CN1325843A - 2－(s)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成 - Google Patents
2－(s)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1325843A CN1325843A CN 00112970 CN00112970A CN1325843A CN 1325843 A CN1325843 A CN 1325843A CN 00112970 CN00112970 CN 00112970 CN 00112970 A CN00112970 A CN 00112970A CN 1325843 A CN1325843 A CN 1325843A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- amino
- hydrochloride
- phenyl
- substituted aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明是关于光学纯2－(S)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成方法。是以L－天门冬氨酸为原料,经氨基保护脱水和付氏反应得2－氨基－4－氧代－4－苯基(取代芳基)丁酸(Ⅱ),Ⅱ经酯化、还原氢解和脱保护得2－(S)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸酯(Ⅲ)。Ⅲ水解得2－(S)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸(Ⅳ)。或者Ⅱ经还原氢解和脱保护得Ⅳ,Ⅳ经酯化得其酯Ⅲ。其中,如需以盐的形式存在时,可不必脱保护。本发明的制备方法通用简便、成本低廉,适于工业化生产。
Description
本发明属有机合成技术领域，特别是关于2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成方法。
2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸是一类非天然的手性α-氨基酸，该类氨基酸及其酯或具有不同生理活性或是合成具有生理活性的医药、农药中间体。如2-(S)-氨基-4-苯基丁酸乙酯是合成血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类治疗高血压和充血性心力衰竭(CHF)药物的重要中间体。2-(S)-氨基-4-(4-甲氧基)苯基丁酸是合成β-肾上腺素受体激动剂或多巴D2受体激动剂的重要的中间体。
1985年，J.B.Bajgrowicz等人在Tetrahedron,1985,41,1833页上报道了以L-丝氨酸类似物为原料，经Boc(叔丁氧羰基)，Bz(苯甲酰基)，cbz(苄氧羰基)等基团保护α-氨基，甲酯保护1位羧基，卤素(I,Br)或对甲基苯磺酰氧基活化4位C，然后与苯基铜锂在醚溶液中，于-60℃作用，得到了手性的氨基保护的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸甲酯。但该法反应条件苛刻，难于工业化生产。1992年F.W.Richard等人在J.Org.Chem.1992,57(12),3397页上报道了改用(Ph3P)2PdCl2代替苯基铜锂催化酰化、还原制得氨基酸。虽有一定的进步，但(Ph3P)2PdCl2仍然比较贵，且有毒。1991年，Athanassios Giannis和Thomas Henk在Libigs Ann.Chem.1991,789页上报道了以2位保护的氨基葡萄糖为原料经Wittig(维悌希)反应，催化氢化和氧化制得氮保护的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸。但由于原料难得，加之Wittig反应条件要求苛刻，该法仍难于工业化。1998年，Richard F.W.Jackson等人在J.Org.Chem.1998,63,7875页上报道了以L-天门冬氨酸为原料，经Boc保护氨基，Bn(苄基)保护1位羧基，在DCC(二环己基碳化二亚胺)催化下，经NHS(氮羟基丁二酰亚胺)活化4位羧基，NaBH4(硼氢化钠)还原，在PPh3/I2(三苯基磷/碘)作用下，碘代4位羟基，再与Zn(锌)作用制得一个有机锌化合物，再在Pd2(dba)3(二苄叉丙酮钯)作用下，与碘代苯作用，制得氨基保护的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸酯。该法步骤繁琐，反应试剂不易得到，反应条件也苛刻，因而仍难用于工业化生产。1992年，E.J.Corey和John O.Link在J.Am.Chem.Soc.1992,114,1906页上报道了由三氯甲基酮经不对称还原，叠氮化，氢解等一系列反应制得2-(S)-氨基-4-苯基丁酸。1993年，Marta Poch等人在Tetrahedron Lett.1993,34,7781页上报道了3-苯基环氧丙醇的区域选择性开环，氧化制备N-Boc保护的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸的方法。该法产品的光学纯度大于98％，收率尚可，方法设计也巧妙。但原料5-苯基-2-烯-1-醇难得，其他试剂也贵，无法大批量生产。1997年A.P.Nicos等在J.Am.Chem.Soc.1997,119,445页报道取代硼酸与乙醛酸和(S)-α-苯乙胺选择性缩合、氢解制得2-(S)-氨基-4-苯基丁酸，但原料也较昂贵。另外，酶法合成2-(S)-氨基-4-苯基丁酸也有报道(Joyce Z.Crich,etal.J.Org.Chem.1993,58,3252)。但目前酶法仍不够成熟。1998年Masahiko Yamada等人在Tetrahedron Lett.1998,38,9019页上报道了(S)-α-苯乙胺的Michael加成，立体选择合成2-(S)-氨基-4-(4-甲氧基)苯基丁酸，仍使用了昂贵的(S)-α-苯乙胺，工业化前景不大。
本发明的目的是提供一种较为简便，选择性高、收率好、成本低、易于工业化的合成光学纯2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的通用方法。
