TW201011008A - Thiophene-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

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201011008 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之標的物為4,5-二芳基噻吩-2-甲醯胺衍生物，其 製備及其治療應用。 【先前技術】 對CB!類大麻酚受體展現親和性之二苯基吡唑衍生物已 尤其描述於專利 US 5 624 941、EP 0 576 357、EP 0 656 354及 EP 1 150 961 中。 作為CB!受體拮抗劑之5,6-二苯基-2-。比嗪曱醯胺衍生物 描述於國際申請案W003/051850中。 作為CBi受體之促效劑、部分促效劑或拮抗劑之1，2-二 苯基-4-咪唑甲醯胺衍生物描述於國際申請案WO 03/ 027076中。 具有鎮痛性質之4,5-二芳基噻吩衍生物描述於國際申請 案 WO 91/19708 中。 作為CB:受體拮抗劑之其他4,5-二芳基噻吩衍生物描述 於國際申請案WO 2005/035488中。 【發明内容】 現已發現在一芳基上具有特定取代基之新穎4,5-二芳基 噻吩-2-曱醯胺衍生物，其對中央層面及周邊層面之031類 大麻酚受體具有拮抗性質。詳言之，此等新穎衍生物對周 邊CBi具有拮抗性質且展現在大腦中之低滲透。 因此，本發明之標的物為對應於式（I)之化合物： 141442.doc 201011008 ο

其中： R1及R2連同其所鍵結之氮原子形成：

。包含兩個氮原子之5至7個原子之飽和雜環基，其未經 取代或經苯基、苯甲基、苯并間二氧雜環戊稀基、苯 并間二氧雜環戊婦基甲基、四氣咬喃基㈣、_咖" 及/或-CI^CORa®取代，該苯基本身未經取代或經 各獨立地選自函素原子或（Cl_C4)烷基、三氟曱基、羥 基、（CrC4)烷氧基及/或氰基之取代基一或多次取 代；

〇或包含一個氮原子之4至7個原子之飽和雜環基，其未 經取代或經各獨立地選自以下之取代基一次或兩次取 代： •氰基、-COR"、-CH2NHR12、-(C3-C7)環烷基、 CH2CORn、-NR12R13、-NHC〇Rl4、_s〇2Rij/或 -S〇2NRl2Rl3基團； •及/或苯基、苯甲基或吼啶基；該等基團未經取代 或經各獨立地選自鹵素原子或（Cl_C4)烷基、三氟曱 基、經基、（C^C：4)烷氧基及/或氰基之取代基一或 多次取代； 141442.doc 201011008 •及/或哌啶-1-基、吡咯啶基或吖丁啶_丨_基，該等 基團未經取代或經各獨立地選自氟原子或（C1_C4)烷 基、（CVC4)烷氧基、羥基、三氟甲基及/或〇CF3基 團之取代基一或多次取代； •及/或苯基胺基或苯甲基胺基，該等基團未經取代 或經各獨立地選自鹵素原子或（Cl_C4)烷基、三氟甲 基、經基、（CrC4)烧氧基及/或氰基之取代基一或 多次取代； .及/或胺基（Ci-C6)烧基，其未經取代或經各獨立地 選自鹵素原子或羥基、（Cl-C4)烷氧基、（C3_C7)環烷 基及/或氣基之取代基一或多次取代； •及/或胺基（C3-C7)環炫基，其未經取代或經各獨立 地選自鹵素原子或羥基、（Cl_C4)烷基、（Ci_C4)烷氧 基及/或氰基之取代基一或多次取代，該（Ci_C4)烧 基未經取代或經氟原子一或多次取代； -R3、R4、R5、R6、r7&r8各獨立地表示氫原子、_素原 子、-CN、-S(0)nR14、-〇S〇2R14 或（c】_c6)烧基及 / 或（c广 C6)烷氧基，該等基團未經取代或經氟原子一或多次取 代，其限制條件為兩個取代基尺3及r6中之一者表示γ_Α_ R9基團； Y表不乳原子或- S(〇)n，-或- 〇S〇2·基團； A表不（C!-C4)伸烷基，其未經取代或經（Ci_C3)烷基及/或 氟原子一或多次取代； R9表不-〇R19、-CN、-CH3、-CF3、_NRl9R2〇、_c〇2Ri9、 141442.doc -6 - 201011008 -CONR19R20、-NR15COR19、_C0NHNH2、c〇丽〇H、 -conhso2r21 ^ -S(0)nR21 . -so2nr19r20 . -nr18so2r2i 或-NR15SO2NR19R20基團； -Rio表示氫原子或（C1-C4)烷基且較佳為氫原子； -R11表示： 〇 (CU-C4)烷基、苯基、苯甲基、（C1_C4)烷氧基或 伸烷基-0-(CVC3)烷基，該等基團未經取代或經各獨立 地選自（Ci-C：4)烷氧基及/或羥基之取代基取代及/或經一 或多個氟原子取代； 〇及/或_NR16R17基團； -尺口及！^3各獨立地表示氫原子或視情況經各獨立地選自 氟原子、-OH基團及/或-OR"基團之取代基一或多次取 代的（CVC6)烷基； -或1112及Rn連同其所鍵結之氮原子形成4至7員雜環基， 該雜環基可包含選自氮、氧或硫原子之第二雜原子； -η表示〇、1或2 ; -η·表示〇、1或2 ; -rm表示未經取代或經氟原子一或多次取代之（Ci_c4)烷 基； -R15表示氫原子或（q-co烷基； -Ri6&Rn各獨立地表示： 〇氫原子； 〇及/或苯曱基，其未經取代或經各獨立地選自齒素原子 或（Ci-C4)烷基、三氟甲基、羥基、（Ci_c4)烷氧基及/或 141442.doc 201011008 氰基之取代基一或多次取代； 〇及/或視情況經各獨立地選自鹵素原子或-OH及/或-ORi4 基團之取代基一或多次取代的（CrCe)烷基； -Ris表示氫原子或烷基，該（CrCd烷基未經取代 或經氟原子一或多次取代； -R19及Rm各獨立地表示氫原子或視情況經各獨立地選自 氟原子、-OH基團及/或-〇R14基團之取代基一或多次取 代的（CVC6)烷基； -或1^9及Rm連同其所鍵結之氮原子形成4至7員雜環基， 該雜環基可包含選自氮、氧或硫原子之第二雜原子； _ Rn表示未經取代或經氟原子一或多次取代之…广^^烷 基； 該等化合物呈鹼形式（對應於該等化合物之游離形式）， 及其醫藥學上可接受之鹽或在純化及/或分離該等式⑴化 合物時·可接受之鹽。 其因此可以 式（I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子 對映異構體或非對映異構體形式存在。此等對映異構體、 非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）在本發 範圍内。 MD化合物可以與睃形成之加成逢或與檢形成之加成轴 之驗形式（亦即，諸如以其游離形式）存在。此等鹽係有= 地以醫藥學上可接受之鹽來製備；但例如可用於純化或八 離式⑴化合物之其他酸之鹽亦在本發明之_内。一刀 應瞭解’烧基意謂直鏈或分支鏈含碳基圏，尤其諸如. 141442.doc 201011008 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、 正戊基、異戊基、正己基或異己基。對於（C^-Cd烷基及 (Ci-C6)烧基而言，較佳為曱基。 應瞭解’胺基烷基意謂與直鏈或分支鏈含碳基團（諸 如：曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁 基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、庚基或異庚基） 鍵結的胺基。 應瞭解’伸烷基意謂直鏈二價含碳基團，諸如、 -(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。 應瞭解’（q-C4)烷氧基及（Ci-C6)烷氧基分別意謂與具有 1至4個碳原子或1至6個碳原子之直鏈或分支鍵含礙基團鍵 結之氧原子，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基或己氧基，較 佳為曱氧基。 應瞭解，鹵素原子意謂氟原子、氯原子、溴原子或破原 子，較佳為氟原子、氯原子或溴原子。 應瞭解’環烧基意謂環丙基、環丁基、環戊基、環己基 或環庚基含碳基團。 應瞭解’胺基環烷基意謂與環狀含碳基團（諸如如：環 丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基）鍵結之胺基。 應瞭解’包含1或2個氮原子之飽和4至7員雜環夷尤其立 謂諸如口丫了。定-i-基"比口各咬小基"底唆小基、高口底咬、二 基、哺。坐淋小基、旅嗪_丨_基及二氮雜環庚烷_1_基之 141442.doc 201011008 根據本發明，區分以下各物： -Y表示氧原子之式（IA)化合物； -Y表示-S(0)n，-基團之式（IB)化合物； -Y表示-0(S02)-基團之式（1C)化合物； 其他取代基係如關於式（I)化合物所定義。 在式（I)化合物、式（IA)化合物、式（IB)化合物及式（IC) 化合物中，尤其區分以下各物： -R3取代基表示Y-A-R9基團且&取代基表示氫原子、鹵素 原子、-CN、-S(〇)nR"或 _〇S〇2Rl4 基團、（Ci_c6)烧基或 (C1 C6)烧氧基之化合物，該等基團未經取代或經氟原子 一或多次取代； -及R6取代基表示Y-A-R9基團且R6取代基表示氫原子、齒 素原子、-CN' -S(0)nR14^〇S02R14基團、（Ci_C6)烷美 或（C^-Ce)烷氧基之化合物，該等基團未經取代或經氟^ 子一或多次取代； μ 其他取代基係如以上關於式⑴化合物所定義。 較佳地，就I取代基表示Y_A_R9基團之化八物 a R·4、R5、R_6、R_7及R_8各獨立地表示氫原 、_素原子、 -CN基團及/或（Cl_C6)烧基，該基團未經取代或 或多次取代。 鼠原子一 較佳地，就R6取代基表示Y_A_R9基團之化入 R3、R4、R5、r7及R8各獨立地表示氫原子、S物而。， CN基團及/或（c〗_C6)烧基，該基團未經取 …原子 或多次取代。 5經氟原子一 141442.doc •10· 201011008 就此兩種較佳形式而言，其他取代基係如以上關於式⑴ 化合物所定義。 就R3取代基表示Y-A-R9基團之化合物而言，心取代基及/ 或Rs取代基較佳對應於氫原子。R3更佳位於苯基上之4 位。就本發明之式⑴化合物之此替代形式而言，較佳除心 對應於氫或_素原子（諸如氯或敗）之外，&對應於_素原6 子（較佳為氣原子）且Rs對應於氫原子。 ❿ 根據本發明’較佳為式（I)化合物，其中： _ A表示未經取代之（C]_C4)伸烷基； _ R9表示-0Rl9、-CH3、-cf3、-nr19r20、-C〇NRi9R2〇、 -NRl5C〇Rl9、_S(0)nHNR18S02R21基團； _且其他取代基係如以上關於式⑴化合物所定義。 尤其就Y而言，較佳為氧原子或硫原子。 尤其就R9而言，較佳為-OR!9、-nrhRm、4〇νι9κ20、 _s(〇)nR2i 或-NR18s〇2r21基團。 ❹ 根據本發明，較佳為式（I)化合物，其中： _ Rl及R2連同其所鍵結之氮原子形成高哌啶-1-基、哌啶_ • 基、吡咯啶―1-基或吖丁啶-1-基，該等基團係經各獨 •立地選自以下之取代基一次或兩次取代： 〇 氰基、-CORu、_NRi2Ri3、_NHCORi4、、 -so2RM及 / 或-s〇2NRi2Ri3基團； 0及/或苯基、笨甲基或吼啶基；該等基團未經取代或 經各獨立地選自鹵素原子或（CrC4)烷基、三氟曱基、 羥基、（CKC4)烷氧基及/或氰基之取代基一或多次取 141442.doc 201011008 代； 〇及/或哌啶-1-基、吡略啶-卜基或吖丁啶_卜基，該等基 團未經取代或經各獨立地選自氟原子或（Cl_C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、羥基、三氟甲基及/或0(:173基團之取 代基一或多次取代； 〇及/或苯基胺基或苯甲基胺基，該等基團未經取代或 經各獨立地選自鹵素原子或（Cl_c4)烷基、三氟甲基、 羥基、（Ct-C4)烷氧基及/或氰基之取代基一或多次取 代； 〇及/或胺基（CrC6)烷基，其未經取代或經各獨立地選 自鹵素原子或羥基、（Cl_C4)烷氧基及/或氰基之取代 基一或多次取代； 〇及/或胺基（C3_C7)環烧基，其未經取代或經各獨立地 選自鹵素原子或羥基、（Ci-C4)烷基、（CrCd烷氧基及/ 或氰基之取代基一或多次取代，該（Cl_C4)烷基未經取 代或經氟原子一或多次取代； -其他取代基係如關於式（I)化合物所定義。 詳言之，較佳為式（I)化合物，其中： -Ri及R2連同其所鍵結之氮原子形成高哌啶_i_基、哌咬_ 1-基、"比咯啶-1-基或吖丁啶-1-基，該基團係在同一碳 上經雙取代： 〇該基團之第一取代基係選自氰基、_C〇Ru、 -NHCOR14 或- S02R14基團， 〇該基團之第二取代基係選自·· 141442.doc • 12· 201011008 • NR12R13， •及/或苯基，該基團未經取代或經各獨立地選自齒 素原子或（C1-C4)烧基、三氟甲基、羥基、（c广炫氧 基及/或氰基之取代基一或多次取代； •及/或哌啶-1 -基，S亥基團未經取代或經各獨立地選 自氟原子或（C1-C4)烧基、（c丨-C4)貌氧基、經基、三氣 甲基及/或OCF3基團之取代基—或多次取代； •及/或苯甲基胺基，該基團未經取代或經各獨立地 選自鹵素原子或（C1-C4)烷基、三氟甲基、經基、（Ci_ C4)烧氧基及/或氰基之取代基一或多次取代； -其他取代基係如關於式（I)化合物所定義。 更特定言之，較佳為心及尺2連同其所鍵結之氮原子形成 π底唆-1-基或α丫丁咬_1_基之式⑴化合物。在此情況下： -該派啶-1 -基或吖丁啶-1 _基之第一取代基較佳為 -CORj 1 1 -且該旅啶-1-基或吖丁啶基之第二取代基較佳係選自 -NR12R13、笨基、苯曱基胺基或派咬-基，該派咬_1_基 未經取代或經各獨立地選自氟原子或（Cl_C4)烷基、（Cp C4)烧氧基、羥基、三氟甲基及/或〇€卩3基團之取代基一 或多次取代； -其他取代基係如關於式⑴化合物所定義。 在本發明之化合物中可尤其提及以下化合物以及其鹽： 141442.doc -13· 201011008 IUPAC名稱 化學結構 l-({4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-經基丙 氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)-4-苯基哌 咬-4-曱醯胺 C1 vCfr" 0 HO 1-({5·[4-(3-胺基丙乳基)苯基]·4_(2,4_ 二氣苯基)-2-σ塞吩基}獄基)-4-苯基旅 咬-4-甲醢胺 〇 \ nh2 1-{[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-{3-[(曱基 磺醯基)胺基]丙氧基}苯基)-2-噻吩 基]羰基}-4-苯基哌啶-4-甲醯胺 〇,^rV HN、/ Me 0 1-{[4-(2,4-二乳苯基)-5-{4-[3-(曱硫 基)丙氧基]苯基}-2-噻吩基]羰基}-4-苯基哌啶-4-甲醯胺 \ S'Me 141442.doc -14- 201011008

