FI94130C - Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien aryyli- ja heteroaryylipiperatsinyylikarboksiamidien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien aryyli- ja heteroaryylipiperatsinyylikarboksiamidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94130C
FI94130C FI892424A FI892424A FI94130C FI 94130 C FI94130 C FI 94130C FI 892424 A FI892424 A FI 892424A FI 892424 A FI892424 A FI 892424A FI 94130 C FI94130 C FI 94130C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
piperazinyl
carboxamide
pharmaceutically acceptable
ethyl
formula
Prior art date
Application number
FI892424A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI892424A (fi
FI892424A0 (fi
FI94130B (fi
Inventor
John Patrick Yardley
Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia
Jr Wayne Everett Childers
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of FI892424A0 publication Critical patent/FI892424A0/fi
Publication of FI892424A publication Critical patent/FI892424A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94130B publication Critical patent/FI94130B/fi
Publication of FI94130C publication Critical patent/FI94130C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

94130
Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien aryyli- ja hetero-aryy1ipiperatsinyy1ikarboksiamidien valmistamiseks i Äskeinen buspironin, joka on 5-HT1A-reseptoreille 5 selektiinen, tuominen Yhdysvaltojen markkinoille tehokkaana tuskaa lievittävänä aineena (US-patenttijulkaisu 3 717 634) on herättänyt mielenkiintoa toisen sukupolven tuskaa lievittävien aineiden kehittämiseen.
Lisäksi kliinisissä kokeissa gepironin ja ip-10 sapironln todettiin olevan tehokkaita tuskaa lievittäviä aineita. Koska molemmat aineet, gepironi ja ipsapironi, ovat suuremmassa määrin 5-HT1A-reseptoreille selektiivisiä kuin buspironi, kliiniset tiedot vahvistivat havainnon, että tuskaa lievittävää mekanismia voidaan suoraan muun-15 neliä 5-HT1A-reseptori-lääke-vuorovaikutusten avulla.
Paitsi tuskaa lievittävinä aineina 5-HTlA-agonisteja kuten gepironia on nyt tutkittu niiden vaikutuksen vuoksi sekä tuskaa lievittävinä että masennuksen vastaisina aineina. 5-HT1A-agonistien terapeuttinen potentiaali hoidet-20 taessa keskushermoston monisairauksia on äskettäin laajen tunut antipsykoottisten tuskaa lievittävien aineiden kuten MDL-72832:n ja KS-9172:n [Br. J. Pharmacol. 90 (1987) 273P] kehittämiseen, joista aineista jälkimmäinen on kehitysvaiheessa antipsykoottisena aineena (Scrip No. 1265, 25 11. joulukuuta 1987). Tämän ryhmän yhdisteillä todettiin olevan suuri affiniteetti sekä 5-HT1a- että D2-reseptorien sitoviin osiin.
Edellä mainittujen, US-patenttijulkaisusta 3 717 634 tunnettujen yhdisteiden yleinen kaava on 30
O
f \/~\ / \
'-/V-./ W
35 O
• · · 2 94130 jossa A on suora tai haarautunut alkyleeni ja B on imidat-solyyli tai heteroarsykli.
US-patenttijulkaisussa 4 202 898 kuvataan aryylipi-peratsiineja, joita voidaan käyttää tuskatilojen ja masen-5 nuksen hoitoon. Näiden yhdisteiden kaava on V~\ ^ (( y-N N- CH2-CH2-ORi W w 10 jossa R, on vety, -CO(alempi alkyyli), CO-(monosyklinen aryyli), CONH(alempi alkyyli, -CO(alempi alkyyli)2 tai -CONH(monosyklinen aryyli), ja R2 on vety, halogeeni, tri-fluorimetyyli, trifluorimetyylitio tai trifluorimetoksi.
15 US-patenttijulkaisussa 4 001 223 kuvataan aivoveri suonia laajentavina aineita käyttökelpoisten adaman-taanijohdannaisten synteesiä. Näiden yhdisteiden kaava on rn /-\ ” \2/
jossa R1 on -CH2- tai =CO ja R2 on - C- CH= CH- tai -CH2CH=CH-:25 O
Abou-Gharbia et ai. kuvaavat US-patenttijulkaisussa 4 797 489 adamantyylin ja fluorenyyliaryylipiperatsiinien, joilla on potentiaalinen vaikutus keskushermostoon, syn-30 teesiä. Näiden yhdisteiden kaava on :: ΓΛ R^iCHA-CO^tCHj),,,- J.
jossa R1 on 1-adamantayyli, 3-metyyli-l-adamantyyli, 9-35 fluorenyyli tai 1-fluorenyyli, on 0 tai 1, m on 1, 2, 3, 4
II
3 94130 tai 5 ja X on \ N- R2 / 5 jossa R2 on fenyyli, bentsyyli, pyridinyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli tai substituoitu fenyyli tai bentsyyli.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat siinä suhteessa erilaisia, että niissä substituoitu adamantyyli-, noradamantyyli-, indolyyli- tai bentsofuryy-10 liamidiryhmä on liittynyt funktionaaliseen alkyyliaryyli- piperatsinyyliryhmään.
Tämä keksintö koskee menetelmää keskushermostoon vaikuttavien aryyli- ja heteroaryylipiperatsinyylikarbok-siamidien valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen 15 kaava li 1 / \ ,T,
RkCHjVC —N—(CHj)n — _^N—R- (I) jossa 20 R1 on 1-adamantyyli, 3-metyyli-l-adamantyyli, 3-nor- adamantyyli, substituoimaton tai substituoitu 2-indolyyli, 3-indolyyli tai 2-bentsofuranyyli, jolloin substituenttina voi olla alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, alempi alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai halogeeni, ;25 R2 on substituoimaton tai substituoitu fenyyli tai pyrimidinyyli, jolloin substituenttina voi olla alempi alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai trifluorimetyyli tai halogeeni, R3 on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-3 hiili- 30 atomia, Γ! n on luku 0 tai 1, ja m on luku 2-5, sillä edellytyksellä, että kun R1 on substituoitu tai substituoimaton 2-bentsofuranyyli, n on 0 ja R3 vety 35 tai C1.3-alkyyli, niin R2 on muu kuin fenyyli tai alemmalla 4 94130 alkoksilla, trifluorimetyylillä tai halogeenilla subs-tituoitu fenyyli, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
5 Edullisimmat tämän keksinnön mukaisesti valmistet tavat yhdisteet ovat seuraavat: N- [3- [4- (2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]propyy-li]trisyklo[3.3.1. l3'7]dekaani-l-karboksiamidi; N- [2- [4-( 2-pyrimidyyli) -1-piperatsinyyli] etyyli] -10 trisyklo[3.3.1.13·7]dekaani-1-karboksiamidi; N- [ 2- [4- (2-metoksifenyyli ) - 1-piperatsinyyli] etyy-li] trisyklo[3.3.1. l3-7]dekaani-l-karboksiamidi; N- [2-[4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]etyy-li] trisyklo[3.3.1. I3,7] dekaani-1-karboksiamidi; 15 N-[2-[4-( 2-pyrimidyyli) - 1-piperatsinyyli ] etyyli ] - bentsofuraani-3-karboksiamidi; N- [3- [4-(2-metoksif enyyli)-1-piperatsinyyli ]propyy-li]bentsofuraani-3-karboksiamidi; N- [3- [4-(2-metoksif enyyli)-1-piperatsinyyli ]propyy-20 li]-(1H)-indoli-3-karboksiamidi; N-[3-[4-(3-kloori fenyyli)-1-piperatsinyy1i]propyy-li] trisyklo[3.3.1.13-7] dekaani-1-karboksiamidi; N-[2-[4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]3-metyylitrisyklo[3.3.1.I3'7] dekaani-l-etikkahappokarboksiami-# 25 di; " N-[3-[4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]propyy- li] trisyklo[3.3.1. l3,7]dekaani-l-karboksiamidi; N- [2-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli] 3-metyylitrisyklo [ 3.3.1.13·7 ] dekaani-l-etikkahappokarbok-30 siamidi; . N- [2-[4-(2-metoksif enyyli) -1-piperatsinyyli] etyy li] -3-metyy 1 i tri syklo [ 3.3.1. l3,7]dekaani-l-etikkahappokar-boksiamidi; N- [2- [4- (2-pyrimidyyli) -1-piperatsinyyli] etyyli] -35 heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a(1H)-karboksiamidi; N- [2- [4-( 2-metoksif enyyli ) -1-piperatsinyyli] etyy- li 5 94130 li]heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a(1H)-karboksiamidi; N- [ 2- [ 4- (3-kloorifenyyli) -1-piper at sinyy li ] etyyli]-heksahydro-2, 5-metanopentaleeni-3a(1H)-karboksiamidi; N-[2-[4-(3-(trifluorimetyyli)fenyyli)-1-piperatsi-5 nyyli]etyyli]heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a (1H) -kar boksiamidi; N- [ 3 - [4 - (2-pyrimidyyli) -l-piperatsinyyli]propyyli] -heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a(1H)-karboksiamidi; N- [ 3 - [4 - (2—metoksif enyyli) -1-piper atsinyy li]propyy-10 li]heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a(1H)-karboksiamidi; N-[3-[4-(3-kloor ifenyy1i) -1-piperatsinyy1i]propyy-li]heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a(1H)-karboksiamidi; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan ryhmiä, joi-15 den hiiliketjussa on 1 - 6 hiiliatomia. Termillä "alkoksi" tarkoitetaan ryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia. Termillä "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria ja bromia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten ja epäorgaanisten 20 happojen kuten vetykloridi-, vetybromidi-, sulfoni-, rikki-, fosfori-, typpi-, maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, pamoiini-, meripihka-, metaanisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, sitruuna-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, palmitiini-, itakoni- ja bentseenisulfoniha-25 pon kanssa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Uusilla, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yllättävät ja arvokkaat terapeuttiset ominaisuudet: niitä on tuskatiloja lieventäviä, ja/tai masennusta ehkäiseviä, ja/tai antipsykoottisia vaikutuksia (eli affiniteettia 5-30 HT1a-, 5-HT2- ja D2 -reseptoreihin). Yllättävät ja arvokkaat *; ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Sen sijaan edellä mainituista US-patenteista tunnetuilla yhdisteillä on kipua lieventävä vaikutus, sekä rauhoittava vaikutus (mitattuna motoorisen aktiivisuuden vähenemisenä, jota ei 35 nykyään pidetä toivottavana ominaisuutena).
