PT90633B

PT90633B - Processo para a preparacao de aril- e heteroaril-piperazinilcarboxamidas actuando sobre o sistema nervoso central

Info

Publication number: PT90633B
Application number: PT90633A
Authority: PT
Inventors: Wayne Everett Childers Jr; Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia; John Patrick Yardley
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1988-05-24
Filing date: 1989-05-23
Publication date: 1994-11-30
Also published as: EP0343961A3; IE64151B1; ATE132862T1; AU3502589A; EP0343961B1; DK168665B1; JP2711284B2; NZ229225A; GB2218988B; FI94130C; FI892424A; FI892424A0; PT90633A; DE68925385T2; FI94130B; KR0128345B1; IL90279A; GB2218988A; IL90279A0; IE891662L

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 633

REQUERENTE: AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION, norte-ame ricana, com sede em 685 Third Avenue ,New York, N.Y. 10017,Estados Unidos da América do Norte

EPÍGRAFE: » PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ARIL- Ε HETEROARIL-PIPERAZINILCARBOXAMIDAS ACTUANDO SOBRE 0 SISTEMA NERVOSO CENTRAL

INVENTORES: Magid Abdel-Megid Aboud-Gharbia; John Patni ck Yardley e Wayne Everett Childers, Jr..

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América do Norte em 24 de Maio de 1988 sob o n^?. 197,890 e em 13 de Janeiro de 1989 sob o nL 297,460.

INPI. MOD. 113 RF 10732

AMERICAN HOME PRODUCTS CCRRCRATICN

PROCESSO RARA A PRERARAçSQ DE ARIL- E HETEROARI L-RI RERAs I ίΤ I L

-CARBOaAMIDAS ACTUANDO SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL

MEMÓRIA DESCRITIVA

RE?SUiTiG

O presente· invente divulga um processo psra a prepare, çáo de coiTipastcs de fórmula. ( I ) :

. O R³

II I

R'(CH₂)_O-C — N — (CHT)_m—

(1) eo qus R é í-âdaraantilo, 3-neti 1 -1 -adamanti.1 □„ 3-norsdâffiã.ntilo 2-irido 1 i 1 o , 3-irfdol i lo, 2-benxofuranilo e 3-ben rof ur,sn ι1 o subsU. tu. ido» ou ι n su bs Li t u. í d os , en que os subst ituintes. são selecciona dos entra alquilo infeiu.or, alcoxi inferior o habo R O íoaTo beniilo,, oiridmilo, ρ i. r ι ο i 3 inI o q·.· pirsiinilo suba t i Lo; ido s o insubstituidos , oo que os sa ns 11 tu m tes sao se 1 eoc icnados mo alqui lo inferior, aícooi. oboiou, triί1aorcoo11I o e ralo,; R'~' O ou alquilo: mlerio' com 1 a 3 átomos de carbono; n é· o reom

FUGlNAtj on 1; m é nm núírero inteiro compreendido entre 2 e e dos · oi sais f a r m a d so f i c e men t e aceitáveis.

in teí ro

Estes compostos actuam sobre o sistema nervoso central, sendo per isso utilizados, ncaieadainente, no tratamento da ansiedade, depressão e psicoses.

eti se

U processo para a i.cilar »_im composto de sua preparaçao consiste fórinu 1 a ( I I I > :

por exemplo, com ί um agente dc ¹ 2 HN-(CH₂)_m-N\_/N-R² :ontendo o grupe (III) em ( CH ~C(D)Γ;

p/ii ORIGINAL u oresente pedido de po.

ção do coo	sndsnte ρ	e d 1 d o	de pater;
de Janeiro	de 193?	sob o	r;2 287
pa;· te, uma	cont í n ua	ção do	o opend e
d e ρ c s i t a d o	en; 24 de	Maio	de 1933

A rscsni-9 introdução ds tividade ent relação a receptores eficaz (patente dos E.U.A. r;iã 3 estimulou o interesse em torno da de sqentes ansiolíticos.

uma cor; tinostente é, ent parte, te dos E.U.A., depositado^ en 13

A - e é, por soa vez e e o te pedido de patente dos E.U.A,, sob o r<2 197 890„ buspircns possuidora de selsc5-HT,. como aqents ansiolífcico i ,-!

717 634) no mercado americano criação de una segunda geração gepirona e a ipsapirona eram potentes medicamentos ansiolíticos. Uma vez que ambos os medicamentos - gepirona e ipsapirona - possuem um maior grau, de selectivida.de ent relação a receptor ci,:, q, a buspirona, mec aniomos d a os dados clínicos fortalecem a ideia de gue ansiedade podem ser directamente modulados por interacções entre medicamentos e receptores 5-HT ll

Além de serem utilizados no tratamento da ansiedade, agonistas de guai i l.o d sua

-HT tais como a gepirona estão a ser ¹em i11 a d us aotivi.dade mista como agentes ansiolíticos antidepressivos. Lí potencial terapêutico dos agonistas de '^htia tratamento de múltiplos distúrbios do sistema nervoso central fo · an temen te alargado à cóticos representados por MDL~72S 80, 2739. 1937;,, estando o último redução ds agentes ansiolíticos antipsie 98 — vi 72 i-ím J „ Nharmaccu ., , ?m vias ds ser Tormuiado como agente ar; ti psicú t ic o (Seroo. NE 1283, 11 de Soociúre cie (NS⁷; ,

Esta classe de compostos demonstra ume. elevada afinidade tanto para oe locais de ligação dos receptores 5--ΉΪ. . como oara. os 1 H locais ds ligação dos receptores D_.

BAD ORIGINAL

A patents doa E , U . A „ ns 4 202 393 descreve an I ρ.ι. ρ era’in35 que sSo diteis no tratamento da ansiedade e de depressão. A patente das E. u. A „ nê 4 001 223 ciecrsa a síntese de den·- aderes de adarsantano que sJa diteis como vasod i 1 a tadores cerebrais. Abou-Gharbia e outros descrevem no pedida de patente dos E.U.A. depositada em Ξ de Dezembro de 1987 sob o nS 127 740 a síntese de •adamantilo e f 1 uorenilari 1 piperazinas com potencial actividade sobre o sistema nervoso central,

A patente dos E.U.A. n2 4b202 393 revela a síntese de arilpipsrazinas da seguinte fórmula geral,

em que R“ representa H, COCalquilo inferio·-;, CDCarilo monocíclicoi, CONHCalquilo inferior), CON a 1 qu i 1 o micríor) ou CONE í a π 1 o menor íc 1 ico) e Ε' representa Η, alquilo, , CN, halo ou trifluorasetilo, diteis no tratamento da ansiedade e da depressão.

Ds compostos do presente invento são diferentes pelo facto de terem fracções adamantilo, noradamanti lo, indolilo ou amida benzofurílica substituídas ligadas d funcional idade alqu.ilpiperazm11 o, presente ivnecto ts respeito a novas carbonamdas que possuem actividade sabre o sistema nervosa central· e sao ca;-ac bancadas pela fóraulã geral I ,,

BAD ORIGINAL

O R³

R (CH₂)_n- C — N — (CH₂)_m — N

N — R²

Ί) em qus R representa l-adamantilo, 3-me t i 1 - 1 -adaman t i 1 o, 3-noradamantilo, 2-indolilo substituído ou nSo substituído, 3-indoliio, 2-bensofurani 1.o ou 3-benzofurani 1 o, em que os substituintes sãe seieccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior e halo, R represen ta 'fenilo substituído ou não substituído, benzilo, piridinilo, pirimidilo ou pirazini1 o, om que os substituintes sao seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluoroiiiet.il o e halo, R’‘ representa H ou alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono, n representa os numeros inteiros 0 ou 1 e m representa um número inteiro entre 2 e 5, bem como aos seue sais f a r m a o e u t i c: a m e n t e a c e i t a v e is,

Cs compostos preferidos do pressnte invento tem as s e q u. i n t e s d e s i q n a ç S e s:

~r ~r

N-í 3-C 4- ( 2-metoxif en i 1 ) -1 - pi peraz inil Ipropilltriο 11 oE 3.3.1 . 1'*’ ’ 1 -dso an o-1 -o a r ho am i d a ,

N-í 2 - C 4-(2-pirim id i1 > -1 - pi.perazinii letil J-tricicloC3.3.1 , 1 '*' ’ ' j d eu a η o -1 - o e r bíeam i d a ,

u.....C 2 - C 4- ;2~metoxifenι1 ) -1 -pi peraz in i l· leti 1 i trio 11 o E 3.3.1 . 1 ' 1 >d e o ano- 1 - o arbox am ida ,

BAD ORIGINAL

Ν-ΐ Ζ- 3 4--( 3-c 1 ; ors i 1 3 -Ί -pi i π i 1 3 et 11 3 tr ic iíe 1 o l 3 , :.-. ΐ . i ^! ' j deΆ Γι Cl1. -ãbCi am 5. e{ Ά ,,

N-í 2- l 4— ( 2-pi rimid i 1 > ~1-pi peraz in i1 3 s t i I 3· ben zofurano-3-cárboxâíRid a,

M-i 3- !3 4- ( 2-me to xi fen i 1 ) -1 - pi pera z in i 1 3 pro pi 13· ben zof urano-3—carboxamida,

N-<3-C4-(2-metoxifenil) — 1 —pi per azinillprop 113--(1H)-indo1e-3-csrbo;; am ida ,

Ν-ΐ 3-C 4- ( 3-c 1 oro fen i 1 ) -1 - pi pera z in i 1 3 pro pi. 1 3· tr ic ic 1 o C 3.3.1 . 1“' ’ ' 3dec.ano-1-carboxamida, carbo:·:amida do ácido M--C2-E4-(2-pirimidi 1 >-1-piperazin.i 1 leti 13--3tf tf

-meti 11ric ic1 ο Γ3.3.1 . 1 ‘ 3decano- i-acético,

H~< 3 — e 4 - ( 2-pi rimid c 1 ) -1 - ρ i peraz in i 1 3 prcp11 3 tr cc ic 1 o c 3.3 .1 „ 1.·’ 3 decero-1-carbo rami d a, carboramcda ic ácido Ν~ΐ2-E4-(3-c1orofen11 )--1-pi pera.z in i 1 3 et ί 1 j-3-meti 11ric:ic 1 ο Ξ3.3 .. 1 . 1 ’ 3 decano- ΐ -acét i co ,, c arbor sffii da co ácido N-í2-t4-(2-metcxifeni I ) ί-η i pera z m i ]. 3 ei l 1 ~i “T 7