IUPAC名稱 化學結構 1 - {[4-(2,4-二氯苯基)-5- {4- [3-(甲基石黃 醯基)丙氧基]苯基H-噻吩基]羰基Ια-苯基哌啶-4-甲醯胺 。 〇, 0 0 Me 1 -({4-(2,4-二氣苯基)-5-[4-(2·輕基乙 乳基)苯基]-2-σ塞吩基}幾基)-4-苯基派 啶-4_曱醯胺 OH Γ-({4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-羥基丙 氧基)苯基]塞吩基}幾基)·4,4·二氟-1，各聯哌啶-41·曱醯胺 Vn〇V^ 〇 Cl 1_({5_(2,4_ 二氯苯基)-4-[4-(3-經基丙 氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)-4-苯基哌 啶-4-甲醯胺 Q /-°VNH2 Cl 1-{[5-(2,4-二氣苯基)-4-(4-{3-[(曱基 續酿基)胺基]丙乳基}苯基)-2-σ塞吩 基]羰基}-4·苯基哌啶-4_曱醯胺 0 6 141442.doc -15- 201011008 IUPAC名稱 化學結構 l-({5-(2,4-二氯苯基)-4-[4-(3 十比咯 啶-l-基}丙氧基)苯基]-2-噻吩基}羰 基)-4-苯基哌啶-4-曱醯胺 α 1 - {[5-(2,4-二氣苯基)-4- {4- [(4-羥基丁 基)硫基]苯基} -2-嗟吩基]叛基} -4·-苯 基哌啶-4-甲醯胺 }^ν^Λ·νη2 Ηθ^^α Ο α 1-{[5-(2,4-二氯苯基)-4-{4-[(4-羥基丁 基)亞磺醯基]苯基}-2-噻吩基]羰基ία-苯基哌啶-4-甲醯胺 CI 1 - {[5-(2,4-二氣苯基)-4- { 4-[(4-羥基丁 基)項酿基]苯基} -2-嗟吩基]姨基} -4-苯基哌啶-4-甲醯胺 >〇tNH2 Cl 丙烧-1-磺酸4-{5-[(4-胺曱醯基-4-苯 基派咬-1 -基)幾基]-2-(2-氣苯基彡嘆吩-3-基}苯酯 q ^VNH2 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-{5-[(4-胺曱 酿基-4-苯基娘°定-1 -基)艘基]-2-(2-乳 苯基)噻吩-3-基}苯酯 〇、^°vNHz Fr^4^Xc. 1-{[5-(2,4-二氣苯基)-4-{4-[(4,4,4-三 襄丁基)硫基]苯基}-2-°塞吩基]獄基}-4-苯基哌啶-4-甲醯胺 〇 Cl 141442.doc -16- 201011008

