CN101121675B - 一种他米巴罗汀的合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种白血病治疗药物他米把罗汀(I)的合成方法,主要是提出了一条新的合成路线,步骤如下:以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应,得中间体对苯氨甲酰苯甲酸甲酯,此中间体在无水条件下和2,5-二氯-2,5-二甲基己烷付克环合,得中间体4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯,然后水解得4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸(I),即他米巴罗汀。该合成路线简单,操作方便,环保,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种他米巴罗汀的合成新工艺。
背景技术
他米巴罗汀(I)是一个RARα激动剂,专门针对急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者对于全反式维甲酸(ATRA)耐药或者对于药物毒性不耐受这些问题进行设计,适用于APL复发或难治性病例的治疗。临床研究表明它对ATRA引起复发的APL病人有减轻症状的功效,相比以前ATRA联合化疗方法,副作用更小,是一个很有前景的治疗APL的药物。他米巴罗汀由日本新药株式会社开发,于2005年6月13日在日本首次上市。
现有的国外文献他米巴罗汀有两条合成路线:
(1)J.Med.Chem.1988,31(11):2182-2191,发表的合成方法:
以2,5-二甲基-2,5-己二醇为原料,经氯代,付克环合,得1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四甲基萘,经混酸(硝酸/硫酸)硝化,再氢化还原得5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺,然后与对氯甲酰基苯甲酸甲酯反应,再水解后得他米巴罗汀(I)。
该路线有以下缺点:
1)合成路线长;
2)用到有毒试剂苯,对劳动保护和环境将造成极大危害;
3)用到混酸(硝酸/硫酸)硝化,再用Pd/C还原氢化,环境污染大,操作危险,成本高且收率低。
(2)专利文献WO9114673公布的一条合成路线:
以2,5-二甲基-2,5-己二醇为原料,经氯代,付克环合,得2-乙酰氨基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘,再与对氯甲酰基苯甲酸甲酯在五氯化磷存在下进行酰交换反应,然后水解得他米巴罗汀(I)
该路线存在以下缺点:
1)付克反应产物(2-乙酰氨基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘)用乙醇/水混合溶剂重结晶时会出现油状物,和产物晶体混在一起,很难分离,影响收率;
2)酰交换反应中需氮气保护,反应温度需要低温(-25℃)-室温-低温(-20℃~-30℃)转化,操作繁琐;
3)专利文献中化合物(III)水解成化合物(I)时,使用过量的氢氧化钠,反应温度过高,使得不仅酯键水解,酰胺键亦被水解,产生副产物,收率低,甚至得不到化合物(I)。
因此上述两条合成路线均不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的他米巴罗汀的合成工艺路线。
本发明的目的是通过如下方法实现的:
(1)专利文献WO9114673中以乙酰苯胺为原料反应,酰交换反应时需脱去保护基乙酰基,再接上对甲氧甲酰基苯甲酰基;本发明直接用对氯甲酰基苯甲酸甲酯和苯胺反应,以对甲氧甲酰基苯甲酰基作为保护基,省去了上乙酰基和脱乙酰基的步骤,简化了合成路线;
(2)化合物(III)水解成化合物(I)时,氢氧化钠与化合物(III)等摩尔反应,反应温度控制在30℃-50℃,此条件可以保证酯水解而酰胺键不被水解。
本发明的合成路线:
本发明的合成步骤:
(1)以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应,得对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II);
(2)在无水条件下,化合物(II)和2,5-二氯-2,5-二甲基己烷付克环合,得4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(III);
(3)化合物(III)水解得产物他米巴罗汀(I)。
本发明合成他米巴罗汀(I)的方法,包括:
(1)以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应,得中间体对苯氨甲酰基苯甲酸甲酯(II)
(2)在无水条件下,化合物(II)和2,5-二氯-2,5-二甲基己烷进行付克环合反应,得中间体4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(III)
(3)化合物(III)水解得他米巴罗汀(I)