-3-me ti 11r ic ic 1 oí 3 . c . 1 . 1 '' ’ 3 dscano - .1 - acé tic o , ' < 4 - C 4- ·. 2-c i r cr i.d cl ’> - 1 — p i es r ζ ι n i 1 3 a b c 1 3- he ah c d -..--3.,5—me tar o c en t a !. e n e? - 3 a ( 1 rl > — c a r b o r a m i d a ,

N.....3 2- Γ 4- 2 - me tor i f er: ι 1 3 - 1 -p i perac cn i 1 3 st 11 3- her ahi d ro-2 ,, 5-mec ar opentale ηo — a(1h)— c a r Pc ; a miti a,

BAL» OlilGINAL U—

N--Í 2- L 4-- ( 3~c 1 orof en i 1 ) -1 — pi perao ini 1 3 eti 1 1 he xahidro-2 , õ-uxe tsnops ri ts Isnj-'3a ( 1 H ; -cartce ami h· ,

N-í 2- C 4- ( 3-- ( tri f 1 uoronieti i : f en i 1 >-í-piperazini!3e ti 1 3 hex shid ra-2~ „ 5-me t ano per; ta 1 en r -3s ( 1H ) -c sr bo;; ss i ds ,,

N--C3--C 4- (2-pxi rimidi1 >-1-piperaz in i1 3 propi13-hexshid r«s--2,5-meisnopen ta 1 eno-3a ( 1H ) -carbo:·: amida ,

N—í 3- C 4- ( 2—me tox i f eni 1 ) -1 - pipera.zini 1 3 propi1 > he-ahid ro-2,5- me tan — αpenta1eno-3a(1H>-carboxami d a,

N-í 3-C 4-(3-c lorofeni 1 ) -1 - piperazini 1 3 propi 1 3·hexahidro--2S-metanopenta1 eno-3a ( 1H) -carbo:-:ainida , bem coroo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

termo alquilo inferior designa fracções roo 1 a i átomos de carbono na cadeia de átomos de carbono. 0 termo 'hlroxit rhxigrs fracções com la ó átomos, de carbono. 0 termo halo designa fluoro, cl oro e bromo.

Os compostos de acordo com o presente invento podem formar sais farmaco1ogicaroente aceitáveis coro ácidos orgânicos e inorgânicos farroacologicaroente aceitáveis tais como os ácidos clorídrico, broraídrico, sul fónico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, mole,ico, fumárico, tsOCóico, ascórcico,, pamóico, socccnico, roetãncssulfónico, acético, propiónico, tartáriccx, Litrxix, Ihhxxji málioo, iiiaridelico, cmámico, pilroiticxx, itsconics a b e η c e n c: s s u 1 f ò η i c o .

Cs compostos de acordo com o presente invento cue demonstraram possuir selectivida.de oro relaçâQ aos locais ds·

BAD ORIGINALj ligação dos rscentores 5-H i . . e 5-ΚΊ _ e não em relação aos locais i H u de ligação dos receptorss D.__; são úteis como potenciais agentes ansio 1 í ticos-ar; tidepressivos ,

	Além disso, os compostos	de acordo com	o	pressn te
i n v en t o	q u e ρ o s s u e m u ma a. f i η í d a d e	igual men te eleva.	da.	tanto em
re1 ação	aos locais de ligação dos	receptores 5-HT	1A	como em
relação	aos locais de ligação dos r	eceptores são	ííteis como

•a q e n t e s a n t. i ρ s i c ά t. i o o s - a n s i o 1 í t i c o s m is·: o s .

Ds compostos de acordo cora o presente invento que demonstraram possuir uma actividade coiinérgica central são uteis no tratamento da demência senil do tipo Alzheimer (DSTA) e da. coreia de Huntingdon.

Ds compostos de acordo com o presente invento podem ser preparados por diversas vias sintéticas construindo a molécula a partir de moléculas constituintes menores.

Elro conformidade, o processo para a preparação definida cano ter i cado por;

(a.) s;e acilar uo composto da

R³

HN — (CH₂)_mμηΐΗ'ΐ i se inven so o. resperi de uo composto ds. fórmula I fórmula III / \

-N N —R² (III)

BAD ORIGINAL grupo em gene R’ com um agente de aci.Iaçáo con tendo representado pela fórmula II a,

-C(U)2 n

Ia) e R' têm íiqnifiçados atrás indicados mo td o a obter-se um composto da fórmula I, íb5 se alquilar uma amina cíclica da fórmula IV,

A~\

HN N-R* (IV) e;n que R- tem o significado atrás indicado, ou um seu sal de modo a introduzir-se o grupo alquilo substituído da fórmula V,

JC ^Rl-(CH₂)_n-C-N-(CH₂) 'm (V)

m e d iante a	reaceáo com	um composto	d a f ó r mu 1. a R ' -	, -,4 • (.em que ;n
epresen ta	o grupo da fó	r ;nL·. 1 tf.	'/ tf Ϊ	representa sn q	rupo dis socia-
do, por a;	lemplo halo,	t-l·		ioro ou b^omiO:,	ou a r 11 ou.

a 1 c a i 1 - s a I f ο η 11 o l i ) se submeter uma amina cíclica com a um seu sal a alqui. lacto redutiva con fórmula IV u o a 1 d e í d o atrás definida da fórmula ^:Vq.

BAD ORIGINAL

Jj

Rl-(CH₂)_n-C-N(CH₂)_m-i-CHO (VI) p ρ ?m que n, R ’ e m tám cs significados atrás indicados, ou (d) se converter ura composto da fórmula I nura seu sal de adição de ácido me diante a adição de um ácido cu. se submeter um sal de adição de ácido ue ura composto da fórmula I a neutralização de modo a olster-se o composto da. fórmula I.

No que se refere ao passo (a) do processo atrás descrito., a acilação é convenientemente efectuada sob condicSes básicas usando métodos geralmente conhecidos do processo de preparação de amidas secundárias e terciárias. São exemplos de agentes de acilação cs derivados reactivos de ácidos da fórmula R^OH, tais cosno haletos ácidos, por exemplo o cloreto, azida, anidrido» anidrido misto (por exemplo com carbonildi-imidazoleí ou. ésteres activados (por exemplo 1-benzotriazolílico, 2,3,4-triclorofeníIico ou p-nitrofenílico) ou Q-sc.il ureias obtidas a partir de carbodi-imidas, tais como d i s. I qui 1 carbod i-irni das , por exemplo diciclohexilcarbodi-imida. Encontrara-se descrições de métodos por* o formação amidas são indicados na literatura - con facetar, por exemplo, The Chemistry of Amidos (A quinca dae amidas), Interscj enes rublisher, 1770,. C capitulo pus ae inicia rua o. 73 da série The Chau>iotry ot Functional uroupa (A qi,uuu':a oca grupei f uneiaraia ) odataca por Saul Patai e livrcr aob ra química cos peptídeos - por exemplo Tne Fractaca oa Fbíabia® Funtheaia (A, prática da síntaee doa paptídsoa) da N. Bodaraory a ?rlaq

IFSa .

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BAD ORIGINAL u ____

tivi ty and btructuns Lancepis in Lirqarnx uivam xa.trv^i! ÍCeram......

toa de reactividade o ds na química org ãn ic a) = passo (b> do processo pode ser sfectuado do modo convencional usado na preparação das aminas terciárias mediante •alquilação de aminas secundárias. Em particular, a reacção pode ser efectuada num solvente adequado,, por exemplo dimeti1formamida, na presença de uma base inorgânica ou de uma amina terciária, por exemplo trietilamina.

□ passo (c) do processo pode ser realizado do modo convencional usado na preparação de aminas terciárias a partir de aminas secundárias e aldeídos mediante alquilação redutiva. A alquilação redutiva pode ser efectuada coo hidrogénio s platina como catalisador ou usando cianoborohidreto de sódio.

Os materiais de partida para os processos atrás descritos são em gerai compostos conhecidos ou podem ser preparados mediante métodos conhecidos para a preparação de compostos análogos, construindo a molécula, quando necessário, a partir com postos de partida existentes.

de

As piperazinas da fórmula IV podem ser preparadas por métodos conhecidos, por exemplo a reacção de bis-(2-c1oroeti1)amina com uma amina cu anilina da fórmula Í't_.NF·' ,i _ -1

ÍJs compostos da fórmula R — t ,, em que K e representado pela fórmula V,

L___

BAD ORIGINAL j

R¹-(CH₂)

m (V) podem ser preparados mediante ía) a acilação da uma hidroxiamina da fórmula

ΗΒ·-'Ν-(ϋΗ„) OH e m com um agente de acilação contendo o grupo lia

R¹-(CH₂)

-0(Ila) de modo a obter—se um composto da fórmula ã'OH o (b> u conversão ído grupo terminai OH num grupo dissociado mediante métodos conhecidos, por exemplo a halogenação (usando SOCl^z ou a sulfonação. Os compostos da fórmula VI podem ser preparados mediante

-ú* a oxidação de compostos da fórmula R'CH, por exemplo usando ulorooronato de piridínio em diclorometano.

Num processo preferido., pode fscer — se roso ir hui eti? oSo uo-ido 1 -eduoun tono carboxílico, boleto do ácido n orud soo tan o carboxílico, delato Poí ácido ir do 1 ocorboxi 1 ico ou huuletío o!o tiuouku oeíOíjTLUOHOoarboul· 1 ico da ftrmoile II roo a aminoalquil piperacina •apropriadamente substituída du. fórmula III

BAD ORIGINAL 1

HN —(CH₂)_m —N N-R² (III) em e na presença de uma base adequada, tal como trietil, mina, de modo a obter-se o desejado produto final I.

boqueoa 1 .0

R¹-(CH₂)_n — c;

(II)

R^J

HN — (CH₂)_m — N\ ^N-R² (IID eo, que X representa um haleto e R , R” , K ' , o e n tem as signifi . a ^;-j u e a. s r á s í í _j s _ ctu -> u« s v ο ο r.i p —. : l. 1 - u i a r <— m q u e í·¹. r e o g- e ss e r — benzilo, a hidrogenaçSc? de I seguida do tratassento do produto· e que R represen ta H coo 2-cloropiriínidina permite uma síntes sl tsrn s ti.vs do T oo quo R“ represen ta 2-pirimidilo.

Evidsstessate, aaorcs odtodos do prspsragSa αρ.._Λο s/sooo scs sssesislistss da técnica, perdoo ser usadas asrs s prspsrsst dos compostos de acorda oor o oresente invento.

•p>?

