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ila, 4,5-dimetil-tiazol-2ila, 4-carboxi-tiazol-2-ila, 2-carboxi-tiazol-4-ila, 2-hidroxi-tiazol-4-ila, 2amino-2-oxoetil)tiazol-4-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-5-ila, 3-metil-isoxazol-5ila, 4-metil-isoxazol-5-ila, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ila, oxazol-5-ila, 2metil-oxazol-5-ila, 2-(2-carboxietil)-oxazol-5-ila, 2-(2-carboxietil)-4-metiloxazol-5-ila, 4H-[l,2,4]triazol-3-ila, lH-[l,2,4]triazol-l-ila, 2-metil-2H[l,2,4]triazol-3-ila, piridin-2-ila, 4-fluoro-piridin-2-ila, pirimidin-2-ila, 5fluoro-pirimidin-2-ila, 5-metoxi-pirimidin-2-ila, 4-metoxi-pirimidin-2-ila, 6metoxi-pirimidin-4-ila, 6-dimetilamino-pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, 6metoxi-pirazin-2-ila, 6-metoxi-piridazin-3-ila, 3H-imidazol-4-ila, 3H[l,2,3]triazol-4-ila, oxazol-2-ila, e 4,5-dimetil-oxazol-2-ila. Para evitar dúvidas, determinados grupos que possuem formas tautoméricas que podem ser consideradas predominantemente aromáticas, tais como, por exemplo, os grupos 3-hidroxi-isoxazolil ou 2-hidroxi-[l,3,4]oxadiazolila, são definidos neste contexto como grupos heteroarila, mesmo que a sua forma tautomérica correspondente (3-oxo-2,3-di-hidro-2H -isoxazolil, respectivamente, 2-oxo2,3-di-hidro-3H-[l,3,4]oxadiazolila) também possa ser considerada como um grupo não aromático. Da mesma forma, certos grupos com formas tautoméricas que podem ser consideradas predominantemente não aromáticas (como 5-oxo-4,5-di-hidro-[l,2,4] oxadiazol-3-ila ou 5-tioxo-4,5-di-hidro[l,2,4]oxadiazol-3-ila), como definido para o substituinte HET1, são definidos aqui como não fazendo parte de grupos heteroarila substituídos, como definido para HET, mesmo que sua forma tautomérica correspondente (5-hidroxi-[l,2,4]oxadiazolila, respectivamente, 5-mercaptoPetição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 63/462
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[l,2,4]ox adiazolila) também possa ser considerada como um grupo heteroarila. Entende-se que o tautômero correspondente está abrangido no respectivo escopo como definido.
[0061] O termo “ciano” refere-se a um grupo -CN.
[0062] O termo “oxo” refere-se a um grupo =0 que é de preferência vinculado a um átomo de carbono ou enxofre de cadeia ou anel, tal como, por exemplo, em um grupo carbonil-(CO)-, ou um grupo sulfonil -(SO2)-.
[0063] Exemplos de grupos “-X2-NRn1Rn2 “ como usados para substituintes de Ar1 sendo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros são amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metila, metilamino-metila, isobutilamino-metila, ciclopropilamino-metila, ciclobutilamino-metila, (2metoxietil)amino-metila, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ou -NH-CO-H, N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, N(CH3)-CO-O-CH3; ou pirrolidin-l-ila, 2-oxo-pirrolidin-l-ila, 1,1-dioxoisotiazolidin-2-ila, morfolin-4-ila, azetidin-l-ila, ou piperidin-l-ila; e 2(dimetilamino)-etóxi.
[0064] Exemplos de um grupo “-NH-CO-NRN5Rn6 “ da forma como usada para substituintes do grupo Ar1 são compreendidos por ureido (-NHCO-NH2) e 3-etilureido -NH-CO-NH-C2H5).
[0065] Exemplos de um grupo “-(CH2)r-CO-NRN3RN4 em que r representa o número inteiro 0 ou 1” como usado para substituintes do grupo Ar1 são preferivelmente grupos em que r representa o número inteiro 0 e pelo menos um de RN3 e RN4 representa hidrogênio (ou menos preferido, metila). Exemplos particulares desse grupo -CO-NRn3Rn4 são compreendidos por CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-N(CH3)2, -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metil, -CO-NH-O-etil, -CO-NH-O-isopropil, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-OC2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, e -CO-NH-Obenzil. Outros exemplos são compreendidos por-CO-NH-isopropil e -CONH-OH, da mesma forma que -CO-N(CH3)2.
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[0066] Exemplos de um grupo “-X1-CO-R°1” como usado para substituintes do grupo Ar1 são especialmente os seguintes grupos:
a) X1 representa uma ligação direta; e RG1 representa -OH; (ou seja, -X1-CO-R°1 representa -COOH); ou
b) X1 representa uma ligação direta; e RG1 representa -O-(Ci4) alquila (especialmente etoxi, ou metoxi); (ou seja, -X1-CO-RG1 representa CO-(Ci-4) alcoxi (especialmente etoxicarbonil, metoxicarbonil)); ou
c) X1 representa uma ligação direta; e RG1 representa -NHSO2-RS3; em que RS3 representa (C1-4) alquila; (C3-6) cicloalquila em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; (C3ó) cicloalquila-(Ci-3) alquileno em que the (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; (C1-3) fluoroalquila; fenil; ou NH2; (ou seja, -X1-CO-RG1 representa -CO-NH-SO2-RS3 em que RS3 representa os grupos mencionados anteriormente; com particularidade metil, etil, isopropil, ciclopropil, trifluorometil, amino; especialmente -X1-CO-RG1 representa -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2ciclopropil, -CO-NH-SCE-etil, ou -CO-NH-SO2-NH2); ou
d) X1 representa (C1-3) alquileno (especialmente -CH2-, -CH2CH2-), -O-(Ci-3) alquileno-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -OC(CH3)2-*, O-CH2-CH2-*), -NH-(Ci.3)alquileno-* (especialmente -NH-CH2*, -NH-CH(CH3)-*), -s-ch2-*, -cf2-,
-CH=CH-, ou -CH=CH- [em uma sub-concretização X1 representa especialmente -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, ou (Ci-3)alquileno] ; em que os asteriscos indicam a ligação que está vinculada ao grupo -CO-R01; e RG1 representa -OH (ou seja, -X1-CO-RG1 representa -Xx-COOH em que X1 representa os grupos mencionados anteriormente; especialmente -X1-CO-RG1 representa -O-CH2-COOH ou -NH-CH2-COOH; da mesma forma que -CH2COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH. CH CH-COOH. -O-CH2CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, ou -NH-CH(CH3)-COOH); ou
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e) -X1 representa -NH-CO-* ou -CO-; em que o asterisco indica a ligação que está vinculada ao grupo -CO-R01; e RG1 representa -OH (ou seja, -X1-CO-R°1 representa -Xx-COOH em que X1 representa os grupos mencionados anterirormente no presente caso; especialmente -X1-CO-R°1 representa -NH-CO-COOH, -CO-COOH); ou
f) X1 representa (C3-5) cicloalquileno; e RG1 representa -OH; (ou seja, -X1-CO-RG1 representa (C3-6) cicloalquila que é mono-substituído por COOH; especialmente -X1-CO-RG1 representa 1-carboxi-ciclopropan-l-il ou 1-carboxi-ciclopentan-l-il); ou
g) X1 representa uma ligação direta; e RG1 representa -OCH2-CO-R04, em que R°4 representa hidroxi, ou (C1-4) alcoxi, ou -NKC1-4) alquilah; especialmente -X1-CO-RG1 representa -CO-O-CH2-COOH; ou em que cada um dos grupos a), b), c), d), e), f), e g) forma uma sub-concretização particular.
[0067] Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) que contêm um grupo “-X1-CO-RG1” em que X1 representa -CH=CH- podem estar na configuração E- ou Z-. De preferência, esses grupos estão na configuração E[0068] Sempre que um grupo Ar1 é substituído por um substituinte que compreende um grupo de ácido carboxílico -COOH (tais como nos substituintes -(C0-3) alquileno-COOR02 em que R°2 representa hidrogênio; (C0-3) alquileno-COOR03 em que R°3 representa hidrogênio; ou nos substituintes -X1-CO-RG1 em que RG1 representa -OH, especialmente nos grupos -X1-CO-RG1 a), d), e) e f) supracitados) esse grupo de ácido carboxílico pode estar presente na forma de um grupo de pró-fármaco. Esses pró-fármacos estão abrangidos no escopo da presente invenção. De acordo com determinados casos, os compostos que compreendem esses pró-fármacos de ácido carboxílico podem desse modo exibir atividade biológica no receptor de EP2 e/ou EP4, enquanto que em outros casos, esses compostos que
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54/401 compreendem tais grupos de pró-fármacos de ácido carboxrlico requerem divagem (por exemplo, enzimática) do pró-fármaco para exibirem atividade biológica no receptor de EP2 e/ou EP4. Os pró-fármacos do grupo funcional de ácido carboxrlico são amplamente conhecidos na técnica (vide, por exemplo, J. Rautio (Ed.) Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties, Volume 47, Wiley 2010,ISBN: 978-3-527-32603-7; H. Maag in Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H.,Tilley, J. (Eds.) Prodrugs: Challenges and Rewards, Springer 2007, ISBN 978-0-38749785-3).
[0069] Exemplos particulares de pró-fármacos, por exemplo, adequados para os grupos -Xx-COOH são compreendidos por:
• grupos éster -X1-CO-O-P1 em que P1 é compreendido, por exemplo, por (Ci^) alquila; (C3-6) cicloalquila em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; (C3-6) cicloalquila-(Ci3) alquila em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; (C1-3) fluoroalquila; hidroxi-(C2-4) alquila; ou (C1-4) alcoxi(C2-4) alquila (especialmente P1 é compreendido por (C1-4) alquila, em particular metil ou etil);
• grupos -Xx-CO-NH-SO2-RS3 em que RS3 representa (C1-4) alquila, (C3-6) cicloalquila em que the (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; (C3-6) cicloalquila-(Ci-3) alquila em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; (C1-3) fluoroalquila, -NH2; (especialmente RS3 é compreendido por (C1-4) alquila, (C3-6) cicloalquila; em particular metil);
• grupos -X1-CO-R°1 em que RG1 representa -O-CH2-COR°4, em que R°4 representa hidroxi, ou (C1-4) alcoxi, ou -N[(Ci-4) alquilah (especialmente -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2);
• grupos -X1-CO-R°1 em que RG1 representa -O-CH2-OCO-R05, em que R°5 representa (Ci^) alquila ou (C1-4) alcoxi (especialmente
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-CO-O-CH2-O-CO-O-etil, -CO-O-CH2-O-CO-propil);
• grupos -X1-CO-R°1 em que RG1 representa -O-CH2-CH2N[(Ci-4)alquila]2 (especialmente -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2); e • grupos -X1-CO-R°1 em que RG1 representa 5-metil-2-oxo[1,3] dioxol-4-il)-metiloxi-.
[0070] Exemplos de grupos “hidroxi-(Ci-4) alquila” tais como usados para substituintes do grupo Ar1 são compreendidos por hidroximetil e 1hidroxi-etil.
[0071] Um exemplo de “diidroxi-(C2.4) alquila” grupos como usado para substituintes do grupo Ar1 é compreendido por 1,2-diidroxietil.
[0072] Um exemplo de “hidroxi-(C2.4) alcoxi” grupos como usado para substituintes do grupo Ar1 é compreendido por 2-hidroxi-etoxi.
[0073] Um exemplo de “(C1-4) alcoxi-(C2.4) alcoxi” grupos como usado para substituintes do grupo Ar1 é compreendido por 2-metoxi-etoxi.
[0074] Exemplos de um grupo “-SO2-Rsl “ como usado para substituintes do grupo Ar1 são compreendidos por -SO2-CH3, -SO2-NH2, SO2-NH-CH3.
[0075] Exemplos de um grupo “ S-Rs2 “ como usado para substituintes do grupo Ar1 são compreendidos por metilsulfanil, etilsulfanil, n-propilsulfanil, isopropilsulfanil, isobutilsulfanil), ciclobutilsulfanil, e (oxetan-3 -il)- sulfanil.
[0076] Um exemplo de um grupo “(C1-4) alcoxi-(C2.4) alquila” é compreendido por 2-metoxietil.
[0077] Um exemplo de um grupo “hidroxi-(C2.4) alcoxi” é compreendido por 2-hidroxi-etoxi.
[0078] Um exemplo de um grupo “hidroxi-(C2.4) alquila” é compreendido por 2-hidroxi-etil.
[0079] Um exemplo de um grupo “-CO-(Ci-4) alcoxi” como usado para substituintes do grupo Ar1 é compreendido por etoxicarbonil. Esses
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56/401 grupos também podem ser de utilidade como pró-fármacos dos respectivos COOH substituintes.
[0080] Sempre que a palavra “entre” é usada para descrever uma faixa numérica, deve ser entendido que os pontos finais da faixa indicada estão explicitamente incluídos na faixa. Por exemplo: se uma faixa de temperaturas estiver descrita como entre 40°C e 80°C, isto significa que os pontos finais 40°C e 80°C estão incluídos na faixa; ou se uma variável é definida como sendo um número inteiro entre 1 e 4, isso significa que a variável é o número inteiro 1, 2, 3, ou 4.
[0081] A não ser que seja usado em relação a temperaturas, o termo “cerca de” colocado antes de um valor numérico “X” se refere no pedido de patente atual a um intervalo que se estende a partir de X menos 10% de X até X mais 10% de X, e de preferência a um intervalo que se estende a partir de X menos 5% de X até X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo “cerca de” colocado antes de uma temperatura “Y” refere-se no presente pedido de patente a um intervalo que se estende a partir da temperatura Y menos 10°C até Y mais 10°C, e de preferência a um intervalo que se estende a partir de Y menos 5°C até Y mais 5°C. Além disso, o termo “temperatura ambiente”, tal como usado neste contexto , refere-se a uma temperatura de cerca de 25°C.
[0082] Outras concretizações da invenção são apresentadas a seguir:
9) Outra concretização refere-se aos compostos de fórmula (II) de acordo com a concretização 8), em que R3representa hidrogênio.
10) Outra concretização refere-se aos compostos de fórmula (II) de acordo com a concretização 8), em que R3representa metil.
11) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 8) a 10), em que Ar1 representa • um grupo fenil da estrutura (Ar-I):
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Figure BR112019024105A2_D0006
(Ar-I) em que
Rp representa > -X^CO-R01, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci.3)alquileno (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-(Ci-3)alquileno* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), NH-(Ci-3)alquileno-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), CH=CH-, -NH-CO-*, ou (Cs.sjcicloalquileno; em que os asteriscos indicam a ligação que está ligada ao grupo -CO-R01; e > RG1 representa
-OH;
-O-(CM) alquila (especialmente etoxi, metoxi);
-NH-SO2-RS3 em que RS3 representa (C1.4) alquila, (C3.6) cicloalquila em que o (C3.6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C3.6) cicloalquila-(Ci-3) alquileno em que o (C3.6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, ou -NH2;
-O-CH2-CO-R°4, em que R°4 representa hidroxi, ou (C1.4) alcoxi, ou -N[(Ci-4) alquila] 2;
-O-CH2-O-CO-R°5, em que R°5 representa (C1.4) alquila ou (C1-4) alcoxi;
-O-CH2-CH2-N[(Ci-4)alquila]2 (especialmente -O-CH2CH2-N(CH3)2); ou (5-metil-2-oxo-[l,3] dioxol-4-il)-metiloxi-;
[ em que, em particular, esse grupo -X1-CO-R°1 representa COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -o
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C(CH3)2-COOH, -o-ch2-ch2-cooh, -nh-ch2-cooh, -nh-ch2-co-oCH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, CO-NH-SO2-ciclopropila, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-OCH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-OCH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propila, (5-metil-2-oxo-[l,3]dioxol4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2CH2-COOH, -CH=CH-COOH. -NH-CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-lila];
n'oh - nh2.
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil;
> -CO-NRn3Rn4 em que RN3 e RN4 representam independentemente hidrogênio, ou (Ci-4)alquila, (em que preferivelmente pelo menos um de RN3 e RN4 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares de tal grupo -CO-NRn3Rn4 são -CO-NH2, -CO-NH(CH3), ou CO-NH(C2H5));
> -NH-CO-NRN5Rn6 em que RN5 e RN6 representam, independentemente hidrogênio ou (C1.4) alquila (em que de preferência pelo menos um de RN5 e RN6 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares desse grupo -NH-CO-NRN5RN6 são -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHC2H5);
> -(CHijq-HET1, em que q representa o número inteiro 0, 1 ou 2 (especialmente q é 0, isto é, HET1 é ligado a Ar1 por uma ligação direta); e em que HET1 representa 5-oxo-4,5-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-3-ila (abrangendo sua forma tautomérica 5-hidroxi-[l,2,4]oxadiazol-3-ila), 3-oxo2,3-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-5-ila (abrangendo sua forma tautomérica 3hidroxi- [1,2,4] oxadiazol-5 -ila), ou 3 -oxo-2,3 -di-hidro- [1,2,4] oxadiazol-5 -ila (abrangendo sua forma tautomérica 3-hidroxi-[l,2,4]oxadiazol-5-ila), > -(CH2)P-HET, em que p representa o número inteiro 0 ou
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59/401 (especialmente p é 0, isto é, HET é ligado a Ar1 por uma ligação direta); e em que HET representa uma heteroarila de 5 membros (especialmente oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila ou tetrazolila), em que a dita heteroarila de 5 membros é não substituída ou mono- ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de (Ci-4)alquila (especialmente metila), (Ci-4)alcóxi (especialmente metóxi), -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila (especialmente hidroximetila), (C3-5)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclopropila, oxetan-3-ila), ou -NRn9Rn1° em que RN9 e RN1° representam independentemente hidrogênio, (Ci-3)alquila (especialmente metila), ou hidroxi-(C2-4)alquila (especialmente 2-hidroxi-etila); (especialmente tal grupo -(CH2)p-HET é lH-tetrazol-5-ila, 3-hidroxi-isoxazol-5-ila, 2-hidroxi[l,3,4]oxadiazol-4-ila, 3-amino-isoxazol-5-ila, 2-amino-oxazol-5-ila, 5amino- [1,3,4] tiadiazol-2-ila, 5 -metilaamino- [1,3,4] tiadiazol-2-ila, 5 -metoxi[1,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-amino- [1,2,4]oxadiazol-3-ila, 5- [(2-hidroxi-etila)]amino)-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-hidroximetil-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5(oxetan-3-ila)- [1,2,4]oxadiazol-3-ila, 1 H-imidazol-4-ila, 5-metil-1 H-imidazol4-ila, 2,5-dimetil-lH-imidazol-4-ila) [em particular HET é não substituído ou monossubstituído com hidróxi; especialmente HET é lH-tetrazol-5-ila, 3hidroxi-isoxazol-5-ila, ou 2-hidroxi-[l,3,4]oxadiazol-4-ila];
Rml representa > hidrogênio;
> (Ci-6)alquila (especialmente metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil);
> (C1-4) alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> (C1-3) fluoroalquila (especialmente trifluorometil);
> (C1-3) fluoroalcoxi (especialmente difluorometoxi,
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60/401 trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halogênio (especialmente fluoro ou cloro);
> (C3-6) cicloalquila (especialmente ciclopropil);
> (C3-6) cicloalquila-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi;
> hidroxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -S-Rs2 em que RS2 representa (Ci^)alquila (especialmente metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila), (C3-ó)cicloalquila opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclobutila, oxetan-3ila);
em que, em uma submodalidade, Rml especialmente é diferente de hidrogênio;
Rm2 representa hidrogênio, metila, fluoro, ou cloro; e
Ré hidrogênio;
• ou Ar1 representa um grupo heteroaril de 5 elementos da estrutura (Ar-II):
(Ar-II) em que
Y representa CH ou N;
R7 representa > -X^CO-R01, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci-3)alquileno (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-(Ci-3)alquileno* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), NH-(Ci-3)alquileno-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*),
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CH=CH-, -NH-CO-*, ou (C3-5)cicloalquileno; em que os asteriscos indicam a ligação que está ligada ao grupo -CO-R01; e > RG1 representa
-OH;
-O-(Ci-4) alquila (especialmente etoxi, metoxi);
-NH-SO2-RS3 em que RS3 representa (C1-4) alquila, (C3-6) cicloalquila em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C3-6) cicloalquila-(Ci-3) alquileno em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C1-3) fluoroalquila, ou -NH2;
[em que em particular tal grupo -X1-CO-R°1 representa COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -oC(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropila, -CO-NH-SO2-C2H5, -CONH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, CH2-CO-O-C2H5, -CH(CH3)COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -NHCH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, 1-carboxi-ciclopropan-l-ila];
n'oh ú
- nh2.
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil;
> -CO-NRn3Rn4 em que RN3 e RN4 representam independentemente hidrogênio, ou (Ci-4)alquila (em que preferivelmente pelo menos um de RN3 e RN4 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares de tal grupo -CO-NRn3Rn4 são -CO-NH2, -CO-NH(CH3), ou CO-NH(C2H5);
> -NH-CO-NRN5Rn6 em que RN5 e RN6 representam, independentemente hidrogênio ou (C1.4) alquila (em que de preferência pelo menos um de RN5 e RN6 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares desse grupo -NH-CO-NRN5Rn6 são -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-
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C2H5);
> -(CH2)q-HET1, em que q representa o número inteiro 0, 1 ou 2 (especialmente q é 0, isto é, HET1 é ligado a Ar1 por uma ligação direta); e em que HET1 representa 5-oxo-4,5-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-3-ila (abrangendo sua forma tautomérica 5-hidroxi-[l,2,4]oxadiazol-3-ila), 3-oxo2,3-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-5-ila (abrangendo sua forma tautomérica 3hidroxi-[l,2,4]oxadiazol-5-ila), 3-oxo-2,3-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-5-ila (abrangendo sua forma tautomérica 3-hidroxi-[l,2,4]oxadiazol-5-ila);
> -(CH2)P-HET, em que p representa o número inteiro 0 ou 1 (especialmente p é 0, isto é, HET é ligado a Ar1 por uma ligação direta); e em que HET representa uma heteroarila de 5 membros (especialmente oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila ou tetrazolila), em que a dita heteroarila de 5 membros é não substituída ou mono- ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de (Ci-4)alquila (especialmente metila), (Ci-4)alcóxi (especialmente metóxi), -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila (especialmente hidroximetila), (C3-5)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclopropila, oxetan-3-ila), ou -NRn9Rn1° em que RN9 e RN1° representam independentemente hidrogênio, (Ci-3)alquila (especialmente metila), ou hidroxi-(C2-4)alquila (especialmente 2-hidroxi-etila); (especialmente tal grupo -(CH2)p-HET é lH-tetrazol-5-ila, 3-hidroxi-isoxazol-5-ila, 2-hidroxi[l,3,4]oxadiazol-4-ila, 3-amino-isoxazol-5-ila, 2-amino-oxazol-5-ila, 5amino- [1,3,4] tiadiazol-2-ila, 5 -metilaamino- [1,3,4] tiadiazol-2-ila, 5 -metoxi[1,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-amino- [1,2,4]oxadiazol-3-ila, 5- [(2-hidroxi-etila)]amino)-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5-hidroximetil-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 5(oxetan-3-ila)- [1,2,4]oxadiazol-3-ila, 1 H-imidazol-4-ila, 5-metil-1 H-imidazol4-ila, 2,5-dimetil-lH-imidazol-4-ila) [em particular HET é não substituído ou monossubstituído com hidróxi; especialmente HET é lH-tetrazol-5-ila, 3-
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63/401 hidroxi-isoxazol-5-ila, ou 2-hidroxi-[l,3,4]oxadiazol-4-ila];
R6 representa > (Ci-6)alquila (especialmente metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil);
> (C1-4) alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> (C1-3) fluoroalquila (especialmente trifluorometil);
> (C1-3) fluoroalcoxi (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halogênio (especialmente fluoro ou cloro);
> hidroxi;
> (C3-6) cicloalquila (especialmente ciclopropil);
> (C3-6) cicloalquila-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -S-Rs2 em que RS2 representa (Ci^)alquila (especialmente metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila), ou (C3-6)cicloalquila opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclobutila, oxetan-3-ila);
• ou Ar1 representa 3-carboxi-lH-indol-6-ila, 4-carboxi-lHindol-2-ila, 5-carboxi-lH-indol-2-ila, 6-carboxi-lH-indol-2-ila, 7-carboxi-lHindol-2-ila, 5-(metoxicarbonil)-lH-indol-2-ila, 6-(metoxicarbonil)-lH-indol2-il), 6-carboxi-benzofuran-2-ila, 3-carboxi-benzofuran-6-ila, 2-carboxibenzofuran-5-ila, ou 2-carboxi-benzofuran-6-ila;
• ou Ar1 representa a grupo of the estrutura (Ar-III):
jQj (Ar-III)
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64/401 em que o anel (B) representa 2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol6-ila, 3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol-5-ila, l-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol-6-ila, 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, 1 -metil-2oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila,
-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-ila, l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-ila, ou 1oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-ila;
em que em uma submodalidade, Ar1 é especialmente um grupo fenila da estrutura (Ar-I) (em que em particular Rml é especialmente diferente de hidrogênio), ou um grupo heteroarila de 5 membros da estrutura (Ar-II), como definido aqui acima.
12) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 8) a 10), em que Ar1 representa • um grupo fenil da estrutura (Ar-I):
Rm2 (Ar-I) em que
Rp representa > (C4-6)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel, em que a dita (C^cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel é não substituída ou monossubstituída com hidróxi (especialmente 3-hidroxioxetan-3-il);
> hidroxi;
> -X^CO-R01, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci.3)alquileno (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-(Ci-3)alquileno* (especialmente -0-CH2-*, -0-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), NH-(Ci.3)alquileno-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2
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65/401 *, -CF2-, -CH=CH-, eten-l,l-di-ila, ou -NH-CO-*, ; em que os asteriscos indicam a ligação que está ligada ao grupo -CO-R01; e > RG1 representa
-OH;
-O-(Ci-4) alquila (especialmente etoxi, metoxi);
-NH-SO2-RS3 em que RS3 representa (C1-4) alquila, (C3-6) cicloalquila em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C3-6) cicloalquila-(Ci-3) alquileno em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C1-3) fluoroalquila, ou -NH2;
[em que em particular tal grupo -X1-CO-R°1 representa COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -oC(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-OCH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, CO-NH-SO2-ciclopropila, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CHCOOH, -NH-CO-COOH, ];
n'oh ú - nh2.
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil;
> -CO-NRn3Rn4 em que RN3 e RN4 representam independentemente hidrogênio, ou (Ci-4)alquila (em que preferivelmente pelo menos um de RN3 e RN4 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares de tal grupo -CO-NRn3Rn4 são -CO-NH2, -CO-NH(CH3), ou CO-NH(C2H5),);
> HET1, em que HET1 representa 5-oxo-4,5-diidro-[l,2,4] oxadiazol-3-il (abrangendo a sua forma tautomérica 5-hidróxi-[1,2,4] oxadiazol-3-il), ou 3-oxo-2,3-diidro-[l,2,4] oxadiazol-5-il (abrangendo a sua forma tautomérica 3-hidróxi-[1,2,4] oxadiazol-5-il); ou
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66/401 > HET, em que HET representa uma heteroarila de 5 membros selecionada de oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, e tetrazolila, em que a dita heteroarila de 5 membros é não substituída, ou monossubstituída, em que o substituinte é independentemente selecionado de (Ci-4)alquila (especialmente metila), (Ci-4)alcóxi (especialmente metóxi), -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila (especialmente hidroximetila), (C3-5)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclopropila, oxetan-3-ila), ou -NRn9Rn1° em que RN9 e RN1° representam independentemente hidrogênio, (Ci-3)alquila (especialmente metila), ou hidroxi-(C2-4)alquila (especialmente 2-hidroxi-etila); (especialmente tal grupo HET é lH-tetrazol-5-ila, 3-hidroxi-isoxazol-5-ila, 2-hidroxi-[ 1,3,4]oxadiazol4-ila);
Rml representa > hidrogênio;
> (Ci-6)alquila (especialmente metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil);
> (C1-4) alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> (C1-3) fluoroalquila (especialmente trifluorometil);
> (C1-3) fluoroalcoxi (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halogênio (especialmente fluoro ou cloro);
> (C3-6) cicloalquila-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi;
> hidroxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -S-Rs2 em que RS2 representa (Ci^)alquila (especialmente metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila), ou (C3-6)cicloalquila
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67/401 opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclobutila, oxetan-3-ila);
em que, em uma submodalidade, Rml especialmente é diferente de hidrogênio;
Rm2 representa hidrogênio, metila, fluoro, ou cloro; e
R01 representa hidrogênio;
• ou Ar1 representa um grupo heteroaril de 5 elementos da estrutura (Ar-II):
Figure BR112019024105A2_D0007
em que
Y representa CH ou N;
R7 representa > (C4-ó)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel, em que a dita (C4-ó)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel é não substituída ou monossubstituída com hidróxi (especialmente 3-hidroxioxetan-3-il);
> -X^CO-R01, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci-3)alquileno (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-(Ci-3)alquileno* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), NH-(Ci-3)alquileno-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), CH=CH-, ou -NH-CO-*; em que os asteriscos indicam a ligação que está ligada ao grupo -CO-R01; e > RG1 representa
-OH;
-O-(Ci-4) alquila (especialmente etoxi, metoxi);
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68/401
-NH-SO2-RS3 em que RS3 representa (C1-4) alquila, (C3-6) cicloalquila em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C3-6) cicloalquila-(Ci-3) alquileno em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C1-3) fluoroalquila, ou -NH2;
[em que em particular tal grupo -X1-CO-R°1 representa COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -oC(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-OCH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, CO-NH-SO2-ciclopropila, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CHCOOH, -NH-CO-COOH,];
n'oh ú - nh2.
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil;
> -CO-NRn3Rn4 em que RN3 e RN4 representam independentemente hidrogênio, ou (Ci-4)alquila (em que preferivelmente pelo menos um de RN3 e RN4 representa hidrogênio; e em que exemplos particulares de tal grupo -CO-NRn3Rn4 são -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CONH(C2H5));
> HET1, em que HET1 representa 5-oxo-4,5-diidro-[l,2,4] oxadiazol-3-il (abrangendo a sua forma tautomérica 5-hidróxi-[1,2,4] oxadiazol-3-il), ou 3-oxo-2,3-diidro-[l,2,4] oxadiazol-5-il (abrangendo a sua forma tautomérica 3-hidróxi-[1,2,4] oxadiazol-5-il;
> HET, em que HET representa uma heteroarila de 5 membros selecionada de oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, e tetrazolila, em que a dita heteroarila de 5 membros é não substituída, ou monossubstituída, em que o substituinte é independentemente selecionado de (Ci-4)alquila
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69/401 (especialmente metila), (Ci-4)alcóxi (especialmente metóxi), -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila (especialmente hidroximetila), (C3-5)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclopropila, oxetan-3-ila), ou -NRn9Rn1° em que RN9 e RN1° representam independentemente hidrogênio, (Ci-3)alquila (especialmente metila), ou hidroxi-(C2-4)alquila (especialmente 2-hidroxi-etila); (especialmente tal grupo HET é lH-tetrazol-5-ila, 3-hidroxi-isoxazol-5-ila, 2-hidroxi-[ 1,3,4]oxadiazol4-ila);
R6 representa > (Ci-6)alquila (especialmente metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil);
> (C1-4) alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> (C1-3) fluoroalquila (especialmente trifluorometil);
> (C1-3) fluoroalcoxi (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halogênio (especialmente fluoro ou cloro);
> hidroxi;
> (C3-6) cicloalquila-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -S-Rs2 em que RS2 representa (Ciq)alquila (especialmente metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila), ou (C3-6)cicloalquila opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclobutila, oxetan-3-ila);
• ou Ar1 representa uma heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros selecionada de indazolila, benzoimidazolila, indolila, benzofuranila, benzo-oxazolila, quinoxalinila, isoquinolinila, ou quinolinila); em que a dita heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros é independentemente
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70/401 monossubstituída com -(Co-3)alquileno-COOR°2 em que R°2 representa hidrogênio ou (Ci-4)alquila (especialmente metila) (em que especialmente tal grupo -(Co-3)alquileno-COOR°2 é -COOH); (em particular tal heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros é 3-carboxi-lH-indol-6-ila, 4-carboxi-lH-indol2-ila, 5-carboxi-lH-indol-2-ila, 6-carboxi-lH-indol-2-ila, 7-carboxi-lH-indol2-ila, 5-(metoxicarbonil)-lH-indol-2-ila, 6-(metoxicarbonil)-lH-indol-2-il), 6carboxi-benzofuran-2-ila, 3-carboxi-benzofuran-6-ila, 2-carboxi-benzofuran5-ila, ou 2-carboxi-benzofuran-6-ila);
• ou Ar1 representa a grupo of the estrutura (Ar-III):
(Ar-III) que é selecionado de 2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol-6-ila, 3metil-2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol-5-ila, l-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-lHindazol-6-ila, 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, 1 -metil-2-oxol,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, 1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6ila, l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-ila, e l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ila (em particular tal grupo (Ar-III) é l-metil-3-oxo-2,3di-hidro-1 H-indazol-6-ila);
em que em uma submodalidade, Ar1 é especialmente um grupo fenila da estrutura (Ar-I) (em que em particular Rml é especialmente diferente de hidrogênio), ou um grupo heteroarila de 5 membros da estrutura (Ar-II), como definido aqui acima.
13) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 8) a 10), em que Ar1 representa um grupo selecionado de:
A)
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71/401
Figure BR112019024105A2_D0008
Figure BR112019024105A2_D0009
Figure BR112019024105A2_D0010
Figure BR112019024105A2_D0011
Figure BR112019024105A2_D0012
Figure BR112019024105A2_D0013
Figure BR112019024105A2_D0014
Figure BR112019024105A2_D0015
Figure BR112019024105A2_D0016
Figure BR112019024105A2_D0017
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72/401
Figure BR112019024105A2_D0018
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73/401
Figure BR112019024105A2_D0019
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74/401
Figure BR112019024105A2_D0020
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75/401 ^^.COOH
ΝΗ em que os grupos A) e B) acima formam, cada um, uma submodalidade particular;
em que em uma submodalidade adicional, Ar1 é especialmente um grupo fenila (em particular um grupo fenila dissubstituído), ou um grupo tiofenila, ou um grupo tiazolila, como definido nos grupos A) e/ou B) aqui acima.
14) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 8) a 10), em que
Figure BR112019024105A2_D0021
Figure BR112019024105A2_D0022
Figure BR112019024105A2_D0023
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76/401
Figure BR112019024105A2_D0024
Figure BR112019024105A2_D0025
(ii) ou Ar1 representa um grupo tiofenil selecionado a partir
Figure BR112019024105A2_D0026
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77/401
Figure BR112019024105A2_D0027
Figure BR112019024105A2_D0028
Figure BR112019024105A2_D0029
(iii)ou Ar1 representa um grupo tiazolil selecionado a partir de:
Figure BR112019024105A2_D0030
Figure BR112019024105A2_D0031
(iv) ou Ar1 representa heteroarila bicíclico de 9 ou 10 elementos selecionado a partir de coo H
Figure BR112019024105A2_D0032
COOH
Figure BR112019024105A2_D0033
(v) ou Ar1 representa um grupo selecionado a partir de:
Figure BR112019024105A2_D0034
em que em uma submodalidade, Ar1 é especialmente um
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78/401 grupo fenila (em particular um grupo fenila dissubstituído), ou um grupo tiofenila, ou um grupo tiazolila, como definido aqui acima.
15) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 8) a 10), em que (i) Ar1 representa um grupo fenil selecionado a partir de:
OH HN' *N W- A cr °' O e / ; b) jj^p^COOH C' Η H A, AAA00H A. /COOH ίΎΧ (Ύ ÍJ1 c) N-0 o-NH N'°x .. 1 >=o L >=o 1 Ϊ > íi^r N Ar N Ar N Jl J H D J ÀJH d) Á^COOH A.COOH J^COOH JÍJ xjj A A/C00H 1zCOOH Â^/COOH o íj ίΎ <> c°°H Co Lo A. / k /L/COOH Ã/COOH J300H .X/O^COOH 0 Ah ) =0 ^S /L .COOH /%/COOH íj cc rLq o COOH Ό ^^0 XxCOOH J^COOH JU
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79/401
Figure BR112019024105A2_D0035
(ii) ou Ar1 representa um grupo tiofenil selecionado a partir de:
Figure BR112019024105A2_D0036
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80/401 de:
Figure BR112019024105A2_D0037
(iv) ou Ar1 representa heteroarila biciclico de 9 ou 10 elementos selecionado a partir de
Figure BR112019024105A2_D0038
e (v) ou Ar1 representa um grupo selecionado a partir de:
Figure BR112019024105A2_D0039
em que em uma submodalidade, Ar1 é especialmente um grupo fenila (em particular um grupo fenila dissubstituído), ou um grupo tiofenila, ou um grupo tiazolila, como definido aqui acima.
16) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo
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81/401 com qualquer uma das concretizações 8) a 10), em que Ar1 representa um grupo selecionado de
Figure BR112019024105A2_D0040
Figure BR112019024105A2_D0041
Figure BR112019024105A2_D0042
ou, além disso, Ar1 representa um grupo selecionado a partir de:
B)
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82/401
Figure BR112019024105A2_D0043
Figure BR112019024105A2_D0044
Figure BR112019024105A2_D0045
em que os grupos A) e B) acima formam, cada um, uma submodalidade particular.
17) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 8) a 16), em que no fragmento (R1)n (1a)J
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83/401 anel (A) representa um anel de 5 ou 6 membros aromático fundido ao grupo fenila, em que o dito anel (A) contém opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre (notavelmente tal grupo fundido é benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, indolila, indazolila, naftila, quinolinila, isoquinolinila; em que o dito fragmento é opcionalmente substituído com (Rx)n; em que (Rx)n representa um, dois, três ou quatro substituintes opcionais (ou seja, o dito fragmento é não substituído, ou substituído com um, dois, três ou quatro R1), em que os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila (especialmente metila), (C2-3)alquenila (especialmente vinila), (C2-3)alquinila (especialmente etinila), (Ci-3)alcóxi (especialmente metóxi, etóxi, isopropóxi), halogênio (especialmente flúor, ou cloro), (Ci-3)fluoroalquila (especialmente trifluorometila), (Ci-3)fluoroalcóxi (especialmente trifluorometóxi, difluorometóxi), ciano, ou -NRN7Rn8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila (especialmente metila);
ou anel (A) representa um anel de 5 a 7 membros não aromático fundido ao grupo fenila, em que o dito anel (A) contém opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre (notavelmente tal grupo fundido é 2,3-di-hidrobenzo[b]tiofenila, benzo[l,3]dioxolila, 1,3-di-hidro-isobenzofuranila, 2,3-dihidro-benzofuranila, indanila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalenila, 2,3-di-hidrobenzo[l,4]dioxinila, cromanila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[l,4]oxazinila, 1,2,3,4tetra-hidro-quinolinila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]dioxepinila); em que o dito fragmento é opcionalmente substituído com (Rx)n; em que (R')n representa um, dois, três ou quatro substituintes opcionais (ou seja, o dito fragmento é não substituído, ou substituído com um, dois, três ou quatro R1), em que os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila (especialmente metila), (Ci-3)alcóxi (especialmente metóxi,
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84/401 etóxi, isopropóxi), halogênio (especialmente flúor, ou cloro), -S-(Ci-3)alquila (especialmente metilsulfanila), (Ci-3)fluoroalquila (especialmente trifluorometila), (Ci-3)fluoroalcóxi (especialmente trifluorometóxi, difluorometóxi), ciano ou oxo.
18) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 8) a 16), em que o fragmento
Figure BR112019024105A2_D0046
um grupo selecionado de benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, indolila, indazolila, naftila, quinolinila, e isoquinolinila; cujo grupo é independentemente não substituído ou substituído com (Rx)n; em que (Rx)n representa um, dois, três ou quatro substituintes, em que os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila (especialmente metila), (C2-3)alquenila (especialmente vinila), (C2-3)alquinila (especialmente etinila), (Ci-3)alcóxi (especialmente metóxi, etóxi, isopropóxi), halogênio (especialmente flúor, ou cloro), -S-(Ci-3)alquila (especialmente metilsulfanila), (Ci-3)fluoroalquila (especialmente trifluorometila), (Ci-3)fluoroalcóxi (especialmente trifluorometóxi, difluorometóxi), ciano, ou -NRN7Rn8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila (especialmente metila); [notavelmente os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila (especialmente metila), (C2-3)alquenila (especialmente vinila), (C2-3)alquinila (especialmente etinila), (Ci-3)alcóxi (especialmente metóxi, etóxi, isopropóxi), halogênio (especialmente flúor, ou cloro), (Ci-3)fluoroalquila (especialmente trifluorometila), (Ci-3)fluoroalcóxi (especialmente trifluorometóxi, difluorometóxi), ciano, ou -NRN7Rn8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila (especialmente metila)]; ou
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85/401 um grupo selecionado de 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila, benzo [ 1,3] dioxolila, 1,3 -di-hidro-isobenzofuranila, 2,3 -di-hidro- benzofuranila, indanila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalenila, 2,3-di-hidrobenzo[l,4]dioxinila, cromanila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[l,4]oxazinila, 1,2,3,4tetra-hidro-quinolinila, e 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]dioxepinila; cujo grupo é independentemente não substituído, ou substituído com (Rx)n; em que (Rx)n representa um, dois ou três substituintes, em que os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila (especialmente metila), (C2-3)alquenila (especialmente vinila), (C2-3)alquinila (especialmente etinila), (Ci-3)alcóxi (especialmente metóxi, etóxi, isopropóxi), halogênio (especialmente flúor, ou cloro), -S-(Ci-3)alquila (especialmente metilsulfanila), (Ci-3)fluoroalquila (especialmente trifluorometila), (Ci-3)fluoroalcóxi (especialmente trifluorometóxi, difluorometóxi), ciano, oxo, ou -NRN7Rn8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila (especialmente metila); [notavelmente os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila (especialmente metila), (Ci-3)alcóxi (especialmente metóxi, etóxi, isopropóxi), halogênio (especialmente flúor, ou cloro), -S-(Ci-3)alquila (especialmente metilsulfanila), (Ci-3)fluoroalquila (especialmente trifluorometila), (Ci-3)fluoroalcóxi (especialmente trifluorometóxi, difluorometóxi), ciano ou oxo].
19) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 8) a 16), em que o fragmento (R1)n representa um grupo selecionado a partir dos seguintes grupos a), b), c), e d):
a) benzotiofen-5-ila, benzotiofen-6-ila, 6-metil-benzotiofen
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5-ila, 3-metil-benzotiofen-5-ila, 4-metil-benzotiofen-5-ila, 6-metoxibenzotiofen-5-ila, 5-metoxi-benzotiofen-6-ila, 6-ciano-benzotiofen-5-ila, 3ciano-benzotiofen-5-ila, 6-etoxi-benzotiofen-5-ila, 4-fluoro-7-metoxi-2-metilbenzotiofen-6-ila, benzoisotiazol-5-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila, benzofuran-5-ila, benzofuran-6-ila, 6-fluoro-benzofuran-5-ila, 6-metoxibenzofuran-5-ila, 5-metoxi-benzofuran-6-ila, 2-fluoro-5-metoxi-benzofuran6-ila, 6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-ila, 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofuran-6-ila, benzo-oxazol-6-ila, lH-indol-5-ila, lH-indol-6-ila, 1-metillH-indol-6-ila, 1-metil-lH-indol-5-ila, 6-fluoro-l-metil-lH-indol-5-ila, 1,3dimetil-lH-indol-5-ila, l-etil-lH-indol-6-ila, ou 5-metoxi-l-metil-lHindazol-6-ila;
b) naftalen-2-ila, 3-cloro-naftalen-2-ila, l-cloro-naftalen-2ila, 8-fluoro-naftalen-2-ila, l-fluoro-naftalen-2-ila, 3-metil-naftalen-2-ila, 1metil-naftalen-2-ila, l-amino-naftalen-2-ila, 3-etinil-naftalen-2-ila, 1-etinilnaftalen-2-ila, l-vinil-naftalen-2-ila, l,3-difluoro-naftalen-2-ila, 3-metoxinaftalen-2-ila, 3-ciano-naftalen-2-ila, l-ciano-naftalen-2-ila, 3-metilaminonaftalen-2-ila, l-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-ila, 4-cloro-3-metoxi-naftalen-2ila, 4-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-ila, 3-etoxi-naftalen-2-ila, 3-metoxi-l-metilnaftalen-2-ila, 3-ciano-1 -fluoro-naftalen-2-ila, 3-ciano-1 -metil-naftalen-2-ila, 3-isopropoxi-naftalen-2-ila, ou 3-difluorometoxi-naftalen-2-ila;
c) quinolin-6-ila, 6-fluoro-isoquinolin-7-ila, 7-fluoroisoquinolin-6-ila, 5-fluoro-quinolin-6-ila, 7-metil-quinolin-6-ila, 8-metilquinolin-7-ila, 4-cloro-7-metil-quinolin-6-ila, 7-cloro-8-metil-quinolin-6-ila, 5,8-difluoro-quinolin-6-ila, ou 7-cloro-8-fluoro-quinolin-6-ila, 5,7-difluoroquinolin-6-ila; e
d) 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofen-5-ila, benzo[l,3]dioxol-5-ila, 6-metoxi-benzo[ 1,3]dioxol-5-ila, 6-ciano-benzo[1,3] dioxol-5-ila, 6-cloro-2,2difluoro-benzo[ 1,3]dioxol-5-ila, 6-difluorometoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ila, 1,3di-hidro-isobenzofuran-5-ila, 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ila, 2,3-di-hidro-
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87/401 benzofuran-6-ila, indan-5-ila, 3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ila, 2,3di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 8-cloro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 8-fluoro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 8-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 7 -metil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 7 metilsulfanil-2,3 -di-hidro-benzo [1,4] dioxin-6-ila, 7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 7 -ciano-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 7 -etoxi2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, croman-7-ila, croman-6-ila, 6-cloro-3,4di-hidro-2H-benzo[ 1,4] oxazin-7-ila, 7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo[ 1,4]oxazin-6-ila, 7-fluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-ila, 7metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-ila, 7-metoxi-l-metil-2-oxo-l,2,3,4tetra-hidro-quinolin-6-ila, ou 8-metoxi-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b] [1,4]dioxepin-7-ila;
ou o dito fragmento representa um grupo selecionado dos seguintes grupos e), f) e g):
e) 7-metil-benzotiofen-5-ila, 7-metil-benzotiofen-6-ila, 4fluoro-benzotiofen-5 -ila, 7 -fluoro-benzotiofen-5 -ila, 7 -cloro-benzotiofen-5 ila, 3-cloro-benzotiofen-5-ila, 3-cloro-7-fluoro-benzotiofen-5-ila, 7-fluoro-6metoxi-benzotiofen-5-ila, 7-trifluorometil-benzotiofen-5-ila;
f) 3-etoxi-l-fluoro-naftalen-2-ila, 3-etoxi-l-metil-naftalen-2ila; e
g) 7-fhioro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 5-metil-2,3di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 7-etinil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 5-fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxin-6-ila, 7-metoxi-5-metil-2,3di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 7-difluorometoxi-2,3-di-hidro- benzo [ 1,4] dioxin-6-ila;
em que os grupos acima a) a d), e, respectivamente, os grupos acima e) a g) formam uma submodalidade particular.
20) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 8) a 16), em que o fragmento
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88/401 (R1)n (jA)J representa representa um grupo selecionado a partir dos seguintes grupos a), b), c), e d):
a) benzotiofen-5-ila, 6-metil-benzotiofen-5-ila, 4-metilbenzotiofen-5-ila, 6-metoxi-benzotiofen-5-ila, 5-metoxi-benzotiofen-6-ila, 3ciano-benzotiofen-5 -ila, 6-etoxi-benzotiofen-5 -ila, benzotiazol-5 -ila, benzofuran-5-ila, 6-fluoro-benzofuran-5-ila, 6-metoxi-benzofuran-5-ila, 5metoxi-benzofuran-6-ila, 6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-ila, lH-indol-5-ila, ou lH-indol-6-ila;
b) l-metil-naftalen-2-ila, l-etinil-naftalen-2-ila, 3-metoxinaftalen-2-ila, 1-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-ila, 3-etoxi-naftalen-2-ila, 3metoxi-1 -metil-naftalen-2-ila, ou 3-ciano-1 -metil-naftalen-2-ila;
c) 7-cloro-8-fluoro-quinolin-6-ila, ou 5,7-difluoro-quinolin6-ila; e
d) 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofen-5-ila, benzo[l,3]dioxol-5-ila, 6-metoxi-benzo [ 1,3] dioxol-5 -ila, 6-ciano-benzo [1,3] dioxol-5 -ila, 6- difluorometoxi-benzo[l ,3]dioxol-5-ila, 7-metil-2,3-di-hidrobenzo[l,4]dioxin-6-ila, 7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 7ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 7-etoxi-2,3-di-hidrobenzo[l,4]dioxin-6-ila, ou 7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo[l,4]oxazin-6-ila.
ou o dito fragmento representa um grupo selecionado dos seguintes grupos e) e f):
e) 7-metil-benzotiofen-6-ila, 4-fluoro-benzotiofen-5-ila, 7cloro-benzotiofen-5-ila, ou 7-fluoro-6-metoxi-benzotiofen-5-il; e
f) 7-etinil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 7-metoxi-5metil-2,3-di-hidro-benzo[l ,4]dioxin-6-ila, ou 7-difluorometoxi-2,3-di-hidro
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89/401 benzo[l,4]dioxin-6-ila;
em que os grupos acima a) a d), e, respectivamente, os grupos acima e) e f) formam uma submodalidade particular.
21) A invenção, portanto, refere-se a compostos da fórmula (I) como definidos na modalidade 1) para uso de acordo com a modalidade 1), ou a tais compostos adicionalmente limitados pelas características de qualquer uma das modalidades 2) a 20), sob consideração de suas respectivas dependências; aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; e ao uso de tais compostos de acordo com a modalidade 1), e como adicionalmente descritos aqui abaixo. Para evitar qualquer dúvida, especialmente as seguintes concretizações relacionadas com os compostos da fórmula (I) são assim possíveis e especificamente descritas neste contexto de forma individualizada: 1, 2+1, 12+1, 12+2+1, 15+1, 15+2+1, 16+1, 16+2+1, 19+1, 19+2+1, 19+15+1, 19+15+2+1, 19+16+1, 19+16+2+1, 20+1, 20+2+1, 20+15+1, 20+15+2+1, 20+16+1, 20+16+2+1
[0083] Na lista exposta anteriormente, os números referem-se às concretizações de acordo com a sua numeração fornecida acima, enquanto “+” indica a dependência a partir da outra concretização. As diferentes concretizações individualizadas são separadas por vírgulas. Em outras palavras, “20+16+2+1”, por exemplo, refere-se a uma modalidade 20, dependendo da modalidade 16), dependendo da modalidade 2), dependendo da modalidade 1), ou seja, a modalidade “20+16+2+l”corresponde aos compostos da fórmula (I) como definidos na modalidade 1) para uso de acordo com a modalidade 1) ainda limitada por todas as características estruturais das modalidades 2), 16), e 20).
22) Deste modo, a invenção refere-se adicionalmente aos compostos da fórmula (II) tais como definidos na concretização 8), ou aos compostos que são ainda limitados pelas características de qualquer uma das concretizações 9) a 20), sob consideração de suas respectivas dependências;
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90/401 aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e ao uso de tais compostos como medicamentos especialmente na prevenção / profilaxia ou tratamento de enfermidades que respondem ao bloqueio dos receptores de EP2 e/ou os receptores de EP4 tais como descritos mais adiante neste contexto. Para evitar qualquer dúvida, especialmente as seguintes concretizações relacionadas com os compostos da fórmula (II) são assim possíveis e especificamente descritas neste contexto de forma individualizada:
8, 9+8, 11+8, 11+9+8, 12+8, 12+9+8, 13+8, 13+9+8, 14+8,
14+9+8, 15+8, 15+9+8, 16+8, 16+9+8, 17+8, 17+9+8, 17+11+8, 17+11+9+8, 17+12+8, 17+12+9+8, 17+13+8, 17+13+9+8, 17+14+8, 17+14+9+8, 18+8, 18+9+8, 18+11+8, 18+11+9+8, 18+12+8, 18+12+9+8, 18+13+8, 18+13+9+8, 18+14+8, 18+14+9+8, 19+8, 19+9+8, 19+15+8, 19+15+9+8, 19+16+8, 19+16+9+8, 20+8, 20+9+8, 20+15+8, 20+15+9+8, 20+16+8, 20+16+9+8.
[0084] Na lista exposta anteriormente, os números referem-se às concretizações de acordo com a sua numeração fornecida acima, enquanto “+” indica a dependência a partir da outra concretização. As diferentes concretizações individualizadas são separadas por vírgulas. Em outras palavras, “20+16+9+8”, por exemplo, refere-se a uma concretização 20, dependendo da concretização 16), dependendo da concretização 9), dependendo da concretização 8), ou seja, a concretização “20+16+9+8”corresponde aos compostos da fórmula (II) de acordo com a concretização 8) ainda limitada por todas as caracterticas das concretizações 9), 16), e 20).
23) Um terceiro aspecto da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) (R1)n
Ar1
N.-N (A)
Fórmula (III)
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91/401 em que nos compostos da Fórmula (III) o fragmento (R1)n (A)
Ύ representa um grupo selecionado de benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, indolila, indazolila, naftila, quinolinila, e isoquinolinila; cujo grupo é independentemente não substituído ou substituído com (Rx)n; em que (Rx)n representa um, dois, três, ou quatro substituintes, em que os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila (especialmente metila), (C2-3)alquenila (especialmente vinila), (C2-3)alquinila (especialmente etinila), (Ci-3)alcóxi (especialmente metóxi, etóxi, isopropóxi), halogênio (especialmente flúor, ou cloro), (Ci-3)fluoroalquila (especialmente trifluorometila), (Ci-3)fluoroalcóxi (especialmente trifluorometóxi, difluorometóxi), ciano, ou -NRN7Rn8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila (especialmente metila); ou • um grupo selecionado de 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila, benzo [ 1,3] dioxolila, 1,3 -di-hidro-isobenzofuranila, 2,3 -di-hidro benzofuranila, indanila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalenila, 2,3-di-hidrobenzo[l,4]dioxinila, cromanila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[l,4]oxazinila, 1,2,3,4tetra-hidro-quinolinila, e 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]dioxepinila; cujo grupo é independentemente não substituído ou substituído com (Rx)n; em que (Rx)n representa um, dois ou três substituintes, em que os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila (especialmente metila), (Ci-3)alcóxi (especialmente metóxi, etóxi, isopropóxi), halogênio (especialmente flúor, ou cloro), -S-(Ci-3)alquila (especialmente metilsulfanila), (Ci-3)fluoroalquila (especialmente trifluorometila), (Ci-3)fluoroalcóxi (especialmente trifluorometóxi, difluorometóxi), ciano, ou oxo;
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92/401 e Ar1 representa • um grupo fenil da estrutura (Ar-I):
Figure BR112019024105A2_D0047
(Ar-I) em que
Rp representa > -X^CO-R01, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci.3)alquileno (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-(Ci-3)alquileno* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), NH-(Ci-3)alquileno-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), CH=CH-, -NH-CO-*, ou (Cs.sjcicloalquileno; em que os asteriscos indicam a ligação que está ligada ao grupo -CO-R01; e > RG1 representa
-OH;
-O-(CM) alquila (especialmente etoxi, metoxi);
-NH-SO2-RS3 em que RS3 representa (C1.4) alquila, (C3.6) cicloalquila em que o (C3.6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C3.6) cicloalquila-(Ci-3) alquileno em que o (C3.6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C1.3) fluoroalquila, ou -NH2;
[em que em particular tal grupo -X1-CO-RG1 representa COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -oC(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-OCH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, CO-NH-SO2-ciclopropila, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH
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93/401
COOH, -NH-CO-COOH, 1 -carboxi-ciclopropan-1 -ila];
> HET1, em que HET1 representa 5-oxo-4,5-diidro-[l,2,4] oxadiazol-3-il (abrangendo a sua forma tautomérica 5-hidroxi-[l,2,4] oxadiazol-3-il), on 3-oxo-2,3-diidro-[l,2,4] oxadiazol-5-il (abrangendo a sua forma tautomérica 3-hidroxi-[l,2,4] oxadiazol-5-il); ou > HET, em que HET representa uma heteroarila de 5 membros selecionada de oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, ou tetrazolila; em particular isoxazolila, oxadiazolila e tetrazolila, em que a dita heteroarila de 5 membros é não substituída, ou monossubstituida com -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila (especialmente hidroximetila), ou -NRn9Rn10 em que rN9 e rmo representam independentemente hidrogênio, (Ci-3)alquila (especialmente metila), ou hidróxi-(C2-4)alquila (especialmente 2-hidroxietila); [em particular HET é não substituído ou monossubstituido com hidróxi; especialmente HET é lH-tetrazol-5-ila, 3-hidroxi-isoxazol-5-ila, ou 2-hidroxi- [1,3,4] oxadiazol-4-ila];
Rml representa > (Ci-6)alquila (especialmente metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil);
> (C1-4) alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> (C1-3) fluoroalquila (especialmente trifluorometil);
> (C1-3) fluoroalcoxi (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halogênio (especialmente fluoro ou cloro);
> (C3-6) cicloalquila (especialmente ciclopropil);
> (C3-6) cicloalquila-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidróxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi); ou
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94/401 > -S-Rs2 em que RS2 representa (Ciq)alquila (especialmente metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila), ou (C3-6)cicloalquila opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclobutila, oxetan-3-ila);
Rm2 representa hidrogênio, metila, fluoro, ou cloro; e
R01 representa hidrogênio;
• ou Ar1 representa um grupo heteroaril de 5 elementos da estrutura (Ar-II):
Figure BR112019024105A2_D0048
em que
Y representa CH ou N;
R7 representa > -X^CO-R01, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci-3)alquileno (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-(Ci-3)alquileno* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), NH-(Ci.3)alquileno-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2*, -CF2-, -CH=CH-, CH CH-. -NH-CO-*, -CO-, ou (C3.5)cicloalquileno; em que os asteriscos indicam a ligação que está ligada ao grupo -CO-R01; e > RG1 representa
-OH;
-O-(Ci-4) alquila (especialmente etoxi, metoxi);
-NH-SO2-RS3 em que RS3 representa (C1-4) alquila, (C3-6) cicloalquila em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C3-6) cicloalquila-(Ci-3) alquileno em que o (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel, (C1-3)
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95/401 fluoroalquila, ou -NH2;
[em que em particular tal grupo -X1-CO-R°1 representa COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -oC(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-OCH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, CO-NH-SO2-ciclopropila, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CHCOOH, -NH-CO-COOH, 1 -carboxi-ciclopropan-1 -ila];
> HET1, em que HET1 representa 5-oxo-4,5-diidro-[l,2,4] oxadiazol-3-il (abrangendo a sua forma tautomérica 5-hidroxi-[l,2,4] oxadiazol-3-il), ou 3-oxo-2,3-diidro-[l,2,4] oxadiazol-5-il (abrangendo a sua forma tautomérica 3-hidroxi-[l,2,4] oxadiazol-5-il); ou > HET, em que HET representa uma heteroarila de 5 membros selecionada de oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, ou tetrazolila; em particular isoxazolila, oxadiazolila e tetrazolila, em que a dita heteroarila de 5 membros é não substituída, ou monossubstituída com -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila (especialmente hidroximetila), ou -NRn9Rn1° em que rN9 e rmo representam independentemente hidrogênio, (Ci-3)alquila (especialmente metila), ou hidróxi-(C2-4)alquila (especialmente 2-hidroxietila); [em particular HET é não substituído ou monossubstituído com hidróxi; especialmente HET é lH-tetrazol-5-ila, 3-hidroxi-isoxazol-5-ila, ou 2-hidroxi- [1,3,4] oxadiazol-4-ila];
R6 representa > (Ci-6)alquila (especialmente metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil);
> (C1-4) alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> (C1-3) fluoroalquila (especialmente trifluorometil);
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96/401 > (Ci-3) fluoroalcoxi (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halogênio (especialmente fluoro ou cloro);
> (C3-6) cicloalquila (especialmente ciclopropil);
> (C3-6) cicloalquila-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi); ou > -S-Rs2 em que RS2 representa (Ciq)alquila (especialmente metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila), ou (C3-6)cicloalquila opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel (especialmente ciclobutila, oxetan-3-ila).
4) Uma outra modalidade refere-se a compostos da fórmula (I) como definidos na modalidade 1) para uso de acordo com a modalidade 1) que são selecionados dos seguintes compostos:
[2-(5,7-Difluoro-quinolin-6-il)-etil]-(6-quinolin-6-il-pirimidin4-il)-amina;
[2-( 1 H-Indol-6-il)-etil] - [6-( 1 H-indol-5-il)-pirimidin-4-il] amina;
[2-( 1 H-Indol-6-il)-etil] - [6-( 1 H-indol-6-il)-pirimidin-4-il] amina;
amida de ácido 5-{6-[2-(lH-Indol-6-il)-etilamino]-pirimidin4-il }-tiofeno-2-carboxílico;
[2-(5,7-Difluoro-quinolin-6-il)-etil]-(6-isoquinolin-6-ilpirimidin-4-il)-amina; e
[2-(5,7-Difluoro-quinolin-6-il)-etil] - [6-( 1 H-indol-5-il)pirimidin-4-il]-amina.
5) Uma outra modalidade refere-se a compostos da fórmula (II) de acordo com a modalidade 8), que são selecionados dos seguintes compostos:
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97/401
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-l-metil-naftalen-2-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - {6- [2- (3 -ciano-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5- {6- [2-( 1 -fluoro-3 -metoxi-naftalen-2-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - [6-(2-benzo [b] tiofen-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] - 3 etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (6-metoxi-4-metil-benzofuran-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (3 -metoxi-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - [6-(2-benzo [b] tiofen-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il] - 3 etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5- {6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (6-fluoro-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (5 -metoxi-benzo [b] tiofen-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - {6- [2- (2,3 -di-hidro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (1 -etinil-naftalen-2-il)-etilamino]
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98/401 pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (4-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(lH-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6-[2-( 1 -fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2-(7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - {6- [2- (3 -ciano-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(l-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(lH-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (6-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-fluoro-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - [6- (2-benzo [b] tiofen-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] benzofuran-2-carboxílico;
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99/401
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5- {6- [2-( 1 -metil-1 H-indol-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - {6- [2- (5,7-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(3-difluorometoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (3 -metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (6-metoxi-benzo [1,3] dioxol-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4- {6- [2- (3 -ciano-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4- {6- [2- (6-etoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 5-[6-(2-croman-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxitiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 - (3 -etoxi-5 - {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofen-2-il)-propiônico;
Ácido 4-{ 6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]
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100/401 pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 5 - {6- [2-(6-ciano-benzo [ 1,3] dioxol-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzofuran-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-etoxi-4- {6- [2-(3 -metóxi-1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-fluoro-4- {6- [2-(1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -6-propil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (6-ciano-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6-[2-(3-metóxi-1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (2-etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 6-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-carboxílico;
Ácido 2-difluorometoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 6- [6- (2-benzo [b] tiofen-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] benzofuran-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-cloro-8-metil-quinolin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - [6- (2-benzotiazol-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] - 3 etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-carboxílico;
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101/401
Ácido 5 - [6-(2-benzo [b] tiofen-5 -il-etilamino)-2-metilpirimidin-4-il] - 3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-Ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-etoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -fluoro-3 -metoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-4-metil-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (3 -etinil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo [ 1,4] oxazin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (3 -etinil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etilsulfanil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 5 - [6- (2-Benzo [1,3] dioxol-5 -il-etilamino)-pirimidin-4il] - 3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 4- {6- [2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(7-Cloro-8-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino]Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 114/462
102/401 pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 5 - {6- [2- (6-Difluorometoxi-benzo [ 1,3] dioxol-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (5 -metoxi-benzofuran-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-etoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2- {6-[2-( l-Metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -1 H-indol-4-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(6-Ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-etoxi-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 5-[6-(2-Benzo[d]isotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4il] - 3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4- {6- [2- (7-Etoxi-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (2,3 -Di-hidro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (6-fluoro-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
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103/401
Ácido 5-[6-(2-Benzo-oxazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4- {6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (5 -Metoxi-benzo [b] tiofen-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]2-etoxi-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-4-metil-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 2-Etilsulfanil-4- {6- [2- (6-metoxi-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(5-metoxi-benzofuran-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(1,3 -Di-hidro-isobenzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-Butoxi-4- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofen-5il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 5 - {6- [2- (4-cloro-7-metil-quinolin-6-il)-etilamino]
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104/401 pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4- {6-[2-( l-Metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -2-propoxi-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4] dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
- (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (1 H-indol-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4-il} tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(lHindol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol];
- {5 - [6-(2-Benzo [b] tiofen-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] -3 etoxi-tiofen-2-il}-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2(benzo [b] tiofen-5 -il)etil)amino)pirimidin-4-il)- 3 -etoxitiofen-2-il)[1,2,4] oxadiazol-5 -ol];
- (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (7-metil-2,3 -di-hidro-benzo [1,4] dioxin-6il)-etilamino]-pirimidin-4-il }-tiofen-2-il)-[l ,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-ol];
- (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3(3-etoxi-5-(6-((2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4il)tiofen-2-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -ol];
- (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(lHindol-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol];
- {5 - [6-(2-Benzo [ 1,3] dioxol-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] -3 etoxi-tiofen-2-il}-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2(benzo [d] [1,3] dioxol-5 -il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3 -etoxitiofen-2-il)[1,2,4] oxadiazol-5 -ol];
- (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (7-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3
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105/401 (3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)[1,2,4] oxadiazol-5 -ol];
{6- [4-Etoxi-5 -(1 H-tetrazol-5 -il)-tiofen-2-il] -pirimidin-4-il} - [2(7-fluoro-quinolin-6-il)-etil]-amina;
Ácido 4-Etoxi-2- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiazol-5 -carboxilico;
- (4-Etoxi-2- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3(4-etoxi-2-(6-((2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)[1,2,4] oxadiazol-5 -ol];
- (4-Etil-2- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin4-il}-tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-etil-2(6-((2-( 1 -metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5 -il)[1,2,4] oxadiazol-5 -ol];
3-Etoxi-5-(6-((2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)-N-sulfamoiltiofeno-2-carboxamida; e
N-(3 -Etoxi-5 - {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbonil)-metanossulfonamida.
26) Além dos compostos listados na modalidade 25), compostos adicionais da fórmula (II) de acordo com a modalidade 8) são selecionados dos seguintes compostos:
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (6-Metil-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-etoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 4- {6- [2- (6-Metoxi-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
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106/401
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (7-etoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 6-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-3-carboxílico;
Ácido 4- {6- [2- (4-Metil-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4- {6- [2-(3 -Ciano-benzo[b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2-(6-metoxi-benzo [ 1,3] dioxol-5 il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-4-metil-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (4- {6- [2- (6-Metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-fluoro-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2- (2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico;
Ácido 4- {6- [2- (6-Fluoro-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-Benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-Benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxin
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107/401
6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (4-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (6-Metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4- {6- [2-(6-Metoxi-benzo[ 1,3 ] dioxol-5-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (7-metil-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (4-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; e
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [1,3] dioxol-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico.
27) Além dos compostos listados nas modalidades 25) e 26), compostos adicionais da fórmula (II) de acordo com a modalidade 8) são selecionados dos seguintes compostos:
Ácido 3-Etoxi-5- {6- [2-( 1 -fluoro-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (6-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il }-tiofeno-2-carboxíHco;
Ácido 5-{6-[2-(4-Cloro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxrlico;
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(8-metoxi-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b] [1,4]dioxepin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il }-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(8-metil-quinolin-7-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)-etilamino]
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108/401 pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - {6-[2-( l-Ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -fluoro-3 -metoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (3 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-[6-(2-indan-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(8-Cloro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(3-Ciano-l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-etoxi-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(4,5-Difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - 3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-croman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxitiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-l-metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 5 - {6- [2- (3 -Cloro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5- {6- [2-( 1 -metil-1 H-indol-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(8-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
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109/401
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (5 -fluoro-quinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 5 - {6- [2- (1 -Amino-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5- {6-[2-(7-Fluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(3-Ciano-l-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-etoxi-benzoico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (1 - vinil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-Isobutil-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (7-metilsulfanil-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(6-Ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-Ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-2-etoxi-fenoxi)-acético;
Ácido 5 - {6- [2- (5, 8-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 5 - {6- [2- (1 -Cloro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - [6- (2-benzotiazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il] - 3 etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4- {6-[2-(3-Ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4
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110/401 il} -2-etoxi-benzoico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (4-fluoro-7 -metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxilico;
Ácido 3-etoxi-5- {6-[2-(8-metil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (7-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (6-fluoro-isoquinolin-7-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (4- {6- [2-( 1,3 -Difluoro-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido 5 - {6- [2- (7-Fluoro-isoquinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofeno-2-carboxilico;
Ácido 4-{6-[2-(7-Ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido 5 - {6- [2-(2,3 -di-hidro-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(l-Fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-acético;
Ácido {4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]2-etoxi-fenoxi} -acético;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (3 -metoxi-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4- {6-[2-(4-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(l,3-Difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
- {3 -Etoxi-5 - [6- (2-quinolin-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il] tiofen-2-il}-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-Etoxi-5-(6
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111/401 ((2-(quinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
e
- {3 -Etoxi-5 - [6- (2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il] tiofen-2-il}-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6((2-(naftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol].