上述的合成步骤(1)中,加入吡啶、二甲胺、三甲胺、三乙胺、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3或NaOH缚酸剂;
上述的合成步骤(1)中,对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)的粗品用乙醇、甲醇、乙醇/水混合液、甲醇/水混合液或乙腈重结晶;
上述的合成步骤(2)中,加入AlCl3、AlBr3、ZnCl2、ZnCl4、ZnBr2、ZnBr4、SnCl4或SnBr4 Lewis酸催化剂;
上述的合成步骤(2)中,反应溶剂为CH2Cl2、CHCl3、C2H4Cl2或CS2;
上述的合成步骤(3)中,反应温度为30℃~50℃。
具体实施方式:
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。
实施例
实例一2,5-二氯-2,5-二甲基己烷的制备
将24克2,5-二甲基-2,5-己二醇加入400ml浓盐酸中,室温下搅拌2小时,抽滤出固体后溶解于50ml二氯甲烷中,水洗至中性,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩得白色固体24.4克,收率81%,熔点65~66℃。
实例二对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)的制备
将24.4克对氯甲酰基苯甲酸甲酯溶于200ml无水二氯甲烷中,再加入25ml三乙胺,然后缓慢加入30ml苯胺,保持内温在0~5℃,滴加完毕后室温下搅拌2小时,抽滤出固体,水洗至中性,干燥,得淡黄色粗品,用乙醇重结晶得类白色固体27.3克,收率87%,熔点:194℃~196℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s,CH3);7.19(1H,t,芳香H);7.38(2H,t,芳香H);7.64(2H,d,芳香H);7.91(2H,d,芳香H);7.97(1H,s,NH);8.12(2H,d,芳香H)。
实例三4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(III)的制备
将27.2克化合物(II)加入200ml无水二氯甲烷中,再依次加入27克无水三氯化铝和35克2,5-二氯-2,5-二甲基己烷,保持内温在-5~-10℃下,搅拌2小时。然后将反应物缓慢倒入250ml冰水中,分出有机层,水层用二氯甲烷萃取(60ml×2),合并有机层,水洗至中性,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩得黄褐色残留物,用正己烷重结晶得深黄色固体,再用甲醇/水混合溶剂重结晶,得20克淡黄色固体,收率52%,熔点:212℃~215℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,s,CH3×2);1.31(6H,s,CH3×2);1.70(4H,s,CH2×2);3.96(3H,s,COCH3);7.31(1H,d,芳香氢);7.44(1H,d,芳香氢);7.52(1H,d,芳香氢);7.73(1H,brs,NH);7.92(2H,d,芳香氢);8.14(2H,d,芳香氢)。
实例四4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸(I)的制备
将20克化合物(III)加入150ml甲醇中,再加入10%的氢氧化钠溶液20毫升,混合液在30~40℃下搅拌1小时,反应液冰水冷却后,用2N盐酸调节PH至3~4,得白色固体,抽滤出固体,用甲醇/水混合溶剂重结晶得17.4克白色晶体,收率91%,熔点:186℃~188℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(12H,s,CH3×4);1.64(4H,s,CH2×2);7.30(1H,d,芳香氢);7.59(1H,d,芳香氢);7.68(1H,s,芳香氢);8.06(4H,s芳香氢);10.26(1H,s,NH);13.25(1H,brs,羧基)。
Claims (6)
2.如权利要求1所述的方法,合成步骤(1)中,加入吡啶、二甲胺、三甲胺、三乙胺、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3或NaOH缚酸剂。
3.如权利要求1所述的方法,合成步骤(1)中,对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)的粗品用乙醇、甲醇、乙醇/水混合液、甲醇/水混合液或乙腈重结晶。
4.如权利要求1所述的方法,合成步骤(2)中,加入AlCl3、AlBr3、ZnCl2、ZnCl4、ZnBr2、ZnBr4、SnCl4或SnBr4 Lewis酸催化剂。
5.如权利要求1所述的方法,合成步骤(2)中,反应溶剂为CH2Cl2、CHCl3、C2H4Cl2或CS2。
6.如权利要求1所述的方法,合成步骤(3)中,反应温度为30℃~50℃。
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