IUPAC名稱 化學結構 1-{[5-(2,4-二氯苯基)-4-{4-[(4,4,4-三 氟丁基)磺醯基]苯基}-2-噻吩基]羰 基}-4-苯基旅淀-4_甲酷胺 Ο α 1-({5-(2-氯-4-氟苯基)-4-[4-(3-羥基丙 氧基)苯基]·2·σ塞吩基}裁基)-4-苯基派 啶-4-甲醯胺 Η〇^〇^Ύ c, 〇 F Γ-({5-(2-氯-4-氟苯基)-4-[4-(3-羥基丙 氧基)苯基]·2_σ塞吩基}幾基)·4,4_二氟-1，4’-聯哌啶-4’-曱醯胺 I。1 F 1-({5-(2-氯-4-氟苯基)-4-[4-(3-羥基丙 氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基Η-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]哌啶-4-甲醯胺 F 〇 /~VF ^h： wyNH2 H〇^〇^>T c, 〇 F 1_{[5_(2-氯-4-氟苯基)-4-{4-[3-(甲硫 基)丙氧基]苯基}-2-嘆吩基]羰基}-4-苯基哌啶-4-曱醯胺 F 1-{[5_(2-氯-4·氟苯基)-4-{4-[3-(曱基 石黃酿基)丙氧基]苯基}-2·嗟吩基]幾 基}-4-苯基哌啶-4-曱醯胺 ryQ F 14H42.doc -17- 201011008 IUPAC名稱 化學結構 l'-{[5-(2-氯-4-氟苯基)-4-{4-[3-(曱硫 基)丙氧基]苯基}-2-噻吩基]羰基}-4,4-二氟-1，4'-聯哌啶-4·-甲醯胺 F 1 ’-{[5-(2-氣-4-氟苯基)-4- {4- [3 -(甲基 磺醯基)丙氧基]苯基}-2-噻吩基]羰 基}-4,4-二氟-1,4'-聯哌啶-4’-甲醯胺 〇 r=\ 〇^〇^Χ〇, 〇 F 1-{[4-{4-[(2-胺基乙基)硫基]苯基}-5-(2,4-二氯苯基)-2-π塞吩基]幾基}-4-苯 基哌啶-4-曱醯胺 νη2 一今。， Cl 1-((5-(2,4-二氯苯基)-4-[4-({2-[(甲基 磺醯基)胺基]乙基}硫基)苯基]-2-噻 吩基}羰基)-4-苯基哌啶-4-曱醯胺 nh2 Cl 1-((5-(2,4-二氯苯基)-4-[4-(2-羥基乙 氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)-4-苯基派 咬-4-曱醯胺 >(^5 H。〜 Cl Γ-({5-(2,4-二氯苯基)-4-[4-(3-羥基丙 氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基>4,4-二氟-1,4'-聯哌啶-4'-曱醯胺 Cl 141442.doc -18- 201011008 IUPAC名稱 化學結構 1_({5_(2,4-二亂苯基)-4-[4-(3-經基丙 氧基)苯基]_2_噻吩基}羰基M-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-4-甲醯胺 Cl 1’-({5-(2,4_ 二亂苯基)-4·[4-(2-經基乙 氧基)苯基]-2-°塞吩基}裁基)-4,4-二氟-1，-聯哌啶-4’·甲醯胺 ο vNHz Cl 4-{5-[(4-胺甲醯基-4-苯基哌啶-1-基） 羰基]-2-(2,4-二氣苯基)噻吩-3-基}苯 基丙炫rl-續酸醋 Cl 1 - {[5·(2,4·二氮苯基)-4-{4-[(3-沒基丙 基)項酿基]苯基}-2-售吩基]獄基}·4· 苯基哌啶·4-曱醯胺 Cl 1_ {[5_(2,4_ 二氯苯基)-4-{4-[(3-經基丙 基)硫基]苯基}-2-嗔吩基]幾基}-4-苯 基哌啶-4-甲醯胺 Γ >〇fNH2 \Or?a 〇 Cl 1-({4-[4-(3-胺基-3-側氧基丙氧基)苯 基]-5-(2-亂苯基)-2·σ塞吩基}獄基)-4-苯基哌啶-4-曱醯胺 1-{[5-(2,4-二氯苯基)-4-{4-[3-(甲硫 基)丙乳基]苯基塞吩基]幾基}-4-苯基哌啶-4-曱醯胺 0、 °vNHj Cl 141442.doc -19- 201011008

IUPAC名稱 化學結構 1 - {[5-(2,4-二氣苯基)-4- {4-[3-(曱基磺 醯基)丙氧基]苯基}-2-噻吩基]羰基Ια-苯基哌啶-4-曱醯胺 CI 1_ {[5_(2,4_ 二氣苯基)-4- {4-[(4-說基丁 基)硫基]苯基}-2-噻吩基]羰基}-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]哌啶-4-曱醯胺 CI 1-({5-(2,4-二氣苯基)-4-[4-(2-羥基乙 氧基)苯基]噻吩_2_基}羰基H-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]哌啶-4-曱醯胺 CI 1 _[4-[4-( 丁烷-1 -磺醯基)苯基]-5-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-羰基]-4-苯基哌啶-4-曱醯胺 Vn〇)-nh2 ，'崎％ CI Γ- { 5-(2,4-二氣苯基)-4-[4-(4-羥基丁 基硫基)苯基]噻吩-2-羰基}-4,4-二氟-1,4·-聯哌啶基-4·-曱醯胺 〇 Cl 1-({5-(2-氯-4-氟苯基)-4-[4-(3-羥基丙 氧基)苯基]噻吩-2-基}羰基)-3-苯基吖 丁啶-3-曱醯胺 F

141442.doc -20- 201011008

IUPAC名稱 化學結構 1，-{5-(2,4_二氣苯基)-4-[4-(3-羥基丙 基硫基)苯基]塞吩-2-幾_基}-4,4-二瓦-1，扣聯哌啶基-41-曱醯胺 CI 1-{5-(2,4-二氯苯基)-4-[4-(2-說基乙氧 基)苯基]σ塞吩-2-魏基}·3_苯基°丫丁淀-3-甲醯胺 Cl 1 { 5 _(2,4_ 二氯苯基)-4- [4-(3 - ^ 基丙氧 基)苯基]°塞吩-2-幾基}_3_苯基σ丫丁咬-3-曱醯胺 H〇〜^ ° I。’ Cl 1-({5_(2_氯苯基Η-[4-(3-羥基丙氧基） 苯基]σ塞吩-2-基}毅基)-4-苯基痕淀-4-甲醯胺 HO^ 1-({5-(2-氯苯基)-4_[4-(3-羥基丙氧基） 苯基]噻吩-2-基}羰基)-4-[(4-氟苯甲 基)胺基]哌啶-4-甲醯胺 r=\ v^y^NH HO^ 1-({5_(2_氯苯基)-4-[4-(2-羥基乙氧基） 苯基]ϋ塞吩-2-基} >炭基)-4-苯基旅°定-4-曱醯胺 HO 141442.doc •21 - 201011008 IUPAC名稱 化學結構 氯苯基)-4-[4-(2-輕基乙乳基） 苯基]噻吩_2_基}羰基Μ-[(4_氟苯甲 基)胺基]哌啶-4-甲醯胺 本發明之另一標的物為製備本發明之化合物之方法。 此方法之特徵在於使式（II)之酸或此式（II)之酸之官能衍 生物： 〇

其中R3、R4、R5、R6、R7、118及R10係如關於（I)所定義 且Y-A-R9基團係經Z基團置換，Z基團為Y-A-R9基團之化學 前驅體， 經式（III)之胺HNR丨R2處理，其中1^及112係如關於⑴所 定義。 應瞭解，Z基團意謂在為熟習此項技術者所知的一或多 個反應階段後產生Y-A-R9基團之化學基團。舉例而言，Z 前驅體基團對應於Y-H、鹵素原子或丫-入-011、丫-八-(：1、丫-A-C02Alk、Y-A-S-Alk、Y-Alk、Y-A-OPr 或 Y-A-NHPg 基 團。Aik基團對應於尤其包含1至6個碳原子之直鏈或分支 鏈含碳基團且較佳對應於曱基。Pg基團對應於胺官能基之 保護基，例如第三丁氧羰基。Pg保護基之其他實例提供於 141442.doc -22- 201011008

Protective Groups in Organic Synthesis」，Green等人， 第四版，John Wiley & Sons Inc.，New York, 2007 中。Pr基 團對應於醇官能基之保護基，例如四氫哌喃基（THP)、四 丁基二甲基矽烷基（TBDMS)及三曱基矽烷基（TMS)。 隨後可將藉由各種程序獲得之式⑴化合物自反應介質分 離且根據習知方法（例如藉由結晶或層析法）純化。 如此獲得之式（I)化合物視情況轉化成一種其鹽。