27) Além dos compostos listados nas modalidades 25) e 26), compostos adicionais da fórmula (II) de acordo com a modalidade 8) são selecionados dos seguintes compostos:
Ácido 5 - {6- [2-(7-Cloro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxrlico;
Ácido 4-{6-[2-(7-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2-(4-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4- {6- [2- (4-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)
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112/401 etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (7-metil-benzo [b] tiofen-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4- {6- [2- (6-Metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -2-propil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -2-propil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4- {6-[2-(3-Metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-propil-benzoico;
Ácido (2-Metoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido (2-Metoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Metoxi-4- {6- [2-(3 -metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (6-Metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4- {6-[2-(3-Metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido 4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -2-propil-benzoico;
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113/401
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (7-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido (4- {6-[2-(3-Metóxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (7-metoxi-5 -metil-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (4- {6- [2-(7-Metoxi-5-metil-2,3 -di-hidrobenzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 4- {6- [2-(7-Metoxi-5-metil-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-etoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -6-fluoro-fenil)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-6-metoxi
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114/401 benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(5-Fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético;
Ácido (2-Isobutil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético;
Ácido 4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-isobutil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (7-Etoxi-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-isobutil-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (3 -etoxi-1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (3 -Etoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (3 -etoxi-1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico;
Ácido 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-l-metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico;
Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isopropoxi-fenil)-acético;
Ácido (2-Isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
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115/401
Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2-(7-Metoxi-5-metil-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)acético;
Ácido 4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-Isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(7-Difluorometoxi-2,3-di-hidrobenzo[ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2carboxílico;
Ácido (2-Metoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (5 -fluoro-7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(3 -etoxi-1 -fluoro-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3 -(4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -2-metoxi-fenoxi)-propiônico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6-[2-(7-etinil-2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (4- {6- [2-(7-Etinil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-Difluorometoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-5 -metil-2,3 -di
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116/401 hidro-benzo [1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Difluorometoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Difluorometoxi-4- {6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-Etil-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etil-4-{ 6-[2-(3-metoxi-l-metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 2-Etil-4-{ 6-[2-(3-metoxi-l-metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-l-metil-naftalen-2il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (4- {6- [2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
- (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(2etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)[1,2,4] oxadiazol-5 -ol];
{6- [3-Etoxi-4-( 1 H-tetrazol-5 -il)-fenil] -pirimidin-4-il} - [2-(7 fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etil]-amina;
Ácido 4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
Ácido (3 -Etoxi-5 - {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
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117/401
4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4il} -2-propil-benzamida;
Ácido 4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Acido 3 -Etoxi-5 - {6- [2-(7 -fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxilico;
Acido (4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metoxi-fenil)-acético;
Acido (4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético;
Ácido 2-(4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-propiônico;
Ácido 4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-etoxi-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (7-Difluorometoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4- {6-[2-(3-Metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2-(7-Etinil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (5 -Metil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-Difluorometoxi-4- {6- [2- (7-etoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 2-Etil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]
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118/401 pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (3-Difluorometoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5il)-etilamino]-pirimidin-4-il }-tiofen-2-il)-acético; e
- (2-Etoxi-4- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-tiona [forma tautomérica: 3-(2etoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)[1,2,4] oxadiazol-5 -tiol].
28) Além dos compostos listados na modalidade 25), 26) e 27), compostos adicionais da fórmula (II) de acordo com a modalidade 8) são selecionados dos seguintes compostos:
Ácido (4- {6- [2- (6-Metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-Butoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6-[2-(5-metil-2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (4- {6- [2- (5 -Metil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-fenil)-acético;
Ácido 2-Etil-4- {6- [2-(5 -metil-2,3 -di-hidro-benzo [1,4] dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (7-Etoxi-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-di-hidro
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119/401 benzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico; e
Ácido (4-{6-[2-(7-Metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético.
29) Além dos compostos listados nas modalidades 25), 26), 27) e 28), compostos adicionais da fórmula (II) de acordo com a modalidade 8) são selecionados dos seguintes compostos:
Ácido (4-{6-[2-(3-Ciano-l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4- {6- [2- (3 -metoxi-1 -metil-naftalen-2il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético;
Ácido 4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 2-Isobutil-4- {6- [2- (7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico;
Ácido (4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-isopropoxi-fenil)-acético;
Ácido 3 -(4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino]
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120/401 pirimidin-4-il} -2-metoxi-fenoxi)-propiônico;
Ácido 3 -Etil-5 - {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
Ácido (4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-{4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4il] -2-propil-fenil} -propiônico;
Ácido 2-(4-{6-[2-(4-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-propiônico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2-(7-trifluorometil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
- (4- (6-((2-(7 -Fluorobenzo [b] tiofen-5 -il)etil)amino)pirimidin4-il)fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5 (4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(7fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[l,2,4]oxadiazol5-ol];
7- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4il} -1 -metil-3,4-di-hidro-1 H-quinazolin-2-ona;
4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4il}-2,6-dimetil-fenol;
Ácido 2-Etilsulfanil-4- {6- [2- (7 -fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3 -(3 -Etoxi-5 - {6- [2-(7 -fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofen-2-il)-propiônico;
- (4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-fenil)-4-hidroxi-ciclobut-3-eno-l,2-diona;
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121/401
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-oxo-acético;
Ester metílico de ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (2-Cloro-6-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etil-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metil-fenil)-acético;
Ácido (3 -Etil-5 - {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
- (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-fenil)-isoxazol-3-ol [forma tautomérica: 5-(2-etoxi-4-(6-((2(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)isoxazol-3(2H)ona];
- (4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-isoxazol-3-ol [forma tautomérica: 5-(4-(6-((2(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2metoxifenil)isoxazol-3(2H)-ona]; e (5 - {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin4-il}-3-propil-tiofen-2-il)-acético.
[0085] Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) de acordo com as concretizações 1) a 29) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica (tal como especialmente oral, por exemplo, na forma de um comprimido ou uma cápsula) ou parenteral (incluindo aplicação tópica ou inalação).
[0086] A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science e Practice of Pharmacy, 21st
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122/401
Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado pela Lippincott Williams & Wilkins] ) trazendo o composto da fórmula (I) / fórmula (II) descrito ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos adequados, não tóxicos, inertes, terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais. [0087] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção / profilaxia ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio mencionado no presente caso que compreende administrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da fórmula (I) / fórmula (II) de acordo com as concretizações 1) a 29).
[0088] De acordo com uma concretização preferida da invenção, a quantidade administrada está compreendida entre 1 mg e 2000 mg por dia, com particularidade entre 5 mg e 1000 mg por dia, com maior particularidade entre 25 mg e 500 mg por dia, especialmente entre 50 mg e 200 mg por dia.
[0089] Sempre que a palavra “entre” é usada para descrever uma faixa numérica, deve ser entendido que os pontos finais da faixa indicada estão explicitamente incluídos na faixa. Por exemplo: se uma faixa de temperaturas estiver descrita como entre 40°C e 80°C, isto significa que os pontos finais 40°C e 80°C estão incluídos na faixa; ou se uma variável é definida como sendo um número inteiro entre 1 e 4, isso significa que a variável é o número inteiro 1, 2, 3, ou 4.
[0090] A não ser que seja usado em relação a temperaturas, o termo “cerca de” colocado antes de um valor numérico “X” se refere no pedido de patente atual a um intervalo que se estende a partir de X menos 10% de X até X mais 10% de X, e de preferência a um intervalo que se estende a partir de X menos 5% de X até X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo “cerca de” colocado antes de uma temperatura “Y” refere-se no
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123/401 presente pedido de patente a um intervalo que se estende a partir da temperatura Y menos 10°C até Y mais 10°C, e de preferência a um intervalo que se estende a partir de Y menos 5°C até Y mais 5°C.
[0091] Para ser evitada qualquer dúvida, se os compostos são descritos como sendo úteis para a prevenção / profilaxia ou tratamento de determinadas enfermidades, de forma assemelhada esses compostos são adequados para o uso na preparação de um medicamento para a prevenção / profilaxia ou tratamento das ditas enfermidades. De forma assemelhada, esses compostos também são adequados em um método para a prevenção / profilaxia ou tratamento dessas enfermidades, que compreende administrar a um paciente (mamífero, especialmente ser humano) com necessidade do mesmo, uma quantidade efetiva desse composto.
[0092] Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) de acordo com as concretizações 1) a 29) são de utilidade para a prevenção / profilaxia ou tratamento de distúrbios relacionados com os receptores de EP2 e/ou EP4.
[0093] Determinados compostos da fórmula (I) / fórmula (II) de acordo com as concretizações 1) a 29) exibem a sua atividade biológica como moduladores dos receptores EP2 e/ou EP4 de prostaglandins 2 em um ambiente biológico, (ou seja, na presença de uma ou mais enzimas capazes de romperem uma ligação covalente vinculada a um grupo carbonila tais como uma amidase, uma esterase ou qualquer equivalente adequado da mesma capaz de remover um grupo de pró-fármaco a partir de um grupo de ácido carboxílico.
[0094] As enfermidades ou distúrbios relacionados com os receptores de EP2 e/ou EP4 são compreendidos especialmente por • câncer (notadamente melanoma incluindo melanoma metastático; câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células não pequenas; câncer de bexiga incluindo câncer de bexiga urinária, carcinoma de células uroteliais; carcinoma renal incluindo carcinoma de células renais,
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124/401 carcinoma de células renais metastático, carcinoma de células claras renal metastático; cânceres intestinais incluindo câncer colorretal, câncer colorretal metastico, polipose adenomatosa familiar (FAP), câncer esófico, câncer gástrico, câncer da vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular e câncer pancreico tal como adenocarcinoma pancreico ou carcinoma ductal pancreico; câncer endometrial; câncer do ovário; câncer de próstata incluindo câncer de próstata resistente a castração, tumores cerebrais incluindo metástases cerebrais, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas, câncer de mama incluindo carcinoma de mama triplo negativo, tumores orais, tumores nasofaríngeos, câncer torácico, câncer de cabeça e pescoço Leucemias incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia de células T adultas; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma da tireóide incluindo carcinoma papilar da tireóide; coriocarcinoma; Sarcoma de Ewing; osteossarcoma; rabdomiossarcoma; Sarcoma de Kaposi; linfoma incluindo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiplos; tumores induzidos por vírus; especialmente melanoma; câncer de pulmão; Câncer de bexiga; carcinomas renais; cânceres gastrointestinais; Câncer do endométrio; câncer do ovário; câncer cervical; e neuroblastoma);
bem como outras enfermidades ou distúrbios relacionados aos receptores EP2 e/ou EP4, tais como:
• dor (principalmente dor inflamatória e menstruação dolorosa);
• endometriose;
• enfermidade renal policística autossômica dominante;
• síndromes isquêmicas agudas em pacientes com aterosclerose;
• pneumonia; e • enfermidades neurodegenerativas, incluindo esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral; Doença de Parkinson, doença
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125/401 de Alzheimer e demência associada ao HIV;
• e os antagonistas de EP2 e/ou EP4 podem ainda ser utilizados para controlar a fertilidade feminina.
[0095] Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 29) são de utilidade em particular como agentes terapêuticos para a prevenção / profilaxia ou tratamento de um câncer. Eles podem ser usados como agentes terapêuticos simples ou em combinação com um ou mais agentes de quimioterapia e/ou radioterapia e/ou terapia direcionada. Esse tratamento direcionado pode ser realizado simultaneamente, separadamente, ou durante um período de tempo.
[0096] Deste modo, a invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreendem um material carreador farmaceuticamente aceitável, e:
• um composto da fórmula (I) / fórmula (II) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 29);
• e um ou mais agentes de quimiotrapia citotóxicos.
[0097] Deste modo, a invenção refere-se ainda a um kit que compreende • uma composição farmacêutica, sendo que a dita composição compreende um material carreador farmaceuticamente aceitável, e:
> um composto da fórmula (I) / fórmula (II) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 29);
• e instruções de como utilizar a dita composição farmacêuticapara a prevenção / profilaxia ou o tratamento de um câncer, em combinação com quimioterapia e/ou radioterapia e/ou terapia direcionada.
[0098] Os termos “radioterapia” ou “terapia de radiação” ou “Oncologia de Radiação”, refere-se ao uso medicinal de radiação de ionização na prevenção / profilaxia (terapia adjuvante) e/ou tratamento de câncer;
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126/401 incluindo a radioterapia externa e interna.
[0099] O termo “terapia direcionada” refere-se à prevenção / profilaxia (terapia de adjuvante) e/ou tratamento de câncer com um ou mais agentes anti-neoplásticos tais como pequenas moléculas ou anticorpos que atuam em tipos específicos de células cancerosas ou células estromais. Algumas terapias direcionadas bloqueiam a ação de determinadas enzimas, proteínas, ou outras moléculas envovidas no crescimento e propagação de células cancerígenas. Outros tipos de terapias direcionadas ajudam o sistema imunológico a matar as células cancerosas (imunoterapias); inibir a angiogênese, o crescimento e a formação de novos vasos sangüíneos no tumor; ou entregar substâncias tóxicas diretamente às células cancerosas e matá-las. Um exemplo de uma terapia direcionada que é particularmente adequada para ser combinada com os compostos da presente invenção é imunoterapêutica, especialmente imunoterapía direcionada ao receptor de morte celular progamamado 1 (receptor PD-1) ou seu ligante PD-L1 (Zelenay et al., 2015, Cell 162, 1-14; Yongkui Li et al., Oncoimmunology 2016, 5(2):el074374).
[00100] Quando usado em combinação com os compostos da fórmula (I) / fórmula (II), o termo “terapia direcionada” refere-se especialmente a agentes tais como:
a) Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou anticorpos bloqueadores (por exemplo, Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab e Cetuximab);
b) Inibidores da via RAS / RAF / MEK (por exemplo, Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib, GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, Trametinib (GSK1120212), Cobimetinib (GDC-0973/XL518), Binimetinib (MEK162, ARRY-162), Selumetinib (AZD6244));
c) Inibidores de aromatase (por exemplo, Exemestane,
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Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestane, Fadrozol);
d) Inibidores de angiogênese, especialmente inibidores de sinalização de VEGF, tais como Bevacuzimab (Avastin), Ramucirumab , Sorafenib on Axitinib;
e) Inibidores do ponto de verificação imunológico (por exemplo: anticorpos anti-PDl tais como Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317; proteínas de fusão visando PD1 tais como AMP-224; agentes anti-PDl de pequena molécula tais como, por exemplo, os compostos expostos nos documentos WO2015/033299, W02015/044900 e W02015/034820; anticorpos anti-PDIL, tais como BMS936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anticorpos anti-PDL2, tais como AMP224; anticorpos anti-CTLA-4, tais como ipilimumab, tremilmumab; anticorpos do gene 3 de ativação anti-Linfocítico (LAG-3), tais como BMS986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321; anticorpos antiimunoglobulina M-3 (TIM-3) anti-célula T, tais como MBG453; anticorpos anti-CD137/4-lBB, tais como BMS-663513 / urelumab, PF-05082566; imunoreceptor anti células T com Ig e anticorpos ITIM domínios (TIGIT), tais como RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A);
f) Abordagens de vacinação (por exemplo, vacinação com células dendríticas, vacinação com peptídio ou proteína (por exemplo, com pepetídio gplOO ou peptídio MAGE-A3);
g) Re-introdução de células cancerígenas derivadas de pacientes ou alogênicas (não-próprias) geneticamente modificadas para secretar fatores imunomoduladores, tais como a vacina contra células tumorais transfectadas (GVAX) com o gene do fator estimulador de colônia de monócitos de granulócitos (GVAX), ou a vacina de células tumorais transfectadas com o gene do ligando (FVAX) de tirosina quinase 3 (Fit 3)
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128/401 relacionada ao Fms, ou a vacina com base no tumor GM-CSF reforçada pelo receptor semelhante a Toll (TEGVAX);
h) Imunoterapias adotivas baseadas em células T, incluindo células T projetadas pelo receptor de antígeno quimérico (CAR) (por exemplo, CTL019);
i) Terapia baseada em citocinas ou imunocitocinas (por exemplo, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleucina 2, interleucina 15);
j) Agonistas do receptor do tipo Toll (TLR) (por exemplo, resiquimod, imiquimod, glucopiranosil lípido A, oligodesoxi nucleotídeos CpG);
k) Análogos de talidomida (por exemplo, Lenalidomide, Pomalidomide);
1) Inibidores de Indolamin-2,3-Dioxgenase (IDO) e/ou Tryptophane-2,3-Dioxygenase (TDO) (por exemplo, RG6078 / NLG919 / GDC-0919; Indoximod / 1MT (1-metiltryptophan), INCB024360 / Epacadostat, PF-06840003 (EOS200271), F001287);
m) Ativadores de receptores co-estimuladores de células T (por exemplo, anti-OX40 / CD 134 (superfamília de receptores do fator de necrose tumoral, membro 4, tal como RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti-ligando 0X40 / CD252; genes relacionados com a famlia TNFR induzida por anti-glicocorticidas (GITR) (tais como TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156), anticorpos antiCD40 (membro da superfamlia do receptor TNF 5) (tais como Dacetuzumab (SGN-40), HCD122 , CP-870,893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEACD40); anticorpos anti-CD40-ligando (tais como BG9588); anticorpos antiCD27 tais como Varlilumab);
n) Moléculas que se ligam a um antígeno tumoral específico, assim como um marcador de superfície de células T como anticorpos
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129/401 biespecíficos (por exemplo RG7802 visando CEA e CD3) ou fragmentos de anticorpos, proteínas miméticas de anticorpos tais como proteínas de repetição de anquirina projetadas (DARPINS), engajador de célula T biespecífica (BITE, por exemplo, AMG103, AMG33O);
o) Anticorpos ou inibidores de baixo peso molecular direcionados ao receptor do fator 1 estimulador de colônia (CSF-1R) (por exemplo, Emactuzumab (RG7155), Cabiralizumab (FPA-008), PLX3397);
p) Agentes que têm como alvo pontos de verificação de células imunitárias em células assassinas naturais, tais como anticorpos contra receptores do tipo imunoglobulina de células assassinas (KIR), por exemplo, Lirilumab (IPH2102 / BMS-986015);
q) Agentes que têm como alvo os receptores de adenosina ou as ectonucleases CD39 e CD73 que convertem ATP em adenosina, tais como MEDI9447 (anticorpo anti-CD73), PBF-509; CPI-444 (antagonista do receptor de adenosina A2a).
[00101] Quando utilizados em combinação com os compostos da fórmula (I) / fórmula (II), os inibidores do ponto de verificação imunológico tais como os listados em d), especialmente os que são direcionados ao receptor de morte celular progamamado 1 (receptor PD-1) ou seu ligante PDLl, são os preferidos.
[00102] O termo “quimioterapia” refere-se ao tratamento do câncer com um ou mais agentes anti-neoplásicos citotóxicos (“agentes de quimioterapia citotóxicos”). A quimioterapia é usada muitas vezes em conjunto com outros tratamentos contra o câncer, tais como a terapia por radiação ou cirurgia. O termo refere-se especialmente aos agentes quimioterapêuticos citotóxicos convencionais que atuam matando células que se dividem rapidamente, uma das propriedades principais da maioria das células cancerígenas. A quimioterapia pode usar um fármaco de cada vez (quimioterapia de agente único) ou vários medicamentos ao mesmo tempo
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130/401 (combinação quimioterápica ou poliquimioterapia). A quimioterapia que utiliza fármacos que se convertem em atividade citotóxica somente após a exposição à luz é chamado de fotoquimioterapia ou terapia fotodinâmica.
[00103] Da forma que é utilizado no presente caso, o termo “agente de quimioterapia citotóxica” ou “agente de quimioterapia” refere-se a um agente ativo anti-neoplástico que induz apoptose ou morte celular por necrose. Quando usado em combinação com os compostos da fórmula (I) / fórmula (II), o termo especialmente refere-se a agentes de quimioterapia citotóxica convencionais tais como:
a) Agentes de alquilação (por exemplo, mechlorethamina, chlorambucil, ciclophosphamida, ifosfamida, streptozocin, carmustine, lomustine, melphalan, dacarbazine, temozolomide, fotemustine, thiotepa ou altretamina; especialmente ciclofosfamida, carmustine, melphalan, dacarbazine, ou temozolomida);
b) Fármacos de platina (especialmente cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina);
c) fármacos de antimetabolito (por exemplo, 5-fluorouracil, ácido fólico / leucovorin, capecitabine, 6-mercaptopurine, metotrexate, gemcitabine, citarabine, fludarabine ou pemetrexed; especialmente 5fluorouracil, folie acid/leucovorin, capecitabine, methotrexate, gemcitabine ou pemetrexed);
d) antibióticos anti-tumor (por exemplo, daunorubicin, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, actinomicina-D, bleomicina, mitomicina-C ou mitoxantrona; especialmente doxorubicina);
e) inibidores mitóticos (por exemplo, paclitaxel, docetaxel, ixabepilone, vinblastine, vincristine, vinorelbine, vindesine ou estramustine; especialmente paclitaxel, docetaxel, ixabepilone ou, vincristine); ou
f) inibidores de topoisomerase (por exemplo, etoposide, teniposide, topotecan, irinotecan, diflomotecan ou elomotecan; especialmente
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131/401 etoposide ou irinotecan).
[00104] Quando utilizados em combinação com os compostos da fórmula (I) / fórmula (II), os agentes quimioterápicos citotóxicos preferidos são compreendidos pelos agentes de alquilação anteriormente mencionados (com particularidade fotemustina, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, dacarbazina e seus pró-fármacos tais como a temozolomida em particular ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos; em particular temozolomida); inibidores mitóticos (com particularidade paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos; em particular paclitaxel); fármacos de platina (com particularidade cisplatina, oxaliplatina e carboplatina); bem como etoposide e gemcitabine.
[00105] A quimioterapia pode ser aplicada com uma intenção curativa ou ela pode ajudar a prolongar a vida ou aliviar sintomas.
• Quimioterapia de modalidade combinada é o uso de fármacos com outros tratamentos de câncer, tais como radioterapia ou cirurgia.
• A quimioterapia de indução é o tratamento de primeira linha do câncer com um medicamento quimioterápico. Este tipo de quimioterapia é usado com a intenção curativa.
• A quimioterapia de consolidação é aplicada após a remissão, a fim de prolongar o tempo livre da enfermidade e melhorar a sobrevida global. O fármaco administrado é o mesmo fármaco que proporcionou a remissão.
• A quimioterapia de intensificação é idêntica à quimioterapia de consolidação, mas é usado um fármaco diferente daquele uado na quimioterapia de indução.
• A quimioterapia de combinação envolve tratar um paciente com vários fármacos diferentes simultaneamente. Os fármacos
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132/401 diferem em seus mecanismos e efeitos colaterais. A maior vantagem consiste em reduzir ao mínimo as possibilidades de desenvolvimento de resistência a qualquer agente. Além disso, os fármacos podem ser usados em doses menores, reduzindo a toxicidade.
• A quimioterapia neoadjuvante é aplicada antes de um tratamento local, como cirurgia, e é projetada para encolher o tumor primário. E também administrada a cânceres com um alto risco de enfermidade micrometastática.
• A quimioterapia adjuvante é administrada após um tratamento local (radioterapia ou cirurgia). Pode ser usada quando há pouca evidência de câncer presente, mas há o risco de recidiva. Também é útil para matar as células cancerígenas que se espalharam para outras partes do corpo. Essas micrometástases podem ser tratadas quimicamente com adjuvante e podem reduzir as taxas de recidiva causadas por essas células disseminadas.
• A quimioterapia de manutenção é um tratamento repetido de baixa dose para prolongar a remissão.
• A quimioterapia de resgate ou quimioterapia paliativa é aplicada sem intenção curativa, mas simplesmente para diminuir a carga tumoral e aumentar a expectativa de vida. Para estes esquemas, espera-se de um modo geral um perfil de toxicidade melhor.
[00106] “Simultaneamente”, quando se refere a um tipo de administração, significa na presente aplicação que o tipo de administração em questão consiste na administração de dois ou mais ingredientes e/ou tratamentos ativos aproximadamente ao mesmo tempo; entendendo-se que uma administração simultânea levará à exposição do paciente aos dois ingredientes e/ou tratamentos mais ativos ao mesmo tempo. Quando administrados simultaneamente, os referidos dois ou mais ingredientes ativos podem ser administrados em uma combinação de dose fixa, ou em uma combinação de dose não fixa equivalente (por exemplo, utilizando-se duas ou
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133/401 mais composições farmacêuticas diferentes a serem administradas pela mesma via de administração aproximadamente ao mesmo tempo), ou por uma combinação de dose não fixa usando-se duas ou mais vias diferentes de administração; a administração que conduz à exposição essencialmente simultânea do paciente aos dois ingredientes e/ou tratamentos mais ativos. Por exemplo, quando utilizados em combinação com quimioterapia e/ou terapias direcionadas adequadas, os presentes antagonistas EP2 / EP4 possivelmente seriam utilizados “simultaneamente”.
[00107] “Combinação de dose fixa”, quando se refere a um tipo de administração, significa no presente pedido que o tipo de administração em questão consiste na administração de uma única composição farmacêutica que compreende os dois ou mais ingredientes ativos.
[00108] “Separadamente”, quando se refere a um tipo de administração, significa no presente pedido que o tipo de administração em questão consiste na administração de dois ou mais ingredientes ativos e/ou tratamentos em diferentes momentos no tempo; entendendo-se que uma administração separada conduzirá a uma fase de tratamento (por exemplo, pelo menos 1 hora, com particularidade pelo menos 6 horas, especialmente pelo menos 12 horas) onde o paciente está exposto aos dois ingredientes e/ou tratamentos mais ativos ao mesmo tempo; mas uma administração separada também pode conduzir a uma fase de tratamento onde, durante um certo período de tempo (por exemplo, pelo menos 12 horas, especialmente pelo menos um dia) o paciente fica exposto a apenas um dos dois ingredientes e/ou tratamentos mais ativos. A administração separada, refere-se especialmente a situações em que pelo menos um dos ingredientes ativos e/ou tratamentos é aplicado com uma periodicidade substancialmente diferente da administração diária (por exemplo, uma vez ou duas vezes por dia) ou o tratamento é aplicado, por exemplo, uma vez ou duas vezes por dia, e outro é aplicado, por exemplo, em dias alternados, uma vez por semana ou em espaços de tempo
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134/401 ainda maiores). Por exemplo, quando utilizado em combinação com radioterapia, os presentes antagonistas EP2 / EP4 possivelmente seriam usados “separadamente”.
[00109] Por administração “ao longo de um período de tempo” entende-se no presente pedido a administração subsequente de dois ou mais ingredientes ativos e/ou tratamentos em diferentes espaços de tempo. O termo em particular refere-se a um método de administração de acordo com o qual toda a administração de um dos ingredientes ativos e/ou tratamentos é completada antes que tenha início a administração do outro / os outros. Deste modo, é possível administrar um dos ingredientes ativos e/ou tratamentos durante vários meses antes de se administrar o(s) outro(s) ingrediente(s) ativo(s) e/ou tratamento(s).
[00110] A administração “durante um período de tempo” também abrange situações em que o composto da fórmula (I) / fórmula (II) seria usado em um tratamento iniciado após o término de uma quimioterapia inicial (por exemplo, uma quimioterapia de indução) e/ou tratamento radioterápico e/ou tratamento terapêutico direcionado, em que o referido tratamento seria opcionalmente em combinação com tratamento quimioterapêutico adicional e/ou contínuo e/ou tratamento terapêutico direcionado (por exemplo, em combinação com uma quimioterapia de consolidação, uma quimioterapia de intensificação, uma quimioterapia adjuvante, ou uma quimioterapia de manutenção ou seus equivalentes radioterapêuticos); em que tal tratamento quimioterapêutico e/ou radioterapêutico adicional / contínuo e/ou tratamento terapêutico direcionado seria simultaneamente, separadamente ou ao longo de um período de tempo no sentido de “não aplicado com a mesma periodicidade”.
[00111] Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) tais como definidos nas concretizações 1) a 29) também são de utilidade em um método de modulação de uma resposta imune em um paciente que tem um tumor, que
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135/401 que compreende a administração de uma quantidade efetiva do composto da fórmula (I) / fórmula (II) [em que notavalmente a dita administração da dita quantidade eficaz resulta no bloqueio farmacologicamente ativo dos receptores EP2, ou dos receptores EP4, de ambos os receptores EP2 e EP4] ; em que a dita quantidade efetiva reativa o sistema imune no tumor do dito paciente; em que especialmente a dita quantidade efetiva:
• neutraliza a polarização de macrófagos associados a tumor no sentido de macrófagos M2 promotores de tumor; e/ou • regula negativamente a ativação, expansão e/ou a função efetora de células imunossupressoras que se acumularam em um tumor (especialmente de células T reguladoras (Tregs) e/ou células supressoras derivadas de mieloides (MDSC)); e/ou • regula positivamente a expressão de IFN-e/ou TNF-α e/ou IL-12 e/ou IL-2 em células imunes, tais como células assassinas naturais, células T, células dendríticas e macrófagos (levando à indução de apoptose e/ou tumorigênese restringida de células tumorais); e/ou • neutraliza direta ou indiretamente a ativação suprimida, a responsividade da IL-2 e a expansão das células T citotóxicas (diminuindo assim a imunossupressão local).
[00112] Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) tais como definidos nas concretizações 1) a 29) também são de utilidade em um método de diminuição de crescimento de tumor e/ou redução de dimensão de tumor em um paciente portador de um tumor, que compreende a administração de uma quantidade efetiva do composto da fórmula (I) / fórmula (II) [em que notavalmente a dita administração da dita quantidade eficaz resulta no bloqueio farmacologicamente ativo dos receptores EP2, ou dos receptores EP4, de ambos os receptores EP2 e EP4] ; em que a dita quantidade efetiva regula negativamente a angiogênese tumoral (especialmente por meio da diminuição da motilidade e/ou sobrevivência das células endoteliais, e/ou pelo
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136/401 decréscimo da expressão do VEGF (fator de crescimento endotelial vascular)); e/ou em que a dita quantidade efetiva diminui a sobrevivência das células tumorais e/ou induz a apoptose de células tumorais (especialmente por intermédio da inibição de sinalização de PI3K/AKT e MAPK).
[00113] Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) tais como definidos nas concretizações 1) a 29) também são de utilidade em um método de modulação de uma resposta imune em um paciente que tem um tumor, que que compreende a administração de uma quantidade efetiva do composto da fórmula (I) / fórmula (II) [em que notavalmente a dita administração da dita quantidade eficaz resulta no bloqueio farmacologicamente ativo dos receptores EP2, ou dos receptores EP4, de ambos os receptores EP2 e EP4] ; em que a dita quantidade efetiva reativa o sistema imune no tumor do dito paciente; em que a dita quantidade efetiva ativa a citotoxicidade e a produção de citocina das células exterminadoras naturais e/ou células T citotóxicas.
[00114] Além disso, quaisquer preferências e (sub-) concretizações indicadas para os compostos da fórmula (II) (seja para os próprios compostos, sais dos mesmos, composições que os contêm ou sais dos mesmos, ou usos de seus compostos ou sais, e outros assemelhados) aplicam-se mutatis mutandis aos compostos da fórmula (I).
Preparação dos compostos da fórmula (I) / fórmula (II):
[00115] Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) podem ser preparados por meio de métodos amplamente conhecidos na literatura, por meio dos métodos apresentados adiante, por meio dos métodos expostos na parte experimental apresentada mais adiante ou por meio de métodos análogos. As condições de reação ótimas podem variar de acordo com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica através de procedimentos de otimização de rotina. Em alguns casos, a ordem de executar os seguintes esquemas de reação, e/ou etapas de reação, pode variar a fim de facilitar a
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137/401 reação ou para evitar produtos de reação indesejados. Na seqüência geral das reações descritas mais adiante, os grupos R1, R3, R4a, R4b, R5a, R5b e Ar1 são tais como definidos para a fórmula (I) / fórmula (II). Outras abreviaturas usadas no presente caso são explicitamente definidas, ou são tais como definidas na seção experimental. De acordo com alguns casos os grupos genéricos R1, R3, R4a, R4b, R5a, R5b e Ar1 poderão ser incompatíveis com o conjunto ilustrado nos esquemas mais adiante e detste modo irão requerer o uso de grupos de proteção (PG). O uso de grupos de proteção é amplamente conhecido na técnica (vide, por exemplo, “Protective Grupos in Organic Synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para os propósitos desta exposição, presumir-se-á que os grupos de proteção conforma necessários estão na posição. De acordo com alguns casos, o produto final pode ser ainda modificado, por exemplo, por manipulação de substituintes para proporcionar um novo produto final. Estas manipulações podem incluir, sendo que não se fica limitado às mesmas, reações de redução, oxidação, alquilação, acilação, hidrolise e acoplamento transverso catalisado por metal de transição que são comumente conhecidas de uma pessoa versada na técnica. Os compostos obtidos podem também ser convertidos em sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, de um modo em si conhecido.
[00116] Os compostos da fórmula (I) / fórmula (II) da presente invenção podem ser preparados de acordo com as sequências de reação gerais que se encontram expostas em seguida.
[00117] Uma via sintética geral que permite a preparação de compostos de fórmula (I) / fórmula (II) é apresentada no esquema 1. Assim, os precursores A3 podem ser obtidos por substituições aromáticas nucleofílicas entre aminas primárias Al e pirimidinas A2 (em que X é um cloro, um bromo ou um iodo), na presença de uma base como TEA, DIPEA ou K2CO3, em um solvente como como isopropanol, butanol, DMF ou THF, em temperatura
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138/401 ambiente ou temperatura elevada. Os compostos de fórmula (I) podem ser produzidos através de reações de acoplamento cruzado de Suzuki dos derivados de haleto de pirimidina A3 com ácidos borônicos ou ésteres de boronato A4. As reações de acoplamento cruzado de Suzuki típicas podem ser realizadas na presença de uma base como K2CO3, CS2CO3, Na2COs, K3PO4, ou CsF e um catalisador como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)C12 ou Pd(OAc)2, em um solvente como etanol, THF, água, ou misturas dos mesmos, tipicamente em temperaturas elevadas. Os ácidos borônicos ou ésteres de boronato A4 podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, ou sintetizados por meio de métodos descritos na literatura, ou por meio de métodos conhecidos de uma pessoa versada na técnica. Um derivado de ácido borônico pode ser formado por meio da reação de borilação de Miyaura, por meio de acoplamento transverso de bis(pinacolato) diboro com halogenetos ou triflatos de aril, na presença de uma base tal como acetato de potássio e um catalisador tal como Pd(dppf)C12. De uma forma alternativa, um derivado de ácido borônico pode ser formado por meio de uma sequência de litiação / borilação, tipicamente sob baixas temperaturas, utilizando-se butil-lítio ou di-isopropilamida de lítio como a base, e tri-isopropilborato ou éster de pinacol de ácido isopropoxi borônico, em um solvente, tais como dietil éter ou THF. Em uma variante, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados através de substituições aromáticas nucleofílicas entre aminas primárias Al e haletos de pirimidina substituídos A5, em que X é um cloro, um bromo ou um iodo (esquema /).
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Figure BR112019024105A2_D0049
Esquema 1. Preparações gerais de compostos da fórmula (I); no esquema 1, X representa Cl, Br ou I.
[00118] De uma forma alternativa, os compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pela reação de um composto da fórmula Al com um composto da fórmula A5 em que X representa OH, na presença de um agente de acoplamento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tris(dimetilamino)-fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tripirrolidino- fosfônio (PiBOP) ou hexaclorociclotrifosfazeno, na presença de uma base tal como DBU, DIPEA ou TEA em um solvente tal como THF, MeCN ou DMF, sob baixas temperaturas, ou sob a RT, ou sob temperaturas elevadas.
[00119] As preparações das aminas primárias Al necessárias são descritas no esquema 2. Os aromáticos aminoetilados ou heteroaromáticos B3 podem ser produzidos através de reações de acoplamento cruzado de SuzukiMiyaura dos eletrófilos aromáticos ou heteroaromáticos correspondentes BI (brometos, iodetos ou triflatos) com β-aminoetiltrifluoroboratos de potássio protegidos por Boc B2. Tais reações de acoplamento cruzado podem ser realizadas usando as condições descritas [Pd(dppf)C12 ou combinação de Pd(OAc)2 e RuPhos como sistema catalítico, CS2CO3 como base, em uma
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140/401 mistura de tolueno/H2O, a temperaturas elevadas]. As aminas primárias correspondentes Al podem ser obtidas após a desproteção de Boc dos derivados B3, em condições ácidas, e podem ser convertidas em compostos da fórmula (I) com as sequências sintéticas descritas no esquema 1. Em uma variante apresentada no esquema 2, as aminas primárias Al podem ser preparadas a partir dos precursores de carbonila B4 e compostos nitro B5 por meio da reação de Henry (butilamina/ácido acético/peneiras moleculares/90°C) e subsequente redução dos nitroalcenos B6 produzidos (hidreto de lítio alumínio/THF/80°C).
Figure BR112019024105A2_D0050
Figure BR112019024105A2_D0051
Esquema 2. Preparações de aromáticos de β-aminoetila substituídos e heteroaromáticos Al; no esquema 2, Y representa Br, I ou OTf.
[00120] A preparação específica de β-aminoetila/heteroaromáticos C9 com dois substituintes orto (Rla e Rlb) é descrita no esquema 3. Os derivados C9 podem ser sintetizados com uma abordagem baseada em metalação direta usando a fração metoximetila (MOM) como um grupo orto-direcionador. Os derivados protegidos por MOM (C2/C5) podem ser acessados a partir dos correspondentes hidroxi-aromáticos/heteroaromáticos Cl e C4 (NaH/MeOCH2Cl/DMF) e podem ser convertidos régios seletivamente nos
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141/401 derivados correspondentes C3 via orto-litiação (n-BuLi/THF/-78°C) e subsequente resfriamento brusco com o reagente eletrofrlico apropriado. O grupo metoximetila em C3 pode ser removido sob condições ácidas suaves para dar os derivados C6 que podem ser convertidos nos triflatos C7 correspondentes para acoplamento subsequente com βaminometiltrifluoroboratos de potássio protegidos por Boc B2. A desproteção de Boc dos produtos resultantes C8 pode fornecer as aminas primárias correspondentes C9 que podem ser convertidas em compostos da fórmula (I) de acordo com as sequências descritas no esquema 1.
[00121] Os benzotiofenos substituídos correspondentes aos compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com a via sintética descrita no esquema 4. Os orto-fluorobenzaldeídos ou os orto-clorobenzaldeídos Dl podem sofrer substituição nucleofílica aromática por tratamento com tioglicolato de metila D2 na presença de uma base (K2CO3 / DMF), e os derivados de benzotiofeno D3 podem resultar de um fechamento subsequente do anel a temperaturas elevadas. A hidrólise alcalina da funcionalidade éster em D3 seguida por descarboxilação mediada por cobre dos ácidos benzotiofeno-2-carboxílicos resultantes (CuO/DMF/140°C) pode prover derivados D4. Uma subsequente aminoetilação Suzuki-Miyaura de bromobenzotiofenos D4 usando β-aminoetiltrifluoroboratos de potássio B2 protegidos com Boc pode fornecer derivados D5 que podem ser convertidos em aminas primárias D6 após a desproteção de Boc sob condições ácidas. Finalmente, os produtos alvo D7 correspondentes aos compostos da fórmula (I) podem ser obtidos com as sequências descritas no esquema 1.
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Figure BR112019024105A2_D0052
Figure BR112019024105A2_D0053
B2
Esquema 3. A preparação de β-aminoetil aromáticos/heteroaromáticos C9 substituídos com orto-substituintes Rla e Rlb; no esquema 3, os substituintes
Rla e Rlb são como definidos para o substituinte R1.
Figure BR112019024105A2_D0054
Figure BR112019024105A2_D0055
Figure BR112019024105A2_D0056
Esquema 4. A preparação de benzotiofenos substituídos D7 correspondentes
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143/401 aos compostos da fórmula (I); no esquema 4, Z representa F ou Cl.
[00122] Os benzofuranos substituídos correspondentes aos compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com a via sintética mostrada no esquema 5. Os orto-hidroxibenzaldeídos El podem ser convertidos nos ácidos fenoxiacéticos E3 correspondentes por alquilação O com bromoacetato de etila E2 seguido por saponificação da funcionalidade éster. O aquecimento subsequente dos ácidos carboxílicos E3 resultantes com acetato de sódio em anidrido acético pode fornecer os benzofuranos E4 substituídos. Uma aminoetilação Suzuki-Miyaura de bromobenzofuranos E4 usando βaminoetiltrifluoroboratos de potássio B2 protegidos com Boc pode então fornecer derivados E5 que podem ser convertidos em aminas primárias E6 após a desproteção de Boc sob condições ácidas. Os produtos alvo E7 correspondentes aos compostos da fórmula (I) podem ser finalmente obtidos a partir de E6 com as preparações descritas no esquema 1.
Figure BR112019024105A2_D0057
B2
Figure BR112019024105A2_D0058
Esquema 5. Preparação de benzofuranos E7 substituídos correspondentes a compostos da fórmula (I).
[00123] Os exemplos expostos em seguida são proporcionados com a finalidade de ilustrar a invenção. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não deverão ser considerados como limitativos da invenção em hipótese alguma.
Parte Experimental
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I. Química
[00124] Todas as temperaturas são estabelecidas em °C. Os materiais de partida disponíveis comercialmente foram usados da forma recebida sem qualquer outra purificação. A não ser que de outro modo especificado, todas as reações foram realizadas em material de vidro submetido a secagem em estufa sob atmosfera de nitrogênio. Os compostos foram purificados por meio de cromatografia de coluna flash em silica gel ou por meio de HPLC de preparação. Os compostos descritos na invenção são caracterizados por meio de dados de LC-MS (o tempo de retenção ír é dado em min.; peso molecular obtido a partir do espectro de massa é dado em g/mol) utilizando-se a condição listada adiante. Nos casos onde os compostos da presente invenção aparecem na forma de uma mistura de isômeros conformacionais, com particularidade visíveis nos seus espectros de LC-MS, é dado o tempo de retenção do conformador mais abundante. De acordo com alguns casos os compostos são isolados depois de purificação na forma do correspondente sal de amônio (*1), ou do respectivo sal de ácido fórmico (*2); esses compostos são marcados correspondentemente.
Equipamento analítico LC-MS:
Bomba de HPLC: Bomba de gradientee binário, Agilent G4220A ou equivalente
Amostrador Automático: Gilson LH215 (with Gilson 845z injector) ou equivalente
Compartimento de coluna: Dionex TCC-3000RS ou equivalente
Desgasificador: Dionex SRD-3200 ou equivalente
Bomba de preparo: Dionex HPG-3200SD ou equivalente Detector de DAD: Agilent G4212A ou equivalente
Detector de MS: Analisador de massa quadrupolo único, Thermo Finnigan MSQPlus ou equivalente
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Detector de ELS: Sedere SEDEX 90 ou equivalente
LC-MS com condições ácidas
Método A: Coluna: Zorbax SB-aq (3,5 μπι, 4,6 x 50 mm). Condições: MeCN [eluente A] ; watere + 0,04% TFA [eluente B]. Gradiente: 95% B 5% B durante 1,5 min. (flyxo: 4,5 mL/min). Detecção: UV/Vis + MS.
Método B: Coluna: Zorbax RRHD SB-aq (1,8 μπι, 2,1 x 50 mm). Condições: MeCN [eluente A] ; watere + 0,04% TFA [eluente B]. Gradiente: 95% B 5% B durante 2,0 min. (flyxo: 0,8 mL/min). Detecção: UV/Vis + MS.
Método C: Coluna: Waters XBridge Cl8 (2,5 μπι, 4,6 x 30 mm). Condições: MeCN [eluente A] ; watere + 0,04% TFA [eluente B]. Gradiente: 95% B 5% B durante 1,5 min. (flyxo: 4,5 mL/min). Detecção: UV/Vis + MS.
Método D: Waters Acquity Binary, Gerenciador de Solvente, MS: Waters SQ Detector, DAD: Detector de Acuidade de UPLC PDA, ELSD: Acuidade de UPLC ELSD Column ACQUITY UPLC CSH C18 l,7um 2,1x50 mm a partir de Waters, termostatizado no Gerenciador de Coluna de Acuidade de UPLC sob 60°C. Eluentes: A: H2O + 0,05% ácido fórmico; B: MeCN + 0,045% ácido fórmico. Método: Gradiente: 2% B 98% B durante 2,0 min. Fluxo: 1,0 mL/min. Detecção: UV 214 nm e ELSD, e MS, ír é dado em min.
LC-MS com condições básicas
Método E: Coluna: Waters BEH Cis, 3,0 x 50mm, 2,5pm). Eluentes: A: água / NH3 [c(NH3) =13 mmol/1] , B: MeCN, método: 5%B até 95%B em 2min., Fluxo 1,6 ml / min., Detecção UV: 214 nm.
Equipamento de HPLC de preparação:
Bomba de HPLC Gilson 333/334 equipada com Gilson LH215, desgaseificador Dionex SRD-3200,
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Bomba dse preparação Dionex ISO-3100A, detector Dionex DAD-3000 DAD, Analisador monocanal de massa quadrupolo MS, Thermo Finnigan MSQ Plus, divisor de fluxo MRA100-000, detector PL-ELS 1000 ELS Polymer Laboratories.
HPLC de preparação com condições básicas
Coluna: Waters XBridge (10 pm, 75 x 30 mm). Condições: MeCN [eluente A] ; água + 0,5% NH4OH (25% aq.) [eluente B] ; Gradientee vide Tabela 1 (fluxo: 75 mL/min.), a percentagem de partida de luente A (x) é determinada na dependência da polaridade do composto a ser purificado. Detecção: UV/Vis + MS
Tabela 1
t (min) 0 0,01 4,0 6,0 6,2 6,6
Eluente A (%) X X 95 95 X X
Eluente B (%) 100-x 100-x 5 5 100-x 100-x
Preparative HPLC with acidic conditions
Coluna: Waters Atlantis T3 (10 pm, 75 x 30 mm). Condições: MeCN [eluente A] ; água + 0,5% HCO2H [eluente B] ; por meio de cromatografia flash em silica, eluição com um gradientee vide Tabela 2 (fluxo: 75 mL/min.), a percentagem de partida de luente A (x) é determinada na dependência da polaridade do composto a ser purificado. Detecção: UV/Vis + MS
Tabela 2
t (min) 0 0,01 4,0 6,0 6,2 6,6
Eluente A (%) X X 95 95 X X
Eluente B (%) 100-x 100-x 5 5 100-x 100-x
Abreviaturas (tais como usadas anteriormente ou mais adiante no presente caso):
AcOH ácido acético
anh. anidro
aq. aquoso
atm atmosfera
boc íerc-butiloxicarbonila
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BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)- tris(dimetilamino)-fosfônio
BuLi n-butilítio
d dias
DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano
DIBAL/DIBAL-H hidreto de di-isobutilalumínio
DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
dppf 1,1 ’-bis(difenilfosfino) ferroceno
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Et etil
Et2O dietileter
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
Ex. exemplo
FC Cromatografia flash em silica gel
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de (1- [Bis (dimetilamino)metileno] -1 Η-1,2,3 -triazol [4,5 b]piridínio)
hept heptano(s)
HC1 ácido clorídrico ou cloreto de hidrogênio
HOBT 1 -hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia liquida de alta eficiência
H2SO4 ácido sulfúrico
HV condições de alto vácuo
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'Βιι isobutil
'Pr isopropil
LAH hidreto de lítio alumínio
LC-MS cromatografia de líquido - espectrometria de massa
Lit. Literatura
M mol/1
Me metil
MeCN acetonitrila
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnésio
mL mililitro
min. minuto(s)
MOM metoximetila
MW microondas
NaHCO3 hidrogenocarbonato de sódio
NaOH hidróxido de sódio
NMP N-metil-2-pirrolidona
Pr n-propil
OAc acetato
Pd(OAc)2 acetato de paládio(II)
Pd2(dba)3 tris(dibenzilideno acetona) di-paládio (0)
PdCl2(PPh3)2 dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II)
Pd(dppf)Cl2 Pd(dppf)Cl2-DCM [1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) complexo [l,l'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) com diclorometano
Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfino)paládio(0)
Ph fenil
PPh3 trifenil fosfina
prep. Preparativa
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PTFE politetrafluoroetileno
PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-il-oxi)- tripirrolidino-fosfônio
rac racêmico
RM mistura de reação
RT temperatura ambiente
RuPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropoxibifenila
s segundo(s)
sat. saturado (se não for indicado de outro modo: sat. aq.)
Selectfluor bis(tetrafluoroborato) de l-clorometil-4-fluoro-l,4diazoniabiciclo[2.2.2]octano
/Bu terc-butil = butil terciário
TEA trietilamina
Tf trifluorometanossulfonila
TFA ácido trifluoro acético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
TMEDA Ν,Ν,Ν’ ,N’ -tetrametiletilenodiamina
tosil p-tolueno-sulfonil
tR tempo de retenção
triflato sulfonato de trifluorometano
Xantphos 4,5-bis( difenilfosfino )-9,9-dimetilxanteno
A- Preparação de precursores e intermediários
A.l. Síntese de derivados de halogeneto de pirimidina da fórmula (A3)
A.1.1.6-Cloro-N-(2-(3-etoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
[00125] A uma solução de cloridrato de 2-(3-etoxinaftalen-2-il)etan-lamina (560 mg, 2,16 mmol) em 2-propanol (22 mL) à RT adiciona-se TEA (1,05 mL, 7,54 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (398 mg, 2,67 mmol). A RM é submetida a refluxo (90°C), sob nitrogênio, por 1,5 h e é então deixada
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150/401 resfriar até a RT. DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 6-cloro-N-(2-(3-etoxinaftalen-2il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido esbranquiçado (570 mg, 80%). LCMS A: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 328,09.
A.l.1.1. Cloridrato de 2-(3-etoxinaftalen-2-il)etan-l-amina
[00126] A uma solução de (2-(3-etoxinaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila (680 mg, 2,16 mmol) em DCM (20 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (4,30 mL, 17,20 mmol) e a RM é agitada durante a noite à RT. A RM é então concentrada sob pressão reduzida produzindo cloridrato de 2-(3etoxinaftalen-2-il)etan-l-amina como um sólido amarelo pálido (560 mg, quantitativo). LC-MS A: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 216,16.
A. 1.1.2. (2-(3-etoxinaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00127] Uma mistura de 2-bromo-3-etoxinaftaleno (682 mg, 2,66 mmol), de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (751 mg, 2,99 mmol) e carbonato de césio (2,665 g, 8,15 mmol) em tolueno (15 mL) e água (5 mL) é desgaseificada três vezes. Adiciona-se então acetato de paládio(II) (30,6 mg, 0,13 mmol) e RuPhos (134 mg, 0,27 mmol) e a mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT. Agua é adicionada e a RM é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (2-(3-etoxinaftalen-2il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido esbranquiçado (680 mg, 81%). LC-MS A: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 316,19.
A. 1.1.3. 2-Bromo-3-etoxinaftaleno
[00128] Uma solução de 3-bromonaftalen-2-ol (600 mg, 2,66 mmol)
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151/401 em DMF anidro (14 mL) é tratada à RT com carbonato de césio (868 mg, 2,66 mmol) e iodoetano (0,235 mL, 2,92 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1,25 h. Agua é adicionada e a mistura é extraída três vezes com EtzO. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas duas vezes com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 2-bromo-3-etoxinaftaleno como um sólido incolor (682 mg, quantitativo). LC-MS A: tR = 0,97 min; sem ionização.
A.1.2. 6-Cloro-N-(2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina [00129] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(l-metilnaftalen-2-il)etan-lamina. LC-MS A: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 298,08.
A. 1.2.1. Cloridrato de 2-(l-metilnaftalen-2-il)etan-l-amina
[00130] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 186,21.
A. 1.2.2. (2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila [00131] Uma mistura de 2-bromo-l-metilnaftaleno (1,000 g, 4,52 mmol), de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (1,147 g, 4,56 mmol) e carbonato de césio (4,421 g, 13,56 mmol) em tolueno (30 mL) e água (10 mL) é desgaseificada três vezes. Adiciona-se então Pd(dppf)C12 (185 mg, 0,22 mmol) e a mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT. Agua é adicionada e a RM é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (heptano/EtOAc = 7/3) produz (2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de tercbutila como um sólido amarelo pálido (933 mg, 72%). LC-MS A: tR = 0,97 min; sem ionização.
A.1.3. 6-Cloro-N-(2-(8-fluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
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152/401
[00132] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(8-fluoronaftalen-2-il)etan-lamina. LC-MS B: tR = 1,03 min.; [M+H]+ = 302,23.
A.l.3.1. Cloridrato de 2-(8-fluoronaftalen-2-il)etan-l-amina
[00133] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(8-fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 190,22.
A.l.3.2. (2-(8-fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00134] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando trifluorometanossulfonato de 8fluoronaftalen-2-ila. LC-MS B: tR = 1,05 min; sem ionização.
A. 1.3.3. Trifluorometanossulfonato de 8-fluoronaftalen-2-ila
[00135] Uma solução de 8-fluoronaftalen-2-ol (640 mg, 3,87 mmol) e TEA (1,40 mL, 10,04 mmol) em DCM anidro (38 mL) é tratada em porções à RT com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (1,678 g, 4,65 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então concentrada sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz trifluorometanossulfonato de 8-fluoronaftalen-2-ila como um óleo amarelo (1,33 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 1,09 min; sem ionização.
A.1.4. 6-Cloro-N-(2-(3-metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
[00136] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(3-metoxinaftalen-2-il)etan-l-amina. LCMS A: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 314,08.
A. 1.4.1. 2-(3-metoxinaftalen-2-il)etan-l-amina
[00137] A uma solução de 3-metoxi-2-naftaldeído (2,00 g, 10,74 mmol) em nitrometano (20 mL) são adicionados sucessivamente peneiras o moleculares de 4A (100 mg), butilamina (0,126 mL, 1,27 mmol) e ácido acético (0,125 mL, 2,18 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, por
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153/401 min. A RM é então filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A purificação por FC (heptano/DCM = 1/1) produz 2-metoxi-3-(2nitrovinil)naftaleno como um sólido amarelo (1,49 g, 61%). LC-MS A: tR = 0,95 min; sem ionização.
[00138] A uma solução resfriada (0°C) de 2-metoxi-3-(2nitrovinil)naftaleno (1,49 g, 6,49 mmol) em THF anidro (10 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2 M em THF, 11,4 mL, 22,8 mmol). A mistura é então aquecida ao refluxo (80°C), sob nitrogênio, por 15 min. A RM resfriada (0°C) é tratada sucessivamente com água (0,9 mL), 15% de NaOH aq. (0,9 mL) e água (2,6 mL). A mistura heterogênea resultante é então filtrada e o sólido separado é lavado com Et2O. As camadas do filtrado são separadas e a camada aquosa é extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas são então secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 2-(3metoxinaftalen-2-il)etan-l-amina como um óleo amarelo (1,30 g, 99%). LCMS A: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 202,20.
A.1.5. 6-Cloro-N-(2-(naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
[00139] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(naftalen-2-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,91 min.; [M+H]+ = 283,93.
A. 1.5.1. 2- (naftalen-2-il)etan-1 -amina
[00140] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 2-naftaldeído. LC-MS A: tR = 0,55 min.; [M+H]+= 172,12.
A.1.6. 6-Cloro-N-(2-(3-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
[00141] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(3-metilnaftalen-2-il)etan-l-amina. LCMS A: tR = 0,95 min.; [M+H]+ = 298,11.
A.l.6.1. 2-(3-metilnaftalen-2-il)etan-l-amina
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154/401
[00142] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 3-metil-2-naftaldeído. LC-MS A: ír = 0,59 min.; [M+H]+ = 186,28.
A. 1.6.2. 3-metil-2-naftaldeído
[00143] A uma solução resfriada (-78°C) de 2-bromo-3-metilnaftaleno (733 mg, 3,31 mmol) em THF anidro (44 mL) é adicionada uma solução de BuLi (1,6 M em hexanos, 2,10 mL, 3,36 mmol) e a RM é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 2 min. Uma solução de DMF anidro (363 mg, 4,97 mmol) em THF anidro (3 mL) é então adicionada à mistura anterior e a agitação a -78°C é continuada por 45 min. A RM é então tratada gota a gota com NH4CI sat. aq. (10 mL) e é deixada aquecer até a RT. Agua (40 mL) e EtzO (100 mL) são então adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é adicionalmente extraída com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (heptano/DCM = 1/1) produz 3-metil2-naftaldeído como um sólido incolor (0,42 g, 74%). LC-MS A: ír = 0,87 min; sem ionização.
A.1.7. 6-Cloro-N-(2-(l-fluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
[00144] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(l-fluoronaftalen-2-il)etan-lamina. LC-MS A: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 302,04.
A. 1.7.1. Cloridrato de 2-(l-fluoronaftalen-2-il)etan-l-amina
[00145] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(l-fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 190,16.
A. 1.7.2. (2-(l-fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00146] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.2.2. usando 2-bromo-l-fluoronaftaleno. LC-MS A: ír = 0,95 min; sem ionização.
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155/401
A.1.8. 6-Cloro-N-(2-(3-(difluorometoxi)naftalen-2il)etil)pirimidin-4-amina
[00147] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(3-(difluorometoxi)naftalen2-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,95 min.; [M+H]+ = 350,11.
A.l.8.1. Cloridrato de 2-(3-(Difluorometoxi)naftalen-2-il)etan-lamina
[00148] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(3-(difluorometoxi)naftalen-2il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 238,17.
A.l.8.2. (2-(3-(difluorometoxi)naftalen-2-il)etil)carbamato de tercbutila
[00149] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 2-bromo-3-(difluorometoxi)naftaleno. LCMS A: tR = 0,97 min; sem ionização.
A.l.8.3. 2-Bromo-3-(difluorometoxi)naftaleno
[00150] A uma solução resfriada (0°C) de 3-bromonaftalen-2-ol (515 mg, 2,29 mmol) em MeCN (13 mL) e água (13 mL) é adicionado hidróxido de potássio (2,56 g, 45,62 mmol). A mistura é agitada à RT durante 30 min e é então resfriada até -78°C. Adiciona-se (bromodifluorometil)fosfonato de dietila (1,24 g, 4,57 mmol) em uma porção à mistura resfriada e a agitação é então continuada à RT durante a noite. E adicionado Et2O, as camadas são separadas e a camada aquosa é adicionalmente extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com NaOH aq. 1 M, água e salmoura e são então secos com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/7) produz 2-bromo-3-(difluorometoxi)naftaleno como um óleo amarelo pálido (432 mg, 69%). LC-MS A: tR = 0,95 min; sem ionização.
A.1.9. 6-Cloro-N-(2-(3-cloronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 168/462
156/401
[00151] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(3-cloronaftalen-2-il)etan-l-amina. LCMS A: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 317,99.
A.l.9.1. 2-(3-Cloronaftalen-2-il)etan-l-amina
[00152] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 3-cloro-2-naftaldeído. LC-MS A: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 206,27.
A.l.9.2. 3-Cloro-2-naftaldeído
[00153] A uma suspensão resfriada (0°C) de clorocromato de piridínio (906 mg, 4,20 mmol) em DCM (10 mL) é adicionada uma solução de (3cloronaftalen-2-il)metanol (540 mg, 2,80 mmol) em DCM (25 mL). A suspensão preta resultante é adicionalmente agitada a 0°C, sob nitrogênio, por 15 min e depois à RT durante a noite. A RM é então filtrada sobre celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A purificação por FC (DCM) produz 3-cloro-2-naftaldeído como um sólido amarelo pálido (504 mg, 94%). LC-MS A: tR = 0,89 min; sem ionização.
A.l.9.3. (3-Cloronaftalen-2-il)metanol
[00154] A uma solução resfriada (-78°C) de 3-cloro-2-naftoato de metila (660 mg, 2,99 mmol) em tolueno anidro (20 mL) é adicionada gota a gota tolueno uma solução de DIBAL-H (1 M em tolueno, 9,0 mL, 9,0 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 15 min e é então deixada aquecer até 0°C. A agitação a 0°C é continuada por 30 min e a RM resfriada é tratada sucessivamente com água (8 mL) e com NaOH aq. 1 N (16 mL). A mistura é então deixada aquecer até a RT, é adicionado EtOAc e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, produzindo (3-cloronaftalen-2-il)metanol como um sólido rosa pálido (540 mg, 94%). LC-MS A: tR = 0,79 min; sem ionização.
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A. 1.9.4. 3-cloro-2-naftoato de metila
[00155] A uma solução de ácido 3-cloro-2-naftoico (770 mg, 3,18 mmol) em DMF anidro (18 mL) à RT são adicionados carbonato de césio (1,457 g, 4,47 mmol) e iodometano (0,469 mL, 7,46 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 30 min. Agua e Ει2Ο são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 3-cloro-2-naftoato de metila como um sólido laranja (660 mg, 94%). LC-MS A: ír = 0,90 min.; [M+H]+ = 221,20.
A.l.9.5. Ácido 3-cloro-2-naftoico
[00156] A uma solução resfriada (0°C) de ácido 3-amino-2-naftoico (700 mg, 3,18 mmol) em MeCN (13 mL), água (8 mL) e HC1 aq. 12 M (2,15 mL) é adicionada gota a gota uma solução de nitrito de sódio (241 mg, 3,50 mmol) em água (2,5 mL). A RM é adicionalmente agitada a 0°C por lhe uma solução de cloreto de cobre(I) (1,888 g, 19,10 mmol) em HC1 aq. 2 M (5 mL) é então adicionada gota a gota à mistura resfriada. A agitação a 0°C é continuada por 10 min e a mistura é então aquecida a 50°C por 45 min. A RM resultante é então deixada resfriar até a RT e é despejada em gelo/água. A mistura é extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, produzindo ácido 3-cloro-2-naftoico como um sólido marrom (770 mg, quantitativo). LC-MS A: ír = 0,77 min; sem ionização.
A.1.10. 6-Cloro-N-(2-(3-isopropoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4amina
[00157] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(3-isopropoxinaftalen-2il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 1,01 min.; [M+H]+ = 342,16.
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 170/462
158/401
A.l.10.1. Cloridrato de 2-(3-isopropoxinaftalen-2-il)etan-l-amina
[00158] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(3-isopropoxinaftalen-2il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: ír = 0,68 min.; [M+H]+ = 230,20.
A.l.10.2. (2-(3-isopropoxinaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila [00159] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 2-bromo-3-isopropoxinaftaleno. LC-MS A: tR = 1,02 min.; [M+H]+ = 330,19.
A.l.10.3. 2-Bromo-3-isopropoxinaftaleno
[00160] A uma solução de 3-bromonaftalen-2-ol (600 mg, 2,66 mmol) em DMF anidro (14 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (954 mg, 2,93 mmol) e 2-iodopropano (0,292 mL, 2,93 mmol) e a RM é aquecida a 60°C por 6 h. A RM é deixada resfriar até a RT, água e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 2-bromo-3isopropoxinaftaleno como um óleo laranja (749 mg, quantitativo). LC-MS A: ír = 1,00 min; sem ionização.
A.l.ll. 6-Cloro-N-(2-(3-(metilamino)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4amina
[00161] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 3-(2-aminoetil)-Nmetilnaftalen-2-amina. LC-MS B: ír = 0,94 min.; [M+H]+ = 313,18.
A.l.ll.1. Cloridrato de 3-(2-aminoetil)-N-metilnaftalen-2-amina
[00162] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(3-(metilamino)naftalen-2il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: ír = 0,58 min.; [M+H]+ = 201,17.
A.l.11.2. (2-(3-(metilamino)naftalen-2-il)etil)carbamato de tercbutila
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159/401
[00163] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 3-iodo-N-metilnaftalen-2-amina. LC-MS B: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 301,22.
A.l.11.3. 3-iodo-N-metilnaftalen-2-amina
[00164] A uma solução de 3-iodonaftalen-2-amina (800 mg, 2,97 mmol) em DMF anidro (4 mL) à RT adiciona-se carbonato de potássio (616 mg, 4,46 mmol) e iodometano (0,374 mL, 5,95 mmol) e a RM é agitada à RT por 5,5 h. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 3-iodo-N-metilnaftalen-2-amina como um óleo amarelo. LC-MS B: tR = 1,04 min.; [M+H]+ = 284,05.
A.1.12. 6-Cloro-N-(2-(l-cloronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
[00165] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(l-cloronaftalen-2-il)etan-lamina. LC-MS A: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 317,99.
A.l.12.1. Cloridrato de 2-(l-cloronaftalen-2-il)etan-l-amina
[00166] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(l-cloronaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 206,13.
A. 1.12.2. (2-(l-cloronaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00167] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.2.2. usando 2-bromo-l-cloronaftaleno. LC-MS A: tR = 0,98 min; sem ionização.
A.1.13. 6-Cloro-N-(2-(3-((tri-isopropilsilil)etinil)naftalen-2il)etil)pirimidin-4-amina
[00168] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(3-((triPetição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 172/462
160/401 isopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etan-l-amina. LC-MS A: 1r = 1,20 min.; [M+H]+ = 464,16.
Figure BR112019024105A2_D0059
Figure BR112019024105A2_D0060
A.l.13.1. Cloridrato il)etan-l-amina
[00169] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1. usando o intermediário A. 1.13.2. LC-MS A: ír = 0,90 min.; [M+H]+ = 352,17.
A. 1.13.2. Preparação do intermediário A. 1.13.2.
[00170] A uma solução do intermediário A.l.13.3. (412 mg, 0,79 mmol) em TEA (7 mL) são adicionados sucessivamente iodeto de cobre(I) (21 mg, 0,11 mmol) e PdC12(PPh3)2 (28 mg, 0,039 mmol). A mistura é então desgaseificada com nitrogênio e (tri-isopropilsilil)acetileno (0,356 mL, 1,59 mmol) é adicionado. A RM é aquecida a 50°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então filtrada sobre celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz o intermediário A.l.13.2. como um óleo marrom (361 mg, 83%). LC-MS A: ír = 1,27 min; sem ionização.
A.l.13.3. Preparação do intermediário A.l.13.3.
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161/401
[00171] Uma solução do intermediário A.l.13.4. (390 mg, 1,01 mmol) e TEA (0,365 mL, 2,62 mmol) em DCM anidro (10 mL) é tratada em porções à RT com l,l,l-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil) metanossulfonamida (617 mg, 1,71 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então concentrada sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 9/1) produz o intermediário A.l.13.3. como um sólido incolor (411 mg, 79%). LC-MS A: ír = 1,12 min; sem ionização.
A.l.13.4. Preparação do intermediário A.l.13.4.
[00172] Uma suspensão do intermediário A.l.13.5. (528 mg, 1,08 mmol) em MeOH (11 mL) é tratada à RT com NaOH aq. 2,8 M (3,85 mL, 10,78 mmol) e a RM é aquecida a 55°C por 20 min. A RM é então deixada resfriar até a RT e MeOH é removido sob pressão reduzida. E adicionado NH4CI sat. aq., as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, produzindo o intermediário A.l.13.4. como um sólido esbranquiçado (390 mg, 93%). LC-MS A: ír = 0,99 min; sem ionização.
A.l.13.5. Preparação do intermediário A.l.13.5.
[00173] Uma solução do intermediário A.l.13.6. (456 mg, 1,18 mmol) em MeCN (12 mL) é tratada à RT com dicarbonato de di-terc-butila (337 mg, 1,53 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (14 mg, 0,11 mmol), e a RM é aquecida a 60°C por l,5h. Uma segunda adição de dicarbonato de di-tercbutila (128 mg, 0,58 mmol) é então realizada e o aquecimento a 60°C é continuado por 30 min. A RM é deixada resfriar até a RT, NH4CI sat. aq. é adicionado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz o intermediário A.l.13.5.
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162/401 como um óleo incolor (528 mg, 92%). LC-MS A: tR = 1,11 min; sem ionização.
A.l.13.6. (2-(3-((terc-butoxicarbonil)oxi)naftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00174] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando carbonato de 3-bromonaftalen-2-il tercbutila. LC-MS A: tR = 1,01 min.; [M+H]+ = 388,30.
A.l.13.7. Carbonato de 3-bromonaftalen-2-il terc-butila
[00175] Uma solução de 3-bromonaftalen-2-ol (410 mg, 1,82 mmol) em MeCN (18 mL) é tratada à RT com dicarbonato de di-terc-butila (521 mg, 2,37 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (22 mg, 0,18 mmol). A RM é então aquecida a 50°C por 45 min. A RM é deixada resfriar até a RT, NH4CI sat. aq. é adicionado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz carbonato de 3bromonaftalen-2-il terc-butila como um sólido incolor (643 mg, quantitativo). LC-MS A: tR = 1,00 min; sem ionização.
A.1.14. 3-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)-2-naftonitrila
[00176] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 3-(2-aminoetil)-2-naftonitrila. LC-MS A: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 309,06.
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163/401
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A.l.14.1. Cloridrato de 3-(2-aminoetil)-2-naftonitrila
[00177] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1. usando o intermediário A. 1.14.2. (com R = H, Boc). LC-MS A: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 197,22.
A. 1.14.2. Preparação do intermediário A. 1.14.2.
[00178] A uma solução do intermediário A.l.14.3. (500 mg, 1,11 mmol) em DMF anidro (6 mL) são adicionados sucessivamente cianeto de zinco (160 mg, 1,33 mmol), Pd2(dba)s (52 mg, 0,055 mmol), Xantphos (66 mg, 0,11 mmol) e TMEDA (33 pL, 0,22 mmol). A RM é aquecida a 140°C por 20 min. A RM é deixada resfriar até a RT e é então filtrada sobre celite. Agua e Et20 são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com Et20. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 85/15) produz o intermediário A. 1.14.2. (R = Boc) como um sólido amarelo pálido (211 mg, 48%). LC-MS A: tR = 1,05 min; sem ionização. O intermediário A. 1.14.2. (R = H) também é isolado como um sólido incolor (81 mg). LC-MS A: tR = 0,92 min; sem ionização.
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A. 1.14.3. Preparação do intermediário A. 1.14.3.
[00179] Uma solução de (2-(3-bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila (1,52 g, 4,34 mmol) em MeCN (20 mL) é tratada à RT com dicarbonato de di-terc-butila (1,24 g, 5,64 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (54 mg, 0,43 mmol). A RM é então aquecida até 50°C por 15 h. A RM é deixada resfriar até a RT, NH4CI sat. aq. é adicionado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz o intermediário A.l.14.3. como um óleo laranja (1,64 g, 84%). LC-MS A: ír = 1,11 min; sem ionização.
A.l.14.4. (2-(3-bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00180] Uma solução resfriada (0°C) de 2-(3-bromonaftalen-2-il)etan1-amina (1,85 g, 7,41 mmol) e DIPEA (2,54 mL, 14,80 mmol) em DCM (25 mL) é tratada com uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (1,94 g, 8,89 mmol) em DCM (10 mL). A RM é adicionalmente agitada a 0°C por 15 min e depois à RT por 15 h. E adicionada água e as camadas são separadas. A camada orgânica é então lavada com salmoura, seca com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/2) produz (2-(3-bromonaftalen-2il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido laranja (1,72 g, 66%). LC-MS A: ír = 0,99 min; sem ionização.