6 94130 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on 5-HTU- ja 5-HT2- mutta sitä vastoin ei D2-reseptoreja sitovien kohtien selektiivisyyttä, voidaan käyttää tehokkaina tuskaa lievittävinä ja masennuksen vastaisina aineina.
5 Lisäksi tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on yhtä suuri affiniteetti 5-HT1A- ja D2-reseptoreja sitoviin kohtiin, voidaan käyttää sekä antipsykoottisina ja tuskaa lievittävinä aineina.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla on 10 keskushermostoon vaikuttavaa kolinergistä aktiivisuutta, voidaan käyttää hoidettaessa Alzheimerin tyyppiä olevaa seniiliä dementiaa (SDAT) ja Huntingdonin koreaa.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttäen useita synteesitapoja, joissa molekyyli koo-15 taan pienemmistä molekyylin osista.
Näin ollen tämä keksintö esittää menetelmää, jonka avulla voidaan valmistaa edellä kuvattua kaavan (I) mukaista yhdistettä ja joka käsittää jonkin seuraavista tavoista: 20 (a) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava R3 ^_ HN (CH2)m N-R2 (III) 25 käyttäen asyloivaa ainetta, joka sisältää ryhmän R5, jossa R5 on R1- (CH2) n-C (O) - (Ha) 30 jossa merkinnöillä n, m, R1, R2 ja R3 on edellä esitetty merkitys, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I), tai (b) kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan happoad-ditiosuolakseen lisäämällä happoa tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuola neutraloidaan, jolloin muodos-35 tuu yhdistettä, jolla on kaava (I).
7 94130
Toimittaessa kohdan (a) mukaisesti asylointi on tarkoituksenmukaista suorittaa emäksisissä olosuhteissa käyttäen yleisesti tunnettuja menetelmiä, joita käytetään sekundääristen ja tertiääristen amiinien valmistuksessa.
5 Esimerkkejä asyloivista aineista ovat kaavan R5OH mukaisten happojen johdannaiset kuten happohalogenidit, esimerkiksi kloridi, atsidi, anhydridi, seka-anhydridi (esimerkiksi karbonyylidi-imidatsolin kanssa muodostunut) tai aktivoidut esterit (esimerkiksi 1-bentsotriatsolyyli, 2,-10 3,4-trikloorifenyyli tai p-nitrofenyyli) tai O-asyyliure- at, joita saadaan karbodi-imideistä kuten dialkyylikarbo-di-imideistä, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidistä. Kuvauksia menetelmistä, joissa muodostuu amideja, on esitetty kirjallisuudessa - katso esimerkiksi teosta "The 15 Chemistry of Amides", Interscience Publisher, 1970. Kappale, joka alkaa sivulta 73 sarjassa "The Chemistry of Functional Groups", toim. Saul Patai, ja peptidikemiaa käsittelevät kirjat, esim. M. Bodanszky ja A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag, 1984. Osa 20 21 sarjasta Reactivity and Structure Concepts in Organic
Chemistry.
Edellä kuvattujen prosessien lähtöaineet ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa samankaltaisille yhdisteille tunnettuja menetelmiä käyttä-25 en, joissa tarvittaessa kootaan molekyyli helposti saatavissa olevista lähtöaineista.
Kaavan (IV) mukaisia piperatsiineja voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi antamalla bis-(2-kloorietyyli)amiinin reagoida kaavan H2NR2 mukaisen 30 amiinin tai aniliinin kanssa.
Yhdisteitä, joilla on kaava R4-Y, jossa R4 on O R3 R1- (CH2) „-C—N- (CH2) m (V) 1 35 · 8 94130 voidaan valmistaa (a) asyloimalla kaavan
HR3N-(CH2)mOH
mukainen hydroksyyliamiini asyloivalla aineella, joka si-5 sältää ryhmän
O
R’-iCH^-C-O- (Ila) 10 jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R4OH, ja (b) muuttamalla terminaalinen OH-ryhmä poistuvaksi ryhmäksi käyttäen tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi halogenoimalla (SOCl2:n avulla) tai sulfonoimalla. Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hapettamalla yhdisteitä, 15 joilla on kaava R4OH, esimerkiksi käyttäen pyridiinikloo- rikromaattia dikloorimetaanissa.
Edullisessa menetelmässä kaavan (II) mukaisen 1-adamantaanikarboksyylihappohalogenidin,noradamantaanikar-boksyylihappohalogenidin, indolikarboksyylihappohalogeni-20 din tai bentsofuraanikarboksyylihappohalogenidin on tarkoituksenmukaista antaa reagoida sopivasti substituoidun aminoalkyylipiperatsiinin kanssa, jolla on kaava (III) R3 25 I f~ \ HN-(CH2)m-N N-R2 (III) dikloorimetaanissa sopivan emäksen kuten trietyyliamiinin 30 läsnä ollessa, jolloin saadaan haluttu lopputuote (I).
Kaavio 1 c r3 /—\ 35 R1 (CH2)n — + HN — (CH2)m — N N-R1 (n) x (un •' li 9 94130 jossa X on halogenidi ja merkinnöillä R1, R2 ja R3 sekä m ja n on edellä annetut merkitykset. Erityisesti tapaukses-sa, jolloin R on bentsyyli, yhdisteen (I) hydrauksen jälkeen tuote, jossa R2 on H, käsitellään 2-klooripyrimidii-5 nillä, mikä on vaihtoehtoisen synteesin yhdisteelle (I) , jossa R2 on 2-pyrimidinyyli.
Luonnollisesti myös muita valmistusmenetelmiä, joita alan ammattilaisille tulee mieleen, voidaan käyttää valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä.
10 Edellä kuvatuissa valmistustavoissa käytetyt lähtö aineet ovat kaupallisesti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa kemian kirjallisuudessa esitettyjen menetelmien mukaisesti.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla joko va-15 paina emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina. Menetelmät, joiden avulla toinen sellainen muoto voidaan muuttaa toiseksi, ovat kemian alan ammattilaisten tuntemia.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on prekliininen 20 farmakologinen luonne kuten gepironilla (4,4-dimetyyli-l-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]-2,6-pi-peridiinidioni) ja ritanseriinillä (6-[2-[4-[bis(4-fluori-fenyyli)metyleeni)-l-piperidinyyli]-7-metyyli-5H-tiatsolo-[3,2-a]pyrimidin-5-oni). Gepironilla ja ritanseriinillä on 25 osoitettu olevan kliinistä aktiivisuutta tuskaa lievittävissä ja masennuksen vastaisissa paradigmoissa ja ne ovat osoittaneet ainutlaatuista kliinistä anksioselektii-vistä luonnetta, jolloin niiden tehokkuus on verrattavissa bentsodiatsepiinin diatsepamiin. Lisäksi useimmat krooni-30 sesti käytetyt antipsykoottiset lääkket aiheuttavat pyra-: midiradan ulkopuolisia sivuvaikutuksia kuten valeparkin- sonismia, tardiivia dyskinesiaa yms. Ihanteellisessa tapauksessa masennuksen, psykoosien ja tuskatilan hoidon tulisi olla sellaista, että siitä ei seuraa ei-toivottuja 35 sivuvaikutuksia. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi olla • « 10 94130 kuten ritanseriinilla ja buspironilla prekliinisiä tuskia lievittäviä ja masennuksenvastaisia vaikutuksia sivuvaikutusten ollessa mahdollisimman vähäisiä. Buspironin kaltaisen luonteensa perusteella keksinnön mukaisilla yhdisteil-5 lä voidaan ajatella olevan kliinistä arvoa hoidettaessa tuskaneurooseja. Lisäksi sentraaliseen kolinergiseen aktiivisuuteen perustuen tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa sentraalisia kolinergisiä toimintahäiriöitä kuten Alzheimerin tyyppistä seniiliä 10 dementiaa (SDTA).
Käytettäessä tuskatilojen lievitykseen tai masennuksen vastaisena aineena aktiivisten aineiden tehokas annos voi näissä hoidoissa vaihdella käytetyn yhdisteen mukaan ja hoidettavan tilan vakavuuden ja luonteen mukaan. 15 Hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla ja sen jälkeen annostusta tarvittaessa lisätään halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi. Tavallisesti keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan mieluiten sellaisina pitoisuuksina, joilla saavutetaan tavallisesti tehokkaita tuloksia, ilman että aiheu-20 tetaan haitallisia tai vahingollisia sivuvaikutuksia.