可使用酸氯化物、酸酐、混合酸酐、烷基為直鏈或分支 鏈之C rC4烷酯、苯曱酯、活性酯（例如對硝基苯酯）或例如 經偶合劑（諸如N，N'-二環己基碳化二亞胺、{苯并三唑_卜 基氧基}參（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽（B〇p)、（苯并三唑_ 1-基氧基}參（°比咯啶基）鱗六氟磷酸鹽（PyB0P)、2_(1H_苯 并三唑-1-基）-1，1，3,3·四曱錁）六氟磷酸鹽（ΗΒΤυ)或苯 并二唑-1-基}-队凡;^’，;^’-四f錁四氟硼酸鹽（TBTU))適宜活 化之游離酸作為酸（II)之官能衍生物。 因此，在本發明之方法中，式（11)之酸之氣化物（由亞硫 醯氯或1-氯-N，N-2-二甲基_1·丙稀_卜胺與式⑼酸在〇。匸下 根據Chem. C〇mm·，1988，475_477進行之反應獲得）可在三 級胺（諸如三乙胺）、N_甲基嗎琳或吼咬存在下在介於代 與環境溫度之間的溫度下於惰性_固 又r Κ Γ貫r生汛圍下在惰性溶劑（諸如 氯化溶劑（例如二氯曱烷、蠢 T凡一齓乙烷或氯仿）、醚（例如四氫 11夫喃或二口惡烧）或酿胺（例如N N -田·η· m 驭、列如N，M-_甲基甲醯胺））中與胺 反應。 替代形式為藉由在驗（諸如三 乙胺）存在下使氣甲酸乙酯 141442.doc -23· 201011008 與式（II)之酸反應來製備式（π)之酸之混合酸酐，且在驗 (諸如三乙胺）存在下在環境溫度下於惰性氛圍下在溶劑（諸 如二氣甲烷）中使式（II)之酸之混合酸酐與胺HNIR2反應。 可根據以下流程1製備式（II)化合物。 關於此製備方法，Ζ前驅體基團為： -存在於化合物（IV)中；在此情況下，r3表示ζ基團； -或存在於化合物（V)中；在此情況下，r6表示ζ基團。 流程1

在強鹼（諸如，六甲基二矽氮烷鈉（NaHMDS)、六甲基二 石夕氮烷鋰（UHMDS)、二環己基胺基鈉（LiNCy2)或二異丙基 胺基鋰（LDA))存在下自式（IV)化合物及式（V)化合物起始進 行式（VI)化合物之製備。 在階段（b】）中與1，1-二甲氧基-N，N-二曱基曱胺反應後， 使化合物（VII)與構醢基三氣化物反應，接著在溶劑-水混 141442.doc -24- 201011008 合物（諸如，四氫呋喃-水或二噁烷-水）存在下水解β 在鹼（諸如，受阻胺：1，8-二氮雜雙環[5.4_〇]十一 _7_烯 (DBU)或1，3_二氮雜雙環[5.4·(η十一烷（DBN))存在下進行 階段（4)中與巯基乙酸甲酯進行之環化。接著用氬氧化鈉 處理所獲得之式（IX)化合物以產生式（II)化合物。 亦可根據國際申請案WO 2005/〇35488中描述之製備方法 (詳言之’參看第4頁第31行至第9頁第32行）製備式（11)化合 物及酸（II)之官能衍生物。 接著此等式（II)化合物及酸（II)之官能衍生物在一或多個 階段中產生本發明之式（I)化合物。 因此，根據以下流程2，起始物質為式（lia)之酸，其中 R6經Z基團置換。用式（111)之胺hnr^處理此酸，心及^. 係如關於（I)所定義。獲得式（Xa)之醯胺。 接著在一或多個階段中藉由一種為熟習此項技術者所知 的方法將所獲得之式（XaMb合物之z基團轉化成y_a_R9基 團，以產生式（I)化合物。 流程2

或者’根據以下流程2,，起始物質為式（nb)之酸，其中 141442.doc •25- 201011008 R3經Z基團置換。用式（ΙΠ)之胺hnr!!^處理此酸，心及！^ 係如關於（I)所定義。獲得式（Xb)之酿胺。 接著在一或多個階段中藉由一種為熟習此項技術者所知 的方法將所獲得之式（Xb)化合物之Z基團轉化成Y_A-R9基 團’以產生式（I)化合物。 流程2

舉例而言’可自式（Hb)化合物獲得γ對應於氧原子且r9 表示 or19、co2r19、CONR19R20、nr19r20、nr18so2r21 或

SiCOnR·2!基團之式⑴化合物，在式（nb)化合物中，尺3經2 置換’且Z對應於Y_Alk ’ Aik為直鏈或分支鏈含碳基團， 較佳為甲基。 根據流程3，在階段（bs)中用三溴化硼處理由化合物（nb) 與胺HNhR2反應而獲得之化合物（χι)，且接著在階段 中於驗性介質（例如：碳酸鉀或碳酸铯）中用式cl_A_〇H之 氯烷醇或式Br-A-OH之溴烷醇處理化合物（χπ)以產生式⑴ 化合物，其中R9對應於_〇ίί基團。 141442.doc -26. 201011008

流程3

其 反應流程3結束時獲得之式⑴化合物（稱為（Γ))可 他式（I)化合物。 生

詳言之，根據流程4，化合物（I，）使得有可能製備y_a_Rs 對應於Y-A-S-Ru之式（I)化合物。在階段（以）中，在胺（諸 如’三乙胺）存在下用甲磺醯氯處理式（Γ)化合物。接著用 式R；2iSNa之硫代烧醇鈉處理所得化合物以產生式（I")化合 物，其中R9對應於-S-R21基團。 流程4 〇

141442.doc -27 201011008 根據流程5，可隨後用3-氯過氧苯甲酸（MCPBA)處理在 反應流程4結束時獲得之式⑴化合物（稱為（I"))以產生式 (Γ·)化合物，其中r9對應於_S(〇)n，_R21基團，其中n,等於i 或2。 流程5

式（XII)化合物可產生其他式⑴化合物。舉例而言，在 第一階段中，將（3-溴丙基）胺基曱酸第三丁酯添加至式 (XII) 化合物中，且接著在第二階段中，添加TFA以獲得式 (I)化合物，其中·Γ19對應於-NH2基團。 式（II)化合物亦使得可能產生式（I)化合物，其中Y對應 於二價-S(0)n，-基團且_R9表示-〇R19、-CH3或-CF3基團。 舉例而言，起始物質為Z對應於Br原子之式（lib)化合 物0 根據流程6，使式（lib)化合物（其中Z對應於Br)與式HS-A-OR]9之反應物及氫化鈉接觸。隨後添加催化劑（諸如 Pd2(dba)3)及配位體（諸如有機磷化合物Xantphos)以獲得式 (XIII) 化合物。此式（XIII)化合物對應於-Y-A-R9為-S-A-ORl9之式（I)化合物。 141442.doc • 28 - 201011008 流程6 ο

根據流程7，可隨後用MCPB Α處理經由流程6之程序獲 得之化合物（XIII)以氧化苯基之側鍵上存在的硫且產生_y_ A-Rg為-(SCO-A-OR^9之式⑴化合物（下文稱為式（χΙν)化合 物）或-Y-A-Rg為-S〇2-A-ORi9之式（I)化合物（下文稱為式 (XV)化合物）。 流程7

藉由在流程6之反應程序中用式HS-A-CH3或HS-A-CF3之 反應物替代反應物hs-a-or19，製備式（ΧΙΙΓ)化合物及式 (ΧΙΙΓ)化合物，其中η"等於0、1或2: 0 0

141442.doc •29 201011008 R3或R6對應於Z且Z為OAlk之式（IX)化合物亦使得有可能 根據以下反應流程8產生Y-A-R9對應於0-A-OH或O-A-NHR19之式（IM匕合物。 因此，根據流程8，起始物質為R3對應於Z且Z為OAlk之 式（IX)化合物，以下稱為（XVI)。 或者，可能自R6對應於Z且Z為OAlk之式（IX)化合物起 始。在此情況下，最終化合物之官能化基團Y-A-R9存在於 α塞吩之5位中之苯基上。 流程8

根據流程8，用BBr3處理式（XVI)化合物。用式Hal-A-OPr之鹵化衍生物（其中Hal等於Br或Cl)使所得式（XVII)化 合物烷基化以獲得Z變為O-A-OPr之式（XVIII)中間化合 物。 皂化後（例如用NaOH)，在階段（d8)中於偶合劑（諸如， TBTU)存在下用式HNRA之胺處理式（XIX)之酸。接著在 酸性介質中處理所得化合物以產生式（Γ)化合物。 在階段（b8)中，可用Hal-A-NR19Pg替代Hal-A-OPr。在此 141442.doc -30- 201011008 情況下，皂化後，獲得式（XXI)中間化合物且隨後產生Υ-A-R9對應於0-A-NHR19之式（I)化合物。 流程9

(XX) (XXI) 在階段（b8)中，亦可用R19及R2〇不為氫原子之Hal-A-NRBR20替代Hal-A-OPr。在此情況下，皂化後，獲得式 (XXIII)中間化合物且隨後產生Y-A-R9對應於O-A-NR19R20 之式（I)化合物。 流程10