本发明的目的是采用以下技术方案实现的：
以L-天门冬氨酸为手性源，经下述步骤：
a)、与氯磷或氯硫化合物进行氨基保护和脱水成酐反应，制得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐(Ⅰ)；
b)、用Ⅰ与苯或其它芳香族化合物进行Friedel-Crafts(弗瑞德-克拉夫兹)选择性酰化反应，得到2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基(取代芳基)丁酸盐酸盐(Ⅱ)；
c)、由Ⅱ与醇或酚进行酯化反应，再经还原氢解，得到2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸酯盐酸盐(Ⅲ),Ⅲ再经水解得2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸(Ⅳ)；
或d)、由Ⅱ经还原氢解，得到Ⅳ，再与醇或酚进行酯化反应，得到Ⅲ；
上述方案中，取代芳基指的是取代的和未取代的苯基、萘基和呋喃基、噻吩基。其中取代基可以是烷基、烷氧基、羟基、卤素、巯基。
上述方案中，氨基保护和脱水成酐反应为：以L-天门冬氨酸作为手性源，与0.32～4倍摩尔的五氯化磷、三氯化磷、氧氯化磷、氯化亚砜中的一种反应，反应温度为0～100℃，反应时间为2～48小时，在1-10mL/g-L-天门冬氨酸的四氢呋喃、二氧六环、乙酸酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、异丙醚中的一种或它们之间的混合物中进行反应，得到Ⅰ；
Ⅰ与苯或其它与取代芳基对应的芳香化合物进行选择性酰化反应时，催化剂为Ⅰ的0.9～15倍重量的氧氯化磷、多聚磷酸及Lewis酸(路易斯酸)如无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水四氯化锡、无水四氯化钛等，苯或芳香化合物的用量为Ⅰ的0.8～5倍重量，反应温度为0～100℃，反应时间为2～48小时，选用苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或它们之间的混合物为溶剂，溶剂用量为4-14mL/g-I。
Ⅱ与醇或酚进行酯化反应时，醇或酚为C1-C10的脂肪醇或酚，用量为3-25mL/g-Ⅱ，催化剂为酸的1～10倍重量的干燥氯化氢、氯化亚砜、浓硫酸、对甲苯磺酸及阳离子交换树脂，反应温度为相应醇或氯化亚砜的回流温度，反应时间为2～24小时。
还原氢解时，用催化氢化，如Ni-H2、5％或10％Pd/C-H2，用量为底物的0.1～10％，压力为0.1～1MPa，于15～60℃反应6～48小时；或用底物的5～15倍重量的锌汞齐、铝汞齐在盐酸条件下还原氢解；
水解反应时，在1.5～3倍量的1～12N氢氧化钠或盐酸作用下，于15～100℃反应2～12小时。
本发明的特点在于：以L-天门冬氨酸为手性源，使用常用且价廉的试剂，通过Friedel-Crafts选择性酰化反应，不需拆分，专一性地合成了2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯盐酸盐。本法方法简单通用，操作便捷，收率高，成本低，产品光学纯度大于或等于99％，化学纯度大于或等于98％，且易于工业化生产。
下面是本发明的实施例：
实施例一：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于1000ml无水丁酸丁酯中，室温下滴加77g(0.50mol)氧氯化磷，升温至100℃，在该温度下搅拌2小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。
实施例二：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于450ml无水乙酸乙酯中，室温下滴加38.5g(0.25mol)氧氯化磷，室温搅拌20小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。
实施例三：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于450ml无水异丙醚中，于40℃滴加77g(0.50mol)氧氯化磷，升温回流4小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。
实施例四：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于100ml无水二氧六环中，室温下滴加77g(0.50mol)氧氯化磷，室温搅拌8小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。实施例五：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于450ml无水四氢呋喃中，于40℃滴加154g(1.00mol)氧氯化磷，升温回流2小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。
实施例六：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于450ml无水异丙醚中，于40℃滴加38.5g(0.28mol)三氯化磷，在该温度下搅拌20小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。
实施例七：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于450ml无水乙酸乙酯中，室温下滴加77g(0.56mol)三氯化磷，室温搅拌40小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。
实施例八：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于450ml无水四氢呋喃中，于40℃滴加86g(0.56mol)三氯化磷，升温回流4小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。