Jos keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään tuska-tilojen lievitykseen/masennuksen vastaisina aineina tai tuskatilojen lievitykseen/antipsykoottisina aineina, ne voidaan saattaa suun kautta annettaviin muotoihin kuten 25 tableteiksi, kapseleiksi tms. Yhdisteitä voidaan antaa yksin tai niitä voidaan yhdistää tavallisten kantaja-aineiden kuten magnesiumkarbonaatin, magnesiumstearaatin, talkin, sokerin, laktoosin, pektiinin, dekstriinin, tärkkelyksen, gelatiinin, tragantin, metyyliselluloosan, nat-30 riumkarboksimetyyliselluloosan, matalan sulamispisteen ·' omaavan vahan, kaakaovoin tms. kanssa. Lisäksi voidaan käyttää laimentimia, makuaineita, liuottimia, voiteluaineita, suspendoivia aineita, sideaineita, tablettia ha-joittavia aineita tms. Yhdisteet voidaan kapseloida muiden 35 kantaja-aineiden kanssa tai ilman niitä. Kaikissa tapauk- • 1 11 94130 sissa aktiivisen aineosan osuuden mainitussa kiinteässä tai nestemäisessä koostumuksessa tulee olla riittävä ainakin saamaan aikaan haluttu aktiivisuus suun kautta annettaessa. Yhdisteet voidaan antaa myös ruiskeena ruuansula-5 tuskanavan ulkopuolisesta, jolloin niitä käytetään steriilinä liuoksena, joka sisältää muita komponentteja, esimerkiksi riittävästi suolaliuosta tai sokeria, jotta liuos on isotoninen. Niin ollen tämä keksintö koskee farmaseuttista koostumusta, joka sisältää kaavan (I) mukaista yhdistettä 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Keksinnön mukaisten yhdisteiden masennuksenvastainen vaikutus ja niiden odotettu pyramidiradan ulkopuolisten sivuvaikutusten puuttuminen voidaan osoittaa tavallisia farmakologisia 15 menetelmiä käyttäen, joita on kuvattu tarkemmin myöhemmin esitettävissä esimerkeissä.
Seuraavissa esimerkeissä on esitetty keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta ja farmakologista testausta.
20 Esimerkki 1 N- [ 3 - [ 4 - (2 -metoks i f enyy 1 i) - 1-piperats inyy 1 i ] propyy-li]trisyklo[3.3.1. l3'7]dekaani-l-karboksiamidihydroklori-dihemihydraatti
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi [4-(2-metoksi-25 fenyyli)piperatsino]propyyliamiinia (2,5 g, 0,01 mol) 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin adamantaani-l-karbok-syylihappokloridia (2,02 g, 0,010 mol) ja trietyyliamiinia (2 g, 0,02 mol). Sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Dikloorimetaaniliuos pestiin vedellä, kuivattiin 30 vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alenne-·' tussa paineessa. Jäännös kroamtografoitiin käyttäen HP- LC:a. Toistuneissa preparoinneissa jäännös liuotettiin e-tyyliasetaattiin (10 ml) ja sille suoritettiin flash-kro-matografointi käyttäen silikageelillä täytettyä 9 tuuman 35 (22,5 cm) kolonnia ja eluenttina etyyliasetaattia. Otsikon 12 94130 mukainen yhdiste (TLC Rf = 0,53 30-% metanoli/etyyliase-taattisysteemissä) erotettiin ja muutettiin hydrokloridi-hemihydraattisuolaksi käyttäen HCl:n etanoliliuosta (2,3 g), sp. 186 - 190 °C.
5 Bruttokaava: C25H37N302 · HC1 · 0,5H20 laskettu C 65,69; H 8,60; N 9,19 % todettu C 66,04; H 8,26; N 9,18 %.
Esimerkki 2 N- [2-[4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-10 trisyklo [3.3.1.I3'7] dekaani-l-karboksiamidi-dihydrokloridi- hydraatti
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi [4-(2-pyrimi-dinyyli)piperatsino]etyyliamiinia (2,0 g, 0,01 mol) 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin adamantaani-l-karbok-15 syylihappokloridia (3,6 g, 0,018 mol) ja trietyyliamiinia (2,9 g, 0,015 mol). Sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Dikloorimetaaniliuosta pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliase-20 taattin (10 ml) ja kromatografoitiin silikageelipylvään avulla käyttäen eluenttina etyyliasetaattia. Otsikon mukainen yhdiste otettiin talteen ja muutettiin dihydro-kloridihydraattisuolaksi käyttäen HCl:n etanoliliuosta (2,4 g); sp. 237 - 239 °C.
25 Bruttokaava: C21H31N50· 2HC1-H20 laskettu C 54,80; H 7,66; N 15,21 % todettu C 54,99; H 6,91; N 15,14 %.
Esimerkki 3 N- [ 2 - [4 - (2-metoksif enyyli) -1-piperatsinyyli] etyy-30 li] trisyklo [3.3 . 1. l3,7]dekaani-l-karboksiamidi-dihydroklo-ridi·0,75-hydraatti
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi [4-(2-metoksi-fenyyli)piperatsino]etyyliamiinia (2,53 g, 0,01 mol) 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin adamantaani-l-karbok-35 syylihappokloridia (3 g, 0,02 mol) ja trietyyliamiinia • · .
II
941 30 13 (2 g, 0,02 mol). Sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Dikloorimetaaniliuosta pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökselle suoritettiin kromato-5 grafointin preparatiivista HPLC:a käyttäen. Toistuneiden preparointien jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml) ja sille suoritettiin flash-kromatografointi käyttäen 9 tuuman (22,5 cm) silikageelipylvästä ja eluent-tina etyyliasetaattia. Otsikon mukainen yhdiste (TLC Rf = 10 0,65 30-% metanoli/etyyliasetaattisysteemissä) otettiin talteen ja muutettiin dihydrokloridiseskvihydraattisuolak-si HCl:n etanoliliuoksella (1,6 g), sp. 206 - 212 eC.
Bruttokaava: C24H35N302 2HC1 · 0,75H20 laskettu C 59,56; H 8,02; N 8,68 % 15 todettu C 59,65; H 7,38; N 8,65 %.
Esimerkki 4 N-(2-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-tr isyklo [3.3.1.13,7] dekaani-l-karboksiamididihydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi [4-(m-kloori-20 fenyyli)piperatsino]etyyliamiinia (2,5 g, 0,01 mol) 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin adamantaani-l-karbok-syylihappokloridia (5 g, 0,018 mol) ja trietyyliamiinia (3,6 g, 0,018 mol). Sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Dikloorimetaaniliuosta pestiin vedellä, 25 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutet tiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml) ja kromatografoitiin silikageelipyl-väällä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia. Otsikon mukainen yhdiste otettiin talteen ja muutettiin dihydro-30 kloridisuolaksi HCl:n etanoliliuoksella (0,7 g), sp. 210 - : 213 °c.
Bruttokaava: 1N30 · 2 HC1 laskettu C 58,17; H 7,22; N 8,45 % todettu C 57,70; H 7,02; N 8,61 %.
• · » 14 94130
Esimerkki 5 N- [2- [4- (2-pyrimidyyli ) -1-piperatsinyyli ] etyyli ] -bentsofuraani-2-karboksiamididihydrokloridihydraatti
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi [4-(2-pyrimi-5 dinyyli)piperatsino]etyyliamiinia (2,0 g, 0,01 mol) 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin bentsofuraani-2-karbok-syylihappokloridia (2,6 g, 0,014 mol) ja trietyyliamiinia (2 g, 0,02 mol). Sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Dikloorimetaaniliuosta pestiin vedellä, kui-10 vattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökselle suoritettiin prepara-tiivinen HPLC. Otsikon mukainen yhdiste otettiin talteen ja muutettiin dihydrokloridihydraattisuolaksi HCl:n etano-liliuoksella (0,5 g), sp. 193 °C.
15 Bruttokaava: C19H21N502 -2HC1 -H20 laskettu C 51,59; H 5,70; N 15,83 % todettu C 51,42; H 5,50; N 15,71 %.
Esimerkki 6 N- [3- [ 4— (2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyy-20 li]bentsofuraani-2-karboksiamididihydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi [4-(2-metoksifenyyli )piperatsino]propyyliamiinia (1,0 g, 0,04 mol) 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin bentsofuraani-2-karbok-syylihappokloridia (1,01 g, 0,056 mol) ja trietyyliamiinia 25 (1 g, 0,01 mol). Sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Dikloorimetaaniliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökselle suoritettiin preparatiivinen HPLC käyttäen silikageelipylvästä ja eluenttina etyyliase-30 taattia. Otsikon mukainen yhdiste otettiin talteen ja muu tettiin dihydrokloridisuolaksi HCl:n etanoliliuoksella (0,9 g), sp. 228 - 232 eC.
Bruttokaava: C23H21N303 -2HC1 laskettu C 59,23; H 6,27; N 9,01 % 35 todettu C 59,59; N 6,12; N 8,84 %. 1 li « .
15 94130
Esimerkki 7 N- [3-[4-( 2-metoksif enyyli)-1-piperatsinyyli ]propyy-li]-(lH)-indoli-2-karboksiamididihydrokloridihydraatti
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin sekoittamal-5 la [4-(2-metoksifenyyli)piperatsino]propyyliamiinia (1,4 g, 0,005 mol), indoli-2-karboksyylihappokloridia (1,0 g, 0,005 mol) ja trietyyliamiinia (1 g, 0,01 mol) 50 ml:ssa dikloorimetaania 24 tunnin ajan. Dikloorimetaani-liuos pestiin vedellä, kuivattiin (vedetön natriumsulfaat-10 ti) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökselle suoritettiin preparatiivinen HPLC käyttäen silikageelipyl-västä ja eluenttina etyyliasetaattia ja haluttu tuote (TLC Rf = 0,65 30-% metanoli/etyyliasetaattisysteemissä) otettiin talteen ja muutettiin dihydroklorididihydraattisuo-15 läksi HCl:n etanoliliuoksella, sp. 173 - 178 °C.
Bruttokaava: C23H2eN402 12HC1 -2H20 laskettu C 55,49; H 6,41; N 10,73 % todettu C 55,09; H 6,83; N 11,17 %.