BAD ORIGINAL 1

Os compostos ds partida asados nas vias preparativas atrás descritas estdo comarcializados ou podem ssr preparados de acordo coai processos descritos na literatura química.

nas

Os compostos de acordo com o presente invento podem existir quer sob a forma da base livra quer sob a forma de sais farmacologicamente aceitáveis. Os métodos para a conversão de uma forma noutra são csrtamente óbvio;

técnica.

para os aspes

Os compostos de acordo com o presente invento revelam um perfil farmacológico pré-clínico semelhante ao composto gepiroria (4 , 4-d i meti 1 -1 -í 4- E 4- (2-pi r imid inil ) -1 - pi pera z in i 1 3 but i 1 3-2,6-pi per id inod ionaΪ e ao composto ritanserina (.S-C2-C4-( bis ( 4~f luorof eri i 1 ) meti 1 eno ) — 1 —pi per id ini 1 3 1-7-me ti 1-5H-tiazo 1 o l 3,2-a 3 pi r i mi d i n -5-ona.

A gepirona a a ritanserina demonstraram possuir actividade clínica em paradigmas ansioliticos e antideprsssivos e também revelaram um perfil ansioselectivo único pelo que a. sua tficici.a no tratamento de neuroses ansiosas ó cusiçârts!. ú do ben oci i a ;:e ρ ina diazepam. Além disso, os medicamentos antipsicóticos (nais cronicamente usados causam efeitos secundários extrapiramidais, tais como pseudo-parkinsonismo, dispuinésia tardia, etc. Idealmente, o tratamento da depressão, de psrrses e da ansiedade deveria ser isento ds quaisquer efeitos secundários, in desej du eis. Os compostos de açorado com o presen te ursata podem, ana 1oqamonte à ritanserina e á buspircna, revelar activi” dijss un s.: o 1 í t ic as a an tideprsseivas pré-clinicas ccv e o pec 'tá vs s s efeitos secundários mínimos. Com base no seu perfil análoqo ao da bsspirona, oo compostos de acordo com o presente invento podem ser considerados clinicamente úteis no tratamento de neuroses bad original ¹

-ansiosas. Além disso, com base na sua actividade colinérgica central·,, os oruposíos de acordo com o presente invento são Piteis no tratamento do distúrbio colinérgico central que acompanha a demência ser.i.l· do tipo Alzheimer ÍD3TA).

Quando usado como ansiaiítico/antidepressιvo, a dosagem eficaz das substâncias activas para o referido tratamento variará consoante o composto particular a ser usado e consoante a severidade a tipo de estado a ser tratado. A terapia deverá ser iniciada a baixas doses sendo a dosagem subsequentemente aumentada, sa necessário, a fim de se obterem os sfsitos desejados,. Em geral, os compostos de acordo coni o presente invento são desejavelmente ministrados em concentrações que irão geralmente proporcionar resultados significativos sem causar qualquer efeitos secundários nocivos ou deletérios.

Quando os compostos de acordo com o presente invento são usados como agentes ansiolíticos/antidepressivos ou ansiolíticos/antipsicóticos, podem ser formulados como formas de dosagem d íun, .1 a o r , tais imprimidos, çsrla etc.

Os agentes de solubili;

compostos podem ser ministr ados i so 1 adamente ou em eoob.inaçvío u:e suprir Lee convencicnais, tais como carbonato de magnésio,, estearato ds magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina,, tragacanto, metilcsiulose, carboximetiicelulose de sódio, cera. de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, etc, Podam usar-se diluentes, aromatizants:

u br i f i c a n tes , agentes de suspensão, agentes de ligação. anenf.es te idas i.n teg r-ap Ao de comprimidos, etc,, Os con postos podem ser encepisu 1 ados com ou sem outros veículos, En todos oo casos redericuo., a puOporção de ingredientes activos nas referidas compiosiçóes, tanto sólidas corno líquidas, será suficiente para prelo meri os conferir a desejada actividade do. referidas c empoa içSes na sequência da sua administração por via oral, Õs

BAD ORIGINAL

con; pos tes tanbén podo;; eer m j ectsdos por via parcntárcop, ccmc mm :;ue são asados ; ;p a coroa ds una solução estéril contendi; oiitrc/S solutos, por exemplo an;a quantidade de solução salina oc; de glcrpose suficiente para tomar a solução isotónica. Es conformidade, o presente invento diz respeito a uma composição farmacêutica constituída por um composto da fórmula I ou um seu sai farmaceuticamente aceitável e um suporte farmaceuticamente aceitável. A actividade antidepressiva dos compostos de acordo com o presente invento e a esperada ausência de efeitos secundários ex trapirsínidais com eles relacionados pode ser demonstrada, mediante procedimentos farmacológicos padrão que são descritos mais pormenorizadamente em seguida.

Os seguintes exemplos descrevem a preparação e o teste farmacológico dos compostos de acordo com o presente invento.

EXEMELU 1 ben v-hm.d rato_do hidrocloreto da H-<3-[4-(2-fligtoxifenil)-l-pipera::ini 1 J propi 1 11ricic 1 oS5.5.1 1 ~ ^? ' 3decano-1 - car boamida

Adicionaram-se cloreto ύα ácido adamantano-1 -carboxi 1 i-co (2,02 0,010 mol) e trieti 1 amina (2 q, 0,02 rol) a uma solução agitada de C4-(2-metGxifenil)piperazino]propilamina (2,5 g, 0,01 rol) en 50 ni de cloreto de retileno,, F’rosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente até ao dis seguinte, A solução pcx cloreto de refclero foi lavada en água, ·.·' .· sobre sulfato ce sódio anideo o evaporada sob pvessão reduzida, 0 resíduo Em repetiçóes Pa : 1 0 η 1 ) e de gel de sílica c o n o e 1 u e n t e . 0 ismcveoErtc foi subrefido a 2LER preparativo preparaçSo o resíduo foi dissolvido en acscaío mie e t i. 1 subrmeiedo a cromatograf ia flash nura coluna cor; ? polegadas e usando acetato de etilo

BAD 01UGINAL ' eis s i s t Sii; 5. m s t a η ο I / (ia c e t aa t o d e composto em epígrafe (CCF: 8,-0,33 atilo) 5 'CC) foi separado o convertido no sou aal hema -h ii. ci ra co oío hi d ··;· 1 ore to ooo HC1 eta-61ioo (2,3 g), ρ , f „ = 1 26-1 90 ^!?C „ ftnâ 1 . o a 1 >_ . pa ra C^_H -,-,11-.0.-,. Hc ί . o, 5Η.__τ0 Encon oraido:

C 65,69; H 8, C 66,04; H 8 ,

H , 1.96 N 9,186

EXEMPLO 2

Hidrato do dihidrocloreta ds N~C2~C4~(2~pirimidil>-1-piperazinil Jj ' 7 7 etil ItricicloEC. 5.1 . 1 ' 3 dec ano-1 -c a r bo :·: ami td a

AdiciDnarairi-ss cloreto do ácido adansantaria-i-carcoxílico (3,6 g, 0,018 mol) e trioti lamina (2,9 q, 0,015 mol) a uma solução agitada de E4-(2-pirimidini1)piparasino3eti1amina (2,0 q, 0,01 mol) em 50 ml de cloreto de metileno. Prosseguiu-se a agataçiÍo õ temperatura ambiente até ao dia sequinte. A solução em ckretci de metileno foi lavada com áqua, secada scbre sulfate chã sódio anidra e evaporada sob pressão redusida. 0 resíduo remanescente foi dissolvido em acetato de etilo í10 m1) e submetido a ii ,..o^;.a nona coluna ide gel de silica usando acstato de etilo como eluente. 0 comoosto em epíorafe foi separado e convertido no seu sal hidrato do dihidroc1orsto cc- HC1 etanólico (2,4 q), p , f .-239-239'^:'C „

Anil. cais, para h._ , HU ί'Ουυ . _Hu 1 „ 2H._,'J ; 6n c on i r a d o ::

C 54,80 H 7,66; N 15,219 C 54,98;; H 6,91 H 15., 149

BAD ORIGINAL

ΕΧΞ-HÕLO

Tres giertos de hidrato de dihidroolorsto de N-12-L 4-( 2-me to : i feia 11 ) -1-pi perac in i13 ef i1> tr ic ic1oí 5.5,1 . Γ~'' ' 3dec ano-l-carho;;amida

Adicionarara-se clarete da ácida adamantano-l-carboxí 1 ico (3 q, 0,02 mol) e trietil am ina (2 g, 0,02 mol) a uma soluçãoagitada de C4-í 2-me to;·: i f en i 1 ) piperas ina 1 e t i 1 amina <2,53 q , 0,,01 mol) em 50 ml de cloreto de metileno, Prossequiu-se a agitação à temperatura ambiente até ao dia seguinte. A solução em cloreto de metileno foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio •ôi } I 11_1 r 1_J H? tei V ct i_: LJ i'~ 3. U cl x U □ μ Γ 'z> x- Cd LJ foi. submetido a CLER preparai d isso1veu-sa o resídua em acet a cromatografia flash numa polegadas e usando acetato de epígrafe 'CCF: R^.=0,ó5 em sis 3030 foi eeoarado e coaoort.dc cloreto com MCI etanólico <1,6 ma oa lc „ cara L-,,. Η-,_ΓίΌυ_π ·, 2HC 1 O '-f o o o o

Ti; o or t r a d o ;

r e o u z i d a . 0 r e s í d u o r e m a n e s c e rt t e .va. Em repetições da preparação \tõ de etilo <10 ml; e submeteu-se coluna de gel de sílica com 9 atilo como eluente. 0 composto em ;ema metanol /'< acetato de etilo) a no sal sesgui-hidratc- do di~hidrog), o. < »-206--2 I 2’^:C „

0,730.-,0: 0 52,56: H 8,02: N 8,682

C 58,65; H 7,38; N 8,653

6. X 6.;di-‘LU_4

16ΐ62_ο2152ι<2_______de__N;< 2‘-14— < 3-r 1 ο-~ό fsn i 1 -1 -oi pe i a c i η i 1 J o t i B_t r 1 o; i c 1 o

- , ... 1 d e c an o-1-ca rb o;; i m 1. d a

A 0 i ο ί o a a r a m - s a cloreto de ad a;n a n t a η o — 1 - c a r t o r 11 i co < 5g , ã,018 mol! e trietilamina <3,6 g, 0,018 mol) a uma solução agitada. de [A-ím-clorofeniDpiperazinoletilasina <2,5 g, 6, u 1 mol) em 50 ml de cloreto de metileno» A agi. tarím mol.

.**·

BAD ORIGINAL

prolongada durante a noite ã teoperatun ambiente, m solutião cie slo-stij de notileno foi lavada mom água, secada sobre sulfato de sódio ani.dro e evaporada a oresoão reduzida. 0 resíduo reoaneaoenfe foi dissolvido em acetato de etilo '10 ml) e submetido a Cler usando gel de sílica e acetato de etilo como eluentes., 0 comaosto em epígrafe foi separado s convertido no sal do di—hidro cloreto com HCI etanol ico (0,7 g>, p.f. 210-213*C.