A.l.14.5. 2-(3-bromonaftalen-2-il)etan-l-amina
[00181] 95% de H2SO4 (0,47 mL) é adicionado gota a gota a uma solução resfriada (-10°C) de LAH (2 M em THF, 17,20 mL, 34,40 mmol) e a mistura é agitada a -10°C por 20 min. Uma solução de 2-bromo-3-(2nitrovinil)naftaleno (2,14 g, 7,69 mmol) em THF (25 mL) é então adicionada e a agitação é continuada a -10°C por 25 min e então à RT por 30 min. A RM é resfriada até 0°C e tratada sucessivamente com 2-propanol (17 mL) e com
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NaOH aq. 2,8 M (3,4 mL). A suspensão resultante é então filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida produzindo 2-(3-bromonaftalen-2-il)etan1-amina como um gel marrom (1,73 g, 90%). LC-MS A: ír = 0,61 min.; [M+H]+ = 250,11.
A.l.14.6. 2-bromo-3-(2-nitrovinil)naftaleno
[00182] A uma solução de 3-bromo-2-naftaldeído (1,95 g, 6,91 mmol) em nitrometano (14 mL) são adicionados sucessivamente peneiras o moleculares de 4A (266 mg), butilamina (81 pL, 0,81 mmol) e ácido acético (80 pL, 1,41 mmol). A RM é aquecida a 90°C por 20 min. A RM é então filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida produzindo 2-bromo3-(2-nitrovinil)naftaleno como um sólido amarelo (2,14 g, quantitativo). LCMS A: ír = 0,98 min; sem ionização.
A. 1.14.7. 3-Bromo-2-naftaldeído
[00183] A uma solução resfriada (-20°C) de 2,3-dibromonaftaleno (3,12 g, 10,70 mmol) em THF anidro (45 mL) é adicionada gota a gota uma solução de complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (1,3 M em THF, 12,40 mL, 16,12 mmol) e a RM é adicionalmente agitada a -20°C, sob nitrogênio, por 30 min. DMF anidro (4,12 mL, 53,57 mmol) é então adicionado gota a gota e a agitação a -20°C é continuada por 30 min. A RM é sucessivamente tratada com água (35 mL) e HC1 sat. aq. 12 M (4,7 mL) e é deixada aquecer até a RT. E adicionado Et2O, as camadas são separadas e a camada aq. é extraída duas vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCp anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 9/1) produz 3-bromo-2-naftaldeído como um sólido amarelo pálido (1,50 g, 60%). LC-MS A: ír = 0,90 min; sem ionização.
A.1.15. 6-Cloro-N-(2-(l-((tri-isopropilsilil)etinil)naftalen-2il)etil)pirimidin-4-amina
[00184] O composto título é preparado de acordo com o procedimento
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166/401 descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(l-((triisopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etan-l-amina. LC-MS A: ír = 1,21 min.; [M+H]+ = 464,16.
A.l.15.1. Cloridrato de 2-(l-((tri-isopropilsilil)etinil)naftalen-2il)etan-l-amina
[00185] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(l-((tri-isopropilsilil)etinil)naftalen-2il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: ír = 0,88 min.; [M+H]+ = 352,16.
A. 1.15.2. (2-(l-((tri-isopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00186] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.13.2 usando (2-(l-iodonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 1,20 min.; [M+H]+ = 452,23.
A. 1.15.3. (2-(l-iodonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00187] A uma mistura de (2-(l-bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila (500 mg, 1,43 mmol) e trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-l,2diamina (22 pL, 0,14 mmol) em dioxano (2 mL) à RT são adicionados iodeto de cobre(I) (14 mg, 0,07 mmol) e iodeto de sódio (432 mg, 2,86 mmol). A RM é submetida a refluxo (110°C) por 3 dias. A RM é então resfriada até a RT, água e DCM são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz (2-(1iodonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (330 mg, 58%). LC-MS A: ír = 1,00 min; sem ionização.
A. 1.15.4. (2-(l-bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00188] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.14.4. usando 2-(l-bromonaftalen-2-il)etan-l-amina. LC-MS A: ír = 0,99 min; sem ionização.
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167/401
A.l.15.5. 2-(l-bromonaftalen-2-il)etan-l-amina
[00189] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.14.5. usando l-bromo-2-(2-nitrovinil)naftaleno. LCMS A: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 250,14.
A.l.15.6. l-bromo-2-(2-nitrovinil)naftaleno
[00190] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.14.6. usando l-bromo-2-naftaldeído. LC-MS A: tR = 0,98 min; sem ionização.
A.1.16. 2-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)-l-naftonitrila
[00191] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(2-aminoetil)-l-naftonitrila. LC-MS A: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 309,06.
A.l.16.1. Cloridrato de 2-(2-aminoetil)-l-naftonitrila
[00192] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(l-cianonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 197,20.
A. 1.16.2. (2-(l-cianonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00193] O composto título é sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.14.2 usando (2-(l-bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila (preparação descrita em A.l.15.4.). LC-MS A: tR = 0,92 min; sem ionização.
A.1.17. N-(2-(l-Aminonaftalen-2-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
[00194] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(2-aminoetil)naftalen-lamina. LC-MS A: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 299,08.
A.l.17.1. Cloridrato de 2-(2-aminoetil)naftalen-l-amina
[00195] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(l-aminonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,49 min.; [M+H]+ = 187,29.
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168/401
A. 1.17.2. (2-(1-aminonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00196] O composto título é sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 2-bromonaftalen-l-amina. LC-MS A: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 287,18.
A.1.18. 6-Cloro-N-(2-(l-vinilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
[00197] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(l-vinilnaftalen-2-il)etan-lamina. LC-MS A: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 310,09.
A.l.18.1. Cloridrato de 2-(l-vinilnaftalen-2-il)etan-l-amina
[00198] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(l-vinilnaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 198,22.
A. 1.18.2. (2-(l-vinilnaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00199] Uma suspensão de (2-(l-bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila (800 mg, 2,28 mmol; preparação descrita em A. 1.15.4.), complexo de 2,4,6-trivinil-l,3,5,2,4,6-trioxatriborinano piridina (289 mg, 1,14 mmol) e K2CO3 aq. 2 M (2,28 mL, 4,56 mmol) em dioxano (22 mL) é desgaseificada com nitrogênio. E adicionado Pd(PPh3)4 (135 mg, 0,11 mmol) e a mistura é desgaseificada novamente com nitrogênio. A RM é então aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT, diluído com DCM e NaHCOs sat. aq. é adicionado. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz (2-(l-vinilnaftalen-2-il)etil)carbamato de tercbutila como um óleo amarelo (582 mg, 86%). LC-MS A: tR = 0,99 min; sem ionização.
A.1.19. 6-Cloro-N-(2-(3-metoxi-l-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin4-amina
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169/401
[00200] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(3-metoxi-l-metilnaftalen-2il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,09 min.; [M+H]+ = 328,17.
A.l.19.1. Cloridrato de 2-(3-metoxi-l-metilnaftalen-2-il)etan-lamina
[00201] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(3-metoxi-l-metilnaftalen-2il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 216,30.
A.l.19.2. (2-(3-metoxi-l-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de tercbutila
[00202] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando trifluorometanossulfonato de 3-metoxi-lmetilnaftalen-2-ila. LC-MS B: tR = 1,10 min.; [M+H]+ = 316,26.
A.l.19.3. Trifluorometanossulfonato de 3-metoxi-l-metilnaftalen-2ila
[00203] Uma solução de 3-metoxi-l-metilnaftalen-2-ol (802 mg, 4,26 mmol) e TEA (1,54 mL, 11,10 mmol) em DCM anidro (42 mL) é tratada em porções à RT com l,l,l-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil) metanossulfonamida (2,587 g, 7,24 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então concentrada sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz trifluorometanossulfonato de 3-metoxi-l-metilnaftalen-2-ila como um óleo incolor (1,09 g, 80%). LC-MS B: tR = 1,13 min; sem ionização.
A.l.19.4. 3-metoxi-l-metilnaftalen-2-ol
[00204] Uma mistura de 3-metoxi-2-(metoximetoxi)-l-metilnaftaleno (1,127 g, 4,85 mmol) em MeOH (9 mL) e DCM (9 mL) é tratada com HC1 aq. 12 M (0,80 mL; 9,60 mmol) e a suspensão resultante é agitada à RT durante a noite. Agua e DCM são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas
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170/401 são lavadas com salmoura, secas com MgSCU, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/7) produz 3-metoxi-l-metilnaftalen-2-ol como um sólido incolor (802 mg, 88%). LC-MS B: tR = 0,91 min; sem ionização.
A.l.19.5. 3-metoxi-2-(metoximetoxi)-l-metilnaftaleno
[00205] Uma mistura de l-bromo-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno (1,50 g, 5,05 mmol) e Cs2CO3 (4,984 g, 15,10 mmol) em DMF (20 mL) é desgaseificada com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (583 mg, 0,50 mmol) e 2,4,6trimetil-l,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (659 mg, 5,25 mmol) são então adicionados e a mistura é desgaseificada novamente com nitrogênio. A RM é então aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e diluída com Et2O e água. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 3-metoxi-2-(metoximetoxi)-lmetilnaftaleno como um óleo incolor (950 mg, 81%). LC-MS B: ír = 0,99 min.; [M+H]+ = 233,31.
A.l.19.6. l-bromo-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno
[00206] Uma solução resfriada (0°C) de l-bromo-3-metoxinaftalen-2ol (3,00 g, 11,30 mmol) em DMF anidro (50 mL) é tratada em porções com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 540 mg, 13,50 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 15 min. A mistura resfriada resultante (0°C) é então adicionado éter clorometilmetílico (1,71 mL, 22,50 mmol) e a agitação à RT é continuada por 1,5 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada orgânica é sucessivamente lavada com água e salmoura, seca com MgSCfl anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz l-bromo-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno como um óleo
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171/401 incolor (3,29 g, 98%). LC-MS B: tR = 1,03 min; sem ionização.
A.1.20. 6-Cloro-N-(2-(l-fluoro-3-metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin4-amina
[00207] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(l-fluoro-3-metoxinaftalen2-il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,07 min.; [M+H]+ = 332,16.
A.l.20.1. Cloridrato de 2-(l-fluoro-3-metoxinaftalen-2-il)etan-lamina
[00208] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(l-fluoro-3-metoxinaftalen-2il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 220,28.
A. 1.20.2. (2-(l-fluoro-3-metoxinaftalen-2-il)etil)carbamato de tercbutila
[00209] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando trifluorometanossulfonato de l-fluoro-3metoxinaftalen-2-ila. LC-MS B: tR = 1,09 min.; [M+H]+ = 320,18.
A.l.20.3. Trifluorometanossulfonato de l-fluoro-3-metoxinaftalen-2ila
[00210] Uma solução de l-fluoro-3-metoxinaftalen-2-ol (740 mg, 3,85 mmol) e TEA (1,40 mL, 10,00 mmol) em DCM anidro (38 mL) é tratada em porções à RT com l,l,l-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil) metanossulfonamida (1,667 g, 4,62 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então concentrada sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz trifluorometanossulfonato de l-fluoro-3-metoxinaftalen-2-ila como um óleo incolor (1,02 g, 82%). LC-MS B: tR = 1,13 min; sem ionização.
A. 1.20.4. 1 -fluoro-3 -metoxinaftalen-2-ol
[00211] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.19.4. usando l-fluoro-3-metoxi-2
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172/401 (metoximetoxi)naftaleno. LC-MS B: tR = 0,84 min; sem ionização.
A.l.20.5. l-Fluoro-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno
[00212] A uma solução resfriada (-78°C) de l-bromo-3-metoxi-2(metoximetoxi)naftaleno (1,78 g, 5,99 mmol) em EtiO anidro (60 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BuLi (1,6 M em hexanos, 11,30 mL, 18,08 mmol) e a RM é deixada aquecer até 0°C e é então adicionalmente agitada a 0°C, sob nitrogênio, por 1 h. Uma solução de N-fluoro-N(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (5,842 g, 18,00 mmol) em THF anidro (60 mL) é adicionada gota a gota à mistura anterior e a agitação é então continuada à RT por 1 h. A RM resfriada (0°C) é então tratada gota a gota com água e deixada aquecer até a RT. E adicionado EtOAc e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz l-fluoro-3-metoxi-2(metoximetoxi)naftaleno como um sólido amarelo (1,23 g, 87%). LC-MS B: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 237,11.
A.l.20.6. l-bromo-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno
[00213] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.19.6. usando l-bromo-3-metoxinaftalen-2-ol. LC-MS B: ír = 1,03 min; sem ionização.
A.1.21. 3-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)-4-metil-2naftonitrila
[00214] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 3-(2-aminoetil)-4-metil-2naftonitrila. LC-MS B: tR = 1,03 min.; [M+H]+ = 323,12.
A.1.21.1. Cloridrato de 3-(2-aminoetil)-4-metil-2-naftonitrila
[00215] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(3-ciano-l-metilnaftalen-2-il)etil)
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173/401 carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 211,28.
A.l.21.2. (2-(3-ciano-l-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de tercbutila
[00216] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando trifluorometanossulfonato de 3-ciano-lmetilnaftalen-2-ila. LC-MS B: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 311,28.
A.l.21.3. Trifluorometanossulfonato de 3-ciano-l-metilnaftalen-2-ila [00217] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.20.3. usando 3-hidroxi-4-metil-2-naftonitrila. LC-MS B: ír = 1,10 min; sem ionização.
A.l.21.4. 3-hidroxi-4-metil-2-naftonitrila
[00218] A uma solução de 3-bromo-l-metilnaftalen-2-ol (2,28 g, 9,62 mmol) em DMF anidro (60 mL) são adicionados sucessivamente cianeto de zinco (1,383 g, 11,50 mmol), Pdz(dba)3 (454 mg, 0,48 mmol), Xantphos (574 mg, 0,96 mmol) e TMEDA (291 pL, 1,92 mmol). A RM é aquecida a 140°C por 20 min. A RM é deixada resfriar até a RT e é então filtrada sobre celite. Agua e EtzO são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 3-hidroxi-4-metil-2-naftonitrila como um sólido amarelo (1,54 g, 87%). LC-MS B: tR = 0,87 min; sem ionização.
A.l.21.5. 3-bromo-2-(metoximetoxi)-l-metilnaftaleno
[00219] A uma solução resfriada (0°C) de 2-(metoximetoxi)-lmetilnaftaleno (3,06 g, 15,10 mmol) em EtzO anidro (168 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BuLi (1,6 M em hexanos, 18,90 mL, 30,24 mmol) e a RM é deixada aquecer até a RT e é então adicionalmente agitada a a RT, sob nitrogênio, por 2 h. 1,2-dibromoetano disponível para comercialização (5,27 mL, 60,50 mmol) é adicionada gota a gota à mistura anterior e a
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174/401 agitação é então continuada à RT por 1,5 h. A RM resfriada (0°C) é então tratada gota a gota com NH4CI sat. aq. e é deixada aquecer até a RT. E adicionado EtOAc e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 3-bromo-2-(metoximetoxi)-l-metilnaftaleno como um óleo amarelo (3,36 g, 79%). LC-MS B: tR = 1,05 min.; [M+H]+ = 281,03.
A. 1.21.6. 2- (metoximetoxi) -1 -metilnaftaleno
[00220] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.19.6. usando l-metilnaftalen-2-ol. LC-MS B: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 203,18.
A.1.22. 3-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)-4-fluoro-2naftonitrila
[00221] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 3-(2-aminoetil)-4-fluoro-2naftonitrila. LC-MS B: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 327,09.
A.l.22.1. Cloridrato de 3-(2-aminoetil)-4-fluoro-2-naftonitrila
[00222] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(3-ciano-l-fluoronaftalen-2il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 215,27.
A.l.22.2. (2-(3-ciano-l-fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de tercbutila
[00223] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando trifluorometanossulfonato de 3-ciano-lfluoronaftalen-2-ila. LC-MS B: tR = 1,04 min.; [M+H]+ = 315,22.
A.l.22.3. Trifluorometanossulfonato de 3-ciano-l-fluoronaftalen-2ila
[00224] O composto título é preparado de acordo com o procedimento
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175/401 descrito acima em A. 1.19.3. usando 4-fluoro-3-hidroxi-2-naftonitrila. LC-MS B: tR = 1,09 min; sem ionização.
A.l.22.4. 4-fluoro-3-hidroxi-2-naftonitrila
[00225] A uma solução de 4-fluoro-3-(metoximetoxi)-2-naftaldeído (1,15 g, 4,91 mmol) em piridina anidra (1,66 mL, 20,50 mmol) é adicionado cloridrato de hidroxilamina (383 mg, 5,45 mmol) e a mistura é agitada à RT por 1 h. A RM é aquecida a 80°C e anidrido acético (0,89 mL, 9,42 mmol) é então adicionado gota a gota. Após a conclusão da adição, a mistura é aquecida a 100°C por 20 min. A RM é então deixada resfriada até a RT, diluída com EtOAc e lavada sucessivamente com HC1 aq. 1 M e NaHCCL sat. aq.. A camada orgânica é seca com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 4-fluoro-3-hidroxi-2-naftonitrila como um sólido amarelo pálido (630 mg, 69%). LC-MS B: tR = 0,84 min; sem ionização.
A.l.22.5. 4-fluoro-3-(metoximetoxi)-2-naftaldeído
[00226] A uma solução resfriada (-78 °C) de l-fluoro-2(metoximetoxi)naftaleno (2,533 g, 12,30 mmol) em THF anidro (100 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BuLi (1,6 M em hexanos, 19,20 mL, 30,72 mmol) e a RM é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 1 h. DMF anidro (1,90 mL, 24,60 mmol) é então adicionado gota a gota à mistura anterior e a agitação a -78°C é continuada por 15 min. A RM resfriada é então tratada gota a gota com NH4CI sat. aq. e é deixada aquecer até a RT. EtOAc é adicionado, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 4-fluoro-3-(metoximetoxi)-2-naftaldeído como um óleo amarelo (2,90 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,95 min.; [M+H]+ = 235,27.
A.l.22.6. l-Fluoro-2-(metoximetoxi)naftaleno
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176/401
[00227] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.19.6. usando l-fluoronaftalen-2-ol. LC-MS B: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 207,25.
A.1.23. 6-Cloro-N-(2-(l,3-difluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4amina
[00228] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(l,3-difluoronaftalen-2il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 320,13.
A.l.23.1. Cloridrato de 2-(l,3-difluoronaftalen-2-il)etan-l-amina [00229] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(1,3-difluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 208,26.
A.l.23.2. (2-(1,3-difluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de terc-butila
[00230] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando trifluorometanossulfonato de 1,3difluoronaftalen-2-ila. LC-MS B: tR = 1,08 min; sem ionização.
A.l.23.3. Trifluorometanossulfonato de l,3-difluoronaftalen-2-ila [00231] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.20.3. usando l,3-difluoronaftalen-2-ol. LC-MS B: tR = 1,12 min; sem ionização.
A.l.23.4. l,3-difluoronaftalen-2-ol
[00232] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.19.4. usando l,3-difluoro-2-(metoximetoxi)naftaleno. LC-MS B: tR = 0,85 min; sem ionização.
A. 1.23.5. l,3-Difluoro-2-(metoximetoxi)naftaleno
[00233] A uma solução resfriada (-78°C) de l-fluoro-2(metoximetoxi)naftaleno (1,50 g, 7,27 mmol; preparação descrita em A. 1.22.6.) em THF anidro (35 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BuLi (1,6 M em hexanos, 9,06 mL, 14,49 mmol) e a mistura é adicionalmente
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177/401 agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 1 h. Uma solução de N-fluoro-N(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (5,202 g, 16,00 mmol) em THF anidro (10 mL) é adicionada gota a gota à mistura anterior e a agitação é então continuada a 0°C por 15 min. A RM é tratada gota a gota com NH4CI sat. aq. e é então deixada aquecer até a RT. E adicionado EtOAc e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz l,3-difluoro-2(metoximetoxi)naftaleno como um óleo amarelo (1,30 g, 80%). LC-MS B: ír = 1,00 min; sem ionização.
A.1.24. 6-Cloro-N-(2-(4-cloro-3-metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin4-amina
[00234] Uma solução de l-cloro-3-(2-((6-cloropirimidin-4il)amino)etil)naftalen-2-ol (100 mg, 0,29 mmol) em DMF anidro (3 mL) é tratada à RT com carbonato de césio (117 mg, 0,35 mmol) e iodometano (38 pL, 0,61 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 3 h. Agua é adicionada e a mistura é extraída três vezes com EtzO. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas duas vezes com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 6-cloro-N(2-(4-cloro-3-metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido esbranquiçado (98 mg, 94%). LC-MS B: ír = 1,08 min.; [M+H]+ = 348,13.
A.l.24.1. l-Cloro-3-(2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)etil)naftalen-2ol
[00235] Uma mistura de 6-cloro-N-(2-(4-cloro-3-metoxinaftalen-2il)etil)pirimidin-4-amina (390 mg, 1,03 mmol) em MeOH (2 mL) e DCM (2 mL) é tratada com HC1 aq. 12 M (0,17 mL; 2,04 mmol) e a suspensão resultante é agitada à RT durante a noite. Agua e DCM são então adicionados e o precipitado resultante é filtrado. O sólido isolado é adicionalmente seco
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178/401 sob alto vácuo, proporcionando l-cloro-3-(2-((6-cloropirimidin-4-il)amino) etil)naftalen-2-ol como um sólido incolor (304 mg, 88%). LC-MS B: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 334,12.
A.l.24.2. 6-Cloro-N-(2-(4-cloro-3-(metoximetoxi)naftalen-2il)etil)pirimidin-4-amina
[00236] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(4-cloro-3-(metoximetoxi)naftalen-2il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,08 min.; [M+H]+ = 378,17.
A.l.24.3. 2-(4-Cloro-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etan-l-amina
[00237] 95% de H2SO4 (88 pL) é adicionado gota a gota a uma solução resfriada (-10°C) de LAH (2 M em THF, 2,51 mL, 5,02 mmol) e a mistura é agitada a -10°C por 20 min. Uma solução de l-cloro-2-(metoximetoxi)-3-(2nitrovinil)naftaleno (420 mg, 1,43 mmol) em THF anidro (10 mL) é então adicionada gota a gota e a agitação é continuada a -10°C por 30 min, e depois a 0°C por 1 h. A RM é tratada sucessivamente com 2-propanol (23 mL) e com NaOH aq. 2,8 M (0,6 mL) e, em seguida, é deixada aquecer até a RT. A suspensão resultante é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida proporcionando 2-(4-cloro-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etan-l-amina como um óleo laranja (384 mg, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 266,25.
A.l.24.4. l-cloro-2-(metoximetoxi)-3-(2-nitrovinil)naftaleno
[00238] A uma solução de 4-cloro-3-(metoximetoxi)-2-naftaldeído (910 mg, 3,63 mmol) em nitrometano (7 mL) são adicionados sucessivamente o peneiras moleculares (4A, 95 mg), butilamina (42 pL, 0,42 mmol) e ácido acético (42 pL, 0,74 mmol). A RM é aquecida a 90°C por 25 min. A RM é então filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz l-cloro-2-(metoximetoxi)-3-(2nitrovinil)naftaleno como um sólido laranja (420 mg, 39%). LC-MS B: tR = 1,08 min; sem ionização.
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179/401
A.l.24.5. 4-cloro-3-(metoximetoxi)-2-naftaldeído
[00239] A uma solução resfriada (-78 °C) de l-cloro-2(metoximetoxi)naftaleno (810 mg, 3,64 mmol) em THF anidro (30 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BuLi (1,6 M em hexanos, 5,70 mL, 9,12 mmol) e a RM é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 1 h. DMF anidro (0,563 mL, 7,28 mmol) é então adicionado gota a gota à mistura anterior e a agitação a -78°C é continuada por 15 min. A RM resfriada é então tratada gota a gota com NH4CI sat. aq. e é deixada aquecer até a RT. EtOAc é adicionado, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 4-cloro-3-(metoximetoxi)-2-naftaldeído como um sólido amarelo pálido (910 mg, 99%). LC-MS B: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 251,24.
A.l.24.6. l-cloro-2-(metoximetoxi)naftaleno
[00240] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.19.6. usando l-cloronaftalen-2-ol. LC-MS B: tR = 1,01 min.; [M+H]+ = 223,18.
A.1.25. 6-Cloro-N-(2-(4-fluoro-3-metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin4-amina
[00241] Uma solução de 3-(2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-lfluoronaftalen-2-ol (149 mg, 0,46 mmol) em DMF anidro (6 mL) é tratada à RT com carbonato de césio (183 mg, 0,56 mmol) e iodometano (59 pL, 0,93 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1,5 h. Agua é adicionada e a mistura é extraída três vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas duas vezes com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 6-cloro-N-(2-(4-fluoro-3metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido incolor (89 mg, 57%). LC-MS B: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 332,20.
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180/401
A.l.25.1. 3-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)-l-fluoronaftalen-2ol
[00242] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.19.4. usando 6-cloro-N-(2-(4-fluoro-3(metoximetoxi)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina. LC-MS B: tR = 0,95 min.; [M+H]+ = 318,16.
A.l.25.2. 6-Cloro-N-(2-(4-fluoro-3-(metoximetoxi)naftalen-2il)etil)pirimidin-4-amina
[00243] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(4-fluoro-3-(metoximetoxi)naftalen-2il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,05 min.; [M+H]+ = 362,20.
A.l.25.3. 2-(4-fluoro-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etan-l-amina
[00244] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.24.3. usando l-fluoro-2-(metoximetoxi)-3-(2nitrovinil)naftaleno. LC-MS B: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 250,31.
A.l.25.4. l-fluoro-2-(metoximetoxi)-3-(2-nitrovinil)naftaleno
[00245] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.24.4. usando 4-fluoro-3-(metoximetoxi)-2-naftaldeído (preparação descrita em A. 1.22.5.). LC-MS B: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 278,40.
A.1.26. N-(2-(Benzo[b]tiofen-5-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
[00246] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-lamina. LC-MS B: tR = 1,01 min.; [M+H]+ = 289,95.
A.l.26.1. Cloridrato de 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina
[00247] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 178,12.
A.l.26.2. (2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila
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181/401
[00248] O composto título é sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromobenzo[b]tiofeno. LC-MS B: ír = 1,03 min.; [M+H]+= 278,03.
A.1.27. N-(2-(Benzo[b]tiofen-6-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
[00249] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(benzo[b]tiofen-6-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,90 min.; [M+H]+ = 290,05.
A.l.27.1. 2-(benzo[b]tiofen-6-il)etan-l-amina
[00250] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando benzo[b]tiofeno-6-carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 178,27.
A.1.28. N-(2-(Benzo[b]tiofen-5-il)etil)-6-cloro-2-metilpirimidin-4amina
[00251] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-lamina (preparação descrita em A. 1.26.1.) e 4,6-dicloro-2-metilpirimidina. LC-MS B: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 303,99.
A.1.29. 6-Cloro-N-(2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4amina
[00252] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5il)etan-l-amina. LC-MS B: ír = 1,03 min.; [M+H]+ = 304,04.
A.l.29.1. Cloridrato de 2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina [00253] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: ír = 0,58 min.; [M+H]+ = 192,18. A.l.29.2. (2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila [00254] O composto título é sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromo-3-metilbenzo[b]tiofeno. LC-MS
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182/401
B: ír = 1,06 min; sem ionização.
A.1.30. 5-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)benzo[b]tiofeno-3carbonitrila
[00255] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 5-(2aminoetil)benzo[b]tiofeno-3-carbonitrila. LC-MS B: ír = 0,96 min.; [M+H]+ = 315,01.
A.l.30.1. Cloridrato de 5-(2-aminoetil)benzo[b]tiofeno-3carbonitrila
[00256] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(3-cianobenzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: ír = 0,55 min.; [M+H]+ = 203,04.
A.l.30.2. (2-(3-cianobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila [00257] O composto título é sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromobenzo[b]tiofeno-3-carbonitrila. LC-MS B: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 303,08.
A. 1.30.3. 5-bromobenzo [b]tiofeno-3 -carbonitrila
[00258] Uma suspensão bem agitada de 5-bromobenzo[b]tiofeno-3carbaldeído (1,00 g, 4,02 mmol) e azida de sódio (392 mg, 6,03 mmol) em MeCN anidro (4 mL) é tratada à RT com uma solução de ácido trifluorometanossulfônico (1,09 mL, 12,10 mmol) em MeCN anidro (10 mL). A RM é adicionalmente agitada à RT, sob nitrogênio, durante 0,5 h. Adiciona-se água e a mistura é filtrada. O sólido coletado é lavado com água e é então dissolvido em EtOAc. A camada orgânica é seca com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 5-bromobenzo[b]tiofeno-3carbonitrila como um sólido vermelho (694 mg, 72%). LC-MS B: ír = 0,97 min; sem ionização.
A.1.31. 6-Cloro-N-(2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 195/462
183/401 amina
[00259] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,04 min.; [M+H]+ = 320,09.
A.l.31.1. Cloridrato de 2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina
[00260] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 208,19.
A.l.31.2. (2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de tercbutila
[00261] O composto título é sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno. LCMS B: tR = 1,04 min.; [M+H]+ = 308,12.
A.l.31.3. 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno
[00262] Uma mistura de ácido 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2carboxílico (2.260 g, 7,87 mmol) e óxido de cobre(I) (4,393 g, 30,70 mmol) em DMF (42 mL) é aquecida a 140°C por 21h. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada sobre celite para remover os sais de cobre que são lavados com EtzO. Agua e EtiO são adicionados ao filtrado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno como um sólido laranja pálido (1,580 g, 87%). LC-MS B: tR = 0,99 min; sem ionização.
A.l.31.4. Ácido 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[00263] Uma mistura de 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila (2,970 g, 9,86 mmol) em THF (80 mL), MeOH (9 mL) e água (27 mL) é tratada em porções com hidróxido de lítio (709 mg, 29,60 mmol). A RM é agitada à RT durante a noite. A RM é então acidificada por
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184/401 adição de HC1 aq. 2 M e os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. A suspensão resultante é filtrada e o sólido separado é então lavado com água e seco sob alto vácuo para dar ácido 5-bromo-6metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico como um sólido incolor (2.260 g, 80%). LC-MS B: ír = 0,87 min; sem ionização.
A.l.31.5. 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila [00264] A uma mistura resfriada (0°C) de 5-bromo-2-fluoro-4metoxibenzaldeído (2,500 g, 10,50 mmol) e carbonato de potássio (2,224 g, 15,80 mmol) em DMF (15 mL) é adicionado gota a gota 2- mercaptoacetato de metila (0,99 mL, 10,50 mmol). A RM é agitada à RT por lhe depois aquecida a 60°C durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e a água é adicionada. A suspensão resultante é filtrada e o sólido separado é então lavado com água e seco sob alto vácuo para dar 5-bromo-6metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila como um sólido amarelo (2,970 g, 94%). LC-MS B: ír = 1,06 min; sem ionização.
A.1.32. 6-Cloro-N-(2-(6-etoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4amina
[00265] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(6-etoxibenzo[b]tiofen-5il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,07 min.; [M+H]+ = 334,07.
A.l.32.1. Cloridrato de 2-(6-etoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina [00266] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(6-etoxibenzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: ír = 0,65 min.; [M+H]+ = 222,10.
A.l.32.2. (2-(6-etoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila [00267] O composto título é sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromo-6-etoxibenzo[b]tiofeno. LC-MS B: tR = 1,08 min.; [M+H]+ = 322,02.
A.l.32.3. 5-bromo-6-etoxibenzo[b]tiofeno
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185/401
[00268] A uma solução de 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol (190 mg, 0,82 mmol) em DMF anidro (8 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (270 mg, 0,82 mmol) e iodoetano (73 pL, 0,91 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 5-bromo-6etoxibenzo[b]tiofeno como um óleo amarelo (241 mg, quantitativo). LC-MS B: ír = 1,05 min; sem ionização.
A.l.32.4. 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol
[00269] A uma solução resfriada (-78°C) de 5-bromo-6metoxibenzo[b]tiofeno (710 mg, 2,92 mmol; preparação descrita em A.l.31.3.) em DCM anidro (10 mL) é adicionada gota a gota uma solução de tribrometo de boro (1 M em DCM, 5,84 mL, 5,84 mmol) e a RM é adicionalmente agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então despejada sobre água gelada e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol como um sólido laranja pálido (190 mg, 28%). LC-MS B: ír = 0,86 min; sem ionização.
A.1.33. 5-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)benzo[b]tiofeno-6carbonitrila
[00270] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 5-(2aminoetil)benzo[b]tiofeno-6-carbonitrila. LC-MS B: ír = 0,94 min.; [M+H]+ = 315,03.
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186/401
Figure BR112019024105A2_D0067
A.1.33.13. A.1.33.12.
Figure BR112019024105A2_D0068
A.1.33.6. (R = H)
A.1.33.5. (R = Boc)
Figure BR112019024105A2_D0069
A.1.33.8. (R' = H)
A.1.33.7. (R1 = Boc)
Figure BR112019024105A2_D0070
A.1.33.11. (R = CO2Me)
A.1.33.10. (R = CO2H)
Figure BR112019024105A2_D0071
A.1.33.4. (R' = H)
A. 1.33.3. (R' = SO2CF3)
Figure BR112019024105A2_D0072
A. 1.33.2. (R = Boc)
A.1.33.1. (R = H)
A.1.33.9. (R = H)
Figure BR112019024105A2_D0073
A.l.33.1. Cloridrato de 5-(2-aminoetil)benzo[b]tiofeno-6carbonitrila
[00271] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(6-cianobenzo[b]tiofen-5 il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 203,15.
A.l.33.2. (2-(6-cianobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila
[00272] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.14.2. usando o intermediário A.l.33.3. LC-MS B: tR =
1,00 min.; [M+H]+ = 303,07.
A.l.33.3. Preparação do intermediário A.l.33.3.
[00273] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.13.3. usando o intermediário A.l.33.4. LC-MS B: tR = 1,26 min; sem ionização.
A.l.33.4. Preparação do intermediário A.l.33.4.
[00274] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.13.4. usando o intermediário A.l.33.5. LC-MS B: tR = 1,10 min.; [M+H]+ = 394,16.
A.l.33.5. Preparação do intermediário A.l.33.5.
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187/401
[00275] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.13.5. usando (2-(6-((terc-butoxicarbonil)oxi) benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 1,24 min; sem ionização.
A. 1.33.6. (2-(6-((terc-butoxicarbonil)oxi)benzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila
[00276] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando carbonato de 5-bromobenzo[b]tiofen-6-il terc-butila. LC-MS B: tR = 1,12 min.; [M+H]+ = 394,17.
A.l.33.7. Carbonato de 5-bromobenzo[b]tiofen-6-il terc-butila
[00277] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.1.13.7. usando 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol. LC-MS B: tR = 1,09 min; sem ionização.
A.l.33.8. 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol
[00278] Uma mistura de 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno (1,55 g, 5,67 mmol) em MeOH (11 mL) e DCM (11 mL) é tratada com HC1 aq. 12 M (0,94 mL; 11,28 mmol) e a suspensão resultante é agitada à RT durante a noite. A RM é então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é adicionalmente seco sob alto vácuo, produzindo 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol como um sólido amarelo. LC-MS B: tR = 0,85 min; sem ionização.
A.l.33.9. 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno
[00279] Uma mistura de ácido 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo
[b]tiofeno-2-carboxílico (2.30 g, 7,25 mmol) e óxido de cobre(I) (259 mg, 1,81 mmol) em DMF (36 mL) é aquecida a 140°C por 15 h. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada sobre celite para remover os sais de cobre que são lavados com EtzO. Agua e EtiO são adicionados ao filtrado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de
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188/401 heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz 5-bromo-6(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno como um óleo amarelo (1,550 g, 78%). LCMS B: tR = 1,02 min; sem ionização.
A.l.33.10. Acido 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno-2carboxilico
[00280] Uma mistura de 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila (2,380 g, 7,19 mmol) em THF (85 mL), MeOH (17 mL) e água (17 mL) é tratada em porções com hidróxido de litio (516 mg, 21,60 mmol). A RM é agitada à RT por 3 h. Os solventes orgânicos são então removidos sob pressão reduzida e a camada aquosa é acidificada por adição de HC1 aq. 1 Μ. A suspensão resultante é filtrada e o sólido separado é então lavado com água e seco sob alto vácuo para dar ácido 5-bromo-6(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico como um sólido incolor (2,30 g, quantitativo). LC-MS B: ír = 0,88 min; sem ionização.
A.l.33.11. 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[00281] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.31.5. usando 5-bromo-2-fluoro-4-(metoximetoxi) benzaldeído e 2-mercaptoacetato de metila. LC-MS B: tR = 1,04 min; sem ionização.
A.l.33.12. 5-bromo-2-fluoro-4-(metoximetoxi)benzaldeído
[00282] Uma solução resfriada (0°C) de 5-bromo-2-fluoro-4hidroxibenzaldeído (1,90 g, 8,68 mmol) em DMF anidro (40 mL) é tratada em porções com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 347 mg, 8,68 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 15 min. A mistura resfriada resultante (0°C) é então adicionado éter clorometilmetílico (1,32 mL, 17,40 mmol) e a agitação à RT é continuada durante a noite. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada orgânica é sucessivamente lavada com água e salmoura, seca com MgSCU anidro,
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189/401 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 5-bromo-2-fluoro-4(metoximetoxi)benzaldeído como um sólido amarelo pálido (2,33 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,90 min; sem ionização.
A.l.33.13. 5-bromo-2-fluoro-4-hidroxibenzaldeído
[00283] Uma mistura de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzaldeído (3,311 g, 13,90 mmol) e cloreto de lítio (2,385 g, 55,70 mmol) em DMF anidro (60 mL) é aquecida a 140°C durante a noite. A RM é deixada resfriar à RT, despejada em água gelada e depois acidificada pela adição de HC1 aq. 12 M. A solução resultante é extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 5-bromo-2-fluoro-4-hidroxibenzaldeído como um sólido amarelo pálido (1,90 g, 62%). LC-MS B: tR = 0,76 min; sem ionização.
A.1.34. N-(2-(Benzofuran-6-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
[00284] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(benzofuran-6-il)etan-lamina. LC-MS A: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 273,99.
A.l.34.1. Cloridrato de 2-(benzofuran-6-il)etan-l-amina
[00285] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(benzofuran-6-il)etil)carbamato de tercbutila. LC-MS A: tR = 0,48 min.; [M+H]+ = 162,14.
A.l.34.2. (2-(benzofuran-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00286] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.2.2. usando 6-bromobenzofurano. LC-MS A: tR = 0,89 min; sem ionização.
A. 1.35. N-(2- (Benzofuran-5-il)etil) -6-cloropirimidin-4-amina
[00287] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(benzofuran-5-il)etan-l-amina. LC-MS A:
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190/401 tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 273,96.
A. 1.35.1. 2- (benzofuran-5-il)etan-1 -amina
[00288] A uma solução de benzofuran-5-carbaldeído (600 mg, 4,02 mmol) em nitrometano (4 mL) são adicionados sucessivamente peneiras ο moleculares de 4A (47 mg), butilamina (47 pL, 0,47 mmol) e ácido acético (47 pL, 0,82 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, por 1 h. A RM é então filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano/DCM = 4/1 para heptano/DCM = 2/3) produz 5-(2nitrovinil)benzofurano como um sólido amarelo pálido (451 mg, 59%). LCMS A: tR = 0,86 min; sem ionização.
[00289] A uma solução resfriada (0°C) de 5-(2-nitrovinil)benzofurano (451 mg, 2,39 mmol) em THF anidro (19 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2 M em THF, 4,17 mL, 8,34 mmol). A mistura é então agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. A RM resfriada (0°C) é tratada sucessivamente com água (0,3 mL), 15% de NaOH aq. (0,3 mL) e água (1 mL). A mistura heterogênea resultante é então filtrada e o sólido separado é lavado com Et2O. As camadas do filtrado são separadas e a camada aquosa é extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas são então secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de DCM a DCM/MeOH/25% NH4OH aq. = 10/1/0,2) produz 2-(benzofuran-5-il)etan-l-amina como um óleo amarelo pálido (182 mg, 47%). LC-MS A: tR = 0,49 min.; [M+H]+ = 162,09.
A.1.36. 6-Cloro-N-(2-(6-metoxibenzofuran-5-il)etil)pirimidin-4amina
[00290] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(6-metoxibenzofuran-5il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 304,07.
A.l.36.1. Cloridrato de 2-(6-metoxibenzofuran-5-il)etan-l-amina
[00291] O composto título é preparado de acordo com o procedimento
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 203/462
191/401 descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(6-metoxibenzofuran-5-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 192,24.
A.l.36.2. (2-(6-metoxibenzofuran-5-il)etil)carbamato de terc-butila
[00292] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromo-6-metoxibenzofurano. LC-MS A: tR = 0,91 min.; [M+H]+ = 292,16.
A.l.36.3. 5-Bromo-6-metoxibenzofurano
[00293] A uma solução de 5-bromo-2-hidroxi-4-metoxibenzaldeído (5,00 g, 20,60 mmol) em DMF anidro (40 mL) à RT adicionou-se sucessivamente 2-bromoacetato de etila (2,44 mL, 21,56 mmol), carbonato de potássio (2,98 g, 21,56 mmol) e iodeto de potássio (171 mg, 1,03 mmol). A RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, por 80 min. A RM é então deixada resfriar até a RT. E adicionada água e o precipitado resultante é filtrado e lavado com água. O sólido obtido é então dissolvido em EtOAc e essa solução é seca com MgS020.60 mmol anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, produzindo 2-(4-bromo-2-formil-5-metoxifenoxi)acetato de etila como um sólido incolor (6,68 g, quantitativo). LC-MS A: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 316,95.
[00294] A uma solução de 2-(4-bromo-2-formil-5metoxifenoxi)acetato de etila (6,68 g, 20,60 mmol) em EtOH (27 mL) à RT é adicionado NaOH aq. 1 M (27,40 mL, 27,40 mmol) e a RM é aquecida a 50°C, sob nitrogênio, por 20 min. A RM é então deixada resfriar à RT e é tratada com HC1 aq. 1 M (27,40 mL). O EtOH é removido sob pressão reduzida e a mistura aquosa residual é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4bromo-2-formil-5-metoxifenoxi)acético como um sólido amarelo pálido (6,01 g, 100%). LC-MS A: tR = 0,71 min.; [M+H]+ = 288,99.
[00295] Uma mistura de ácido 2-(4-bromo-2-formil-5-metoxifenoxi)
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192/401 acético (1,50 g, 5,19 mmol) em anidrido acético (6,13 mL, 64,84 mmol) à RT é tratada com acetato de sódio (1,27 g, 15,48 mmol) e depois é aquecida ao refluxo (150°C), sob nitrogênio, por 15 h. A RM é deixada resfriar até a RT, diluída com tolueno (20 mL) e tratada com NaOH aq. 1 M (40 mL). Após agitação à RT por 1 h, a RM é diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 9/1) produz 5-bromo6-metoxibenzofurano como um óleo incolor (0,74 g, 63%). LC-MS A: tR = 0,87 min; sem ionização.
A.1.37. 6-Cloro-N-(2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etil)pirimidin-4amina
[00296] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(6-fluorobenzofuran-5il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 292,07.
A.l.37.1. Cloridrato de 2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etan-l-amina
[00297] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,51 min.; [M+H]+ = 180,27.
A.l.37.2. (2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etil)carbamato de terc-butila [00298] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromo-6-fluorobenzofurano. LC-MS A: tR = 0,91 min; sem ionização.
A.l.37.3. 5-Bromo-6-fluorobenzofurano
[00299] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.36.3. usando 5-bromo-4-fluoro-2-hidroxibenzaldeído. LC-MS A: tR = 0,88 min; sem ionização.
A.1.38. 6-Cloro-N-(2-(5-metoxibenzofuran-6-il)etil)pirimidin-4amina
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193/401
[00300] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(5-metoxibenzofuran-6il)etan-l-amina. LC-MS A: ír = 0,89 min.; [M+H]+ = 304,06.
A.l.38.1. Cloridrato de 2-(5-metoxibenzofuran-6-il)etan-l-amina
[00301] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(5-metoxibenzofuran-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,53 min.; [M+H]+ = 192,22.
A.l.38.2. (2-(5-metoxibenzofuran-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00302] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.2.2. usando 6-bromo-5-metoxibenzofurano. LC-MS A: tR = 0,91 min; sem ionização.
A.l.38.3. 6-Bromo-5-metoxibenzofurano e ácido 6-bromo-5metoxibenzofuran-2-carboxílico
[00303] A uma solução de 4-bromo-2-hidroxi-5-metoxibenzaldeído (3,00 g, 12,60 mmol) em DMF anidro (25 mL) à RT adicionou-se sucessivamente 2-bromoacetato de etila (1,50 mL, 13,20 mmol), carbonato de potássio (1,828 g, 13,20 mmol) e iodeto de potássio (105 mg, 0,63 mmol). A RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, por 30 min. A RM é então deixada resfriar até a RT. E adicionada água e o precipitado resultante é filtrado e lavado com água. O sólido obtido é então dissolvido em EtOAc e essa solução é seca com MgSÜ4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, produzindo 2-(5-bromo-2-formil-4-metoxifenoxi)acetato de etila como um sólido incolor (4,027 g, 100%). LC-MS A: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 316,95.
[00304] A uma solução de 2-(5-bromo-2-formil-4-metoxifenoxi) acetato de etila (4,027 g, 12,60 mmol) em EtOH (16 mL) à RT é adicionado NaOH aq. 1 M (16,5 mL, 16,5 mmol) e a RM é aquecida a 50°C, sob nitrogênio, por 30 min. A RM é então deixada resfriar à RT e é tratada com HC1 aq. 1 M (16,5 mL). O EtOH é removido sob pressão reduzida e a mistura aquosa residual é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas
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194/401 combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(5-bromo-2-formil-4metoxifenoxi)acético como um sólido amarelo (3,447 g, 94%). LC-MS A: ír = 0,70 min.; [M+H]+ = 288,98.
[00305] Uma mistura de ácido 2-(5-bromo-2-formil-4-metoxifenoxi) acético (3,447 g, 11,90 mmol) em anidrido acético (14,1 mL, 149,0 mmol) à RT é tratada com acetato de sódio (2,935 g, 35,80 mmol) e depois é aquecida ao refluxo (150°C), sob nitrogênio, por 15 h. A RM é deixada resfriar até a RT, diluída com tolueno (50 mL) e tratada com NaOH aq. 1 M (100 mL). Após agitação à RT por 1 h, a RM é adicionalmente diluída com água e EtOAc. Uma filtração subsequente produz ácido 6-bromo-5metoxibenzofuran-2-carboxílico como um sólido cinzento que é adicionalmente seco sob alto vácuo (2,09 g). LC-MS A: ír = 0,75 min; sem ionização. As camadas do filtrado são então separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 9/1) produz 6-bromo-5-metoxibenzofurano como um sólido incolor (838 mg, 31%). LC-MS A: ír = 0,87 min; sem ionização.
A.1.39. 6-Cloro-N-(2-(2-fluoro-5-metoxibenzofuran-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00306] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(2-fluoro-5metoxibenzofuran-6-il)etan-l-amina. LC-MS A: ír = 0,92 min.; [M+H]+ = 322,04.
A.l.39.1. Cloridrato de 2-(2-fluoro-5-metoxibenzofuran-6-il)etan-lamina
[00307] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(2-fluoro-5-metoxibenzofuran-6
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195/401 il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 210,13.
A.l.39.2. (2-(2-fluoro-5-metoxibenzofuran-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00308] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-2-fluoro-5-metoxibenzofurano. LC-MS A: tR = 0,95 min.; [M+H]+ = 310,09.
A.l.39.3. 6-bromo-2-fluoro-5-metoxibenzofurano
[00309] Uma mistura bem agitada de ácido 6-bromo-5metoxibenzofuran-2-carboxílico (1,60 g, 5,90 mmol, preparação descrita em A.l.38.3.), bis(tetrafluoroborato) de l-clorometil-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo [2.2.2]octano (3,30 g, 8,85 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (1,438 g, 17,10 mmol) em EtOAc (18 mL) e água (18 mL) é aquecida a 50°C por 3 h. Uma segunda adição de Selectfluor (3,30 g, 8,85 mmol) é então realizada e a RM é adicionalmente agitada a 50°C por 2,5 h. A RM é deixada resfriar até a RT, diluída com EtOAc e tratada com NaOH aq. 1 M. Após filtração sobre celite e separação das camadas, a camada orgânica é lavada com salmoura, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 9/1) produz 6-bromo2-fluoro-5-metoxibenzofurano como um óleo amarelo (240 mg, 17%). LCMS A: tR = 0,91 min; sem ionização.
A.1.40. 6-Cloro-N-(2-(6-metoxi-4-metilbenzofuran-5il)etil)pirimidin-4-amina
[00310] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(6-metoxi-4metilbenzofuran-5-il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,04 min.; [M+H]+ = 318,06.
A.l.40.1. Cloridrato de 2-(6-metoxi-4-metilbenzofuran-5-il)etan-lamina
[00311] O composto título é preparado de acordo com o procedimento
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196/401 descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(6-metoxi-4-metilbenzofuran-5il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 206,13.
A.l.40.2. (2-(6-metoxi-4-metilbenzofuran-5-il)etil)carbamato de tercbutila
[00312] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromo-6-metoxi-4-metilbenzofurano. LC-MS B: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 305,98.
A.l.40.3. 5-bromo-6-metoxi-4-metilbenzofurano
[00313] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.36.3. usando 3-bromo-6-hidroxi-4-metoxi-2metilbenzaldeído. LC-MS B: tR = 1,02 min; sem ionização.
A. 1.40.4. 3-bromo-6-hidroxi-4-metoxi-2-metilbenzaldeído
[00314] Uma solução de 2-hidroxi-4-metoxi-2-metilbenzaldeído (3,90 g, 23,50 mmol) em MeCN anidro (75 mL) é tratada com ácido ptoluenossulfônico mono-hidratado (228 mg, 1,18 mmol) e a mistura é agitada à RT por 15 min. N-bromossuccinimida (4,18 g, 23,50 mmol) é então adicionada em porções e a RM é agitada à RT por 15 h. EtzO e 10% de tiossulfato de sódio aq. são adicionados à RM e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada sucessivamente com 10% de tiossulfato de sódio aq. e água, seca com MgSCU anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 9/1) produz 3-bromo-6-hidroxi-4-metoxi-2-metilbenzaldeído como um sólido incolor (4,10 g, 71%). LC-MS B: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 245,07.
A. 1.40.5. 2-hidroxi-4-metoxi-6-metilbenzaldeído
[00315] Uma solução de 2,4-di-hidroxi-6-metilbenzaldeído (4,01 g,
25,80 mmol) em acetona anidra (180 mL) é tratada com carbonato de potássio (3,57 g, 25,80 mmol) e iodometano (24,2 mL, 387,0 mmol), e a RM é agitada à RT por 15 h. Agua e EtOAc são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é adicionalmente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas
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197/401 combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (heptano/EtOAc = 9/1) produz 2-hidroxi-4-metoxi-6-metilbenzaldeído como um sólido incolor (3,90 g, 91%). LC-MS B: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 167,03.
A.1.41. N-(2-(lH-Indol-6-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
[00316] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(lH-indol-6-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 273,09.
A.1.41.1. 2-(lH-indol-6-il)etan-l-amina
[00317] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando lH-indol-6-carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,46 min.; [M+H]+ = 161,19.
A.1.42. N-(2-(lH-Indol-5-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
[00318] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando 2-(lH-indol-5-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 273,05.
A.l.42.1. 2-(lH-indol-5-il)etan-l-amina
[00319] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando lH-indol-5-carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,40 min.; [M+H]+ = 161,46.
A.1.43. 6-Cloro-N-(2-(l-metil-lH-indol-6-il)etil)pirimidin-4-amina
[00320] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando 2-(l-metil-lH-indol-6-il)etan-l-amina. LCMS A: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 287,08.
A.l.43.1. 2-(l-Metil-lH-indol-6-il)etan-l-amina
[00321] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 1-metil-lH-indol-6-carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,51 min.; [M+H]+ = 175,35.
A.1.44. 6-Cloro-N-(2-(l-metil-lH-indol-5-il)etil)pirimidin-4-amina
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198/401
[00322] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando 2-(l-metil-lH-indol-5-il)etan-l-amina. LCMS A: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 287,14.
A.l.44.1. 2-(l-Metil-lH-indol-5-il)etan-l-amina
[00323] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 1-metil-lH-indol-5-carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,51 min.; [M+H]+ = 175,36.
A.1.45. 6-Cloro-N-(2-(l-etil-lH-indol-6-il)etil)pirimidin-4-amina [00324] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando 2-(l-etil-lH-indol-6-il)etan-l-amina. LCMS A: tR = 0,91 min.; [M+H]+ = 301,10.
A.l.45.1. 2-(l-etil-lH-indol-6-il)etan-l-amina
[00325] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando l-etil-lH-indol-6-carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 189,27.
A.1.46. 6-Cloro-N-(2-(l,3-dimetil-lH-indol-5-il)etil)pirimidin-4amina
[00326] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando 2-(l,3-dimetil-lH-indol-5-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 301,08.
A.l.46.1. 2-(l,3-Dimetil-lH-indol-5-il)etan-l-amina
[00327] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando l,3-dimetil-lH-indol-5-carbaldeído. LCMS A: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 189,20.
A.l.46.2. l,3-dimetil-lH-indol-5-carbaldeído
[00328] A uma solução resfriada (-78°C) de 5-bromo-l,3-dimetil-lHindol (1,31 g, 5,85 mmol) em THF anidro (60 mL) é adicionada uma solução de BuLi (2,5 M em hexanos, 2,45 mL, 6,12 mmol) e a RM é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 4 min. DMF anidra (641 mg, 8,77 mmol)
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199/401 é então adicionada à mistura anterior e a agitação a -50°C é continuada por 20 min. A RM é tratada com NH4CI sat. aq. e é deixada aquecer até a RT. Agua e EtzO são então adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é adicionalmente extraída com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (heptano/EtOAc = 4/1) produz l,3-dimetil-lH-indol-5carbaldeído como um óleo amarelo (0,56 g, 55%). LC-MS A: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 174,27.
A.l.46.3. 5-bromo-l,3-dimetil-lH-indol
[00329] A uma solução de 5-bromo-3-metil-lH-indol (2,00 g, 9,52 mmol) em DMF anidra (15 mL) é adicionado em porções hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 419 mg, 10,47 mmol) e a RM é adicionalmente agitada à RT, sob nitrogênio, por 30 min. lodometano (1,2 mL, 19,27 mmol) é então adicionado gota a gota à mistura anterior e a agitação à RT é continuada por 1,5 h. A RM resfriada (0°C) é tratada com água e deixada aquecer até a RT. A RM é então extraída três vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (heptano/DCM = 1/1) produz 5-bromo-l,3-dimetil-lH-indol como um óleo amarelo pálido (1,86 g, 87%). LC-MS A: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 224,07.
A.1.47. 6-cloro-N-(2-(6-fluoro-l-metil-lH-indol-5-il)etil)pirimidin4-amina
[00330] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.1.1. usando cloridrato de 2-(6-fluoro-l-metil-lH-indol5-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,90 min.; [M+H]+ = 305,01.
A.l.47.1. Cloridrato de 2-(6-Fluoro-l-metil-lH-indol-5-il)etan-lamina
[00331] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(6-fluoro-l-metil-lH-indol-5
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200/401 il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 193,21.
A.l.47.2. (2-(6-fluoro-l-metil-lH-indol-5-il)etil)carbamato de tercbutila
[00332] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.1.1.2. usando 5-bromo-6-fluoro-l-metil-lH-indol. LCMS A: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 293,15.
A.l.47.3. 5-bromo-6-fluoro-l-metil-lH-indol
[00333] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.46.3. usando 5-bromo-6-fluoro-lH-indol. LC-MS A: ír = 0,91 min.; [M+H]+ = 227,93.
A.1.48. N-(2-(Benzo[d]tiazol-6-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
[00334] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.1.1. usando cloridrato de 2-(benzo[d]tiazol-6-il)etan-lamina. LC-MS A: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 291,01.
A.l.48.1. Cloridrato de 2-(benzo[d]tiazol-6-il)etan-l-amina
[00335] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(benzo[d]tiazol-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,43 min.; [M+H]+ = 179,24.
A. 1.48.2. (2-(2-(benzo[d]tiazol-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00336] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.2.2. usando 6-bromobenzo[d]tiazol. LC-MS A: ír = 0,83 min.; [M+H]+= 279,16.
A.1.49. N-(2-(Benzo[d]tiazol-5-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
[00337] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.1.1. usando cloridrato de 2-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-lamina. LC-MS B: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 290,97.
A.l.49.1. Cloridrato de 2-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-l-amina
[00338] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)carbamato de
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201/401 terc-butila. LC-MS B: tR = 0,44 min.; [M+H]+ = 179,22.
A.l.49.2. (2-(2-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)carbamato de terc-butila
[00339] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.2.2. usando 5-bromobenzo[d]tiazol. LC-MS B: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 279,08.
A.1.50. N-(2-(Benzo[d]oxazol-6-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
[00340] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(benzo[d]oxazol-6-il)etan-lamina. LC-MS A: tR = 0,76 min.; [M+H]+ = 275,06.
A.l.50.1. Cloridrato de 2-(benzo[d]oxazol-6-il)etan-l-amina
[00341] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(benzo[d]oxazol-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,39 min.; [M+H]+ = 163,51.
A. 1.50.2. (2-(2-(benzo[d]oxazol-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00342] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.2.2. usando 6-bromobenzo[d]oxazol. LC-MS A: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 263,19.
A.1.51. N-(2-(Benzo[d]isotiazol-5-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
[00343] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(benzo[d]isotiazol-5-il)etan1-amina. LC-MS B: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 290,96.
A.1.51.1. Cloridrato de 2-(benzo[d]isotiazol-5-il)etan-l-amina
[00344] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(benzo[d]isotiazol-5-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,46 min.; [M+H]+ = 179,21.
A.l.51.2. (2-(2-(benzo[d]isotiazol-5-il)etil)carbamato de terc-butila
[00345] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.2.2. usando 5-bromobenzo[d]isotiazol. LC-MS B: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 279,08.
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202/401
A.1.52. 6-Cloro-N-(2-(5-metoxi-l-metil-lH-indazol-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00346] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(5-metoxi-l-metil-lHindazol-6-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,83 min.; [M+H]+ = 318,03.
A.l.52.1. Cloridrato de 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indazol-6-il)etan-lamina
[00347] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(5-metoxi-l-metil-lH-indazol-6il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,49 min.; [M+H]+ = 206,16.
A.l.52.2. (2-(5-metoxi-l-metil-lH-indazol-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00348] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.2. usando 6-bromo-5-metoxi-l-metil-lH-indazol. LC-MS A: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 306,02.
A.l.52.3. 6-bromo-5-metoxi-l-metil-lH-indazol
[00349] A uma solução de 6-bromo-l-metil-lH-indazol-5-ol (1,00 g,
4,27 mmol) em DMF anidra (21 mL) à RT são adicionados carbonato de césio (1,67 g, 5,13 mmol) e iodometano (0,537 mL, 8,54 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 45 min. Agua e DCM são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 6-bromo-5metoxi-l-metil-lH-indazol como um sólido rosa (1,00 g, 98%). LC-MS A: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 241,04.
A.1.53. 6-Cloro-N-(2-(5-fluoroquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
[00350] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(5-fluoroquinolin-6-il)etan-lamina. LC-MS A: tR = 0,67 min.; [M+H]+ = 303,02.
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203/401
A.l.53.1. Cloridrato de 2-(5-fluoroquinolin-6-il)etan-l-amina [00351] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(5-fluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,35 min.; [M+H]+ = 191,23.
A. 1.53.2. (2-(5-fluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00352] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-5-fluoroquinolina. LC-MS A: tR = 0,71 min.; [M+H]+ = 291,10.
A.1.54. 6-Cloro-N-(2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina [00353] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(7-fluoroquinolin-6-il)etan-lamina. LC-MS A: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 303,02.
A.l.54.1. Cloridrato de 2-(7-fluoroquinolin-6-il)etan-l-amina [00354] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,28 min.; [M+H]+ = 191,22.
A. 1.54.2. (2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00355] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-7-fluoroquinolina. LC-MS A: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 291,10.
A.1.55. 6-Cloro-N-(2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etil)pirimidin-4amina
[00356] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(5,7-difluoroquinolin-6il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 321,01.
A.l.55.1. Cloridrato de 2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etan-l-amina [00357] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,43 min.; [M+H]+ = 209,11.
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204/401
A. 1.55.2. (2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00358] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-5,7-difluoroquinolina. LC-MS A: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 309,08.
A.1.56. 6-Cloro-N-(2-(5,8-difluoroquinolin-6-il)etil)pirimidin-4amina
[00359] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(5,8-difluoroquinolin-6il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 321,02.
A.l.56.1. Cloridrato de 2-(5,8-difluoroquinolin-6-il)etan-l-amina [00360] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(5,8-difluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,45 min.; [M+H]+ = 209,13.
A.l.56.2. (2-(5,8-difluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00361] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-5,8-difluoroquinolina. LC-MS A: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 309,11.
A.1.57. 6-Cloro-N-(2-(7-metilquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina [00362] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(7-metilquinolin-6-il)etan-lamina. LC-MS A: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 299,04.
A.l.57.1. Cloridrato de 2-(7-metilquinolin-6-il)etan-l-amina
[00363] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(7-metilquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,26 min.; [M+H]+ = 187,19.
A. 1.57.2. (2-(7-metilquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00364] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-7-metilquinolina. LC-MS A: ír = 0,59 min.; [M+H]+ = 287,16.
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205/401
A.1.58. 6-Cloro-N-(2-(4-cloro-7-metilquinolin-6-il)etil)pirimidin-4amina
[00365] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(4-cloro-7-metilquinolin-6il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,74 min.; [M+H]+ = 332,99.
A.l.58.1. Cloridrato de 2-(4-cloro-7-metilquinolin-6-il)etan-l-amina [00366] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(4-cloro-7-metilquinolin-6il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,43 min.; [M+H]+ = 221,04.
A.l.58.2. (2-(4-cloro-7-metilquinolin-6-il)etil)carbamato de tercbutila
[00367] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-4-cloro-7-metilquinolina. LC-MS A: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 321,05.
A.1.59. 6-Cloro-N-(2-(7-cloro-8-metilquinolin-6-il)etil)pirimidin-4amina
[00368] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(7-cloro-8-metilquinolin-6il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,76 min.; [M+H]+ = 333,01.
A.l.59.1. Cloridrato de 2-(7-cloro-8-metilquinolin-6-il)etan-l-amina [00369] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(7-cloro-8-metilquinolin-6il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,44 min.; [M+H]+ = 221,06.
A. 1.59.2. (2-(7-cloro-8-metilquinolin-6-il)etil)carbamato de tercbutila
[00370] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-7-cloro-8-metilquinolina. LC-MS A: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 321,05.
A.1.60. 6-Cloro-N-(2-(7-cloro-8-fluoroquinolin-6-il)etil)pirimidinPetição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 218/462
206/401
4-amina
[00371] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(7-cloro-8-fluoroquinolin-6il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 336,96.
A.l.60.1. Cloridrato de 2-(7-cloro-8-fluoroquinolin-6-il)etan-l-amina [00372] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(7-cloro-8-fluoroquinolin-6il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,49 min.; [M+H]+ = 225,13.
A. 1.60.2. (2-(7-cloro-8-fluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de tercbutila
[00373] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-7-cloro-8-fluoroquinolina. LCMS A: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 325,08.
A.1.61. 6-Cloro-N-(2-(7-fluoroisoquinolin-6-il)etil)pirimidin-4amina
[00374] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(7-fluoroisoquinolin-6il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 303,03.
A.1.61.1. Cloridrato de 2-(7-fluoroisoquinolin-6-il)etan-l-amina
[00375] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(7-fluoroisoquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,23 min.; [M+H]+ = 191,22.
A.l.61.2. (2-(7-fluoroisoquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila [00376] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-7-fluoroisoquinolina. LC-MS A: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 291,15.
A.1.62. 6-Cloro-N-(2-(6-fluoroisoquinolin-7-il)etil)pirimidin-4amina
[00377] O composto título é preparado de acordo com o procedimento
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 219/462
207/401 descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(6-fluoroisoquinolin-7il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 303,04.
A.l.62.1. Cloridrato de 2-(6-fluoroisoquinolin-7-il)etan-l-amina
[00378] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(6-fluoroisoquinolin-7-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,21 min.; [M+H]+ = 191,18.
A.l.62.2. (2-(6-fluoroisoquinolin-7-il)etil)carbamato de terc-butila
[00379] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 7-bromo-6-fluoroisoquinolina. LC-MS A: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 291,12.
A.1.63. 6-Cloro-N-(2-(8-metilquinolin-7-il)etil)pirimidin-4-amina
[00380] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(8-metilquinolin-7-il)etan-lamina. LC-MS A: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 299,08.
A.l.63.1. Cloridrato de 2-(8-metilquinolin-7-il)etan-l-amina
[00381] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(8-metilquinolin-7-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,28 min.; [M+H]+ = 187,27.
A. 1.63.2. (2-(8-metilquinolin-7-il)etil)carbamato de terc-butila
[00382] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 7-bromo-8-metilquinolina. LC-MS A: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 287,17.
A.1.64. 6-Cloro-N-(2-(4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofuran-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00383] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando 2-(4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofuran6-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 353,95.
A.l.64.1. 2-(4,5-Difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofuran-6-il)etan-lamina
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208/401
[00384] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. Usando 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofuran6-carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 242,02.
A.l.64.2. 4,5-Difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofuran-6-carbaldeído
[00385] A uma solução resfriada (0°C) de 4,5-difluoro-7-metoxi-2metilbenzofurano (1,482 g, 7,48 mmol) em DCM anidro (15 mL) é adicionado gota a gota cloreto de estanho(IV) (1,75 mL, 15,00 mmol) e a mistura é adicionalmente agitada a 0°C, sob nitrogênio, por 15 min. Éter diclorometilmetílico (0,828 mL, 8,97 mmol) é então adicionado e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 3 h. Essa formulação levou à formação de 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofuran-6-carbaldeído alvo e 4,5-difluoro-7metoxi-2-metilbenzofuran-3-carbaldeído isomérico. A RM resultante é então despejada em água gelada (50 mL) e HC1 aq. 1 M (20 mL) é adicionado. As camadas são separadas e a camada aq. é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano/DCM = 7/3 para heptano/DCM = 3/7) produz 4,5-difluoro-7-metoxi-2metilbenzofuran-6-carbaldeído como um sólido incolor. LC-MS A: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 227,06.
A.l.64.3. 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofurano
[00386] A uma solução de 2,3-difluoro-6-hidroxi-5-metoxibenzaldeído (5,35 g, 28,40 mmol) em DMF anidra (25 mL) à RT são adicionados sucessivamente 2-bromopropanoato de etila (3,69 mL, 28,40 mmol), carbonato de potássio (4,127 g, 29,90 mmol) e iodeto de potássio (236 mg, 1,42 mmol). A RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, por 1 h. A RM é então deixada resfriar até a RT. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, produzindo 2-(3,4-difluoro-2
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209/401 formil-6-metoxifenoxi)propanoato de etila como um sólido amarelo (5,66 g, 69%). LC-MS A: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 289,13.
[00387] A uma solução de 2-(3,4-difluoro-2-formil-6-metoxifenoxi) propanoatode etila (5,66 g, 17,30 mmol) em MeOH (90 mL) e água (23 mL) à RT é adicionado NaOH aq. 1 M (19,0 mL, 19,0 mmol) e a RM é aquecida a 50°C, sob nitrogênio, por 3 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é tratada com HC1 aq. 1 M (19,0 mL). O MeOH é removido sob pressão reduzida e a mistura aquosa residual é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(3,4difluoro-2-formil-6-metoxifenoxi)propanoico como um sólido amarelo (6,05 g, quantitativo). LC-MS A: tR = 0,72 min.; [M+H]+ = 261,12.
[00388] Uma mistura de ácido 2-(3,4-difluoro-2-formil-6metoxifenoxi)propanoico (6,05 g, 17,30 mmol) em anidrido acético (19,80 mL, 209,00 mmol) à RT é tratada com acetato de sódio (4,12 g, 50,20 mmol) e depois é aquecida ao refluxo (150°C), sob nitrogênio, por 16 h. A RM é deixada resfriar até a RT, diluída com tolueno (35 mL) e tratada com NaOH aq. 1 M (60 mL). Após agitação à RT por 1 h, a RM é diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 8/2) produz 4,5-difluoro-7-metoxi-2metilbenzofurano como um óleo incolor (1,482 g, 43%). LC-MS A: tR = 0,91 min; sem ionização.
A.l.64.4. 2,3-difluoro-6-hidroxi-5-metoxibenzaldeído
[00389] A uma solução resfriada (-78°C) de 2,3-difluoro-5,6dimetoxibenzaldeído (4,72 g, 21,70 mmol) em DCM anidro (50 mL) é adicionada gota a gota uma solução de tricloreto de boro (1 M em DCM, 23,90 mL, 23,90 mmol) e a RM é adicionalmente agitada à RT, sob
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210/401 nitrogênio, por 15 h. A RM é então resfriada a 0°C, tratada gota a gota com água (40 mL) e é adicionalmente agitada à RT por 1,5 h. Agua e DCM são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 2,3-difluoro-6-hidroxi-5-metoxibenzaldeído como um sólido amarelo (4,38 g, quantitativo). LC-MS A: tR = 0,74 min; sem ionização.
A.l.64.5. 2,3-difluoro-5,6-dimetoxibenzaldeído
[00390] A uma solução resfriada (-78°C) de l,2-difluoro-4,5dimetoxibenzeno (4,00 g, 23,00 mmol) em THF anidro (80 mL) é adicionada uma solução de BuLi (2,5 M em hexanos, 10,10 mL, 25,25 mmol) e a RM é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 1 h. DMF anidra (2,67 mL) é então adicionada à mistura anterior e a agitação a -78°C é continuada por 1 h. A RM é então tratada gota a gota com NH4CI sat. aq. (50 mL) e é deixada aquecer até a RT. Agua (50 mL) e EtOAc (100 mL) são então adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída adicionalmente com EtOAc (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 2,3-difluoro-5,6-dimetoxibenzaldeído como um sólido amarelo (4,72 g, quantitativo). LC-MS A: tR = 0,77 min.; [M+H]+ = 203,08.
A.1.65. 6-Cloro-N-(2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00391] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen6-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 352,07.
A.l.65.1. 2-(4-Fluoro-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-lamina
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[00392] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 4-fluoro-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno6-carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 240,12.