Esimerkki 8 20 N-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyy- li]trisyklo[3.3.1. l3,7]dekaani-l-karboksiamididihydroklo-ridiseskvihydraatti
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi [4-(3-kloori-fenyyli)piperatsino]propyyliamiinia (1,28 g, 0,005 mol) 50 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin adamantaani-l-karbok-syylihappokloridia (1,0 g, 0,005 mol) ja trietyyliamiinia (1 g, 0,01 mol). Sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Dikloorimetaaniliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alenne-30 tussa paineessa. Jäännökselle suoritettiin preparatiivinen HPLC käyttäen silikageelipylvästä ja eluenttina etyyliasetaattia. Otsikon mukainen yhdiste otettiin talteen ja muutettiin dihydrokloridisuolaksi HCl:n etanoliliuoksella (1,5 g), sp. 209 - 210 °C. 2 2 · 16 94130
Bruttokaava: C^H^ClNjO · 2HC1 · 1,50H20 laskettu C 55,87; H 4,72; N 8,14 % todettu C 56,05; H 7,62; N 7,69 %.
Esimerkki 9 5 N-[2-[4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]- 3-metyylitrisyklo[3.3.1. l3,7]dekaani-l-etikkahappokarboksi-amididihydrokloridihemihydraatti
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin sekoittamalla [4-(2-pyrimidinyyli)piperatsino)etyyliamiinia (2,0 g, 10 0,009 mol), 3-metyyliadamantaani-l-etikkahapon bromietyy- liesteriä (2,34 g, 0,01 mol) ja trietyyliamiinia (1,0 g, 0,015 mol) 50 ml:ssa dikloorimetaania 24 tunnin ajan. Di-kloorimetaaniliuos pestiin vedellä, kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. 15 Jäännökselle suoritettiin preparatiivinen HPLC käyttäen silikageelipylvästä ja eluenttina etyyliasetaattia ja haluttu tuote otettiin talteen ja muutettiin dihydrokloridi-hemihydraattisuolaksi HCl:n etanoliliuoksella, sp. 248 -251 °C.
20 Bruttokaava: C23H35N50· 2HC1 · 0,50H20 laskettu C 57,61; H 7,99; N 14,61 % todettu C 57,08; H 7,70; N 14,39 %.
Esimerkki 10 N- [ 3 - [ 4 - (2-pyrimidyyli) -1-piperatsinyyli)propyyli]-25 trisyklo[3.3.1. l3,7]dekaani-l-karboksiamidihydrokloridi-hydraatti
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi [4-(2-pyrimi-dinyyli)piperatsino]propyyliamiinia (1,12 g, 0,005 mol) 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin adamantaani-l-karbok-30 syylihappokloridia (1 g, 0,005 mol) ja trietyyliamiinia (1 [ g, 0,01 mol). Sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Dikloorimetaaniliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökselle suoritettiin preparatiivinen 35 HPLC käyttäen silikageelipylvästä ja eluenttina etyyliase-
II
17 94130 taattia. Otsikon mukainen yhdiste otettiin talteen ja muutettiin hydrokloridihydraattisuolaksi HCl:n etanoliliuok-sella (1,6 g), sp. 146 - 148 °C.
Bruttokaava: C22H33NsO · HCl · H20 5 laskettu C 60,32; H 8,29; N 15,99 % todettu C 60,57; H 8,49; N 15,10 %.
Esimerkki 11 N- [ 2- (4- (3-kloor if enyyli) -1-piperatsinyyli]etyyli]- 3-metyylitrisyklo[3.3.1. l3,7]dekaani-l-etikkahappokarboksi-10 amididihydrokloridi·2,5-hydraatti
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin sekoittamalla [4-(3-kloorifenyyli)piperatsino]etyyliamiinia (2,5 g, 0,010 mol), 3-metyyliadamantaani-l-etikkahapon bromietyy-liesteriä (2,67 g, 0,01 mol) ja trietyyliamiinia (2,0 g, 15 0,025 mol) 50 ml:ssa dikloorimetaania 24 tunnin ajan. Di- kloorimetaaniliuos pestiin vedellä, kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökselle suoritettiin preparatiivinen HPLC käyttäen silikageelipylvästä ja eluenttina etyyliasetaattia ja ha-20 luttu tuote otettiin talteen ja muutettiin dihydrokloridi-• 2,5-hydraattisuolaksi HCl:n etanoliliuoksella, sp. 178 -182 °c.
Bruttokaava: C25H36C1N30 · 2HC1 2,50H20 laskettu C 54,80; H 7,91; N 7,67 % 25 todettu C 54,44; H 6,97; N 7,49 %.
Esimerkki 12 N-[2-[4- (2-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli)etyyli ] -3-metyylitrisyklo[3.3.1. l3,7]dekaani-l-etikkahappokar-boksiamididihydrokloridi 30 Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi [4-(2-metoksi- !. f enyyli) piperatsino] etyyliamiinia (2,0 g, 0,008 mol) 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 3-metyyliadamantaani-l-karboksyy1ihappokloridia (2,1 g, 0,004 mol) ja trietyyliamiinia (1 g, 0,01 mol). Sekoitusta jatkettiin huoneen-35 lämpötilassa yli yön. Dikloorimetaaniliuos pestiin vedel- • ( 18 94130 lä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökselle suoritettiin preparatiivinen HPLC käyttäen silikageelipylvästä ja elu-enttina etyyliasetaattia. Otsikon mukainen yhdiste otet-5 tiin talteen ja muutettiin dihydrokloridisuolaksi HCl:n etanoliliuoksella (1,3 g), sp. 194 - 197 °C.
Bruttokaava: C26H39N302 · 2HC1 laskettu C 62,64; H 8,29; N 8,43 % todettu C 62,07; H 7,75; N 8,76 %.
10 Esimerkki 13 N- [2-[4 - (2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli)-heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a (1H) -karboksiamididihyd-rokloridihemihydraatti
Noradamantaani-3-karboksyylihapon (0,6 g, 3,6-10-3 15 mol) sekoitettuun liuokseen 25 mltssa trikloorimetaania kuivassa typpiatmosfäärissä lisättiin karbonyylidi-imidat-solia (0,58 g, 3,6-10-3 mol). Saatua liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolme tuntia, jona aikana kehittyi kaasua (C02) . Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 20 2-[1-(2-pyrimidyy1i)-4-piperatsinyy1i]aroinoetaania (0,75 g, 3,6-10-3 mol) 25 ml:ssa trikloorimetaania, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin typessä ympäristön lämpötilassa 2 päivää. Seos laimennettiin tilavuuteen 150 ml tri-kloorimetaanilla, pestiin kolmella 100 ml:n erällä vettä, 25 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Haluttu tuote (TLC piidioksidilla 30-% metanoli/etyyliasetaattisysteemi, Rf = 0,45) eristettiin käyttäen laskeutuvaa kromatografiaa silikageelillä ja muutettiin dihydrokloridihemihydraattisuolaksi (0,84 g, 30 saanto 50 %), sp. 210 - 211 °C.
I Bruttokaava: C20H29N5O · 2HC1 · 0,5 0H2O
laskettu C 54,87; H 7,36; N 16,00 % todettu C 54,69; H 7,13; N 16,56 %.
Esimerkki 14 35 N-[2-[4- (2-metoksif enyy 1 i) -1 -piperatsinyy 1 i] etyy- 1 < a 19 94130 li]heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a (1H) -karboksiamididi-hydrokloridi
Noradamantaani-3-karboksyylihapon (0,6 g, 3,6·10'3 mol) sekoitettuun liuokseen 25 ml:ssa trikloorimetaania 5 kuivassa typpiatmosfäärissä lisättiin karbonyylidi-imidat- solia (0,58 g, 3,6-10'3 mol). Saatua liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolme tuntia, jona aikana kehittyi kaasua (C02) . Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 2-[1-(2-metoksi fenyyli)-4-piperats inyy1i]aminoetaania 10 (0,85 g, 3,6-103 mol) 25 ml:ssa trikloorimetaania, ja saa tua reaktioseosta sekoitettiin typessä ympäristön lämpötilassa 2 päivää. Seos laimennettiin tilavuuteen 150 ml tri-kloorimetaanilla, pestiin kolmella 100 ml:n erällä vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin 15 pyöröhaihduttimessa. Haluttu tuote (TLC piidioksidilla 20-% metanoli/etyyliasetaattisysteemi, Rf = 0,47) eristettiin käyttäen laskeutuvaa kromatografiaa silikageelillä ja muutettiin dihydrokloridisuolaksi (0,84 g, saanto 56 %), sp. 192 - 193 °C.
20 Bruttokaava: C23H33N302 · 2HC1 laskettu C 60,46; H 7,66; N 9,20 % todettu C 60,06; H 7,48; N 9,14 %.
Esimerkki 15 N- [2- [ 4 - (3-kloorif enyyli) -l-piperatsinyyli] etyyli ] -25 heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a (1H) -karboksiamididihyd- rokloridi f * · -3
Noradamantaani-3-karboksyylihapon (0,6 g, 3,6110 mol) sekoitettuun liuokseen 25 ml:ssa trikloorimetaania kuivassa typpiatmosfäärissä lisättiin karbonyylidi-imidat-30 solia (0,58 g, 3,6-10‘3 mol). Saatua liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolme tuntia, jona aikana kehittyi kaasua (C02) . Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 2-[1-(3-kloorifenyy1i)-4-piperatsinyy1i]aminoetaania (0,86 g, 3,6-10-3 mol) 25 ml:ssa trikloorimetaania, ja saa-35 tua seosta sekoitettiin typessä ympäristön lämpötilassa 2 e « 20 94130 päivää. Seos laimennettiin tilavuuteen 150 ml trikloori-metaanilla, pestiin kolmella 100 ml:n erällä vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Haluttu tuote (TLC piidioksidilla, 5 20-% metanoli/etyyliasetaattisysteemi, Rf = 0,55) eristet tiin käyttäen laskeutuvaa kromatografiaa silikageelillä ja muutettiin dihydrokloridisuolaksi (0,75 g, saanto 43 %) , sp. 226 - 227 °C.
Bruttokaava: C22H30ClN3O · 2HC1 10 laskettu C 57,33; H 6,99; N 9,12 % todettu C 57,58; H 7,10; N 9,12 %.