A n , t_ a 1!_ „ p a r a Encontrado:

.H^^C1N,O.2HC1:

C 53,17; H 57,70; H 7,

EXBf1F'L0

Hidrato do di-hidrocloreto

N-Í2-E4-(2 midili-l-piper;

η 11 1 e t i 1 i 'o e η c o f u r a η o - 3 - c a r ο o x a m i d a

Adicionaram-se cloreto do ácido henzofurano-2-c lico (Ξ, 6 g , 0,014· mol) e trieti lamina ( 2 q, 0,02 mol) solução agitada ds [4-(2-piri.iiidiril ) pi pera z ι η o 1 e t 11 amm a e,bl mol' em 50 ml de cloreto de retileno. Prossegui agitação à temperatura ambiente até ao dia seguinte,, A em cloreto de metileno foi lavada em áqua, secada sobre erboxίο uma (2,0 s, so1ução sul O fu da sódio anidro e evaporado sob pressão rsdu remanescente foi. submetido a Cler precarativa ipupofc m o i separado s convemtids no a·.·..· cal b cloreto com HCI etanélico (0,5 q ) ,, p.f . = Í'?3'^:'C.

an = ue o, piara u, , H_u._ . UHb 1 , H._. tu p ρι,ρ-η H uvanusba ã 51,42; H ida

U resíduo

H composto um drato do di-hidro ,70; H li õAD ORIGINAR

EXEmãLJJ 6 íii-hidroc loreto di? N-Í3-L·

-me to .< 1fen11 ) - 1 - pi perac m i1 1orooi1 1 bensofurano-Z-carbgxamida

Adicionaram-se cloreto do ácido benzofurano-2-carboxílico (1,01 g, 0,0056 mol! e trietilamina <1 g, 0,01 mol) a urna solução agitada de E 4-2—meto;·?i f eni 1 ) pi peraz ino3propi 1 amina (1,0 g, 0,04 mol) em 50 ml de dicloreto de metileno. Prossequiu-se a agi tação á. temperatura ambiente até ao dia. seguinte. A solução em cloreto de metileno foi. lavada com água, secada sobre sulfato de- sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo remanescente foi submetido a CL.ER preparativa numa coluna de gel de sílica, usando acetato de etilo como eluente. 0 composto em epígrafe foi. separado e convertido no seu sal d i-hidroc loreto com HCl etanólico (0,9 g), p . f . =2.28-232 *C .

An. calc. para . 2HC1 ; C 59,

Encontrado: C 59,

H 6 ,, 2 / : N ,O1 . H 6,12: íl 8.942

EXEMPLO

Di-hidrato de di-hidroo 1 oretc !*··!- ί 5 - l 4 - ( 9-me to;; i. fen i. 1 ) -1 - c i po r a ·?. i n i 1 3 pro ρ i 11 - ( 1H ) -ijrtdo 1 e-3-car bo ,·; am ida

Preparou-se o composto em epigrafe agitando E 4·-i 2-vie to-xifeniDpiperazinolpropilamina (1,4 g , Co 005 mol ) , cloretc co ácido indo 1 e-2-car bo ?vi. 1 ico <1,0 g, 0 <985 ailJ o tnsOí.luu.n·? g, 0,01 mol) ?? 50 ml do 2900,., duraOc 24 horas, A solução em cloreto de metileno foi lavada com áqua, secada (Na._,SL an i o r evaporada sob pressão reduciHu.

'OshíOi f smau oscsu tu uhmot.i do a oí • arativa numa coluna de qel de

EAD ORIGINAL

L

acetato de etilo como eluente. 0 produto oiesejarto foi asparado e convertido no ssu sal di-hidrato do di-hidrocloreto cc® Hui e t a η 6 1i c o ρ . t , - 1 7 — 1 ,· 8 u ,

Γ-ιπ calo, para C^H^N ^Lt^ ,2'KCl . 2H_OU: Encontrado:

C 55,49; H 6,41; N 10,737 C 55,09; H 6,83; N 11,177

EXEMPLO 8

Sesq u i-hid ra t o de d i —hidroc lo(~etõ de N—Í5-C4-( o-c I oro fenil ) -1 - pine r a :·; ι η i i 1 cepo p i 1 11 r ic i c I o i 5,7 . 1 . 1 ~ ^? ' Idecano-1—carbo:-: amida

Adicionaram-se cloreto do ácido adamantano-i-carboxi1ico ti g, 0,005 mol) e trietilamina <1 g, 0,01 mol) a uma solução agitada de C4-(3-clorofenil)piperazino]propilamina (1,28 g, 0,005 mol) em 50 rnI de cloreto de metileno. F‘rosseguiu-se a agitação á tempera tura ambiente ate ao dia seguinte. Λ solução em cloreto de metileno foi lavada com áqua, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sod pressão reduzida. 0 resíduo remanescente foi. submetido a CL.ER preparativa numa coluna de qei de sílica usando acetato de etilo como eluente. 0 ccriposto em epíqrafs foi separado e convertido no seu sal di—hidroc1oreto com HC1 etanólico <1,5 g), p.f.=209-210*0.

ir

Em para (Σ’ K_ .C1N-J3.2HC1 . 1,50H_0; C 55,87; H 4,72; N 8,147 ' a 4 o a o a :o 8 56,05; o 7,62; N 7,í*7 >AD ORIGINAL ]

He,ni-hidrato de ; ·ρ r c o 1 c — t ~ te carbo;; amida do ··::;

ri-f.2-í 4- i 2-oi r imid i 1 ) -1 - pi oeraz in i 1 2eti 1 f-3-mo f j l trio iagi oE ·7^_3_,_1_„ 1Prsparou-se o composto em epígrafe agitando C4-(2-pirimidini1>piperazino3eti 1emina (2,0 g, 0,009 mol), éster bromoetí: ide meti 1 ed ameri tano-1 í 2,34 o O ,? 1 mo 1 ;

trietilamina (1,0 q, 0,015 mol) em 50 ml de CH_,C1_, durante 24 noras. fi soluçlo em cloreto de metileno foi levada com áqu.a, .tr. ed :

(Na._S0 enid ro) e removj.de sob pressão reduzida. 0 resídua remanescente foi submetido e CLER preparativa numa colune de gel de sílica usando acetato de etilo como eluente. 0 produto desejado foi separado e convertido no seu sei hemi-bidrato do di-hidrocloreto com HC1 etanólico, p . f . =248-251 ^,;’C »

An . cale, pera ο._,, 2Hc 1.5õH.-.,U;; C 57,ά1; H 7,97; N 14.,617. Encontrado: C 57,08; H 7,70; W 14,3-7.

EXEn~Í_Q 10

Hidrato de hidrocloreto de N-í3-í4-(2-pirimidi 1 ) -1 - ρ i p s r e.i n i 1 1 3 o propi 1 f tncic toi5,3,1.1 -¹¹ ' Ideoeno-l -cartcxamida fidicionarara-se cloreto do ácido edanan tano--1 --carbo ;< f 1 ίο o (í q, 0,005 mol; a tris· tilam ins. 31,0 g„ 0,01 mol) e mn s o 1!p o a q i t a d a de C 4 - ( 2 - ρ l r i m i d ι η 11 i ο ι o ara c η o J ρ r o;; 11 a m ι n a ·' 1 , 1 i 0, 0,005 mol; em 50 ml bs cio·-ato de metileno,, F^! ressequiu-se e agitação á tempera tu;-a ambiente a sê a o dia soo·.; ; n to „ n sol apito es clestú ide íietileno foi levede com águe, seoede sobre sulfeto de sódio anidra e evaporada. sob pressão redusipfa, 0 res·.duo

BAD ORIGINAL

remanescente foi submetido a CLER prenarativa ruma colioo. de gel oie sílica usando acetato de etilo como siuents,, 0 coopoeto em epígrafe fci separado e convertido no seu sal hidrato do hi.droclorotas com HCl etsnólico (1,6 q), p„f.~í46-148*C.

An. calc, para . 1-iCl . H^Q : C 60,32; H 8,29; N 15,993

Encontrado: C 60,57; H 3,49; N 15,103

EXEMPLO 11

Pois-e-iBeio-hidrato de di-hidrocloreto de _ c_atjboxamida_do_ ác ido

H— . 2-C 4— ( 5 — o 1 or o f en i 1 ) - 1 - ol peraz in i 1 3et.il }-3-insti ltricicloC5.5.1 1 ~ ^Idacãrio-l-ãcético

st o em	e p i g	rafe agitando	C4-	( 7 — olo
' 'n cr k x_ _? -)	d 0,	010 mo 1), éster	b ι-	o m o íj t í
ano-1 -	àCétí	c c< (2,67 q , 0 ,	ΟΙ	mol )
) em	5 0 m 1	de o 1 ornato da	ÍT	et i len

lico do ácido 3-metiladama trietilamina (2 g, 0,025 p durante 24 horas. A solução em cloreto de metileno foi lavada com água, secada (sulfato de sódio anidro) e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo remanescente foi submetido a CLER preparativa numa coluna de gel de sílica usando acetato de etilo como eluente. D produto desejado foi separado e convertido no seu sal dois-e-meio-hidrato do di-hidrociarsfG com HCl etanólico, P . í . --178- 132 Ή1.

n, calo,, para C._„_H n c or trado:

Í’-:_.U . íHt 1 „ 2 , ΕοΗ.-,ι; i 0 3a-, Eli H / ,1 N 7 , i7’·.

C 54,44; H 6,77- p; E-át

HAL· O . u

EXEEÃLQ 12

Di-hidrocloreto ds carboxamida do ácido N'-í 2-1 4-< 2-mgtoxi f eni 1 )T '7

-1 - oiperazini 1 lati 1 1-3-me ti 11 r i c .i c 1 o£2325_._1 *_?923202129J2?2 ^l2?

Ad i c i on aram-se cloreto do ácido 3--me t i 1 adaman tano-1 -c ar· boxílico <2,1 g, 0,004 mol) e trietilamina (1 g, 0,01 mol) a uma •solução agitada de E 4-< 2-sietox i fsn i 1 > pi peraz ino let i 1 amina (2,0 g, 0,003 mol) em 50 ml de cloreto de metileno. Prossequiu-se a agitaçao á temperatura ambiente atá ao dia seguinte. A em cloreto de metileno foi lavada com água, secada sobre de sódio anidn evaporada sob pressãc reduzida.

remanescente foi submetido a CLEE preparativa numa, coluna de so1ucao su1f a to resíduo ta de sílica usando acetato de etilo como eluente.. 0 composto em epígrafe foi separado e convertido no seu sal di-hidrocloreto com

HC1 etanólico (1_v

p.f.=194-197*C.