A.l.65.2. 4-Fluoro-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-6-carbaldeído
[00393] A uma solução resfriada (0°C) de 4-fluoro-7-metoxi-2metilbenzo[b]tiofeno (3,75 g, 19,10 mmol) em DCM anidro (45 mL) é adicionado gota a gota cloreto de estanho(IV) (4,47 mL, 38,20 mmol) e a mistura é adicionalmente agitada a 0°C, sob nitrogênio, por 15 min. Éter diclorometilmetílico (2,12 mL, 22,90 mmol) é então adicionado e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Essa formulação levou à formação de 4fluoro-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-6-carbaldeído alvo e 4-fluoro-7metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-6-carbaldeído isomérico (razão de 1:1). A RM resultante é então despejada em água gelada (200 mL) e HC1 aq. 1 M (50 mL) é adicionado. As camadas são separadas e a camada aq. é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano/DCM = 4/1 para heptano/DCM = 3/7) produz 4-fluoro-7-metoxi-2metilbenzo[b]tiofeno-6-carbaldeído como um sólido amarelo pálido. LC-MS A: tR = 0,91 min.; [M+H]+= 225,11.
A.l.65.3. 4-Fluoro-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno
[00394] A uma solução de 5-fluoro-2-metoxibenzenotiol (4,77 g, 30,20 mmol) em acetona anidra (50 mL) são adicionados sucessivamente carbonato de potássio (5,472 g, 39,20 mmol) e 2,3-dicloroprop-l-eno (2,84 mL, 30,20 mmol). A RM é aquecida em refluxo (60°C), sob nitrogênio, por 2h. A RM é então deixado resfriar à RT e é concentrada sob pressão reduzida. EtOAc (100 mL) e água (100 mL) são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, dando (2-cloroalil)(5-fluoro-2-metoxifenil)sulfano como um
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212/401 óleo amarelo pálido (8,00 g, quantitativo). LC-MS A: ír = 0,93 min; sem ionização.
[00395] Uma solução do (2-cloroalil)(5-fluoro-2-metoxifenil)sulfano bruto obtido acima (8,00 g, 30,20 mmol) em N,N-dietilanilina (90 mL) é aquecida a 185 °C, sob nitrogênio, por 48h. A RM resultante é então deixada resfriar até a RT, diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com HC1 aq. 1 M (4 x 150 mL). A camada orgânica é então seca com MgSCU anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano/EtOAc = 19/1 para heptano/EtOAc = 1/1) produz 4-fluoro-7-metoxi-2metilbenzo[b]tiofeno como um óleo amarelo (3,75 g, 63%). LC-MS A: ír = 0,94 min; sem ionização.
A.1.66. 6-Cloro-N-(2-(croman-7-il)etil)pirimidin-4-amina
[00396] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(croman-7-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 290,01.
A.l.66.1. Cloridrato de 2-(croman-7-il)etan-l-amina
[00397] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(croman-7-il)etil)carbamato de tercbutila. LC-MS A: tR = 0,50 min.; [M+H]+ = 178,31.
A.l.66.2. (2-(croman-7-il)etil)carbamato de terc-butila
[00398] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 7-bromocromano. LC-MS A: ír = 0,90 min; sem ionização.
A.1.67. 6-Cloro-N-(2-(8-metoxi-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][l,4]dioxepin-7-il)etil)pirimidin-4-amina
[00399] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(8-metoxi-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][l,4]dioxepin-7-il)etan-l-amina. LC-MS A: ír = 0,85 min.; [M+H]+ = 336,13.
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A.l.67.1. 2-(8-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]dioxepin-7il)etan-l-amina
[00400] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 8-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [l,4]dioxepina-7-carbaldeído. LC-MS A: ír = 0,49 min.; [M+H]+ = 223,97.
A.1.68. 6-Cloro-N-(2-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00401] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan1-amina. LC-MS C: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 292,11.
A.l.68.1. 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina
[00402] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6carbaldeído. LC-MS C: tR = 0,35 min; [M+H]+ = 180,29.
A.1.69. 6-Cloro-N-(2-(7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00403] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4] dioxin-6-il)etan-l-amina. LC-MS B: ír = 0,92 min.; [M+H]+ = 321,97.
A.l.69.1. 2-(7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-lamina
[00404] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxina-6-carbaldeído. LC-MS B: tR = 0,50 min.; [M+H]+ = 210,32.
A.1.70. 6-Cloro-N-(2-(7-etoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00405] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(7-etoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 336,10.
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214/401
A.l.70.1. 2-(7-etoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-lamina
[00406] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.4.1. usando 7-etoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina6-carbaldeído. LC-MS B: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 223,94.
A.l.70.2. 7-Etoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carbaldeído
[00407] Uma solução de 7-hidroxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6carbaldeído (730 mg, 4,05 mmol) em DMF anidra (20 mL) é tratada à RT com carbonato de césio (1,584 g, 4,86 mmol) e iodoetano (0,358 mL, 4,46 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 15 h. Agua é adicionada e a mistura é extraída três vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas duas vezes com salmoura, secas com MgSCÇ anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (heptano/EtOAc = 4/1) produz 7-etoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6carbaldeído como um sólido amarelo (800 mg, 95%). LC-MS B: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 209,19.
A.l.70.3. 7-hidroxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carbaldeído
[00408] Uma suspensão de cloreto de alumínio (2,372 g, 17,60 mmol) em DCM anidro (25 mL) é tratada à RT com uma solução de 7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carbaldeído (1.000 g, 4,89 mmol) em DCM anidro (20 mL) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 2 h. HC1 aq. 1 M é então adicionado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são então secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, produzindo 7-hidroxi-2,3-di-hidrobenzo[b][ 1,4]dioxina-6-carbaldeído como um sólido bege (730 mg, 83%). LC-MS B: tR = 0,74 min.; [M+H]+ = 181,25.
A.1.71. 6-Cloro-N-(2-(7-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00409] O composto título é preparado de acordo com o procedimento
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215/401 descrito acima em A. 1.1. usando 2-(7-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 305,95.
A.l.71.1. 2-(7-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-lamina
[00410] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 7-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina6-carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,50 min.; [M+H]+ = 194,22.
A.1.72. 6-Cloro-N-(2-(7-(metiltio)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etil)pirimidin-4-amina
[00411] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(7-(metiltio)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4] dioxin-6-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 337,97.
A.l.72.1. 2-(7-(metiltio)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-lamina
[00412] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 7-(metiltio)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4] dioxina-6-carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 226,01.
A.1.73. 6-Cloro-N-(2-(8-cloro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00413] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(8-cloro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 326,04.
A.l.73.1. 2-(8-cloro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-lamina
[00414] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 8-cloro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina6-carbaldeído. LC-MS B: tR = 0,51 min.; [M+H]+ = 214,13.
A.1.74. 6-Cloro-N-(2-(8-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)pirimidin-4-amina
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[00415] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando 2-(8-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 306,00.
A.l.74.1. 2-(8-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-lamina
[00416] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 8-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina6-carbaldeído. LC-MS B: tR = 0.50 min; [M+H]+ = 194.27.
A.l.74.2. 8-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carbaldeído
[00417] Uma mistura de 8-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6carbaldeído (2,00 g, 7,82 mmol) e CS2CO3 (7,718 g, 23,50 mmol) em DMF (18 mL) é desgaseificada com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (903 mg, 0,78 mmol) e 2,4,6-trimetil-l,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (1,021 g, 8,13 mmol) são então adicionados e a mistura é desgaseificada novamente com nitrogênio. A RM é então aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e diluída com Et20 e água. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com Et20. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 8-metil-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carbaldeído como um óleo incolor (1,120 g, 80%). LC-MS B: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 179,25.
A.1.75. 6-Cloro-N-(2-(8-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00418] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 0,91 min.; [M+H]+= 310,10.
A.l.75.1. Cloridrato de 2-(8-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxinPetição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 229/462
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6-il)etan-l-amina
[00419] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(8-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: ír = 0,49 min.; [M+H]+ = 198,13.
A.l.75.2. (2-(8-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)carbamato de terc-butila
[00420] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina. LC-MS B: ír = 0,97 min; sem ionização.
A.l.75.3. 7-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina
[00421] A uma solução de 5-bromo-3-fluorobenzeno-l,2-diol (500 mg,
2,29 mmol) em DML anidra (7 mL) à RT adiciona-se carbonato de potássio (634 mg, 4,59 mmol) e 1,2-dibromoetano (0,242 mL, 2,75 mmol) e a RM é aquecida a 100°C por 2 h. A RM é então deixada resfriar até a RT, água e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, produzindo 7-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxina como um sólido incolor (323 mg, 61%). LC-MS B: ír = 0,96 min; sem ionização.
A.1.76. 7-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)2,3-di-hidrobenzo
[b][l,4]dioxina-6-carbonitrila
[00422] (6-cloropirimidin-4-il)(2-(7-ciano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4] dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila (900 mg, 2,16 mmol) é tratado com HC1 4 M em dioxano (10 mL, 40,00 mmol) e a RM é agitada à RT por 5 h. A RM é então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre DCM e NaHCOs sat. aq.. A camada aquosa é extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e
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218/401 concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 7-(2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)etil)2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxina-6-carbonitrila como um sólido amarelo (630 mg, 92%). LC-MS B: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 317,08.
A.l.76.1. (6-cloropirimidin-4-il)(2-(7-ciano-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00423] Uma solução resfriada (15°C) de (2-(7-ciano-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila (690 mg, 2,27 mmol) em dioxano anidro (22 mL) é tratada em porções com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 363 mg, 9,07 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 15 min. A mistura resfriada resultante (15°C) é então adicionada 4,6-dicloropirimidina (844 mg, 5,67 mmol) e o aquecimento a 90°C é continuado por 6 h. Agua e EtOAc são adicionados e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca com MgSÜ4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (6-cloropirimidin-4-il)(2-(7ciano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (900 mg, 95%). LC-MS B: ír = 1,15 min.; [M+H]+ = 417,04.
A.l.76.2. (2-(7-ciano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil) carbamato de terc-butila
[00424] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 7-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxina-6-carbonitrila. LC-MS B: ír = 0,92 min.; [M+H]+ = 305,11.
A.l.76.3. 7-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carbonitrila
[00425] Uma suspensão bem agitada de 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carbaldeído (1,00 g, 4,11 mmol) e azida de sódio (401 mg, 6,17 mmol) em MeCN anidro (10 mL) é tratada à RT com uma solução de ácido trifluorometanossulfônico (1,11 mL, 12,30 mmol) em MeCN
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219/401 anidro (5 mL). A RM é adicionalmente agitada à RT, sob nitrogênio, durante 0,5 h. Adiciona-se água e a mistura é filtrada. O sólido coletado é lavado com água e é então dissolvido em EtOAc. A camada orgânica é seca com MgSCU anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, produzindo 7-bromo-2,3di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carbonitrila como um sólido amarelo pálido (920 mg, 93%). LC-MS B: tR = 0,89 min; sem ionização.
A.1.77. 6-Cloro-N-(2-(croman-6-il)etil)pirimidin-4-amina
[00426] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(croman-6-il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 289,90.
A.l.77.1. Cloridrato de 2-(croman-6-il)etan-l-amina
[00427] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(croman-6-il)etil)carbamato de tercbutila. LC-MS B: tR = 0,49 min.; [M+H]+ = 178,26.
A. 1.77.2. (2-(croman-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00428] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromocromano. LC-MS B: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 278,16.
A.1.78. 6-Cloro-N-(2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2il)etil)pirimidin-4-amina
[00429] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando 2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 318,06.
A.l.78.1. 2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)etan-l-amina
[00430] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 206,18.
A.1.79. 6-Cloro-N-(2-(7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)etil) pirimidin-4-amina
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 232/462
220/401
[00431] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 319,09. A.l.79.1. Cloridrato de 2-(7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6il)etan-l-amina
[00432] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,32 min.; [M+H]+ = 207,42.
A.l.79.2. (2-(7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00433] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. LC-MS B: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 307,15.
A.1.80. N-(2-(Benzo[d][l,3]dioxol-5-il)etil)-6-cloropirimidin-4amina
[00434] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 0,90 min.; [M+H]+ = 278,19.
A.l.80.1. 2-(Benzo[d][l,3]dioxol-5-il)etan-l-amina
[00435] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando benzo[d][l,3]dioxol-5-carbaldeído. LCMS B: tR = 0,43 min.; [M+H]+ = 166,13.
A.1.81. 6-Cloro-N-(2-(6-metoxibenzo[d][l,3]dioxol-5-il)etil) pirimidin-4-amina
[00436] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando 2-(6-metoxibenzo[d][l,3]dioxol-5-il)etan-lamina. LC-MS B: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 308,15.
A.1.81.1. 2-(6-metoxibenzo[d][l,3]dioxol-5-il)etan-l-amina
[00437] O composto título é preparado de acordo com o procedimento
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 233/462
221/401 descrito acima em A. 1.4.1. usando 6-metoxibenzo[d][l,3]dioxol-5carbaldeído. LC-MS B: tR = 0,49 min.; [M+H]+ = 196,29.
A.1.82. 6-Cloro-N-(2-(6-(difluorometoxi)benzo[d][l,3]dioxol-5il)etil)pirimidin-4-amina
[00438] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando 2-(6-(difluorometoxi)benzo[d][l,3]dioxol-5il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 343,95.
A.l.82.1. 2-(6-(difluorometoxi)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)etan-l-amina
[00439] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.4.1. usando 6-(difluorometoxi)benzo[d][l,3]dioxol-5carbaldeído. LC-MS A: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 232,04.
A.1.83. 6-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)benzo[d][l,3]dioxol5-carbonitrila
[00440] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.76. usando (6-cloropirimidin-4-il)(2-(6cianobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 303,02.
A.l.83.1. (6-cloropirimidin-4-il)(2-(6-cianobenzo[d][l,3]dioxol-5il)etil)carbamato de terc-butila
[00441] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.76.1. usando (2-(6-cianobenzo[d][l,3]dioxol-5il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 1,01 min.; [M+H]+ = 403,02.
A.l.83.2. (2-(6-cianobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)etil)carbamato de tercbutila
[00442] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.2.2. usando 6-bromobenzo[d][l,3]dioxol-5carbonitrila. LC-MS A: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 291,08.
A.1.84. 6-Cloro-N-(2-(2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il)etil) pirimidin-4-amina
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 234/462
222/401
[00443] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen5-il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 291,98.
A.l.84.1. Cloridrato de 2-(2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il)etan-lamina
[00444] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(2,3-di-hidrobenzo[b] tiofen-5 il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 180,12.
A.l.84.2. (2-(2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de tercbutila
[00445] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno. LCMS B: tR = 1,01 min.; [M+H]+ = 280,14.
A.1.85. 6-Cloro-N-(2-(2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)etil)pirimidin-4amina
[00446] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(2,3-di-hidro-lH-inden-5il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,04 min.; [M+H]+ = 274,03.
A.l.85.1. Cloridrato de 2-(2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)etan-l-amina [00447] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(2,3-di-hidro-lH-inden-5il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,45 min; sem ionização.
A.l.85.2. (2-(2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)etil)carbamato de terc-butila
[00448] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.1.1.2. usando 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-indeno. LC-MS B: tR = 1,09 min.; [M+H]+ = 262,13.
A.1.86. 6-Cloro-N-(2-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)etil)pirimidin-4amina
[00449] O composto título é preparado de acordo com o procedimento
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 235/462
223/401 descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-6il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 276,28.
A.l.86.1. Cloridrato de 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)etan-l-amina [00450] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(2,3-di-hidrobenzofuran-6il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,45 min.; [M+H]+ = 164,07.
A.l.86.2. (2-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)etil)carbamato de tercbutila
[00451] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-2,3-di-hidrobenzofurano. LC-MS B: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 264,10.
A.1.87. 6-Cloro-N-(2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil)pirimidin-4amina
[00452] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 276,06.
A.l.87.1. Cloridrato de 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etan-l-amina [00453] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,46 min.; [M+H]+ = 164,08.
A.l.87.2. (2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil)carbamato de tercbutila
[00454] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromo-2,3-di-hidrobenzofurano. LC-MS B: tR = 0,95 min; sem ionização.
A.1.88. 6-Cloro-N-(2-(l,3-di-hidroisobenzofuran-5il)etil)pirimidin-4-amina
[00455] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(l,3-di-hidroisobenzofuran
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 236/462
224/401
5-il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 276,01.
A.l.88.1. Cloridrato de 2-(1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)etan-lamina
[00456] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(1,3-di-hidroisobenzofuran-5il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,41 min.; [M+H]+ = 164,08.
A.l.88.2. (2-(1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)etil)carbamato de tercbutila
[00457] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromo-l,3-di-hidroisobenzofurano. LCMS B: tR = 0,89 min; sem ionização.
A.1.89. 6-Cloro-N-(2-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5il)etil)pirimidin-4-amina
[00458] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,95 min.; [M+H]+ = 347,99.
A.l.89.1. Cloridrato de 2-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5il)etan-l-amina
[00459] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando 2-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol5-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 236,00.
A.l.89.2. 2-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5il)etil)carbamato de terc-butila
[00460] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromo-6-cloro-2,2difluorobenzo[d][l,3]dioxol. LC-MS A: tR = 0,98 min; sem ionização.
A.1.90. 6-Cloro-N-(2-(6-cloro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]oxazinPetição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 237/462
225/401
7-il)etil)pirimidin-4-amina
[00461] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(6-cloro-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][l,4]oxazin-7-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 324,97.
A.l.90.1. Cloridrato de 2-(6-cloro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4] oxazin-7-il)etan-l-amina
[00462] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(6-cloro-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][l,4]oxazin-7-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,45 min.; [M+H]+ = 213,12.
A.l.90.2. (2-(6-cloro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]oxazin-7il)etil)carbamato de terc-butila
[00463] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 7-bromo-6-cloro-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][l,4]oxazina. LC-MS A: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 313,05.
A.1.91. 6-Cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][l,4]oxazin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
[00464] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oxazin-6-il)etan-l-amina. LC-MS A: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 323,04.
A.1.91.1. Cloridrato de 2-(7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo [b] [l,4]oxazin-6-il)etan-1 -amina
[00465] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][l,4]oxazin-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,49 min.; [M+H]+ = 211,15.
A.l.91.2. (2-(7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]oxazin-6Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 238/462
226/401 il)etil)carbamato de terc-butila
[00466] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][l,4]oxazina. LC-MS A: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 311,16.
A.l.91.3. 6-Bromo-7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [l,4]oxazina
[00467] A uma suspensão resfriada (0°C) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 194 mg, 4,84 mmol)) em DMF anidra (15 mL) é adicionada uma solução de 6-bromo-7-fluoro-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][l,4]oxazina (1,00 g, 3,72 mmol) em DMF anidra (10 mL). A mistura é agitada a 0°C por 15 min., e iodometano (0,937 mL, 14,90 mmol) é então adicionado. A RM é agitada a 0°C por 15 min., e depois à RT durante a noite. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (heptano/DCM = 1/1) produz 6bromo-7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]oxazina como um óleo amarelo (311 mg, 34%). LC-MS A: tR = 0,89 min; sem ionização.
A.1.92. 6-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-metoxi-l-metil3,4-di-hidroquinolin-2(lH)-ona
[00468] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 6-(2-aminoetil)-7-metoxi-lmetil-3,4-di-hidroquinolin-2(lH)-ona. LC-MS A: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 346,94.
A.l.92.1. Cloridrato de 6-(2-aminoetil)-7-metoxi-l-metil-3,4-dihidroquinolin-2(lH)-ona
[00469] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(7-metoxi-l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,47 min.;
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 239/462
227/401 |M+H|+ = 235,11.
A.l.92.2. (2-(7-metoxi-l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6il)etil)carbamato de terc-butila
[00470] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando cloridrato de 6-bromo-7-metoxi-l-metil3,4-di-hidroquinolin-2(lH)-ona. LC-MS A: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 335,10.
A.1.93. 6-Cloro-N-(2-(7-fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin6-il)etil)pirimidin-4-amina
[00471] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(7-fluoro-l-metil-1,2,3,4tetra-hidroquinolin-6-il)etan-1 -amina.
A.l.93.1. Cloridrato de 2-(7-fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etan-1 -amina
[00472] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(7-fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS A: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 209,26.
A.l.93.2. (2-(7-fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6il)etil)carbamato de terc-butila
[00473] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.2. usando 6-bromo-7-fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolina. LC-MS A: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 309,19.
A.l.93.3. 6-bromo-7-fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina
[00474] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.91.3. usando 6-bromo-7-fluoro-l,2,3,4-tetrahidroquinolina.
A.1.94. 6-Cloro-N-(2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4amina
[00475] O composto título é preparado de acordo com o procedimento
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 240/462
228/401 descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,02 min.; [M+H]+ = 304,11.
A.l.94.1. Cloridrato de 2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina [00476] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.1 usando (2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 192,18. A. 1.94.2. (2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila [00477] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofeno. LC-MS B: tR = 1,06 min; sem ionização.
A.l.94.3. 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofeno
[00478] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.31.3. usando ácido 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofeno-2carboxílico. LC-MS B: tR = 1,04 min; sem ionização.
A.l.94.4. Ácido 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico [00479] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.31.4. usando 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila. LC-MS B: tR = 0,93 min; sem ionização.
A.l.94.5. 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila [00480] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.31.5. usando 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzaldeído. LC-MS B: tR = 1,08 min; sem ionização.
A.1.95. 6-Cloro-N-(2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4amina
[00481] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,01 min.; [M+H]+ = 304,11.
A.l.95.1. Cloridrato de 2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina
[00482] O composto título é preparado de acordo com o procedimento
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229/401 descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 192,29.
A. 1.95.2. (2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila
[00483] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando trifluorometanossulfonato de 4metilbenzo[b]tiofen-5-ila. LC-MS B: tR = 1,05 min; sem ionização.
A.l.95.3. Trifluorometanossulfonato de 4-metilbenzo[b]tiofen-5-ila
[00484] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.20.3. usando 4-metilbenzo[b]tiofen-5-ol. LC-MS B: tR = 1,09 min; sem ionização.
A.l.95.4. 4-metilbenzo[b]tiofen-5-ol
[00485] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.19.4. usando 5-(metoximetoxi)-4metilbenzo[b]tiofeno. LC-MS B: tR = 0,82 min; sem ionização.
A. 1.95.5. 5- (metoximetoxi) -4-metilbenzo [b]tiofeno
[00486] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.19.5. usando 4-bromo-5(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno. LC-MS B: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 209,19.
A.l.95.6. 4-bromo-5-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno
[00487] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.19.6. usando 4-bromobenzo[b]tiofen-5-ol. LC-MS B: tR = 1,00 min; sem ionização.
A.l.95.7. 4-bromobenzo[b]tiofen-5-ol
[00488] Uma solução resfriada (0°C) de benzo[b]tiofen-5-ol (3,00 g, 19,40 mmol) e di-isopropilamina (0,272 mL, 1,94 mmol) em DCM anidro (60 mL) é tratada gota a gota com uma solução de N-bromosuccinimida (1,09 mL, 20,30 mmol) em DCM anidro (135 mL). A RM é adicionalmente agitada a 0°C por 2 h. E adicionada água e as camadas são separadas. A camada orgânica é então lavada sucessivamente com NaHCCb sat. aq. e com
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230/401 salmoura, seca com MgSCU anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 4-bromobenzo[b]tiofen-5-ol como um sólido laranja (3,13 g, 71%). LC-MS B: ír = 0,86 min; sem ionização.
A.1.96. 6-Cloro-N-(2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-6-il)etil)pirimidin-4amina
[00489] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-6il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,03 min.; [M+H]+ = 320,13.
A.l.96.1. Cloridrato de 2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-6-il)etan-l-amina [00490] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-6il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: ír = 0,57 min.; [M+H]+ = 208,15.
A.l.96.2. (2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-6-il)etil)carbamato de tercbutila
[00491] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando 6-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofeno. LCMS B: tR = 1,04 min.; [M+H]+ = 308,20.
A.l.96.3. 6-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofeno
[00492] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.31.3. usando ácido 6-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofeno2-carboxílico. LC-MS B: ír = 0,98 min; sem ionização.
A.l.96.4. Ácido 6-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico [00493] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.31.4. usando 6-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila. LC-MS B: ír = 0,87 min; sem ionização.
A. 1.96.5. 6-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[00494] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.31.5. usando 4-bromo-2-fluoro-5-metoxibenzaldeído.
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231/401
LC-MS B: tR = 1,03 min; sem ionização.
A.1.97. 6-Cloro-N-(2-(3-etoxi-l-fluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4amina
[00495] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1. usando cloridrato de 2-(3-etoxi-l-fluoronaftalen-2il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,12 min.; [M+H]+ = 346,19.
A.l.97.1. Cloridrato de 2-(3-etoxi-l-fluoronaftalen-2-il)etan-l-amina [00496] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(3-etoxi-l-fluoronaftalen-2il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,71 min.; [M+H]+ = 234,26.
A.l.97.2. (2-(3-etoxi-l-fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de tercbutila
[00497] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando trifluorometanossulfonato de 3-etoxi-lfluoronaftalen-2-ila. LC-MS B: tR = 1,13 min.; [M+H]+ = 334,23.
A.l.97.3. Trifluorometanossulfonato de 3-etoxi-l-fluoronaftalen-2ila
[00498] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.3.3. usando 3-etoxi-l-fluoronaftalen-2-ol. LC-MS B: tR = 1,13 min; sem ionização.
A.l.97.4. 3-etoxi-l-fluoronaftalen-2-ol
[00499] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.19.4. usando 3-etoxi-l-fluoro-2-(metoximetoxi) naftaleno. LC-MS B: tR = 0,91 min; sem ionização.
A.l.97.5. 3-etoxi-l-fluoro-2-(metoximetoxi)naftaleno
[00500] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.20.5. usando l-bromo-3-etoxi-2-(metoximetoxi) naftaleno. LC-MS B: tR = 1,01 min.; [M+H]+ = 251,23.
A.l.97.6. l-bromo-3-etoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno
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232/401
[00501] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.21.5. usando 2-etoxi-3-(metoximetoxi)naftaleno. LCMS B: tR = 1,07 min; sem ionização. Ή RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8,028,05 (m, 1 H), 7,85-7,87 (m, 1 H), 7,49-7,51 (m, 3 H), 5,25 (s, 2 H), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3 H).
A.l.97.7. 2-metoxi-3-(metoximetoxi)naftaleno
[00502] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.19.6. usando 2-hidroxi-3-etoxinaftaleno. LC-MS B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 233,37
A.1.98. 6-cloro-N-(2-(3-etoxi-l-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4amina
[00503] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.l. usando cloridrato de 2-(3-etoxi-1-metilnaftalen-2il)etan-l-amina. LC-MS B: tR = 1,10 min.; [M+H]+ = 342,31.
A.l.98.1. Cloridrato de 2-(3-etoxi-l-metilnaftalen-2-il)etan-l-amina
[00504] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A.l.1.1 usando (2-(3-etoxi-l-metilnaftalen-2il)etil)carbamato de terc-butila. LC-MS B: tR = 0,72 min.; [M+H]+ = 230,42.
A.l.98.2. (2-(3-etoxi-l-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de tercbutila
[00505] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.1.2. usando trifluorometanossulfonato de 3-etoxi-lmetilnaftalen-2-ila. LC-MS B: tR = 1,14 min.; [M+H]+ = 330,31.
A.l.98.3. Trifluorometanossulfonato de 3-etoxi-l-metilnaftalen-2-ila
[00506] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.3.3. usando 3-etoxi-l-metilnaftalen-2-ol. LC-MS B: tR = 1,16 min.; [M+H]+ = 335,07.
A.l.98.4. 3-etoxi-l-metilnaftalen-2-ol
[00507] O composto título é preparado de acordo com o procedimento
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233/401 descrito acima em A.l.19.4. usando 3-etoxi-l-metil-2-(metoximetoxi) naftaleno. LC-MS B: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 202,3.
A.l.98.5. 3-etoxi-l-metil-2-(metoximetoxi)naftaleno
[00508] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito acima em A. 1.20.5. usando l-bromo-3-etoxi-2-(metoximetoxi) naftaleno (A. 1.97.6.). LC-MS B: tR = 1,07 min.; [M+H]+ = 247,34.
A.1.99. 6-Cloro-N-(2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4amina
[00509] A uma solução de cloridrato de 2-(7-fluorobenzo [b] tiofen-5 il)etan-l-amina (3,970 g, 17,10 mmol) em 2-propanol (170 mL) à RT adiciona-se TEA (8,35 mL, 60,00 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (3,063 g, 20,60 mmol). A mistura é submetida a refluxo (90°C), sob nitrogênio, por 1,5 h e uma segunda adição de 4,6-dicloropirimidina (2,547 g, 17,10 mmol) é então realizada. A RM é submetida a refluxo adicional (90°C), sob nitrogênio, por 4h e é deixada resfriar até a temperatura ambiente. O solvente é parcialmente removido sob pressão reduzida, são adicionados DCM e água e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por EC (de heptano/EtOAc = 7/3 para EtOAc) produz 6-cloro-N-(2-(7fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido amarelo (4,96 g, 94%). LC-MS B: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 308,12.
A.l.99.1. Cloridrato de 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina
[00510] A uma solução de (2-(7-fluorobenzo [b] tiofen-5 il)etil)carbamato de terc-butila (12,090 g, 40,00 mmol) em DCM (100 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (100,0 mL, 400,0 mmol) e a mistura é agitada à RT por 2 h. A RM é então concentrada sob pressão reduzida produzindo cloridrato de 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina como um sólido incolor que é adicionalmente seco sob alto vácuo (5,030 g, 54%).
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234/401
LC-MS B: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 196,19.
A. 1.99.2. (2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de tercbutila
[00511] Uma mistura de 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno (10,222 g, 44,20 mmol), de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (12,861 g, 48,70 mmol) e carbonato de césio (43,237 g, 133,00 mmol) em tolueno (120 mL) e água (40 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se então acetato de paládio(II) (497 mg, 2,21 mmol) e RuPhos (2,173 g, 4,42 mmol) e a mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz (2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo claro (12,09 g, 93%). LC-MS B: ír = 1,04 min; sem ionização.
A.l.99.3. 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno
[00512] Uma mistura de ácido 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2carboxílico bruto (19,350 g, 64,50 mmol) e óxido de cobre(I) (5,033 g, 35,20 mmol) em DMF (200 mL) é aquecida a 140°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada sobre celite para remover os sais de cobre que são lavados com Et2O. Agua e Et2O são adicionados ao filtrado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz 5-bromo7-fhiorobenzo[b]tiofeno como um sólido incolor (11,985 g, 80%). LC-MS B: ír = 1,02 min; sem ionização.
A.l.99.4. Ácido 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
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235/401
[00513] Uma mistura de 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila bruto (24,140 g, 64,50 mmol) em THF (180 mL), MeOH (23 mL) e água (58 mL) é tratada em porções com hidróxido de lítio (5,998 g, 250,00 mmol). A mistura resultante é agitada à RT por Ih. A RM resfriada (0°C) é então acidificada por adição de HC1 aq. 2 M e os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar ácido 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico bruto como um sólido incolor (19,350 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,91 min; sem ionização.
A.l.99.5. 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila [00514] A uma mistura resfriada (0°C) de 5-bromo-2,3difluorobenzaldeído (15,000 g, 64,50 mmol) e carbonato de potássio (13,640 g, 96,70 mmol) em DMF (150 mL) é adicionado gota a gota 2mercaptoacetato de metila (7,28 mL, 77,40 mmol) e a mistura resultante é agitada à RT por 1 h. A RM é então tratada com água e agitada à RT por 15 min. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila bruto como um sólido incolor (24,140 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 1,06 min; sem ionização.
A.1.100. 6-Cloro-N-(2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4amina
[00515] A uma solução de cloridrato de 2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5il)etan-l-amina (468 mg, 1,81 mmol) em 2-propanol (20 mL) à RT adicionase TEA (0,88 mL, 6,34 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (324 mg, 2,17 mmol). A mistura é submetida a refluxo a 90°C, sob nitrogênio, por 1,5 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de
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236/401 heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 6-cloro-N-(2-(7clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido incolor. LCMS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 324.05.
A.l.100.1. Cloridrato de 2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina [00516] A uma solução de (2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila (568 mg, 1,77 mmol) em DCM (20 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (4,5 mL, 18,0 mmol) e a mistura é agitada à RT durante a noite. A RM é então concentrada sob pressão reduzida para produzir cloridrato de 2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina como um sólido incolor (468 mg, quantitativo). LC-MS B: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 212.10.
A.l.100.2. (2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila
[00517] Uma mistura de 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofeno (672 mg,
2,52 mmol), de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (734 mg, 2,78 mmol) e carbonato de césio (2,468 g, 7,57 mmol) em tolueno (20 mL) e água (7 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adicionase acetato de paládio(II) (28,4 mg, 0,12 mmol) e RuPhos (124 mg, 0,25 mmol) e a mistura resultante é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz (2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (568 mg, 72%). LC-MS B: tR = 1,06 min; sem ionização.
A.l.100.3. 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofeno
[00518] Uma mistura de ácido 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofeno-2carboxílico (1,004 g, 3,41 mmol) e óxido de cobre(I) (1,903 g, 13,30 mmol) em DMF (17 mL) é aquecida a 140°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada sobre celite para remover os sais de
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237/401 cobre que são lavados com EtzO. Água e EtiO são adicionados ao filtrado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 5-bromo-7clorobenzo[b]tiofeno como um sólido incolor (672 mg, 80%). LC-MS B: tR = 1,05 min; sem ionização.
A.l.100.4. Ácido 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[00519] Uma mistura de 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila (1,137 g, 3,61 mmol) em THF (30 mL), MeOH (4 mL) e água (10 mL) é tratada em porções com hidróxido de lítio (259 mg, 10,80 mmol). A mistura resultante é agitada à RT por Ih. A RM resfriada (0°C) é então acidificada por adição de HC1 aq. 2 M e os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar ácido 5-bromo-7clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico como um sólido bege (1,003 g, 95%). LCMS B: tR = 0,95 min; sem ionização.
A.l.100.5. 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[00520] A uma mistura resfriada (0°C) de 5-bromo-3-cloro-2fluorobenzaldeído (1,000 g, 4,13 mmol) e carbonato de potássio (873 mg, 6,19 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado gota a gota 2-mercaptoacetato de metila (0,466 mL, 4,95 mmol) e a mistura resultante é agitada à RT por 1,5 h e depois a 60°C por 1 h. A RM é tratada com água e agitada à RT por 15 min. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila como um sólido incolor (1,137 g, 90%). LC-MS B: tR = 1,11 min; sem ionização.
A.1.101. 6-Cloro-N-(2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4amina
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[00521] A uma solução de cloridrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5il)etan-l-amina (1,985 g, 8,72 mmol) em 2-propanol (40 mL) à RT adicionase TEA (4,25 mL, 30,50 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (1,558 g, 10,50 mmol). A mistura é submetida a refluxo a 90°C, sob nitrogênio, por 2,5 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 6-cloro-N-(2-(7metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido incolor (2,379 g, 90%). LC-MS B: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 304.15.
A.l.101.1. Cloridrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina
[00522] A uma solução de (2-(7-metilbenzo[b] tiofen-5 il)etil)carbamato de terc-butila (2,882 g, 9,89 mmol) em DCM (25 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (25,0 mL, 100,0 mmol) e a mistura é agitada à RT por 1 h. A RM é então resfriada em um banho de gelo por 15 min e o sólido obtido é filtrado e adicionalmente seco sob alto vácuo para produzir cloridrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina como um sólido incolor (1,985 g, 88%). LC-MS B: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 192.30.
A.l.101.2. (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila
[00523] Uma mistura de 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno (2,360 g,
9,91 mmol), de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (2,882 g, 10,90 mmol) e carbonato de césio (9,689 g, 29,70 mmol) em tolueno (24 mL) e água (12 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se então acetato de paládio(II) (111 mg, 0,49 mmol) e RuPhos (487 mg, 0,99 mmol) e a mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob
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239/401 pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (2,882 g, 99%). LC-MS B: ír = 1,05 min; sem ionização.
A.l.101.3. 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno
[00524] Uma mistura de ácido 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno-2carboxílico (3,440 g, 12,70 mmol) e óxido de cobre(I) (1,812 g, 12,70 mmol) em DMF (40 mL) é aquecida a 140°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada sobre celite para remover os sais de cobre que são lavados com Et2O. Agua e Et2O são adicionados ao filtrado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 5-bromo-7metilbenzo[b]tiofeno como um óleo transparente (2,361 g, 82%). LC-MS B: tR = 1,04 min; sem ionização.
A.l.101.4. Ácido 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[00525] Uma mistura de 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila (4,000 g, 13,50 mmol) em THF (60 mL), MeOH (8 mL) e água (20 mL) é tratada em porções com hidróxido de lítio (1,002 g, 41,80 mmol). A mistura resultante é agitada à RT por Ih. A RM resfriada (0°C) é então acidificada por adição de HC1 aq. 2 M e os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar ácido 5-bromo-7metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico bruto como um sólido esbranquiçado (3,442 g, 94%). LC-MS B: ír = 0,93 min; sem ionização.
A.l.101.5. 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[00526] A uma suspensão resfriada (0°C) de 5-bromo-2-fluoro-3metilbenzaldeído (3,000 g, 13,50 mmol) e carbonato de potássio (2,865 g, 20,30 mmol) em DMF (25 mL) é adicionado gota a gota 2-mercaptoacetato
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240/401 de metila (1,53 mL, 16,30 mmol) e a mistura é agitada à RT por lhe depois a 60°C por 3 h. A RM é tratada com água e agitada à RT por 15 min. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila bruto como um sólido esbranquiçado (4,000 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 1,08 min; sem ionização.
A.1.102. 6-Cloro-N-(2-(7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil) pirimidin-4-amina
[00527] A uma solução de cloridrato de 2-(7-fluoro-6metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina (0,986 g, 3,77 mmol) em 2-propanol (20 mL) à RT adiciona-se TEA (1,84 mL, 13,20 mmol) e 4,6dicloropirimidina (0,673 g, 4,52 mmol). A mistura resultante é submetida a refluxo a 90°C, sob nitrogênio, por 1,5 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofen-5il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido esbranquiçado (1,141 g, 90%). LCMS B: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 337.98.
A.l.102.1. Cloridrato de 2-(7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan1-amina
[00528] A uma solução de (2-(7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila (1,398 g, 4,28 mmol) em DCM (11 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (11,0 mL, 44,0 mmol) e a mistura é agitada à RT por 1 h. A RM é então concentrada até seca sob pressão reduzida produzindo cloridrato de 2-(7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-lamina como um sólido amarelo claro (0,986 g, 88%). LC-MS B: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 226.21.
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241/401
A.l.102.2. (2-(7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila
[00529] Uma mistura de 5-bromo-7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno (1,413 g, 5,41 mmol), de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (1,573 g, 5,95 mmol) e carbonato de césio (5,289 g, 16,20 mmol) em tolueno (24 mL) e água (12 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se acetato de paládio(II) (60,8 mg, 0,27 mmol) e RuPhos (266 mg, 0,54 mmol) e a mistura resultante é aquecida a 95 °C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz (2-(7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo claro (1,398 g, 79%). LC-MS B: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 326.19.
A.l.102.3. 5-bromo-7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno
[00530] Uma mistura de ácido 5-bromo-7-fluoro-6metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico bruto (4.082 g, 12,70 mmol) e óxido de cobre(I) (1,915 g, 13,40 mmol) em DMF (40 mL) é aquecida a 140°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada sobre celite para remover os sais de cobre que são lavados com Et2O. Agua e Et2O são adicionados ao filtrado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/1) produz 5-bromo-7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno como um sólido amarelo (1,413 g, 42%). LC-MS B: tR = 1,03 min; sem ionização.
A.l.102.4. Ácido 5-bromo-7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[00531] Uma mistura de 5-bromo-7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2
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242/401 carboxilato de metila (4,066 g, 12,70 mmol) em THF (60 mL), MeOH (8 mL) e água (20 mL) é tratada em porções com hidróxido de lítio (0,915 g, 38,20 mmol). A mistura resultante é agitada à RT por Ih. A RM resfriada (0°C) é então acidificada por adição de HC1 aq. 2 M e os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. A suspensão obtida é filtrada e o sólido separado é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar ácido 5-bromo-7fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico bruto como um sólido esbranquiçado (4,082 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,92 min; sem ionização.
A.l.102.5. 5-bromo-7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[00532] A uma suspensão resfriada (0°C) de 5-bromo-2,3-difluoro-4metoxibenzaldeído (3,635 g, 13,70 mmol) e carbonato de potássio (2,904 g, 20,60 mmol) em DMF (30 mL) é adicionado gota a gota 2-mercaptoacetato de metila (1,55 mL, 16,50 mmol) e a mistura é agitada à RT por lhe depois aquecida a 60°C por 1,5 h. A RM é deixada resfriar até a RT, água é adicionada e a suspensão resultante é agitada à RT por 15 min. Após filtração, o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar 5-bromo-7fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila como um sólido incolor (4,066 g, 93%). LC-MS B: tR = 1,08 min; sem ionização.
A.l.102.6. 5-bromo-2,3-difluoro-4-metoxibenzaldeído
[00533] A uma solução de 5-bromo-2,3-difluoro-4-hidroxibenzaldeído (4,700 g, 19,10 mmol) em DMF anidra (50 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (7,475 g, 22,90 mmol) e iodometano (2,40 mL, 38,20 mmol) e a mistura resultante é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1)
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243/401 produz 5-bromo-2,3-difluoro-4-metoxibenzaldeído como um sólido esbranquiçado (3,635 g, 76%). LC-MS B: tR = 0,92 min; sem ionização.
A.l.102.7. 5-bromo-2,3-difluoro-4-hidroxibenzaldeído
[00534] Uma solução resfriada (0°C) de 2,3-difluoro-4hidroxibenzaldeído (4,600 g, 27,90 mmol) e di-isopropilamina (0,391 mL, 2,79 mmol) em DCM anidro (20 mL) é tratada gota a gota com uma solução de N-bromosuccinimida (5,220 g, 29,30 mmol) em DCM anidro (130 mL). A mistura resultante é adicionalmente agitada a 0°C, sob nitrogênio, por 1 h. E adicionada água e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 5-bromo-2,3-difluoro-4-hidroxibenzaldeído como um sólido bege (4,575 g, 69%). LC-MS B: tR = 0,77 min; sem ionização.
A.1.103. 6-Cloro-N-(2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
[00535] A uma solução de cloridrato de 2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5il)etan-l-amina (0,537 g, 1,94 mmol) em 2-propanol (15 mL) à RT adicionase TEA (0,947 mL, 6,80 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (0,347 g, 2,33 mmol) e a mistura é submetida a refluxo (90°C), sob nitrogênio, por 2 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 6-cloro-N-(2-(3clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido amarelo claro (0,574 g, 91%). LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 324.03.
A.l.103.1. Cloridrato de 2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina
[00536] A uma solução de (2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila (943 mg, 2,57 mmol) em DCM (15 mL)
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244/401 adiciona-se HC1 4 M em dioxano (6,5 mL, 26,0 mmol) e a mistura é agitada à RT por 2 h. A RM é então resfriada em um banho de gelo por 15 min e o sólido obtido é filtrado e adicionalmente seco sob alto vácuo para produzir cloridrato de 2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina como um sólido laranja claro (537 mg, 84%). LC-MS B: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 212.16.
A.l.103.2. (2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila [00537] Uma mistura de 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofeno (1,275 g, 3,78 mmol), de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (0,957 g, 3,81 mmol) e carbonato de césio (3,690 g, 11,30 mmol) em tolueno (24 mL) e água (12 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se então acetato de paládio(II) (42,4 mg, 0,18 mmol) e RuPhos (185 mg, 0,37 mmol) e a mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz (2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo claro (0,943 g, 80%). LC-MS B: tR = 1,06 min; sem ionização.
A.l.103.3. 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofeno
[00538] Uma mistura de ácido 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofeno-2carboxílico (1,529 g, 3,89 mmol) e óxido de cobre(I) (0,278 g, 1,95 mmol) em DMF (35 mL) é aquecida a 140°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada sobre celite para remover os sais de cobre que são lavados com EtzO. Agua e EtiO são adicionados ao filtrado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz 5-bromo-3-clorobenzo[b]
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245/401 tiofeno como um sólido incolor (1,275 g, 96%). LC-MS B: tR = 1,06 min; sem ionização.
A.l.103.4. Ácido 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[00539] Uma solução de 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila (1,604 g, 4,56 mmol) em THF (44 mL), MeOH (5 mL) e água (15 mL) é tratada em porções com hidróxido de lítio (0,334 g, 13,70 mmol) e a mistura é agitada à RT por 1 h. A RM resfriada (0°C) é então acidificada por adição de HC1 aq. 2 M e os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar ácido 5-bromo-3clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico bruto como um sólido amarelo claro (1,529 g, 82%). LC-MS B: tR = 0,93 min; sem ionização.
A.l.103.5. 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[00540] A uma solução de 3-amino-5-bromobenzo[b]tiofen-2carboxilato de metila (4,000 g, 13,30 mmol) em MeCN anidro (70 mL) é adicionado cloreto de cobre(II) (1,841 g, 13,30 mmol) e a mistura é aquecida a 45°C, sob nitrogênio. Uma solução de nitrito de terc-butila (1,74 mL, 14,60 mmol) em MeCN anidro (2 mL) é então adicionada gota a gota e a mistura resultante é aquecida a 45°C, sob nitrogênio, por 1 h. A RM é então deixada resfriar até à RT e é concentrada até secar sob pressão reduzida. E adicionado DCM, os sólidos são removidos por filtração e o filtrado é concentrado até secar sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/1) produz 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila como um sólido amarelo (1,604 g, 40%). LC-MS B: tR = 1,09 min; sem ionização.
A.1.104. 6-Cloro-N-(2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina [00541] A uma solução de cloridrato de 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5il)etan-l-amina (1,109 g, 4,79 mmol) em 2-propanol (24 mL) à RT adicionase TEA (1,67 mL, 12,00 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (0,856 g, 5,74 mmol)
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246/401 e a mistura é submetida a refluxo (90°C), sob nitrogênio, por 1 h. A RM é então deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 6-cloro-N-(2-(4-fluorobenzo[b] tiofen-5 il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido incolor (1,269 g, 86%). LC-MS B: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 308.13.
A.l.104.1. Cloridrato de 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina
[00542] A uma solução de (2-(4-fluorobenzo[b] tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila (1,620 g, 5,48 mmol) em DCM (27 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (8,2 mL, 32,8 mmol) e a mistura é agitada à RT durante a noite. A RM é então filtrada para produzir cloridrato de 2-(4fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina como um sólido incolor que foi adicionalmente seco sob alto vácuo (1,109 g, 87%). LC-MS B: tR = 0.57 min; [M+H]+ = 196.07.
A.l.104.2. (2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butila
[00543] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 4fluorobenzo[b] tiofen-5-ila (2,160 g, 7,19 mmol), (2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (1,987 g, 7,91 mmol) e carbonato de césio (7,032 g, 21,60 mmol) em tolueno (34 mL) e água (8,5 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se então acetato de paládio(II) (80,8 mg, 0,36 mmol) e RuPhos (353 mg, 0,71 mmol) e a mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc =1/1) produz (2-(4-fluorobenzo[b] tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila como um óleo amarelo (1,620 g, 76%). LC
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247/401
MS B: tR = 1,02 min; sem ionização.
A.l.104.3. Trifluorometanossulfonato de 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ila
[00544] Uma solução de 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ol (1,230 g, 7,31 mmol) e TEA (2,65 mL, 19,00 mmol) em DCM anidro (38 mL) é tratada em porções à RT com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (3,167 g, 8,78 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então concentrada até secar sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz trifluorometanossulfonato de 4fluorobenzo[b]tiofen-5-ila como um sólido amarelo (2,160 g, 98%). LC-MS B: tR = 1,10 min; sem ionização.
A. 1.104.4. 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ol
[00545] Uma mistura de 4-fluoro-5-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno (2,050 g, 9,84 mmol) em MeOH (22 mL) e DCM (22 mL) é tratada com HC1 aq. 12 M (1,64 mL; 19,68 mmol) e a suspensão resultante é agitada à RT durante a noite. Agua e DCM são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/2) produz 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ol como um óleo laranja (1,230 g, 74%). LC-MS B: tR = 0,77 min; sem ionização.
A.l.104.5. 4-fluoro-5-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno
[00546] A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-5(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno (2,730 g, 9,99 mmol; preparação descrita em A. 1.95.6.) em Et2O anidro (100 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BuLi (1,6 M em hexanos, 6,20 mL, 9,92 mmol) e a mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 10 min. Uma solução de N-fluoro-N(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (3,249 g, 9,99 mmol) em THF anidro (100 mL) é adicionada gota a gota à mistura anterior e a agitação é continuada
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248/401 a -78°C, sob nitrogênio, por 25 min. A RM resfriada (0°C) é então tratada gota a gota com água e deixada aquecer até a RT. E adicionado EtOAc e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 4-fluoro-5(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno como um óleo amarelo (1,906 g, 90%). LCMS B: tR = 0,93 min; sem ionização.
A.1.105. 6-Cloro-N-(2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)pirimidin-4-amina
[00547] A uma solução de cloridrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6il)etan-l-amina (0,448 g, 1,97 mmol) em 2-propanol (10 mL) à RT adicionase TEA (0,685 mL, 4,92 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (0,352 g, 2,36 mmol) e a mistura resultante é submetida a refluxo (90°C), sob nitrogênio, por 4 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 6-cloro-N-(2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido incolor (0,302 g, 51%). LC-MS B: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 304.21.
A.l.105.1. Cloridrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-l-amina
[00548] A uma solução de (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6il)etil)carbamato de terc-butila (0,362 g, 1,24 mmol) em DCM (12 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (1,86 mL, 7,44 mmol) e a mistura é agitada à RT por 2 h. A RM é então concentrada sob pressão reduzida produzindo cloridrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-l-amina como um sólido incolor que é adicionalmente seco sob alto vácuo (0,254 g, 90%). LC-MS B: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 192.19.
A.l.105.2. (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)carbamato de terc-butila
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249/401
[00549] Uma mistura de 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno (0,338 g, 1,49 mmol), de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (0,411 g, 1,64 mmol) e carbonato de césio (1,456 g, 4,47 mmol) em tolueno (8 mL) e água (2 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se então acetato de paládio(II) (16,7 mg, 0,074 mmol) e RuPhos (73,2 mg, 0,14 mmol) e a mistura é aquecida a 95 °C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)carbamato de terc-butila como um óleo amarelo (0,362 g, 83%). LC-MS B: tR = 1,05 min; sem ionização.
A.l.105.3. 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno
[00550] Uma mistura de ácido 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno-2carboxílico (0,492 g, 1,81 mmol) e óxido de cobre(I) (64,9 mg, 0,45 mmol) em DMF (9 mL) é aquecida a 140°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada sobre celite para remover os sais de cobre que são lavados com Et2O. Agua e Et2O são adicionados ao filtrado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCÇ anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 9/1) produz 6-bromo-7metilbenzo[b]tiofeno como um óleo amarelo (0,338 g, 82%). LC-MS B: tR = 1,04 min; sem ionização.
A.l.105.4. Ácido 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[00551] Uma mistura de 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila (0,538 g, 1,83 mmol) em THF (15 mL), MeOH (1,5 mL) e água (5 mL) é tratada em porções com hidróxido de lítio (0,131 g, 5,49 mmol) e a mistura resultante é agitada à RT por 45 min. A RM resfriada
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250/401 (0°C) é então acidificada por adição de HC1 aq. 2 M e os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar ácido 6bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico como um sólido incolor (0,492 g, 99%). LC-MS B: tR = 0,92 min; sem ionização.
A. 1.105.5. 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[00552] A uma mistura resfriada (0°C) de 4-bromo-2-fluoro-3metilbenzaldeído (1,638 g, 7,40 mmol) e carbonato de potássio (1,565 g, 11,10 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado gota a gota 2-mercaptoacetato de metila (0,835 mL, 8,88 mmol) e a mistura resultante é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e EtOAc são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno2-carboxilato de metila como um sólido incolor (0,538 g, 26%). LC-MS B: tR = 1,08 min; sem ionização.
A. 1.105.6. 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldeído
[00553] A uma suspensão resfriada (0°C) de clorocromato de piridínio (2,509 g, 11,60 mmol) em DCM anidra (30 mL) é adicionada uma solução de (4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)metanol (1,700 g, 7,76 mmol) em DCM anidro (25 mL) e a mistura resultante é agitada a 0°C sob nitrogênio, por 15 min, e depois à RT por 4 h. A RM é filtrada sobre lavagem de celite com DCM e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A purificação por FC (DCM) produz 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldeído como um sólido incolor (1,638 g, 97%). LC-MS B: tR = 0,92 min; sem ionização.
A. 1.105.7. (4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)metanol
[00554] A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-2-fluoro-3metilbenzoato de metila (2,000 g, 7,85 mmol) em tolueno anidro (55 mL) é
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251 /401 adicionada gota a gota tolueno uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 23,6 mL, 23,6 mmol). A mistura resultante é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 45 min e depois a 0°C por 30 min. A RM resfriada é tratada sucessivamente com água (22 mL) e com NaOH aq. 2,8 N (0,5 mL) e a agitação é continuada à RT por 1 h. EtOAc e água são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo (4bromo-2-fluoro-3-metilfenil)metanol como um sólido incolor que é adicionalmente seco sob alto vácuo (1,700 g, 99%). LC-MS B: ír = 0,81 min; sem ionização.
A.1.106. 6-Cloro-N-(2-(7-(difluorometoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4] dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
[00555] A uma solução de cloridrato de 2-(7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina (1,000 g, 3,55 mmol) em 2propanol (20 mL) à RT adiciona-se TEA (1,24 mL, 8,88 mmol) e 4,6dicloropirimidina (0,635 g, 4,26 mmol) e a mistura resultante é submetida a refluxo (95°C), sob nitrogênio, por 2,5 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 6cloro-N-(2-(7-(difluorometoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido incolor (1,290 g, quantitativo). LCMS B: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 358.07.
A.l.106.1. Cloridrato de 2-(7-(difluorometoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4] dioxin-6-il)etan-1 -amina
[00556] A uma solução de 2-(7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila (1,970 g, 5,70
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252/401 mmol) em DCM (25 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (8,55 mL, 34,20 mmol) e a mistura é agitada à RT por 1,5 h. A RM é concentrada sob pressão reduzida produzindo cloridrato de 2-(7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina como um sólido incolor que é adicionalmente seco sob alto vácuo (1,480 g, 92%). LC-MS B: tR = 0.54 min; [M+H]+= 246.10.
A.l.106.2. (2-(7-(difluorometoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil) carbamato de terc-butila
[00557] Uma mistura de 6-bromo-7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina (1,900 g, 6,76 mmol), de (2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (1,867 g, 7,44 mmol) e carbonato de césio (6,608 g, 20,30 mmol) em tolueno (45 mL) e água (15 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se então acetato de paládio(II) (76 mg, 0,33 mmol) e RuPhos (332 mg, 0,67 mmol) e a mistura é aquecida a 95 °C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (2-(7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (1,970 g, 84%). LC-MS B: tR = 0,99 min; sem ionização.
A.l.106.3. 6-bromo-7-(difluorometoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina
[00558] A uma solução resfriada (0°C) de 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol (1,850 g, 8,01 mmol) em MeCN (45 mL) e água (45 mL) é adicionado hidróxido de potássio (8,986 g, 160,00 mmol) e a mistura é agitada à RT por 30 min. A mistura resultante é resfriada até -30°C, tratada com (bromodifhiorometil)fosfonato de dietila (2,9 mL, 16,00 mmol) em uma porção e agitada à RT por 75 min. A RM é diluída com EtzO, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO. As
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253/401 camadas orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com NaOH aq. 1 M, água e salmoura e são então secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/7) produz 6-bromo-7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina como um sólido incolor (1,900 g, 84%). LC-MS B: tR = 0,96 min; sem ionização.
A.l.106.4. 7-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol
[00559] A uma solução de 2,3-di-hidrobenzo[b]dioxin-6-ol (5,000 g, 31,20 mmol) em DMF anidro (50 mL) à RT adiciona-se em porções Nbromosuccinimida (5,557 g, 31,22 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 2 h. Uma segunda adição de N-bromossuccinimida (1,111 g, 6,24 mmol) é realizada e a mistura resultante é adicionalmente agitada à RT, sob nitrogênio, por 30 min. A RM é tratada com água e é extraída três vezes com EtzO/EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/2) produz 7-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol como um óleo vermelho (4,120 g, 57%). LC-MS B: tR = 0,75 min; sem ionização.
A.1.107. 6-Cloro-N-(2-(7-((tri-isopropilsilil)etinil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
[00560] A uma solução de 2-(7-((tri-isopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina (0,770 g, 2,14 mmol) em 2propanol (21 mL) à RT adiciona-se TEA (0,745 mL, 5,35 mmol) e 4,6dicloropirimidina (0,383 g, 2,57 mmol) e a mistura resultante é submetida a refluxo (90°C), sob nitrogênio, por 2 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 6
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254/401 cloro-N - (2- (7 - ((tri-isopropilsilil)etinil)-2,3 -di-hidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6il)etil)pirimidin-4-amina como um óleo amarelo pálido (0,723 g, 72%). LCMS B: tR = 1,29 min; [M+H]+ = 472,21.
A.l.107.1. 2-(7-((tri-isopropilsilil)etinil)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etan-l-amina
[00561] A uma solução de 2-(7-((tri-isopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila (0,870 g, 1,89 mmol) em MeOH (9,5 mL) adiciona-se clorotrimetilsilano (1,21 mL, 9,46 mmol) e a mistura é agitada à RT por 4,5 h. A RM é tratada cuidadosamente com NaHCOs aq. sat. e a mistura resultante é extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2-(7-((triisopropilsilil)etinil)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina como um óleo laranja (0,679 g, 99%). LC-MS B: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 360.20.
A.l.107.2. (2-(7-((tri-isopropilsilil)etinil)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etil)carbamato de terc-butila
[00562] A uma solução de (2-(7-iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etil)carbamato de terc-butila (1,340 g, 3,31 mmol) em TEA (22 mL) são adicionados sucessivamente iodeto de cobre(I) (88 mg, 0,46 mmol) e PdC12(PPh3)2 (117 mg, 0,16 mmol), e a mistura resultante é desgaseificada com nitrogênio. Adiciona-se (tri-isopropilsilil)acetileno (1,48 mL, 6,61 mmol) e a mistura é aquecida a 50°C, sob nitrogênio, por 2 h. A RM é filtrada sobre celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz (2-(7-((triisopropilsilil)etinil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila como um óleo amarelo (1,060 g, 70%). LC-MS B: tR = 1.30 min; [M+H]+ = 460.28.
A.l.107.3. (2-(7-iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila
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255/401
[00563] Uma solução de 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)carbamato de terc-butila (0,950 g, 3,40 mmol) em MeCN (9 mL) e água (9 mL) é tratada com N-iodosuccinimida (3,222 g, 13,60 mmol) e a mistura é agitada à RT por 2 h. A RM é tratada com tiossulfato de sódio aq. sat. e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/7) produz (2-(7-iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido esbranquiçado (1,340 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 406.05.
A.l.107.4. (2-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de tercbutila
[00564] Uma mistura de 6-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (1,081 g, 4,87 mmol), de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (1,417 g, 5,36 mmol) e carbonato de césio (4,764 g, 14,60 mmol) em tolueno (33 mL) e água (11 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se acetato de paládio(II) (54,8 mg, 0,244 mmol) e RuPhos (239 mg, 0,48 mmol) e a mistura é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, por 4 h. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (2-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de tercbutila como um sólido amarelo (1,230 g, 90%). LC-MS B: tR = 0,91 min; sem ionização.
A.1.108. 6-Cloro-N-(2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etil)pirimidin-4-amina
[00565] A uma solução de cloridrato de 2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina (0,300 g, 1,16 mmol) em 2
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256/401 propanol (20 mL) à RT adiciona-se TEA (0,40 mL, 2,89 mmol) e 4,6dicloropirimidina (0,206 g, 1,39 mmol) e a mistura é submetida a refluxo (95°C), sob nitrogênio, por 2 h. A RM é então deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 6-cloro-N(2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4amina como um sólido incolor (0,343 g, 88%). LC-MS B: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 336.14.
A.l.108.1. Cloridrato de 2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4] dioxin-6-il)etan-1 -amina
[00566] A uma solução de 2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila (1,520 g, 4,70 mmol) em DCM (25 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (7,0 mL, 28,0 mmol) e a mistura é agitada à RT durante a noite. A RM é concentrada sob pressão reduzida e o sólido obtido é triturado em DCM. O sólido é filtrado, lavado com DCM e seco sob alto vácuo para produzir cloridrato de 2-(7metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina como um sólido incolor (0,625 g, 51%). LC-MS B: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 224,26.
A.l.108.2. (2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il) etil)carbamato de terc-butila
[00567] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 7-metoxi-5metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ila (1,600 g, 4,87 mmol), de (2((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (1,417 g, 5,36 mmol) e carbonato de césio (4,764 g, 14,60 mmol) em tolueno (33 mL) e água (11 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se acetato de paládio(II) (54,8 mg, 0,24 mmol) e RuPhos (239 mg, 0,48 mmol) e a mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada
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257/401 resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (2-(7metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de tercbutila como um sólido incolor (1,520 g, 96%). LC-MS B: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 324.22.
A.l.108.3. Trifluorometanossulfonato de 7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ila
[00568] Uma solução de 7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-ol (1,140 g, 5,81 mmol) e TEA (2,11 mL, 15,10 mmol) em DCM anidro (54 mL) é tratada em porções à RT com 1,1,1-trifluoro-N-fenilN-((trifhiorometil)sulfonil)metanossulfonamida (2,516 g, 6,97 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é concentrada até secar sob pressão reduzida e subsequente purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc =1/1) produz trifluorometanossulfonato de 7-metoxi-5metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ila como um óleo incolor (1,600 g, 84%). LC-MS B: tR = 1,07 min; sem ionização.
A.l.108.4. 7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol
[00569] Uma mistura de 7-metoxi-6-(metoximetoxi)-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina (1,423 g, 5,92 mmol) em MeOH (13 mL) e DCM (13 mL) é tratada com HC1 aq. 12 M (1,0 mL; 12,0 mmol) e a suspensão resultante é agitada à RT durante a noite. Agua e DCM são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol como um sólido incolor (1,140 g, 98%). LCMS B: tR = 0,74 min; sem ionização.
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A.l.108.5. 7-metoxi-6-(metoximetoxi)-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]
[l,4]dioxina
[00570] Uma mistura de 5-bromo-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,909 g, 2,98 mmol) e CS2CO3 (2,941 g, 8,94 mmol) em DMF (13 mL) é desgaseificada com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (344 mg, 0,29 mmol) e 2,4,6-trimetil-l,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (393 mg, 3,10 mmol) são adicionados e a mistura é desgaseificada novamente com nitrogênio. A mistura resultante é então aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e diluída com Et20 e água. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com Et20. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 7-metoxi-6(metoximetoxi)-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina como um sólido incolor (0,599 g, 84%). LC-MS B: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 241.16.
A.l.108.6. 5-bromo-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b]
[l,4]dioxina
[00571] Uma solução resfriada (0°C) de 5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol (2,516 g, 9,64 mmol) em DMF anidro (24 mL) é tratada em porções com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 501 mg, 12,50 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 15 min. A mistura resfriada (0°C) é tratada com éter clorometilmetílico (1,46 mL, 19,30 mmol) e é então agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. Agua e Et20 são adicionados e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada duas vezes com água, seca com MgSCU anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 5-bromo-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxina como um sólido incolor (2,360 g, 80%). LC-MS B: tR = 0,87 min; sem ionização.
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A.l.108.7. 5-bromo-7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol
[00572] Uma solução resfriada (0°C) de 7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol (2,790 g, 15,30 mmol) em DCM anidro (20 mL) é tratada com uma solução de N-bromosuccinimida (2,998 g, 16,80 mmol) em DCM anidro (80 mL) e a mistura é agitada a 0°C sob nitrogênio, por 5 min. Agua é adicionada e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 5-bromo-7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol como um sólido laranja pálido (2,353 g, 59%). LC-MS B: tR = 0,75 min; sem ionização. A.l.108.8. 7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol
[00573] A uma solução resfriada (0°C) de 7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carbaldeído (5,000 g, 25,70 mmol) em DCM anidro (100 mL) adiciona-se ácido 3-cloroperbenzoico (11,541 g, 51,50 mmol) e a mistura resultante é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é filtrada sobre lavagem de celite com DCM e o filtrado é concentrado até secar sob pressão reduzida. MeOH e NaOH aq. 4N (56 mL) são adicionados, e a mistura resultante é agitada à RT por 1,5 h. MeOH é removido sob pressão reduzida e o resíduo é diluído com NH4CI aq. sat. e extraído três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 7metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol como um óleo amarelo (3,030 g, 65%). LC-MS B: tR = 0,61 min; sem ionização.
A.1.109. 6-Cloro-N-(2-(5-fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4] dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
[00574] A uma solução de cloridrato de 2-(5-fhioro-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina (0,120 g, 0,44 mmol) em 2
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260/401 propanol (10 mL) à RT adiciona-se TEA (0,158 mL, 1,14 mmol) e 4,6dicloropirimidina (81,4 mg, 0,54 mmol) e a mistura é submetida a refluxo (90°C), sob nitrogênio, por 3 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 6-cloro-N(2-(5-fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4amina como um sólido incolor (0,124 g, 81%). LC-MS B: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 340.13.
A.l.109.1. Cloridrato de 2-(5-fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4] dioxin-6-il)etan-1 -amina
[00575] A uma solução de 2-(5-fluoro-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila (0,145 g, 0,44 mmol) em DCM (10 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (0,665 mL, 2,66 mmol) e a mistura é agitada à RT durante a noite. A RM é concentrada até secar sob pressão reduzida e o sólido obtido é seco sob alto vácuo para produzir cloridrato de 2-(5-fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etan-l-amina como um sólido incolor (0,120 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0.54 min; [M+H]+ = 228.23.
A.l.109.2. (2-(5-fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil) carbamato de terc-butila
[00576] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 5-fluoro-7metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ila (0,173 g, 0,52 mmol), de (2((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (0,152 g, 0,57 mmol) e carbonato de césio (0,510 g, 1,56 mmol) em tolueno (3,5 mL) e água (1,2 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se acetato de paládio(II) (6 mg, 0,026 mmol) e RuPhos (25,6 mg, 0,052 mmol) e a mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar
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261 /401 até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (2-(5-fluoro-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (0,145 g, 85%). LC-MS B: ír = 0,98 min; sem ionização.
A.l.109.3. Trifluorometanossulfonato de 5-fluoro-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ila
[00577] Uma solução de 5-fluoro-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol (0,121 g, 0,60 mmol) e TEA (0,219 mL, 1,57 mmol) em DCM anidro (10 mL) é tratada em porções à RT com 1,1,1trifhioro-N-fenil-N-((trifhiorometil)sulfonil)metanossulfonamida (0,262 g, 0,72 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é concentrada até secar sob pressão reduzida e subsequente purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz trifluorometanossulfonato de 5-fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ila como um óleo incolor (0,173 g, 86%). LC-MS B: ír = 1,03 min; sem ionização.
A.l.109.4. 5-fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol
[00578] Uma mistura de 5-fluoro-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,257 g, 1,05 mmol) em MeOH (2,5 mL) e DCM (2,5 mL) é tratada com HC1 aq. 12 M (0,176 mL; 2,11 mmol) e a suspensão resultante é agitada à RT durante a noite. Agua e DCM são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/2) produz 5-fluoro-7-metoxi-2,3di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol como um sólido incolor (0,121 g, 57%). LCMS B: ír = 0,66 min; sem ionização.
A.l.109.5. 5-fluoro-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b]
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[l,4]dioxina
[00579] A uma solução resfriada (-78°C) de 5-bromo-7-metoxi-6(metoximetoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,498 g, 1,82 mmol) em Et2O anidro (18 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BuLi (1,6 M em hexanos, 1,14 mL, 1,82 mmol) e a mistura é adicionalmente agitada a 78°C, sob nitrogênio, por 10 min. Uma solução de N-fluoro-N(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,592 g, 1,82 mmol) em THF anidro (18 mL) é então adicionada gota a gota e a mistura resultante é agitada a -78°C por 25 min. A RM é tratada gota a gota com água e deixada aquecer até a RT. E adicionado EtOAc e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 5-fluoro-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina como um sólido amarelo pálido (0,257 g, 58%). LC-MS B: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 245.25.
A. 1.110. 6- Cloro-N -(2-(7- (trifluorometil)benzo[b] tiofen-5 -il)etil) pirimidin-4-amina
[00580] A uma solução de cloridrato de 2-(7(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina (0,965 g, 3,43 mmol) em 2propanol (20 mL) à RT adiciona-se TEA (1,67 mL, 12,00 mmol) e 4,6dicloropirimidina (0,612 g, 4,11 mmol) e a mistura é submetida a refluxo (90°C), sob nitrogênio, por 2 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 6-cloro-N-(2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4amina como um sólido incolor (1,019 g, 83%). LC-MS B: tR = 1.06 min;
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[M+H]+ = 358.07.
A.l.110.1. Cloridrato de 2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etan-lamina
[00581] A uma solução de (2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila (1,686 g, 4,86 mmol) em DCM (15 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (12,2 mL, 48,8 mmol) e a mistura é agitada à RT por 2 h. A RM é então resfriada em um banho de gelo por 15 min e o sólido obtido é filtrado e adicionalmente seco sob alto vácuo para produzir cloridrato de 2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina como um sólido incolor (0,965 g, 71%). LC-MS B: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 246.20.
A.l.110.2. (2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de tercbutila
[00582] Uma mistura de 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno (1,690 g, 5,51 mmol), de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (1,601 g, 6,06 mmol) e carbonato de césio (5,383 g, 16,50 mmol) em tolueno (24 mL) e água (12 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se então acetato de paládio(II) (62 mg, 0,27 mmol) e RuPhos (0,271 g, 0,55 mmol) e a mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz (2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de tercbutila como um sólido amarelo claro (1,686 g, 89%). LC-MS B: tR = 1,09 min; sem ionização.