此外，有可能自式（XVIII)化合物起始根據以下反應流程 11製備Y-A-R9對應於0-A-SR21之式（I)化合物。 在階段（bll)結束後，可隨後用3-氯過氧苯曱酸（MCPBA) 處理式（XXV)中間化合物以產生R9對應於-S(0)n.-R21基團 (其中η'等於1或2)之中間化合物（XXV’）。隨後，此等化合 物（乂又7)按照階段（ell)及（dll)產生Y-A-R9對應於-0-Α-S(0)n.-R2i 之式（I"’）化合物。 141442.doc -31 - 201011008 ο

1)酸彳圭介質 流程11

2) MsCI Et3N (a11)

有可能自式（XXVII)化合物起始根據以下反應流程12來 製備Y-A-R9對應於S-A-OR19之式（I)化合物。在與反應流程 6及皂化階段（b 12)類似之條件下執行階段（al2)且接著在與 反應流程8之階段（c8)及（d8)類似之條件下執行偶合階段 (cl2)。 流程12

式（III)之胺HNRiRz為已知或係由已知方法（例如J. Med. Chem., I，1964, 619-622中所述之方法）製備。 141442.doc •32- 201011008 式（XXII)、（XXIII)、（XXV)、（XXVI)、（XXVIII)及 (XXIX)之中間化合物為新穎的且用於製備式⑴化合物。 式（XXVII)中間化合物對應於其中r3對應於溴原子之式 (IX)化合物。根據反應流程1製備此等式（XXVII)化合物。 本發明之另一標的物為式（XXX)、（XXXI)及（XXXII)之 化合物，尤其包括式（XXII)、（ΧΧΠΙ)、（XXV)、（XXVI)、 (XXVIII)及（XXIX)之化合物。此等化合物係用於製備式⑴ 化合物且對應於下式：

其中： -W表示（CrCd烷氧基（較佳為甲氧基）、鹵素（較佳為氯原 子）或羥基， -且其他取代基係如關於式（I)化合物所定義。 當W表示（CrCO烷氧基時，用皂化劑（諸如，NaOH)處理 式（XXX)、（XXXI)或（XXXII)之化合物且接著用式（III)之胺 HNRiK其中1^及112係如關於（I)所定義）處理以製備式（I)化 合物。 當W表示羥基或氣原子時，用式（III)之胺HNIR2(其中 K及R2係如關於⑴所定義）處理式（XXX)、（XXXI)或 (XXXII)之化合物以製備式（I)化合物。 141442.doc • 33- 201011008 【實施方式】 以下實例描述本發明之一些化合物之製備。此等實例為 非限制性的且僅用於說明本發明。 在實例中，使用以下縮寫：

AcOEt :乙酸乙酯 AcONH4 ··乙酸銨 BBr3 :三溴化硼 CH2C12 :二氣曱烷 DBU: 1,8-二氮雜雙環[5_4.0]十一-7-烯 DIPEA :二異丙基乙基胺 DCM :二氯曱烷 DMF : N，N-二曱基曱醯胺

Et3N :三乙胺 HPLC :高效液相層析 UHMDS :六甲基二矽氮烷鋰

MeOH :甲醇 MCPBA : 3-氣過氧苯甲酸

MsCl :曱磺醯氯

NaHMDS :六甲基二矽氮烷鈉 NH3 :氨 NH4OH :氨水

Pd(dba)2 :雙（二苯亞曱基丙酮）鈀 Pd2(dba)3 :參（二苯亞曱基丙酮）二鈀 POCl3 :三氣磷醯 141442.doc -34- 201011008 P(tBu)3 :三（第三丁基）膦 AT :環境溫度 TBTU : 0-(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν'，Ν·-四曱基錁四氟硼 酸鹽 . Μ.ρ.:熔點 TFA :三氟乙酸 THF :四氫吱喃 UPLC :超高效液相層析