An. calc. para Encon trado:

,64; H 3,22; N 3 220 · H 7,75; W 3,.73/

EXE3F23 13

Hemi-hiorato_de di-hidrocloreto de _N-í 2 - L 4- (2 - p1r 1 midi I ) 2-222229 ra z ί n i11eti 11 har: ahi t r o-2 5-met an open ta 1 sno-3a ( 1H ) - certo;: amid a

Ad io ionoj-ss carbonildi-imidazole (0,53 g „ 3,3 ;; 10 mol) a. uma solução agitada de ácido noradamantano-3-carboxxlico Oj „ 3, q, 3,6 10 mcE > em 25 ml de clorofórmio sob uma a.tmosfera.

de azoto seco. A soluçáo resultante foi. agitada t Osmperntars. oiOiente durante trás horas, libertando-se um qás (CO,-,) no decurso cesso intervalo te tempo. Adicionou-se em seguida uma sã;j.uç2/e de 2-C 1 - ( 2-pi r imid 11 )-4-pi pera c i in 11 1 am i noe tano (0,7o g, 3,3 10

mol) em 25 ml de clorofórmio e a mistura de reacção resultante ídí agitada sob acoto s á. temperatura ambiente durante deis dias„

A mistura foi diluida até perfazer 150 ml com clorofórmio, lavada can ares porpSss ds 100 ml égua, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada num evaporador rotativo, 0 preduta desejado (CGF sobre sílica usando um sistema solvente metanol em acetato de etilo a 30/., Ρ_χ=0,45) foi isolado mediante cromatografia gravítica sobre gel de sílica e convertido no seu sal hemi—hidrato do di-hidroo1oreto (0,34 g, rendimento ds 500), p.f.-210-211°C.

KÍ!

calo, para , 2HC1.0 , SOH^O: C 54, b/; H 7,36; N 16,007 lí.nc.on trado:

>4,69; H 7,13; N 16,56%

EXEtiPLO 14

Di- hid roo lor etc de N--Í2-E 4-( 2-metox i feni 1 )-1-pi peraz ini 1 let i 1 1 hev ah i.d ro-2,5-met etn o pen táleno-3a( 1H > ~u arbo xamida ( 0,6 g , 3,6 :·; 1 Q d e a z c t α s e c o » A

Adicionou-se carboni 1.di-imidazo 1 e (0,53 g, 3,6 :·, 10 mol) a uma solução agitada de ácido noradamantano-3-carboxílico mol) em 25 ml de clorofórmio sob uma atmosfera solução resultante foi. agitada à temperatura ambiente durante três horas, libertando-se um gás (C0._.) no decurso desse intervalo de tempo. Adicionou-se em seauida uma solugOe de 2-C 1-( 2-metcx .i fen i 1 >-4-p.i perazin i 1 1 aminoe te.no ( õ „ Sã q , η íu m o i : em vi_ ml os o 1 oroTcrmio e a. mistura de rsaooí.o resultante foi agitada sob a cot o é temperatura ambiente ée ar fadeis ;bue, A mis tora foi diluida ate par tormic, lavada com três oorcóes de 1100 ml ch ml c:om ho áqua, secada sobesulfato de SÓd.i.O oroduto «lesei ado (í co 1 ven te me t ano 1 em anidro e conc:entrada num evaporador ~ sobre gol de sílica usando atai etilo a 303, R foi isolad:

BAD ORIGINAL conver tido

mediante cromatografia gravítica sobre gel de sílica e no sou sal di-hidroc1orsto (0,34 , rendi,sen to ds η—.'.-, p „ i „ = 192—

An. calc. para C.-_?-_TH__r-_rN-_r0.__l. 2HC1 Encontrado:

C 60,46? H 2 60„06? H ,66? N 9,502 ,43? N 9,142

EXEOIFOO 15

Di-hidroc 1 creta ds N-<2- [4-(3-clarcfeni1 l-í-piperazinil le ti i >hexáhidrQ-2₁5-inetanopentaleno-3a( IHl-carboxamida

Adicionou-se carboni 1 di-,imidazole (0,58 q, 3,6 1.0 me 1 > s uma solução agitada de ácido noradamantano-3-carbcxί 1 ico (0,3 g,, 3,6 10 ‘ mol) em 25 ml de clorofórmio sob uma atmosfera de azoto seco» A solução resultante foi agitada á temperatura ambiente durante três horas, libertando-se um gás (C0-) no decurso desse intervalo de tempo. Adicionou-se e;n seguida uma solução de 2—C1—(3—clorofeniI)~4—piperazini11aminoetano (0, Só q, 3,3 1 tj mol) em 25 ml de clorofórmio e a mistura resultante foi agitada sob azoto e á temperatura aobiaota durante dois i.:·,,., A mistura foi diluída até perfazer 150 ml com clorofórmio, lavada com três porçoes de 130 ml de água, secada sobre sulfato ds sódio anidro s concentrada num evaporador rotativo. 0 produto desejado (CCF sobre gel de aílica usando vo sistena oolwite vstanol sn acetato de etilo a 20 2, (4,.=0,55't foi isolado mediante cromato— grafia gravítica sobre gel de sílica e convertido no seu sal d i-b id unoo I, o re to (0,,75 g, rendimento de 470), f,=553-55737, tv „ calo., pera, 2_._/-i.- ..21 N_5 ,, 5H21 : C 57,33: H 6,99; N 9,122 Encontrado: 2 57,55; 5 7,10; N 9,122

BAD ORIGINAL

EXE;1F'L0 16

D i.-hidroclorsts ds 11-<2— E 4 — · 3— tr i f 1 uoremeti 1 jfsnil )-Í-piperaciri i 1 3eti 1 ihg>; ah i dro-2 , S-flietar.apen taleno-3a( 1H ) -carboxamida ftdicionou-se carbonildi-imidazole (0,5a q, 3,6 ;·; 10 mol ) a uma solução aqitada cie ácido noradamantano-3-carboxί 1 ico (0,6 q„ • , i3 mol ) solução resultante foi agitada à qás

) durante esse intervalo de tempo. Adicionou-se em seguida uma solução de 2-11-(3-o 1 orofeni1)-4-piperazini11aminoetano (0,98 q,, 3,6 10 mo.l) em 25 ml de clorofórmio e a mistura de reacção resultante foi agitada sob azoto e à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída até perfazer 150 ml comi clorofórmio, lavada com tr'ã's porçSes de 100 ml de água, sacada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada num evaporador rotativo. □ (CCF sobre qel ds sílica usando un ρr od uto d eseja do s( j 1 '·<·:'. ¹ sistema metanol em acetato de etilo a 102, Ε_ρ~0,40) foi isolado mediante cromatografia. líquida sob alta pressão ÍCLAFO preparativa sobre gel de sílica usando como eluente um gradiente entre 02 de metanol em acetato de etilo e convertido no seu. sal di-hidrocloreto (0,8tí g, rendimento de 502), p.f.=2‘2

13-C,

An. calo, p._ara C,.,,H ,,.F ..u.,0.2HC1 ; C 55,37; H 0,52; N 8,502 Encontrado: C 56,12; ii 6,90; M 3,422

BAD ORIGINAL .J

1Γ Η n i 1

ftdicicnou~se carboniIdi-imidazole ¢0,53 g, 3,6 10 agitada de ácido noradamantano~3-carboxi1ico (0,,6 g, 3,6 10 ' mol), Λ solução resultante foi aqitada à tem per atura ambiente durante trê's horas, libertando-se uen gás (C0„) no decurso desse intervalo de tempo. Adicionou-se em seguida uma solução de 3·—C 1-< 2-pi rimidi 1 )-4—pi peraz ini 1 Isminopro— piano (o, Bo g, 3,6 x 10 mol) em 25 ml de clorofórmio e a mistura de reacção resultante foi agitada sob azoto e à temperatura ambiente durante dois dias. A mistura foi diluída até perfazer 1-50 ml com clorofórmio, lavada com três porções cie 100 ml de água, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada num evaporador rotativo. 0 produto desejado (CCF sobre qel de sílica usando um sistema solvente metanol em acetato de etilo a 30%, ís-uladu mediante oCAr prep^rcsti·

-!e i ae etilo como eluente e convertido no seu sal di—hidrocloreto (0,66 q ,, rendimento de 42a), ρ „ f . =229-230’’'u ..

An. calc. oara L_ , , 2HC1 : C 07,01;

lo ·

Encon trado;

C 56,64; H 7,51; N 15,,497 bad original. j >

,--^: '

••2 , Ρ—metanoperi tal &no-3a ( 1Η) -carboamida

Adicionou-se carbonildi-imidazole (0,5y q, 3,6 x 10 mol) a tuna solução agitada de ácido noradaman tano-3-car box ί 1 ico _ 1 ,-í _ j i 11 J c¹ solução resultante foi agitada à temperatuf gás (CG._, > Adicionou-se em seguida uma solução ds 3-E 1 - ( 2-metc):·: i fen i 1 ) -4-p i peraz in i. 1 ] aminopropano <0,91 g, 3,6 x 10 mol) em 25 ml de clorofórmio e a mistura de reaccão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias., A mistura foi diluída -até perfazer 150 ml com c 1 oroormio, lavada com três porções de 100 ml de água, secada sobre sulfato de sódio anidro e co nc en t ra d a n um eva ρo rad o r ro ta t ivo. 0 pr od u to dese ja d í s o o r e o e 1 d e s ί 1 i c a u s a ri d o u m s i s t e m a s o 1 v e n t e m e t a r a 30/1, R__ — 0,45) foi isolado mediante cromatoqrafia ir3.vítica sobre gel de sílica e convertido no seu sal di—hidro— cloreto (0,96 g, rendimento de 56'ίί , ρ . f „ =201-202'^?C „ ,'-h -J -1 1 π trat

BAD ORIGINAL inalJ

EXEmELC 1?

Hi d ro;:: ereto de N- C 5- L --- ( 3-;:: 1orcfen i1 )-1- pi pe r az :i. η ι1 jherahidro-2 , S-metanopentaleno-S-s ( 1H) Adicionou-se carbonildi-imidazole (0,58 g, 3,8 10 mol! a ura solução agitada do ácido noradamantano-S-carboxí1ico (0,6 g, 3,6 ;; 10 ” mol) em 25 ml de clorofórmio sob uma atmosfera de azoto seco. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante trás horas, libsrtando-ss um gás (C0._.) no decurso desse intervala de tempo. Adicionou-se em seguida una solução de q , 3,6

3-C1-Í3-C ni 1 ) — 4-pi peraz ini 1 3aminoprope.no ( 0,92 10 mol) em 25 ml de clorofórmio e a mistura, de reacção resultante foi agitada sob azoto e á temperatura ambiente durante dois dias. A mistura, foi diluída, até perfazer 150 ml com clorofórmio, lavada com trás porções de 100 ml de água, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada num evaporador rotativo, 0 (CCF sobre qel de sílica usando um

S í S t S u a.

solvente metanol em acetato de etilo a 207, 8..=0,52) foi isolado mediante crontatoqrafia qravítica sobre qel de silica e convertido no seu sal hidrocloreto (0,,/4 q,, -237O.