Esimerkki 16 N-[2-[4-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli)-1-piperatsi-nyyli ] etyyli ]heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a (1H) -kar-15 boksiamididihydrokloridi
Noradamantaani-3-karboksyylihapon (0,6 g, 3,6· 10*3 mol) sekoitettuun liuokseen 25 ml:ssa trikloorimetaania kuivassa typpiatmosfäärissä lisättiin karbonyylidi-imidat-solia (0,58 g, 3,610'3 mol). Saatua liuosta sekoitettiin 20 ympäristön lämpötilassa kolme tuntia, jona aikana kehittyi kaasua (C02) . Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 2-[l-(3-kloorifenyyli)-4-piperatsinyyli]aminoetaania (0,98 g, 3,6· 10'3 mol) 25 mlrssa trikloorimetaania, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin typessä ympäristön lämpöti-·· 25 lassa 2 päivää. Seos laimennettiin tilavuuteen 150 ml tri-kloorimetaanilla, pestiin kolmella 100 ml:n erällä vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Haluttu tuote (TLC piidioksidilla, 10-% metanoli/etyyliasetaattisysteemi, Rf = 0,40) eristet-30 tiin preparatiivisen HPLC:n avulla käyttäen silikageeliä ja gradienttia 0 % - 5 % metanolia etyyliasetaatissa ja muutettiin dihydrokloridisuolaksi (0,88 g, saanto 50 %), sp. 222 - 223 °C.
Bruttokaava: C^H^F^O · 2HC1 35 laskettu C 55,87; H 6,52; N 8,50 % todettu C 56,12; H 6,90; N 8,42 %.
21 94130
Esimerkki 17 N-[3-[4- (2-pyrimidyyli) -l-piperatsinyyli]propyyli]-heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a (1H) -karboksiamididihyd-rokloridi 5 Noradamantaani-3-karboksyylihapon (0,6 g, 3,6*10‘3 mol) sekoitettuun liuokseen 25 ml:ssa trikloorimetaania kuivassa typpiatmosfäärissä lisättiin karbonyylidi-imidat-solia (0,58 g, 3,6-10'3 mol). Saatua liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolme tuntia, jona aikana kehittyi 10 kaasua (C02) . Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 3-[1-(2-pyrimidyyli)-4-piperatsinyyli]aminopropaania (0,80 g, 3,6*10'3 mol) 25 ml:ssa trikloorimetaania, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin typessä ympäristön lämpötilassa 2 päivää. Seos laimennettiin tilavuuteen 150 ml tri-15 kloorimetaanilla, pestiin kolmella 100 ml:n erällä vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Haluttu tuote (TLC piidioksidilla, 30-% metanoli/etyyliasetaattisysteemi, Rf = 0,44) eristettiin preparatiivisen HPLC:n avulla käyttäen silikageeliä 20 ja gradienttia 2 % - 5 % metanolia etyyliasetaatissa ja muutettiin dihydrokloridisuolaksi (0,65 g, saanto 42 %), sp. 229 - 230 °C.
Bruttokaava: C21H31NsO · 2HC1 laskettu C 57,01; H 7,52; N 15,83 % *:* 25 todettu C 56,64; H 7,51; N 15,49 %.
• «
Esimerkki 18 N- [ 3- [ 4- (2-metoksif enyy li) -1-piperatsinyyli]propyy-1 i ] heksahydr o- 2,5 -metanopent a leeni-3a(lH) -kar boks iam id id i -hydrokloridi 30 Noradamantaani-3-karboksyylihapon (0,6 g, 3,6·10*3 mol) sekoitettuun liuokseen 25 ml:ssa trikloorimetaania kuivassa typpiatmosfäärissä lisättiin karbonyylidi-imidat-solia (0,58 g, 3,610'3 mol). Saatua liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolme tuntia, jona aikana kehittyi 35 kaasua (C02) . Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 22 94130 3-[l-(2-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli]aminopropaania (0,91 g, 3,6·10 3 mol) 25 mlrssa trikloorimetaania, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin typessä ympäristön lämpötilassa 2 päivää. Seos laimennettiin tilavuuteen 150 ml tri-5 kloorimetaanilla, pestiin kolmella 100 ml:n erällä vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Haluttu tuote (TLC piidioksidilla, 30-% metanoli/etyyliasetaattisysteemi, Rf = 0,45) eristettiin silikageelillä käyttäen laskevaa kromatografiaa ja 10 muutettiin dihydrokloridisuolaksi (0,96 g, saanto 56 %), sp. 201 - 202 °C.
Bruttokaava: C24H35N302 · 2HC1 laskettu C 61,27; H 7,93; N 8,93 % todettu C 60,88; H 7,81; N 8,81 %.
15 Esimerkki 19 N-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]propyy-li]heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a (1H) -karboksiamidi-hydrokloridi
Noradamantaani-3-karboksyylihapon (0,6 g, 3,6-10-3 20 mol) sekoitettuun liuokseen 25 ml:ssa trikloorimetaania kuivassa typpiatmosfäärissä lisättiin karbonyylidi-imidat-solia (0,58 g, 3,6·10-3 mol). Saatua liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolme tuntia, jona aikana kehittyi kaasua (C02) . Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 3-'* 25 [1-(3-kloorifenyyli)-4-piperatsinyyli]aminopropaania(0,92 * ' .7 . . · · g, 3,610 mol) 25 mltssa trikloorimetaania, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin typessä ympäristön lämpötilassa 2 päivää. Seos laimennettiin tilavuuteen 150 ml trikloori-metaanilla, pestiin kolmella 100 ml:n erällä vettä, kui-30 vattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Haluttu tuote (TLC piidioksidilla, 20-% metanoli/etyyliasetaattisysteemi, Rf = 0,52) eristettiin silikageelillä käyttäen laskevaa kromatografiaa ja muutettiin hydrokloridisuolaksi (0,74 g, saanto 47 %), 35 sp. 236 - 237 °C.
4 » 23 94130
Bruttokaava: C23H32C1N30 · HC1 laskettu C 63,00; H 7,59; N 9,58 % todettu C 62,84; H 7,66; N 9,57 %.
Esimerkki 20 5 Keksinnön mukaiset yhdisteet kehitettiin niiden limbisen D-2-dopamiinireseptorin sitomisen estokyvyn takia. Tässä in vitro -kokeessa mitataan testattavien yhdisteiden kykyä sitoutua dopamiinireseptoriryhmiin. Niillä yhdisteillä, joilla on suuri sitoutumisteho, on hyvät mah-10 dollisuudet saada aikaan antipsykoottisia vaikutuksia.
Koe suoritetaan seuraavalla tavalla:
Useilta rotilta katkaistaan kaula ja aivot poistetaan nopeasti. Limbinen aivokudos (nucleus accumbes, vä-liseinäalue, tuberculum olfactorium) paloitellaan ja homo-15 genoidaan jäillä 9 tilavuusyksikköön puskuria (50 mM Tris-HC1, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM caci2, 1 mM MgCl2, 0,1 % L-askorbiinihappoa, 10 μΜ pargyliinihydrokloridi, pH 7,1) Polytron-homogenisaattorin avulla käyttäen asetuksella 5 kolmea 15 sekunnin hajoitusjaksoa. Sen jälkeen homogenaat-20 ti laimennetaan puskurilla 4-kertaiseen tilavuuteen ja sentrifugoidaan 20 min ajan (3 0 000 g) ja supernatantti poistetaan. Pelletti suspendoidaan uudelleen samaan tilavuuteen puskuria ja sentrifugoidaan kuten aiemmin ja supernatantti heitetään taas pois. Tämä pelletti suspendoi-25 daan samaan tilavuuteen puskuria kuin homogenoinnin yhteydessä ja tämän valmisteen proteiinipitoisuus määritetään käyttäen Lowryn menetelmää. Homogenaatti säilytetään käyttöön asti pakastettuna lämpötilassa -70 °C.
30 μΐ homogenaattia (0,2 - 0,3 mg proteiinia/näyte) 30 inkuboidaan käyttäen 0,3 nM 3H-spiroperidolia (New England Nuclear) ja eri pitoisuuksia testattavaa lääkettä kokonaistilavuudessa 1 ml, joka on saavutettu lisäämällä edel- 24 94130 lä esitettyä puskuria, 10 min ajan lämpötilassa 37 °C vesihauteessa. Kaikki koeputket sisältävät 30 nM ketanse-riiniä S-in^-reseptoreihin sitoutumisen estämiseksi. Inku-boinnin lopussa jokaiseen putkeen lisätään 3 ml kylmää 5 Tris-HCl:a (50 mM, pH 7,7) ja sisällöt suodatetaan nopeasti alipaineen avulla Whatman GF/B-lasikuitusuodattimia käyttäen. Suodattimet pestään sen jälkeen nopeasti kolme kertaa 3 ml:11a samaa puskuria, laitetaan tuikelaskenta-astioihin ja ravistetaan 15 min 10 ml:n kanssa Hydrofluor 10 (National Diagnostics) -tuikelaskentaseosta. Sen jälkeen suoritetaan laskenta käyttäen Packard 460CD-tuikelaskuria.