在d6-DMSO中在250 MHz或400 MHz下記錄核磁共振 譜。在光譜之解釋中，使用以下縮寫：s:單峰；d:雙重 峰；t:三重峰；q:四重峰；qui:五重峰；m:未分辨之 峰；bs :寬單峰；sd :分裂雙重峰。 φ 藉由耦合之LC/UV/MS(液相層析/UV偵測/質譜）來分析 本發明之化合物。量測特徵分子峰（MH+)及滯留時間 • (rt)(以分鐘（min)計）。 藉由耦合之HPLC-UV-MS或UPLC-UV-MS(液相層析/UV 偵測/質譜）分析化合物。 分析條件如下： 條件 A(HPLC): 使用 Symmetry C18(5〇x2.1 mm ; 3.5 μιη)管柱。 溶離劑A :於水中之0.005%三氟乙酸（TFA)，pH值約為 141442.doc -35- 201011008 溶離劑8:於乙腈中之0.005%丁尸八 梯度： 時間(分鐘） % A %B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 管柱溫度：30°C ;流動速率：0.4毫升/分鐘 债測：λ=21 0 nm-220 nm 條件 B(HPLC): 使用 XTerra MS C18(5〇x2.1 mm ; 3.5 μηι)管柱。 溶離劑A : 1 0 mM AcONH4，pH值約為7 溶離劑B :乙腈 梯度： 時間(分鐘） % A %B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 管柱溫度：30°C ;流動速率：0.4毫升/分鐘 偵湏丨J : λ=220 nm 條件 C(UPLC): 使用 Acquity BEH C18(5〇x2.1 mm ; 1 ·7 μηι)管柱。 溶離劑A :於水中之0.005% TFA(pH值約為3.1)/乙腈 (97/3) 141442.doc 36- 201011008 溶離劑B :於乙腈中之0.035% TFA 梯度： 時間(分鐘） % A %B 0 100 0 2.3 5 95 2.9 5 95 3 100 0 — 3.5 100 0 官柱溫度.4〇C，流動速率：1毫升/分鐘 偵測：λ=220 nm 質譜分析條件 以正電噴（ESI)模式記錄質譜，以觀測由所分析之化合 物之質子化（MH+)或由與其他陽離子（諸如Na+、κ+及其類 似物）形成加合物所產生的離子。 製備 製備1 . 4_[(3,3,3_二氟丙基）胺基]η底咬甲醯胺 ⑴4-胺甲酿基_4_[(3,3,3_三氟丙基）胺基]娘咬_卜甲酸第 φ 三丁醋 在環境溫度下將10 g 4_胺基_4·胺甲醯基哌啶甲酸第 • 三丁 H42 g 3’3’3_三氟丙駿、1761 g三乙酿氧基蝴氮 化納及4.51 ml乙酸添加至25〇 ml CH2C1j且接著授掉混 合物3小時。添加水且用CH2Cl2萃取預期化合物且用飽和 祕叫溶液洗滌有機相且接著用水絲。乾燥有機相， 過濾且蒸發至乾燥後，獲得13g預期化合物。 ⑴）4-[(3,3,3-三氟丙基）胺基]哌啶_4_甲醯胺 將13 g於⑴中獲得之化合物在25 miMe〇H中授拌，+ 接著 141442.doc -37- 201011008 添加30 ml鹽酸之醚溶液（2 M)且將混合物攪拌隔夜。過濾 且乾燥後，獲得9.5 7 g預期化合物。 製備2: 4-苯基派咬_4-甲醯胺鹽酸鹽 (i) 1-苯曱基-4-苯基派咬_4-甲酿胺鹽酸鹽 將10 g 1-苯曱基-4-苯基哌啶_4_曱腈添加至77 ml濃硫酸 中且接著將混合物在i 〇〇°c下加熱丨小時。隨後將反應混合 物添加至冰中且接著用NH4〇h鹼化。用ch2C12萃取產物且 乾燥且蒸發萃取物。在鹽酸鹽自乙醚中結晶後，獲得57吕 預期產物。 (ii) 4-苯基娘c定_4-甲酿胺鹽酸鹽 將5.6 g於⑴中獲得之產物、6 7 g環己二埽及〇 5 §之j 〇0/〇 鈀/木炭添加至70 ml MeOH中且將反應混合物在回流下加 熱6小時。經由矽藻土（Celite)濾出催化劑且將濾液蒸發至 乾燥。自乙騎-異丙醚混合物中結晶後，獲得3 g預期產 物。 製備3 : 3-苯基吖丁啶-3-甲醯胺甲酸鹽 (i) 1，3-吖丁啶二曱酸1-苯甲基3-甲酯 將10 g吖丁啶-3-曱酸曱酯鹽酸鹽添加至150 ml ch2C12 中，且接著添加23 ml三乙胺。冷卻混合物且添加13.5 g氯 甲酸苯甲酯。在環境溫度下靜置隔夜後，用水進行洗蘇且 接著用HC1(N)洗滌。乾燥，濃縮至乾燥且藉由二氧化矽層 析（溶離劑：庚烷-AcOEt(梯度為0%至50%))進行純化後， 獲得1 3 · 1 g預期化合物。 (Π) 3-苯基-l，3-吖丁啶二曱酸1-苯甲基3-曱酯 141442.doc -38 - 201011008 將5·11 ml溴苯、接著 0·5 g Pd(dba)2、2.15 ml 10%含三 (第三丁基）膦（p(tBu)3)之己烷溶液及接著8.4 g LiHMDS添 加至40 ml曱苯中。添加於mi曱苯中之η呂先前階段⑴ 中獲得之化合物，同時將溫度保持在^它與川乞之間。在 靜置隔仪後’將混合物傾入飽和NH4C1溶液中，用乙醚進 行萃取且用MgS〇4乾燥萃取物且濃縮至乾燥。藉由二氧化 妙層析（溶離劑：庚烷_AcOEt(梯度為〇%至30%))純化後， 獲得3.25 g預期化合物。 (iii) 3-苯基β丫丁咬-j，3-二甲酸苯甲醋 將3.7 g先前階段（ϋ)中獲得之化合物及接著3 mi之3〇%氫 氧化鈉溶液添加至40 ml甲醇中。將混合物在回流下加熱！ J、時且接著濃縮至乾燥。使殘餘物溶解於水中，用乙謎進 行洗滌且用濃鹽酸進行酸化。用乙醚萃取，乾燥，濃縮至 乾燥且自戊烷中結晶後，獲得2.87%之預期化合物。 (lv) 3-胺甲醢基_3_苯基吖丁啶_丨·曱酸苯甲酯 將2.87 g先前階段（iii)中獲得之化合物、2 4 〇11^入及 接著3.3 g TBTU添加至60 ml CHWl2中。將NH3喷射入介質 中同時將/JBL度保持在25 C。將混合物在環境溫度下授拌 隔夜。將其濃縮至乾燥，使殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用 水進行洗滌，接著用HC1(N)洗滌且最終用1〇% NaHC〇3水 溶液洗蘇。 乾燥，濃縮至乾燥且接著自乙醚中結晶後，獲得151 § 預期化合物。 (v) 3-苯基吖丁啶_3-甲醯胺甲酸鹽 141442.doc -39- 201011008 將1.5! §先前階段（iv)中獲得之化合物、丨57 π酸銨及 接著g 10%把/木炭添加至3〇⑷乙醇中。在環境溫度 下授拌混合物3小時。滤出催化劑且將渡液濃縮至乾燥。 自丙酮中結晶後，獲得〇.985 §預期化合物。 實例 實例1 1 ({5_(2,4_ 一氣苯基）·4_[4_(3_經基丙氧基）苯基] 塞'% -2-基} %基）_4_苯基派咬_4_甲酿胺 1Α) 1-(2,4-二氣苯基）-2-(4-甲氧基苯基）乙酮 將 367 ml NaHMDS(2 M，於 THF 中）添加至 25〇 如 thf 中 且將混合物冷卻至_7(TC。接著添加54 g (4甲氧基苯基）乙 酸；攪拌混合物2小時且接著添加49 g 2,4_二氣苯甲酸甲 酯。使反應混合物回升至…七且傾入2公升冰冷HC1(2 n) 中，且用乙醚萃取產物。用飽和碳酸氫鈉溶液及接著飽和 NaCl ’谷液乾燥，乾燥有機相且蒸發後，產物自庚院中結 晶；獲得32 g預期化合物。 IB) (2五)-1-(2,4-二氣苯基）_3-(二甲基胺基）_2_(4_甲氧基 苯基）丙-2-稀-1 將15 g於1A)中獲得之化合物及33 76 1,1-二甲氧基· -二甲基笮胺添加至1〇〇 ml THF中且將混合物在80。(：下 加熱隔夜。在蒸發反應混合物至乾燥後，添加水且用乙醚 進行萃取。乾燥且蒸發萃取物。藉由二氧化石夕層析（溶離 劑：庚烷-AcOEt(梯度為〇%至30%))純化後，獲得18 g預期 化合物。 IC) (2五)-3-氣-3-(2,4-二氣苯基）-2-(4-曱氧基苯基）丙烯 14I442.doc -40- 201011008 醛 將18 g於1B)中獲得之化合物及12 ml p〇ci3添加至1〇〇 ml CHAU中且將混合物在45°C下加熱3小時。在環境溫度 下靜置隔伏後’將混合物蒸發至乾燥，使殘餘物溶解於 • THF中且接著添加50 ml水。用乙醚進行萃取且依次用水及 碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌萃取物。經MgSCU乾燥且接著濃 縮至乾燥後，獲得15.5 g預期化合物。 • ID) 5-(2,4-一氯苯基）-4-(4-曱氧基苯基）D塞吩_2_曱酸曱酯 將11 g於1C)中獲得之化合物及7.2 ml疏基乙酸曱醋於8〇 ml乙腈中混合。將混合物加熱至6(rc且添加dbu。將反應 介質溫度保持在60°C且使溫度恢復至環境溫度隔夜。將混 合物瘵發至乾燥，添加1 N HC1溶液且用乙酸乙酯萃取化 合物。乾燥且蒸發有機相。藉由二氧化矽層析（溶離劑： 庚烷-AcOEt(梯度為〇%至30%))純化後，獲得6·3 g預期化 合物。 • IE) 5-(2,4-二氣苯基）_4_(4_曱氧基苯基）噻吩_2_甲酸 將7.2 g於階段1D)中獲得之化合物及183 g Na〇H添加至 50 50一噁烷_甲醇混合物中。將反應混合物在下加熱 隔夜將其蒸發至乾燥，添加蒸餾水且用乙醚萃取有機殘 餘物。用濃鹽酸酸化水相且接著用乙醚萃取酸。將有機相 乾燥且接著蒸發。獲得5.6 g預期化合物。 IF) 1-{[5-(2,4-二氯苯基）·4_(4甲氧基笨基）嘴吩_2_基]敷 基}-4-苯基哌啶_4_甲醯胺 將2 §於階段1Ε)中獲得之化合物、1.27 g 4_苯基哌啶-4_ 141442.doc -41- 201011008 甲醯胺（製備2)，2 22 ml Et Ν» η 〇 bt3N及 ι·86 g τΒτυ添加至 40 ml CH2Cl2中。在環境溫度下捷拌混合物3小時。將其蒸發至 乾燥’添加水且用乙酸乙醋進行萃取。乾燥且接著蒸發有 機相藉由一氧化梦層析（溶離劑：庚燒士〇Et(梯度為〇% 至30%))純化後，獲得2 8 g預期化合物。 1G) 1 {[5 (2’4-一氣苯基）_4·(4麵基苯基卜塞吩_2基]幾 基}-4-苯基旅咬-4-曱醯胺 ❿ 在融冰溫度下將2.8 g於階段1F)中獲得之化合物及198 rm i Μ含ΒΒΓ3之CH2Cl2溶液添加至7〇 mi CH2C12中。使溫 度升至環境溫度，同時繼續授拌3小時。隨後將反應介質 傾入水中且时有機相且隨後乾燥且接著蒸I。自乙謎_ 乙酸乙酯混合物中結晶後，獲得18g預期化合物。 1H) 1-({5-(2,4-二氣苯基）_4_[4_(3_羥基丙氧基）苯基]嘆 吩-2-基}氣基）-4-苯基娘咬_4_甲醯胺 將1.65 g於)¾丰又ig)中獲得之化合物、〇57 g 及