•endimento de 477.)

P- f

An, cale, para C^-/rU.-,ClN_U. Hó'1 Encontrado» ,00; H 7,59; H 9,5871 34; H 7,66; N 9,572

EXEMPLO 20

Os compostos cie acordo com o presenta foram testados quanto à sua actividade de inibição da ligação a receptores de dopamina D--2 límbicos. Este teste in vitro mede a capacidade,

BAD ORIGINAL a η s 1. o o a .1. a ci e apostos que exibe® um

i.garcm exibida pelos compostos testados, de ss ligação dos receptores cie dopamina , Ds elevado grau de ligarão possuem usa elevada capacidade de ção do efeitos afitipsicóticos.

teste é realizadí ;gu in te modo :

Decapitam-se vários ratos e removem-se imediatamente cs seus cérebros. 0 tecido celular límbico (nucleus accumbens, área septal tubérculo olfactivo! é dissecado e homogeneizado sobre gelo em '? volumes de tampão (50 mH Tris-HCl, 120 md NaCl 5 mH Hui , 1 mM CaCl_o, ImM MqCl^, ácido ascórbico a 0,13, HC1/pa.rgi1ina 10 μΜ, pH-T , 1 ) usando- um homoqenei zador FOlytron regulado para 5 durante tr?s impulsos de 15 segundos, 0 material homogeneizado é depois diluído· até o seu volume quadriplicar com tampão e centrifugado a 30 000 x g durante 20 minutos e o material sobrenadante é retirado-, fí massa é noyair.ente suspensa no mesmo volume de tampão e de novo centrifugada tal ccao anteriormente, sendo o material sobrenadante outra vez retirado. Esta massa é então novamente suspensa no mes-mo volume de tampão usado na rmomogsnsi — rao-ão e c: teor proteico desta preparação e tesíaoo pelo método de Lowcy, Ll material homogenaizado è congelado e a rm az orado a /rod.) u té se r u 1i3 ica d cc.

Incubaram-se trinta pi (7),2-0,3 eq proteίnefsmostra) com Erigi and Nuclear) e diversas concent num -cicee o nal de 1 ml do tam cão do material homogsnsizado ''H-espiroperidol 0,3 cri ÍNs; •sçSes cio medicamento a testar anterior durante li) minutos num banho de áqua a 37’^:'C. Todos cs tubos continha® quetansecira 30 nii a fino de excluir a possibi1 idade de ligação a receptores terminada a incubarão t~HT_ . Uma. v£

Tri.s-HDi í adio i on aramíl de mH frio, pH-7,7, cada tu.b onteúdo destes foi i m e d i a t a m e n t e f i 11 r a. d o s- cc b

'.acuo at de filtros de fibr bad originalJ

vidro Whatman íó/tv Lm eequcda, lavar oo- o o ivsd catamen te o a filtros por três vszes com 3· ml do mesmo tampao, colocaram-se em baISss de ocnta.laçãe e agitaras-se durante 15 minutos coo 10 ol de cocktail de cintilação Hidroflúor (National Diagnostics),

Us balde c in til. ao menos a presença expressa foram depois submetidos a contagem num contador de es Packard 460D.

A ligação específica e definida como a ligação total ligação na presença de sulpireto ΙΟμΜ. A ligação na de diversas concentrações dos medicamentos a testar é sob a forma de percentagem da ligação específica quando nao :á presente qualquer medicamento. Estes resultados são depois marcados num gráfico da. ligação percentual logarítmica função da concentração logarítmica do medicamento a testar.

em per m i t e o b t e r uma recta con:

análise da regressão linear intervalo de confiança de 95X inversamente uma CI_.· A K.

cr ι medicamento a testar pode ser calculada através da. fórmula;:

partir da qual se pode prever (constante ds inifcíição) para o ^CIen + t '-'H-aspi roperiij 1 j ÍÍ_T, íííí!lpõ.ãJóqã.__.í3eãdíed.^:

Ha 1oper ido 1

C1 o c a p ι n a

Ε 1 u f en a c in a

Sul pi.reto em que l.mívó'. n:d para a ligação a espiroperidol !4 . e intervalo de confianca de VSX —r--------------------------------------^:--------4 , õ í F , õ — 5 , A ) η M (23 - 34) nó •ó: (3,6 - 5,3) nm

37ó ( 1 74 344)0 ) nM '*· _bAD original ’ saesos tos ds

Us resultados do teste de algur acordo cocn o presente invento e do composto ds técnica anterior de pi rena ( 4,4-d ime t i 1 ·- i - L 4-C 4 - ('d-pi rim id in i 1 ) ~ 1 -p i perazin 11 3 bati I j~2 , ó~pi peridinodicna ? sao apresentados Tabela 1.

□s resultados revelam qu.e os ccspostos de acordo com o presente invento possuem afinidade para o receptor D._, e evidenciam capacidade de produção de efeitos an ti psicó ticos ..

EXEMPLE 21

A lioação in vitro a receotore;

?rotinina b-HT

1] usada para determinar se o composto a testar possui afinidadí s da eiíist'ê'ncia de activiclads» ansiolítica do; tipo da da ggpirona.

para receptores 5-HT. „ e se há indíí 1 p.

é real içado do seauinte modo:

X. s tecido do hipocampo ma o oo;

í pragus

Dawley e <Tris-HCl homoqeneisa-se sobre pelo em mt!, pH-7,, 7) usando um regulado para 5 durante 3 impulsos de bomogensitado é depois centrifugado a

g) e o material sobrenadante é retirado suspensa om 40 volumes do mesmo tampão e iro

4-0 volumes de tamρão 0 homoç en si zado r F'o 1 y t roo 15 segundos. 0 material 20 000 rpm <RC5-B, 50 000 massa é novsisnte ^,;'C durante lo minutoa para auxiliar a re,moção de serotonina endácens,.

material homogsnoi cedo á então cant;d. ãcisdi mente', e a material sobrenausn te ê removido.

t a 1 c o m o a n t s r i o r ~

Λ massa é noaamem te

B (Tris O.

or t en □ o corts to

111, paroilina. 10 mM o LiaLl.-.

mm 1 pH = 7 son oe η ra-ss uma porção aiíquota para determinação do

8AD ORIGINAL^

ρ r cs te .ί c ο pelo método de Lowy íe porção reroanefeí-tío toe é Lorigeisde e armiacenada. a -7O'^:‘C até ao mcmento da uti 1 izáçSo.

□ material homogeneizado (50 μΐ, 0,4-0,6 mg proteína/amostra) é incubado com “H—S—hid rcx i — 2— ( d i— n — propi 1 amino ) tetra— lirta ('Ή-8-0Η-DF'AT ) num volume final de 2 ml de tampão durante 10 min u t o s a a / u U m a v e z ter mri a d a a inc u d a. ç a o , a u a o ι u í π r aι r s e ml de tampão A frio a cada, tubo e o conteúdo destes foi imediatap mente filtrado através de filtros em fibra de vidro Uíhatman tíF/b. Em seguida, lavaram-se imediatamente os filtros com 2x3 ml do mesmo tampão, colocaram—se em baiões de cintilação e agitaram-se durante 15 minutos com 10 ml de cocktail de cintilação Hidro— flúor ÍNational D iaçnos tic s) . Os balões foram submetidos a. contagem num contador de cintilações Fackard 460 CD.

A ligação especifica. é definida como a. ligação to menos a. ligação na presença, de serotonina não marcada em excei (1 μΙΙ) . A ligação na presença de várias concsrtraçbss do iiiarfo (apressa como cercentaqem da ligação especif; iresen te msd i csmen to. Es tes r esa 11 · d os; s'io num qráfico da ligação percentual logarítmica

me ri to	testar' é	exp
quan do	não está	pre
sequida	. marcados	n u m

função da concentração intervalo de confiança i η ν o r u a o ente um u CI... .

logarítmica do medicamento linear permite obter uma a testar.

recta com.

de a partir da qual se pode pre ;al em um (constante de inibição) do medicamento a testar oode ser calculada através da fórmulas

BAD ORIGINAL

7, r ' j ------------1 + f-H-S-OH-DPAT3

em que de

K.p=l,fc; nn pera a liqaS-OH-DF'AT no hipocampo

Tabe 1	a 1	Neste tes;te obtiveram-se com os compostos de acordo	03 c o m	resultados o presente	indicados in ven to.	Ω4
		□s resultados revelam que	05	compostos de	acordo com	u
presente	invento possuem moderada.	3.	elevada afinidade para	n
1 oc a 1	de	ligação do receptor 5-HT^	5	ume. elevada	capacidade	de
e ;·; i u i	g So	de aoti.vida.de ansio 1 í t.i.c a „

EXEMPLO do Ή-sspiroperido1 cérebro de rato sequindo uma mo d i f i. o ao 3c h .i.nifciçáo da ligação a 0--.3.. determinada, de modo análogo usando cór^ homogeneizado coroo tecido receptor s método descrito por Fieldo e outros, Braín Res. 136, 578 (1977),

Yaoaroura e outros, responsáveis pela ed., Heurotrsnsroitter Receptor Rinding (Ligação a receptores de neurotránsroissores), Eaoen Pi-ess,, Mova Iorque, 177S s Creese a outros, Eur, ,3 „ ρρ,ί'οο rc3, 47, 20 (173’lL.