Spesifinen sitoutuminen määritetään kokonaissitou-tumisen ja 10 μΜ sulpiridin läsnä ollessa tapahtuvan sitoutumisen erotuksena. Testattavien lääkkeiden eri pitoi-15 suuksien läsnä ollessa tapahtuva sitoutuminen on laskettu prosentteina spesifisestä sitoutumisesta, kun lääkettä ei ole mukana. Nämä tulokset on ilmoitettu sitoutumisprosen-tin logaritmina testattavan lääkkeen pitoisuuden logaritmin funktiona. Sen jälkeen lineaarisen regression avulla 20 saadaan suora 95 %:n luotettavuusrajoin, ja suoran avulla voidaan kääänteisesti ennustaa ICgg-arvot. Sen jälkeen (estovakio) lasketaan käyttäen kaavaa: :1 25 K. = -Γ3-- ' 1 1 t^H-spiroperidoli] 1 + £
KD
jossa KD =0,3 nM spiroperidolin sitoutumiselle 30
Vertaiiuyhdisteet ja 95 %:n luotettavuusalue
Haloperidoli 4,0(3,0-5,6)nM
Klotsapiini 34 (23 - 54 ) nM
35 Flufenatsiini 4,5 (3,6 - 5,6) nM
Sulpiridi 376 (174 - 5000) nM
25 94130
Joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden ja tekniikan tason mukaisen yhdisteen gepironin (4,4-dimetyyli- 1- [4- [4-( 2-pyrimidinyyli )-l-piperatsinyyli]butyyli] -2, 6-piperidiinidioni) tässä kokeessa saadut koetulokset on 5 esitetty taulukossa 1.
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on D2“reseptoriaffiniteettia, joka saa aikaan tehokkaan antipsykoottisen vaikutuksen.
Esimerkki 21 10 5-HT^Ä-serotoniinireseptorin sitomisen estoa in vitro käytetään määritettäessä sitä, onko testattavalla yhdisteellä 5-HT1A~reseptoriaffiniteettia ja onko havaittavissa gepironin kaltaista tuskaa lievittävää vaikutusta.
Koe suoritetaan seuraavalla tavalla: 15 Sprague Dawley -urosrottien aivotursokudosta lei- kellään ja homogenoidaan jäillä 40 tilavuusosassa puskuria A (50 mM Tris-HCl, pH « 7,7) Polytron-homogenisaattorin avulla käyttäen asetuksella 5 kolmea 15 sekunnin hajoitus-jaksoa. Sen jälkeen homogenaatti sentrifugoidaan käyttäen 20 kierrosnopeutta 20 000 kierrosta/min (RC5-B; 50 000 g) ja supernatantti poistetaan. Pelletti suspendoidaan uudelleen 40 tilavuusosaan samaa puskuria ja inkuboidaan lämpötilassa 37 °C 10 min ajan endogeenisen serotoniinin poistamiseksi. Sen jälkeen homogenaatti sentrifugoidaan (kuten ·· 25 yllä) ja supernatantti heitetään pois. Pelletti suspendoidaan sen jälkeen 100 tilavuusosaan puskuria B (50 mM Tris HC1, pH - 7,7, sisältää 0,1 % askorbaattia, 10 M paragy-liiniä ja 4 mM CaC^) ja käsitellään ultraäänellä. Otetaan näyte proteiinimääritystä varten Lowryn menetelmällä ja 30 jäännös säilytetään pakastettuna lämpötilassa -70 eC käyttöön saakka.
Homogenaattia (50 μΐ; 0,4 - 0,6 mg proteiinia/näy- 3 te) inkuboidaan 10 μ1:η kanssa (1,5 - 1,8 nM) H-8-hydrok- 3 si-2-(di-n-propyyliamino)tetraliinia ( H-8-0H-DPAT) lopul-35 lisessa tilavuudessa 2 ml, joka on saavutettu lisäämällä 1 · 4 26 94130 puskuria, 10 min ajan lämpötilassa 37 eC. Inkuboinnin päätyttyä jokaiseen putkeen lisätään 3 ml kylmää puskuria A ja putkien sisällöt suodatetaan nopeasti käyttäen Whatman GF/B -lasikuitusuodattimia. Suodattimet pestään sen jäl-5 keen nopeasti kaksi kertaa käyttäen 3 ml samaa puskuria, laitetaan tuikelaskenta-astioihin ja ravistetaan 15 min 10 ml:n kanssa Hydrofluor-tuikelaskentaseosta (National Diagnostics). Sen jälkeen suoritetaan laskenta käyttäen Packard 460CD-tuikelaskuria.
10 Spesifinen sitoutuminen määritetään kokonaissitou- tumisen ja ylimääräisen merkitsemättömän serotoniinin läsnä ollessa tapahtuvan sitoutumisen erotuksena. Testattavien lääkkeiden eri pitoisuuksilla tapahtuva sitoutuminen on laskettu prosentteina spesifisestä sitoutumisesta, kun 15 lääkettä ei ole mukana. Nämä tulokset on ilmoitettu sitou-tumisprosentin logaritmina testattavan lääkkeen pitoisuuden logaritmin funktiona. Sen jälkeen lineaarisen regression avulla saadaan suora 95 %:n luotetavuusrajoin, ja suoran avulla voidaan käänteisesti ennustaa IC_rt-arvot.
DU
20 Sen jälkeen (estovakio) lasketaan käyttäen kaavaa: K. = _3-^- l [-’H-8-OH-DPAT] 1 + -k-
KD
·♦ 25 jossa Kp - 1,8 nM 8-OH-DPAT:n sitoutumiselle aivotursossa Käytettäessä tätä testiä keksinnön mukaisille yhdisteille saatiin taulukossa 1 esitetyt tulokset.
30 Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yh disteillä on kohtalaisen - erittäin suuri affiniteetti 5-HT^A-reseptorikohtaan, mikä tarkoittaa hyvää vaikutuskykyä anksiolyyttiseen aktiivisuuteen.
27 94130
Esimerkki 22 3 H-spiroperidolin 5-HT2~esto on määritetty samalla tavalla reseptorikudoksena rotan aivokuorihomogenaatin avulla käyttäen muunnettua Fieldsin et ai. mentelmää Brain 5 Res. 136 (1977) 578; Yamamura et ai., toim., Neurotrans-mitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y. 1978; ja Creese et ai., Eur. J. Pharmacol. 49 (1978) 20.
Koe suoritetaan seuraavalla tavalla:
Useilta rotilta katkaistaan kaula ja aivot poiste-10 taan nopeasti. Kuorikudos paloitellaan ja homogenoidaan jäillä 9 tilavuusosassa puskuria (50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1 % L-askorbii-nihappoa, 10 μΜ pargyliinihydrokloridia, pH 7,1) Polytron-homogenisaattorin avulla 5 käyttäen kolmea 15 sekunnin 15 hajoitusjaksoa. Sen jälkeen homogenaatti laimennetaan 4- kertaiseen tilavuuteen ja sentrifugoidaan 20 min ajan (30 000 g) ja supernatantti poistetaan. Pelletti suspen-doidaan uudelleen samaan tilavuuteen puskuria ja sentrifugoidaan kuten aiemmin ja supernatantti heitetään jälleen 20 pois. Tämä pelletti suspendoidaan samaan tilavuuteen puskuria kuin homogenoinnin yhteydessä ja tämän valmisteen proteiinipitoisuus määritetään käyttäen Lowryn menetelmää. Homogenaatti säilytetään käyttöön asti pakastettuna lämpötilassa -70 eC.
♦· 25 30 μΐ homogenaattia (0,2 - 0,3 mg proteiinia/näyte) 3 inkuboidaan käyttäen 0,8 nM H-spiroperidolia (New England Nuclear) ja eri pitoisuuksia testattavaa lääkettä kokonaistilavuudessa 1 ml edellä esitetyä puskuria 10 min ajan lämpötilassa 37 °C vesihauteessa. Inkuboinnin päätyttyä 30 jokaiseen putkeen lisätään 3 ml kylmää Tris-HCl:a (50 mM, pH 7,7) ja sisällöt suodatetaan nopeasti alipaineen avulla Whatman GF/B-lasikuitusuodattimia käyttäen. Suodattimet pestään sen jälkeen nopeasti kolme kertaa 3 ml:11a samaa puskuria, laitetaan tuikelaskenta-astioihin ja ravistetaan 35 15 min 10 ml:n kanssa Hydrofluor-tuikelaskentaseosta ((Na- < 28 94130 tional Diagnostics). Sen jälkeen suoritetaan laskenta käyttäen Packard 460CD-tuikelaskuria.
Spesifinen sitoutuminen määritetään kokonaissitou-tumisen ja 10 μΜ (+)-butaklamolin läsnä ollessa tapahtuvan 5 sitoutumisen erotuksena. Testattavien lääkkeiden eri pitoisuuksilla tapahtuva sitoutuminen on laskettu prosentteina spesifisestä sitoutumisesta, kun lääkettä ei ole mukana. Nämä tulokset on ilmoitettu prosentuaalisen sitou-misen logaritmina testattavan lääkkeen pitoisuuden loga-10 ritmin funktiona. Sen jälkeen lineaarisen regression avulla saadaan suora 95 %:n luotetavuusrajoin, ja suoran avulla voidaan käänteisesti ennustaa IC^Q-arvot. Sen jälkeen (estovakio) lasketaan käyttäen kaavaa; , k. = IC5Q_ 15 1 [3H-spiroperidoli] 1 + -
KD
jossa KQ = 0,8 nM spiroperidolin sitoutumiselle aivokuoressa 20 Käytettäessä tätä testiä tämän keksinnön mukaisille yhdisteille saatiin taulukossa 1 esitetyt tulokset.