实施例九：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于450ml无水乙酸乙酯中，于水冷却下滴加100g(0.84mol)氯化亚砜，室温下搅拌48小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。
实施例十：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于450ml无水异丙醚中，于冰水冷却下滴加362g(3.0mol)氯化亚砜，室温下搅拌40小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。
实施例十一：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于450ml无水四氢呋喃中，于冰水冷却下滴加100g(0.84mol)氯化亚砜，升温回流6小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。
实施例十二：将100g(0.76mol)L-天门冬氨酸悬浮于450ml无水异丙醚中，于冰水冷却下滴加150g(1.26mol)氯化亚砜，室温下搅拌48小时，过滤得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐。
实施例十三：500ml苯溶液中，加入100g(0.66mol)L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐，冰水冷却下分批加入136g(1mol)无水氯化锌，升温回流30小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，放置过夜，过滤得2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐。
实施例十四：在500ml 1,2-二氯乙烷和100ml硝基甲烷混合溶液中加入160ml苯，然后加入100g(0.66mol)L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐，在冰水冷却下分批加入244g(1.5mol)无水三氯化铁，升温回流12小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，放置过夜，过滤得2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐。在实施例十五：在500ml二氯乙烷和100ml硝基甲烷混合溶液中，加入100mL苯100g(0.66mol)L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐，冰水冷却下分批加入133.5g(1.0mol)无水三氯化铝，升温回流8小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，放置过夜，过滤得2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐。
实施例十六：在570ml苯溶液中加入1500g多聚磷酸，加入100g(0.66mol)L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐，升温至100℃反应2小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，放置过夜，过滤得2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐。
实施例十七：在500ml苯和300ml硝基甲烷混合溶液中，冰水冷却下一次性加入100g(0.66mol)L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐，分批加入462g(3mol)无水氧氯化磷，室温下搅拌反应48小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，冰箱放置过夜，过滤得2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐。
实施例十八：在500ml苯和300ml硝基甲烷混合溶液中，冰水冷却下一次性加入100g(0.66mol)L-天门冬氨酸酸酐，分批加入272g(2mol)无水氯化锌，室温下搅拌反应48小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，放置过夜得2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐。
实施例十九：在100ml二氯甲烷和10ml硝基苯溶液中，一次性加入10g(0.07mol)L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐和10.8g(0.1mol)茴香醚，冰水冷却下分批加入27.2g(0.2mol)无水氯化锌，室温下搅拌48小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，放置过夜，过滤得2-(S)-氨基-4-氧代-4-(4-甲氧基)苯基丁酸盐酸盐。
实施例二十：在100ml 1,2-二氯乙烷和30ml硝基苯的混合溶液中，冰水冷却下一次性加入10g(0.07mol)L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐和11.2g(0.1mol)氯苯，分批加入27g(0.2mol)无水氯化锌，室温下搅拌反应48小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，冰箱放置过夜，过滤得2-(S)-氨基-4-氧代-4-(4-氯)苯基丁酸盐酸盐。
实施例二十一：在100ml硝基甲烷溶液中，加入10g(0.07mol)L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐和12g(0.1mol)异丙苯，冰水冷却下分批加入9.5g(0.07mol)无水氧氯化磷，升温回流12小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，放置过夜，过滤得2-(S)-氨基-4-氧代-4-(异丙基)苯基丁酸盐酸盐。