A.l.110.3. 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno
[00583] Uma mistura de ácido 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo [b]tiofeno-2-carboxílico (2,658 g, 8,12 mmol) e óxido de cobre(I) (1,162 g, 8,12 mmol) em DMF (30 mL) é aquecida a 140°C, sob nitrogênio, durante a
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264/401 noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada sobre celite para remover os sais de cobre que são lavados com Et2O. Agua e Et2O são adicionados ao filtrado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 5-bromo7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno como um óleo transparente (1,690 g, 74%). LC-MS B: tR = 1,09 min; sem ionização.
A. 1.110.4. Ácido 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [00584] Uma mistura de 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila (2,930 g, 8,64 mmol) em THF (45 mL), MeOH (6 mL) e água (15 mL) é tratada em porções com hidróxido de lítio (0,621 g, 25,90 mmol). A mistura resultante é agitada à RT por Ih. A RM resfriada (0°C) é então acidificada por adição de HC1 aq. 2 M e os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar ácido 5-bromo-7(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico como um sólido incolor (2,658 g, 95%). LC-MS B: tR = 0,98 min; sem ionização.
A.l.110.5. 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[00585] A uma mistura resfriada (0°C) de 5-bromo-2-fluoro-3(trifluorometil)benzaldeído (3,000 g, 10,80 mmol) e carbonato de potássio (2,295 g, 16,30 mmol) em DMF (25 mL) é adicionado gota a gota 2mercaptoacetato de metila (1,23 mL, 13,00 mmol) e a mistura resultante é agitada à RT por 2 h e depois a 60°C por 1,5 h. A RM é tratada com água e agitada à RT por 15 min. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar 5-bromo-7(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (2,930 g, 80%). LC-MS B: tR = 1,13 min; sem ionização.
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A.l.lll. 6-Cloro-N-(2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin4-amina
[00586] A uma solução de cloridrato de 2-(3-cloro-7fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina (0,548 g, 2,05 mmol) em 2-propanol (15 mL) à RT adiciona-se TEA (1,00 mL, 7,18 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (0,367 g, 2,46 mmol) e a mistura é submetida a refluxo (90°C), sob nitrogênio, por 2 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 6-cloro-N(2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido incolor (0,649 g, 92%). LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 341.99.
A.l.lll.1. Cloridrato de 2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-lamina
[00587] A uma solução de (2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5il)etil)carbamato de terc-butila (0,690 g, 2,08 mmol) em DCM (10 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (5,2 mL, 20,8 mmol) e a mistura é agitada à RT durante a noite. A RM é concentrada sob pressão reduzida para produzir cloridrato de 2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina como um sólido incolor (0,548 g, 99%). LC-MS B: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 230.13.
A.l.111.2. (2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de tercbutila
[00588] Uma mistura de 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno (1,928 g, 7,26 mmol), de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (2,111 g, 7,99 mmol) e carbonato de césio (7,097 g, 21,80 mmol) em tolueno (45 mL) e água (15 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se então acetato de paládio(II) (82 mg, 0,36 mmol) e RuPhos (0,357 g, 0,72 mmol) e a mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio,
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266/401 durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 9/1) produz (2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de tercbutila como um sólido amarelo (0,690 g, 29%). LC-MS B: tR = 1,06 min; sem ionização.
A.l.111.3. 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno
[00589] Uma mistura de ácido 5-bromo-3-cloro-7fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3,632 g, 11,70 mmol) e óxido de cobre(I) (0,839 g, 5,87 mmol) em DMF (70 mL) é aquecida a 140°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada sobre celite para remover os sais de cobre que são lavados com EtzO. Agua e E^O são adicionados ao filtrado e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 9/1) produz 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno como um sólido incolor (2,228 g, 72%). LC-MS B: tR = 1,06 min; sem ionização.
A.l.111.4. Ácido 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[00590] Uma mistura de 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila (3,813 g, 11,80 mmol) em THF (44 mL), MeOH (5 mL) e água (15 mL) é tratada em porções com hidróxido de lítio (0,864 g, 35,40 mmol). A mistura resultante é agitada à RT por Ih. A RM resfriada (0°C) é então acidificada por adição de HC1 aq. 2 M e os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar ácido 5-bromo-3cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico como um sólido amarelo claro (3,632 g, 99%). LC-MS B: tR = 0,93 min; sem ionização.
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267/401
A.l.111.5. 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[00591] A uma solução de 3-amino-5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2carboxilato de metila (5,291 g, 17,40 mmol) em MeCN anidro (60 mL) é adicionado cloreto de cobre(II) (2,411 g, 17,40 mmol) e a mistura é aquecida a 45°C, sob nitrogênio. Uma solução de nitrito de terc-butila (2,27 mL, 19,10 mmol) em MeCN anidro (15 mL) é então adicionada gota a gota e a mistura resultante é aquecida a 45°C, sob nitrogênio, por 1,5 h. A RM é deixada resfriar até à RT e é concentrada até secar sob pressão reduzida. E adicionado DCM, os sólidos são removidos por filtração e o filtrado é concentrado até secar sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila como um sólido amarelo claro (3,671 g, 65%). LC-MS B: tR = 1,09 min; sem ionização.
A.l.111.6. 3-amino-5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[00592] A uma mistura resfriada (0°C) de 5-bromo-2,3difluorobenzonitrila (4,010 g, 17,70 mmol) e carbonato de potássio (4,930 g, 35,30 mmol) em DMF (40 mL) é adicionada gota a gota uma solução de 2mercaptoacetato de metila (1,66 mL, 17,70 mmol) em DMF (10 mL) e a mistura resultante é agitada a 0°C por 1 h. A RM é tratada com água e agitada à RT por 15 min. A suspensão resultante é filtrada e o sólido obtido é lavado com água e seco sob alto vácuo para dar 3-amino-5-bromo-7fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (5,489 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 304.01.
A.1.112. 6-Cloro-N-(2-(5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00593] A uma solução de 2-(5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etan-l-amina (1,774 g, 7,17 mmol) em 2-propanol (25 mL) à RT
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268/401 adiciona-se TEA (1,57 mL, 11,20 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (0,574 g, 3,86 mmol) e a mistura resultante é submetida a refluxo (90°C), sob nitrogênio, por 1,5 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 6-cloro-N(2-(5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][ 1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido amarelo (1,080 g, 49%). LC-MS B: ír = 0.92 min; [M+H]+ = 305.94.
A.l.112.1. 2-(5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina
[00594] A uma solução de 5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6carbaldeído (1,387 g, 7,72 mmol) em nitrometano (15 mL) são adicionados o sucessivamente peneiras moleculares de 4A (180 mg), butilamina (0,091 mL, 0,91 mmol) e ácido acético (0,090 mL, 1,58 mmol) e a mistura resultante é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, por 30 min. A RM é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, produzindo (E)-5-metil-6-(2-nitrovinil)2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina bruta como um sólido laranja (1,978 g, quantitativo). LC-MS B: ír = 0,95 min; sem ionização.
[00595] A uma solução resfriada (0°C) de (E)-5-metil-6-(2-nitrovinil)2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina bruta (1,978 g, 7,72 mmol) em THF anidro (15 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2 M em THF, 12,5 mL, 25,0 mmol) e a mistura é aquecida a refluxo (70°C), sob nitrogênio, por 15 min. A RM resfriada (0°C) é tratada sucessivamente com água, NaOH aq. 15%, e água e é adicionalmente agitada a 0°C por 1 h. A mistura heterogênea resultante é filtrada e os sólidos separados são lavados com Et2O. As camadas do filtrado são separadas e a camada aquosa é extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2-(5-metil-2,3-di
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269/401 hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina bruta como um óleo âmbar (1,774 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0.51 min; [M+H]+ = 194.28.
A.l.112.2. 5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carbaldeído
[00596] A uma suspensão resfriada (0°C) de clorocromato de piridínio (3,051 g, 14,20 mmol) em DCM (30 mL) é adicionada uma solução de 5metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)metanol (1,723 g, 9,44 mmol) em DCM (25 mL). A suspensão resultante é adicionalmente agitada a 0°C, sob nitrogênio, por 15 min e depois à RT por 1 h. A RM é filtrada sobre celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina6-carbaldeído como um sólido esbranquiçado (1,387 g, 83%). LC-MS B: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 179.32.
A.l.112.3. (5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)metanol
[00597] A uma solução resfriada (-78°C) de 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carboxilato de metila (2,054 g, 9,78 mmol) em tolueno anidro (55 mL) é adicionada gota a gota tolueno uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 29,6 mL, 29,6 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 30 min e é então deixada aquecer até 0°C. A agitação a 0°C é continuada por 45 min e a RM resfriada é tratada sucessivamente com água (22 mL) e com NaOH aq. 2,8 M (0,5 mL). A mistura é deixada aquecer até a RT e é agitada durante mais 1 h. A mistura resultante é filtrada sobre celite, EtOAc e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir (5-metil2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)metanol como um óleo incolor (1,723 g, 97%). LC-MS B: tR = 0,65 min; sem ionização.
A.l.112.4. 5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carboxilato de metila
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270/401
[00598] A uma solução de ácido 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carboxílico (2,000 g, 9,78 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (6,376 g, 19,60 mmol) e iodometano (1,23 mL, 19,60 mmol) e a mistura é agitada à RT por 1 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carboxilato de metila como um sólido incolor (2,054 g, quantitativo). LC-MS B: ír = 0.89 min; [M+H]+ = 209.20.
A.1.113. 6-Cloro-N-(2-(7-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)pirimidin-4-amina
[00599] A uma solução de cloridrato de 2-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina (0,206 g, 0,88 mmol) em 2propanol (10 mL) à RT adiciona-se TEA (0,43 mL, 3,09 mmol) e 4,6dicloropirimidina (0,158 g, 1,06 mmol) e a mistura é submetida a refluxo (90°C), sob nitrogênio, por 2 h. A RM é deixada resfriar até a RT, DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 6-cloro-N(2-(7-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina como um sólido incolor (0,224 g, 82%). LC-MS B: ír = 0.90 min; [M+H]+ = 310.18.
A.l.113.1. Cloridrato de 2-(7-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etan-l-amina
[00600] A uma solução de 2-(7-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4] dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila (0,321 g, 1,08 mmol) em DCM (10
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271 /401 mL) adiciona-se HC1 4 M em dioxano (1,62 mL, 6,48 mmol) e a mistura é agitada à RT durante a noite. A RM é concentrada até secar sob pressão reduzida e o sólido obtido é seco sob alto vácuo para produzir cloridrato de 2(7-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etan-l-amina como um sólido incolor (0,206 g, 82%). LC-MS B: tR = 0.48 min; [M+H]+ = 198.20.
A.l.113.2. (2-(7-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6il)etil)carbamato de terc-butila
[00601] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ila (0,358 g, 1,18 mmol), de (2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potássio (0,327 g, 1,30 mmol) e carbonato de césio (1,157 g, 3,55 mmol) em tolueno (9 mL) e água (3 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se acetato de paládio(II) (13 mg, 0,059 mmol) e RuPhos (58 mg, 0,118 mmol) e a mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/7) produz (2-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butila como um óleo amarelo pálido (0,321 g, 91%). LC-MS B: tR = 0,94 min; sem ionização.
A.l.113.3. Trifluorometanossulfonato de 7-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-ila
[00602] Uma solução de 7-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol (0,242 g, 1,42 mmol) e TEA (0,516 mL, 3,70 mmol) em DCM anidro (15 mL) é tratada em porções à RT com l,l,l-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil) sulfonil)metanossulfonamida (0,617 g, 1,71 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é concentrada até secar sob pressão reduzida e uma subsequente purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz trifluorometanossulfonato de 7-fluoro-2,3-di
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272/401 hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ila como um óleo incolor (0,357 g, 83%). LC-MS B: tR = 1,01 min; sem ionização.
A.l.113.4. 7-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol
[00603] Uma mistura de 6-fluoro-7-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,524 g, 2,45 mmol) em MeOH (5 mL) e DCM (5 mL) é tratada com HC1 aq. 12 M (0,407 mL; 4,88 mmol) e a suspensão resultante é agitada à RT durante a noite. Agua e DCM são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/2) produz 7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol como um sólido incolor (0,325 g, 78%). LCMS B: tR = 0,63 min; sem ionização.
A.l.113.5. 6-fluoro-7-(metoximetoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina
[00604] A uma solução resfriada (-78°C) de 6-bromo-7(metoximetoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,500 g, 1,82 mmol) em THF anidro (15 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BuLi (1,6 M em hexanos, 1,14 mL, 1,82 mmol) e a mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 1 min. Uma solução de N-fluoro-N(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,650 g, 2,00 mmol) em THF anidro (10 mL) é então adicionada gota a gota e a mistura resultante é agitada a -78°C por 10 min. A RM é tratada gota a gota com água e deixada aquecer até a RT. E adicionado EtOAc e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/7) produz 6-fluoro-7-(metoximetoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina como um sólido amarelo (0,229 g, 59%). LC-MS B: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 215.12.
A.l.113.6. 6-bromo-7-(metoximetoxi)-2,3-diPetição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 285/462
273/401 hidrobenzo[b][l,4]dioxina
[00605] Uma solução resfriada (0°C) de 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ol (6,260 g, 27,10 mmol, preparação descrita em A. 1.106.4.) em DMF anidra (72 mL) é tratada em porções com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 1,300 g, 32,50 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 15 min. A mistura resfriada (0°C) é tratada com éter clorometilmetílico (4,12 mL, 54,20 mmol) e é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1,5 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada duas vezes com água, seca com MgSCfl anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 6-bromo-7(metoximetoxi)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina como um sólido incolor (7,140 g, 96%). LC-MS B: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 275.01.
A.2. Síntese de derivados de ácido borônico da fórmula (A4)
A.2.1. 2- (2- (metiltio) -4-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetato de metila
[00606] A uma solução de 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetato de metila (1,45 g, 5,27 mmol) em DMF anidra (12 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,352 g, 5,27 mmol), acetato de potássio (2,069 g, 21,10 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (428 mg, 0,58 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, por 17 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 2-(2-(metiltio)-4(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metila como um sólido amarelo pálido (664 mg, 39%). LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 323.16.
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274/401
A.2.1.1. 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetato de metila
[00607] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acético (1,86 g, 7,12 mmol) em DMF anidra (17 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (2,901 g, 8,90 mmol) e iodometano (0,667 mL, 10,70 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(4-bromo-2(metiltio)fenil)acetato de metila como um óleo amarelo (1,45 g, 74%). LCMS B: tR = 0,97 min; sem ionização.
A.2.1.2. Ácido 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acético
[00608] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitrila (1,76 g, 7,27 mmol), água (7 mL), ácido sulfúrico a 95% (7,8 mL) e ácido acético (5,4 mL) é aquecida a 110°C, sob nitrogênio, por 4,5 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é despejada sobre gelo/água. A mistura é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acético como um sólido amarelo (1,86 g, 98%). LC-MS B: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 260.70.
A.2.1.3. 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitrila
[00609] Uma solução de (5-bromo-2-(clorometil)fenil)(metil)sulfano (2,45 g, 9,74 mmol) em MeCN (26 mL) e água (3,4 mL) é tratada com cianeto de sódio (646 mg, 12,70 mmol) e a RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, por 16h. Cianeto de sódio adicional (238 mg, 4,85 mmol) é então adicionado e a mistura é aquecida a 80°C por 4 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é diluída com água. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a RM é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCfl anidro, filtradas e concentradas sob
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275/401 pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitrila como um sólido amarelo pálido (1,76 g, 75%). LC-MS B: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 241.81.
A.2.1.4. (5-Bromo-2-(clorometil)fenil)(metil)sulfano
[00610] Uma mistura resfriada (0°C) de (4-bromo-2(metiltio)fenil)metanol (2,31 g, 9,91 mmol) e cloreto de zinco (33,8 mg, 0,248 mmol) em DCM anidro (20 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (1,45 mL, 19,80 mmol) e a RM é agitada a 0°C por 3 h e depois à RT por 15 h. A RM é concentrada sob pressão reduzida, produzindo (5-bromo-2(clorometil)fenil)(metil)sulfano como um óleo amarelo (2,45 g, 98%). LC-MS B: tR = 1,04 min; sem ionização.
A.2.1.5. (4-bromo-2-(metiltio)fenil)metanol
[00611] A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-2(metiltio)benzoato de metila (2,87 g, 11,00 mmol) em THF anidro (30 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 33,0 mL, 33,0 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 15 min e é então deixada aquecer até 0°C. A agitação a 0°C é continuada por 15 min e a RM resfriada é tratada sucessivamente com água (31 mL) e com NaOH aq. 2,8 M (22 mL). A mistura é então deixada aquecer até a RT, é adicionado EtOAc e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (4bromo-2-(metiltio)fenil)metanol como um sólido incolor (2,31 g, 90%). LCMS B: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 232.99.
A.2.1.6. 4-bromo-2-(metiltio)benzoato de metila
[00612] A uma solução de ácido 4-bromo-2-mercaptobenzoico (3,00 g, 12,20 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT é adicionado de carbonato de césio (11,952 g, 36,70 mmol) e a mistura é agitada à RT por 15 min. A
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276/401 mistura resfriada (0°C) é então tratada com iodometano (1,92 mL, 30,60 mmol) e a RM é agitada à RT por 16 h. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, produzindo 4-bromo-2(metiltio)benzoato de metila como um sólido laranja pálido (2,87 g, 90%). LC-MS B: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 261.06.
A.2.2. 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-2carboxilato de metila
[00613] A uma solução de 6-bromobenzofuran-2-carboxilato de metila (528 mg, 1,97 mmol) em DMF anidra (10 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (505 mg, 1,97 mmol), acetato de potássio (773 mg, 7,87 mmol) e Pd(dppf)C12 (160 mg, 0,21 mmol). A RM é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, por 17 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com Et20. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com Et20. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 6-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-2-carboxilato de metila como um sólido incolor (286 mg, 48%). LC-MS B: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 303.19.
A.2.3. 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-2carboxilato de metila
[00614] A uma solução de 5-bromobenzofuran-2-carboxilato de metila (510 mg, 1,96 mmol) em DMF anidra (10 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (503 mg, 1,96 mmol), acetato de potássio (769 mg, 7,84 mmol) e Pd(dppf)C12 (159 mg, 0,21 mmol). A RM é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, por 17 h. A RM é então deixada
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277/401 resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtzO. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 5-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-2-carboxilato de metila como um óleo amarelo pálido (298 mg, 50%). LC-MS B: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 303.16.
A.2.4. 6-(4,4,5,5-tetrametil-L3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-3carboxilato de etila
[00615] A uma solução de 6-bromobenzofuran-3-carboxilato de etila (430 mg, 1,60 mmol) em DMF anidra (10 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (410 mg, 1,60 mmol), acetato de potássio (627 mg, 6,39 mmol) e Pd(dppf)C12 (130 mg, 0,17 mmol). A RM é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, por 17 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com Et20. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com Et20. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 6-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-3-carboxilato de etila como um sólido incolor (238 mg, 47%). LC-MS B: tR = 1.12 min; [M+H]+ = 317.23.
A.2.5. 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indol-3carboxilato de metila
[00616] A uma solução de 6-bromo-lH-indol-3-carboxilato de metila (500 mg, 1,97 mmol) em DMF anidra (10 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (505 mg, 1,97 mmol), acetato de potássio (773 mg, 7,87 mmol) e Pd(dppf)C12 (160 mg, 0,21 mmol). A RM é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, por 17 h. A RM é então deixada
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278/401 resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtzO. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 6-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indol-3-carboxilato de metila como um sólido incolor (186 mg, 31%). LC-MS B: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 302.25.
A.2.6. 2-(4-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acrilato de etila
[00617] A uma solução de 2-(4-bromofenil)acrilato de etila (500 mg, 1,86 mmol) em DMF anidra (10 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (478 mg, 1,86 mmol), acetato de potássio (731 mg, 7,45 mmol) e Pd(dppf)C12 (151 mg, 0,20 mmol). A RM é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, por 16 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtzO. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU., filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acrilato de etila como um óleo incolor (128 mg, 23%). LC-MS B: tR = 1.08 min; [M+H]+ = 303.21.
A.2.7. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)propanoato de etila
[00618] A uma solução de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)propanoato de etila (359 mg, 1,19 mmol) em DMF anidra (5 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (306 mg, 1,19 mmol), acetato de potássio (468 mg, 4,77 mmol) e Pd(dppf)C12 (97 mg, 0,13 mmol). A RM é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, por 17 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com Et20.
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O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(2-etoxi4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etila como um óleo incolor (249 mg, 60%). LC-MS B: tR = 1.13 min; [M+H]+ = 349.30.
A.2.7.1. 2-(4-bromo-2-etoxifenil)propanoato de etila
[00619] A uma solução resfriada (-78°C) de di-isopropilamida de lítio (1,0 M em THF/hexanos, 7,80 mL, 7,80 mmol) em THF anidro (15 mL) é adicionada gota a gota uma solução de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetato de etila (2,01 g, 7,76 mmol) em THF anidro (5 mL), e a RM é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 30 min. lodometano (0,745 mL, 10,10 mmol) é então adicionado à mistura anterior e a agitação é continuada a -78°C por 10 min e depois a 0°C por 30 min. A RM é então tratada gota a gota com NH4CI sat. aq. e é deixada aquecer até a RT. Agua e EtOAc são adicionados e as camadas são separadas. A camada aq. é adicionalmente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (heptano/EtOAc = 4/1) produz 2-(4-bromo-2-etoxifenil)propanoato de etila como um sólido incolor. LC-MS B: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 301.09.
A.2.7.2. 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetato de etila
[00620] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)acético (2,00 g, 8,66 mmol) em DMF anidra (35 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (5,641 g, 17,30 mmol) e iodoetano (2,44 mL, 30,30 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 16 h. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetato de etila como
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280/401 um óleo amarelo pálido (2,01 g, 81%). LC-MS B: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 287.14.
A.2.8. Ácido 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acético
[00621] Seguindo o procedimento descrito para a síntese de A.2.7., usando ácido 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acético, o composto título é obtido como um sólido bege. LC-MS B: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 307.27.
A.2.8.1. Ácido 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acético
[00622] 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetato de etila (4538 mg, 16,6 mmol) é dissolvido em etanol (30 mL), NaOH a 10% (27,7 mL, 73,1 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante a noite à RT. A mistura é tratada por adição gota a gota de HC1 a 37% (6,37 mL, 76,3 mmol), extraída com 60 mL de DCM e, em seguida, duas vezes com 30 mL de EtOAc, seca com MgSO4 e evaporada sob vácuo, produzindo o composto título como um sólido amarelo pálido (2,5 g, 99%). LC-MS B: tR = 0,84 min; sem ionização
A.2.8.2. 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetato de etila
[00623] Seguindo o procedimento descrito para a síntese de A.2.7.2., usando ácido 4-bromo-2-hidroxifenilacético e iodoetano, o composto título é obtido como um óleo transparente. LC-MS B: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 287.18.
A.2.9. Ácido 5-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3(trifluorometil)tiofeno-2-carboxílico
[00624] Solução de di-isopropilamida de lítio (2,0 M em THF/hexanos, 2,53 mL, 5,05 mmol) é adicionada gota a gota a uma solução de ácido 3(trifluorometil)tiofeno-2-carboxílico (330 mg, 1,68 mmol) em THF (7 mL) a 78°C. A RM é agitada por 30 min a -78°C e depois a 0°C por 10 min. De volta a -78°C, uma solução de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolano (0,771 mL, 3,7 mmol) em THF (15 mL) é adicionada gota a gota e a RM é lentamente deixada aquecer até a RT durante a noite. E
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281 /401 adicionado HC1 0,5 N (20 mL) e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 e o solvente é removido. O produto bruto é purificado por FC (DCM/MeOH 1:0 a 19:1) para produzir o composto título como um sólido laranja claro (443 mg, 82%). LC-MS A: tR = 0,59 min; sem ionização.
A.2.9.1. Ácido 3-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxílico
[00625] A uma solução a -78°C de 3-(trifluorometil)tiofeno (0,4 mL, 3,68 mmol) em THF seco (10 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BuLi (1,38M em hexano, 2,93 mL, 4,05 mmol) e a RM é agitada por 30 min. A RM é então despejada sobre um excesso de dióxido de carbono de gelo seco recém-moído. Uma vez que a RM retoma à RT, é adicionado HC1 IN até pH<3 e a mistura é extraída com DCM (3x). A camada orgânica é seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo, proporcionando o composto título como um sólido amarelo pálido (0,72 g, quantitativo). LC-MS A: tR = 0,69 min; sem ionização.
A.2.10. Ácido 3-Etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)tiofeno-2-carboxílico
[00626] O composto título é preparado de acordo com a síntese de A.2.9. usando ácido 3-etoxitiofeno-2-carboxílico. LC-MS A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 217,07 (ácido borônico, da hidrólise do éster de pinacol na coluna LC-MS).
A.2.11. 5- (2-Etoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)-lH-tetrazol
[00627] Uma mistura de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzonitrila (500 mg, 1,83 mmol), azidotributilestanho(IV) (0,768 mL, 2,75 mmol) e tolueno seco (4 mL) é aquecida a 180°C por 1 h em um frasco de MW vedado sob irradiação de MW. A mistura é resfriada até a RT, tratada com HC1 0,lN e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado via FC, eluindo
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282/401 com um gradiente de Heptano:EtOAc 100:0 a 10:90. Isso produz o composto título como um sólido branco (135 mg, 23%). LC-MS B: tR = 0.94 min; [M+H]+= 317.26.
A.2.11.1. 2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrila
[00628] Uma solução de 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzonitrila (1,50 g, 6,12 mmol), K2CO3 (1,69 g, 12,2 mmol) em DMF (4 mL) e iodoetano (0,596 mL, 7,34 mmol) é aquecida a 120°C por 30 min. A RM é resfriada até a RT, particionada entre DCM e NaHCOs IN. A camada aquosa é reextraída com DCM, os orgânicos combinados são secos (MgSCU) e concentrados sob pressão reduzida. Isso produz o composto título como um sólido bege (1,31 g, 78%). LC-MS B: tR = 1,06 min; [M+CH3CN+H]+ = 315,26.
A.2.12. Ácido 2-(Difluorometoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzoico
[00629] A uma solução de ácido 4-bromo-2-(difluorometoxi)benzoico (1,00 g, 3,56 mmol) em DMF (20 mL) adicionou-se à RT bis(pinacolato)diboro (1,355 g, 5,34 mmol), KOAc (1,047 g, 10,7 mmol) e Pd(dppf)C12 (208 mg, 0,285 mmol). A RM é agitada a 100°C durante 17 h, depois é resfriada até a RT e filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAC. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída (x2) com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FC eluindo com DCM para produzir o composto título como um sólido laranja (846 mg, 76%). LC-MS A: tR = 0,37 min.; [M+H]+ = 313,11.
[00630] Seguindo o procedimento descrito para a síntese de A.2.12. descrito acima, os seguintes derivados de ácido borônico são sintetizados, partindo do haletos correspondentes (ver tabela 3).
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Tabela 3: Derivados de ácido borônico A.2.13. - A.2.16.
N° Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
A.2.13. Ácido 2-Ciclobutoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoico 0,91 (A) 319,11
A.2.14. 2-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila 0,96 (A) 309,18
A.2.15. 5-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-ol 0,82 (B) 290,10
A.2.16. 1 -Metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-l ,2-di-hidro-3Hindazol-3-ona 0,77 (A) 275,27
A.2.17. Ácido 2-Fluoro-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzoico
[00631] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com ácido 4-bromo-2-fluoro-6propilbenzoico. LC-MS E: tR = 0,48 min; [M-H]+ = 307,11.
A.2.17.1. Ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propilbenzoico
[00632] A uma solução de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (5,00 g, 21,1 mmol) em THF (50 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota durante 30 min brometo de n-propilmagnésio (2M em THF, 21,6 mL, 43,2 mmol). A RM é deixada atingir a RT e agitada por 17 h, depois resfriada bruscamente cuidadosamente a 0°C com MeOH (10 mL). Após agitação por 5 min, o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre EtOAc e HC1 2N . A fase aquosa é reextraída com EtOAc (2x). As fases org. combinadas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por FC (heptano/EtOAc 100:0 a 70:30), para produzir o composto título como um sólido branco (4,45 g, 81%). LCMS A: tR = 0,84 min; sem ionização.
A.2.18. Ácido 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenoxi)acético
[00633] Uma solução de 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenoxi)acetato de etila (1,285 g, 3,82 mmol) em EtOH (15 mL) é tratada com NaOH a 10% (7,64 mL, 19,1 mmol) e a RM é agitada a 50°C por 30 min. A RM é resfriada até a RT e diluída com EtOAc. E
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284/401 adicionado HC1 2N (15 mL) para atingir o pH ácido (<1). A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. A fase orgânica resultante é seca com MgSCU e concentrada, produzindo o composto título como uma pasta laranja (1,10 g, 90%). LC-MS A: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 323,12.
A.2.18.1. 2-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi) acetato de etila
[00634] Uma solução de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenol (3,47 g, 12,5 mmol) em DMF anidra (50 mL) é tratada sucessivamente com carbonato de césio (6,10 g, 18,7 mmol) e bromoacetato de etila (1,48 mL, 13,1 mmol). A RM é agitada à RT por 1 h. Agua é adicionada e a mistura é extraída com EtzO (x 3). As camadas orgânicas combinadas são então lavadas sucessivamente com água (x 2) e salmoura, secas com MgSCU, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto puro como um óleo incolor (1,46 g, 77%). LC-MS A: tR = 0,94 min; [M+H]+ =351,18.
A.2.19. (2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)glicina
[00635] A uma solução de (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)glicinato de metila (207 mg, 0,61 mmol) em THF/H2O (4:1) (5 mL) é adicionado LÍOH.H2O (51 mg, 1,21 mmol) e a RM é agitada à RT por 2 h. A mistura é tratada com HC1 IN (1 mL) e extraída com EtOAc, seca com MgSÜ4 e concentrada, produzindo o composto título como um óleo marrom (0,151 g, 78%). LC-MS A: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 322,07.
A.2.19.1. (2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) glicinato de metila
[00636] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com (4-bromo-2-etoxifenil)glicinato de metila. LC-MS A: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 336,28.
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A.2.19.2. (4-bromo-2-etoxifenil)glicinato de metila
[00637] A uma solução de 4-bromo-2-etoxianilina (0,60 g, 2,64 mmol) em DMF (2,5 mL) é adicionado DiPEA (0,673 mL, 3,96 mmol) seguido de bromoacetato de metila (0,275 mL, 2,9 mmol). A mistura é agitada a 90°C por 1 h no aparelho de micro-ondas. A DMF é evaporada sob alto vácuo e o resíduo é purificado por FC, eluindo com Hept/EtOAc 1:0 a 17:3, produzindo o composto título como um óleo vermelho escuro (0,71 g, 94%). LC-MS A: ír = 0,89 min.; [M+H]+ = 288,08.
A.2.20. 3-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona
[00638] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 3-(4-bromo-2-etoxifenil)[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona. LC-MS A: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 333,06.
A.2.20.1. 3-(4-bromo-2-etoxifenil)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona
[00639] Uma solução de 4-bromo-2-etoxi-N'-hidroxibenzimidamida (1,395 g, 5,38 mmol), Ι,Γ-carbonildi-imidazol (1,31 g, 8,08 mmol) e 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,23 mL, 8,08 mmol) em dioxano (20 mL) é agitada a 90 °C por 4h30min. Uma vez à RT, o produto precipitou após adição de HC1 1M. O dioxano é parcialmente evaporado via corrente de N2 antes de filtrar o sólido sob vácuo, lavando-o com água. O composto título é obtido como um sólido branco (1,375 g, 90%). LC-MS A: ír = 0,81min, [M+MeCN]+ = 325,89.
A.2.20.2. 4-bromo-2-etoxi-N’ -hidroxibenzimidamida
[00640] Uma suspensão de 4-bromo-2-etoxibenzonitrila (1,50 g, 6,5 mmol), cloridrato de hidroxilamina (913 mg, 13 mmol) e NaHCO3 (1,36 g, 16,3 mmol) em água (1,32 mL) e EtOH (26,6 mL) é agitada em um tubo vedado a 90°C por 3h. Uma vez à RT, o produto precipitou da mistura de reação após adição de água. O sólido é filtrado sob alto vácuo, lavado com água e um pouco de Et2O. Uma primeira colheita do composto título puro
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286/401 (947 mg) é assim obtida como sólido branco. O filtrado é extraído com EtOAc. A camada orgânica é então lavada duas vezes com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por FC (hept/EtOAc 5: 5) para produzir outra colheita do composto título puro como um sólido branco (448 mg), fundido com o primeiro lote da precipitação. O composto título é obtido como um sólido branco (1,395 g, 83%). LC-MS A: tR = 0,53min, [M+H]+ = 259,03.
A.2.21. Ácido 3-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)fenoxi)propanoico
[00641] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com ácido 3-(4-bromo-2etoxifenoxi)propanoico. LC-MS B: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 337.32.
A.2.21.1. Ácido 3-(4-bromo-2-etoxifenoxi)propanoico
[00642] Um frasco de MW é carregado com 4-bromo-2-etoxifenol (1300 mg, 5,98 mmol), H2O (5 mL), NaOH 32% (1.332 mL, 14,38 mmol) e ácido 3-cloropropiônico (674 mg, 6,08 mmol). E vedado e irradiado a 120°C, por 40 min em nível alto de energia. A RM é diluída em água e o pH é diminuído para pH9 com HC1 2N e depois extraída duas vezes com EtOAc. A camada aquosa básica é então acidificada até pH2 e extraída duas vezes com EtOAc, os extratos orgânicos combinados são lavados com água, solução salina, secos com MgSO4, filtrados e evaporados até secar, produzindo o composto título como um pó branco (0,448 g, 56%). LC-MS B: tR = 0.89 min; [M+H]+= 289.10.
A.2.22. (L)-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-L3,2-dioxaborolan-2il)tiofen-2-il)acrilato de metila
[00643] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.9., começando com (E,)-3-(3-etoxtiofen-2-il)acrilato de metila. LC-MS A: tR = 1,02 min.; [M+H]+ = 339,14.
A.2.22.1. (L)-3-(3-etoxtiofen-2-il)acrilato de metila
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[00644] Uma suspensão de 3-etoxitiofeno-2-carbaldeído (2,90 g, 18,6 mmol), bromoacetato de metila (3,07 mL, 33,4 mmol) e trifenilfosfina (7,305 g, 27,8 mmol) em NaHCCb saturado aq (100 mL) é agitada à RT por 5h. THF (30 mL) é adicionado e a RM é agitada durante a noite à RT. E então extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU. filtradas e concentradas sob vácuo. O bruto é purificado por FC (Hept/EtOAc 9:1) para produzir o composto título como um óleo laranja escuro (2,9 g, 100%). LC-MS A: tR = 0,69 min; [M+MeCN]+ = 198,26.
A.2.23. Ácido 3-(3-Etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)tiofen-2-il)propanoico
[00645] A uma solução de (E')-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acrilato de metila [A.2.22.] (250 mg, 0,786 mmol) em MeOH (15 mL) é adicionado Pd/C 5% úmido (50 mg). Em seguida, o vaso é inertizado com N2 e lavado com H2. A mistura é colocada em uma autoclave e é agitada durante a noite à RT sob 4 Bar de H2, depois durante Ida 50°C sob 4 bar de H2. Após filtração no filtro whatman, NaOH a 10% (1,18 mL, 11,8 mmol) é adicionado e a RM é agitada por 1 h à RT. E então tratada com HC1 2N até pH<l e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica é seca com MgSOq e concentrada, para produzir o composto título como um óleo amarelo escuro (287 mg, 74%). LC-MS A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 327,09.
A.2.24. 2-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)tiofen-2-il)acetato de metila
[00646] Uma suspensão de 2-(3-etoxitiofen-2-il)acetato de metila (815 mg, 4,07 mmol), bis(pinacolato)diboro (633 mg, 2,44 mmol), dímero de (1,5ciclo-octadieno)(metoxi)irídio(I) (28,9 mg, 0,0437 mmol) e 4,4'-di-terc-butil2,2'-dipiridila (26,8 mg, 0,0999 mmol) em THF (19,3 mL) é desgaseificada com uma corrente de nitrogênio por 15 min e depois agitada a 80°C durante a noite. A RM é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por
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FC (Hept para Hept/EtOAc 9:1) para dar o composto título como um óleo incolor que cristalizou em repouso (908 mg, 68%). LC-MS B: tR = 1.03 min; [M+H]+= 327.14.
A.2.24.1. 2-(3-Etoxtiofen-2-il)acetato de metila
[00647] Benzoato de prata (1800 mg, 7,78 mmol) é adicionado em porções a uma solução de 2-diazo-l-(3-etoxitiofen-2-il)etan-l-ona (2025 mg, 10,3 mmol) e TEA (4,31 mL, 31 mmol) em MeOH (52,7 mL) e a RM é agitada à RT por 2 h. E então diluída com EtOAc e filtrada sobre celite. O filtrado é lavado duas vezes com NaHCOs sat. aq. e uma vez com salmoura. A camada orgânica é seca com MgSÜ4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por FC (Hept para Hept/EtOAc 95:5) para render o composto título como um óleo amarelo claro (817 mg, 40%). LC-MS B: tR = 0,86 min., [M+H]+= 201,14.
A.2.24.2. 2-diazo-1 - (3-etoxitiofen-2-il)etan-1 -ona
[00648] Uma solução de ácido 3-etoxitiofeno-2-carboxílico (2500 mg, 14,1 mmol) em DCM (120 mL) é tratada com cloreto de tionila (1,56 mL, 21,1 mmol), gota a gota. A RM é agitada à RT durante a noite, é então concentrada em vácuo, e o resíduo é dissolvido em MeCN (80 mL). E adicionado TEA (2,2 mL, 15,8 mmol) gota a gota e a solução é resfriada até 0°C. Adiciona-se (trimetilsilil)diazometano (solução 2M, 15 mL, 30 mmol) gota a gota e a RM é agitada à RT durante 2d. E então cuidadosamente resfriada bruscamente pela adição gota a gota de AcOH, até que não sejam observadas mais bolhas. A RM é então concentrada e o resíduo é particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica é então lavada com NaHCOs sat. aq. e com salmoura, seca (MgSÜ4) e concentrada. O resíduo é purificado por FC (Hept para Hept/EtOAc 8:2) para render o composto título como um sólido amarelo intenso (2,028 g, 73%). LC-MS B: tR = 0,78min., [M+H]+ = 197,15.
A.2.25. 2-((2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)amino)-2-oxoacetato de etila
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[00649] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 2-((4-bromo-2-etoxifenil)amino)-2oxoacetato de etila. LC-MS A: ír = 0,98 min; [M+H]= 364,21.
A.2.25.1. 2-((4-bromo-2-etoxifenil)amino)-2-oxoacetato de etila
[00650] A uma solução de 4-bromo-2-etoxianilina (1,10 g, 4,84 mmol) em DCM (35 mL) é adicionado TEA (0,748 mL, 5,32 mmol) à RT. A RM é resfriada a 0°C e cloreto de etil oxalila (0,61 mL, 5,32 mmol) é adicionado gota a gota. A RM é agitada por 30 min a 0°C, em seguida, deixada aquecer até a RT e agitada por 30 min. A RM é particionada entre EtOAc e NaHCOi sat. aq.. As duas camadas são separadas e as camadas orgânicas são lavadas com água, salmoura e depois secas com MgSO4, filtradas e o solvente removido sob vácuo, produzindo o composto título como um sólido marrom (1,52 g, 99%). LC-MS A: tR = 0,92 min; [M+MeCN]+ = 316,04.
A.2.26. Ácido 2-butoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzoico
[00651] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com ácido 4-bromo-2-butoxi-6fluorobenzoico. LC-MS A: ír = 0,92 min; [M+H]+= 339,21.
A.2.26.1. Ácido 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoico
[00652] 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoato de metila (1246 mg, 3,94 mmol) é dissolvido em EtOH (15 mL). É adicionado NaOH 32% (1,82 mL, 19,7 mmol) e a RM é aquecida até 60°C por 1 h E então resfriada até a RT e diluída com EtOAc. E adicionado HC1 2N (10 mL) para atingir o pH ácido (<2). A camada aq. é extraída duas vezes com EtOAc. A fase orgânica resultante é seca com MgSO4 e concentrada, produzindo o composto título como um sólido branco. LC-MS E: ír = 0,52 min; [M-H]+ = 290,89.
A.2.26.2. 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoato de metila
[00653] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoato de metila (1,00 g, 4,02 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado CS2CO3 (2,62 g,
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8,03 mmol) seguido de 1-iodobutano (0,685 mL, 6,02 mmol). A RM é agitada a 120°C por 2 h sob irradiação de MW. A RM é concentrada sob pressão reduzida, o resíduo é particionado entre DCM e água. A camada aquosa é reextraída com DCM, os orgânicos combinados são secos (MgSCU) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por FC (hept/EtOAc 1:0 a 19:1) produz o composto título como um óleo incolor (1,24 g, 99%). LC-MS A: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 306,84.
A.2.27. 2- (2-hidroxietoxi) -4-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)benzoato de metila
[00654] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com ácido 4-bromo-2-(2hidroxietoxi)benzoato de metila. LC-MS B: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 323.26.
A.2.27.1. 4-bromo-2-(2-hidroxietoxi)benzoato de metila
[00655] NaH (101 mg, 4,2 mmol) é adicionado em porções a uma solução a 0°C de 4-bromo-2-hidroxibenzoato de metila (500 mg, 2,1 mmol) em DMF (5 mL). A RM é agitada por alguns minutos a 0°C, em seguida, 2bromoetanol (0,235 mL, 3,15 mmol) é adicionado e a RM é agitada a 90°C por 2h45, depois é resfriada à RT. E adicionada água à RM e é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FC (heptano/EtOAc, 1:0 a 6:4), produzindo o composto título como um óleo incolor (358 mg, 62%). LC-MS B: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 275.14.
A.2.28. 7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro5H-tieno [3,2-e] [1,4]dioxepin-5-ona
[00656] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.24., começando com 2,3-di-hidro-5H-tieno[3,2e][l,4]dioxepin-5-ona. LC-MS B: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 215,41 (massa do ácido borônico da divagem do éster de pinacol durante a análise por LC-MS).
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A.2.28.1. 2,3-di-hidro-5H-tieno[3,2-e][l,4]dioxepin-5-ona
[00657] Um frasco de MW é carregado com K2CO3 (623 mg, 4,5 mmol), 3-hidroxi-tiofeno-2-carboxilato de metila (250 mg, 1,5 mmol) e DMF (5 mL). A RM é agitada durante alguns minutos e depois é adicionado 2bromoetanol (0,146 mL, 1,95 mmol), o frasco é tampado e aquecido a 100°C durante 2 h sob irradiação de MW. E adicionado 2-bromoetanol (0,0319 mL, 0,45 mmol) e a RM é agitada a 90°C durante a noite, sob condições térmicas. Uma vez à RT, é adicionada água e a RM é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, produzindo o composto título bruto como um sólido amarronzado (338 mg, quantitativo). LC-MS B: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 170.94.
A.2.29. 2- (2-Etoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi)propanoato de metila
[00658] A uma solução de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenol (390 mg, 1,48 mmol) em DMF (15 mL) à RT é adicionado K2CO3 (427 mg, 3,03 mmol). A RM é agitada por 15 min a 60°C, em seguida 2-bromopropionato de metila (0,2 mL, 1,77 mmol) é adicionado e a RM é agitada durante a noite a 60°C. A RM é resfriada até a RT, concentrada em vácuo e o resíduo é particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada mais uma vez com água, depois com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e evaporada até secar produzindo o composto título como um óleo amarelo pálido que cristaliza em repouso (447 mg, 86%). LCMS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 351.08.
A.2.30. Ácido 3-(3-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)tiofen-2-il)oxetan-3-ol
[00659] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.9., começando com 3-(3-metoxitiofen-2-il)oxetan-3-ol. LCMS A: tR = 0,78 min; [M-H20]+ = 295,12.
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A.2.30.1. 3-(3-metoxitiofen-2-il)oxetan-3-ol
[00660] A uma solução agitada de 3-metoxitiofeno (1,00 g, 8,58 mmol) e Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (1,55 mL, 10,3 mmol) em Et2O (30 mL) é adicionado BuLi (1,6 M em hexano, 6,4 mL, 10,3 mmol) gota a gota a 0°C. A RM é agitada à RT por 30 min, em seguida é adicionada 3-oxetanona (0,761 mL, 12,9 mmol) gota a gota e a RM é agitada à RT por 35 min, depois diluída com água, a camada aquosa é extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FC (Hept para Hept/EtOAc 8:2) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (1,123 g, 70%). LC-MS A: tR = 0,53 min; [M-H20]+ = 169,04.
A.2.31. 3-Etoxi-4- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)ciclobut-3-eno-l,2-diona
[00661] 3-etoxi-4-(tributilestanil)ciclobut-3-eno-l,2-diona (335 mg,
0,807 mmol) e ácido 4-iodofenilborônico, éster de pinacol (298 mg, 0,904 mmol) são dissolvidos em DMF (4 mL) com N2 borbulhando por 5 min. Trans-benzil(cloro)bis(trifenilfosfina)paládio(II) (36,7 mg, 0,0484 mmol) e Cul (15,4 mg, 0,0807 mmol) são adicionados e a RM é agitada à RT por 3 h, em seguida, filtrada por um filtro de microvidro, concentrada sob vácuo e purificada por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 80:20) para obter o composto título como um sólido amarelo (127 mg, 48%). LC-MS A: tR = 0,97 min; [M+MeCN]+ = 370,07.
A.2.32. Ácido 2,6-dimetoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzoico
[00662] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com ácido 4-bromo-2,6-dimetoxibenzoico. LC-MS B: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 309.10.
A.2.33. 2-etoxi-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)benzoato de metila
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[00663] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 4-bromo-2-etoxi-6-metoxibenzoato de metila. LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 337.18.
A.2.33.1. 4-bromo-2-etoxi-6-metoxibenzoato de metila
[00664] Ao ácido 4-bromo-2-etoxi-6-metoxibenzoato de metila (3080 mg, 11,2 mmol) em DMF (30 mL) é adicionado CS2CO3 (4742 mg, 14,6 mmol) seguido de iodeto de metila (0,836 mL, 13,4 mmol), gota a gota. A RM é agitada à RT por 2 h, depois é adicionada água e a mistura é extraída com Et2O. A camada orgânica é lavada sucessivamente com água e salmoura, seca com MgSCU e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FC (Hept/EtOAc de 1:0 a 1:1) para produzir o produto como um sólido branco (2,87 g, 89%). LC-MS B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 288,99.
A.2.33.2. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-metoxibenzoico
[00665] 4-bromo-2-etoxi-6-metoxibenzaldeído (2950 mg, 11,4 mmol) é suspenso em í-BuOH (48 mL) e uma solução de clorito de sódio (2574 mg, 22,8 mmol) e mono-hidrato monobásico de fosfato de sódio (7935 mg, 56,9 mmol) em água (24 mL) é adicionada gota a gota. Após adição completa, é adicionado 2-metil-2-buteno (10,2 mL, 91,1 mmol). A RM é agitada à RT por 30 min e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é suspenso em água, acidificado com HC1 aq IN e extraído 3 vezes com Et2O. Os extratos combinados são lavados com NaOH aq IN (3 vezes). As camadas aquosas combinadas são acidificadas com HC1 aq 6N e extraídas 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos são secos com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida, para produzir o composto título como um sólido amarelo pálido (3,08 g, 98%). LC-MS B: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 274.91.
A.2.33.3. 4-bromo-2-etoxi-6-metoxibenzaldeído
[00666] A uma solução de 4-bromo-2-hidroxi-6-metoxibenzaldeído (2880 mg, 12,5 mmol) em DMF (30 mL) é adicionado carbonato de césio (4874 mg, 15 mmol) seguido de iodoetano (1,1 mL, 13,7 mmol). A RM é
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294/401 agitada à RT durante a noite. Água é adicionada e a camada aquosa é extraída com EtzO (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com MgSCU, concentradas. A purificação por FC (hept/EtOAc de 1:0 a 1:1) produz o composto título como um sólido branco (2,95 g, 91%). LC-MS B: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 258.95.
A.2.34. 2-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etila
[00667] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 2-(4-bromo-2-etoxifenoxi)-2metilpropanoato de etila. LC-MS B: ír = 1.13 min; [M+H]+ = 379.22.
A.2.34.1. 2-(4-Bromo-2-etoxifenoxi)-2-metilpropanoato de etila
[00668] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.18.L, usando 4-bromo-2-etoxifenoxi e 2-bromoisobutirato de etila. LC-MS B: tR = 1.09 min; [M+H]+ = 331.09.
A.2.35. 2-(2-etoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)fenil)acetato de metila
[00669] A uma solução de 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetato de metila (1,370 g, 4,71 mmol) em DMF anidra (12 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,207 g, 4,71 mmol), acetato de potássio (1,847 g, 18,80 mmol) e Pd(dppf)C12 (383 mg, 0,51 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(2-etoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetato de metila como um sólido incolor (0,970 g, 61%). LC-MS B: tR = 1.09 min; [M+H]+ = 339.21.
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A.2.35.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetato de metila
[00670] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-6fluorofenil)acético (1,440 g, 5,20 mmol) em DMF anidra (15 mL) à RT são adicionados carbonato de césio (2,117 g, 6,50 mmol) e iodometano (0,48 mL, 7,80 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 15 min. Agua e Ε^Ο são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetato de metila como um óleo incolor (1,370 g, 91%). LC-MS B: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 290.99.
A.2.35.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acético
[00671] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetonitrila (1,440 g, 5,58 mmol), água (5 mL), ácido sulfúrico a 95% (6 mL) e ácido acético (7 mL) é aquecida a 110°C, sob nitrogênio, por 3 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é despejada sobre gelo/água. A mistura é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acético bruto como um sólido incolor (1,440 g, 93%). LC-MS B: tR = 0,88 min; sem ionização.
A.2.35.3. 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetonitrila
[00672] Uma solução de 5-bromo-2-(clorometil)-l-etoxi-3fluorobenzeno (2,860 g, 10,10 mmol) em MeCN (27 mL) e água (3,5 mL) é tratada com cianeto de sódio (669 mg, 13,10 mmol) e a RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é diluída com água. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a mistura é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
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A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(4bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetonitrila como um sólido incolor (1,440 g, 55%). LC-MS B: tR = 0,97 min; sem ionização.
A.2.35.4. 5-bromo-2-(clorometil)-l-etoxi-3-fluorobenzeno
[00673] Uma mistura resfriada (0° C) de (4-bromo-2-etoxi-6fluorofenil)metanol (2,180 g, 8,75 mmol) e cloreto de zinco (29,8 mg, 0,219 mmol) em DCM anidro (17 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (1,28 mL, 17,50 mmol) e a RM é agitada a 0°C por 2 h. A RM é concentrada sob pressão reduzida produzindo 5-bromo-2-(clorometil)-l-etoxi-3-fluorofenil bruto como um óleo rosa pálido (2,330 g, 99%). LC-MS B: tR = 1,07 min; sem ionização.
A.2.35.5. (4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)metanol
[00674] A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-2-etoxi-6fluorobenzoato de metila (3,150 g, 11,40 mmol) em THF anidro (30 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 34,1 mL, 34,1 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 15 min e é então deixada aquecer até 0°C. A agitação a 0°C é continuada por 45 min e a RM resfriada é então tratada sucessivamente com água (35 mL) e NaOH aq. 2,8 M (25 mL). A mistura é deixada aquecer até à RT e é adicionalmente agitada por 30 min. A mistura resultante é filtrada em lavagem com celite com THF. EtOAc e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSOq anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz (4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)metanol como um sólido incolor (2,680 g, 95%). LC-MS B: tR = 0,84 min; sem ionização.
A.2.35.6. 4-bromo-2-etoxi-6-fluorobenzoato de metila
[00675] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoato de metila (2,930 g, 11,20 mmol) em DMF anidra (14 mL) à RT são adicionados
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297/401 sucessivamente carbonato de césio (3,642 g, 11,20 mmol) e iodoetano (0,90 mL, 11,20 mmol) e a RM é agitada à RT por 30 min. Carbonato de césio adicional (3,729 g, 11,40 mmol) e iodoetano (0,92 mL, 11,40 mmol) são então adicionados e a RM é agitada à RT por 20 min. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 4-bromo-2-etoxi-6-fluorobenzoato de metila como um óleo amarelo (3,150 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 277.08.
A.2.36. 2-(2-isopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetato de isopropila
[00676] Adiciona-se bis(pinacolato)diboro (1618 mg, 6,31 mmol) seguido de acetato de potássio (2477 mg, 25,2 mmol) a uma solução RT de 2(4-bromo-2-isopropoxifenil)acetato de isopropila (2046 mg, 6,31 mmol) em DMF (25 mL). A RM é purgada com N2 e é adicionado dicloro(l,l'bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) (513 mg, 0,694 mmol). A RM é aquecida a 95°C durante a noite, depois resfriada até a RT, filtrada sobre um bloco de celite e lavada com Et2O. Agua e Et2O são adicionados e as duas camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com Et2O (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2x), salmoura, secas com MgSO4, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo é purificado por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 70:30) para produzir o composto título como um óleo verde claro (1,604 g, 70%). LC-MS B: tR = 1.14 min; [M+H]+ = 363.25.
A.2.36.1. 2-(4-bromo-2-isopropoxifenil)acetato de isopropila
[00677] Ao ácido 4-bromo-2-hidroxifenilacético (2000 mg, 8,22 mmol) em DMF (25 mL) é adicionado carbonato de césio (5359 mg, 16,4 mmol) e 2-bromopropano (2,73 mL, 28,8 mmol) a 0°C. A RM é aquecida até a RT e agitado por 1 h, depois aquecida a 45 °C e agitada por 24 h. E
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298/401 adicionada água e a mistura resultante é extraída com EtzO (3x). As camadas orgânicas são misturadas e lavadas com água adicional (2x), salmoura, depois secas em um separador de fases e concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 75:25) para produzir o composto título como um óleo verde claro (2,046 g, 79%). LC-MS B: tR = 1.10 min; |M+H|+ = 315.11.
A.2.37. 2- (2-isobutil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetato de metila
[00678] A uma solução de 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetato de metila (2,271 g, 7,13 mmol) em DMF anidra (25 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,828 g, 7,13 mmol), acetato de potássio (2,798 g, 28,50 mmol) e Pd(dppf)C12 (579 mg, 0,78 mmol). A RM é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, por 16 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO^ , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(2isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metila como um óleo amarelo (1,822 g, 77%). LC-MS B: tR = 1.13 min; [M+H]+ = 333.24.
A.2.37.1. 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetato de metila
[00679] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acético (2,457 g, 8,64 mmol) em DMF anidra (30 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (5,633 g, 17,30 mmol) e iodometano (1,09 mL, 17,30 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e Et20 são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et20 e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC
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299/401 (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(4-bromo-2isobutilfenil)acetato de metila como um óleo transparente (2,271 g, 92%). LC-MS B: tR = 1,06 min; sem ionização.
A.2.37.2. Ácido 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acético
[00680] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetonitrila (2,162 g, 8,41 mmol), água (8 mL), ácido sulfúrico a 95% (9 mL) e ácido acético (6 mL) é aquecida a 110°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é despejada sobre gelo/água. A mistura é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acético bruto como um óleo âmbar (2,457 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,96 min; sem ionização.
A.2.37.3. 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetonitrila
[00681] Uma solução de 4-bromo-l-(clorometil)-2-isobutilbenzeno (2,381 g, 9,00 mmol) em MeCN (24 mL) e água (3 mL) é tratada com cianeto de sódio (597 mg, 11,70 mmol) e a RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é diluída com água. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a RM é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(4-bromo-2isobutilfenil)acetonitrila como um óleo transparente (2,162 g, 95%). LC-MS B: tR = 1,05 min; sem ionização.
A.2.37.4. 4-bromo-l-(clorometil)-2-isobutilbenzeno
[00682] Uma mistura resfriada (0°C) de (4-bromo-2isobutilfenil)metanol (2,192 g, 8,83 mmol) e cloreto de zinco (30,1 mg, 0,221 mmol) em DCM anidro (20 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (1,29 mL, 17,70 mmol) e a RM é agitada a 0°C por 4 h. A RM é concentrada sob pressão reduzida produzindo 4-bromo-l-(clorometil)-2-isobutilbenzeno
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300/401 bruto como um óleo rosa claro (2,381 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 1,13 min; sem ionização.
A.2.37.5. (4-bromo-2-isobutilfenil)metanol
[00683] A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-2isobutilbenzoato de metila (2,712 g, 9,71 mmol) em THF anidro (60 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 29,1 mL, 29,1 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 15 min e é então deixada aquecer até 0°C. A agitação a 0°C é continuada por 30 min e a RM resfriada é tratada sucessivamente com água (1 mL), NaOH aq. 15% (1 mL) e água (3 mL). A mistura é então deixada aquecer até à RT e é adicionalmente agitada por 30 min. A mistura resultante é filtrada em lavagem com celite com THF e o filtrado é concentrado até secar sob pressão reduzida. EtOAc e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (4-bromo-2-cloro-6isobutilfenil)metanol (2,192 g, 93%). LC-MS B: tR = 0,96 min; sem ionização.
A.2.37.6. 4-bromo-2-isobutilbenzoato de metila
[00684] A uma solução de ácido 4-bromo-2-isobutilbenzoico (4,254 g, 14,30 mmol) em DMF anidra (50 mL) à RT adiciona-se sucessivamente carbonato de césio (9,304 g, 28,60 mmol) e iodometano (1,80 mL, 28,60 mmol) e a RM é agitada à RT por 1 h. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 4-bromo-2-isobutilbenzoato de metila como um óleo amarelo claro (3,462 g, 89%). LC-MS B: tR = 1,11
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301/401 min; sem ionização.
A.2.37.7. Ácido 4-bromo-2-isobutilbenzoico
[00685] A uma solução resfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) em THF anidro (40 mL) é adicionada gota a gota uma solução de brometo de isobutilmagnésio (2,0 M em EtzO, 33,5 mL, 67,0 mmol) e a RM é adicionalmente agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. MeOH (10 mL) é então adicionado gota a gota à mistura de reação resfriada (0°C) que é adicionalmente agitada a 0°C por 5 min. A mistura resultante é então concentrada até secar sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre EtOAc e HC1. aq. 2 M. HC1 aq. 2 M. As camadas são separadas e a camada aq. é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz ácido 4-bromo-2isobutilbenzoico como um sólido amarelo claro (4,254 g, 74%). LC-MS B: tR = 0,97 min; sem ionização.
A.2.38. 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)-2(trifluorometoxi)fenil)acetato de metila
[00686] A uma solução de 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metila (1,896 g, 5,58 mmol) em DMF anidra (25 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,432 g, 5,58 mmol), acetato de potássio (2,192 g, 22,30 mmol) e Pd(dppf)C12 (454 mg, 0,61 mmol). A RM é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com Et20. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com Et20. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometoxi)
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302/401 fenil)acetato de metila como um óleo verde (1,574 g, 78%). LC-MS B: tR = 1.09 min; [M+H]+= 361.13.
A.2.38.1. 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metila
[00687] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi) fenil)acético (2,000 g, 6,56 mmol) em DMF anidra (30 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (4,277 g, 13,10 mmol) e iodometano (0,82 mL, 13,10 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metila como um óleo transparente (1,896 g, 92%). LC-MS B: tR = 1,01 min; sem ionização.
A.2.39. 2-(2-(difluorometoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metila
[00688] A uma solução de 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetato de metila (800 mg, 2,71 mmol) em DMF anidra (20 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (695 mg, 2,71 mmol), acetato de potássio (1,064 g, 10,80 mmol) e Pd(dppf)C12 (220 mg, 0,29 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(2-(difluorometoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetato de metila como um óleo amarelo (367 mg, 40%). LC-MS B: tR = 1,03 min; sem ionização.
A.2.39.1. 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetato de metila
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303/401
[00689] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi) fenil)acético (3,560 g, 12,70 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT adicionase carbonato de césio (6,191 g, 19,00 mmol) e iodometano (0,95 mL, 15,20 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetato de metila como um óleo incolor (2,390 g, 64%). LC-MS B: tR = 0,94 min; sem ionização.
A.2.39.2. Ácido 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acético
[00690] A uma mistura de 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil) acetonitrila (3,460 g, 13,20 mmol) em EtOH (100 mL) e água (100 mL) à RT é adicionado hidróxido de potássio (2,222 g, 39,60 mmol) e a RM é aquecida a refluxo, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar à RT e etanol é removido sob pressão reduzida. A mistura resultante é tratada com HC1 aq. 1 M e é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4-bromo-2(difluorometoxi)fenil)acético como um sólido esbranquiçado (3,560 g, 96%). LC-MS B: tR = 0,82 min; sem ionização.
A.2.39.3. 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetonitrila
[00691] Uma solução de 4-bromo-l-(clorometil)-2-(difluorometoxi) benzeno (3,890 g, 14,30 mmol) em MeCN (38 mL) e água (5 mL) é tratada com cianeto de sódio (913 mg, 18,60 mmol) e a RM é aquecida a 85°C, sob nitrogênio, por 3 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é diluída com água. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a mistura é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC
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304/401 (de heptano para EtOAc) produz 2-(4-bromo-2(difluorometoxi)fenil)acetonitrila como um sólido amarelo pálido (3,560 g, 95%). LC-MS B: tR = 0,92 min; sem ionização.
A.2.39.4. 4-bromo-l-(clorometil)-2-(difluorometoxi)benzeno
[00692] Uma mistura resfriada (0°C) de (4-bromo-2-(difluorometoxi) fenil)metanol (3,580 g, 14,10 mmol) e cloreto de zinco (48,2 mg, 0,354 mmol) em DCM anidro (28 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (2,06 mL, 28,30 mmol) e a RM é agitada a 0°C por 3,5 h. A RM é concentrada sob pressão reduzida produzindo 4-bromo-l-(clorometil)-2(difluorometoxi)benzeno bruto como um óleo incolor (3,890 g, quantitativo). LC-MS B: ír = 1,00 min; sem ionização.
A.2.39.5. (4-Bromo-2-(difluorometoxi)fenil
[00693] A uma solução resfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2(difluorometoxi)benzaldeído (3,820 g, 15,20 mmol) em MeOH anidro (75 mL) à RT adiciona-se em porções boro-hidreto de sódio (1,727 g, 45,70 mmol) e a mistura é adicionalmente agitada a 0°C, sob nitrogênio, por 1 h. O metanol é então removido sob pressão reduzida. DCM e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (4-bromo-2(difluorometoxi)fenil)metanol como um óleo incolor (3,890 g, quantitativo). LC-MS B: ír = 0,81 min; sem ionização.
A.2.39.6. 4-Bromo-2-(difluorometoxi)benzaldeído
[00694] A uma solução resfriada (0°C) de 4-bromo-2hidroxibenzaldeído (5,000 g, 24,40 mmol) em MeCN (135 mL) e água (135 mL) é adicionado hidróxido de potássio (27,355 g, 488,00 mmol). A mistura é agitada à RT durante 30 min e é então resfriada até -30°C. Adiciona-se (bromodifhiorometil)fosfonato de dietila (13,283 g, 48,80 mmol) em uma
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305/401 porção à mistura resfriada e a agitação é então continuada à RT por 2 h. É adicionado Et2O, as camadas são separadas e a camada aquosa é adicionalmente extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com NaOH aq. 1 M, água e salmoura e são então secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 4-bromo2-(difluorometoxi)benzaldeído como um sólido amarelo pálido (3,820 g, 62%). LC-MS B: ír = 0,92 min; sem ionização.
A.2.40. 2-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetato de metila
[00695] A uma solução de 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetato de metila (2,380 g, 8,78 mmol) em DMF anidra (20 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (2,251 g, 8,78 mmol), acetato de potássio (3,446 g, 35,10 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (714 mg, 0,96 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, por 16 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(2propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metila como um óleo incolor (2,230 g, 80%). LC-MS B: ír = 1.10 min; [M+H]+ = 319.31.
A.2.40.1. 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetato de metila
[00696] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-propilfenil)acético (2,770 g, 10,80 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (5,265 g, 16,20 mmol) e iodometano (1,02 mL, 16,20 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as
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306/401 camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(4-bromo-2propilfenil)acetato de metila como um óleo amarelo (2,380 g, 81%). LC-MS B: tR = 1,04 min; sem ionização.
A.2.40.2. Ácido 2-(4-bromo-2-propilfenil)acético
[00697] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetonitrila (2,570 g,
10,80 mmol), água (10 mL), ácido sulfúrico a 95% (11,5 mL) e ácido acético (8 mL) é aquecida a 110°C, sob nitrogênio, por 3 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é despejada sobre gelo/água. A mistura é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4-bromo-2-propilfenil)acético bruto como um sólido cinza pálido (3,390 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,91 min; sem ionização.
A.2.40.3. 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetonitrila
[00698] Uma solução de 4-bromo-l-(clorometil)-2-propilbenzeno (2,980 g, 12,00 mmol) em MeCN (32 mL) e água (3,9 mL) é tratada com cianeto de sódio (767 mg, 15,60 mmol) e a RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é diluída com água. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a RM é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para EtOAc) produz 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetonitrila como um óleo amarelo pálido (2,570 g, 90%). LC-MS B: tR = 1,02 min; sem ionização.
A.2.40.4. 4-bromo-l-(clorometil)-2-propilbenzeno
[00699] Uma mistura resfriada (0°C) de (4-bromo-2propilfenil)metanol (2,650 g, 11,60 mmol) e cloreto de zinco (39,4 mg, 0,289
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307/401 mmol) em DCM anidro (23 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (1,69 mL, 23,10 mmol) e a RM é agitada a 0°C por 3 h e depois à RT durante a noite. A RM é concentrada sob pressão reduzida produzindo 4-bromo-l(clorometil)-2-propilbenzeno bruto como um óleo cinza (2,98 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 1,10 min; sem ionização.
A.2.40.5. (4-bromo-2-propilfenil)metanol
[00700] A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-2-propilbenzoato de metila (3,300 g, 12,80 mmol) em THF anidro (60 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 38,5 mL, 38,5 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 15 min e é então deixada aquecer até 0°C. A agitação a 0°C é continuada por 45 min e a RM resfriada é tratada sucessivamente com água (1,5 mL), NaOH aq. 15% (1,5 mL) e água (4 mL). A mistura é então deixada aquecer até à RT e a agitação foi continuada por 30 min. A mistura resultante foi filtrada em lavagem com celite com THF e o filtrado foi concentrado até secar sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) produz (4-bromo-2-propilfenil)metanol como um óleo incolor (2,650 g, 90%). LC-MS B: tR = 0,91 min; sem ionização.
A.2.40.6. 4-bromo-2-propilbenzoato de metila
[00701] A uma solução de ácido 4-bromo-2-propilbenzoico (3,590 g, 14,80 mmol) em DMF anidra (30 mL) à RT adiciona-se sucessivamente carbonato de césio (9,623 g, 29,50 mmol) e iodometano (1,86 mL, 29,50 mmol) e a RM é agitada à RT por 16 h. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc =1/1) produz 4-bromo-2-propilbenzoato de metila como um óleo incolor (3,300 g, 87%). LC-MS B: tR = 1,05 min; sem ionização.
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308/401
A.2.40.7. Ácido 4-bromo-2-propilbenzoico
[00702] A uma solução resfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) em THF anidro (40 mL) é adicionada gota a gota uma solução de brometo de propilmagnésio (2,0 M em THF, 33,50 mL, 67,00 mmol) e a RM é adicionalmente agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. MeOH (10 mL) é então adicionado gota a gota à mistura de reação resfriada (0°C) que é adicionalmente agitada a 0°C por 5 min. A mistura resultante é então concentrada até secar sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre EtOAc e HC1. aq. 2 M. HC1 aq. 2 M. As camadas são separadas e a camada aq. é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/2) produz ácido 4-bromo-2propilbenzoico como um sólido incolor (3,590 g, 66%). LC-MS B: tR = 0,93 min; sem ionização.
A.2.41. 2- (2-etil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)acetato de metila
[00703] A uma solução de 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetato de metila (900 mg, 3,24 mmol) em DMF anidra (15 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (832 mg, 3,24 mmol), acetato de potássio (1,274 g, 13,00 mmol) e Pd(dppf)C12 (264 mg, 0,35 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz 2-(2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetato de metila como um óleo amarelo claro (708 mg, 72%). LC-MS
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B: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 305.22.
A.2.41.1. 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetato de metila
[00704] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-etilfenil)acético (2,118 g, 8,05 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (5,246 g, 16,10 mmol) e iodometano (1,01 mL, 16,10 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetato de metila como um óleo amarelo claro (2,043 g, 99%). LC-MS B: tR = 0,99 min; sem ionização.
A.2.41.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etilfenil)acético
[00705] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetonitrila (1,859 g,
7,99 mmol), água (7,5 mL), ácido sulfúrico a 95% (8,3 mL) e ácido acético (5,8 mL) é aquecida a 110°C, sob nitrogênio, por 4 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é despejada sobre gelo/água. A mistura é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4-bromo-2-etilfenil)acético bruto como um sólido âmbar (2,118 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,85 min; sem ionização.
A.2.41.3. 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetonitrila
[00706] Uma solução de 4-bromo-l-(clorometil)-2-etilbenzeno (2,050 g, 8,34 mmol) em MeCN (24 mL) e água (3 mL) é tratada com cianeto de sódio (553 mg, 10,80 mmol) e a RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é diluída com água. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a RM é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de
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310/401 heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetonitrila como um sólido incolor (1,859 g, 99%). LC-MS B: tR = 0,95 min; sem ionização.
A.2.41.4. 4-bromo-l-(clorometil)-2-etilbenzeno
[00707] Uma mistura resfriada (0°C) de (4-bromo-2-etilfenil)metanol (1,854 g, 8,30 mmol) e cloreto de zinco (28,3 mg, 0,208 mmol) em DCM anidro (20 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (1,21 mL, 16,60 mmol) e a RM é agitada a 0°C por 2 h. A RM é concentrada sob pressão reduzida produzindo 4-bromo-l-(clorometil)-2-etilbenzeno bruto como um óleo roxo claro (2,050 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 1,04 min; sem ionização.
A.2.41.5. (4-bromo-2-etilfenil)metanol
[00708] A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-2-etilbenzoato de metila (2,219 g, 9,01 mmol) em THF anidro (60 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 27,0 mL, 27,0 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 15 min e é então deixada aquecer até 0°C. A agitação a 0°C é continuada por 45 min e a RM resfriada é tratada sucessivamente com água (1 mL), NaOH aq. 2,8 N (1 mL) e água (3 mL). A mistura é então deixada aquecer até à RT e é adicionalmente agitada por 30 min. A mistura resultante é filtrada em lavagem com celite com THF e o filtrado é concentrado até secar sob pressão reduzida. EtOAc e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSOq anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)metanol (1,854 g, 96%). LC-MS B: tR = 0,84 min; sem ionização.