0.83 g 3_氣丙]-醇添加至1〇 ml DMF中。在9〇t>c下加熱反 應介質3小時。接著將反應介質傾入蒸餾水中且用乙酸乙 醋萃取預期化合物。乾燥且蒸發有機相。在乙酸乙酯中結 晶後，獲得1.2 g預期化合物。 實例2 : 1-{[5_(2,4_二氯苯基）_4_(4_{3_[(甲基磺醯基）胺 基]丙氧基}苯基）噻吩_2·基]羰基}_4-苯基哌啶_4_甲醯胺 2A)甲烷磺酸3-(4-{5-[(4-胺甲醯基-4-苯基哌啶―丨―基）羰 基]-2-(2,4-二氣苯基）嗟吩_3_基丨苯氧基）丙醋 將0.07 ml MsC1及接著0_02 mi Et3N添加至置於10 ml 141442.doc •42- 201011008 CHK!2中之1·5 g於階段1H)中獲得之化合物中。將混合物 攪拌1小時。將其蒸發至乾燥，添加〇· 1 N iiCl溶液且用乙 酸乙酯萃取預期化合物。乾燥且蒸發後，獲得〇15 g預期 化合物。 2B) 1-{[5-(2,4-二氣苯基）_4-(4-{3-[(曱基磺醯基）胺基]丙 氧基}笨基）噻吩-2-基]羰基}_4·苯基哌啶-4-甲醯胺 將0.029 g甲烷磺醯胺及0016 g氫化鈉添加至5以dmf 中且接著將混合物攪拌5分鐘。接著添加溶解於2 ml dmf 中之0.14 g於階段2A)中獲得之化合物且將混合物攪拌2小 時。將反應介質傾入水中且用乙酸乙酯進行萃取。乾燥且 蒸發萃取物。藉由二氧化矽層析（溶離劑：CH2C12-MeOH(梯度為〇%至3%))純化後，獲得〇 〇35 g預期化合 物。 實例3 . 1-({5-(2,4·一氣苯基）_4-[4·(3-(<ι比洛咬_ι_基）丙氧 基）本基]售吩-2-基}幾基）-4 -笨基派咬-4-甲酿胺 _ 將0.12 ml°比咯啶添加至於5 ml DMF中之0.2 g於階段2A) 中獲仔之化合物中且接者將混合物加熱至7 〇。〇歷時2小 時。將反應介質傾入蒸餾水中且用乙酸乙酯萃取化合物。 乾燥且蒸發萃取物。用乙醚洗滌且過濾後，獲得〇1 g預期 化合物。 實例4 : 1-({4-(2,4-二氣苯基）_5-[4-(3-羥基丙氧基）笨基] °塞吩-2-基}幾基）-4-苯基π辰咬_4_甲醯胺 4A) 1-{[4-(2,4-二氣苯基）-5-(4-曱氧基苯基）。塞吩·2-基] 羰基}-4-苯基哌啶-4-甲醯胺 141442.doc •43- 201011008 根據階段1A)-1E)中使用之程序自（Μ-二氣苯基）乙酸及 4- 甲氧基苯甲酸甲醋製備4_(2,4_二氣笨基)_5_(4_甲氧基苯 基）嗟吩-2-甲酸。在環境溫度下將38 g 4_(2,4_二氣苯基 5- (4-甲氧基苯細吩·2_甲酸、2 53 g心笨基…_甲土醯 胺（製備2)、0.72 ml _及3.53 g τ_添加至ι〇〇⑹ CH2Cl2中。將混合物㈣隔夜。將其蒸發至㈣，添加水 且用乙酸乙酯萃取所得化合物。將有機相乾燥且蒸發至乾 燥。結晶，用乙醚洗滌，過濾且接著乾燥後，獲得5 1 g預 期化合物。 4B) 1-{[4_(2,4_二氣苯基）_5_(4經基苯基）喧吩基]幾 基}-4-苯基β辰咬-4-曱酿胺 在融冰溫度下將5 g由階段4Α)產生之化合物及接著35 37 ml 1 Μ含BBr3之CH2C12溶液添加至100 ml CH2cl2中使反 應介質溫度回升至環境溫度隔夜。隨後將反應介質傾入蒸 餾水中且用CH2C12萃取所得化合物。乾燥且蒸發有機相。 自乙趟中結晶後’獲得3.1 g預期化合物。 4<^)1-({4-(2,4-二氯苯基）-5-[4-(3-經基丙氧基）苯基]噻 吩-2-基}羰基）_4_苯基哌啶_4_曱醯胺 將1 g於階段4B)中獲得之化合物、0.376 §碳酸鉀及〇223 g 3-氣丙-i_醇添加至6 mi DMF中。在11〇。〇下加熱反應介 貝3小時。隨後將反應介質傾入蒸餘水中且用乙酸乙酯萃 取所得化合物。乾燥且蒸發有機相。藉由二氧化矽層析 (溶離劑：CH2Cl2-MeOH(梯度為0%至4%))純化後，獲得 〇·6 g預期化合物。 141442.doc -44 · 201011008 實例5:1-({5-[4-(3-胺基丙氧基）苯基]_4-(2,4-二氯苯基） 嘆吩-2-基}幾基）-4-苯基派咬_4_甲醯胺鹽酸鹽 5A) [3-(4-{5-[(4-胺曱醯基-4-苯基哌啶-1-基）羰基]-3-(2,4-二氯苯基）噻吩-2-基}苯氧基）丙基]胺基f酸第三丁酯 將1 g於階段4B)中獲得之化合物、0.504 g碳酸鉀及0.868 g (3-溴丙基）胺基甲酸第三丁酯添加至6〇 ml丙酮中且接著 將反應介質在回流下加熱4小時。濾出不溶物質且將濾液 蒸發至乾燥。藉由二氧化矽層析（溶離劑：ch2ci2-MeOH(梯度為0%至7°/。)）純化後，獲得〇.6g預期化合物。 5B) 1-({5-[4-(3-胺基丙氧基）苯基]_4-(2,4-二氯苯基）噻 吩-2-基}羰基）-4-苯基娘咬-4-甲醯胺鹽酸鹽 將0.4 g於5A)中獲得之化合物及128 g TFA添加至5 ml CHAl2中且將混合物在環境溫度下授拌1小時。將其蒸發 至乾燥’添加1 N氫氧化鈉溶液且用ch2C12萃取化合物。 在添加鹽酸之醚溶液前乾燥有機相以形成鹽。蒸發至乾燥 且在真空下乾燥後，獲得0.28 g預期化合物。 實例6 :卜{[4-(2,4-二氯苯基）_5_(4气3_[(曱基磺醯基）胺 基]丙氧基}笨基）°塞吩-2-基]幾基}-4-苯基u底咬_4_曱醯胺 將0.19 g於5B)中獲得之化合物、0.063 Et3N及接著 0.03 ml MsCl添加至1〇 ml 中且將混合物攪拌2小 時。將其蒸發至乾燥，添加氫氧化鈉溶液且接著用CH2Cl2 萃取化合物。乾燥且蒸發萃取物。藉由二氧化矽層析（溶 離劑：CHsCh-MeOH(梯度為0%至5%))純化後，獲得〇〇85 g預期化合物。 141442.doc •45- 201011008 實例7 :卜{[4-(2,4-二氣苯基;)_5_{4_[3-(曱硫基）丙氧基] 本基} °塞吩-2-基]幾基}-4-苯基派咬_4_曱醯胺 7A)甲烷磺酸3-(4-{5-[(4-胺曱醯基_4_笨基哌啶基）羰 基]-3-(2,4-二氣苯基）噻吩-2-基}苯氧基）丙酯 在環境溫度下將0.8 g於4C)中獲得之化合物、〇 37 ml Et3N及0.12 ml MsCl添加至2〇 ml CH2Cl2中且接著將混合物 攪拌1小時。將其蒸發至乾燥，添加O.i N HC1溶液且用乙 酸乙酯萃取化合物。乾燥且蒸發後，獲得〇·79 g預期化合 物。 7B) 1-{[4-(2,4-二氯苯基）-5-{4-[3-(曱硫基）丙氧基]苯基） 嗔吩-2-基]幾基}-4-苯基娘唆-4-甲醯胺 將0.79 g於7A)中獲得之化合物及〇〇97 g甲硫代烷醇鈉 添加至4 ml DMF中且接著將混合物在環境溫度下攪拌4小 %。隨後將反應混合物傾入蒸餾水中且用乙酸乙酯萃取化 合物。乾燥且蒸發萃取物。藉由二氧化矽層析（溶離劑： CH2Cl2-MeOH(梯度為〇%至5%))純化後，獲得〇 55 g預期化 合物。 實例8 . 1-{[4-(2,4-二氣苯基）-5-{4-[3-(甲基磺醯基）丙氧 基]苯基}噻吩-2-基]羰基}-4-苯基哌啶_4_甲醯胺 在環境溫度下將0.27 g於7B)中獲得之化合物及〇26 g MCPBA添加至20 ml CHaCls令且接著將混合物攪拌隔 夜。接著添加10% NhCO3溶液且將混合物劇烈攪拌3〇分 鐘。分離有機相，乾燥且蒸發。藉由二氧化矽層析（溶離 劑CH2Cl2-MeOH(梯度為0°/。至4。/。））純化後，獲得〇〇7g預 M1442.doc •46· 201011008 期化合物。 實例 9 . l-{[5-(2,4-二氯苯基）_4_{4 a u 丞）Η 1(4~赵基丁基）硫基] 本土 }噻吩-2-基]羰基卜4_苯基哌啶 -4-甲醯胺 :Α) 1_{[4_(4_漠笨基）'5-(2,4_二氣苯基）嗔吩_2-基]幾基}-4-苯基派咬_4-甲醯胺