实施例二十二：在50ml 1,2-二氯乙烷和30ml硝基甲烷混合溶液中，冰水冷却下一次性加入10g(0.07mol)L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐和11.2g(0.1mol)萘，分批加入27g(0.2mol)无水三氯化铝，升温回流10小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，放置过夜，过滤得2-(S)-氨基-4-氧代-4-萘基丁酸盐酸盐。
实施例二十三：在50ml 1,2-二氯乙烷和30ml硝基甲烷混合溶液中，冰水冷却下一次性加入10g(0.07mol)L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐和10g(0.15mol)呋喃，分批加入27g(0.2mol)无水三氯化铝，升温回流10小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，放置过夜，过滤得2-(S)-氨基-4-氧代-4-呋喃基丁酸盐酸盐。
实施例二十四：在50ml 1,2-二氯乙烷和30ml硝基甲烷混合溶液中，冰水冷却下一次性加入10g(0.07mol)L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐和10g(0-12mol)噻酚，分批加入27g(0.2mol)无水三氯化铝，升温回流10小时，将反应液倒入冰盐酸中，蒸去有机溶剂，放置过夜，过滤得2-(S)-氨基-4-氧代-4-噻酚基丁酸盐酸盐。
实施例二十五：将50g2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐溶于1000ml无水乙醇中，通入干燥氯化氢气体至饱和，升温回流反应4小时，减压蒸去溶剂，即得2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐。
实施例二十六：将50g 2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐溶于500ml 95％乙醇中，加入300ml盐酸和0.05g 10％Pd/C，先后用氮气、氢气置换体系中气体，然后通入氢气，保持氢气压力为1Mpa，升温，在60℃下进行反应，至原料点消失；滤去催化剂，蒸去溶剂，加入200ml 5％Na2CO3水溶液和400ml醋酸乙酯，振荡，静止分层，水相用醋酸乙酯萃取(150mLX4)，合并有机相，干燥，过滤，抽干，得白色结晶2-(S)-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐，熔点150-151℃。化学纯度等于或大于98％，对映体过量百分值超过99％。
实施例二十七：将50g 2-(S)-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐溶于150mL 1N氢氧化钠，15℃反应12小时，加5％盐酸调pH值至5.4，放置过夜，过滤，滤饼以50％醋酸重结晶得白色片状结晶2-(S)-氨基-4-苯基丁酸。
实施例二十八：将50g 2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐溶于500ml 95％乙醇中，加入300ml盐酸和5g5％Pd/C，先后用氮气、氢气置换体系中气体，然后在常压、15℃下通入氢气，反应至原料点消失；滤去催化剂，蒸去溶剂，加入200ml 5％Na2CO3水溶液和400ml醋酸乙酯，振荡，静止分层，水相用醋酸乙酯萃取(150mLX4)，合并有机相，干燥，过滤，抽干，得2-(S)-氨基-4-苯基丁酸盐酸盐。
实施例二十九：将50g 2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐溶于500ml无水乙醇中，加入5g雷来镍催化剂。先后用氮气、氢气置换体系中气体，然后在常压、常温下通入氢气，反应至原料点消失；滤去催化剂，蒸去乙醇，得2-(S)-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐。
实施例三十：将100g锌粒、6.3g二氯化汞、5ml浓盐酸和100ml水加入1000ml园底烧瓶中，搅拌5分钟，倒出液体，用100ml浓盐酸洗涤，加入500ml浓盐酸和50.0g 2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐，回流反应两天，过滤，旋干，加入200ml水溶解，加碱调pH至5.4，放置过夜，过滤，滤饼以50％醋酸重结晶得白色片状结晶2-(S)-氨基-4-苯基丁酸。
实施例三十一将46g(0.20mol)2-(S)-氨基-4-苯基丁酸盐酸盐悬浮于120ml无水乙醇中，加入100mL浓硫酸和200mL甲苯，回流带水4小时，蒸去溶剂，得2-(S)-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐。
实施例三十二：将50g 2-(S)-氨基-4-苯基丁酸盐酸盐溶于水中，加碱调pH至5.4，放置过夜，过滤，滤饼以50％醋酸重结晶得白色片状结晶2-(S)-氨基-4-苯基丁酸。
实施例三十三将5.2g(0.02mol)2-(S)-氨基-4-氧代-4-(4-甲氧基)苯基丁酸盐酸盐悬浮于20ml无水乙醇中，冰水冷却下滴加4.8g(0.04mol)氯化亚砜，升温回流4小时，减压蒸去溶剂得2-(S)-氨基-4-氧代-4-(4-甲氧基)苯基丁酸乙酯盐酸盐。
实施例三十四将5g 2-(S)-氨基-4-氧代-4-(4-甲氧基)苯基丁酸乙酯盐酸盐，40ml乙醇，20ml盐酸和0.5g 10％Pd/C放入反应瓶中，先后用氮气、氢气置换体系中气体，然后在常压、常温下通入氢气，反应至原料点消失；滤去催化剂，蒸去溶剂，加入20ml 5％Na2CO3水溶液和400ml醋酸乙酯，振荡，静止分层，水相用醋酸乙酯萃取(150mLX4)，合并有机相，过滤，减压蒸去溶剂，得白色结晶2-(S)-氨基-4-(4-甲氧基)苯基丁酸乙酯盐酸盐。