A.2.41.6. 4-bromo-2-etilbenzoato de metila
[00709] A uma solução de ácido 4-bromo-2-etilbenzoico (3,003 g,
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12,80 mmol) em DMF anidra (30 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (8,355 g, 25,60 mmol) e iodometano (1,61 mL, 25,60 mmol) e a RM é agitada à RT por 1 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 4-bromo-2-etilbenzoato de metila como um óleo transparente (2,735 g, 88%). LC-MS B: tR = 1,02 min; sem ionização.
A.2.41.7. Ácido 4-bromo-2-etilbenzoico
[00710] A uma solução resfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) em THF anidro (40 mL) é adicionada gota a gota uma solução de brometo de etilmagnésio (1,0 M em THF, 67,1 mL, 67,1 mmol) e a RM é adicionalmente agitada à RT, sob nitrogênio, por 3 h. MeOH (15 mL) é então adicionado gota a gota à mistura de reação resfriada (0°C) que é adicionalmente agitada a 0°C por 5 min. A mistura resultante é então concentrada até secar sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre EtOAc e HC1. aq. 2 M. As camadas são separadas e a camada aq. é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz ácido 4-bromo-2-etilbenzoico como um sólido incolor (3,003 g, 59%). LC-MS B: tR = 0,87 min; sem ionização.
A.2.42. Ácido 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)acético
[00711] A uma solução de 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de propila (308 mg, 0,85 mmol) em EtOH (9 mL) é adicionado NaOH (Solução aq. a 10%, 3,4 mL) e a mistura é agitada à RT por 2 h. O EtOH é removido sob vácuo. O pH da camada aquosa básica
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312/401 resultante é ajustado para pH = 3-4 usando HC1 IN e extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4, filtradas e o solvente é removido em vácuo, produzindo o composto título como um pó branco (0,238 g, 87%). LC-MS A: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 321,08.
A.2.42.1. 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetato de propila
[00712] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 2-(4-bromo-2-propoxifenil)acetato de propila. LC-MS A: tR = 1,04 min.; [M+H]+ = 363,12.
A.2.42.2. 2-(4-bromo-2-propoxifenil)acetato de propila
[00713] A uma solução de ácido 4-bromo-2-hidroxifenilacético (1,50 g, 6,37 mmol) em DMF (50 mL) é adicionado 1-iodopropano (1,38 mL, 14 mmol, 2,2 eq) e CS2CO3 (6,23 g, 19,1 mmol). A RM é agitada a 100°C durante a noite, depois resfriada até a RT. Agua é adicionada e a DMF é removida sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre EtOAc e água. A camada aquosa é reextraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo é purificado por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 90:10), produzindo o composto título como um óleo incolor (0,775 g, 39%). LC-MS A: tR = 1,00 min.; [M+H]+ = 315,07.
A.2.43. 3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno2-carboxilato de metila
[00714] A uma solução de di-isopropilamida de lítio (2,0 M em THF/heptano/etilbenzeno, 10 mL, 9,6 mmol) em THF (20 mL) a -78°C é adicionada uma solução de 3-etiltiofeno-2-carboxilato de metila (1123 mg, 6,4 mmol) em THF (15 mL). A RM é agitada por 10 min a -78°C e, em seguida, uma solução de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (2 mL, 9,6 mmol) em THF (25 mL) é adicionada gota a gota, a RM é agitada
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313/401 por 20 min a -78°C, depois é deixada aquecer até a RT e agitada por 1,5 h. HC1 2N (25 mL, 51,2 mmol) é adicionado à RM a 0°C e é agitado por 5 min. A mistura é extraída com EtOAc (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 e concentradas até secar, para produzir o composto título como um óleo laranja, cristalizando em repouso (2,00 g, quant.).; LC-MS B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 297,27.
A.2.44. 2-(2-Propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)propanoato de rac-metila
[00715] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 2-(4-bromo-2-propilfenil)propanoato de rac-metila. LC-MS B: tR = 1.14 min; [M+H]+ = 333.25.
A.2.44.1. 2-(4-bromo-2-propilfenil)propanoato de rac-metila
[00716] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-propilfenil)acético (A.2.40.2., 2150 mg, 8,36 mmol) em DMF anidra (10 mL) é adicionado CS2CO3 (5449 mg, 16,7 mmol) seguido de iodometano (1,05 mL, 16,7 mmol). A RM é agitada à RT durante a noite. Agua é adicionada e a mistura é extraída com Et2O (3 x). As camadas orgânicas são misturadas e lavadas com água (2 x), depois secas com MgSCU, filtradas e concentradas até secar. A purificação por FC (hept/EtOAc de 1:0 a 1:1) produziu o composto título como um óleo amarelo pálido (1,60 g, 76%). LC-MS B: tR = 1,04 min; sem ionização.
A.2.45. Ácido 3-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)fenoxi)propanoico
[00717] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com ácido 3-(4-bromo-2metoxifenoxi)propanoico. LC-MS B: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 323.16.
A.2.45.1. Ácido 3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)propanoico
[00718] A uma suspensão de NaH (60% em óleo, 1431 mg, 35,8 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado gota a gota 4-bromo-2-metoxifenol
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314/401 (2850 mg, 13,8 mmol) em DMF (10 mL). Após 30 min, ácido 3bromopropiônico (2525 mg, 16,5 mmol) em DMF (8 mL) é adicionado gota a gota e a RM é agitada à RT durante a noite. Adiciona-se cuidadosamente HC1 2M aq e a mistura resultante é extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas são misturadas e lavadas com água (2 x), depois secas com separador de fases e concentradas até secar. A purificação por FC (hept/EtOAc de 1:0 a 1:1) produziu o composto título como um sólido branco (1,29 g, 34%). LC-MS B: ír = 0,78 min; sem ionização.
A.2.46. Ácido l-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)fenil)ciclopropano-1 -carboxílico
[00719] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com ácido l-(4-bromo-2propilfenil)ciclopropano-l-carboxílico. LC-MS B: ír = 1,02 min; [M+MeCN]+ = 372,47.
A.2.46.1. Ácido l-(4-bromo-2-propilfenil)ciclopropano-l-carboxílico [00720] Em um balão contendo l-(4-bromo-2propilfenil)ciclopropano-l-carbonitrila (465 mg, 1,69 mmol) e equipado com um condensador, são adicionados sucessivamente H2O (1,6 mL), AcOH (1,2 mL) e H2SO4 (1,8 mL). A RM é agitada a 110°C por 3 d, depois resfriada até a RT. A RM é despejada em água gelada e a mistura é extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaOH IN. A camada aquosa básica é extraída mais uma vez com EtOAc. A camada aquosa é acidificada até pH 2-3 por adição de HC1 2N. Essa camada aquosa ácida é então extraída duas vezes com EtOAc. Essas camadas orgânicas (extração ácida) são combinadas, lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, produzindo o composto título como um sólido branco (283mg, 65%). LC-MS B: ír = 0,96 min; sem ionização. Ή RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 12,13-12,49 (m, 1 H), 7,36-7,41 (m, 1 H), 7,23-7,33 (m, 1 H), 7,13-7,22 (m, 1 H), 2,59-2,67 (m, 2 H), 1,61 (m,
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Η), 1,43-1,56 (m, 2 Η), 1,06-1,15 (m, 2 Η), 0,81-0,98 (m, 3 Η).
Α.2.46.2. l-(4-bromo-2-propilfenil)ciclopropano-l-carbonitrila
[00721] A uma solução de 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetonitrila (A.3.42.3., 1180 mg, 4,81 mmol) em tolueno (25 mL) são adicionados à RT sob argônio 1,2-dibromoetano (1,26 mL , 14,4 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (89,4 mg, 0,385 mmol) e NaOH (1346 mg, 33,6 mmol). A RM é agitada durante 2 noites a 110°C, é então resfriado até a RT e 1,2dibromoetano (1,26 mL, 14,4 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (89,4 mg, 0,385 mmol) e NaOH (1346 mg, 33,6 mmol) são adicionados e a RM é agitada durante a noite a 110°C. Uma vez à RT, a RM é resfriada bruscamente com água e concentrada em vácuo. O resíduo é particionado entre EtOAc e água. O aquoso é extraído mais uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 95:5), produzindo o composto título como um óleo amarelo (468mg, 37%). LC-MS B: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 263.92.
A.2.47. 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)tiofeno-2-carboxilato de metila
[00722] A uma solução de 3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metila (815 mg, 5,15 mmol) em THF (36 mL) resfriada a -78°C, adicionou-se diisopropilamida de lítio (2,0 M em THF/hexanos, 7,75 mL, 15,5 mmol) gota a gota. A RM é agitada por 10 min a -78°C e, em seguida, uma solução de 2isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (2,36 mL, 11,3 mmol) em THF (12 mL) é adicionada gota a gota, e a RM é mantida em agitação por 15 min a -78°C, depois é deixada aquecer até a RT por 2 h. HC1 1M (42 mL, 41,2 mmol) é adicionado à RM e é extraído com EtOAc (3*40 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 e o solvente é removido em vácuo, produzindo o composto título como um sólido marrom que cristaliza em repouso (1,7 g, quant.). LC-MS B: tR = 0,86
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316/401 min; sem ionização.
A.2.48. Ácido 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenoxi)acético
[00723] Uma solução de 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenoxi)acetato de etila (1,285 g, 3,82 mmol) em EtOH (15 mL) é tratada com NaOH a 10% (7,64 mL, 19,1 mmol) e a RM é agitada a 50°C por 30 min. A RM é resfriada até a RT e diluída com EtOAc. E adicionado HC1 2N (15 mL) para atingir o pH ácido (<1). A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. A fase orgânica resultante é seca com MgSO4 e concentrada, produzindo o composto título como uma pasta laranja (1,11 g, 90%). LC-MS A: tR = 0,80 min; [M+H]=323,12.
A.2.48.1. 2-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenoxi)acetato de etila
[00724] Uma solução de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenol (3,47 g, 12,5 mmol) em DMF anidra (50 mL) é tratada sucessivamente com CS2CO3 (6,10 g, 18,7 mmol) e bromoacetato de etila (1,48 mL, 13,1 mmol). A RM é agitada à RT por 1 h. Água é adicionada e a mistura é extraída com Et20 (x 3). As camadas orgânicas combinadas são então lavadas sucessivamente com água (x 2) e salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida para produzir o produto puro como um óleo incolor (1,46 g, 77%). LC-MS A: tR = 0,94 min; [M+H]=351,18.
A.2.49. 5- (4-(4,4,5,5 -Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) [l,2,4]oxadiazol-3-ol
[00725] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 5-(4-bromofenil)-2,3-di-hidro[l,2,4]oxadiazol-3-ona. LC-MS A: tR = 0,82 min; [M+MeCN]+ = 330,07.
A.2.50. 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indol-7carboxilato de metila
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317/401
[00726] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 4-bromo-lH-indol-7-carboxilato de metila. LC-MS A: tR = 0,95 min.; [M+H]+ = 302,23.
A.2.51. Ácido 3-(3-Etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)tiofen-2-il)propanoico
[00727] A uma solução de (E')3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)tiofen-2-yl)acrilato de metila (250 mg, 0,786 mmol) em MeOH (15 mL) é adicionado Pd/C 5% úmido (50 mg). Em seguida, o vaso é inertizado com N2 e lavado com H2. A mistura é colocada em uma autoclave e é agitada durante a noite à RT sob 4 bar de H2, depois durante Ida 50°C sob 4 bar de H2. Após filtração no filtro whatman, NaOH a 10% (1,18 mL, 11,8 mmol) é adicionado e a RM é agitada por 1 h à RT. E então tratada com HC1 2N até pH<l e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica é seca com MgSO4 e concentrada, para produzir o composto título como um óleo amarelo escuro (287 mg, 74%). LC-MS A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 327,09.
A.2.51.1. (E)-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)tiofen-2-il)acrilato de metila
[00728] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.47., começando com (E)-3-(3-etoxitiofen-2-il)acrilato de metila. LC-MS A: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 339,14.
A.2.51.2. (E)-3-(3-etoxitiofen-2-il)acrilato de metila
[00729] Uma suspensão de 3-etoxitiofeno-2-carbaldeído (2,90 g, 18,6 mmol), bromoacetato de metila (3,07 mL, 33,4 mmol) e trifenilfosfina (7,305 g, 27,8 mmol) em NaHCCb saturado aq (100 mL) é agitada à RT por 5h. THF (30 mL) é adicionado e a RM é agitada durante a noite à RT. E então extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU. filtradas e concentradas sob vácuo. O bruto é purificado por FC (Hept/EtOAc 9:1) para produzir o composto título como um óleo laranja escuro (2,9 g, 100%). LC-MS A: tR = 0,69 min; [M+MeCN]+ = 198,26.
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A.2.52. Ácido 2-etoxi-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzoico
[00730] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com ácido 4-bromo-2-etoxi-6propilbenzoico. LC-MS A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 335,11.
A.2.52.1. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-propilbenzoico
[00731] Ao ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propilbenzoico (3430 mg, 13,9 mmol) em DML (20 mL) é adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 1222 mg, 30,5 mmol) em porções. Quando a vigorosa evolução dos gases diminuiu, adiciona-se etanol seco (0,889 mL, 15,3 mmol) em 5 mL de DML e a RM é aquecida a 100°C por 1 h. Depois de resfriada, a mistura é despejada em água, o pH ajustado para 3 e depois extraído 3 vezes com EtOAc. As fases org. combinadas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por FC (heptano/acetato de etila de 100:0 a 80:20), produzindo o composto título como um sólido laranja (2,19 g, 95%). LC-MS A: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 286,98.
A.2.53. 5-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)isoxazol-3-ol
[00732] Butilítio 2,5M (1,6M em hexano, 1,1 mL, 1,76 mmol) é adicionado gota a gota, a -78°C sob nitrogênio, a uma solução agitada de 5(4-bromo-2-metoxifenil)isoxazol-3-ol (158 mg, 0,585 mmol) em THF seco (4 mL). A RM é agitada a -78°C por 25 min, em seguida é adicionado ácido isopropoxiborônico, éster de pinacol (0,418 mL, 2,05 mmol) gota a gota e a RM é agitada a -78°C por 45 min e depois à RT por 40 min. A RM é resfriada bruscamente com NH4CI aq. sat. e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada duas vezes com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por FC (Hept:EtOAc 9:1 a 8:2), para produzir o produto esperado como um sólido branco (42 mg, 23%). LC-MS A: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 318,14.
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A.2.53.1. 5-(4-bromo-2-metoxifenil)isoxazol-3-ol
[00733] HC1 cone. (6,8 mL) é adicionado gota a gota à RT a uma suspensão agitada de 3-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-oxo-N-((tetra-hidro-2Hpiran-2-il)oxi)propanamida (284 mg 0,763 mmol) em MeOH (1,7 mL). A RM é agitada à RT por 30 min. E adicionada água (4 mL) e o precipitado é removido por filtração, lavado com 1,2 mL de água para produzir o produto esperado como um sólido branco (169 mg, 82%) LC-MS A: tR = 0,79 min, [M+H]+= 271,99.
A.2.53.2. 3-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-oxo-N-((tetra-hidro-2H-piran2-il)oxi)propanamida
[00734] A uma solução de 3-(4-bromo-2-metoxifenil)-3oxopropanoato de etila (971 mg, 1,33 mmol) em NMP (15,7 mL) são adicionados sequencialmente O-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (512 mg, 4,19 mmol) e DMAP (433 mg, 3,55 mmol) à RT. A RM é aquecida a 115°C e agitada durante a noite, depois resfriada até a RT. A mistura é particionada entre 40 mL de HC1 0,5 M (pH 2) e 40 mL de EtOAc. A camada orgânica é lavada três vezes com 40 mL de NaCl sat. A camada aquosa é reextraída com 40 mL de EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por FC (Hept:EtOAc), produzindo o composto título como um sólido branco (301 mg, 25%). LC-MS A: tR = 0,76 min, [M+H]+= 373,98.
A.2.53.3. 3-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-oxopropanoato
[00735] l-(4-bromo-2-metoxifenil)etanona (1,00 g, 4,37 mmol) é dissolvido em carbonato de dietila (5,6 mL, 46,2 mmol). Adiciona-se cuidadosamente NaH (suspensão a 66% em óleo, 384 mg, 9,6 mmol). A RM é agitada durante a noite à RT. Agua é adicionada cuidadosamente e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por FC (Hept-EtOAc, produzindo o composto título como um óleo amarelo
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320/401 claro (933mg, 71%). LC-MS A: tR = 0,87min, [M+H]+= 303,01.
A.2.54. 2-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)-2-oxoacetato de etila
[00736] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 2-(4-bromo-2-etoxifenil)-2-oxoacetato de etila. LC-MS A: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 349,19.
A.2.54.1. 2-(4-bromo-2-etoxifenil)-2-oxoacetato de etila
[00737] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)-2oxoacético (1,00 g, 3,88 mmol) e K2CO3 (1,605 g) em DMF (10 mL) é adicionado iodetano (0,799 mL, 9,69 mmol) e a RM é agitada a 50°C durante 2 d. São adicionados K2CO3 (1,605 g, 11,6 mmol) e iodetano (0,799 mL, 9,69 mmol) e a RM é agitada a 60°C por 20 h. A RM é filtrada, lavada com DCM e concentrada sob redução. O resíduo é purificado por FC (Hept/EtOAc 1:0 a 4:1) para produzir o composto título como um sólido bege (0,921 g, 79%). LC-MS A: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 303,03.
A.2.55. l-Metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4di-hidroquinazolin-2( 1H) -ona
[00738] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 7-bromo-l-metil-3,4-dihidroquinazolin-2(lH)-ona. LC-MS A: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 289,18.
A.2.56. 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-3carboxilato de etila
[00739] A uma solução de 6-bromobenzofuran-3-carboxilato de etila (1,850 g, 6,87 mmol) em DMF anidra (20 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,763 g, 6,87 mmol), acetato de potássio (2,699 g, 27,50 mmol) e Pd(dppf)C12 (559 mg, 0,75 mmol). A RM é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com Et20. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída
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321/401 duas vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSCU, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo claro (1,528 g, 70%). LC-MS B: tR = 1.11 min; [M+H]+ = 317.23.
A.2.57. 3-Etoxi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)ciclobut-3-eno-l,2-diona
[00740] 3-etoxi-4-(tributilestanil)ciclobut-3-eno-l,2-diona (335 mg,
0,807 mmol) e ácido 4-iodofenilborônico, éster de pinacol (298 mg, 0,904 mmol) são dissolvidos em DMF (4 mL) com N2 borbulhando por 5 min. Trans-benzil(cloro)bis(trifenilfosfina)paládio(II) (36,7 mg, 0,0484 mmol) e Cul (15,4 mg, 0,0807 mmol) são adicionados e a RM é agitada à RT por 3 h, em seguida, filtrada por um filtro de microvidro, concentrada sob vácuo e purificada por FC (Hept.:EtOAc 100:0 a 80:20) para obter o composto título como um sólido amarelo (127 mg, 48%). LC-MS A: tR = 0,97 min; [M+MeCN]+ = 370,07.
A.2.58. 5-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)isoxazol-3-ol
[00741] Solução de butilítio 2,5M (2 mL, 5,03 mmol) é adicionada gota a gota, a -78°C sob nitrogênio, a uma solução agitada de 5-(4-bromo-2etoxifenil)isoxazol-3-ol (286 mg, 1,01 mmol) ) e 2-isopropoxi-4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (0,733 mL, 3,52 mmol) em THF seco (15 mL). A RM é agitada a -78°C durante 15 min, depois é adicionada água a -78°C e a mistura é deixada em agitação à RT durante 40 min. E adicionada uma solução saturada de NH4CI e a fase aquosa é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada duas vezes com salmoura, depois é seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto é purificado por FC (Hept para Hept/EtOAc 1:1), para produzir o composto título como um sólido branco
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322/401 (390 mg, quant.). LC-MS B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 332,34 & [M+H+MeCN]+ = 373,55 .
A.2.58.1. 5-(4-bromo-2-etoxifenil)isoxazol-3-ol
[00742] A uma solução de 3-(4-bromo-2-etoxifenil)propiolato de etila (1017 mg, 3,42 mmol) em EtOH (30 mL), cloridrato de hidroxilamina (721 mg, 10,3 mmol) é adicionado seguido por adição gota a gota de NaOH a 10% (6,85 mL, 18,8 mmol); a RM é agitada durante a noite à RT. O solvente é removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo obtido é suspenso em água e a suspensão é ajustada para pH 2-3 com uma solução aquosa de HC1 2N. O sólido resultante é filtrado para dar o composto título como um sólido branco (380 mg, 39%). LC-MS B: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 284,17/286,25 .
A.2.58.2. 3-(4-Bromo-2-etoxifenil)propiolato de etila
[00743] Uma entrada de CO2 (gás) é configurada no aparelho de reação e o CO2 é borbulhado continuamente em uma solução agitada de ((4-bromo2-etoxifenil)etinil)trimetilsilano (1950 mg, 6,56 mmol) em DMSO (20 mL). Adiciona-se fluoreto de césio (1220 mg, 7,87 mmol) e a RM é agitada à RT por 2 h. O borbulhamento de CO2 é interrompido e iodoetano (0,639 mL, 7,87 mmol) é adicionado gota a gota. A RM é adicionalmente agitada à RT por 3 h e depois despejada em água. A fase aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas novamente com água e finalmente salmoura. A fase orgânica é seca com MgSCU e concentrada até secar. A purificação por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 85:15) produz o composto título como um óleo laranja (1,017 g, 52%). LC-MS B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 297,20/299,23 .
A.2.58.3. ((4-Bromo-2-etoxifenil)etinil)trimetilsilano
[00744] A uma solução de 4-bromo-2-etoxi-l-iodobenzeno (2120 mg,
6,48 mmol) em THF (20 mL) são adicionados TEA (2,71 mL, 19,5 mmol), etiniltrimetilsilano (1,12 mL, 7,78 mmol) e iodeto de cobre (61,7 mg, 0,324 mmol). A RM é desgaseificada e colocada sob argônio 3 vezes. Em seguida, é
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323/401 adicionado trans-diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (91 mg, 0,13 mmol) e a RM é desgaseificada uma última vez, colocada sob argônio e agitada a 70°C por 16 h. A mistura é resfriada até a RT e particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e o solvente é evaporado. O resíduo resultante é purificado por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 90:10) para produzir o composto título como um óleo laranja (1,95 g, 100%). LC-MS B: tR = 1,18 min; sem ionização; Ή RMN (400 MHz, d6DMSO) δ: 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,10 (dd, Λ = 1,7 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1 Η), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,22 (s, 9 H).
A.2.59. 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona
[00745] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 3-(4-bromofenil)-[l,2,4]oxadiazol5(4H)-ona. LC-MS B: tR = 0,90 min; [M+MeCN]+ = 330,12.
A.2.60. 2-(2-cloro-6-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetato de metila
[00746] A uma solução de 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetato de metila (254 mg, 0,87 mmol) em DMF anidra (10 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (223 mg, 0,87 mmol), acetato de potássio (342 mg, 3,48 mmol) e Pd(dppf)C12 (70 mg, 0,095 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, por 5,5 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(2-cloro6-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metila como um óleo amarelo pálido (126 mg, 43%). LC-MS B: tR = 1.14 min;
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[M+H]+ = 339.35.
A.2.60.1. 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetato de metila
[00747] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acético (259 mg, 0,93 mmol) em DMF anidra (9 mL) à RT são adicionados carbonato de césio (456 mg, 1,40 mmol) e iodometano (70 pL, 1,12 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 30 min. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(4-bromo-2-cloro-6etilfenil)acetato de metila como um sólido amarelo pálido (254 mg, 93%). LC-MS B: tR = 1,03 min; sem ionização.
A.2.60.2. Ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acético
[00748] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetonitrila (511 mg, 1,98 mmol), hidróxido de potássio (333 mg, 5,93 mmol) em EtOH (15 mL) e água (15 mL) é aquecida a 110°C, sob nitrogênio, por 24 h. A RM é então deixado resfriar à RT e é concentrada sob pressão reduzida. HC1 1 M aq. e DCM são adicionados sucessivamente, as camadas são então separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6etilfenil)acético como um sólido esbranquiçado (259 mg). LC-MS B: tR = 0,90 min; sem ionização.
A.2.60.3. 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetonitrila
[00749] Uma solução de 5-bromo-l-cloro-2-(clorometil)-3-etilbenzeno (740 mg, 2,76 mmol) em MeCN (14 mL) e água (2 mL) é tratada com cianeto de sódio (176 mg, 3,59 mmol) e a RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é diluída com água. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a mistura é extraída duas
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325/401 vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(4-bromo-2-cloro-6etilfenil)acetonitrila como um óleo incolor (511 mg, 72%). LC-MS B: ír = 0,99 min; sem ionização.
A.2.60.4. 5-bromo-l-cloro-2-(clorometil)-3-etilbenzeno
[00750] Uma mistura resfriada (0°C) de (4-bromo-2-cloro-6etilfenil)metanol (645 mg, 2,58 mmol) e cloreto de zinco (9 mg, 0,064 mmol) em DCM anidro (10 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (0,37 mL, 5,17 mmol) e a RM é agitada a 0°C por 3 h e depois à RT durante a noite. A RM é concentrada sob pressão reduzida produzindo 5-bromo-lcloro-2-(clorometil)-3-etilbenzeno bruto como um óleo cinza (740 mg, quantitativo). LC-MS B: ír = 1,09 min; sem ionização.
A.2.60.5. (4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)metanol
[00751] A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-2-cloro-6etilbenzoato de metila (2,115 g, 7,62 mmol) em THF anidro (50 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 45,7 mL, 45,7 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 15 min e é então deixada aquecer até 0°C. A agitação a 0°C é continuada por 45 min e a RM resfriada é tratada sucessivamente com água (2 mL), NaOH aq. 2,8 N (2 mL) e água (5 mL). A mistura é então deixada aquecer até à RT e é adicionalmente agitada por 30 min. A mistura resultante é filtrada em lavagem com celite com THF e o filtrado é concentrado até secar sob pressão reduzida. EtOAc e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (4-bromo-2-cloro-6etilfenil)metanol puro (645 mg, 34%). LC-MS B: ír = 0,89 min; sem
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326/401 ionização.
A.2.60.6. 4-bromo-2-cloro-6-etilbenzoato de metila
[00752] A uma solução de ácido 4-bromo-2-cloro-6-etilbenzoico (2,660 g, 10,10 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (4,933 g, 15,10 mmol) e iodometano (0,76 mL, 12,10 mmol) e a RM é agitada à RT por 1,5 h. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 4-bromo-2-cloro-6-etilbenzoato de metila como um óleo incolor (1,930 g, 69%). LC-MS B: tR = 1,03 min; sem ionização.
A.2.60.7. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-etilbenzoico
[00753] A uma solução resfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2-cloro-6fluorobenzoico (4,530 g, 17,00 mmol) em THF anidro (40 mL) é adicionada gota a gota uma solução de brometo de etilmagnésio (1,0 M emTHF, 67,9 mL, 67,9 mmol) e a RM é adicionalmente agitada à RT, sob nitrogênio, por 50 min. MeOH (20 mL) é então adicionado gota a gota à mistura de reação resfriada (0°C) que é adicionalmente agitada a 0°C por 5 min. A mistura resultante é então concentrada até secar sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre EtOAc e HC1. aq. 2 M. As camadas são separadas e a camada aq. é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz ácido 4-bromo-2-cloro-6etilbenzoico como um sólido incolor (2,660 g, 59%). LC-MS B: tR = 0,86 min; sem ionização.
A.2.61. 2-(2-etil-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetato de metila
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[00754] A uma solução de 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetato de metila (1,176 g, 4,34 mmol) em DMF anidra (15 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,112 g, 4,34 mmol), acetato de potássio (1,703 g, 17,30 mmol) e Pd(dppf)C12 (353 mg, 0,47 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, por 16 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(2etil-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metila como um óleo verde claro (895 mg, 65%). LC-MS B: tR = 1.08 min; [M+H]+= 319.28.
A.2.61.1. 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetato de metila
[00755] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acético (2,993 g, 11,60 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (7,585 g, 23,30 mmol) e iodometano (1,46 mL, 23,30 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 5 h. Agua e Et20 são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et20 e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-bromo-2-etil-6metilfenil)acetato de metila como um óleo amarelo (1,176 g, 37%). LC-MS B: tR = 1,03 min; sem ionização.
A.2.61.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acético
[00756] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetonitrila (2,477 g, 10,40 mmol), água (10 mL), ácido sulfúrico a 95% (11 mL) e ácido acético (7,5 mL) é aquecida a 110°C, sob nitrogênio, por 1,5 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é despejada sobre gelo/água. A mistura é extraída
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328/401 duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acético como um sólido esbranquiçado (2,993 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,81 min; sem ionização.
A.2.61.3. 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetonitrila
[00757] Uma solução de 5-bromo-2-(clorometil)-l-etil-3-metilbenzeno (2,849 g, 11,50 mmol) em MeCN (30 mL) e água (3,7 mL) é tratada com cianeto de sódio (764 mg, 15,00 mmol) e a RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, por 1 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é diluída com água. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a RM é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-bromo-2-etil-6metilfenil)acetonitrila como um óleo transparente (2,477 g, 90%). LC-MS B: tR = 0,99 min; sem ionização.
A.2.61.4. 5-bromo-2-(clorometil)-l-etil-3-metilbenzeno
[00758] Uma mistura resfriada (0°C) de (4-bromo-2-etil-6metilfenil)metanol (2,525 g, 11,00 mmol) e cloreto de zinco (37,6 mg, 0,276 mmol) em DCM anidro (30 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (1,61 mL, 22,00 mmol) e a RM é agitada a 0°C por 1 h. A RM é concentrada sob pressão reduzida produzindo 5-bromo-2-(clorometil)-l-etil-3metilbenzeno bruto como um óleo marrom claro (2,849 g, quantitativo). LCMS B: tR = 1,08 min; sem ionização.
A.2.61.5. (4-bromo-2-etil-6-metilfenil)metanol
[00759] A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-2-etil-6metilbenzoato de metila (3,355 g, 13,00 mmol) em THF anidro (60 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 39,0 mL, 39,0 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C,
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329/401 sob nitrogênio, por 15 min e é então deixada aquecer até 0°C. A agitação a 0°C é continuada por 1 h e a RM resfriada é tratada sucessivamente com água (1 mL), NaOH aq. 2,8 N (1 mL) e água (3 mL). A mistura é então deixada aquecer até à RT e é adicionalmente agitada por 30 min. A mistura resultante é filtrada em lavagem com celite com THF e o filtrado é concentrado até secar sob pressão reduzida. EtOAc e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (4-bromo-2-etil-6-metilfenil)metanol (2,525 g, 84%). LC-MS B: tR = 0,87 min; sem ionização.
A.2.61.6. 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoato de metila
[00760] A uma solução de ácido 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoico (3,465 g, 14,30 mmol) em DMF anidra (35 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (9,288 g, 28,50 mmol) e iodometano (1,79 mL, 28,50 mmol) e a RM é agitada à RT por 1 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/1) produz 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoato de metila como um óleo transparente (3,355 g, 92%). LC-MS B: tR = 1,02 min; sem ionização.
A.2.61.7. Ácido 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoico
[00761] A uma solução resfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2-fluoro-6metilbenzoico (4,000 g, 16,30 mmol) em THF anidro (40 mL) é adicionada gota a gota uma solução de brometo de etilmagnésio (1,0 M em THF, 49,0 mL, 49,0 mmol) e a RM é adicionalmente agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. MeOH (15 mL) é então adicionado gota a gota à mistura de reação resfriada (0°C) que é adicionalmente agitada a 0°C por 5 min. A
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330/401 mistura resultante é então concentrada até secar sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre EtOAc e HC1. aq. 2 M. As camadas são separadas e a camada aq. é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/1) produz ácido 4-bromo-2-etil-6metilbenzoico como um sólido incolor (3,465 g, 87%). LC-MS B: ír = 0,86 min; sem ionização.
A.2.62. 2-(3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen2-il)acetato de metila
[00762] Uma mistura de 2-(3-etiltiofen-2-il)acetato de metila (1,340 g,
7,27 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,119 g, 4,36 mmol), dicloreto de bis(l,5-ciclo-octadieno)di-irídio(I) (50,4 mg, 0,0727 mmol) e 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (47,8 mg, 0,175 mmol) em THF (35 mL) é desgaseificada com uma corrente de nitrogênio e depois agitada a 80°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) para produzir 2-(3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)tiofen-2-il)acetato de metila como um óleo amarelo pálido (1,781 g, 79%). LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 311.22.
A.2.62.1. 2-(3-etiltiofen-2-il)acetato de metila
[00763] A uma solução de ácido 2-(3-etiltiofen-2-il)acético (1,248 g, 7,33 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT são adicionados carbonato de césio (3,581 g, 11,00 mmol) e iodometano (0,55 mL, 8,79 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 40 min. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(3-etiltiofen-2-il)acetato de
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331/401 metila como um óleo amarelo (1,340 g, 99%). LC-MS B: ír = 0.87 min; [M+H]+ = 185.19.
A.2.62.2. Ácido 2-(3-etiltiofen-2-il)acético
[00764] A uma mistura de 2-(3-etiltiofen-2-il)acetonitrila (1,150 g,
7,60 mmol) em EtOH (6 mL) e água (6 mL) à RT é adicionado hidróxido de potássio (1,280 g, 22,80 mmol) e a RM é aquecida a refluxo, sob nitrogênio, por 75 min. A RM é então deixada resfriar à RT e etanol é removido sob pressão reduzida. A mistura resultante é tratada com HC1 aq. 1 M e é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(3-etiltiofen-2-il)acético bruto como um óleo amarelo (1,247 g, 96%). LC-MS B: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 170.94.
A.2.62.3. 2-(3-etiltiofen-2-il)acetonitrila
[00765] Uma solução de 2-(clorometil)-3-etiltiofeno (506 mg, 3,15 mmol) em DMSO anidro (20 mL) é tratada com cianeto de sódio (617 mg, 12,60 mmol) e a RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, por 40 min. A RM é então deixada resfriar até a RT e é diluída com água. A mistura resultante é extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCfl anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 2-(3-etiltiofen-2-il)acetonitrila como um óleo amarelo (360 mg, 76%). LC-MS B: ír = 0,83 min; sem ionização.
A.2.62.4. 2-(clorometil)-3-etiltiofeno
[00766] A uma solução resfriada (0°C) de (3-etiltiofen-2-il)metanol (500 mg, 3,52 mmol) em DCM anidro (18 mL) são adicionados sucessivamente trietilamina (0,63 mL, 4,57 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (43 mg, 0,35 mmol). Cloreto de metanossulfonila (0,32 mL, 4,22 mmol) é então adicionado gota a gota e a mistura resultante é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. A RM é então diluída com água, as camadas são
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332/401 separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 2-(clorometil)-3-etiltiofeno bruto como um óleo amarelo (505 mg, 90%). LC-MS B: tR = 0,86 min; sem ionização.
A.2.62.5. (3-etiltiofen-2-il)metanol
[00767] A uma solução resfriada (-78°C) de 3-etiltiofeno-2-carboxilato de metila (2,270 g, 13,30 mmol) em THF anidro (80 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 40,0 mL, 40,0 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 10 min e é então deixada aquecer até 0°C. A agitação a 0°C é continuada por 30 min e a RM resfriada é então tratada sucessivamente com água (1,5 mL), NaOH 15% aq. (1,5 mL) e água (4 mL). A mistura é deixada aquecer até a RT e é agitada durante mais 1 h. A mistura resultante é filtrada sobre celite, lavando com THF. EtOAc e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (3-etiltiofen-2-il)metanol como um óleo incolor (2,030 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,66 min; sem ionização.
A.2.62.6. 3-etiltiofeno-2-carboxilato de metila
[00768] A uma solução de ácido 3-etiltiofeno-2-carboxílico (3,130 g, 19,00 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT adiciona-se sucessivamente carbonato de césio (9,303 g, 28,60 mmol) e iodometano (1,44 mL, 22,80 mmol) e a RM é agitada à RT por 1,5 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo 3etiltiofeno-2-carboxilato de metila como um óleo amarelo (3,340 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 171.04.
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A.2.63. 2-(2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)fenil)acetato de metila
[00769] A uma solução de 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetato de metila (2,614 g, 9,42 mmol) em DMF anidra (25 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (2,416 g, 9,42 mmol), acetato de potássio (3,697 g, 37,70 mmol) e Pd(dppf)C12 (766 mg, 1,04 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetato de metila como um óleo verde claro (1,939 g, 63%). LC-MS B: tR = 1.08 min; [M+H]+ = 325.19.
A.2.63.1. 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetato de metila
[00770] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6metilfenil)acético (2,648 g, 10,00 mmol) em DMF anidra (25 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (6,548 g, 20,10 mmol) e iodometano (1,26 mL, 20,10 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetato de metila como um óleo transparente (2,614 g, 94%). LC-MS B: tR = 1,00 min; sem ionização.
A.2.63.2. Ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acético
[00771] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetonitrila (2,504 g, 10,20 mmol), água (9 mL), ácido sulfúrico a 95% (11 mL) e ácido
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334/401 acético (7 mL) é aquecida a 110°C, sob nitrogênio, por 4 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é despejada sobre gelo/água. A mistura é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acético como um sólido esbranquiçado (2,648 g, 98%). LC-MS B: tR = 0,86 min; sem ionização.
A.2.63.3. 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetonitrila
[00772] Uma solução de 5-bromo-l-cloro-2-(clorometil)-3metilbenzeno (2,752 g, 10,80 mmol) em MeCN (30 mL) e água (4 mL) é tratada com cianeto de sódio (719 mg, 14,10 mmol) e a RM é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, por 1 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é diluída com água. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a mistura é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetonitrila como um sólido incolor (2,504 g, 94%). LC-MS B: tR = 0,96 min; sem ionização.
A.2.63.4. 5-bromo-l-cloro-2-(clorometil)-3-metilbenzeno
[00773] Uma mistura resfriada (0°C) de (4-bromo-2-cloro-6metilfenil)metanol (2,529 g, 10,70 mmol) e cloreto de zinco (36,6 mg, 0,268 mmol) em DCM anidro (30 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (1,57 mL, 21,50 mmol) e a RM é agitada a 0°C por 4 h. A RM é concentrada sob pressão reduzida produzindo 5-bromo-l-cloro-2-(clorometil)-3metilbenzeno bruto como um sólido rosa escuro (2,752 g, quantitativo). LCMS B: tR = 1,05 min; sem ionização.
A.2.63.5. (4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)metanol
[00774] A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-2-cloro-6metilbenzoato de metila (3,450 g, 12,60 mmol) em THF anidro (60 mL) é
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335/401 adicionada gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 38,0 mL, 38,0 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 30 min e é então deixada aquecer até a RT. A agitação à RT é continuada por 1,5 h, e a RM resfriada é então tratada sucessivamente com água (1 mL), NaOH aq. 2,8 N (1 mL) e água (3 mL). A mistura é deixada aquecer até à RT e é adicionalmente agitada por 30 min. A mistura resultante é filtrada em lavagem com celite com THF e o filtrado é concentrado até secar sob pressão reduzida. EtOAc e água são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (4-bromo-2-cloro-6metilfenil)metanol puro (2,529 g, 85%). LC-MS B: tR = 0,90 min; sem ionização.
A.2.63.6. 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoato de metila
[00775] A uma solução de ácido 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoico (3,500 g, 13,30 mmol) em DMF anidra (35 mL) à RT adiciona-se sucessivamente carbonato de césio (8,685 g, 26,70 mmol) e iodometano (1,68 mL, 26,70 mmol) e a RM é agitada à RT por 1 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoato de metila como um sólido laranja (3,450 g, 98%). LC-MS B: tR = 0,99 min; sem ionização.
A.2.64. l-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrol2-carboxilato de metila
[00776] A uma solução de 4-bromo-l-etil-lH-pirrol-2-carboxilato de metila (1,567 g, 6,75 mmol) em DMF anidra (15 mL) são adicionados à RT
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4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,715 g, 6,75 mmol), acetato de potássio (2,651 g, 27,00 mmol) e Pd(dppf)C12 (494 mg, 0,67 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/1) produz 1 -etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) 1 H-pirrol-2carboxilato de metila como um óleo amarelo claro (841 mg, 45%). LC-MS B: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 280.24.
A.2.64.1. 4-bromo-l-etil-lH-pirrol-2-carboxilato de metila
[00777] A uma solução de 4-bromo-lH-pirrol-2-carboxilato de metila (1,500 g, 7,21 mmol) em DMF anidra (15 mL) à RT adiciona-se carbonato de potássio (1,494 g, 10,80 mmol) e iodoetano (1,43 mL, 8,65 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, por 2,5 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 4-bromo-l-etil-lH-pirrol-2carboxilato de metila como um óleo transparente (1,567 g, 94%). LC-MS B: tR = 0,94 min; sem ionização.
A.2.65. l-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lHpirrol-2-carboxilato de metila
[00778] A uma solução de 4-bromo-l-propil-lH-pirrol-2-carboxilato de metila (1,721 g, 6,99 mmol) em DMF anidra (15 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,776 g, 6,99 mmol), acetato de potássio (2,745 g, 28,00 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (512 mg, 0,69 mmol). A RM é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM
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337/401 é então deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas com MgSO4, , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/1) produz 1 -propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) 1 H-pirrol2-carboxilato de metila como um óleo amarelo (1,036 g, 51%). LC-MS B: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 294.33.
A.2.65.1. 4-bromo-l-propil-lH-pirrol-2-carboxilato de metila
[00779] A uma solução de 4-bromo-lH-pirrol-2-carboxilato de metila (1,500 g, 7,21 mmol) em DMF anidra (15 mL) à RT adiciona-se carbonato de potássio (1,494 g, 10,80 mmol) e 1-iodopropano (0,84 mL, 8,65 mmol) e a RM é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 4-bromo-l-etil-lH-propil-2-carboxilato de metila como um óleo transparente (1,721 g, 97%). LC-MS B: tR = 0,99 min; sem ionização.
A.2.66. Ácido 2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzoico
[00780] 2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)benzoato de etila (960 mg, 2,38 mmol) é dissolvido em MeOH/THF (1:1) (10 mL). Em seguida, NaOH 10% (4,77 mL, 11,9 mmol) é adicionado e a RM é agitada à RT por 4 h. E tratada com HC1 2N (~10 mL) para atingir pH ácido (<2) e extraída com EtOAc. A fase orgânica resultante é seca com MgSO4 e concentrada, produzindo o composto título como um sólido amarelo (0,735 g, 81%). LC-MS B: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 311.26.
A.2.66.1. 2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 350/462
338/401 il)benzoato de etila
[00781] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etila. LC-MS B: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 339.26.
A.2.66.2. 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etila
[00782] A uma solução de ácido 4-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzoico (750 mg, 3,1 mmol) e K2CO3 (1070 mg, 7,74 mmol) em DMF (6 mL), é adicionado iodeto de etila (0,508 mL, 6,35 mmol). A reação é agitada durante 2,5 d à RT, depois é particionada entre DCM e salmoura. A camada aquosa é reextraída com DCM, os orgânicos combinados são lavados com salmoura e depois secos (MgSCU), e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleo laranja escuro. LC-MS B: tR = 1.03 min; [M+H]+= 291.01.
A.2.67. 3-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2il)fenil)propanoato de metila
[00783] A uma solução de 3-(4-bromo-2-metoxifenil)propanoato de metila (0,899 g, 3,26 mmol) em DMF anidra (10 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (0,835 g, 3,26 mmol), acetato de potássio (1,278 g, 13,00 mmol) e Pd(dppf)C12 (265 mg, 0,35 mmol). A mistura é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz 3-(2metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metila como um óleo amarelo claro (0,752 g, 72%). LC-MS B: tR = 1.02 min; [M+H]+= 321.22.
A.2.67.1. 3-(4-bromo-2-metoxifenil)propanoato de metila
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339/401
[00784] A uma solução de ácido 3-(4-bromo-2-metoxifenil)propanoico (1,000 g, 3,86 mmol) em DMF anidra (10 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (2,515 g, 7,72 mmol) e iodometano (0,485 mL, 7,72 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 3-(4-bromo-2metoxifenil)propanoato de metila como um óleo transparente (0,899 g, 85%). LC-MS B: tR = 0,96 min; sem ionização.
A.2.68. 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxilato de metila
[00785] A uma solução de 5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-2carboxilato de metila (1,513 g, 5,86 mmol) em DMF anidra (20 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,504 g, 5,86 mmol), acetato de potássio (2,301 g, 23,40 mmol) e Pd(dppf)C12 (477 mg, 0,64 mmol). A mistura é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com Et20. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com Et20. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)2,3-di-hidrobenzofuran-2-carboxilato de metila como um óleo amarelo claro (1,168 g, 66%). LC-MS B: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 305.22.
A.2.68.1. 5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-2-carboxilato de metila
[00786] A uma solução de ácido 5-bromo-2,3-hidrobenzofuran-2carboxílico (1,500 g, 5,86 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (2,388 g, 7,33 mmol) e iodometano (0,547 mL, 8,79
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340/401 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, durante a noite. Água e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-2-carboxilato de metila como um óleo amarelo (1,513 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,90 min; sem ionização.
A.2.69. 2-(3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)tiofen-2-il)acetato de metila
[00787] Uma mistura de 2-(3-propiltiofen-2-il)acetato de metila (0,600 g, 3,03 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (0,470 g, 1,82 mmol), dímero de (l,5-ciclo-octadieno)(metoxi)irídio(I) (21,5 mg, 0,0325 mmol) e 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (20 mg, 0,074 mmol) em THF (15 mL) é desgaseificada com uma corrente de nitrogênio e agitada a 80°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) para produzir 2-(3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)tiofen-2-il)acetato de metila como um óleo transparente (0,671 g, 68%). LC-MS B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 325,24.
A.2.69.1. 2-(3-propiltiofen-2-il)acetato de metila
[00788] Uma mistura de 2-(3-bromotiofen-2-il)acetato de metila (1,655 g, 7,04 mmol), n-propiltrifluorborato de potássio (1,223 g, 7,74 mmol) e carbonato de césio (6,881 g, 21,10 mmol) em tolueno (24 mL) e água (12 mL) é desgaseificada três vezes com nitrogênio. Adiciona-se então acetato de paládio(II) (79 mg, 0,35 mmol) e RuPhos (0,346 g, 0,70 mmol) e a mistura é aquecida a 95 °C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até à RT, é adicionada água e a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC
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341/401 (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(3-propiltiofen-2-il)acetato de metila como um óleo amarelo (1,336 g, 96%). LC-MS B: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 199.26.
A.2.69.2. 2-(3-bromotiofen-2-il)acetato de metila
[00789] A uma solução de ácido 2-(3-bromotiofen-2-il)acético (2,000 g, 9,05 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (5,895 g, 18,10 mmol) e iodometano (1,14 mL, 18,10 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(3-bromotiofen-2-il)acetato de metila como um óleo amarelo (2,183 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,86 min; sem ionização.
A.2.70. 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)-2(trifluorometil)fenil)acetato de metila
[00790] A uma solução de 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetato de metila (2,556 g, 8,60 mmol) em DMF anidra (30 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (2,207 g, 8,60 mmol), acetato de potássio (3,378 g, 34,40 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,700 g, 0,94 mmol). A mistura é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/1) produz 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil) fenil)acetato de metila como um óleo amarelo (2,256 g, 76%). LC-MS B: tR = 1,07 min; sem ionização.
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342/401
A.2.70.1. 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetato de metila
[00791] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2(trifluorometil)fenil)acético (2,694 g, 9,52 mmol) em DMF anidra (25 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (6,202 g, 19,00 mmol) e iodometano (1,20 mL, 19,00 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 1 h. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetato de metila como um óleo amarelo claro (2,556 g, 90%). LC-MS B: ír = 0,98 min; sem ionização.
A.2.70.2. Acido 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acético
[00792] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetonitrila (2,385 g, 9,03 mmol), água (8,5 mL), ácido sulfúrico a 95% (9,5 mL) e ácido acético (6,5 mL) é aquecida a 110°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é despejada sobre gelo/água. A mistura é extraída três vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acético bruto como um sólido amarelo claro (2,694 g, quantitativo). LC-MS B: ír = 0,85 min; sem ionização.
A.2.70.3. 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetonitrila
[00793] Uma solução de 4-bromo-l-(clorometil)-2-(trifluorometil) benzeno (2,707 g, 9,81 mmol) em MeCN (32 mL) e água (4 mL) é tratada com cianeto de sódio (0,651 g, 12,80 mmol) e a mistura é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é diluída com água. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a mistura é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação
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343/401 por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-bromo-2(trifluorometil)fenil)acetonitrila como um sólido amarelo claro (2,385 g, 92%). LC-MS B: tR = 0,95 min; sem ionização.
A.2.70.4. 4-bromo-l-(clorometil)-2-(trifluorometil)benzeno
[00794] Uma mistura resfriada (0°C) de (4-bromo-2(trifluorometil)fenil)metanol (2,500 g, 9,62 mmol) e cloreto de zinco (32,8 mg, 0,24 mmol) em DCM anidro (25 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (1,40 mL, 19,20 mmol) e a mistura é agitada a 0°C por 4 h e depois à RT durante a noite. A RM é concentrada sob pressão reduzida produzindo 4bromo-l-(clorometil)-2-(trifluorometil)benzeno bruto como um óleo amarelo claro (2,707 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 1,03 min; sem ionização.
A.2.71. 2-(2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)fenil)acetato de metila
[00795] A uma solução de 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetato de metila (1,939 g, 6,66 mmol) em DMF anidra (20 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,708 g, 6,66 mmol), acetato de potássio (2,615 g, 26,60 mmol) e Pd(dppf)C12 (0,542 g, 0,73 mmol). A mistura é aquecida a 90°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(2-etoxi3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metila como um óleo verde escuro (1,254 g, 56%). LC-MS B: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 339.23.
A.2.71.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetato de metila
[00796] A uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-3fluorofenil)acético (2,186 g, 7,28 mmol) em DMF anidra (20 mL) à RT são
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344/401 adicionados carbonato de césio (3,213 g, 9,86 mmol) e iodometano (0,738 mL, 11,80 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 15 min. Agua e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetato de metila como um óleo transparente (1,939 g, 91%). LC-MS B: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 291.10.
A.2.71.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acético
[00797] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetonitrila (1,879 g, 7,28 mmol), água (7 mL), ácido sulfúrico a 95% (8 mL) e ácido acético (9 mL) é aquecida a 110°C, sob nitrogênio, por 1,5 h. A RM é então deixada resfriar até a RT e é despejada sobre gelo/água. A mistura é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acético como um sólido esbranquiçado (2,186 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 0,85 min; sem ionização.
A.2.71.3. 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetonitrila
[00798] Uma solução de l-bromo-4-(clorometil)-3-etoxi-2fluorobenzeno (2,124 g, 7,94 mmol) em MeCN (24 mL) e água (3 mL) é tratada com cianeto de sódio (0,527 g, 10,30 mmol) e a mistura é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é diluída com água. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a mistura é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetonitrila como um sólido incolor (1,879 g, 92%). LC-MS B: tR = 0,97 min; sem ionização.
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345/401
A.2.71.4. l-bromo-4-(clorometil)-3-etoxi-2-fluorobenzeno
[00799] Uma mistura resfriada (0°C) de (4-bromo-2-etoxi-3fluorofenil)metanol (1,947 g, 7,82 mmol) e cloreto de zinco (26,6 mg, 0,19 mmol) em DCM anidro (25 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (1,14 mL, 15,60 mmol) e a mistura é agitada a 0°C por 2 h. A RM é concentrada sob pressão reduzida produzindo l-bromo-4-(clorometil)-3-etoxi2-fluorofenil como um óleo transparente (2,124 g, quantitativo). LC-MS B: tR = 1,06 min; sem ionização.
A.2.71.5. (4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)metanol
[00800] A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-2-etoxi-3fluorobenzoato de etila (2,920 g, 10,00 mmol) em THF anidro (30 mL) é adicionada gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 30,1 mL, 30,1 mmol) e a mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 45 min. A RM é então deixada aquecer até 0°C e é tratada sucessivamente com água e com NaOH aq. 2,8 N. EtOAc é adicionado, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz (4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)metanol como um sólido incolor (1,947 g, 78%). LC-MS B: tR = 0,85 min; sem ionização.
A.2.71.6. 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etila
[00801] A uma solução de ácido 4-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzoico (3,000 g, 12,80 mmol) em DMF anidra (25 mL) à RT adiciona-se carbonato de potássio (3,529 g, 25,50 mmol) e iodoetano (2,05 mL, 25,50 mmol) e a mistura é agitada a 80°C, sob nitrogênio, durante a noite. Agua e EtjO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/1)
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346/401 produz 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etila como um óleo amarelo (2,920 g, 79%). LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 291.09.
A.2.72. 2- (3- (difluorometoxi) -5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metila
[00802] Uma mistura de 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetato de metila (0,365 g, 1,64 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2dioxaborolano) (0,253 g, 0,98 mmol), dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)irídio(I) (11 mg, 0,0164 mmol) e 4,4'-di-terc-butil-2,2'bipiridina (11 mg, 0,039 mmol) em THF (8 mL) é desgaseificada com uma corrente de nitrogênio e agitada a 80°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) para produzir 2-(3-(difluorometoxi)-5(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metila como um óleo amarelo (0,473 g, 83%). LC-MS B: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 349.15.
A.2.72.1. 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetato de metila
[00803] A uma solução de ácido 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2il)acético (0,401 g, 1,93 mmol) em DMF anidra (8 mL) à RT são adicionados carbonato de césio (0,941 g, 2,89 mmol) e iodometano (0,145 mL, 2,31 mmol) e a mistura é agitada à RT, sob nitrogênio, por 30 min. Agua e Ει2Ο são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetato de metila como um óleo amarelo pálido (0,364 g, 85%). LC-MS B: tR = 0,83 min; sem ionização.
A.2.72.2. Ácido 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acético
[00804] Uma mistura de 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetonitrila (0,306 g, 1,62 mmol), hidróxido de potássio (0,272 g, 4,85 mmol) em EtOH (3 mL) e água (3 mL) é aquecida a 110°C, sob nitrogênio, por 2,5 h. A RM é
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347/401 deixada resfriar à RT e é concentrada sob pressão reduzida. HC1 1 M aq. e DCM são adicionados sucessivamente, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida produzindo ácido 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2il)acético como um óleo laranja (0,296 g, 88%). LC-MS B: ír = 0,68 min; sem ionização.
A.2.72.3. 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetonitrila
[00805] Uma solução de 2-(clorometil)-3-(difluorometoxi)tiofeno (0,426 g, 2,14 mmol) em DMSO anidro (10,5 mL) é tratada com cianeto de sódio (0,217 g, 4,29 mmol) e a mistura é aquecida a 80°C, sob nitrogênio, por 75 min. A RM é deixada resfriar até a RT e é diluída com água. A mistura resultante é extraída três vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetonitrila como um óleo amarelo pálido (0,306 g, 75%). LC-MS B: ír = 0,78 min; sem ionização.
A.2.72.4. 2-(clorometil)-3-(difluorometoxi)tiofeno
[00806] Uma mistura resfriada (0°C) de (3-(difluorometoxi)tiofen-2il)metanol (0,360 g, 2,00 mmol) e cloreto de zinco (7 mg, 0,049 mmol) em DCM anidro (20 mL) é tratada gota a gota com cloreto de tionila (0,291 mL, 3,99 mmol) e a mistura é agitada à RT por 3 h. A mistura é resfriada a 0°C, tratada gota a gota com cloreto de tionila (0,291 mL) e adicionalmente agitada à RT por 1 h. A RM é concentrada sob pressão reduzida para produzir 2(clorometil)-3-(difluorometoxi)tiofeno como um óleo preto (0,328 g, 83%). LC-MS B: ír = 0,82 min; sem ionização.
A.2.72.5. (3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)metanol
[00807] A uma solução resfriada (-78°C) de 3-(difluorometoxi)tiofeno2-carboxilato de metila (1,450 g, 6,97 mmol) em THF anidro (50 mL) é
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348/401 adicionada gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em THF, 21,0 mL, 21,0 mmol). A mistura é adicionalmente agitada a -78°C, sob nitrogênio, por 20 min e é então deixada aquecer até 0°C. A agitação a 0°C é continuada por 20 min e a RM é tratada sucessivamente com água (1 mL), NaOH aq. 2,8 N (1 mL) e água (2 mL). A mistura é então deixada aquecer até a RT e agitada durante mais 1 h. A mistura resultante foi filtrada sobre lavagem de celite com THF e o filtrado foi concentrado até secar sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz (3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)metanol como um óleo amarelo pálido (1,075 g, 86%). LC-MS B: ír = 0,63 min; sem ionização.
A.2.72.6. 3-(difluorometoxi)tiofeno-2-carboxilato de metila
[00808] A uma solução de ácido 3-(difluorometoxi)tiofeno-2carboxílico (0,500 g, 2,45 mmol) em DMF anidra (4 mL) à RT são adicionados sucessivamente carbonato de césio (1,196 g, 3,67 mmol) e iodometano (0,185 mL, 2,94 mmol) e a mistura é agitada à RT por 40 min. Agua e EtzO são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtzO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 1/1) produz 3-(difluorometoxi)tiofeno-2-carboxilato de metila como um óleo incolor (0,495 g, 97%). LC-MS B: ír = 0,81 min; sem ionização.
A.2.73. 2-ciclopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzoato de metila
[00809] A uma solução de 4-bromo-2-ciclopropoxibenzoato de metila (0,991 g, 3,65 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) são adicionados à RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (0,936 g, 3,65 mmol), acetato de potássio (1,432 g, 14,60 mmol) e Pd(dppf)C12 (297 mg, 0,40 mmol). A mistura é aquecida a 95°C, sob nitrogênio, durante a noite. A RM é deixada resfriar até a RT e é filtrada através de um bloco de celite, lavada com
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EtOAc. O filtrado é lavado com água e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 2-ciclopropoxi-4-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila como um óleo âmbar (1,004 g, 87%). LC-MS B: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 319.25.
A.2.73.1. 4-bromo-2-ciclopropoxibenzoato de metila
[00810] Uma solução resfriada (0°C) de dietilzinco (1 M em hexanos, 14,5 mL, 14,5 mmol) em DCM anidro (10 mL) é tratada gota a gota com ácido trifluoroacético (0,767 mL, 9,92 mmol) e a mistura é agitada a 0°C, sob nitrogênio, por 10 min. Di-iodometano (2,38 mL, 29,00 mmol) é adicionado gota a gota à mistura resfriada e a agitação a 0°C é continuada por 10 min. Uma solução de 4-bromo-2-(viniloxi)benzoato de metila (0,981 g, 3,82 mmol) em DCM anidro (15 mL) é adicionada gota a gota e a mistura resultante é adicionalmente agitada a 0°C por 30 min e depois à RT durante a noite. A RM é tratada com NH4CI sat. aq. e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz 4-bromo-2-ciclopropoxibenzoato de metila como um óleo transparente (0,991 g, 96%). LC-MS B: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 271.11.
A.2.73.2. 4-bromo-2-(viniloxi)benzoato de metila
[00811] A uma solução resfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2(viniloxi)benzoico (1,161 g, 4,78 mmol) em DMF anidra (20 mL) adiciona-se carbonato de césio (2,023 g, 6,21 mmol) e iodometano (0,452 mL, 7,17 mmol) e a mistura é agitada a 0°C, sob nitrogênio, por 15 min e depois à RT por 1 h. Agua e EtOAc são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e
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350/401 concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 7/3) produz 4-bromo-2-(viniloxi)benzoato de metila como um óleo amarelo (1,181 g, 96%). LC-MS B: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 256.99. A.2.73.3. Ácido 4-bromo-2-(viniloxi)benzoico
[00812] Uma solução resfriada (0°C) de 4-bromo-2-(2cloroetoxi)benzoato de metila (5,440 g, 18,50 mmol) em THF anidro (50 mL) é tratada em porções com terc-butóxido de potássio (2,485 g, 22,10 mmol) e a solução resultante é agitada a 0°C, sob nitrogênio, por 45 min e, em seguida, à RT por 30 min. Adiciona-se em seguida terc-butóxido de potássio adicional (1,037 g, 9,241 mmol) em porções à mistura resfriada (0°C) e a agitação à RT é continuada por 4 h. Água e EtOAc são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é acidificada com HC1 1M aq. e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 3/1) produz ácido 4-bromo-2-(viniloxi)benzoico como um sólido laranja claro (1,161 g, 26%). LC-MS B: tR = 0,79 min; sem ionização.
A.2.73.4. 4-bromo-2-(2-cloroetoxi)benzoato de metila
[00813] A uma solução de 4-bromo-2-hidroxibenzoato de metila (5,000 g, 21,00 mmol) em DMF anidra (30 mL) à RT adiciona-se carbonato de césio (10,363 g, 31,50 mmol) e p-toluenossulfonato de 2-cloroetila (4,71 mL, 25,20 mmol) e a mistura é aquecida a 65°C, sob nitrogênio, por 2 h. A RM é deixada resfriar até a RT, água e Et2O são adicionados e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída três vezes com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por FC (de heptano para heptano/EtOAc = 4/1) produz 4-bromo-2-(2-cloroetoxi)benzoato de metila como um sólido incolor (5,840 g, 95%). LC-MS B: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 293.10.
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B- Preparação de exemplos
Procedimento geral A: Acoplamento de Suzuki com Pd(PPh3)4
[00814] Uma mistura do respectivo derivado de haleto de pirimidina (A3) (0,15 mmol), o respectivo derivado de ácido borônico (A4) (0,18 mmol), e K2CO3 2M (0,3 mL, 0,6 mmol) em etanol (3 mL) é purgada com argônio, Pd(PPh3)4 (0,0075 mmol) é adicionado, e a RM é aquecida até 90°C durante a noite. Alternativamente, a reação pode ser realizada em um aparelho de MW, a 120°C por 15 a 30 min. A RM é filtrada através de um filtro de microfibra de vidro de 0,45 um, lavado com EtOH/MeCN e DMF. O filtrado é purificado por FC ou HPLC preparativa. Altemativamente, é diluído com água, se necessário o pH é ajustado, e extraído com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados são secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FC ou por HPLC preparativa.
Procedimento geral B: Acoplamento de Suzuki com PdfPPlvh seguido de hidrólise de éster
[00815] Uma mistura do respectivo derivado de haleto de pirimidina (A3) (0,15 mmol), o respectivo derivado de ácido borônico (A4) (0,18 mmol), e K2CO3 2M (0,3 mL, 0,6 mmol) em EtOH (3 mL) é purgada com argônio, Pd(PPh3)4 (0,0075 mmol) é adicionado, e a RM é aquecida até 90°C durante a noite. Alternativamente, a reação pode ser realizada em um aparelho de MW, a 120°C por 15 a 30 min. É adicionado NaOH (solução a 32%, 0,5 mL) e a RM é agitada à RT por 2 a 20 h ou a 90°C por 0,5 a 20 h. É então filtrada através de um filtro de microfibra de vidro de 0,45 um, lavada com EtOH e água. O filtrado é purificado diretamente por HPLC preparativa ou diluído com HC1 IN e extraído 3x com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FC ou por HPLC preparativa.
Procedimento geral C: Acoplamento de Suzuki com PdCh(dppf) seguido de hidrólise de éster
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[00816] Uma mistura do respectivo derivado de haleto de pirimidina (A3) (0,15 mmol), do respectivo derivado de ácido borônico (A4) (0,18 - 0,3 mmol), e CS2CO3 (0,75 mmol) em THF (4mL) e água (0,5 mL) é purgada com argônio, Pd(dppf)C12-DCM (0,015 mmol) é adicionado, e a RM é aquecida até 80°C durante a noite. E adicionado NaOH (solução a 32%, 0,5 mL) e a RM é agitada a 80°C por 2 h. E então filtrada através de um filtro de microfibra de vidro de 0,45 um, lavada com EtOH e água. O filtrado é purificado diretamente por HPLC preparativa ou diluído com HC1 IN e extraído 3x com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são secos (MgSOU e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FC ou por HPLC preparativa.
Procedimento geral D: SN Ar mediada por fosfônio
[00817] A uma solução do derivado de 6-hidroxi-pirimidina (0,1 mmol) em DMF (1 mL) e TEA (0,4 mmol) é adicionado PyBOP (0,16 mmol). A solução é agitada à RT por 15 min a 1 h, depois a respectiva aril-etilamina (0,125 mmol) é adicionada e a RM é agitada a 80°C durante a noite. A RM é resfriada até a RT e tratada com algumas gotas de água e purificada por HPLC preparativa. Altemativamente, a RM é diluída com EtOAc e lavada duas vezes com salmoura. A camada orgânica é seca com MgSÜ4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por FC ou por HPLC preparativa se necessário. Altemativamente, uma solução do derivado de 6-hidroxipirimidina (0,1 mmol) em DMF (1 mL) é tratada com DBU (0,15 mmol) e BOP (0,13 mmol). A solução é agitada à RT por 15 min a 1 h, depois a respectiva aril-etilamina (0,125 mmol) é adicionada e a RM é agitada a 80° C por 2 a 20 h. A RM é resfriada até a RT e tratada com algumas gotas de água e purificada por HPLC preparativa. Ou a RM é diluída com EtOAc e lavada duas vezes com salmoura. A camada orgânica é seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por FC ou por HPLC preparativa se necessário.
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[00818] Os compostos dos Exemplos 1 a 337 listados na Tabela 4 abaixo são preparados aplicando um dos procedimentos A, B ou C mencionados acima aos derivados de haleto de pirimidina A. 1.1. - A. 1.96. acoplados a derivados do ácido borônico disponíveis no mercado ou a derivados do ácido borônico A.2.1. - A.2.34.