Esimerkki 23 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden Ml-muskarii-nireseptorin sitomisominaisuudet määritettiin seuraavalla • 25 tavalla;
Homogenoitua aivotursokudosta suspendoidaan 0,32 M sakkaroosin vesiliuokseen ja sentrifugoidaan (747 g, 10 min, 4 eC) ja supernatanttiliuos dekantoidaan ja sentrifugoidaan uudelleen (18 677 g, 20 min, 4 eC). Saatu pelletti 30 suspendoidaan alkuperäiseen tilavuuteen 0,32 M sakkaroosin vesiliuosta. Sen jälkeen näyte laimennetaan 1:2 10 mM Na2HP0^/KH2P04-puskuriin (pH = 7,4). 100 μ1:η näytettä puskuroitua kudossuspensiota inkuboidaan lämpötilassa 25 eC 60 min ajan 10 μ1:η kanssa testattavaa yhdistettä 3 35 tai kontrollinäytteen laimenninta ja [ H]-pirentsipiiniä i 29 94130 (0,5 nM, 0,04 pCi), kun näyte on laimennettu kokonaistilavuuteen 1 ml puskuriliuoksella. Lisätään atropiinisulfaat-tia (2 μΜ) puoleen käsiteltävistä näytteistä. Sitoutuminen päätetään suorittamalla suodatus Whatman GF/B-suodattimil-5 la, jotka pestään kolme kertaa puskuriliuoksella (3 ml/pesu, 4 °C). Suodattimeen jääneen materiaalin radioaktiivisuus määritetään nestetuikespektroskopian avulla ja IC^q-arvo (50 %:n esto spesifiselle [^H]-PZ-sitomiselle) las- 3 ketään testattavalle yhdisteelle. Spesifinen [ H]-PZ-si-10 toutuminen määritetään kokonaissitoutumisen ja 2 μΜ atro-piinisulfaatin läsnä ollessa tapahtuvan sitoutumisen erotuksena .
Esimerkki 24 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden M2-reseptorin 15 sitomisominaisuudet määritettiin samalla tavalla kuin Ml-reseptorimääritykset seuraavin poikkeuksin. M2-reseptori-osaa varten käytettiin homogenoitua rotan pikkuaivokudos-ta, joka oli laimennettu suhteessa 1:3 edellä esitetyllä fosfaattipuskurilla, ja [^H]-kinuklidinyylibentsilaattia 20 (0,23 nM, 0,01 pCi) käytettiin muskariinireseptoriligandi- na. Näissä kokeissa käytettiin atropiinisulfaatin pitoisuutta 100 M. Koeputkia inkuboitiin 60 min lämpötilassa 37 °C.
Muskariini-M2-reseptorin alityyppiä käytettiin 25 kontrolloimaan presynaptista asetyylikoliinin vapautumista. M2-reseptorin aktivoituminen estää asetyylikoliinin vapautumista käynnistäen samalla negatiivisen vaikutuksen oppimis- ja muistiprosesseihin, joita säätelee ainakin osittain sentraalinen kolinerginen systeemi. Muskariini-30 Ml-reseptorin alityyppi sijaitsee postsynaptisessa hermo-• solussa, jossa aktivoituminen saa aikaan sentraalisen ko- linergisen toiminnon suoran lisääntymisen. Keskeisen ko-linergisen toiminnon lisääminen Ml-muskariinireseptorin alityypin suoran stimuloinnin avulla on yksi menetelmä 35 hoitaa keskeisiä kolinergisiä häiriöitä hoidettaessa Alz- « t 30 94130 heimerin tyyppistä seniiliä dementiaa (SDTA) ensimmäisenä ilmentymänä. Siis yhdisteillä, joita käytetään hoidettaessa Alzheimerin tautia ja muita samanlkaltäisiä sairauksia, joihin kuuluu muistin huononemista ja oppimiskyvyttö-5 myyttä, tulisi olla keskushermostossa Ml-reseptoriselek-tiivisyys M2-muskariinireseptoriin nähden. Esimerkissä 15 valmistettua tuotetta voidaan pitää yhteenvetona halutusta selektiivisestä ominaisuudesta tässä yhteydessä.
Kvalitatiivisesti arvioitaessa edellä olevia arvoja 10 suuret 5-HT^A~affiniteettiarvot korreloivat (kuten buspi-roni) tuskia lievittävän/masennuksenvastaisen vaikutuksen kanssa, kun taas pienemmät arvot kuvaavat vähäisempää vaikutusta. D2~reseptorin sitomisaffiniteetin suuremmilla arvoilla (suuremmat kuin 80 %) alkaa näkyä antipsykoottista 15 aktiivisuutta.
Siis tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat masen-nuksenvastaisia/tuskaa lievittäviä aineita, joita voidaan käyttää hoidettaessa masennusta ja lievennettäessä tuska-tiloja, ja esimerkkien 3, 4, 6, 7, 14 ja 15 tuotteilla on 20 osoittautunut olevan jonkin verran merkityksellistä antipsykoottista vaikutusta, jota voidaan käyttää hyväksi hoidettaessa psykooseja kuten vainoharhaisuutta ja skitsofreniaa. Sentraalista kolinergistä aktiivisuutta on osoitettu olevan esimerkin 15 tuotteella, mikä vahvistaa yh-25 disteet käyttökelpoisiksi hoidettaessa Alzheimerin tyypin seniiliä dementiaa, Huntingdonin koreaa ja muita sellaisia sairauksia, joihin liittyy kolinerginen vajaatoiminta. Niin ollen tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa niitä tarvitsevalle potilaalle joko puhtaana tai 30 tavallisen farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Farmari seuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen, joka on sopiva suun kautta tai muuten kuin ruuansulatuskanavan kautta tapahtuvaan antamiseen.
31 94130
Taulukko 1
Affiniteetti 5-HT1A~ ja 5-HT2-reseptoriryhmiin % esto kons. 1 μΜ % esto kons. Affin. D2-resep-5 tai (K^, nM) 100 nM toriryhmiin
Yhdiste 5-HT1A 5-HT2 5-HTlA °2
Esim. 1 98% (lnM) 92% - 40%
Esim. 2 97% (lnM) 91% - 40%
Esim. 3 97% - - 93% 10 Esim. 4 100% - - 91%
Esim. 5 83% - - 62%
Esim. 6 94% - - 87%
Esim. 7 91% - - 95%
Esim. 8 94% - - 32% 15 Esim. 9 93% - - 27%
Esim. 10 82% - 6%
Esim. 11 91% - - 40%
Esim. 12 98% - - 70%
Esim. 13 97% - - . 67% 20 Esim. 14 - 100% 100%
Esim. 15 - 99% 94%
Esim. 16 -
Esim. 17 88%(67nM) - - 27%
Esim. 18 99% - - 72% 25 Esim. 19 (20nM) - 75% 31%
Gepironi (65nM) 20% (852 nM)
Buspironi 94%(10nM) 46% (78 nM)
Affiniteetti muskariiniasetyylikoliinireseptoriryhmiin 30
Yhdiste IC50 IC50 M2:1^e Suhde M^M^^
Esim. 15 0,24 μΜ 11 μΜ 46
Kvalitatiivisesti arvioitaessa edellä olevia arvoja 35 suuret 5-HT1A-reseptoriaffiniteettiarvot korreloivat (ku- • · 32 94130 ten gepironi) tuskia lievittävän/masennuksenvastäisen vaikutuksen kanssa, kun taas pienemmät arvot kuvaavat vähäisempää vaikutusta. D2~reseptoriaffiniteettiarvot osoittavat antipsykoottista aktiivisuutta.
5 Siis tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat masen- nuksenvastäisiä, tuskaa lievittäviä aineita, joita voidaan käyttää hoidettaessa masennusta ja lievitettäessä tuska-tiloja, ja esimerkkien 3, 4, 6 ja 7 tuotteilla on osoittautunut tuskatiloja lieventävän vaikutuksen lisäksi ole-10 van jonkin verran merkityksellistä antipsykoottista vaikutusta, jota voidaan käyttää hyväksi hoidettaessa psykooseja kuten vainoharhaisuutta ja skitsofreniaa. Niitä voidaan antaa niitä tarvitsevalle potilaalle joko puhtaana tai tavallisen farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa.
II

Claims (11)

  1. 94130
  2. 1. Menetelmä kaavan I mukaisten keskushermostoon vaikuttavien aryyli- ja heteroaryylipiperatsinyylikarbok-5 siamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
  3. 0 R3 ^_ R'CCH^-C—N—(CH2)m —N N-R2 CD 10 \_/ jossa kaavassa R1 on 1-adamantyyli, 3-metyyli-l-adamantyy-li, 3-noradamantyyli, substituoimaton tai substituoitu 2-indolyyli, tai 2-bentsofuranyyli, jolloin substituenttina 15 voi olla alempi alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, alempi alkoksi, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai halogeeni, R2 on substituoimaton tai substituoitu fenyyli, tai pyrimidinyyli, jolloin substituenttina voi olla alempi alkoksi, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, trifluorimetyyli tai 20 halogeeni, R3 on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 3 hiili- atomia, n on luku 0 tai 1, ja m on luku 2-5, 25 sillä edellytyksellä, että, kun R1 on substituoitu tai substituoimaton 2-bentsofuranyyli, n on 0 ja R3 vety tai C^-alkyyli, niin R2 on muu kuin fenyyli tai alemmalla alkoksilla, trifluorimetyylillä tai halogeenilla substituoitu fenyyli, 30 tunnettu siitä, että (a) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava R3 I /—\ (1I1) KN-(CH2)m-N N-R3 35 \_/ 94130 käyttäen asyloivaa ainetta, joka sisältää ryhmän R5, jossa R1-(CH2)n-C(0)- (Ha) 5 jossa merkinnöillä n, m, R1, R2 ja R3 on edellä esitetty merkitys, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I), tai (b) kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan happoad-ditiosuolakseen lisäämällä happoa tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuola neutraloidaan, jolloin muodos-10 tuu yhdistettä, jolla on kaava (I).
  4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karboksyylihappohalogenidin, jolla on kaava (II) O
  5. 15 R1 - (CH2 )n - (II) jossa R1 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja X on haloge-nidi, annetaan reagoida aminoalkyylipiperatsiinin kanssa, 20 jolla on kaava (III) R3 _ HN-(CH2)m-N^_^N-R2 (III) 25 jossa R2, R3 ja m merkitsevät samaa kuin edellä.