实施例三十五：将5.4g 2-(S)-氨基-4-氧代-4-(4-异丙基)苯基丁酸盐酸盐悬浮于120ml无水乙醇中，冰水冷却下滴加4.8g(0.04mol)氯化亚砜，升温回流反应2小时，减压蒸去溶剂得2-(S)-氨基-4-氧代-4-(4-异丙基)苯基丁酸乙酯盐酸盐。
实施例三十六：将5.3g(0.2mol)2-(S)-氨基-4-氧代-4-(4-氯)苯基丁酸盐酸盐溶于120ml无水乙醇中，冰水冷却下滴加4.8g(0.04mol)氯化亚砜，升温回流反应4小时，蒸去溶剂，得2-(S)-氨基-4-氧代-4-(4-氯)苯基丁酸乙酯盐酸盐。
实施例三十七：将50g 2-(S)-氨基-4-(4-甲氧基)苯基丁酸乙酯盐酸盐溶于12N盐酸中，回流反应2小时，加碱调至pH值为5.4，放置过夜，过滤，得2-(S)-氨基-4-(4-甲氧基)苯基丁酸。
实施例三十八：将40g(0.2mol)2-(S)-氨基-4-苯基丁酸盐酸盐和苯酚悬浮于40mL(0.8mol)氯化亚砜中，升温回流反应6小时，蒸去溶剂，得2-(S)-氨基-4-苯基丁酸苯酯。
Claims (7)
1、2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于：以L-天门冬氨酸作为手性源，经下述步骤合成制取：
a)、与氯磷或氯硫化合物进行氨基保护和脱水成酐反应，制得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐(Ⅰ)。
b)、用Ⅰ与苯或其他芳香化合物进行Friedel-Crafts(弗瑞德-克拉夫兹)选择性酰化反应，得到2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基(取代芳基)丁酸盐酸盐(Ⅱ)；
c)、由Ⅱ与醇或酚进行酯化反应，再经还原氢解，得到2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸酯盐酸盐(Ⅲ)，Ⅲ再经水解得2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸(Ⅳ)；或d)由Ⅱ经还原氢解得到Ⅳ，Ⅳ再与醇或酚进行酯化反应，得到Ⅲ；
2、根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于所述取代芳基指的是取代的和未取代的苯基、萘基和呋喃基、噻吩基，其中取代基可以是烷基、烷氧基、羟基、卤素、巯基。
3、根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于氨基保护和脱水成酐反应为：以L-天门冬氨酸作为手性源，与0.32～4倍摩尔的五氯化磷、三氯化磷、氧氯化磷、氯化亚砜中的一种反应，反应温度为0～100℃，反应时间为2～48小时，在1-10mL/g-L-天门冬氨酸的四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、异丙醚中的一种或它们之间的混合物中进行反应，得到Ⅰ。
4、根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于Ⅰ与苯或其他与取代芳基对应的芳香化合物进行选择性酰化反应时，催化剂为Ⅰ的0.9～15倍重量的氧氯化磷、多聚磷酸及Lewis酸(路易斯酸)如无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水四氯化锡、无水四氯化钛，苯或其他芳香化合物的用量为Ⅰ的0.8～5倍重量，反应温度为0～100℃，反应时间为2～48小时，选用苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或它们之间的混合物作溶剂，溶剂用量为4-14mL/g-Ⅰ。
5、根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于Ⅱ与醇或酚进行酯化反应时，醇或酚为C1-C10的脂肪醇或酚，用量为3-25mL/g-Ⅱ，催化剂为酸的1～10倍重量的干燥氯化氢、氯化亚砜、浓硫酸、对甲苯磺酸及阳离子交换树脂，反应温度为相应醇或氯化亚砜的回流温度，反应时间为2～24小时。
6、根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于还原氢解时，用催化氢化，如Ni-H2、5％或10％Pd/C-H2，用量为底物的0.1～10％，压力为0.1～1MPa，于15～60℃反应6～48小时；或用底物的5～15倍重量的锌汞齐、铝汞齐在盐酸条件下还原氢解。
7、根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于水解反应时，在1.5～3倍量的1～12N氢氧化钠或盐酸作用下，于15～100℃反应2～12小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB001129708A CN1172902C (zh) | 2000-05-29 | 2000-05-29 | 2-(s)-氨基-4-芳基丁酸或其酯或它们的盐酸盐的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB001129708A CN1172902C (zh) | 2000-05-29 | 2000-05-29 | 2-(s)-氨基-4-芳基丁酸或其酯或它们的盐酸盐的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1325843A true CN1325843A (zh) | 2001-12-12 |
| CN1172902C CN1172902C (zh) | 2004-10-27 |
Family
ID=4582790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB001129708A Expired - Fee Related CN1172902C (zh) | 2000-05-29 | 2000-05-29 | 2-(s)-氨基-4-芳基丁酸或其酯或它们的盐酸盐的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1172902C (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103482802A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-01-01 | 天津渤海化工有限责任公司天津碱厂 | 快速提取丁醛缩合废水中的有机物质的装置 |