□ teste é reall i. ca d o do seguinte modo;

BAD ORIGINALj

Decspitarafn-ss vários rates e rsoosras-se imedie.iremte o» seus cérebros. 0 tecido cor tical é dissecado e homogeneizado sobre gele :c 9 volumes de tempão (Tris-HCl 50 mti, NaCl 120 mM, KC1. 5 mH, CaCl._, 1 mH, HqCl_ 1 mM, ácido L-ascórbico a C',1%, HC1/pargilina Í0 μΜ , ρΗ=7,1 ) usando um homogenei zador Polytron regulado para 5 durante 3 impulsos de 15 segundes,. 0 material homogeneizado é depois diluído com tampão até o seu volume quadripl icar e centrifugado a 30) 000 x g durante 20 minutos senda o material, sobrenadante removido. A massa é novamente suspensa no mesmo volume de tampão e novamente centrifugada tal· como anteriormente sendo o material sobrenadante iqualmente removido. Esta massa é novamente suspensa no mesmo volume de tampão usado no processo de homogeneização e o teor proteico desta preparação é testado pelo método de Lowry. 0 material homogeneizado é congelado e armazenado a -70°C até ser utilizado.

h; c in o q o n e i z 'd o

Incubaram-se trinta (0,2-0,3 mg proteína/amostra)

0.8 nti μ 1 d o m a' com

England Nuclear) e diversas concentrações do medicamento a testar n u m ν o 1 ume final de 1 m 1 do t a m ρ 3 o an ter ior d u r e r t e 10 mi. n u t o s num banho de água a 37*C. Uma vez terminado o período de incubação adicionaram-se -a cada tubo 3 ml de Tris-HCl 50’ mH frio, pH-7,7, e o conteúdo destes foi imediatamente filtrado sob vácuo através de filtros em fibra de vidro Whatman SF/B. Os filtros são depois imediatamente lavados com 3 x 3 ml do mesmo tampão, colocados em baiões de cintilação e agitados durante 15 minutos com 10 ml de Hidroflúor (National Diagnostics), Ds balões são depois submetidos a conterem num contador de cintilações Pastar; 460D .

tes

A lisjução especifica é definida. como ç .· .· boba!

menos ligação ns presença ds; ( + )butaclamol 1 s41. A ligoçás; sis presença de diversas concentrações do medicamento a testar é bad original ' .3

e>(pressa coco percentagem da ligação especifica na ausência de medicamento, Estes resultados· são marcados- rcc gráfico da liqação percentual logarítmica em função da concentração logarítmica do medicamento a testar. A análise da regressão linear permite obter uma recta com um intervala de confiança de 957. a partir da qual se pode prever, inversamente, uma ClA K. (constante de inibição) do medicamento a testar pode ser calculada a partir da fórmula seguinte;

Cl, eni que K^-0,8 _r,H para a 1 i g a ç ã o d o e s p i r o p e r i d o 1 π o c ó r t e;·:

+ C 'H-espiraperidol 3 ^KD

Neste teste, os compostos de acordo com o presente invento deram origem aos resultados indicados na Tabela 1,

EXEidFL.O 23

As propriedades de ligação a receptores muscarinicos ní dos compostos de acordo com o presente invento foram determinadas.

BAD ORIGINALj

suc rose : 2 em amostra de 100 ou ,04

Sus pç: í d aj—çe tecido de hipoisdc-j de ; ato òoinogsnsi .,. sou em ed.ddi aquosa ce ame- 0,32 M, cen tri íugou.-se (747 q durante 10 minutos a 4*C) e o liquido sobrenadan te foi decantada e novaraents cen tri f uqaco (13 677 :< q durante 20 minutos a 4*0, A massa resultante foi novamente suspensa no volume original ds aquosa 0,32 M. A amostra foi depois diluída na proporção tampão Ma^HPO^/KH^rO., 10 mM (pH=7,4). Incubou-se uma lí 1 da suspensão de tecido tamponada durante 60 minutos a 25*C e no escuro com 10 μΐ do composto a testar veiculo, no caso do controlo, e Ε ''H1 pi ren z i pina. (0,5 nM, 0 p.Ci) q.s. para perfazer 1 mililitro com a solução tampão. Adicionou-se sulfato de atropina (2 μΜ) a. metade das amostras sob processamento. A ligação é terminada mediante filtração sob vácuo através de filtros Whatman GF/B que são lavados por trás vezes com solução tampão (3 ml/lavaqem, 4*0. A radioactividads do material retido no filtro é determinada mediante espectrosco— pia. de cintilação líquida, e a. CI, y7) (inibição da liqa.ção de C H3FÕ em 507) é determinada para o composto a testar. A ligaçí específica de E'H1F'2 ê definida como a. ligação total menos ligação na. presença, de sulfato de atropina 2 μΜ.

EXEMPLO 24

As propriedades de 1. iejação a receptores dos compo: tos de acordo com o presente invento foram determinadas do mes;

medo que a relativa aos receptores M com

ί. S s e q U 1 U t e s m Z 0 O Ç V usou-se tecido de cerebslo do rato homogeneizado, diluído na proporção 1:3 no tampão fosfato atrás mencionado, como receptou tL e uenci.lato de C'Hlquinuc 1 iu i. lo (0,23 nm, 0,00. pCi ) coca ligando para os; receptores muscarínicos. A ooncsntração de

BAD ORIGINAL

su Ifato de atropina . :n. · tubos do teste forsm incubad?

s panano ia ’^!-'s durante ó0 minutos.

subtipo receptor muscarínico serve para controlar Ά libertação de aceti Icol ina pré—sináptica. A acti vaçSo da receptor inibe a libertação de acetilcolina e exerce assim uma influencia negativa sobre os processos de aprendizagem e memorização que são, pela menos pare ia 1mente, regulados pelo sistema colinérgico central. 0 subtipo receptor muscarinico / está localizado na célula nervosa pós-sinéptic-a onde a activação causa uma potenciação directa da função colinérgica central. A potenciação da função colinérgica central mediante a estimulação directa do receptor muscarínico i/ proporciona um método de tratamento de distúrbios da função colinérgica central associados à demência senil do tipo filzneimer (DSTA) principal. Ccnsequentemente, os compostos tratamento da doença de A1 z hei iner e de doença;

como manifestação a ser usadas na seme1h a nt es q u e sn volvem uma diminuição da ipac id:

de memorização ε incapacidade de aprendizagem deverão exibir selectivida.de em relaçao ao receptor ri _H a não ea relação ao receptor muscarínico r'._, no sistema nervosa central. 0 composto preparado no Exemplo 15 epitomiza. a propriedade de selectividade desejada. neste caso,

Ao analisar qua1itativamente os dados precedentes deve ter—se em cont-a que elevados valores da afinidade para reoeptores 5~HT,„ estão correlacionados í po:^ analogia com a busoirona) com

H aci.;.vedude ansi ο I ί ΐ i c a/an t1 d ep:-essiva ,, enquanto que -:r._ê.

inferiores revelam uma actividade menor. Elevados valores cia s f i rt i ria.de cr \ suser i;

uiveçam a istãncia de alqui sc t ivi da:

an 11 o s i ss a inven to jnsáQu.enivm-ai ta, us compcstcs de acordo com α ρ o agentes antidepressivos/ansiolíticos úte

BAD ORIGINAL

tratamento da depressão e no alivio da saso dos produtos dos Exesiplos 3, 4, ó, de antipskótica significativa que é ansiedade s possuem, ns ⁷, 14 e 15, lu- actividaútil no tratamento de tais OOrnO

PS1CCSÍ a paranóia e a esquizofrenia. A actividade colinérqica central é evidenciada pelo produto do Exempla 15 o que revela serem os compostos úteis no tratamento de DSTA, coreia de Huntingdon e doenças semelhantes associadas ao hipofuncionamento colinérgico. Assim, os compostos de acordo com o presente inventa podem ser ministrados a doentes necessitados quer isoladamente quer em conjunto com um suporte farmacêutico convencional. 0 suporte farmacêutico pode ser sólido ou liquido consoante for' adequado à administração por via oral ou pareritérica.

BAD ORIGINAL

Tabela. 1

AT i η :i.dade	pera 1 coais de	1 i ϋ tí, ã.O	ds reesotorãs 0—HT	₁ „ s 5-HT
				5ΓΤ9 A rif!idade
			Inibição	para loca
	Inibição percentual	percentual	de 1 i g .. d
	a Ιμ.Μ ou (K.	, η M)	a 100' nfl	recept. D
Comnostο	5-HT.	5-HT.^	5-HT,„	n_,
	1Π		J.FT
Exemple 1	932 (1 nl‘1>	9 χ; X	-	402
Exempla 2	372 (1 nM)	912	-	402
Exemplo 3	372	-		93 X
Exempla 4	1002	-	-	912
Exemplo 5	332	-	...	622
Exempla 6	942	-	-	372
Exemplo 7	9 12	...		3 v
Exempla 3	942	...	-	322
Exemplo 9	q /		...	272
Exemplo 10	'£ b x	...	-
Exemplo 11	912	...	...	402
Eompio 12	7 7_7 .··«	-	-	7 >'-> '/
Exemplo 13	9 7’ y	-	...	- —·· .·· (7) .··' .···.
Exemplo 14	-	-	1002	1 002
Exemplo 15	...	...	9 '7' v	942
Exempla 13	-	_..	-	-
Exemplo 17	332 (37 nid)	...	...	9 í
E': e m ρ 1 a 1 3	7’	-	...	7” · ·
Exemplo 13'	(20 OO	...	7~,V	312
3 e ρ ,i. r o n a	(65 nm)	202	(S52 ro	)
busp.i mona	942 (10 OT!	462	(73 mi)

ORIGINALj

Claims

Afinidade para_locais__de Iiqaçso de receo cores mu.carίη_ico '

i.EÍJE.E,iv para H. cara H . Razão Η,-./Η,

Exemplo 15 0,,24 μΜ 11 μΜ 46

Numa avaliação qualitativa dos dados atrás apresentados deve ter-se em conta que elevados valores da afinidade para receptores 5-HT estão correlacionados (por analogia coo a gepiroria) com activida.de ansiolítica/antidepressiva enquanto que valures nenos elevados ref 1 ec tem uma. actividade ínenor» Us valores da afinidade para receptores D,, são indício de alquraa actividade an tipsic61 ioa.