  6. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että
  7. 30 R1 on 1-adamantyyli, 3-metyyli-l-adamantyyli, 3-nor- . adamantyyli, 2-indolyyli tai 2-bentsofuranyyli, R2 on 2-pyrimidinyyli tai substituoimaton tai sub-stituoitu fenyyli, jossa substituentit ovat metoksi tai kloori, 35 94130 R3 on vety, n on 0, m on 2 tai 3, sillä edellytyksellä, että kun R1 on 2-bentsofura-5 nyyli, R3 on vety, n on 0 ja m on 2 tai 3, niin R2 on muu kuin fenyyli tai nietoksilla tai kloorilla substituoitu fenyyli.
  8. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sen avulla valmistetaan 10 N-[3-[4-(2 -metoks i fenyyli) -1 -piperat sinyy li ] propyy- li]trisyklo[3.3.1.13'7]dekaani-l-karboksiamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, N- [2- [4— ( 2-pyrimidyyli )-l-piperatsinyyli]etyyli]-trisyklo[3.3.1.13-7]dekaani-l-karboksiamidia tai sen far-15 maseuttisesti hyväksyttävää suolaa, N- [2-[4-(2-metoksifenyyli )-1-piperatsinyyli]etyyli ]trisyklo[ 3.3. 1. l3,7]dekaani-l-karboksiamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, N- [ 2- [4- (3-kloori fenyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-20 trisyklo[3.3.1.13-7]dekaani-l-karboksiamidia tai sen farma seuttisesti hyväksyttävää suolaa, N-[2-[4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli] etyyli] -bentsofuraani-2-karboksiamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa,
  9. 25 N-[3-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]propyy- li]-(lH)-indoli-3-karboksiamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, N-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyy-li]trisyklo[3.3.1.13,7]dekaani-l-karboksiamidia tai sen far-30 maseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ; N-[2-[4-(2-pyrimidyyli)-l-piperatsinyyli]etyyli]-3- metyylitrisyklo[3.3.1.13 7]dekaani-1-etikkahappokarboksiami-dia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, N-[3-[4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli]-35 trisyklo[3.3.1.13*7]dekaani-l-karboksiamidia tai sen farma- 94130 seuttisesti hyväksyttävää suolaa, N-[2-[4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]etyyli]- 3-metyyli tri syklo [3.3.1.13'7] dekaani-1-etikkahappokarboksi-amidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa,
  10. 5 N-[2-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]etyy li] -3-metyylitrisyklo[3.3.1.13,7] dekaani-1-etikkahappokar-boksiamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, N-[2-[4-(2-pyrimidyyli )-1-piperatsinyyli]etyyli]-heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a(1H)-karboksiamidia tai 10 sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, N- [2-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli] heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a(lH)-karboksiamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, N-[2-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-15 heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a(1H)-karboksiamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, N- [2-[4-(3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-1-piperatsi-nyyli] etyyli]heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a(1H)-karboksiamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa,
  11. 20 N-[3-[4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli]- heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a(1H)-karboksiamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, N-[3-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyy-li] -heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a( 1H)-karboksiamidia 25 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, N- [3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyy-li] heksahydro-2,5-metanopentaleeni-3a(1H)-karboksiamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Il 94130
FI892424A 1988-05-24 1989-05-19 Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien aryyli- ja heteroaryylipiperatsinyylikarboksiamidien valmistamiseksi FI94130C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19789088A 1988-05-24 1988-05-24
US19789088 1988-05-24
US29746089A 1989-01-13 1989-01-13
US29746089 1989-01-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI892424A0 FI892424A0 (fi) 1989-05-19
FI892424A FI892424A (fi) 1989-11-25
FI94130B FI94130B (fi) 1995-04-13
FI94130C true FI94130C (fi) 1995-07-25

Family

ID=26893250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI892424A FI94130C (fi) 1988-05-24 1989-05-19 Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien aryyli- ja heteroaryylipiperatsinyylikarboksiamidien valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0343961B1 (fi)
JP (1) JP2711284B2 (fi)
KR (1) KR0128345B1 (fi)
AT (1) ATE132862T1 (fi)
AU (1) AU628341B2 (fi)
CA (1) CA1340113C (fi)
DE (1) DE68925385T2 (fi)
DK (1) DK168665B1 (fi)
ES (1) ES2081302T3 (fi)
FI (1) FI94130C (fi)
GB (1) GB2218988B (fi)
GR (1) GR3019217T3 (fi)
HU (1) HU205923B (fi)
IE (1) IE64151B1 (fi)
IL (1) IL90279A (fi)
NZ (1) NZ229225A (fi)
PT (1) PT90633B (fi)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5254552A (en) * 1988-05-24 1993-10-19 American Home Products Corporation Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5278160A (en) * 1988-05-24 1994-01-11 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
ES2027898A6 (es) * 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la 2-metoxifenilpiperacina.
US5225412A (en) * 1991-04-29 1993-07-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
JP3136206B2 (ja) * 1991-10-22 2001-02-19 中外製薬株式会社 ベンゾジオキサン誘導体
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
ES2046107B1 (es) * 1992-03-05 1994-08-01 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
CA2163986A1 (en) * 1993-06-25 1995-01-05 Takayuki Namiki Dopamine re-uptake inhibitor
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5519025A (en) * 1995-04-10 1996-05-21 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
US5486518A (en) * 1995-04-10 1996-01-23 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
RU2179554C2 (ru) * 1996-04-05 2002-02-20 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Производные пиперазина, соединения, фармацевтическая композиция
US5860391A (en) * 1996-08-06 1999-01-19 First Brands Corporation Absorbents containing activated carbons
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AUPP891299A0 (en) * 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
US6664293B2 (en) 1999-02-26 2003-12-16 Fujiwawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
US6306859B1 (en) 1999-03-02 2001-10-23 American Home Products Corporation N-substituted imide derivatives with serotonergic activity
AU3711500A (en) * 1999-03-02 2000-09-21 American Home Products Corporation N-substituted imide derivatives with serotonergic activity
CN1507437A (zh) * 1999-11-12 2004-06-23 具有5－羟色胺5－ht1a活性的支链金刚烷基及降金刚烷基芳基－与芳烷基－哌嗪
US6831084B1 (en) 1999-11-12 2004-12-14 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity
AU2003231801A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-12 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
MXPA05000033A (es) * 2002-07-04 2005-04-08 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Utilizacion de carboxamida de heteroareno como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento de enfermedades de cns.
DE10232020A1 (de) 2002-07-04 2004-02-26 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Neurorezeptoraktive Heteroarencarboxamide
DE102004054634A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schwarz Pharma Ag Azaindolcarboxamide
DE102004063797A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schwarz Pharma Ag Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide
AU2006281497B2 (en) * 2005-08-15 2012-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine and piperazine derivatives as P2X3 antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3734915A (en) * 1970-02-02 1973-05-22 American Cyanamid Co N-(-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)benzo(b)thiophene or benzofuran-2-carboxamides
US3646047A (en) * 1970-02-02 1972-02-29 American Cyanamid Co Certain benzo(b)thiophene-2-carboxamide derivatives
US4001223A (en) * 1975-01-13 1977-01-04 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Adamantane-piperazine derivatives
DE3304019A1 (de) * 1983-02-07 1984-08-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
NZ209876A (en) * 1983-10-17 1988-03-30 Duphar Int Res Piperazines and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0343961A3 (en) 1991-01-16
IE64151B1 (en) 1995-07-12
ATE132862T1 (de) 1996-01-15
AU3502589A (en) 1989-11-30
EP0343961B1 (en) 1996-01-10
DK168665B1 (da) 1994-05-16
JP2711284B2 (ja) 1998-02-10
NZ229225A (en) 1990-12-21
GB2218988B (en) 1991-12-18
PT90633B (pt) 1994-11-30
FI892424A (fi) 1989-11-25
FI892424A0 (fi) 1989-05-19
PT90633A (pt) 1989-11-30
DE68925385T2 (de) 1996-05-15
FI94130B (fi) 1995-04-13
KR0128345B1 (ko) 1998-04-03
IL90279A (en) 1995-03-30
GB2218988A (en) 1989-11-29
IL90279A0 (en) 1989-12-15
IE891662L (en) 1989-11-24
JPH0215059A (ja) 1990-01-18
EP0343961A2 (en) 1989-11-29
HUT53095A (en) 1990-09-28
ES2081302T3 (es) 1996-03-01
DK249989A (da) 1989-11-25
AU628341B2 (en) 1992-09-17
GR3019217T3 (en) 1996-06-30
DE68925385D1 (de) 1996-02-22
CA1340113C (en) 1998-11-03
DK249989D0 (da) 1989-05-23
GB8911912D0 (en) 1989-07-12
HU205923B (en) 1992-07-28
KR900018049A (ko) 1990-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94130C (fi) Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien aryyli- ja heteroaryylipiperatsinyylikarboksiamidien valmistamiseksi
CN101970429B (zh) 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹啉衍生物
US5010078A (en) Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US20090023773A1 (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
HRP20010854A2 (en) INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
HUT70195A (en) Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
CA2501947A1 (en) Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
US5254552A (en) Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
SK11062002A3 (sk) Fenylpiperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1012147A2 (en) O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents
ES2273891T3 (es) Nuevos derivados de bencimidazolona que presentan actividad en los receptores de serotonina y dopamina.
JP4199668B2 (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
PT750614E (pt) Derivados de amino-quinazolinilo que possuem actividade antagonista alfa
US5482940A (en) Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
JPH03118380A (ja) 縮合ヘテロ環を有する化合物
US6242448B1 (en) Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
DE60001591T2 (de) Cyano-indolen als Serotoninwiederaufnahme Inhibitoren und als 5-HT2c Rezeptor Liganden
JPH11130750A (ja) 新規誘導体
JP2003231633A (ja) 医薬組成物
US5278160A (en) Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5420130A (en) 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JP2004535448A (ja) 新規インドール誘導体
JPH0641071A (ja) インドール酢酸エステル誘導体
CZ2000343A3 (cs) O-Substituované hydroxykumaronové deriváty jako protinádorová a protimetastázová činidla

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: WYETH

MA Patent expired