| CN109400493A (zh) * | 2017-08-15 | 2019-03-01 | 成都博腾药业有限公司 | 沙库比曲及其中间体的制备方法 |
-
2000
- 2000-05-29 CN CNB001129708A patent/CN1172902C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103482802A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-01-01 | 天津渤海化工有限责任公司天津碱厂 | 快速提取丁醛缩合废水中的有机物质的装置 |
| CN109400493A (zh) * | 2017-08-15 | 2019-03-01 | 成都博腾药业有限公司 | 沙库比曲及其中间体的制备方法 |
| CN109400493B (zh) * | 2017-08-15 | 2021-07-09 | 成都博腾药业有限公司 | 沙库比曲及其中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1172902C (zh) | 2004-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109485625A (zh) | 1’-氯-8-溴二苯并呋喃的制备方法 | |
| EP2311812A1 (en) | Method for chemical synthesis of oxcarbazepine | |
| CN101367746B (zh) | 一种合成(s)-异丙甲草胺的新方法 | |
| CN1325843A (zh) | 2－(s)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成 | |
| CN101239913A (zh) | 手性酒石酸类衍生物及其制备方法 | |
| CN1072406A (zh) | 丙烯酰胺烷基磺酸的合成 | |
| CN101121675B (zh) | 一种他米巴罗汀的合成新工艺 | |
| CN111253346A (zh) | 一种制备依帕列净中间体的合成方法 | |
| CA1076561A (en) | Process for the preparation of optically active anthracyclinones | |
| CN105037059A (zh) | 一种α-（4-取代苯基）异丁酸的制备方法 | |
| JPH05238990A (ja) | １，４，５，８−テトラキス（ヒドロキシメチル）ナフタレン誘導体およびその製造方法 | |
| CN111087357B (zh) | 一种普赛莫德的制备方法 | |
| CN1133613C (zh) | 一种合成多羟基去氧安息香及其衍生物的新方法 | |
| CN107880011B (zh) | 鲁玛卡托关键中间体的合成方法 | |
| CN102070428B (zh) | 一种合成3-羟基苯乙酮的方法 | |
| CN1052219C (zh) | 苯乙酸卤代氨化合成dL-苯甘氨酸 | |
| US4533745A (en) | Amino ketones and their preparation | |
| CN1166628C (zh) | 一种n，n－二氰乙基芳胺的制备方法 | |
| CN1158839A (zh) | 草酸二甲酯合成新工艺 | |
| CN115583874B (zh) | 金属铑催化内炔的不对称串联反应的方法 | |
| CN115368234B (zh) | 一种索马鲁肽侧链及其中间体的合成方法 | |
| JPH10218847A (ja) | タートラニル酸の製造法 | |
| CN114736131A (zh) | 一种溴芬酸钠的合成方法 | |
| JP4304758B2 (ja) | パラ−アセトキシスチレンの製造方法 | |
| CN105399709A (zh) | 盐酸决奈达隆关键中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: SICHUAN SHIFANG SANGAO BIOCHEMISTRY INDUSTRIAL CO., LTD. Assignor: Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences Contract fulfillment period: 2004.11.1 to 2020.5.29 contract change Contract record no.: 2009510000138 Denomination of invention: Synthesis method of 2- (S) - amino -4- aryl butyric acid or its ester or their hydrochloride Granted publication date: 20041027 License type: General permission Record date: 20091030 |
|
| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: COMMON LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2004.11.1 TO 2020.5.29; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: SICHUAN SHIFANG CITY SANGAO BIOCHEMICAL INDUSTRY C Effective date: 20091030 |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20041027 Termination date: 20110529 |