Tabela 4: Exemplos 1 - 337
Ex. Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
1 Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin4-il]-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,1 (D) 464,3
2 Ácido 5-{6-[2-(3-ciano-l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,1 (D) 459,2
3 Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(l-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico 1,1 (D) 468
4 Ácido 3-etoxi-5 - {6- [2-(6-metoxi-benzo [b]tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,1 (D) 456,2
5 Ácido 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofeno2-carboxílico 1,0 (D) 426,1
6 Ácido 5-{6-[2-(7-ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,9 (D) 453,4
7 Ácido 3-etoxi-5 - {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - tiofeno -2-carboxílico 1,1 (D) 434
8 Ácido 3 -etoxi-5 - {6 - [2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5 -il) -etilamino] - pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico 1,0 (D) 454,4
9 Ácido 3-etoxi-5 - {6- [2-(3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} tiofeno -2-carboxílico 1,1 (D) 450,1
10 Ácido 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofeno2-carboxílico 1,0 (D) 426,4
11 Ácido 3-Etoxi-5 - {6- [2-( 1 -fluoro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - tiofeno -2-carboxílico 1,1 (D) 438,4
12 Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}tiofeno -2-carboxílico 1,0 (D) 440,4
13 Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}tiofeno -2-carboxílico 1,0 (D) 428,2
14 Ácido 3-etoxi-5 - {6- [2-(5-metoxi-benzo [b]tiofen-6-il)-etilamino] -pirimidin-4il] -tiofeno-2-carboxílico 1,1 (D) 456,1
15 Ácido 5-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}- 3 -etoxi -tiofeno -2-carboxílico (* 1) 1,0 (D) 428,2
16 Ácido 3-Etoxi-5- {6- [2-(6-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5 -il)-etilamino] -pirimidin4-il]-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,0 (D) 441,3
17 Ácido 3-etoxi-5 - {6- [2-( 1 -etinil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,1 (D) 444,3
18 Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2metilsulfanil-benzoico 0,9 (D) 452,2
19 Ácido 5-{6-[2-(4-Cloro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,2 (D) 484,4
20 Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2-(4-metil-benzo [b] tiofen-5 -il) -etilamino] -pirimidin-4- il]-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,1 (D) 440,1
21 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(8-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]dioxepin-7il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico 0,9 (D) 472,1
22 Ácido 3 -Etoxi-5 - {6 - [ 2 - (8 -metil-quinolin-7 -il) -etilamino] -pirimidin-4-il} - tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,7 (D) 435
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Ex. Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
23 Acido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,2 (D) 464,2
24 Acido 3-etoxi-5- {6-[2-( lH-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -tiofeno-2- carboxílico 0,9 (D) 409,2
25 Acido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(l-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 1,1 (D) 488,3
26 Acido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico (* 1) 0,9 (D) 458,1
27 Acido 5-{6-[2-(3-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,0 (D) 451,2
28 Acido 4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil- benzoico 1,0 (D) 426
29 Acido 4- {6- [2-( 1 -fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2metilsulfanil-benzoico (*1) 1,0 (D) 464,1
30 Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico 0,9 (D) 442,3
31 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,2 (D) 478,3
32 Ácido 3-etoxi-5- {6-[2-( lH-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -tiofeno-2- carboxílico 0,9 (D) 409
33 Ácido 5-{ 6-[2-( 1 -Ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -3-etoxi- tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,0 (D) 445,1
34 Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2-(6 -metil-benzo [b] tiofen-5 -il) -etilamino] -pirimidin-4- il} -tiofeno-2-carboxílico 1,1 (D) 439,9
35 Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-fluoro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico (* 1) 0,9 (D) 446,2
36 Ácido 3-Etoxi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofeno-2carboxílico 1,1 (D) 420,1
37 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(l-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-fenil)-acético (* 1) 0,9 (D) 476
38 Ácido 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzofuran-2carboxílico 0,8 (D) 416,2
39 Ácido 3-etoxi-5- {6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico 1,0 (D) 472
40 Ácido 3-etoxi-5 - {6- [2-(3-metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - tiofeno -2-carboxílico 1,1 (D) 434,3
41 Ácido 5-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -3 -etoxi -tiofeno -2-carboxílico 0,9 (D) 428,4
42 Ácido 3-etoxi-5- {6- [2-( 1 -metil-1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - tiofeno -2-carboxílico 1,0 (D) 423
43 Ácido 5-{6-[2-(5,7-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxitiofeno-2-carboxílico (*1) 0,9 (D) 457,2
44 Ácido 3-Etoxi-5-[6-(2-indan-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofeno-2- carboxílico 1,1 (D) 410,1
45 Ácido 5-{6-[2-(3-difluorometoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,1 (D) 486,3
46 Ácido 5-[6-(2-benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofeno-2carboxílico (*1) 1,0 (D) 410
47 Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2-( 3 -metil-benzo [b] tiofen-5 -il) -etilamino] -pirimidin-4- il} -tiofeno-2-carboxílico 1,1 (D) 440,1
48 Ácido 3-(2-hidroxi-etoxi)-5- {6-[2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico (* 1) 1,0 (D) 450,1
49 Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-meto xi-benzo} l,3]dioxol-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico 0,9 (D) 444,2
50 Ácido 5-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofeno-2carboxílico (*1) 1,0 (D) 410,1
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Ex. Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
51 Ácido 5-{6-[2-(8-Cloro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico 1,0 (D) 462,1
52 Ácido 4- {6-[2-(3-ciano-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico (*1) 0,9 (D) 455,1
53 Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-etoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-fenoxi)-acético (*1) 0,9 (D) 494
54 Ácido 4-{6-[2-(3-Ciano-l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2etoxi-benzoico (*1) 0,9 (D) 453
55 Ácido 5-{6-[2-(4,5-Difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico 1,1 (D) 490,4
56 Ácido 5-[6-(2-croman-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofeno-2carboxílico 1,0 (D) 426,3
57 Ácido 3-(3-etoxi-5 - {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - tiofen-2-il)-propiônico 1,0 (D) 462
58 Ácido 5-[6-(2-croman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofeno-2carboxílico 1,0 (D) 426,2
59 Ácido 4- {6- [2-(3 -metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2metilsulfanil-benzoico (*1) 1,0 (D) 460,3
60 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico 1,2 (D) 454,1
61 Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-fenil)-acético (* 1) 0,9 (D) 472,4
62 Ácido 5-{6-[2-(3-Cloro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxitiofeno -2-carboxílico 1,2 (D) 454,2
63 Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 1,0 (D) 476,4
64 Ácido 5- {6- [2-(6-ciano-benzo [ 1,3]dioxol-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -3 etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,9 (D) 439,2
65 Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(l-metil-lH-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}tiofeno -2-carboxílico 1,0 (D) 423,3
66 Ácido 3-Etoxi-5 - {6- [2-(8-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,1 (D) 438,3
67 Ácido 5-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3- etoxi-tiofeno-2-carboxílico 0,9 (D) 412,3
68 Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin4-il}-benzoico (*1) 1,0 (D) 457,2002
69 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(5-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,8 (D) 439,1
70 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico 0,9 (D) 494,3
71 Ácido 5- {6- [2-( 1 - Amino-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -3-etoxi- tiofeno -2-carboxílico 0,9 (D) 435,1
72 Ácido 5-{6-[2-(7-Fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -3-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico 1,3 (D) 481,4
73 Ácido 4- {6- [2-(3 -Ciano-1 -fluoro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2etoxi-benzoico (*1) 0,9 (D) 457,3
74 Ácido 2-fluoro-4- {6 - [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -6 - propil-benzoico 1,1 (D) 444,2
75 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(l-vinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,2 (D) 446,2
76 Ácido 2-Isobutil-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - benzoico 1,1 (D) 440,4
77 Ácido 4- {6- [2-(6-ciano-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico (*1) 0,8 (D) 447,2
78 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico 1,0 (D) 474
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 368/462
356/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
79 Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 1,1 (D) 484,2
80 Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il}-fenoxi)-acético (*1) 0,8 (D) 480
81 Ácido 6-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzofuran-2-carboxílico 0,7 (D) 448,2
82 Ácido (4- {6-[2-(6-Ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2- etoxi-fenil)-acético (*1) 0,8 (D) 459,3
83 Ácido 2-difluorometoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin4-il} -benzoico 1,0 (D) 450
84 Ácido (4- {6-[2-(3-Ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2-etoxifenoxi)-acético (*1) 0,8 (D) 469,3
85 Ácido 6-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzofuran-2carboxílico 0,76 (B) 416,16
86 Ácido 5-{6-[2-(5,8-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxitiofeno-2-carboxílico (*1) 0,9 (D) 457,2
87 Ácido 5- {6-[2-(7-cloro-8-metil-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -3etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,0 (D) 469,4
88 Ácido 5-[6-(2-benzotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofeno-2carboxílico (*1) 0,8 (D) 427,4
89 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-fenoxi)-acético (*1) 0,9 (D) 502,4
90 Ácido 5- {6- [2-( 1 -Cloro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -3-etoxi- tiofeno -2-carboxílico 1,2 (D) 454,2
91 Ácido 5-[6-(2-benzotiazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofeno-2carboxílico (*1) 0,8 (D) 426,08
92 Ácido 4-{6-[2-(3-Ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxibenzoico (*1) 0,9 (D) 439,1
93 Ácido 5-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzofuran-2-carboxílico 0,7 (D) 448
94 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metil-benzo[b]tiofen-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico (* 1) 0,85 (A) 487,98
95 Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico (* 1) 1,0 (D) 442,3
96 Ácido 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-2-metil-pirimidin-4-il]-3-etoxitiofeno-2-carboxílico (*1) 0,9 (D) 440,3
97 Ácido 4-{6-[2-(7-Ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico (* 1) 0,7 (D) 449
98 Ácido 3-Etoxi-5- {6- [2-(7-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,8 (D) 439,1
99 Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético 0,7 (D) 496
100 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzoico 0,9 (D) 460,3
101 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(l-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzoico 1,0 (D) 461,1751
102 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético 0,9 (D) 478,3
103 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(3-etinil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - fenoxi)-acético 0,8 (D) 468,3
104 Ácido 3-Etoxi-5 - {6- [2-(7 -fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo [ 1,4]oxazin- 6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico 1,0 (D) 459,1
105 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(3-etinil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - benzoico 1,0 (D) 438
106 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(6-fluoro-isoquinolin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,6 (D) 439,2
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 369/462
357/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
107 Ácido (4- {6-[2-( 1,3-Difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2- etoxi-fenil)-acético (*1) 0,9 (D) 464,3
108 Ácido 5- {6-[2-(7-Fluoro-isoquinolin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -3 - trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,9 (D) 463,1
109 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il}-benzoico (*1) 0,9 (D) 450,1
110 Ácido 2-Etilsulfanil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico 0,8 (D) 468,1
111 Ácido 5-[6-(2-Benzo[l,3]dioxol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxitiofeno -2-carboxílico 0,9 (D) 414,2
112 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -fenoxi) -acético 0,7 (D) 464,1
113 Ácido 4-{6-[2-(7-Ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-2-ciclobutoxi-benzoico (* 1) 0,8 (D) 473,3
114 Ácido 5-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,9 (D) 412,1
115 Ácido (4-{6-[2-( 1 -Fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} - 2-metilsulfanil-fenil)-acético (* 1) 0,9 (D) 478,3
116 Ácido 4-{6-[2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico 0,8 (D) 453,9
117 Ácido 5-{6-[2-(7-Cloro-8-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,9 (D) 473,1
118 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il}-fenil)-acético (*1) 0,8 (D) 464,3
119 Ácido 5-{6-[2-(6-Difluorometoxi-benzo[l,3]dioxol-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico 1,0 (D) 480,2
120 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético (* 1) 1,1 (D) 482,3
121 Ácido {4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxi- fenoxi}-acético 0,8 (D) 450,3
122 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - fenoxi)-acético 0,8 (D) 474,1
123 [2-(5,7-Difluoro-quinolin-6-il)-etil]-(6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina 0,7 (D) 414,1
124 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzofuran-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzoico 0,9 (D) 460,1
125 Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-ciclobutoxibenzoico 1,0 (D) 446
126 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(6-etoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-benzoico (*1) 1,0 (D) 464,3
127 Ácido 2- {6-[2-(1 -Metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -1 H-indol-4carboxílico 1,0 (D) 423,3
128 Ácido 4- {6-[2-(6-Ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2etoxi-benzoico (*1) 0,8 (D) 445,2
129 Ácido (4-{6-[2-(3-Difluorometoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}2-etoxi-fenoxi)-acético (*1) 0,8 (D) 510,3
130 Ácido ('E’)-3-(3-etoxi-5-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -tiofen-2-il)-acrílico 1,2 (D) 460,3
131 Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2-( 1 -etinil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-benzoico (*1) 1,1 (D) 464,4
132 Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanilbenzoico 0,9 (D) 422,1
133 Ácido 5-{ 6-[2-( 1,3-Dimetil- lH-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -3- etoxi-tiofeno-2-carboxílico 1,0 (D) 437,3
134 Ácido 3-(2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} fenoxi)-propiônico (*1) 0,8 (D) 472,4
135 Ácido 5-[6-(2-Benzo[d]isotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxitiofeno-2-carboxílico (*1) 0,9 (D) 427,2
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 370/462
358/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
136 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -fluoro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - fenoxi)-acético 0,8 (D) 462,4
137 Ácido 4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico 0,8 (D) 468,3
138 Ácido 4-{6-[2-(2,3-Di-hidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}2-metilsulfanil-benzoico (*1) 0,9 (D) 424,2
139 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-fenil)-acético 0,8 (D) 448
140 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -etinil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} fenoxi)-acético (*1) 0,8 (D) 467,1
141 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -etinil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - benzoico (*1) 1,0 (D) 438,1
142 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -fenoxi) -acético 0,7 (D) 452,3
143 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético 0,9 (D) 478,4
144 Ácido {4- [6-(2-Benzo [b] tiofen-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il] -2-etoxi- fenoxi}-acético 0,8 (D) 450,3
145 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético 0,7 (D) 498,3
146 Ácido 5-[6-(2-Benzo-oxazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofeno2-carboxílico (*1) 0,8 (D) 411,2
147 Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-ciclobutoxibenzoico 1,0 (D) 446,3
148 Ácido (3-Etoxi-5 - {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - tiofen-2-il)-acético (*1) 1,0 (D) 448
149 Ácido 5-{6-[2-(6-Cloro-3,4-di-hidro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,9 (D) 460,1
150 Ácido 2-Butoxi-6-fluoro-4- {6 - [2-(1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -benzoico 1,2 (D) 474,1
151 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-benzoico 0,8 (D) 434,3
152 Ácido 4- {6-[2-(5-Metoxi-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico 0,9 (D) 452,2
153 Ácido 4- {6-[2-(5,7-Difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2- etilsulfanil-benzoico 0,8 (D) 467
154 Ácido {4-[6-(2-croman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il] -2-etoxi-fenoxi} - acético 0,7 (D) 450,1
155 Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxi- benzoico 0,9 (D) 420,1
156 {6- [3-Etoxi-4-( 1 H-tetrazol-5 -il)-fenil] -pirimidin-4-il} - [2-( 1 -metil-naftalen-2il)-etil]-amina 1,0 (D) 452,3
157 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-acético 0,8 (D) 462,4
158 Ácido 2-Etilsulfanil-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzoico 0,9 (D) 450,3
159 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -fenoxi) -acético 0,7 (D) 464,1
160 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}fenoxi)-acético (*1) 0,9 (D) 488,4
161 Ácido 2-{4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxifenil}-propiônico 0,8 (D) 448,3
162 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - benzoico 0,9 (D) 444,1
163 Ácido (4- {6-[2-(3-Metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2metilsulfanil-fenil)-acético (* 1) 0,9 (D) 474,3
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 371/462
359/401
Ex. Composto tá [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
164 Ácido 5-{6-[2-(l,3-Di-hidro-isobenzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}- 3 -etoxi -tiofeno -2-carboxílico (* 1) 1,2 (D) 412,3
165 Ácido 5-{6-[2-(6-Cloro-2,2-difluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,1 (D) 484
166 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - fenoxi)-acético 0,8 (D) 458,4
167 Ácido 4- [6-(2-Benzo [b] tiofen-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il] -2-etoxi- benzoico 0,9 (D) 420,3
168 Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4- il}-benzoico 1,1 (D) 454,4
169 Ácido 2-Butoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - benzoico 1,1 (D) 456,4
170 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 1,0 (D) 448,3
171 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-benzoico (*1) 1,1 (D) 484,4
172 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - benzoico 1,0 (D) 428
173 Ácido 3-Etoxi-5 - {6- [2-(7-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico (* 1) 0,7 (D) 454,1
174 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 1,0 (D) 462,3
175 Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético 0,7 (D) 466,3
176 Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanilbenzoico 0,9 (D) 422,2
177 Ácido 3 -Etoxi-5 - {6 - [2-(7-metil-quinolin-6 -il) -etilamino] -pirimidin-4-il} - tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,6 (D) 435,3
178 Ácido 5- {6-[2-(4-cloro-7-metil-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -3- etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 0,9 (D) 469,1
179 Ácido 4- {6 - [2-(7-cloro-8-metil-quinolin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- etoxi-fenoxi)-acético (*1) 0,7 (D) 493,1
180 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(3-difluorometoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 1,1 (D) 506,3
181 Ácido (4- {6- [2-(2,3-di-hidro-benzo [b]tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} 2-etoxi-fenil)-acético (*1) 0,8 (D) 436,3
182 Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6- [2-( 1 -fluoro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-benzoico 1,1 (D) 458,3
183 Ácido 4-{ 6-[2-( 1 -Metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2-propoxi- benzoico 1,0 (D) 442,2
184 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético 0,7 (D) 466,3
185 Ácido 4-[6-(2-indan-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzoico 0,9 (D) 406,3
186 Ácido 4- {6- [2-(4-cloro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2metilsulfanil-benzoico (*1) 1,0 (D) 480,1
187 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il} -benzoico (* 1) 0,9 (D) 478,2
188 Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}benzoico (*1) 1,0 (D) 458,4
189 Ácido {4-[6-(2-Benzo [b]tiofen-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] -2-etoxi-fenil} acético 0,8 (D) 434,1
190 Ácido 4- {6-[2-(6-Metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico 0,9 (D) 436,3
191 Ácido 4-{6-[2-(5,7-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxifenoxi)-acético (*1) 0,7 (D) 481,3
192 Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético 0,8 (D) 480,4
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 372/462
360/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
193 Ácido 4- {6-[2-(6-Metoxi-benzoftiran-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico 0,8 (D) 436,3
194 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)- acético 0,7 (D) 433,2
195 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-fenil)-acético 0,8 (D) 436,3
196 Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico 0,9 (D) 492,4
197 Ácido (4-{6-[2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-fenil)-acético (* 1) 0,7 (D) 468,3
198 Ácido {4-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il] -2-etoxi-fenoxi} acético (*1) 0,7 (D) 434,1
199 Ácido 6-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzofuran-3-carboxílico 0,74 (B) 448,16
200 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzoico 1,0 (D) 448
201 Ácido 2-(2-Etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico 0,7 (D) 496,4
202 Ácido 2-{4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxifenoxi} -propiônico 0,8 (D) 464
203 Ácido 4-{6-[2-(7-Ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico (* 1) 0,7 (D) 447
204 Ácido 4- {6-[2-(4-Metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2metilsulfanil-benzoico (*1) 0,9 (D) 436,2
205 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - fenilamino)-acético 0,8 (D) 457,1
206 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-[6-(2-indan-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzoico 1,0 (D) 430,3
207 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - fenoxi)-acético 0,7 (D) 447
208 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -benzoico 1,0 (D) 474,4
209 Ácido (4- {6-[2-(3-Ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2- etoxi-fenil)-acético (*1) 0,7 (D) 459,1
210 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(7-metoxi-l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico 0,8 (D) 483
211 Ácido 4- {6- [2-(3 -difluorometoxi-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2etoxi-benzoico (*1) 1,0 (D) 480
212 Ácido 4-{6-[2-(3-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2metilsulfanil-benzoico (*1) 0,8 (D) 447,4
213 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[l,3]dioxol-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -benzoico 0,9 (D) 464,3
214 Ácido 2-(2-Etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-propiônico 0,8 (D) 480,3
215 Ácido 4-{6-[2-(4,5-Difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-etoxi-benzoico 1,0 (D) 484,3
216 Ácido 4-{6-[2-(8-fluoro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico 0,8 (D) 441,9
217 Ácido 4-{6-[2-(6-Difluorometoxi-benzo[l,3]dioxol-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-etoxi-fenoxi)-acético 0,7 (D) 504,3
218 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin4-il} -benzoico 0,9 (D) 450,3
219 Ácido 2-metilsulfanil-4- [6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il] - benzoico 0,9 (D) 416,3
220 3-(2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(2-etoxi-4-(6-((2-(lmetilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol] 1,0 (D) 468
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 373/462
361/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
221 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzoico 0,9 (D) 448,4
222 Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etilsulfanilbenzoico 0,9 (D) 436,4
223 Ácido 2-(2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)propiônico 0,7 (D) 447
224 Ácido (4- {6-[2-(6-Metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2metilsulfanil-fenil)-acético (* 1) 0,8 (D) 466
225 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 H-indol-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)- acético 0,6 (D) 433,3
226 [2-(lH-Indol-6-il)-etil]-[6-(lH-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina 0,6 (D) 354,3
227 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}benzoico 0,9 (D) 422,3
228 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(5,7-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 0,9 (D) 477,3
229 Ácido {4-[6-(2-benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il] -2-etoxi-fenoxi} acético (*1) 0,7 (D) 434,4
230 Ácido 4-{6-[2-(8-cloro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico 0,8 (D) 458,2
231 Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(8-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-benzoico (*1) 1,0 (D) 458,1
232 Ácido N-(2-Etoxi-4-{6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} fenil)-oxalâmico 0,9 (D) 471
233 Ácido 2-(2-Etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -fenoxi)-propiônico 0,8 (D) 478,1
234 Ácido 2-(2-hidroxi-etoxi)-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] - pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 0,8 (D) 444,3
235 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(8-metil-quinolin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-benzoico (*1) 0,7 (D) 455,3
236 Ácido 2-(2-Etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -fenoxi)-propiônico 0,8 (D) 466
237 Ácido 4-[6-(2-benzotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanilbenzoico (*1) 0,7 (D) 423,1
238 Ácido 4- {6-[2-(6-Fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico 0,9 (D) 424,2
239 Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-meto xi-benzo} l,3]dioxol-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético 0,68 (A) 468,05
240 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(3-metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - benzoico 1,0 (D) 428,3
241 Ácido 4-[6-(2-Benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-ciclobutoxibenzoico (*1) 0,9 (D) 430,3
242 Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(l-etil-lH-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}tiofeno -2-carboxílico 1,0 (D) 437,2
243 Ácido 4-{6-[2-(8-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2- metilsulfanil-benzoico (*1) 0,9 (D) 434,1
244 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -benzoico 0,8 (D) 448,3
245 Ácido 2-(2-Etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}fenoxi)-2-metil-propiônico 1,0 (D) 516
246 Ácido 4-{6-[2-(8-cloro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-ciclobutoxi-benzoico 0,9 (D) 482,3
247 Ácido (4-{6-[2-(3-cloro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2-etoxifenoxi) -acético (*1) 0,9 (D) 478,1
248 Ácido 4-[6-(2-Benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanilbenzoico 0,8 (D) 406,2
249 6- {6-[2-( 1 H-Indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -1 -metil-1,2-di-hidroindazol-3-ona 0,6 (D) 385,3
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 374/462
362/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
250 Ácido 4-[6-(2-Benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanilbenzoico 0,8 (D) 406,2
251 Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5-metoxi-l-metil-lH-indazol-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico (* 1) 1,2 (D) 454,2
252 Ácido 4-[6-(2-Benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-ciclobutoxibenzoico (*1) 0,9 (D) 430,3
253 Ácido 4- {6-[2-(3-Ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2etoxi-benzoico (*1) 0,8 (D) 445,3
254 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(6 -metil-benzo [b] tiofen-5 -il) -etilamino] -pirimidin-4il}-benzoico 0,9 (D) 434,1
255 Ácido 4-{6-[2-(2,3-Di-hidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}2-etoxi-benzoico (*1) 0,9 (D) 422,3
256 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-fenil)-acético 0,8 (D) 448
257 Ácido 4-[6-(2-croman-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil- benzoico 0,8 (D) 422,1
258 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-fenil)-acético (*1) 1,0 (D) 486
259 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico 0,7 (D) 403,3
260 Ácido 4- {6 - [2-(1 -cloro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-etoxi- benzoico 1,0 (D) 448,2
261 Ácido 2-Etoxi-4- {6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico 0,8 (D) 466,4
262 Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(4,5-difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -6-fluoro-benzoico (* 1) 1,2 (D) 528
263 Ácido 4- {6- [2-(7-Cloro-8-metil-quinolin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- ciclobutoxi-benzoico (*1) 1,0 (D) 489,3
264 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzoico 1,2 (D) 498,4
265 Ácido 4-[6-(2-croman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-ciclobutoxi-benzoico 0,9 (D) 446
266 Ácido 4-[6-(2-croman-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-ciclobutoxi-benzoico 0,9 (D) 446,3
267 [2-( 1 H-Indol-6-il)-etil] - [6-( 1 H-indol-6-il)-pirimidin-4-il] -amina 0,7 (D) 354,3
268 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 1,0 (D) 460,4
269 Ácido 2-etoxi-4- {6- [2-(8-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} benzoico (*1) 0,9 (D) 432,2
270 Ácido (4- {6-[2-( 1,3-Difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-fenil)-acético (* 1) 0,9 (D) 466,3
271 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)- acético 0,7 (D) 417,3
272 Ácido 6-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-lH-indol-3carboxílico 0,7 (D) 415,2
273 Ácido 4- {6-[2-(3-Ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2- ciclobutoxi-benzoico (*1) 0,9 (D) 471,3
274 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(3-metilamino-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-fenoxi)-acético (*1) 0,8 (D) 472
275 Ácido 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il} -benzoico 0,9 (D) 438,3
276 Ácido 4-{6-[2-(6-Metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}benzoico 0,8 (D) 406,2
277 Ácido 4- {6- [2-(6-Metoxi-benzo [ 1,3]dioxol-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} 2-metilsulfanil-benzoico 0,8 (D) 440
278 Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6 - [2-(1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - benzoico 0,8 (D) 429,3
279 Ácido 4-{6-[2-(3-cloro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxibenzoico (*1) 1,0 (D) 448,4
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363/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
280 Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(2-fluoro-5-metoxi-benzofuran-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -benzoico l.o (D) 478,3
281 3-Hidroxi-4-(4- {6- [2-( 1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)ciclobut-3 -eno -1,2-diona 0,7 (D) 411,2
282 Ácido 2-etoxi-6-metoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 0,9 (D) 474,3
283 3-(5-{6-[2-(7-Fluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metoxitiofen-2-il)-oxetan-3-ol 0,6 (D) 453,3
284 Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-benzoico (*1) 1,1 (D) 472,4
285 Ácido 4-[6-(2-croman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil- benzoico 0,8 (D) 422,1
286 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino]-pirimidin-4-il} -benzoico (* 1) 0,8 (D) 452,3
287 Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-benzoico 0,9 (D) 443,3
288 Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico 0,9 (D) 462,1
289 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(4-metil-benzo [b]tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-fenil)-acético (*1) 0,8 (D) 448
290 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-fenil)-acético 0,8 (D) 448
291 Ácido 4-[6-(2-benzotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-ciclobutoxibenzoico (*1) 0,8 (D) 447,3
292 Ácido 4-{6-[2-(8-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico 0,8 (D) 438
293 Ácido 4- [6-(2-Benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il] -2-etoxi-benzoico (*D 0,8 (D) 404,3
294 Amida de ácido 5-{6-[2-(lH-Indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2carboxílico 0,7 (D) 364,2
295 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzofuran-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -benzoico 0,9 (D) 432,3
296 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-benzoico (*1) 0,9 (D) 434,3
297 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(3-metil-benzo [b]tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-fenil)-acético 0,8 (D) 448,4
298 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-l-metil-lH-indazol-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-fenóxi)-acético (* 1) 1,1 (D) 478,3
299 Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[l,3]dioxol-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-acético 0,7 (D) 452,3
300 Ácido 2,6-dimetoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-benzoico (*1) 0,8 (D) 460,2
301 Ácido 4-{6-[2-(7-cloro-8-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2etoxi-fenoxi)-acético (*1) 0,7 (D) 497,3
302 5-(4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)[l,2,4]oxadiazol-3(2H)-ona [forma tautomérica: 5-(4-(6-((2-( 1-metilnaftalen- 2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-ol] 0,9 (D) 424,3
303 Ácido {4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2- metilsulfanil-fenil} -acético (* 1) 0,8 (D) 436,2
304 Ácido 4- {6-[2-(5,7-Difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2- etoxi-benzoico (*1) 0,8 (D) 451,3
305 Ácido (4- {6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2metilsulfanil-fenil)-acético (* 1) 0,9 (D) 450,1
306 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(3-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzoico 1,0 (D) 460,1
307 2,6-Difluoro-4- {6 - [2-( 1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenol 0,7 (D) 367,4
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364/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS) Dados de MS m/z [M+H]+
308 Ácido {4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-2-metil-pirimidin-4-il]-2etoxi-fenil}-acético (*1) 0,8 (D) 448,3
309 Ácido 4-[6-(2-croman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxi-benzoico 0,8 (D) 420,3
310 Ácido 4-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -2-metilsulfanil-benzoico 0,7 (D) 424,3
311 Ácido {4-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxi-fenil}acético 0,7 (D) 418
312 Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-metilamino-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-benzoico (*1) 0,9 (D) 443
313 Ácido 2-(2-Etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-2-metil-propiônico 0,8 (D) 510
314 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(8-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} fenil)-acético (*1) 0,8 (D) 446
315 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(6-meto xi-benzo} l,3]dioxol-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzoico 0,8 (D) 438,3
316 Ester metílico de ácido (3-Etoxi-5-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -tiofen-2-il)-acético 1,2 (D) 462,3
317 Ácido 4-[6-(2-Benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxi-benzoico (*D 0,8 (D) 404,3
318 [2-(5,7 -Difluoro -isoquinolin-6 -il) -etil] -(6-quinolin-6 -il-pirimidin-4-il) -amina 0,6 (D) 414,1
319 Ácido 4- {6-[2-( lH-Indol-5-il-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil- benzoico 0,7 (D) 405
320 Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2,6-dimetoxibenzoico 0,8 (D) 436,1
321 Ácido 2-{4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxi- fenoxi} -2-metil-propiônico 0,9 (D) 478,3
322 Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6 - [2-(1 H-indol-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - benzoico 0,8 (D) 429,4
323 Ácido 6-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} - lH-indol-3 -carboxílico 0,6 (D) 447
324 Ácido 4-{6-[2-(8-cloro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-etoxi-benzoico 0,8 (D) 456,4
325 Ácido 4-{6-[2-(6-difluorometoxi-benzo[l,3]dioxol-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-etoxi-benzoico 0,8 (D) 474,3
326 Ácido (4- {6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2metilsulfanil-fenil)-acético (* 1) 0,8 (D) 450,4
327 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico 0,8 (D) 436
328 Ácido 4- {6 - [2-(1 H-Indol-6-il-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil- benzoico 0,7 (D) 405,3
329 Ácido 4-{6-[2-(7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico (* 1) 0,6 (D) 450,2
330 [2-(5,7 -Difluoro -quinolin-6-il) -etil] - [6 -(1 H-indol-5 -il) -pirimidin-4-il] -amina 0,6 (D) 402,1
331 Ácido 2- {6-[2-( 1 -Metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -1 H-indol-6carboxílico 1,0 (D) 423,3
332 Ácido {4-[6-(2-croman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxi-fenil}-acético 0,8 (D) 434,3
333 Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6- [2-( 1,3-difluoro-naftalen-2-il)-etilamino] - pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 1,1 (D) 476,1
334 Ácido 4-{6-[2-( 1,3-difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi benzoico (*1) 1,0 (D) 450,1
335 Ácido 5-{ 6-[2-( 1,3-Difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -3- etoxi-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,1 (D) 455,9
336 Ácido 4- {6-[2-( 1,3-difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico (*1) 1,0 (D) 452,3
337 Ácido 2-(4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenil)-acrílico 0,7 (D) 434
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365/401
Exemplo 338: 3-{3-Etoxi-5-[6-(2-quinolin-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5(6-((2-(quinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol5-ol]
[00819] Seguindo o procedimento geral D com dicloridrato de 3-(3etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l ,2,4]oxadiazol-5-ol e 2(quinolin-6-il)etan-l-amina, o composto título é obtido como um sólido amarelo pálido. LC-MS B: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 461.07.
a) 3-(3-Etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)[l,2,4]oxadiazol-5-ol
[00820] Uma suspensão de 3-(3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol (5180 mg, 12,1 mmol) em HC1 (4 M em dioxano, 100 mL) é aquecida a 100°C durante a noite, resfriada até a RT e o solvente é parcialmente removido. O resíduo sólido é removido por filtração, lavado com água, e seco sob alto vácuo, produzindo o composto título como um sólido amarelo claro. LC-MS B: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 307.01.
c) 3-(3-Etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4] oxadiazol-5-ol
[00821] A uma mistura de 3-etoxi-N'-hidroxi-5-(6-metoxipirimidin-4il)tiofeno-2-carboximidamida (6930 mg, 22,6 mmol) e DBU (8,62 mL, 56,5 mmol) em Dioxano/DMSO (3:2, 220 mL) adiciona-se CDI (5498 mg, 33,9 mmol). A RM é agitada a 100°C por 30 min, depois resfriada até a RT. A evaporação do solvente e trituração em HC1 2N produz o composto título como um sólido amarelo (7,15 g, 99%). LC-MS A: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 321,14.
d) 3-etoxi-N’-hidroxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofeno-2- carboximidamida
[00822] Uma suspensão de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofeno2-carbonitrila (6860 mg, 24,7 mmol), TEA (10,3 mL, 74 mmol) e cloridrato
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366/401 de hidroxilamina (2,59 mL, 61,7 mmol) em EtOH (220 mL) é submetida a refluxo por 3 h, depois é resfriada até a RT e tratada com água (30 mL). O sólido amarelo é removido por filtração e seco sob alto vácuo. O filtrado é concentrado e o sólido é triturado em água, removido por filtração e combinado com a primeira colheita. O composto título é obtido como um sólido amarelo (6,93 g, 95%). LC-MS B: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 295.23.
e) 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofeno-2-carbonitrila
[00823] Cloreto cianúrico (6248 mg, 33,5 mmol) é adicionado em porções a 0°C a uma suspensão de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofeno2-carboxamida (6940 mg, 22,4 mmol) em DMF (130 mL). A RM é então agitada à RT por 45 min. E resfriada a 0°C e diluída com água. O sólido é removido por filtração, lavado com água e depois EtOAc, e seco sob alto vácuo. O filtrado é extraído duas vezes com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Ambos os sólidos são combinados para produzir o composto título como um sólido bege (5,49 g, 94%). LC-MS B: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 262.26.
f) 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00824] CDI (4861 mg, 29,1 mmol) é adicionado a uma solução de ácido 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofeno-2-carboxílico (7410 mg, 26,4 mmol) em THF (140 mL) à RT. A RM é agitada por 30 min, depois é adicionado NH4OH (solução a 25%, 61,1 mL, 397 mmol) e a RM é agitada à RT por 30 min, depois concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é triturado em HC1 2N. O composto título é removido por filtração, seco sob alto vácuo e obtido como um sólido amarelo (6,94 g, 94%). LC-MS B: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 280.22.
g) Ácido 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofeno-2- carboxílico
[00825] Uma suspensão de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofeno
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367/401
2-carboxilato de metila (7870 mg, 26,2 mmol) em MeOH (210 mL) e NaOH 2M (38,8 mL, 419 mmol) é agitada durante a noite à RT. E então acidificada com HC1 24,5% (8N) (60 mL), o MeOH é removido sob vácuo e a pasta fluida é filtrada, para produzir o composto título como um sólido amarelo (7,41 g, 99%). LC-MS B: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 281.19.
h) 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofeno-2-carboxilato de metila
[00826] Uma mistura de 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)tiofeno-2-carboxilato de metila (10520 mg, 30 mmol), 4cloro-6-metoxipirimidina (4645 mg, 31,5 mmol), Pd(dppf)C12-DCM (2449 mg, 3 mmol) e mono-hidrato tribásico de fosfato de potássio (20719 mg, 90 mmol) em água (4 mL) e DMF (150 mL) é desgaseificada por 20 min sob uma corrente de nitrogênio, depois agitada à RT por lhl5. A RM é filtrada através de celite, o filtrado é concentrado sob vácuo, o resíduo é particionado entre água e EtOAc. A camada orgânica é adicionalmente lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por FC (heptano/EtOAc de 1:0 a 0:1) produz o composto título como um sólido amarelo (7,87 g, 89%). LC-MS B: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 295.18.
i) 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00827] O composto título é preparado de acordo com a síntese de A.2.9. usando 3-etoxitiofeno-2-carboxilato de metila, e obtido como um sólido branco; LC-MS B: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 313,13.
Exemplo 339: 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(lH-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2(lH-indol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[l,2,4] oxadiazol-5-ol] (*2)
[00828] Seguindo o procedimento geral D com 3-(3-etoxi-5-(6hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol (Exemplo 338-a) e 2
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368/401 (lH-indol-5-il)etan-l-amina, o composto título é obtido como um sólido amarelo muito pálido. LC-MS B: ír = 0.86 min; [M+H]+ = 449.04.
Exemplo 340: 3-{5- [6- (2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il] -3 etoxi-tiofen-2-il}-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6((2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)[l,2,4]oxadiazol-5-ol]
[00829] Seguindo o procedimento geral D com cloridrato de 3-(3etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol (Exemplo 338-a) e 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina (A.1.26.L), o composto título é obtido como um sólido bege. LC-MS B: ír = 0.94 min; [M+H]+ = 465.72.
Exemplo 341: 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)[l,2,4]oxadiazol-5-ol]
[00830] Seguindo o procedimento geral D com 3-(3-etoxi-5-(6hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol (Exemplo 338-a) e 2(7-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxin-6-il)etan-1 -amina (A. 1.71.1.), o composto título é obtido como um sólido bege. LC-MS B: ír = 0.90 min; [M+H]+ = 481.73.
Exemplo 342: 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)tiofen-2-il) - [1,2,4]oxadiazol-5 -ol]
[00831] Seguindo o procedimento geral D com cloridrato de 3-(3etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol (Exemplo 338-a) e 2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-l-amina (A.1.31.L), o composto título é obtido como um sólido bege. LC-MS B: ír = 0.96 min; [M+H]+ = 495.97.
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 381/462
369/401
Exemplo 343: 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(lH-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2(lH-indol-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[l,2,4] oxadiazol-5-ol]
[00832] Seguindo o procedimento geral D com 3-(3-etoxi-5-(6hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol (Exemplo 338-a) e 2(lH-indol-6-il)etan-l-amina (A.1.41.L), o composto título é obtido como um sólido esbranquiçado. LC-MS B: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 449.08.
Exemplo 344: 3-{5-[6-(2-Benzo[l,3]dioxol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]3-etoxi-tiofen-2-il}-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5(6-((2-(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2il) - [1,2,4]oxadiazol-5 -ol]
[00833] Seguindo o procedimento geral D com 3-(3-etoxi-5-(6hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol (Exemplo 338-a) e 2(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)etan-l-amina (A. 1.80.1.), o composto título é obtido como um sólido branco. LC-MS B: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 454.02.
Exemplo 345: 3-{3-Etoxi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5(6-((2-(naftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol5-ol]
[00834] Seguindo o procedimento geral D com 3-(3-etoxi-5-(6hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol (Exemplo 338-a) e 2(naftalen-2-il)etan-l-amina (A. 1.5.1.), o composto título é obtido como um sólido amarelo. LC-MS B: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 460,05.
Exemplo 346: 3-(5-{6-[2-(5,7-Difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3etoxitiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol]
[00835] Seguindo o procedimento geral D com cloridrato de 3-(3
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370/401 etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol (Exemplo 338-a) e 2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etan-l-amina (A.1.55.L), o composto título é obtido como um sólido branco. LC-MS B: ír = 0.90 min; [M+H]+ = 496.70.
Exemplo 347: 3-Etoxi-5 -{6- [2-(7-fluoro-quinolin-6-il) -etilamino] pirimidin-4-il}-N-hidroxi-tiofeno-2-carboxamidina
[00836] Uma mistura de 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroquinolin-6il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofeno-2-carbonitrila (50 mg, 0,119 mmol), cloridrato de hidroxiamina (16,7 mg, 0,238 mmol) e NaHCCL (25 mg, 0,298 mmol) em água (0,026 mL) e EtOH (1,00 mL) é agitada em um tubo vedado a 90°C por 1,5 h. Uma vez à RT, é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é então lavada duas vezes com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por LC-MS prep para o composto título como um sólido amarelo. (17,3 mg, 32%). LC-MS A: ír = 0,70 min.; [M+H]+ = 479,02.
a) 3-Etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il)tiofeno-2-carbonitrila
[00837] Seguindo o procedimento geral D com 3-etoxi-5-(6hidroxipirimidin-4-il)tiofeno-2-carbonitrila e cloridrato de 2-(7fluoroquinolin-6-il)etan-l-amina (A. 1.54.1.), o composto título é obtido como um sólido bege. LC-MS A: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 420,16.
c) 3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofeno-2-carbonitrila
[00838] Seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 338-a com 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofeno-2-carbonitrila (Exemplo 338-d), o composto título é obtido como um sólido branco. LC-MS A: ír = 0,69 min.; [M+H]+= 289,01.
Exemplo 348: 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)amino)
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371/401 pirimidin-4-il)tiofen-2-il) - [1,2,4]oxadiazol-5 -ol]
[00839] Seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 338-b com 3 -etoxi-5 - {6- [2- (7-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -N-hidroxitiofeno-2-carboxamidina (Exemplo 347), o composto título é obtido como um sólido branco. LC-MS A: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 479,02.
Exemplo 349: {6-[4-Etoxi-5-(lH-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}[2-(7-fluoro-quinolin-6-il)-etil]-amina
[00840] A uma suspensão de 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroquinolin-6il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofeno-2-carbonitrila (Exemplo 347-a, 35 mg, 0,0834 mmol) em tolueno (0,63 mL) adiciona-se trimetilsililazida (0,0173 mL, 0,125 mmol) e óxido de dibutilestanho (2,08 mg, 0,00834 mmol). A RM é agitada a 110°C por 16 h em um tubo vedado, resfriada até a RT e particionada entre salmoura e EtOAc. Os extratos orgânicos são secos com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC prep. para produzir o composto título como um sólido branco (6 mg, 15%). LC-MS A: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 463,06.
Exemplo 350: Ácido 4-Etoxi-2-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico
[00841] A uma solução de 4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5carboxilato de etila (59 mg, 0,2 mmol) em DMF (2 mL) à RT adiciona-se TEA (0,14 mL, 1,0 mmol) e PyBop (156 mg, 0,3 mmol). A RM é agitada à RT por alguns minutos até a dissolução completa e cloridrato de 2-(lmetilnaftalen-2-il)etan-l-amina (A. 1.2.1., 56 mg, 0,25 mmol) é adicionado. A RM é aquecida a 100°C por 30 min no aparelho de micro-ondas. E adicionado NaOH a 10% (0,721 mL, 2 mmol) e a RM é agitada a 70°C durante a noite. A purificação por LC-MS prep. produz o composto título como um sólido amarelo. LC-MS B: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 435.21.
a) 4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etila
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[00842] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 338-a com 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título é obtido como um sólido amarelo. LC-MS B: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 296.15.
b) 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etila
[00843] A uma solução de 4-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol5-carboxilato de etila (1730 mg, 6,15 mmol) em DMF (40 mL) à RT sob argônio é adicionado K2CO3 (2168 mg, 15,4 mmol) e a RM é aquecida a 60°C. E adicionado iodoetano (0,749 mL, 9,23 mmol) e a RM é agitada a 75°C durante a noite. Em seguida, é resfriada à RT e é adicionada água (75 mL). A camada aq é extraída com DCM, os extratos orgânicos são secos (MgSCU), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, produzindo o composto título bruto como um sólido laranja (1,75 g, 76%). LC-MS B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 310,24.
c) 4-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etila
[00844] A uma solução de 6-metoxipirimidina-4-carbotioamida (1000 mg, 5,85 mmol) em tolueno (40 mL) é adicionada piridina (1,9 mL, 23,4 mmol) à RT seguido de bromomalonato de dietila (1,52 mL, 8,19 mmol). A RM é aquecida a refluxo durante a noite, depois resfriada até a RT e tratada com HC1 2N. O produto é removido por filtração. As camadas do filtrado são separadas e a camada aq é extraída duas vezes com EtOAC. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSCU, filtradas, evaporadas até secar. O resíduo é combinado com a primeira colheita, produzindo o composto título como um sólido castanho (1,73 g, 99%). LC-MS B: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 282.18.
Exemplo 351: Ácido 4-etil-2-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico
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[00845] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 350 usando cloridrato de 2-(l-metilnaftalen-2-il)etan-l-amina, o composto título é obtido como um sólido amarelo. LC-MS B: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 419.05.
a) 4-etil-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etila
[00846] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 350-a com 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etila, o composto título é obtido como um sólido bege. LC-MS B: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 266.26.
b) 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etila
[00847] A uma solução de 2-cloro-3-oxovalerato de metila (0,96 mL, 6,5 mmol) em EtOH (30 mL) é adicionada 6-metoxipirimidina-4carbotioamida (1000 mg, 5,91 mmol) e a mistura é submetida a refluxo durante a noite. E adicionado 2-cloro-3-oxovalerato de metila (1,31 mL, 8,86 mmol) e a RM é submetida a refluxo por mais 24 horas, depois é resfriada à RT e tratada com água (15 mL), resfriada a 0°C. O precipitado é removido por filtração, lavado com MeOH e seco sob alto vácuo, produzindo o composto título como um sólido rosado (485 mg, 28%). LC-MS B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 294,20.
Exemplo 352: 3-(4-Etoxi-2-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-Etoxi-2-(6-((2-(l-metilnaftalen-2il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol] (*1)
[00848] Seguindo o procedimento geral D com cloridrato de 2-(lmetilnaftalen-2-il)etan-1 -amina (A. 1.2.1.) e 3-(4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin4-il)tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol, o composto título é obtido como um sólido amarelo. LC-MS B: tR = 1.11 min; [M+H]+ = 475.16.
a) 3-(4-Etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-
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[l,2,4]oxadiazol-5-ol
[00849] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 338-a com 3-(4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol5-ol, o composto título é obtido como um sólido amarelado. LC-MS B: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 308.17.
b) 3-(4-Etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-
[l,2,4]oxadiazol-5-ol
[00850] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 338-b com 4-etoxi-N’-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5carboximidamida, o composto título é obtido como um sólido bege. LC-MS B: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 321.93.
d) 4-etoxi-N’-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5carboximidamida
[00851] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 338-c com 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbonitrila, o composto título é obtido como um sólido amarelo escuro. LC-MS B: tR = 0.67 min; [M+H]+= 296.17.
e) 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbonitrila
[00852] NH4OH (25%, 4,05 mL, 26,3 mmol) e I2 (1824 mg, 7,19 mmol) são adicionados a 0°C a uma solução de 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin4-il)tiazol-5-carbaldeído (465 mg, 1,75 mmol) em THF (15 mL) e a RM é agitada à RT por 3 h. E então despejada em 10 mL de NaHSCb a 40% (15 mL) e extraída com EtOAc, seca com MgSÜ4 e concentrada sob vácuo, para produzir o composto título como um sólido laranja. LC-MS B: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 263.25.
f) 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbaldeído
[00853] Uma mistura de 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5carboxilato de etila (Exemplo 350-b, 706 mg, 2,64 mmol) em THF (20 mL) é resfriada a -78°C e DiBAl-H (1M em THF, 5,28 mL, 5,28 mmol) é
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375/401 adicionado gota a gota. A mistura é agitada à RT durante a noite. A mistura é resfriada bruscamente a 0°C por adição gota a gota de água (200 uL), depois NaOH a 10% (400 uL) e finalmente água (600 uL). O precipitado de alumínio é filtrado sobre um bloco de Celite e lavado com EtOAc. O filtrado é seco com MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em DCM (20 mL) e MnO2 (2701 mg, 26,4 mmol) é adicionado. A mistura é agitada 5 h à RT, depois filtrada sobre um bloco de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, produzindo o composto título como um sólido laranja claro. LC-MS B: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 266.25.
Exemplo 353: 3-(4-Etil-2-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-etil-2-(6-((2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin4-il)tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol]
[00854] Seguindo o procedimento geral D, usando 3-(4-etil-2-(6hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol e cloridrato de 2-(lmetilnaftalen-2-il)etan-l-amina (A. 1.2.1.), o composto título é obtido como um sólido amarelo. LC-MS B: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 459.16.
a) 3- (4-etil-2- (6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il) -
[l,2,4]oxadiazol-5-ol
[00855] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 338-a com 3-(4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol, o composto título é obtido como um sólido cinza. LC-MS B: tR = 0.64 min; [M+H]+= 292.17.
b) 3-(4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-
[l,2,4]oxadiazol-5-ol
[00856] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 338-b com 4-etil-N’-hidroxi-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5carboximidamida, o composto título é obtido como um sólido laranja claro.
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LC-MS B: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 320.21.
d) 4-etil-N’-hidroxi-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5- carboximidamida
[00857] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 338-c com 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbonitrila, o composto título é obtido como um sólido amarelo claro. LC-MS B: ír = 0.66 min; [M+H]+= 294.21.
e) 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbonitrila
[00858] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 338-d com 2-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxamida, o composto título é obtido como um sólido bege. LC-MS B: ír = 1.04 min; [M+H]+ = 261.29.
f) 2-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxamida
[00859] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 338-e com ácido 2-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxílico, o composto título é obtido como um sólido laranja. LC-MS B: ír = 0.79 min; [M+H]+ = 279.25.
g) Ácido 2-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxílico
[00860] Uma solução gelada de 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5carboxilato de etila (Exemplo 351-b, 1000 mg, 3,09 mmol) em THF/MeOH 1:1 (15 mL) é tratada com NaOH a 10% (5,58 mL, 15,5 mmol) e agitada à RT por 20 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida, a fase aquosa é extraída uma vez com EtzO. A fase aquosa é então acidificada com HC1 2N e extraída com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados são secos com MgSO4, misturados e concentrados sob pressão reduzida, produzindo o composto título como um sólido esverdeado (522 mg, 64%). LC-MS B: ír = 0.88 min; [M+H]+ = 280.24.
Exemplo 354: 3-Etoxi-5-(6-((2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin4-il)-N-sulfamoiltiofeno-2-carboxamida
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[00861 ] Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico (Exemplo 7, 50 mg, 0,15 mmol) é dissolvido em DMSO/THF (2:1) (3,3 mL) e CDI (28,1 mg, 0,173 mmol) é adicionado. A RM é aquecida a 60°C por 1 h, resfriada à RT e tratada com sulfamida (24,4 mg, 0,254 mmol) e DBU (0,0431 mL, 0,288 mmol). A RM é agitada à RT por 1 h. E adicionado HC1 2M (5 mL), o precipitado é filtrado e depois purificado por HPLC prep para render o composto título como um sólido branco (52 mg, 88%). LC-MS B: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 512.13.
Exemplo 355: N-(3-Etoxi-5-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbonil)-metanossulfonamida
[00862] Seguindo o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 354 com ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-tiofeno-2-carboxílico (Exemplo 7) e metanossulfonamida, o composto título é obtido como um sólido branco. LC-MS B: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 511.16.
[00863] Os compostos dos Exemplos 356 a 456 listados na Tabela 5 abaixo são preparados aplicando um dos procedimentos A, B ou C mencionados acima aos derivados de haleto de pirimidina A.l.l. - A.l.xx. acoplados a derivados do ácido borônico disponíveis no mercado ou a derivados do ácido borônico A.2.1. - A.2.45.
Tabela 5; Exemplos 356 - 456
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
356 Amida de ácido 5-{6-[2-(5,7-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -tiofeno-2-carboxílico 0,738 412,2
357 Ácido (4- {6-[2-(3-Ciano-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2etoxi-fenil)-acético (1*) 0,862 465,2
358 Ácido 4- {6- [2-(7-Cloro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- etoxi-benzoico (1*) 0,999 454,2
359 Ácido 5 - {6- [2-(7 -Cloro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -3 - etoxi-tiofeno-2-carboxílico 1,147 460,2
360 Ácido 4- {6- [2-(7-Cloro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico 1,013 456,2
361 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b]tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-benzoico 0,944 436,1
362 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -tiofeno -2-carboxílico( 1 *) 1,091 442,1
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378/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
363 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,855 450,1
364 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico (*1) 0,954 438,1
365 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-benzoico (1*) 0,937 436,1
366 Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2-(4-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il) -etilamino] - pirimidin-4-il}-benzoico (1*) 1,039 462,1
367 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -tiofeno -2-carboxílico( 1 *) 1,085 442
368 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,845 450,1
369 Ácido 4- {6- [2-(4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico (*1) 0,945 438,1
370 Ácido {4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxi-6- fluoro-fenil}-acético (1*) 0,941 450,2
371 Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,957 480,1
372 Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,977 464,3
373 Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,826 482,2
374 Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 1,03 488,4
375 Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4- {6- [2-(4-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,976 468,2
376 Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2-(7 -metil-benzo [b] tiofen-6-il) -etilamino] -pirimidin-4- il}-tiofeno-2-carboxílico (1*) 1,114 438
377 Ácido 4- {6-[2-(6-Metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2- propil-benzoico (1*) 0,977 446,4
378 Ácido 4- {6- [2-(4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- propil-benzoico (1*) 0,997 434,1
379 Ácido 4-{6-[2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-propil-benzoico (1 *) 0,842 448
380 Ácido 4- {6-[2-(3-Metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2propil-benzoico (1*) 1,049 454,1
381 Ácido (2-Metoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,797 448,1
382 Ácido (4- {6- [2-(4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- metoxi-fenil)-acético (1*) 0,797 436,2
383 Ácido (2-Metoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 1,059 450,1
384 Ácido (2-Metoxi-4- {6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,861 456,3
385 Ácido (4- {6-[2-(6-Metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2propil-fenil)-acético (1 *) 0,885 460,1
386 Ácido (4- {6- [2-(4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- propil-fenil)-acético (1 *) 0,89 448,1
387 Ácido (4-{6-[2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético (1 *) 0,777 462,2
388 Ácido (4- {6-[2-(3-Metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2propil-fenil)-acético (1 *) 0,95 468,2
389 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- propil-benzoico 0,996 434,1
390 Ácido (4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- propil-fenil)-acético (1*) 0,897 448,2
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 391/462
379/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
391 Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2-(7 -metil-benzo [b] tiofen-5 -il) -etilamino] -pirimidin-4il}-tiofeno-2-carboxílico (1*) 1,12 438,2
392 Ácido (4- {6-[2-(6-Metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -2propoxi-fenil)-acético (1 *) 0,894 476
393 Ácido (4- {6- [2-(4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- propoxi-fenil)-acético (1 *) 0,905 464,1
394 Ácido (4- {6-[2-(3-Metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2propoxi-fenil)-acético (1 *) 0,958 484,2
395 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-5 -metil-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6- il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico (1 *) 0,84 466,2
396 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidro- benzo [1,4] dioxin-6-il) -etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico (1 *) 0,934 490
397 Ácido (4-{6-[2-(7-Metoxi-5-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético (1 *) 0,823 476,1
398 Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidro- benzo [1,4] dioxin-6-il) -etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil) -acético (1 *) 0,888 496,1
399 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-5 -metil-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6- il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,776 478,1
400 Ácido 4-{6-[2-(7-Metoxi-5-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico (1 *) 0,845 466,2
401 Ácido rac-2-(4- {6 - [2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-propiônico (1 *) 0,83 476,1
402 Ácido (4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético (1 *) 0,831 476,2
403 Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino]-pirimidin-4-il} -6-fluoro-fenil)-acético (1 *) 0,889 496,2
404 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il]-benzoico (1*) 0,968 466
405 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-6-metoxi-benzo [b]tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin4-il} -2-metilsulfanil-benzoico (1 *) 0,976 468,2
406 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,876 480,3
407 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico (1 *) 1,064 492
408 Ácido (4-{6-[2-(5-Fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético (1 *) 0,8 480,1
409 Ácido (4- {6- [2-(4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- isobutil-fenil)-acético (1*) 0,939 462
410 Ácido (4- {6- [2-(7-Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -2-isobutil-fenil)-acético (1 *) 0,968 492,1
411 Ácido (2-Isobutil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,821 476,1
412 Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-isobutil-fenil)-acético (1 *) 0,88 490,2
413 Ácido 4- {6- [2-(4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- isobutil-benzoico (1*) 1,052 448,2
414 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- isobutil-benzoico (1*) 1,056 448,1
415 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-6-metoxi-benzo [b]tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin4-il]-2-isobutil-benzoico (1*) 1,075 478
416 Ácido 2-Isobutil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico (1 *) 0,899 462
417 Ácido 4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-isobutil-benzoico (1 *) 0,961 476
418 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il]-benzoico (1*) 1,07 472,3
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 392/462
380/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
419 Ácido 4- {6-[2-(3-Etoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico (1 *) 1,075 474,3
420 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(3-etoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,969 486
421 Ácido 3 -(2-Etoxi-4- {6- [2-(4-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il) -etilamino] - pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico (1 *) 0,812 480,1
422 Ácido 3 -(2-Etoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il) -etilamino] - pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico (1 *) 0,821 480,1
423 Ácido 3-(2-Etoxi-4- {6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico (1 *) 0,87 500,2
424 Ácido (4- {6- [2-(4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- isopropoxi-fenil)-acético (1*) 0,885 464
425 Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-isopropoxi-fenil)-acético (1 *) 0,822 492,1
426 Ácido (2-isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidro- benzo [1,4]dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,807 492,1
427 Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético (1 *) 0,948 518,2
428 Ácido (4-{6-[2-(7-Metoxi-5-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético (1 *) 0,938 518
429 Ácido 4- {6- [2-(3 -Cloro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- metilsulfanil-benzoico (1 *) 0,992 454,1
430 Ácido 4- {6- [2-(3 -Cloro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- ciclobutoxi-benzoico (1*) 1,086 478,1
431 Ácido (4- {6- [2-(3 -Cloro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- etoxi-fenil)-acético (1*) 0,886 466,4
432 Ácido 2-isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidro- benzo [1,4] dioxin-6-il) -etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico (1 *) 0,904 478,1
433 Ácido 5-{6-[2-(7-Difluorometoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino]-pirimidin-4-il} -3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico (1 *) 0,987 492
434 Ácido (2-metoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-5 -metil-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,734 464,1
435 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6il)-etilamino] -pirimidin-4-il] -benzoico (1 *) 0,812 468,1
436 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(3-etoxi-1 -fluoro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin4-il}-benzoico (1*) 1,075 476,3
437 Ácido 3-(4-{6-[2-(4-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}2-metoxi-fenoxi)-propiônico (1*) 0,77 466,2
438 Ácido 3-(4-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}2-metoxi-fenoxi)-propiônico (1*) 0,781 466,1
439 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-etinil-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico (1 *) 0,739 447,4
440 Ácido (4-{6-[2-(7-Etinil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético (1 *) 0,8 459
441 Ácido (2-difluorometoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidro- benzo [1,4]dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,835 500,1
442 Ácido (2-Difluorometoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidro- benzo [1,4]dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,816 504,1
443 Ácido (2-Difluorometoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-l-metil-naftalen-2-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,987 492,4
444 Ácido (2-etil-4- {6- [2-(7-metoxi-5 -metil-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,772 462
445 Ácido (2-Etil-4- {6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin4-il} -fenil)-acético (1 *) 0,893 454,2
446 Ácido 2-Etil-4- {6- [2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4il]-benzoico (1*) 0,985 440,1
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 393/462
381/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
447 Ácido 2-Ciclopropoxi-4- {6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico (1 *) 0,861 476
448 Ácido 2-Ciclopropoxi-4- {6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-il}-benzoico (1*) 1,001 468
449 Ácido 2-Ciclopropoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] - pirimidin-4-il}-benzoico (1*) 0,952 448,2
450 Ácido (4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético (1 *) 0,879 504
451 3-(2-Etoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(7fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il) -etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil) - [l,2,4]oxadiazol-5-ol] 1,024 478,2
452 {6- [3-Etoxi-4-( 1 H-tetrazol-5 -il)-fenil] -pirimidin-4-il} - [2-(7-fluorobenzo [b] tiofen-5 -il) -etil] -amina 0,961 462,3
453 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2- isobutoxi-benzoico (1*) 1,084 466,1
454 Ácido 2-Butoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il}-benzoico (1*) 1,088 466,3
455 Ácido 3 -Etil-5 - {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4- il}-tiofeno-2-carboxílico (1*) 1,174 428,2
456 Ácido (3-Etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il}-tiofen-2-il)-acético (1*) 1,015 458,2
Exemplo 457: 4-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-propil-benzamida
[00864] A uma solução de ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propilbenzoico (Exemplo 389, 0,08 mmol), cloreto de amônio (5,7 mg, 0,096 mmol), DIPEA (0,0438 mL, 0,256 mmol) em DMF (0,6 mL) é adicionada uma solução de HATU (31,9 mg, 0,084 mmol) em DMF (0,2 mL). A RM é agitada durante 3 dias à RT, depois purificada diretamente por LC-MS prep, produzindo o composto título como um sólido branco (16 mg, 46%). LC-MS C: tR = 0,834 min; [M+H]+ = 435,0.
[00865] Seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 457, com ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2propil-benzoico (Exemplo 389) ou ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico (Exemplo 361) e as aminas correspondentes disponíveis comercialmente, os seguintes exemplos são sintetizados:
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
458 4- {6 - [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -Nmetil-2-propil-benzamida 0,869 449,3
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 394/462
382/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
459 4- {6 - [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -N(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-propil-benzamida 0,885 507,2
460 4- {6 - [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -N(2-hidroxi-etil)-2-propil-benzamida 0,814 479,1
461 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin4-il}-benzamida 0,869 437,1
462 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin4-il} -N-metil-benzamida 0,91 451,3
463 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin4-il}-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-benzamida 0,92 509,3
464 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin4-il} -N-(2-hidroxi -etil) -benzamida 0,844 481,3
[00866] Os compostos dos Exemplos 465 a 564 listados na Tabela 6 abaixo são preparados aplicando um dos procedimentos A, B ou C mencionados acima aos derivados de haleto de pirimidina A.l.l. - A.l.xx. acoplados a derivados do ácido borônico disponíveis no mercado ou a derivados do ácido borônico A.2.1. - A.2.xx.
Tabela 6:
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
465 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(3-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -benzoico 0,95 434,3
466 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(3-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético 0,829 464
467 Ácido 6-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]- benzofuran-3-carboxílico 0,844 416,2
468 Ester metílico de ácido 3-hidroxi-5-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico 1,303 420,3
469 Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4- {6- [2-(6-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)- etilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-acético (* 1) 0,996 464,3
470 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-metil-benzo [b] tiofen-6 -il) -etilamino] - pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 0,945 432,2
471 Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2-(7-metil-benzo [b]tiofen-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il]-benzoico (*1) 1,051 457,9
472 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(7-metil-benzo [b] tiofen-6-il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -fenil) -acético (* 1) 0,844 446,2
473 Ácido 4- {6-[2-(7-Metil-benzo [b]tiofen-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} 2-metilsulfanil-benzoico (*1) 0,95 434
474 Ácido rac-5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxílico (* 1) 0,733 416,1
475 Ácido (4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b]tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il]-2-metoxi-fenil)-acético (*1) 0,804 436,1
476 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-metil-benzo [b] tiofen-5 -il) -etilamino] - pirimidin-4-il]-benzoico (*1) 0,95 432,3
477 Ácido 4-{6-[2-(7-Metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}2-metilsulfanil-benzoico (*1) 0,955 433,9
478 Ácido 4-{6-[2-(7-Metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}2-propil-benzoico (*1) 1,006 430,1
479 Ácido {4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2- propoxi-fenil]-acético (*1) 0,859 446,3
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 395/462
383/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
480 Ácido (4- {6-[2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propoxi-fenil) -acético (* 1) 0,774 478,1
481 Ácido rac-2-{4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2propil-fenil}-propiômco (*1) 0,905 444,3
482 Ácido rac-2-(4-{6-[2-(4-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-propil-fenil) -propiônico (* 1) 0,935 462,2
483 Ácido 4- {6- [2-(7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -2-propil-benzoico (* 1) 1,015 464,1
484 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)- etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,116 472,1
485 Ácido (4- {6- [2-(7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -2-metoxi-fenil)-acético (* 1) 0,824 466,1
486 Ácido (4- {6- [2-(7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético (* 1) 0,91 478,2
487 Ácido rac-2-(4- {6- [2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-propiônico (* 1) 0,87 490
488 Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(7-trifluorometil-benzo[b]tiofen-5-il)- etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico (*1) 1,162 492,1
489 Ácido (4-{6-[2-(4-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético (* 1) 1,036 446,1
490 Ácido 4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-2-etoxi-benzoico (*1) 0,975 452,1
491 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-2-isopropoxi-benzoico (*1) 1,01 450
492 Ácido 4-{6-[2-(4-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-2-isopropoxi-benzoico (*1) 1,001 450
493 Ácido 2-isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -benzoico (* 1) 0,844 464,1
494 Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-difluorometoxi-2,3-di-hidro- benzof 1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico (* 1) 0,93 512,3
495 Ácido 4- {6- [2-(7-Difluorometoxi-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico (* 1) 0,844 488,2
496 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4- il}-benzoico (*1) 0,87 392,1
497 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-2-metoxi-benzoico (*1) 0,869 422,1
498 Ácido (4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-2-propil-fenil)-acético (*1) 0,92 464,1
499 Ácido (4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético (* 1) 1,081 506,3
500 Ácido (4- {6- [2-(3 -Metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético (* 1) 1,086 510,1
501 Ácido (4-{6-[2-(3-Cloro-7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético (* 1) 0,945 482,2
502 Ácido (4-{6-[2-(3-Cloro-7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético (*1) 0,9 484,3
503 Ácido (4-{6-[2-(7-Etinil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metoxi-fenil)-acético (* 1) 0,73 (LC-MS B) 446,2
504 Ácido (4-{6-[2-(5-Metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético (* 1) 0,789 446,1
505 Ácido (2-Metoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-acético (* 1) 0,698 434,1
506 Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-acético (* 1) 0,743 448,2
507 Ácido 3-(2-metoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6- il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico (* 1) 0,678 464
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 396/462
384/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
508 Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico (* 1) 0,809 434
509 Ácido (4-{6-[2-(5-Metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino]-pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético (* 1) 0,91 488,2
510 Ácido (2-Difluorometoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro- benzo[ 1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético (* 1) 0,844 500,1
511 Ácido (2-difluorometoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-di-hidro- benzo[ 1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético (* 1) 0,809 470,1
512 Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-etil-fenil) -acético (* 1) 0,769 462,1
513 Ácido (2-etil-4-{6-[2-(5-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-acético (* 1) 0,734 432,2
514 Ácido (2-etil-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-acético (* 1) 0,824 434,1
515 Ácido 2-Etil-4-{6-[2-(5-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico (* 1) 0,804 418,1
516 Ácido 4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-etil-benzoico (* 1) 0,839 448
517 Ácido 2-Etil-4- {6-[2-(1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} benzoico (*1) 0,955 410
518 Ácido 2-Etil-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] - pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 0,93 420
519 Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -benzoico (* 1) 0,819 446,1
520 Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro- benzo[ 1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico (* 1) 0,784 461,9
521 Ácido 2-Ciclopropoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] - pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 0,98 438
522 Ácido (2-Difluorometoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro- benzo[ 1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético (* 1) 0,779 486,2
523 Ácido (2-isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin6-il) -etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil) -acético (* 1) 0,759 478
524 Ácido (2-etil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-acético (* 1) 0,718 448,2
525 Ácido (4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino]-pirimidin-4-il} -2-trifluorometil-fenil)-acético (* 1) 0,849 488,2
526 Ácido (4-{6-[2-(7-Metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético (* 1) 0,784 446,2
527 Ácido (4- {6-[2-(2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxin-6-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético (* 1) 0,744 432,2
528 Ácido (4-{6-[2-(7-fluoro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético (* 1) 0,784 450,3
529 3-(4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4il)fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(7- fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)- [ 1,2,4]oxadiazol-5-ol] 0,92 434,2
530 7 - {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -1 metil-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona 0,774 434,3
531 Ácido 2- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-lH-indol-4-carboxílico (*1) 0,93 433
532 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2,6dimetil-fenol 0,794 394,3
533 Ácido 2-Etilsulfanil-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b]tiofen-5-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 1,006 454,1
534 Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b]tiofen-5-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico (*1) 1,041 464,3
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 397/462
385/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
535 Ácido 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -tiofen-2-il) -propiônico (* 1) 1,187 472,2
536 3-(4-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilammo]-pirimidm-4-il}fenil)-4-hidroxi-ciclobut-3-eno-l,2-diona 0,908 446,1
537 Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] - pirimidin-4-il}-fenil)-oxo-acético 0,915 466,3
538 Ester metílico de ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-fluorobenzo [b] tiofen-5 -il) -etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico 1,086 464,3
539 [2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etil]-[6-(lH-indol-5-il)-pirimidin-4il]-amina 0,779 389,4
540 Ácido (2-difluorometoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)- etilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-acético (* 1) 0,935 474,3
541 Ácido (2-Cloro-6-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)- etilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-acético (* 1) 0,991 470,1
542 Ácido (2-Etil-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -6 -metil-fenil)-acético (* 1) 0,854 450,3
543 5-(4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4il)fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3(2H)-ona [forma tautomérica: 5-(4-{6-[2-(7- fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)- [ 1,2,4]oxadiazol-3-ol] 0,854 433,9
544 Ácido (4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b]tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il]-2-metil-fenil)-acético (*1) 0,789 422,3
545 Ácido (3-Etil-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]- pirimidin-4-il} -tiofen-2-il) -acético (* 1) 0,981 442,4
546 Ácido (2-cloro-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -6 -metil-fenil)-acético (* 1) 0,945 456,2
547 Ácido 1 -Etil-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -1 H-pirrol-2-carboxílico (* 1) 0,749 411,3
548 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4- il} -1 -propil-1 H-pirrol-2-carboxílico (* 1) 0,794 425,1
549 Ácido 6- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4- il]-benzofuran-3-carboxílico (*1) 0,89 434,1
550 5-(2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il]-fenil)-isoxazol-3-ol [forma tautomérica: 5-(2-etoxi-4-(6-((2-(7fluorobenzo [b] tiofen-5 - i 1) eti 1) amino)pirimidin-4-il)fenil)isoxazol3(2H)-ona] 1,001 477,3
551 Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] - pirimidin-4-il} -6 -propil-benzoico (* 1) 0,981 480,3
552 Ácido 2-Etoxi-3-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico (* 1) 0,99 456,3
553 5-(4-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2metoxi-fenil)-isoxazol-3-ol [forma tautomérica: 5-(4-(6-((2-(7fluorobenzo [b] tiofen-5 - i 1) eti 1) amino)pirimidin-4-il)-2- metoxifenil)isoxazol-3(2H)-ona] 0,945 463,3
554 Ácido 2-fluoro-4- {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] - pirimidin-4-il]-benzoico (*1) 0,965 412,2
555 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il]-2-metil-benzoico (*1) 0,874 408,3
556 (5 - {6 - [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -3 propil-tiofen-2-il)-acético (*1) 1,046 456,3
557 Ácido l-(4-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il]-2-propil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (*1) 0,95 476,1
558 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il]-lH-indol-7-carboxílico (*1) 0,804 433,4
559 Ácido (3-Difluorometoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)- etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofen-2-il) -acético (* 1) 1,096 480,2
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 398/462
386/401
Ex. Composto ír [min] (LC-MS C) Dados de MS m/z [M+H]+
560 Ácido 3-(4-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il} -2-metoxi-fenil)-propiônico (* 1) 0,829 452,1
561 Ácido 2- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-lH-indol-7-carboxílico (*1) 1,096 432,9
562 Ácido 6- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-lH-indazol-3-carboxílico (*1) 0,779 434,3
563 Ácido 4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5-il)-etilamino] -pirimidin-4- il}-2-hidroxi-benzoico (*1) 0,91 410,2
564 Ácido (2-Etoxi-3-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)- etilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-acético (* 1) 0,91 470
Exemplo 565: 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-tiona (forma tautomérica: 3(2-etoxi-4-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)
[l,2,4]oxadiazol-5-tiol)
[00867] A uma solução de (E/Z)-2-etoxi-N'-hidroxi-4-(6-((2-(lmetilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzimidamida (79 mg, 0,166 mmol) em dioxano (0,8 mL) e DMSO (0,8 mL) são adicionados 1,1'tiocarbonildi-imidazol (46,8 mg, 0,25 mmol) e DBU (0,0989 mL, 0,669 mmol). A RM é aquecida a 90°C e agitada durante a noite. O dioxano é removido sob vácuo e a solução é filtrada através de um filtro de PTFE, lavada com MeCN e DMF e purificada por LC-MS prep, produzindo o composto título como um pó amarelo pálido (45 mg, 56%). LC-MS C: tR = 1,141 min; [M+H]+ = 484,1.
a) (E/Z)-2-Etoxi-N’-hidroxi-4-(6-((2-(l-metilnaftalen-2-il)etil) amino)pirimidin-4-il)benzimidamida
[00868] Uma solução de 2-etoxi-4-(6-((2-(l-metilnaftalen-2il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzonitrila (87 mg, 0,213 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,0224 mL, 0,532 mmol), TEA (0,0745 mL, 0,532 mmol) e EtOH (2 mL) é aquecida a 90°C e agitada durante a noite. A RM é resfriada até a RT e o precipitado é coletado por filtração, lavado com água, EtOH e finalmente Et20, e seco sob alto vácuo, produzindo o composto título como um pó bege (79 mg, 84%). LC-MS B: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 442.0.
b) 2-Etoxi-4-(6-((2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidinPetição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 399/462
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4-il)benzonitrila
[00869] Seguindo o Procedimento Geral A, com 6-cloro-N-(2-(lmetilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina (A. 1.2.) e ácido 4-ciano-3etoxifenilborônico, o composto título é obtido como um sólido branco. LCMS B: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 408.97.