Ponsequentemente, os compostos de acordo oom o presente invento são agentes antidepressivcs e ansiolíticos úteis ro í. r a c a m e η c o da d e pre s sao e no a, 1 s. v i o da a n s i e d a 0 e e ,, no caso dos produtos dos Exemplos 3,, 4, 6 e 7, possuem, alõm ria ac ti v ·. dado:

ansioíítica, uma actividade antipsicótica significativa pus s útil nc tratamento de psicoses tais como paranóia e esqu i ;·: o f re-nis. ucmo tal, perdem ser ministrados a pacientes necessitados quer isoladamente, quer em conjunto com um suporte farrnacãutioo c on .‘onoi□;-]1 „ bad original ‘1 VI.:

lé iórms·la ( I ) :

rroresçc oara, a oreoaracão de um ueBipvsto d0 R³ , ^{11 1} / ’ · , _nR'(CH₂)_n-C—N— (CH₂)_m—N N~R* U) em que

R * é t —a>d aman ti 1 e , 3-ffletil-l-adámantilo, 3-riOrad reen ti i o , f-indolilo, 3-indolila, 2-benzofurani1o s 3-bencofurari1 o substituídas eu insubstituídos, em que as substituintes s3.a seleccionados entre alquilo inferior,, alcoxi inferior s halo;

^z~l 'ã.^J- e fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo ou piraoinolo substituídos os insubstituídos, era que os substituintes sao seleccionados entre alquilo inferior, a X c. o :··; i inferior, trifluorsmetilo e halo·;

r a 1-i ei! alquilo mísucm ocn 1 a u storos de parbcno;

η d o número inteiro d ou 1;

m o um núum-íj intsinf coraqresndido entre 2 e õ;

e dos seus sais farmaoeuticamente aceitáveis; ooo a condição de que quando R‘ for 2-benccfuraniI o substituido ou insubstituído, n for 0 e R for hidrogénio ou alquilo de X a 3 átomos ds carbono então R⁴ e diferente de fenilo ou ds fenilo substituído por alquile; inferior,, alcori inferior, trif1uorome111 o ou raio: caractericado par;

se sculcr um comesse ce

HN-(CH₂)_m-N N—R2 (III)

BAD ORIGINAL loííí um agente de acilação contendo o grupo ?m que R

R^-ÍCH.) -CÍ05- ílla) d n 2' 5 em que n, m, R , R e R são tal como atrás foi definido, obter um composto de fórmula (I)j O u.

Cb) se alquilar uma amina de fórmula < IV)

O* (IV) em que R- é tal como atrás foi definido, ou um seu sal, pe introdduzir o grupo alquilo substituído de fórmula (V);

Rl-(CH₂)n-$-^“(^CH2)m (V) por reacção com um us fórmula ívi e V ou arilo, ou alquilsulfonilcxi;

composto de fórmula R '-Y é um grupo separável tal om quo H ' é o c o m o e i or o, o u ou 'c · oa uioTater a uns alquilação rasutiva uma amina de tsrmula. ( 1 u) tal eone tu. atrás ire dm ida, cu um eeu ·. um aí doído do fórmula ίVI) ξ qrupv bromo , ; 2 : · bad orsí

SNAL n¹-(CH2)_n-2-I-(CH2)_m-i-CHO (VI) η» ι tal como foi atrás definido;

(d) Se luOVbí tsí Lim COfiiyuSl fórmula (I) num seu sal

.. ...í ... '.j ão de ácidos de um

L. íJ Ir! U L L.» ^;-J c.‘ f órmu 1 a (!) êu.tral i z sc ã para formar o composto de fórmula (I) ;

fazer reaqir o haleto de ácido carboxilico de fórmul (II)

R¹-(CH2)_n-C_x ,0 (II) an qu:

aminoalqui1 d e f ó r m u. 1 a (III

R^J

HN —(CH₂)_m —N N-R (III)

SAD ORIGINAL __-d — PruCSSSD di? SCOrdo CO!'! S 'OlviridlOãCOO 1 , CuSOter i zado cor R ;_:,_; · 1- r ; cc ; rr ?—·_ t i 1 - 1 ~adaoa~ t i I o , z-irdolilo, 2-ben cof uraci 1 c>; ser fenilo cruccco. .rc ore inouos f i toldo ,

Ξ-iTs .1.0 o O OObd stituintes s; so seleccic J² s C dos pç ~ ·- ç: ·- .·- toai o cloro. pu- ai. .o lo OU 2 - ρ i ^!r ι o i d ι n ilo; ; R'*‘ ser O r sor o r. d o oro mtsiro o O LI 3. ; o oor o número inte i ro 2‘ ou. 3, U õ SOU Ό al farmacêutica-

mente aceitável.

3õ„ - Processo de acordo coo a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar o composta N-C 3-i 4-í 2-ssetox i f eni 1 ) 1 - ρ i-? 7 perazinil3propilltricicloL3.3. i . ί'^-'’' 1 decano - 1-oar co u .s,aid a ou uo seu sal farmaceuticamente aceitável.

42-.. - Processo de acordo com a ReivindicaçSo 2, caracterizado por se preparar o composto N-C2-C4-C2-pirimidi1>-1-pipe-T ~T raz in .ι 11 e t i 111 r ic ic 1 o C 3.3 . ί . 1 1 decano-i-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

bõ- - Processo de acordo com a Rei irisado por preparar □ composto íl-ud-lu>rasi~ ι 1 lote. 1 1 trioio lo 13 „3.1.1 ’ Ódoo ano~

·. 1 farmaceuticamente aceitável.

·'i o d i o a o ã o 2 , c a rac ; 2-oa to·!. ;. tan .-. 1 ) - j - ρ i leto.ooida au uo seu íu. - Hraaessn de acordo soo a Roi uo.rd 10a.pão 2, auoaterizado por se preparar o composto- ο-ΐ2-u4-( 3-o I f or i 1 -1-p, lT 7

P o· r a ι η 11 1 e r. i l u t r ι ο ι o 1 o L 3.3 -. 1 . 1 ' ’ 1 doo a n o - - 1 — o a r b o- >- a o i ti a c? u¹. u o seu sal farmaceuticamente aceitável.

Ui Ou.S-SSO OO uu.Oí Cã Cú!'i ο -d a ι ν ι r u i ι' u - ι n u ; 3 o f ι 1 1 doo a o t u ioaa — 2 -o u r b o arsats ao oi01vo} .

un i ρ uo õSr'ru

BAD ORIGINAL j ,4)1 c ί-? - ι a a- d ο2'P . - ~ · sso de .aeoso com a. Rei. Ό.ηι ccapão 2.

por se :s-.:-s’ o composto u-I · i 4-( 2-me to ai f er i pera: i ,r«i 1 1 prcpi 1 3-U.H ; '-isdãlã-i-aarbssãi.da ou um ssu sal íarsaceuticamente aceitável,

9§. - Possesso de acordo com s Reivindicação 2, 'iiiisu por se preparar o composto N-Lo—iá—ít-clorofenil)raz in i 1 3 pro pi 1 3 trio i c 1 oi 3.3.1 . 1 ’ ' idecano-l-carboxamida ou sal f armacsuticaisen te aceitável.

ara.cte-pipeum seu

10a. - Frocesso de acordo com s Reivindicação 2, caracterizado por se preparar o composto carboramída do ácido M-C2-C 4-(2-p ifimidi1)-1-ρ i perôzin i1I e t i 1j-3-meti 1tricicloE3.3.1,1’’ Idecano-1 — acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

llã. - Processo de acordo con a ReivinJicação 2. caracteri zado cor se preparar o composto N-- C 3-1 4-(2-p i r imid 11 ) -1 -pipera zinil jpropil3tricicloC3.3.1 , 1' 3decanc-í-carbo;-:amida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

12s„ — Processo de acordo com a Reivindicado 2, caractsrccado por se preparar o composto caiboiamida do ácido

N -l 2-4- (2-cloroferíil )-i-piperazinií ]etil]-3-metiltricicío[3.3.1~T ”7

- 1 ' I cioc ano -1 -acé t i cc- ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

13s. - Frocesso de acordo com a Reiⁱuãdicai3o 2, caracterizado por se preparar o composto carboxamida do ácido í-í - 1 2-14-· 2-me tor i far; ι 1 ) - 1 - pi pera c in ι 1 3 s t c 1 I -3-meti 1 trio ] - Γ 3 3 , ~ ' , j ’'’ ' 1 dec acc- 1 -ac át ic o ou um seu sai - armac . ccc:amen ts acei tável ,

1 s-d c a r a c t e π z a d o ο·_ ordo com por mreparar

L)

·. o ^'GINAL ;, ίΗ’οΐώΠοηα!~ e . ΐ υ z a n s n t a

Ν - 1 2 - C 4 - ( Ξ -s i r i o i d i 1 ) -4 - c i o e r s.: nt ·· 1 sre-aa í 1H )-carboxaezda cu acsitáve 1 .rrz 1 jetii 1 bss-hión un :'·;·

152. - Processo is acordo zoe. a. Reivindicação 2, caracterizado por ss preparar o comosto N-u 2-E ·’— 2-netor z γο^ί i 1 ) - 1 -pz psraz in i I 3 eti 1 3 heza-hib ro-2. õ-ns tar open ta i en,j--3a í 1H) -carboxamida ou um seu sal tarmaceuticamente aceitável.

135. - Processo :ie acordo coa a ríeivindicação 2, caracterizado por se preparar o composto N-í2-[4-(3-clorofenili-1 -pi psraz in i 1 ?a ti 1 3 hexa-h i d r o-2,5-íns t an o per. ta 1 en o-3 a ( 1H ) -car boxamida ou ura seu sal farraaceuticamente aceitável.

175. - Processo ds acordo con a Reivindicação 2, caracterizado por ss preparar o composto N-C2—C4—L3—(trifluororaetil>fenil]-l-piperazinil3et i13 hexa-hid:

- m e t a π ο- ρ e n t a. 1 e η o -óaí IHÍ-carboxaraida ou um seu sal f armac ·'·· t i caraen to ac ei Lre 1 .

ρ i pz·a idío por so preoarar 1 3 ρ r o n i 1 3 te z a-h i d o acordo o comento

-2 3-rs zan

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N-33-2 n d z :: a p 4 o 2 ( 2-cu. r zmd i 1 · -1 alsno-3a C 1 Pu -móm sraida uu um seu sal ! arrasceuticaraer ds

O Ou c a. r a c t e r i z a d ο ρ o r preparar o comosic 4-:.3-4 4-f l-ueío i. fen z !o .pera
2 , zr-õstanopsn da ' o o3 H)-'oopicu r,ij oe seu sai stosceuz ic soer o d-2 - Prccs:· o a r nc ter z. z:s.do oor se z?‘ — uar o czmmen' ρ per az . n .· .j przoz . z ne x a ~ hi d mm , ο-ns bancos-t sraida ou um seu sal farmaceuticament? aceitável.

a Rs z xu. n d z c ap Ro 2. 7 3-o 4- ( 3-c Ϊ oro 2e z 1 ? -en ta 1 sr.o —3a 1 1H ; -carbBAD ORIGINAL um

21 ã. - rlOcesão para a da uma cíupasiz farmacêutica, destinada ac- trataraentc da depressàs, psicoses ansiedade, caracterizado ccn~ sa- incluir na ^auferida cmapãs aç ao aaípj.j-aij ds fórmula (1> cu um sau aal farmacauticamants aceitável, tal corna fai definido na Reivindicação 1, e um veículo farnacaatccamãnfe acaitával ,

Lisboa, 23 de'Maio de iVtíV

O ADJUNTO

J. f ’ E R Ξ 1 Π λ DA CRUZ Ajotíc Oficia! da Propricdado Industrial «UA VICTOfl COfCSN, 10-A, 1? 1200 Ο6ΒΦΑ

BAD ORIGINAL

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