Exemplo 566: 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzil)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona (forma tautomérica: 3(2-etoxi-4-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)[l,2,4]oxadiazol-5-ol)
[00870] Um frasco de MW é carregado com (E/Z)-2-(2-etoxi-4-(6-((2(l-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-N'-hidroxiacetimidamida (35 mg, 0,077 mmol), DBU (0,035 mL, 0,23 mmol) e l,l'-carbonildi-imidazol (26 mg, 0,154 mmol), dioxano (1 mL) e DMSO (1 mL). O frasco é tmapado e aquecido a 110°C por 30 min no aparelho de micro-ondas. Uma vez à RT, o dioxano é removido e a mistura é purificada por LC-MS prep, produzindo o composto título como um sólido branco (23 mg, 62%). LC-MS C: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 482,2.
a) (E/Z)-2-(2-Etoxi-4-(6-((2-(l-metilnaftalen-2- il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-N’-hidroxiacetimidamida
[00871 ] 2-(2-etoxi-4-(6-((2-( 1 -metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin4-il)fenil)acetonitrila (32 mg, 0,076 mmol) é dissolvida em EtOH (1 mL) e depois é adicionada uma solução de hidroxilamina (50% em H2O, 0,023 mL, 0,379 mmol). A mistura é aquecida a 120°C durante 30 min no aparelho de micro-ondas, resfriada até a RT e concentrada sob pressão reduzida, produzindo o composto título como um sólido marrom (35 mg, quant.). LCMS B: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 456.5.
b) 2-(2-Etoxi-4-(6-((2-(l-metilnaftalen-2- il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)acetonitrila
[00872] Seguindo o Procedimento Geral A, com 6-cloro-N-(2-(l
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388/401 metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina (A. 1.2.) e 2-(2-etoxi-4-(44,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrila, o composto título é obtido como um sólido branco. LC-MS B: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 423.4.
c) 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)acetonitrila
[00873] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para A.2.12., começando com 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetonitrila. LC-MS B: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 288.4.
d) 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetonitrila
[00874] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 338-d, começando com 2-(4-bromo-2etoxifenil)acetamida. LC-MS B: tR = 0,97 min; sem ionização. ’H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7,22-7,42 (m, 2 H), 6,96-7,21 (m, 1 H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,78-3,86 (m, 2 H), 1,36 (m, 3 H).
f) 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetamida
[00875] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 338-e, começando com ácido 2-(4-bromo-2etoxifenil)acético. LC-MS B: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 257.85.
Exemplo 567: 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzil)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-tiona (forma tautomérica: 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}benzil)-[l,2,4]oxadiazol-5-tiol)
[00876] O composto título é preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 566, usando (E/Z)-2-(2-etoxi-4-(6-((2-(lmetilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-N'-hidroxiacetimidamida (Exemplo 566-a) e Ι,Γ-tiocarbonildi-imidazol. LC-MS C: tR = 0,995 min; [M+H]+ = 498,2.
II. Ensaios Biológicos
[00877] Os compostos da presente invenção podem ser ainda
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389/401 caracterizados com relação às suas propriedades farmacocinéticas e farmacológicas gerais utilizando-se ensaios convencionais amplamente conhecidos na técnica tais como ensaios de angiogênese ou ensaios da inibição do crescimento de tumores, ou, por exemplo, relacionados à sua biodisponibilidade em diferentes espécies (tais como ratos ou cachorros); ou quanto às suas propriedades com relaçãoà segurança de fármacos e/ou propriedades toxicológicas utilizando-se ensaios convencionais amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, em relação à inibição enzimática do citocromo P450 e inibição dependente do tempo, ativação do receptor do pregnano X (PXR), ligação à glutationa, ou comportamento fototóxico.
Modelo de tumor de camundongo EMT-6
[00878] A linhagem celular EMT-6 é estabelecida a partir de um carcinoma mamário transplantável que surgiu em camundongos BALB / cCRGL após implante de nódulo alveolar mamário hiperplásico (Volence FJ, et al., J. Surg Oncol. 1980, 13 (1)). : 39-44), obtido a partir de ATCC (American Type culture collection, Manassas, Virginia, USA).
[00879] As células tumorais EMT-6 são cultivadas sob a forma de monocamada a 37°C em uma atmosfera umidificada (5% CO2, 95% ar). RPMI 1640 que contém 2 mM L de glutamina suplementada com 10% de soro fetal bovino. Para uso experimental, as células tumorais são destacadas a partir do balão de cultura com tripsina. As células são contadas em um hemocitômetro e sua viabilidade é avaliada por exclusão de azul tripano.
[00880] Os tumores são induzidos em camundongos BALB / c fêmeas por injeção subcutânea de IxlO6 células EMT-6 em 200 μΐ de RPMI 1640 no flanco direito ou por injeção de 2,5xl05 células EMT-6 em 50 pL de RPMI 1640 em tecido de almofada mamária fsbo. Para esta última injeção, camundongos BALB / c fêmeas são anestesiados com isoflurano e uma incisão de 5 mm é feita na pele sobre o tórax lateral para expor o tecido de almofada mamária fsbo. Após a injeção de células tumorais, a superfície
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390/401 torácica é suavemente limpa com um cotonete de algodão embebido em etanol a 95% para matar as células tumorais, que podem vazar a partir do local da injecção. A pele dos camundongos é fechada com suturas de cratera 4-0.
[00881] Os animais são monitorados diariamente quanto ao comportamento e sobrevivência duas vezes por semana para verificação do peso corporal e crescimento do tumor. A dimensão do tumor é medida com paquímetro e o volume do tumor é calculado de acordo com a fórmula que se segue: Volume do tumor = (largura2 x comprimento) / 2.
[00882] Quando os tumores atingem entre 60 e 100 mm3 (dependendo da experiência), o tratamento com antagonistas de EP2 e/ou EP4 é iniciado e é administrado diariamente durante pelo menos 3 semanas.
[00883] O peso do tumor é medido no final do estudo.
Ensaios Biológicos in vitro
[00884] As atividades antagônicas dos compostos da fórmula (I) nos receptores EP2 e EP4 são determinadas de acordo com o seguinte método experimental.
[00885] O ensaio é realizado utilizando-se as linhas de células PathHunterTM HEK 293 PTGER2 e PTGER4 b-travantes da DiscoverX. O sistema é baseado na Tecnologia de Complementação de Fragmentos Enzimáticos. Dois fragmentos de complementação da enzima b-galactosidase são expressos dentro de células transfectadas de forma estável. A porção maior de b-gal, denominada EA para Enzyme Acceptor, é fundida ao Cterminal de b-arresting 2. O fragmento menor, denominado ProLinkTM, é fundido a PTGER2 (EP2) ou PTRGER4 (EP4) sob o C-terminus. Ao ser ativado, o b-arresting é recrutado, o que força a interação do ProLink e EA, permitindo a complementação dos dois fragmentos de b-gal e a formação de uma enzima funcional que é capaz de hidrolisar o substrato e gerar um sinal quimioluminescente.
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Ensaio de hEP 2 b-arresting:
[00886] As células HEK 293 PTGER2 b-arrestig (DiscoverX 93-0214C1) são destacadas a partir de placas de cultura com um tampão de dissociação celular (Invitrogen, 13151-014), e coletadas em meio de crescimento (GM: DMEM + Glutamax -I (Invitrogen 32430) / 10% FCS, 1% penicilina / estreptomicina). 5000 células por poço de uma placa de 384 poços (branco com fundo branco Greiner 781080) são apresentadas em 20 por poço de GM. A placa é incubada sob 37°C, 5% de CO2 por 24 horas.
[00887] Soluções de estoque de compostos de teste são preparadas sob uma concentração de 10 mM em DMSO, e diluídas em série em DMSO para as concentrações requeridas para curvas de resposta de dose de inibição (faixa de concentração testada 10μΜ-2ηΜ ou 1μΜ-0,2ηΜ).
[00888] PGE2 (Cayman 14010, solução de estoque: 10 mM em DMSO) é usada na forma de agonista sob concentração final de 5μΜ, correspondente a EC80.
[00889] Cinco microlitros de composto diluído são transferidos para a placa de ensaio. A placa é pré-incubada 15 minutos sob 37°C. Então cinco microlitros de PGE2 (conc. Final 5μΜ) são transferidos para a placa de ensaio. A placa é incubada durante 120 minutos sob 37°C,.
[00890] Os componentes do PathHunter Gio Detection Kit são descongelados de acordo com instruções do fabricante : 1 parte Galacton Star Substrate com 5 partes de Emerald IITM Solution, e 19 partes de PathHunter Cell Assay Buffer, respectivamente. Doze reagentes são transferidos para uma placa de ensaio e incubados durante 1 hora sob a temperatura ambiente no escuro. As contagens de luminescência são lidas em leitora BMG Fluostar Optima de acordo com as instruções do fabricante.
[00891] Para cada concentração de composto, calcula-se a porcentagem de atividade em comparação com o valor de controle de DMSO como a média ± STDEV. (cada concentração é medida em duplicado)
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[00892] Os valores e curvas de IC50 são gerados com o software XLfit (IDBS) utilizando o modelo Dose-Response One Site modelo 203. Quando os compostos foram medido várias vezes, os valores médios são dados.
Ensaio de hEP4 b-arresting:
[00893] As células b-arrestin HEK 293PTGER4 (DiscoverX 93-030 4C1) são rtiradas de placas de cultura com tampão de dissociação celular (Invitrogen, 13151-014), coletadas em meio de cultura (GM: DMEM + Glutamax -I (Invitrogen 32430) / 10% FCS, 1% penicilina / estreptomicina). 5000 células por poço de uma placa de 384 poços (branco com fundo branco Greiner 781080) são apresentadas em 20 por poço de GM. A placa é incubada sob 37°C, 5% de CO2 por 24 horas.
[00894] Soluções de estoque de compostos de teste são preparadas sob uma concentração de 10 mM em DMSO, e diluídas em série em DMSO para as concentrações requeridas para curvas de resposta de dose de inibição (faixa de concentração testada 10μΜ-2ηΜ ou 1μΜ-0,2ηΜ).
[00895] PGE2 (Cayman 14010, solução de estoque: lOOuM em DMSO) é usada na forma de agonista sob concentração final de 20nM, correspondendo a EC80.
[00896] Cinco microlitros de composto diluído são transferidos para a placa de ensaio. Placa pré-incubada 15 minutos sob 37°C. Então cinco microlitros de PGE2 (conc. Final 5M) são transferidos para a placa de ensaio. A placa é incubada durante 120 minutos sob 37°C,.
[00897] Os componentes do PathHunter Gio Detection Kit são descongelados de acordo com instruções do fabricante : 1 parte Galacton Star Substrate com 5 partes de Emerald IITM Solution, e 19 partes de PathHunter Cell Assay Buffer, respectivamente. Doze reagentes são transferidos para uma placa de ensaio e incubados durante 1 hora sob a temperatura ambiente no escuro. As contagens de luminescência são lidas em leitora BMG Fluostar Optima de acordo com as instruções do fabricante.
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[00898] Para cada concentração de composto, calcula-se a porcentagem de atividade em comparação com o valor de controle de DMSO como a média ± STDEV. (cada concentração é medida em duplicado) [00899] Os valores e curvas de IC50 são gerados com o software XLfit (IDBS) utilizando o modelo Dose-Response One Site modelo 203. Quando os compostos foram medido várias vezes, os valores médios são dados.
[00900] As atividade antagonistas dos compostos da fórmula (I) nos receptores EP2 e EP4 também são determinadas de acordo com o seguinte método experimental.
[00901] São utilizadas linhas de células tumorais humanas que expressam de forma endógena EP4 ou EP2 e o acúmulo de cAMP em células após a estimulação de PGE2 é monitorado. As células de glioblastoma SF295 expressam alta EP2 endógena e não EP4, enquanto as células BT549 de câncer de mama, expressam altos níveis endógenos de EP4 e níveis muito baixos de EP2.
[00902] Como um método de detecção para o cAMP utilizou-se o kit Cisbio (ensaio de HTRF cAMP dinâmico 2 kit 20'000 Cisbio Cat. #62AM4PEC), que é baseado em um imunoensaio competitivo que utiliza um anticorpo anti-cAMP marcado com Criptato e cAMP marcado com anticorpo anticAMP e cAMP marcado por d2. O cAMP nativo produzido por células ou cAMP não marcado (para a curva padrão) compete com o cAMP (aceitador) marcado com d2 adicionado exogenamente para a ligação ao Cryptate monoclonal anti-cAMP-Eu3 + (doador). Um sinal FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) só é obtido se o anticorpo anti-cAMP marcado se liga ao cAMP marcado com d2, assim o sinal específico (ou seja, transferência de energia) é inversamente proporcional à concentração de cAMP no padrão ou amostra.
Ensaio de hEP2 cAMP:
[00903] As células SF295 (NCI / N°. 0503170) são separadas a partir
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394/401 de placas de cultura com um tampão de dissociação celular (Invitrogen, 13151-014) e recolhidas em meio de crescimento (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875) / 10% FCS, 1% Penicilina / estreptomicina). As células são contadas, lavadas e ressuspensas em tampão de ensaio (AB; HBSS, 20 mM HEPES, 0,2% BSA; 2 mM IBMX). 4Ό00 células em 5μ1 de AB são semeadas por poço de uma placa de 384 cavidades de pequeno volume (preto com fundo plano, Greiner 784076).
[00904] As soluções de estoque dos compostos de teste são preparadas sob uma concentração de 10 mM em DMSO e diluídas em série em DMSO até às concentrações requeridas para as curvas de resposta à dose de inibição (faixa de concentração testada 30μΜ - 0,4nM; 30μΜ - 0,015nM ou ΙμΜ 0,01 nM)
[00905] PGE2 (Cayman 14010, solução de estoque: 75μΜ em DMSO) é usado como agonista sob concentração final de 75 nM, correspondente a EC80.
[00906] Dois microlitros de cinco micrólitros de compostos diluídos são transferidos para a placa de ensaio. A placa é pré-incubada 45 minutos sob a temperatura ambiente. Subsequentemente, 2,5 microlitros de PGE2 (conc. Final 75 nM) são transferidos para a placa de ensaio. A placa é incubada durante 30 minutos sob RT. São adicionados 5 μΐ de cada doador (anti-cAMP criptado) e aceitador (cAMP-d2) e a placa é incubada outra hora sob a temperatura ambiente no escuro e depois lida utilizando-se uma leitora BMG LABTECH PHERAstar (Excitação: 337 nm, Emissão: 620 e 665 nm).
[00907] Os valores de Delta F (fluorescência) obtidos (665 nm / 620 nM) são convertidos em valores de % cAMP utilizando-se as medições do calibrador de cAMP fornecido no kit. Para cada concentração do composto, calcula-se a percentagem de cAMP em comparação com o valor de controle de DMSO como média ± STDEV (cada concentração é medida em duplicado).
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[00908] Os valores e curvas de IC50 são gerados com o software XLfit (IDBS) utilizando o modelo Dose-Response One Site modelo 203. Quando os compostos foram medido várias vezes, os valores médios são dados.
Ensaio de hEP4 cAMP:
[00909] As células BT549 (NCI / N°. 0507282) são separadas a partir de placas de cultura com um tampão de dissociação celular (Invitrogen, 13151-014) e recolhidas em meio de crescimento (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875) / 10% FCS, 1% Penicilina / estreptomicina). As células são contadas, lavadas e ressuspensas em tampão de ensaio (AB; HBSS, 20 mM HEPES, 0,2% BSA; 2 mM IBMX). 4Ό00 células em 5μ1 de AB são semeadas por poço de uma placa de 384 cavidades de pequeno volume (preto com fundo plano, Greiner 784076).
[00910] As soluções de estoque dos compostos de teste são preparadas sob uma concentração de 10 mM em DMSO e diluídas em série em DMSO até às concentrações requeridas para as curvas de resposta à dose de inibição (faixa de concentração testada 30μΜ - 0,4nM; 30μΜ - 0,015nM ou ΙμΜ 0,01 nM)
[00911] PGE2 (Cayman 14010, solução de estoque: 6μΜ em DMSO) é usado como agonista sob concentração final de 6nM, correspondente a EC80.
[00912] Dois microlitros de cinco micrólitros de compostos diluídos são transferidos para a placa de ensaio. A placa é pré-incubada 45 minutos sob a temperatura ambiente. Subsequentemente, 2,5 microlitros de PGE2 (conc. Final 6 nM) são transferidos para a placa de ensaio. A placa é incubada durante 30 minutos sob RT. São adicionados 5 μΐ de cada doador (anti-cAMP criptado) e aceitador (cAMP-d2) e a placa é incubada outra hora sob a temperatura ambiente no escuro e depois lida utilizando-se uma leitora BMG LABTECH PHERAstar (Excitação: 337 nm, Emissão: 620 e 665 nm).
[00913] Os valores de Delta F (fluorescência) obtidos (665 nm / 620 nM) são convertidos em valores de % cAMP utilizando-se as medições do
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396/401 calibrador de cAMP fornecido no kit. Para cada concentração do composto, calcula-se a percentagem de cAMP em comparação com o valor de controle de DMSO como média ± STDEV (cada concentração é medida em duplicado).
[00914] Os valores e curvas de IC50 são gerados com o software XLfit (IDBS) utilizando o modelo Dose-Response One Site modelo 203. Quando os compostos foram medido várias vezes, os valores médios são dados.
[00915] As atividades antagonísticas (IC50 em nM) nos ensaios de betaarrestina e cAMP de compostos exemplificados são exibidas na Tabela 7:
Tabela 7:
Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso
1 6 2 8 1 285 341 7520 513
2 113 3 79 1 286 198 86 515
3 1 26 2 287 515 520
4 11 4 2 3 288 156 85 523
5 39 5 28 3 289 144 964 358 525
6 11 6 37 4 290 163 438 194 527
7 21 14 12 5 291 815 269 538
8 5 22 1 6 292 1510 688 538
9 59 6 67 6 293 255 540
10 237 21 145 6 294 786 561
11 13 277 7 295 603 520 568
12 7 20 3 7 296 34 1600 61 583
13 12 9 15 8 297 2120 782 592
14 23 22 55 8 298 716 613
15 177 12 28 8 299 307 367 250 444
16 5 269 8 300 312 624
17 108 8 171 9 301 425 626
18 6 70 4 10 302 384 630
19 16 249 11 303 313 384 746 633
20 27 74 11 12 304 408 652
21 58 912 12 305 57 1350 232 653
22 20 395 13 306 610 274 654
23 15 3 19 14 307 677 658
24 72 18 52 15 308 866 926 674
25 96 16 98 22 309 >27700 677
26 19 22 19 16 310 937 564 683
27 75 16 19 17 311 310 538 685
28 135 96 74 61 312 556 2490 689
29 53 33 52 17 313 273 691
30 29 51 14 17 314 3460 378 9230 701
31 6 7740 18 315 134 73 703
32 199 56 161 18 316 792 729
33 11 537 18 317 501 233 751
34 6 25 8 18 318 408 247 753
35 359 23 194 18 319 1180 354 559
36 20 557 18 320 440 766
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 409/462
397/401
Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso
37 16 281 22 321 562 772
38 226 123 210 28 322 809 814
39 4 14 2 19 323 438 1900 114 835
40 126 25 228 20 324 899 858
41 405 30 164 21 325 441 332 887
42 240 25 137 21 326 126 1070 160 910
43 54 44 43 21 327 296 159 920
44 24 283 21 328 287 919 108 938
45 127 5 185 21 329 798 755 956
46 47 19 45 22 330 158 249 1040
47 45 85 91 22 331 69 135 1180
48 66 22 332 415 12200 1510
49 10 223 8 23 333 359 128
50 61 27 52 24 334 791 408 1630 230
51 230 22 207 25 335 100 12 268 3
52 318 63 158 25 336 225 113
53 5 12 12 25 337 664 1320 1310 1430
54 68 331 27 338 15 459 64
55 844 25 335 16 339 66 10 90 22
56 538 27 190 28 340 12 3 104 11
57 195 34 191 28 341 12 14 41 36
58 13 9390 30 342 7 3 20 19
59 37 94 18 30 343 9 2 23 12
60 3 320 31 344 33 39 33 14
61 148 28 214 46 345 6 683 30
62 16 301 32 346 57 282 110
63 16 50 12 33 347 31 495 172
64 25 41 28 33 348 172 2 113 8
65 33 304 35 349 109 4 103 14
66 21 1220 35 350 83 21 51 10
67 123 40 110 36 351 475 79 236 167
68 65 70 46 49 352 42 5 142 24
69 438 59 222 38 353 237 9 115 109
70 209 441 38 354 41 32 27 56
71 24 301 39 355 55 29 46 95
72 37 892 39 356 2340 828
73 809 91 1770 39 357 22 967 17
74 450 257 151 40 358 538 138 219 90
75 86 483 41 359 40 9 61 2
76 360 120 221 42 360 137 69 183 44
77 47 154 25 43 361 187 116 270 68
78 141 21 219 44 362 20 6 21 1
79 43 56 83 44 363 479 59 534 35
80 17 32 37 45 364 151 52 37 18
81 122 1840 123 164 365 77 149 29 55
82 128 251 46 366 84 119 30 47
83 274 255 70 47 367 7 2 6 1
84 19 1280 47 368 221 66 119 37
85 87 49 369 66 91 9 31
86 79 445 49 370 438 105 312 81
87 173 85 134 51 371 86 88 48 68
88 107 59 64 53 372 75 195 111 200
89 17 19400 54 373 257 118 286 117
90 26 378 55 374 334 52 304 45
91 40 586 56 375 229 46 294 66
92 105 1680 57 376 50 13 188 11
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 410/462
398/401
Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso
93 275 1260 85 118 377 8 68 27 92
94 423 49 528 59 378 20 36 110 66
95 25 447 59 379 51 155 87 245
96 148 92 57 61 380 16 17 124 54
97 192 147 78 63 381 51 126 165 119
98 33 314 64 382 160 81 675 222
99 16 60 13 67 383 177 194 650 270
100 35 176 29 67 384 145 28 577 59
101 30 102 35 385 30 71 180 134
102 9 141 6 70 386 64 28 453 54
103 51 18 89 71 387 61 49 205 62
104 12 91 13 71 388 45 13 626 51
105 40 53 76 73 389 51 25 231 57
106 135 831 74 390 264 29 590 32
107 950 76 391 131 19 243 6
108 66 740 77 392 66 292 156 111
109 34 101 12 78 393 155 166 439 81
110 56 179 61 81 394 163 80 639 70
111 115 89 49 81 395 4 98 5 128
112 40 127 69 82 396 2 44 1 20
113 179 251 82 397 7 35 25 34
114 222 640 222 85 398 9 26 30 18
115 243 53 682 85 399 10 30 40 48
116 76 135 23 86 400 2 44 2 37
117 53 131 61 88 401 331 114 739 236
118 34 74 66 88 402 22 61 48 131
119 32 113 41 90 403 57 65 135 112
120 114 61 111 92 404 20 80 27 71
121 42 283 93 405 9 79 7 18
122 19 324 95 406 45 62 220 101
123 353 588 97 407 22 66 21 44
124 113 215 95 99 408 29 24 126 20
125 116 226 129 99 409 260 57 486 87
126 8 66 6 101 410 153 113 665 170
127 181 109 101 103 411 97 31 325 94
128 151 192 76 103 412 20 40 57 79
129 35 494 104 413 62 41 119 38
130 23 423 106 414 219 48 505 88
131 68 353 106 415 63 52 106 57
132 82 161 66 107 416 245 82 123 83
133 42 482 109 417 38 174 31 240
134 63 358 84 418 10 54 45 148
135 198 172 171 115 419 3 30 29 85
136 29 677 120 420 27 30 257 119
137 14 124 4 120 421 84 22 247 27
138 74 358 61 120 422 249 23 492 18
139 85 157 131 121 423 49 10 230 6
140 95 459 121 424 424 80 782 89
141 131 328 122 425 65 152 226 356
142 121 180 177 127 426 9 46 22 48
143 22 787 128 427 17 90 17 190
144 91 751 132 428 7 41 7 50
145 90 519 134 429 52 60 66 38
146 258 361 115 137 430 69 66 185 40
147 219 571 141 431 179 52 460 43
148 174 46 126 141 432 20 87 10 72
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 411/462
399/401
Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso
149 194 619 144 433 30 19 57 13
150 230 222 219 144 434 26 58 25 95
151 32 618 35 145 435 46 110 28 80
152 119 352 111 145 436 16 31 110 57
153 757 340 146 437 104 41 227 37
154 99 25000 147 438 519 49 708 29
155 232 301 161 151 439 17 197 33 139
156 107 36 221 154 440 11 51 25 65
157 7 89 22 156 441 10 53 21 31
158 23 185 16 157 442 82 27 224 81
159 180 140 179 157 443 107 29 549 43
160 35 24 93 158 444 15 43 22 80
161 199 524 130 445 88 38 525 104
162 134 371 158 446 32 108 160 98
163 85 98 246 158 447 2 130 16 136
164 269 93 149 163 448 15 46 55 26
165 188 333 164 449 83 46 131 21
166 49 297 165 450 66 97 165 80
167 361 714 166 451 71 21 660 16
168 151 128 214 168 452 103 21 371 18
169 141 269 125 168 453 102 70 281 118
170 241 124 94 168 454 88 212 608 225
171 83 62 120 181 455 271 18 250 38
172 157 287 137 181 456 129 21 311 14
173 128 769 183 457 200 176
174 409 88 269 90 458 550 104
175 179 301 185 459 683 236
176 179 293 185 460 207 161
177 156 280 186 461 231 121
178 30 164 54 188 462 325 197
179 309 568 188 463 934 223
180 55 692 188 464 300 87
181 376 384 192 465 313 827 245 1400
182 79 645 195 466 206 171 190 1210
183 115 223 67 178 467 417 187 155
184 171 378 164 200 468 564 571
185 258 452 200 469 502 480
186 194 811 202 470 343 420
187 74 144 64 206 471 207 300
188 45 105 142 206 472 680 246
189 158 108 530 208 473 137 275
190 38 609 18 149 474 272 914
191 279 329 208 475 663 62 114
192 76 153 69 210 476 428 264
193 10 349 12 211 477 316 210
194 325 295 212 478 788 242
195 245 373 217 479 345 158
196 21 199 37 217 480 170 207
197 127 300 176 224 481 328 63 329
198 226 366 225 482 444 91 323
199 177 2160 62 138 483 26 115
200 57 510 108 227 484 3 3
201 83 111 133 229 485 125 122
202 77 277 234 486 95 136
203 352 687 237 487 59 136
204 12 633 29 186 488 723 45
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 412/462
400/401
Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso
205 118 47 190 244 489 231 128
206 304 572 248 490 90 144
207 234 673 248 491 372 148
208 8 130 5 248 492 204 142
209 832 143 248 249 493 642 497
210 794 252 494 340 209
211 571 253 495 77 193
212 255 340 50 253 496 588 908
213 59 46 256 497 449 443
214 216 674 258 498 163 107
215 1590 379 650 259 499 180 169
216 307 490 267 500 88 99
217 238 321 272 501 196 808
218 160 651 405 278 502 103 903
219 202 486 129 503 102 157
220 113 141 283 504 108 167
221 8 2 285 505 427 929
222 279 287 506 172 332
223 329 199 288 507 170 209
224 84 260 61 173 508 85 748
225 923 289 509 29 356
226 151 250 291 510 45 194
227 142 88 293 511 304 423
228 392 194 300 512 67 220
229 483 304 513 158 347
230 831 508 311 514 262 112
231 286 5650 315 515 67 893
232 382 321 516 23 930
233 29 76 322 517 108 288
234 113 325 518 116 176
235 772 325 519 19 262
236 121 147 327 520 19 107
237 388 908 160 335 521 31 78
238 55 75 343 522 131 204
239 134 222 346 523 227 195
240 598 816 346 524 231 257
241 168 193 351 525 160 349
242 495 443 351 526 96 269
243 493 147 2100 355 527 892 337
244 552 356 528 513 198
245 304 358 529 699 55
246 534 364 530 514 44
247 797 365 531 624 110
248 132 270 50 366 532 293 69
249 196 171 368 533 211 53
250 112 609 77 287 534 332 70
251 105 132 369 535 871 42
252 212 186 373 536 203 28
253 521 671 158 373 537 670 76
254 45 864 70 379 538 685 99
255 788 272 380 539 452 225
256 296 381 540 339 146
257 417 282 389 541 604 88
258 3610 390 542 609 91
259 302 394 543 612 124
260 880 404 544 851 452
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 413/462
401/401
Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso Ex. hEP2 barr ICso hEP4 barr ICso hEP2 cAMP ICso hEP4 cAMP ICso
261 53 396 20 406 545 394 25
262 1300 186 855 424 546 980 166
263 524 425 547 825 322
264 11800 425 548 933 295
265 11400 428 549 560 190
266 444 537 428 550 371 63
267 306 431 551 900 867
268 25 688 47 342 552 577 385
269 1640 588 6510 434 553 302 80
270 1520 404 5660 435 554 739 884
271 638 439 555 887 835
272 679 458 295 556 246 19
273 289 221 140 455 557 994 117
274 1180 462 558 684 539
275 67 102 468 559 168 67 372 19
276 79 1820 47 474 560 476 134
277 51 437 14 324 561 388 103
278 281 187 477 562 803 689
279 743 559 489 563 985 582
280 514 491 564 817 212
281 524 494 565 58 23
282 296 498 566 297 159
283 618 502 567 255 264
284 125 >28100 509
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Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I)
Figure BR112019024105A2_C0001
Fórmula (I) para uso no tratamento de um câncer, em que o dito câncer é tratado por modulação de uma resposta imune compreendendo uma reativação do sistema imunológico no tumor;
em que o dito composto é opcionalmente usado em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos e/ou radioterapia e/ou terapia alvejada;
em que os compostos da fórmula (I):
o anel (A) no fragmento:
(R1)n representa um anel aromático de 5 ou 6 membros ou um anel não aromático de 5 a 7 membros, cujo anel (A) é fundido ao grupo fenila, em que independentemente o dito anel (A) opcionalmente contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
em que o dito fragmento é opcionalmente substituído com (RÕn; em que (R1 )n representa um, dois, três ou quatro substituintes opcionais, em que os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila, (C2-3)alquenila, (C2-3)alquinila, (Ci-3)alcóxi, halogênio, -S(Ci-3)alquila, (Ci-3)fluoroalquila, (Ci-3)fluoroalcóxi, ciano, oxo, -NRN7RN8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila;
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 415/462
UM
R3 representa hidrogênio, metila ou trifluorometila;
R4a e R4b representam independentemente hidrogênio, metila, ou R4a e R4b juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam um grupo cicloprop-l,l-di-ila;
R5a e R5b representam independentemente hidrogênio, metila, ou R5a e R5b juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam um grupo cicloprop-l,l-di-ila;
Ar1 representa • fenila, ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros; em que a dita fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é independentemente mono-, diou tris substituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de (Ci-6)alquila;
(Ci-4)alcóxi;
(Ci-3)fluoroalquila, em que a dita (Ci-3)fluoroalquila é opcionalmente substituída com hidróxi;
(Ci-3)fluoroalcóxi;
halogênio;
ciano;
(C3-6)cicloalquila, em que a dita (CsAcicloalquila é não substituída ou monossubstituída com amino;
(C4-6)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel, em que a dita (C4-6)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel é não substituída ou monossubstituída com hidróxi;
(C3-6)cicloalquil-oxi;
hidróxi;
-X^CO-R01, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci^alquileno, -O-(Ci. 3)alquileno-*, -NH-(Ci-3)alquileno-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, eten-1,1
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 416/462 di-ila, -CH=CH-, -NH-CO-*, -CO-, ou (C3-5)cicloalquileno; em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo -CO-R01; e > RO1 representa • -OH;
• -O-(Ci-4)alquila;
• -NH-SOz-R83 em que RS3 representa (Ci-4)alquila, (C36)cicloalquila em que a (C3-ó)cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio do anel, (C3-6)cicloalquil-(Ci-3)alquileno em que a (C3-ó)cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio do anel, (Ci-3)fluoroalquila, ou -NH2;
• -O-CH2-CO-R°4, em que R°4 representa hidróxi, ou (Ci4)alcóxi, ou -N[(Ci-4)alquila]2;
• -O-CH2-O-CO-R°5, em que R°5 representa (Ci-4)alquila ou (Ci-4)alcóxi;
• -O-CH2-CH2-N[(Ci-4)alquila]2; ou • (5 -metil-2-oxo- [1,3] dioxol-4-il)-metiloxi-;
-CO-CH2-OH;
Figure BR112019024105A2_C0002
2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enila;
hidroxi-(Ci-4)alquila;
di-hidroxi-(C2-4)alquila;
hidroxi-(C2-4)alcóxi;
(Ci-4)alcoxi-(C2-4)alcóxi;
-(CH2)r-CO-NRN3RN4 em que r representa o número inteiro 0 ou 1; e em que RN3 e RN4 representam independentemente hidrogênio, (Ci4)alquila, hidroxi-(C2.4)alquila, (Ci-3)alcoxi-(C2.4)alquila, ou hidróxi;
-X2-NRN1RN2, em que X2 representa -(CH2)m-, em que m representa o número inteiro 0 ou 1; ou X2 representa -O-CH2-CH2-*,em que o
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 417/462
4/47 asterisco indica a ligação que é ligada ao grupo -NRN1RN2; e em que > RN1 e RN2 representam independentemente hidrogênio, (Ci-
4)alquila, (Ci-4)alcoxi-(C2-4)alquila, (C3-ó)cicloalquila, ou (C2-3)fluoroalquila;
> ou RN1 representa independentemente hidrogênio ou (Ci-
4)alquila, e RN2 representa independentemente -CO-H, -CO-(Ci-3)alquila, CO-(Ci-3)alquileno-OH, ou -CO-O-(Ci-3)alquila;
> ou RN1 e RN2 juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um átomo de oxigênio ou enxofre do anel, em que o dito anel é não substituído, ou monossubstituído com oxo em um átomo de carbono do anel, ou dissubstituído com oxo em um átomo de enxofre do anel;
-NH-CO-NRN5Rn6 em que RN5 e RN6 representam independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila;
-SO2-Rs1 em que RS1 representa hidróxi, (Ci-4)alquila, ou NRN7RN8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci.3)alquila;
-S-Rs2 em que RS2 representa (Ci-4)alquila, (C36)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel;
-(CH2)q-HET1, em que q representa o número inteiro 0, 1 ou 2 ; e em que HET1 representa 5-oxo-4,5-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 3oxo-2,3 -di-hidro- [1,2,4] oxadiazol-5 -ila, ou 5 -tioxo-4,5 -di-hidro- [l,2,4]oxadiazol-3-ila;
-(CH2)P-HET, em que p representa o número inteiro 0 ou
1; e em que HET representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a dita heteroarila de 5 ou 6 membros é não substituída, ou mono- ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de (Ci^)alquila, (Ci-4)alcóxi, -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila, (C35)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel, ou NRN9Rn10 em que RN9 e RN1° representam independentemente hidrogênio, (Ci
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 418/462
5/47
3)alquila, ou hidroxi-(C2-4)alquila;
• ou Ar1 representa uma heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros; em que a dita heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros é independentemente não substituída, mono-, ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de (Ci-4)alquila; (Ci4)alcóxi; (Ci-3)fluoroalquila; (Ci-3)fluoroalcóxi; halogênio; ciano; hidróxi, ou (Co-3)alquileno-COOR°2 em que R°2 representa hidrogênio ou (Ci-4)alquila;
• ou Ar1 representa um grupo da estrutura (Ar-III):
Figure BR112019024105A2_C0003
(Ar-III) em que o anel (B) representa um anel não aromático de 5 ou 6 membros fundido ao grupo fenila, em que o anel (B) compreende um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio; em que o dito anel (B) é independentemente não substituído, mono-, ou dissubstituído, em que os substituintes são independentemente selecionados de oxo, (Ci-6)alquila e -(Co-3)alquileno-COOR°3 em que R°3 representa hidrogênio ou (Ci-3)alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (II)
Figure BR112019024105A2_C0004
Fórmula (II) em que nos compostos da Fórmula (II) o anel (A) no fragmento:
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 419/462
6/47 (R1)n
Figure BR112019024105A2_C0005
representa um anel aromático de 5 ou 6 membros ou um anel não aromático de 5 a 7 membros, em que o anel (A) é fundido ao grupo fenila, em que o dito anel (A) contém opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que o dito fragmento é opcionalmente substituído com (R^n; em que (R')n representa um, dois, três ou quatro substituintes opcionais, em que os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila, (C2-3)alquenila, (C2-3)alquinila, (Ci-3)alcóxi, halogênio, -S-(Ci-3)alquila, (Ci-3)fluoroalquila, (Ci-3)fluoroalcóxi, ciano, oxo, -NRN7RN8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ciq)alquila;
R3 representa hidrogênio, ou metila;
Ar1 representa • um grupo fenila da estrutura (Ar-I):
Figure BR112019024105A2_C0006
(Ar-I) em que Rp representa > (C4-6)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel, em que a dita (C^cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel é não substituída ou monossubstituída com hidróxi;
> hidróxi;
> -X^CO-R01, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci.3)alquileno, -O-(Ci. 3)alquileno-*, -NH-(Ci-3)alquileno-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, eten-1,1
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 420/462
7 /47 di-ila, -CH=CH-, -NH-CO-*, -CO-, ou (Cs-sjcicloalquileno; em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo -CO-R01; e > RO1 representa -OH;
-O-(Ci-4)alquila;
-NH-SO2-R83 em que RS3 representa (Ci-4)alquila, (C3ójcicloalquila em que a (C3-ó)cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio do anel, (C3-6)cicloalquil-(Ci-3)alquileno em que a (C3-ó)cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio do anel, (Ci-3)fluoroalquila, ou -NH2;
-O-CH2-CO-R04, em que R°4 representa hidróxi, ou (Ci4)alcóxi, ou -N[(Ci-4)alquila]2;
-O-CH2-O-CO-R05, em que R°5 representa (Ci-4)alquila ou (Ci-4)alcóxi;
-O-CH2-CH2-N[(Ci-4)alquila]2; ou (5 -metil-2-oxo- [1,3] dioxol-4-il)-metiloxi-;
n'oh ú
- nh2.
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enila;
> hidroxi-(Ci-4)alquila;
> hidroxi-(C2-4)alcóxi;
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 em que r representa o número inteiro 0 ou 1; e em que RN3 e RN4 representam independentemente hidrogênio, (Ci. 4)alquila, hidroxi-(C2-4)alquila, (Ci-3)alcoxi-(C2-4)alquila, ou hidróxi;
> -NRN1RN2, em que RN1 representa independentemente hidrogênio ou (Ci^)alquila, e RN2 representa independentemente -CO-H, CO-(Ci-3)alquila, ou -CO-(Ci-3)alquileno-OH;
> -NH-CO-NRN5Rn6 em que RN5 e RN6 representam independentemente hidrogênio ou (Ci.4)alquila;
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 421/462
8/47 > -S02-Rs1 em que RS1 representa (Ci^)alquila, ou -NRN7RN8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci3)alquila;
> -(CH2)q-HET1, em que q representa o número inteiro 0, 1 ou 2; e em que HET1 representa 5-oxo-4,5-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 3oxo-2,3 -di-hidro- [1,2,4] oxadiazol-5 -ila, ou 5 -tioxo-4,5 -di-hidro- [l,2,4]oxadiazol-3-ila;
> -(CH2)P-HET, em que p representa o número inteiro 0 ou 1; e em que HET representa uma heteroarila de 5 membros, em que a dita heteroarila de 5 membros é não substituída, ou mono- ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de (Ci-4)alquila, (Ci4)alcóxi, -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila, (C3-5)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel, ou -NRN9Rn10 em que RN9 e RN1° representam independentemente hidrogênio, (Ci.3)alquila, ou hidroxi(C2-4)alquila;
Rml representa > hidrogênio;
> (Ci-6)alquila;
> (Ci-4)alcóxi;
> (Ci-3)fluoroalquila;
> (Ci-3)fluoroalcóxi;
> halogênio;
> (C3-6)cicloalquila;
> (C3-6)cicloalquil-oxi;
> hidróxi;
> hidroxi-(C2-4)alcóxi;
> -X2-NRN1RN2, em que X2 representa uma ligação direta; ou X2 representa -O-CH2-CH2-*, em que o asterisco indica a ligação que é ligada ao grupo -NRN1RN2 ; e em que RN1 e RN2 representam independentemente
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 422/462
9/47 hidrogênio, (Ci-4)alquila, ou (C3-6)cicloalquila;
> -S-Rs2 em que RS2 representa (Ci-4)alquila, (C36)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel;
r™2 representa hidrogênio, metila, fluoro, ou cloro; e
Ro1 representa hidrogênio; ou, caso R'2 represente hidrogênio, Ro1 representa hidrogênio ou fluoro;
• ou Ar1 representa um grupo heteroarila de 5 membros da estrutura (Ar-II):
(Ar-II) em que Y representa CR8 em que R8 representa hidrogênio ou halogênio; ou Y representa N;
R7 representa > (C4-ó)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel, em que a dita (C4-ó)cicloalquila contendo um átomo de oxigênio do anel é não substituída ou monossubstituida com hidróxi;
> -X^CO-R01, em que > X1 representa uma ligação direta, (Ci-3)alquileno, -O-(Ci- 3)alquileno-*, -NH-(Ci.3)alquileno-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH^CH-, -NH-CO-*, -CO-, ou (C3-5)cicloalquileno; em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo -CO-R01; e > RO1 representa -OH;
-O-(Ci-4)alquila;
-NH-SO2-RS3 em que RS3 representa (Ci-4)alquila, (C3-
6)cicloalquila em que a (C3-ó)cicloalquila contém opcionalmente um átomo de
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10/47 oxigênio do anel, (C3-6)cicloalquil-(Ci-3)alquileno em que a (C3-6)cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio do anel, (Ci-3)fluoroalquila, ou -NH2;
-O-CH2-CO-R04, em que R°4 representa hidróxi, ou (Ci4)alcóxi, ou -N[(Ci-4)alquila]2;
-O-CH2-O-CO-R05, em que R°5 representa (Ci-4)alquila ou (Ci-4)alcóxi;
-O-CH2-CH2-N[(Ci-4)alquila]2; ou (5 -metil-2-oxo- [1,3] dioxol-4-il)-metiloxi-;
n'oh ú - nh2.
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enila;
> hidroxi-(Ci-4)alquila;
> hidroxi-(C2-4)alcóxi;
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 em que r representa o número inteiro 0 ou 1; e em que RN3 e RN4 representam independentemente hidrogênio, (Ci. 4)alquila, hidroxi-(C2-4)alquila, (Ci-3)alcoxi-(C2-4)alquila, ou hidróxi;
> -NRN1RN2, em que RN1 representa independentemente hidrogênio ou (Ci^)alquila, e RN2 representa independentemente -CO-H, CO-(Ci-3)alquila, ou -CO-(Ci-3)alquileno-OH;
> -NH-CO-NRN5Rn6 em que RN5 e RN6 representam independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila;
> -SO2-Rs1 em que RS1 representa (Ci^)alquila, ou -NRN7RN8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci. 3)alquila;
> -(CH2)q-HET1, em que q representa o número inteiro 0, 1 ou 2; e em que HET1 representa 5-oxo-4,5-di-hidro-[l,2,4]oxadiazol-3-ila, 3oxo-2,3 -di-hidro- [1,2,4] oxadiazol-5 -ila, ou 5 -tioxo-4,5 -di-hidro- [l,2,4]oxadiazol-3-ila;
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11/47 > -(CFDp-HET, em que p representa o número inteiro 0 ou 1; e em que HET representa uma heteroarila de 5 membros, em que a dita heteroarila de 5 membros é não substituída, ou mono- ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de (Ci-4)alquila, (Ci4)alcóxi, -COOH, hidróxi, hidroxi-(Ci-3)alquila, (C3-5)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel, ou -NRN9Rn10 em que RN9 e RN1° representam independentemente hidrogênio, (Ci-3)alquila, ou hidroxi(C2-4)alquila;
R6 representa > (Ci-6)alquila;
> (Ci-4)alcóxi;
> (Ci-3)fluoroalquila;
> (Ci-3)fluoroalcóxi;
> halogênio;
> hidróxi;
> (C3-6)cicloalquila;
> (C3-6)cicloalquil-oxi;
> hidroxi-(C2-4)alcóxi;
> -X2-NRN1RN2, em que X2 representa uma ligação direta; ou X2 representa -O-CH2-CH2-*, em que o asterisco indica a ligação que é ligada ao grupo -NRN1RN2 ; e em que RN1 e RN2 representam independentemente hidrogênio, (Ci-4)alquila, ou (C3-6)cicloalquila;
> -S-Rs2 em que RS2 representa (Ci-4)alquila, (C36)cicloalquila contendo opcionalmente um átomo de oxigênio do anel;
• ou Ar1 representa uma heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros; em que a dita heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros é independentemente monossubstituída com -(Co-3)alquileno-COOR°2 em que R°2 representa hidrogênio ou (Ci-4)alquila;
• ou Ar1 representa um grupo da estrutura (Ar-III):
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12/47
Figure BR112019024105A2_C0007
(Ar-III) que é selecionado de 2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol-6-ila, 3metil-2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol-5-ila, l-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-lHindazol-6-ila, 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, 1 -metil-2-oxol,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-6-ila, 1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6ila, l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-ila, e l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ar1 representa um grupo selecionado de:
Figure BR112019024105A2_C0008
Figure BR112019024105A2_C0009
Figure BR112019024105A2_C0010
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 426/462
13/47
Figure BR112019024105A2_C0011
Figure BR112019024105A2_C0012
Figure BR112019024105A2_C0013
Figure BR112019024105A2_C0014
Figure BR112019024105A2_C0015
Figure BR112019024105A2_C0016
Figure BR112019024105A2_C0017
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 427/462
14/47
Figure BR112019024105A2_C0018
Figure BR112019024105A2_C0019
Figure BR112019024105A2_C0020
Figure BR112019024105A2_C0021
Figure BR112019024105A2_C0022
Figure BR112019024105A2_C0023
Figure BR112019024105A2_C0024
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 428/462
15/47
Figure BR112019024105A2_C0025
Figure BR112019024105A2_C0026
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 429/462
16/47
Figure BR112019024105A2_C0027
Figure BR112019024105A2_C0028
Figure BR112019024105A2_C0029
Figure BR112019024105A2_C0030
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado
Figure BR112019024105A2_C0031
Figure BR112019024105A2_C0032
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 430/462
17/47
Figure BR112019024105A2_C0033
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
2 a 4, caracterizado pelo fato de que no fragmento (R1)n mJ
V-Y representa um grupo selecionado de benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, indolila, indazolila, naftila, quinolinila, e isoquinolinila; cujo grupo é independentemente não substituído ou substituído com (R1)]!; em que (Rx)n representa um, dois, três, ou quatro substituintes, em que os ditos substituintes R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila, (C2-3)alquenila, (C2-3)alquinila, (Ci-3)alcóxi, halogênio, -S(Ci-3)alquila, (Ci-3)fluoroalquila, (Ci-3)fluoroalcóxi, ciano, ou -NRN7RN8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila; ou um grupo selecionado de 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila, benzo[l,3]dioxolila, 1,3-di-hidro-isobenzofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, indanila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalenila, 2,3-di-hidrobenzo[l,4]dioxinila, cromanila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[l,4]oxazinila, 1,2,3,4tetra-hidro-quinolinila, e 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]dioxepinila; cujo grupo é independentemente não substituído ou substituído com (R1 )n; em que (R')n representa um, dois, ou três substituintes, em que os ditos substituintes
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18/47
R1 são independentemente selecionados de (Ci-3)alquila, (C2-3)alquenila, (C2-3)alquinila, (Ci-3)alcóxi, halogênio, -S-(Ci-3)alquila, (Ci-3)fluoroalquila, (Ci-3)fluoroalcóxi, ciano, oxo, ou -NRN7RN8 em que RN7 e RN8 representam independentemente hidrogênio ou (Ci-4)alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que o fragmento (R1)n representa um grupo selecionado dos seguintes grupos a), b), c), e d), ou dos seguintes grupos e), f) e g):
a) benzotiofen-5-ila, benzotiofen-6-ila, 6-metil-benzotiofen5-ila, 3-metil-benzotiofen-5-ila, 4-metil-benzotiofen-5-ila, 6-metoxibenzotiofen-5-ila, 5-metoxi-benzotiofen-6-ila, 6-ciano-benzotiofen-5-ila, 3ciano-benzotiofen-5-ila, 6-etoxi-benzotiofen-5-ila, 4-fluoro-7-metoxi-2-metilbenzotiofen-6-ila, benzoisotiazol-5-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila, benzofuran-5-ila, benzofuran-6-ila, 6-fluoro-benzofuran-5-ila, 6-metoxibenzofuran-5-ila, 5-metoxi-benzofuran-6-ila, 2-fluoro-5-metoxi-benzofuran6-ila, 6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-ila, 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofuran-6-ila, benzo-oxazol-6-ila, lH-indol-5-ila, lH-indol-6-ila, 1-metillH-indol-6-ila, 1-metil-lH-indol-5-ila, 6-fluoro-l-metil-lH-indol-5-ila, 1,3dimetil-lH-indol-5-ila, l-etil-lH-indol-6-ila, ou 5-metoxi-l-metil-lHindazol-6-ila;
b) naftalen-2-ila, 3-cloro-naftalen-2-ila, l-cloro-naftalen-2ila, 8-fluoro-naftalen-2-ila, l-fluoro-naftalen-2-ila, 3-metil-naftalen-2-ila, 1metil-naftalen-2-ila, l-amino-naftalen-2-ila, 3-etinil-naftalen-2-ila, 1-etinilnaftalen-2-ila, l-vinil-naftalen-2-ila, l,3-difluoro-naftalen-2-ila, 3-metoxinaftalen-2-ila, 3-ciano-naftalen-2-ila, l-ciano-naftalen-2-ila, 3-metilamino
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19/47 naftalen-2-ila, l-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-ila, 4-cloro-3-metoxi-naftalen-2ila, 4-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-ila, 3-etoxi-naftalen-2-ila, 3-metoxi-l-metilnaftalen-2-ila, 3-ciano-1 -fluoro-naftalen-2-ila, 3-ciano-1 -metil-naftalen-2-ila, 3-isopropoxi-naftalen-2-ila, ou 3-difluorometoxi-naftalen-2-ila;
c) quinolin-6-ila, 6-fluoro-isoquinolin-7-ila, 7-fluoroisoquinolin-6-ila, 5-fluoro-quinolin-6-ila, 7-metil-quinolin-6-ila, 8-metilquinolin-7-ila, 4-cloro-7-metil-quinolin-6-ila, 7-cloro-8-metil-quinolin-6-ila, 5,8-difluoro-quinolin-6-ila, ou 7-cloro-8-fluoro-quinolin-6-ila, 5,7-difluoroquinolin-6-ila;
d) 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofen-5-ila, benzo[l,3]dioxol-5-ila, 6-metoxi-benzo[ 1,3]dioxol-5-ila, 6-ciano-benzo[1,3] dioxol-5-ila, 6-cloro-2,2difluoro-benzo[ 1,3]dioxol-5-ila, 6-difluorometoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ila, 1,3di-hidro-isobenzofuran-5-ila, 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ila, 2,3-di-hidrobenzofuran-6-ila, indan-5-ila, 3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ila, 2,3di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 8-cloro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 8-fluoro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 8-metil-2,3-di-hidro- benzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 7 -metil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 7 metilsulfanil-2,3 -di-hidro-benzo [1,4] dioxin-6-ila, 7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 7 -ciano-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 7 -etoxi2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, croman-7-ila, croman-6-ila, 6-cloro-3,4di-hidro-2H-benzo[ 1,4] oxazin-7-ila, 7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo[ 1,4]oxazin-6-ila, 7-fluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-ila, 7metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-ila, 7-metoxi-l-metil-2-oxo-l,2,3,4tetra-hidro-quinolin-6-ila, ou 8-metoxi-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b] [1,4]dioxepin-7-ila;
e) 7-metil-benzotiofen-5-ila, 7-metil-benzotiofen-6-ila, 4fluoro-benzotiofen-5 -ila, 7 -fluoro-benzotiofen-5 -ila, 7 -cloro-benzotiofen-5 ila, 3-cloro-benzotiofen-5-ila, 3-cloro-7-fluoro-benzotiofen-5-ila, 7-fluoro-6metoxi-benzotiofen-5-ila, 7-trifluorometil-benzotiofen-5-ila;
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 433/462
20 / 47
f) 3-etoxi-l-fluoro-naftalen-2-ila, 3-etoxi-l-metil-naftalen-2ila; e
g) 7-fluoro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 5-metil-2,3di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 7-etinil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-ila, 5-fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxin-6-ila, 7-metoxi-5-metil-2,3di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 7-difluorometoxi-2,3-di-hidro- benzo [ 1,4] dioxin-6-ila;
on um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que o fragmento
Figure BR112019024105A2_C0034
representa um grupo selecionado dos seguintes grupos a), b), c), e d):
a) benzotiofen-5-ila, 6-metil-benzotiofen-5-ila, 4-metilbenzotiofen-5-ila, 6-metoxi-benzotiofen-5-ila, 5-metoxi-benzotiofen-6-ila, 3ciano-benzotiofen-5 -ila, 6-etoxi-benzotiofen-5 -ila, benzotiazol-5 -ila, benzofuran-5-ila, 6-fluoro-benzofuran-5-ila, 6-metoxi-benzofuran-5-ila, 5metoxi-benzofuran-6-ila, 6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-ila, lH-indol-5-ila, ou lH-indol-6-ila;
b) l-metil-naftalen-2-ila, l-etinil-naftalen-2-ila, 3-metoxinaftalen-2-ila, 1-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-ila, 3-etoxi-naftalen-2-ila, 3metoxi-1 -metil-naftalen-2-ila, ou 3-ciano-1 -metil-naftalen-2-ila;
c) 7-cloro-8-fluoro-quinolin-6-ila, ou 5,7-difluoro-quinolin6-ila;
d) 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofen-5-ila, benzo[l,3]dioxol-5-ila, 6-metoxi-benzo [ 1,3] dioxol-5 -ila, 6-ciano-benzo [1,3] dioxol-5 -ila, 6- difluorometoxi-benzo[l ,3]dioxol-5-ila, 7-metil-2,3-di-hidroPetição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 434/462
21/47 benzo[l,4]dioxin-6-ila, 7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 7ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila, 7-etoxi-2,3-di-hidrobenzo[l,4]dioxin-6-ila, ou 7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo[ 1,4] oxazin-6-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-l-metil-naftalen-2-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - {6- [2- (3 -ciano-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxrlico;
Ácido 3 -etoxi-5- {6- [2-( 1 -fluoro-3 -metoxi-naftalen-2-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - [6-(2-benzo [b] tiofen-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] - 3 etoxi-tiofeno-2-carboxrlico;
Ácido 5-{6-[2-(7-ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (6-metoxi-4-metil-benzofuran-5 -il)etilamino]-pirimiclin-4-il }-tiofeno-2-carboxíHco;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (3 -metoxi-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - [6-(2-benzo [b] tiofen-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il] - 3 etoxi-tiofeno-2-carboxrlico;
Ácido 3-etoxi-5- {6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 435/462
22/47
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (6-fluoro-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (5 -metoxi-benzo [b] tiofen-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - {6- [2- (2,3 -di-hidro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (1 -etinil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (4-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(lH-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6-[2-( 1 -fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2-(7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxrlico;
Ácido 5 - {6- [2- (3 -ciano-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxrlico;
Ácido 4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(l-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxrlico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(lH-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 436/462
23/47 il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (6-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxilico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-fluoro-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - [6- (2-benzo [b] tiofen-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] benzofuran-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5- {6- [2-( 1 -metil-1 H-indol-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - {6- [2- (5,7-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(3-difluorometoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (3 -metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxilico;
Ácido 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxilico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (6-metoxi-benzo [1,3] dioxol-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxilico;
Ácido 5-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4- {6- [2- (3 -ciano-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
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24/47
Ácido (2-etoxi-4- {6- [2- (6-etoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 5-[6-(2-croman-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxitiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 - (3 -etoxi-5 - {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofen-2-il)-propiônico;
Ácido 4-{ 6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 5 - {6- [2-(6-ciano-benzo [ 1,3] dioxol-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzofuran-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-etoxi-4- {6- [2-(3 -metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-fluoro-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -6-propil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (6-ciano-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4- {6-[2-(3-metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (2-etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 6-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-carboxílico;
Ácido 2-difluorometoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 6- [6- (2-benzo [b] tiofen-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il]
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 438/462
25/47 benzofuran-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-cloro-8-metil-quinolin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - [6- (2-benzotiazol-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] - 3 etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-carboxílico;
Ácido 5 - [6-(2-benzo [b] tiofen-5 -il-etilamino)-2-metilpirimidin-4-il] - 3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-Ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-etoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -fluoro-3 -metoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-4-metil-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (3 -etinil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo [ 1,4] oxazin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (3 -etinil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etilsulfanil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
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26! 47
Ácido 5 - [6- (2-Benzo [1,3] dioxol-5 -il-etilamino)-pirimidin-4il] - 3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 4- {6- [2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(7-Cloro-8-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 5 - {6- [2- (6-Difluorometoxi-benzo [ 1,3] dioxol-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (5 -metoxi-benzofuran-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-etoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2- {6-[2-( l-Metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -1 H-indol-4-carboxrlico;
Ácido 4-{6-[2-(6-Ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-etoxi-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 5-[6-(2-Benzo[d]isotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4il] - 3 -etoxi-tiofeno-2-carboxrlico;
Ácido 4- {6- [2- (7-Etoxi-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)
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27 /47 etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (2,3 -Di-hidro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (6-fluoro-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 5-[6-(2-Benzo-oxazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4- {6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (5 -Metoxi-benzo [b] tiofen-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]2-etoxi-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-4-metil-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 2-Etilsulfanil-4- {6- [2- (6-metoxi-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(5-metoxi-benzofuran-6-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4- {6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(1,3 -Di-hidro-isobenzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-Butoxi-4- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
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28/47
Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofen-5il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 5 - {6- [2- (4-cloro-7-metil-quinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4- {6-[2-( l-Metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -2-propoxi-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-metil-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
3 - (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (1 H-indol-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4-il} tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3 - (5 - (6- ((2-( 1 H-indol-5 -il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3 etoxitiofen-2-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -ol;
3 - {5 - [6-(2-Benzo [b] tiofen-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] -3 etoxi-tiofen-2-il} - [ 1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona;
3-(5-(6-((2-(Benzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3etoxitiofen-2-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -ol;
3 - (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (7-metil-2,3 -di-hidro-benzo [1,4] dioxin-6il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona;
3-(3-Etoxi-5-(6-((2-(7-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3 - (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona;
3-(3-Etoxi-5-(6-((2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3 - (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (1 H-indol-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il}
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29/47 tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona;
3 - (5 - (6- ((2-( 1 H-indol-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3 etoxitiofen-2-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -ol;
3 - {5 - [6-(2-Benzo [ 1,3] dioxol-5 -il-etilamino)-pirimidin-4-il] -3 etoxi-tiofen-2-il} - [ 1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona;
3 - (5 - (6- ((2-(Benzo [d] [ 1,3 ] dioxol-5-il)etil)amino)pirimidin-4il)-3 -etoxitiofen-2-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -ol;
3 - (3 -Etoxi-5 - {6- [2- (7-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona;
3-(3-Etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroquinolin-6il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
{6- [4-Etoxi-5 -(1 H-tetrazol-5 -il)-tiofen-2-il] -pirimidin-4-il} - [2(7-fluoro-quinolin-6-il)-etil]-amina;
Ácido 4-Etoxi-2- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiazol-5 -carboxilico;
3 - (4-Etoxi-2- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona;
3-(4-Etoxi-2-(6-((2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin4-il)tiazol-5-il) - [ 1,2,4] oxadiazol-5-ol;
3 - (4-Etil-2- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin4-il} -tiazol-5-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona;
3-(4-Etil-2-(6-((2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)tiazol-5 -il)- [1,2,4] oxadiazol-5-ol;
3-Etoxi-5-(6-((2-(l-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)-N-sulfamoiltiofeno-2-carboxamida;
N-(3 -Etoxi-5 - {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carbonil)-metanossulfonamida;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
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30/47
Ácido 4- {6- [2- (6-Metil-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-etoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 4- {6- [2- (6-Metoxi-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (7-etoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 6-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-3-carboxílico;
Ácido 4- {6- [2- (4-Metil-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4- {6- [2-(3 -Ciano-benzo[b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2-(6-metoxi-benzo [ 1,3] dioxol-5 il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-4-metil-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (4- {6- [2- (6-Metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-fluoro-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2- (2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzofuran-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico;
Ácido 4- {6- [2- (6-Fluoro-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-Benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2
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31/47 metilsulfanil-benzoico;
Acido 4-[6-(2-Benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (4-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (6-Metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4- {6- [2-(6-Metoxi-benzo[ 1,3 ] dioxol-5-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (7-metil-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (4-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [1,3] dioxol-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3-Etoxi-5- {6- [2-( 1 -fluoro-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (6-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il }-tiofeno-2-carboxilico;
Ácido 5-{6-[2-(4-Cloro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(8-metoxi-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b] [1,4]dioxepin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il }-tiofeno-2-carboxrlico;
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32/ 47
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(8-metil-quinolin-7-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5 - {6-[2-( l-Ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2-( 1 -fluoro-3 -metoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (3 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-[6-(2-indan-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(8-Cloro-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(3-Ciano-l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-etoxi-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(4,5-Difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6il)-etilamino] -pirimidin-4-il} - 3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-croman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxitiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen2-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4-{ 6-[2-(3-metóxi-l-metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 5 - {6- [2- (3 -Cloro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -etoxi-5- {6- [2-( 1 -metil-1 H-indol-5 -il)-etilamino]
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33/47 pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(8-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (5 -fluoro-quinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 5 - {6- [2- (1 -Amino-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5- {6-[2-(7-Fluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(3-Ciano-l-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-etoxi-benzoico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (1 - vinil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 2-Isobutil-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (7-metilsulfanil-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(6-Ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-Ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il}-2-etoxi-fenoxi)-acético;
Ácido 5 - {6- [2- (5,8-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 5 - {6- [2- (1 -Cloro-naftalen-2-il)-etilamino] -pirimidin-4il}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
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34/47
Ácido 5 - [6- (2-benzotiazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il] - 3 etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4- {6-[2-(3-Ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4il} -2-etoxi-benzoico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (4-fluoro-7 -metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5- {6-[2-(8-metil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxrlico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (7-fluoro-quinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2- (6-fluoro-isoquinolin-7-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (4- {6- [2-( 1,3 -Difluoro-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido 5 - {6- [2- (7-Fluoro-isoquinolin-6-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-Ciano-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido 5 - {6- [2-(2,3 -di-hidro-benzofuran-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(l-Fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-acético;
Ácido {4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]2-etoxi-fenoxi} -acético;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (3 -metoxi-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenoxi)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4- {6-[2-(4-fluoro-3-metoxi-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(l,3-Difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]
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35/47 pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxrlico;
3 - {3 -Etoxi-5 - [6- (2-quinolin-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il] tiofen-2-il} - [ 1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona;
3-(3-Etoxi-5-(6-((2-(quinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4il)tiofen-2-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -ol;
3 - {3 -Etoxi-5 - [6- (2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il] tiofen-2-il} - [ 1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona; e
3-(3-Etoxi-5-(6-((2-(naftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)tiofen-2-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -ol;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:
Ácido 5 - {6- [2-(7-Cloro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2-carboxrlico;
Ácido 4-{6-[2-(7-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilaminoj-pirimidin^-ilj-tiofeno^-carboxilico;
Ácido 4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2-(4-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il }-tiofeno-2-carboxíHco;
Ácido 4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino]
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36/47 pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4- {6- [2- (4-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (7-metil-benzo [b] tiofen-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxilico;
Ácido 4- {6- [2- (6-Metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -2-propil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -2-propil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4- {6-[2-(3-Metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-propil-benzoico;
Ácido (2-Metoxi-4- {6- [2- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido (2-Metoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Metoxi-4- {6- [2-(3 -metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (6-Metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético;
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37/47
Ácido (4- {6-[2-(3-Metóxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido 4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -2-propil-benzoico;
Ácido 3 -etoxi-5 - {6- [2- (7-metil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido (4- {6-[2-(3-Metóxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2- (7-metoxi-5 -metil-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (4- {6- [2-(7-Metoxi-5-metil-2,3 -di-hidrobenzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 4- {6- [2-(7-Metoxi-5-metil-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-etoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -6-fluoro-fenil)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)
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38/47 etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4- {6- [2-(7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(5-Fluoro-7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético;
Ácido (2-Isobutil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético;
Ácido 4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-isobutil-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (7-Etoxi-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-isobutil-benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (3 -etoxi-1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (3 -Etoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-Etoxi-4- {6- [2- (3 -etoxi-1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico;
Ácido 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-l-metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico;
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39/47
Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isopropoxi-fenil)-acético;
Ácido (2-Isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2-(7-Metoxi-5-metil-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)acético;
Ácido 4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-Isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(7-Difluorometoxi-2,3-di-hidrobenzo[ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -3 -etoxi-tiofeno-2carboxrlico;
Ácido (2-Metoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2- (5 -fluoro-7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6- [2-(3 -etoxi-1 -fluoro-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3 -(4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -2-metoxi-fenoxi)-propiônico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6-[2-(7-etinil-2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxin
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40/47
6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (4- {6- [2-(7-Etinil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-Difluorometoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-5 -metil-2,3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Difluorometoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Difluorometoxi-4- {6-[2-(3-metóxi-1 -metil-naftalen2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-Etil-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etil-4-{ 6-[2-(3-metóxi-l-metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 2-Etil-4-{ 6-[2-(3-metóxi-l-metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-l-metil-naftalen-2il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (4- {6- [2-(7-Metoxi-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
3 - (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona;
3 - (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenil)- [1,2,4] oxadiazol-5 -ol;
{6- [3-Etoxi-4-( 1 H-tetrazol-5 -il)-fenil] -pirimidin-4-il} - [2-(7 fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etil]-amina;
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41/47
Ácido 4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
Ácido (3 -Etoxi-5 - {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4il} -2-propil-benzamida;
Ácido 4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2-(7-fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido (4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (7 -Fluoro-6-metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético;
Ácido 2-(4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-propiônico;
Ácido 4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-etoxi-benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (7-Difluorometoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4- {6-[2-(3-Metoxi-1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2-(7-Etinil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (5 -Metil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)
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42/47 etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-Difluorometoxi-4- {6- [2- (7-etoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido 2-Etil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4- {6- [2-(7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4- {6- [2-( 1 -metil-naftalen-2-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (3-Difluorometoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
3 - (2-Etoxi-4- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenil)- [1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-tiona;
3 - (2-Etoxi-4- {6- [2- (1 -metil-naftalen-2-il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenil)- [1,2,4] oxadiazol-5 -tiol;
Ácido (4- {6- [2- (6-Metoxi-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-Butoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Etoxi-4- {6-[2-(5-metil-2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (4- {6- [2- (5 -Metil-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-Etoxi-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-fenil)-acético;
Ácido 2-Etil-4- {6- [2-(5 -metil-2,3 -di-hidro-benzo [1,4] dioxin6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 4- {6- [2- (7-Etoxi-2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzoico;
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43/47
Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(7-Metil-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-Ciano-l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4- {6- [2- (3 -metoxi-1 -metil-naftalen-2il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-Etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético;
Ácido 4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 2-Isobutil-4- {6- [2- (7-metoxi-2,3 -di-hidrobenzo [ 1,4] dioxin-6-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenoxi)-propiônico;
Ácido (4- {6- [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-isopropoxi-fenil)-acético;
Ácido 3 -(4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -2-metoxi-fenoxi)-propiônico;
Ácido 3 -Etil-5 - {6- [2-(7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino]
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44/47 pirimidin-4-il} -tiofeno-2-carboxílico;
2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
Ácido (4- {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-{4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4il] -2-propil-fenil} -propiônico;
Ácido 2-(4-{6-[2-(4-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]pirimidin-4-il} -2-propil-fenil)-propiônico;
Ácido 3 -Etoxi-5 - {6- [2-(7 -trifluorometil-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofeno-2-carboxilico;
3-(4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin4-il)fenil)- [1,2,4] oxadiazol-5 (4H)-ona;
3 - (4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenil)- [1,2,4] oxadiazol-5 -ol;
7- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4il} -1 -metil-3,4-di-hidro-1 H-quinazolin-2-ona;
4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin-4il}-2,6-dimetil-fenol;
Ácido 2-Etilsulfanil-4- {6- [2- (7 -fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -benzoico;
Ácido 3-(3 -Etoxi-5 - {6- [2-(7 -fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino] -pirimidin-4-il} -tiofen-2-il)-propiônico;
3 - (4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-fenil)-4-hidroxi-ciclobut-3-eno-l,2-diona;
Ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-oxo-acético;
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45/47
Ester metílico de ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (2-Cloro-6-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)etilamino] -pirimidin-4-il} -fenil)-acético;
Ácido (2-Etil-4- {6- [2-(7 -fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metil-fenil)-acético;
Ácido (3 -Etil-5 - {6- [2-(7 -fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
5 - (2-Etoxi-4- {6- [2- (7-fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il} -fenil)-isoxazol-3 -ol;
5-(2-etoxi-4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)isoxazol-3(2H)-ona;
5 - (4- {6- [2-(7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-isoxazol-3-ol;
5-(4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin4-il)-2-metoxifenil)isoxazol-3(2H)-ona; e (5 - {6- [2- (7-Fluoro-benzo [b] tiofen-5 -il)-etilamino] -pirimidin4-il}-3-propil-tiofen-2-il)-acético;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como princípio ativo, um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na prevenção ou tratamento de doenças selecionadas do
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 459/462
46/47 grupo que consiste em câncer; dor; endometriose; doença renal policística autossômica dominante; síndromes isquêmicas agudas em pacientes ateroscleróticos; pneumonia; e doenças neurodegenerativas; ou para uso no controle da fertilidade feminina.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na prevenção ou tratamento de um câncer selecionado de melanoma; câncer de pulmão; câncer de bexiga; carcinomas renais; cânceres gastrointestinais; câncer do endométrio; câncer nos ovários; câncer cervical; e neuroblastoma.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 9, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de doenças selecionadas do grupo que consiste em câncer; dor; endometriose; doença renal policística autossômica dominante; síndromes isquêmicas agudas em pacientes ateroscleróticos; pneumonia; e doenças neurodegenerativas; ou no controle da fertilidade feminina.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de um câncer, em que o dito câncer é tratado por modulação de uma resposta imune compreendendo a reativação do sistema imunológico no tumor; em que o dito composto é opcionalmente usado em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos e/ou radioterapia e/ou terapia alvejada.
16. Método de modulação de uma resposta imune em um indivíduo com um tumor, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou de um composto da fórmula (II) como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 9, ou de um sal
Petição 870190118287, de 14/11/2019, pág. 460/462
47 /47 farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que a dita quantidade eficaz reativa o sistema imunológico no tumor do dito indivíduo.
17. Método de profilaxia ou tratamento de câncer; dor; endometriose; doença renal policística autossômica dominante; síndromes isquêmicas agudas em pacientes ateroscleróticos; pneumonia; e doenças neurodegenerativas; ou para o controle da fertilidade feminina, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto da fórmula (II) como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
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