根據階段1Α)_1Ε)中使用之程序自⑷填苯基)乙酸及24_ 二氯苯甲酸甲醋製備4·(4_漠苯基）_5_(2,4_二氯苯基浅吩_ 2-甲酸。在環境溫度下將7 g心⑷漠苯基）邻，*二氯苯 土)噻呍2甲8义3.94 g 4-苯基哌啶_4_曱醯胺鹽酸鹽(製備 2)、6.83 ml Et3N 及 5·77 g TBTU 添加至 1〇〇 如 cH2ci2 中且 接著將混合物㈣隔夜。將其蒸發至乾燥，添加水且用乙 酸乙酯萃取預期化合物。用MgSCU乾燥有機相，過濾且蒸 發至乾燥。結晶，用乙醚洗滌，過濾且乾燥後，獲得&Μ g預期化合物。 9B) 1-{[5-(2,4-二氣苯基）_4-{4-[(4-羥基丁基）硫基]苯基） 塞吩-2-基]幾基}-4 -苯基娘咬-4-甲酿胺 在〇°C下將0.455 g 4-巯基丁-1-醇及0.072 g氫化鈉添加至 25 ml二甲苯（預先用氬氣脫氣丨5分鐘）中，且接著將反應混 合物攪拌1小時，同時使其回升至環境溫度。接著添加1 g 於9A)中獲得之化合物、0.119 g Pd2(dba)3及〇.〇87 g Xantphos。隨後將反應介質在150°C下加熱隔夜。將反應 介質蒸發至乾燥，添加水及乙酸乙酯，濾出不溶物質，用 水洗滌有機相且將有機相乾燥、過濾且濃縮。藉由二氧化 矽層析（溶離劑：CH2Cl2-MeOH(梯度為0%至3%))純化後， 141442.doc -47- 201011008 獲得0.3 5 g預期化合物。 實例10 : l-{[5-(2,4-二氣苯基）-4-{4-[(4-經基丁基）亞續 酿基]笨基}嘆吩_2_基]幾基}-4-苯基派咬-4-甲醯胺 在環境溫度下將0.23 g於9B)中獲得之化合物及〇 1〇9 g 70% MCPBA添加至20 ml CI^Cl2中且接著將混合物攪拌隔 夜。接著添加10。/。NhCOs溶液且接著攪拌混合物15分鐘。 分離有機相，乾燥且蒸發。藉由二氧化矽層析（溶離劑： CH2Cl2_Me〇H(梯度為〇%至4%))純化後，獲得〇 14 g預期化 合物。 貫例11 · 1-{[5_(2,4-二氣苯基）-4-{4-[(4_羥基丁基）續醯 基]苯基}售吩-2-基]幾基}_4_苯基派咬_4-甲醯胺 在環境溫度下將〇·16 g於實例1〇中獲得之化合物及〇121 g 70% MCPBA添加至20 ml CHaCl2中且接著將混合物攪拌 隔夜。接著添加10% NkCO3溶液且接著攪拌混合物15分 鐘。分離有機相，乾燥且蒸發。藉由二氧化矽層析（溶離 劑：CH2Cl2-MeOH(梯度為0%至4%))純化後，獲得〇 〇5 g預 期化合物。 實例I2 :丙燒-1-續酸4_{5_[(4_胺甲醯基_4苯基派咬小 基）羰基]-2-(2-氣苯基）噻吩_3_基}苯酯 12A) 5-(2-氣苯基）·4·(4_甲氧基苯基）嗟吩_2甲酸 根據階段1Α)-1Ε)中使用之程序自（4_甲氧基苯基）乙酸及 2氣苯曱酸甲知製備5_(2氣苯基)_4⑷甲氧基苯基)噻吩· 2-曱酸。在此程序之最徭 敢後1^又’將5 g 5-(2-氣苯基）-4-(4- 甲氧基本基）-2-°塞吩曱酸甲西匕芬1丨丨 交甲6曰及1 · 11 g氫乳化鈉顆粒添加至 141442.doc 201011008 1甲醇及3 ml—噪院中。在抓贼下加熱反應介質5 】時將其蒸發至乾燥，添加水且用乙域萃取雜質。酸化 水相且用乙喊萃取預期化合物。乾燥且蒸發後，獲得3.5 ^ 預期化合物。 B) 1 {[5-(2-氯苯基）_4_⑷甲氧基苯基卜塞吩_2·基]罗炭 基}-4-苯基哌啶_4_甲醯胺

，環境溫度下將。g於12A)中獲得之化合物、i 〇47 g 4_苯基°底唆_"酿胺鹽酸鹽、1.83 ml Et3N及1.56 g ΤΒΠ; 添加至1GG ml CH2C12中且接著將混合物授拌隔夜。將其蒸 發至乾燥，添加水且用乙酸乙酯萃取預期化合物。乾燥有 機相’過遽且蒸發至乾燥。用乙醚洗務結晶之化合物且接 著濾出且乾燥。獲得2 g預期化合物。 12C) 1-{[5-(2·氣笨基）_4_(4_經基笨基）售吩_2基]幾基卜 4-苯基哌啶-4-甲醯胺 在融冰溫度下將1.7 g於階段12B)中獲得之化合物及接著 12.8 ml i财晰3之^2(：12溶液添加至％ mi cH2Ci2中且 使反應介質溫度回升至環境溫度隔夜。隨後將反應介質傾 入蒸餾水中且用CH2Ch萃取預期化合物。乾燥且蒸發有機 相。化合物自乙醚中結晶。獲得丨.2 8預期化合物。 12D)丙烷_丨_磺酸4_{5_[(4_胺甲醯基_4苯基哌啶]-基） 羰基]-2-(2-氯苯基）噻吩-3-基}苯酯 在環境溫度下將0.3 g於12C)中獲得之化合物、〇29 ml Et3N及接著0.207 g丙燒-1-磺醯氯添加至3〇 ml CH2C12中。 3小時後，將反應介質傾入蒸餾水中且萃取化合物。乾 141442.doc •49- 201011008 燥’蒸發且接著用乙醚洗滌後，獲得013 g預期化合物。 實例13 : 3,3,3-三氟丙烷-i_磺酸4-{5-[(4-胺曱醯基-4-苯 基略咬-1-基）羰基]-2-(2-氯苯基）噻吩_3-基}苯酯 在環境溫度下將0.3 g於階段12C)中獲得之化合物、0.29 ml Et3N及接著〇·28 g 3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氣添加至3〇 mi CH2C12中。3小時後，將混合物蒸發至乾燥。添力口水及乙 酸乙酯且接著攪拌經合併之混合物。過濾，用乙醚沖洗且 接著乾燥後，獲得0.13 g預期化合物。 實例 14 . 1-{[5-(2,4-二氯苯基）_4-{4-[(4,4,4-三氟 丁基）硫 基]本基}嗟吩-2-基]幾基}-4-苯基锒咬_4_甲醢胺 在〇°C下將0.455 g 4,4,4-三氟丁烷_1_硫醇及0.072 g氫化 鈉添加至25 ml二甲苯（預先用氬氣脫氣15分鐘）中且接著將 混合物攪拌1小時，同時使其回升至環境溫度。接著添加i g於9A)中獲得之化合物、〇」19 g pd2(dba)3及〇 〇87 § Xantphos。接著將反應介質在15〇它下加熱隔夜。將反應 ”質蒸發至乾燥’添加水及乙酸乙酯，濾出不溶物質用 水洗滌有機相，且將有機相乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧 化矽層析（溶離劑：CHaCh-MeOHC梯度為〇«/β至4。/。)）純化 後，獲得0.16 g預期化合物。 實例 15 . 1-{[5-(2,4-二氯苯基）_4_{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺 醯基]苯基}噻吩·2 -基]羰基卜4 -苯基哌啶_4_甲醯胺 在環境溫度下將0.36 g於實例14中獲得之化合物及〇385 g 70% MCPBA添加至20 ml CHAU中且接著將混合物攪拌 隔伏。接著添加10% Na2C〇3溶液且將混合物劇烈攪拌3〇分 141442.doc •50- 201011008 鐘。分離有機相’乾燥且蒸發。藉由二氧化矽層析（溶離 劑：CH2Cl2_MeOH(梯度為〇%至4°/。)）純化後，獲得〇 19 ^預 期化合物。 實例16 : 1-({5-(2-氣-4-氟苯基）-4_[4_(3_羥基丙氧基）苯 基]β塞吩-2-基}幾基）-4-苯基α底咬_4_甲醯胺 16Α) 1-(2-氣-4-氟苯基）-2-(4-甲氧基苯基）乙酮 在氮氣下將230 ml 2 Μ含NaHMDS之THF溶液引入250 ml THF中。將溶液冷卻至_60。(：且接著在此溫度下添加於 120 ml THF中之30.5 g (4-曱氧基苯基）乙酸。在_6〇。(：下1 小時30分鐘後，添加33 g 2·氯_4_氟苯曱酸甲酯且將混合物 在-60C下攪拌45分鐘且接著使其回升至〇(>c。將反應介質 傾入500 ml冰冷之2 N HC丨中且用乙醚萃取且依次用水及 氣化鈉飽和水溶液洗滌萃取物。乾燥，濃縮至乾燥且接著 自戊烧中結晶後，獲得27.4 g預期化合物。 16B) (2Ε)-1-(2-氣-4·氟苯基）_3_(二甲基胺基）_2(4甲氧 基苯基）丙-2-烯-1-嗣 將27.4 g於16A)中獲得之化合物及35 g 1，1-二甲氧基_ W二曱基甲胺添加至1G〇 ml THF中且使混合物回流3小 時。浪縮至乾燥且接著自異丙醚中結晶後，獲得24.7 g預 期化合物。 16C) (2Ε)·3-氯_3♦氣·4_氟苯基)_2_(4·甲氧基苯基)丙 烯醛 將24.7 g於階段16Β)中獲得之化合物及接著17 3 § p〇ci3 添加至2〇0 ml CH2Ci2中。將混合物在45t下加熱隔夜且接 141442.doc •51- 201011008 著濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於THF中且接著添加50 ml 水。用乙醚進行萃取且用水及氯化鈉飽和水溶液洗滌萃取 物。乾燥且濃縮至乾燥後，獲得24 g預期化合物。 16D) 5-(2-氣-4 -氧本基）-4-(4 -曱氧基苯基）D塞吩_2·甲酸甲 酯 將24 g於16C)中獲得之化合物及接著165 巯基乙酸甲 酯添加至240 ml乙腈中。將混合物加熱至6〇t且添加12 ml DBU。將混合物在60〇c下保持2小時且接著在環境溫度下 保持隔夜。將其濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中 且依次用1 N HC1及水洗務。乾燥，濃縮至乾燥且接著自 曱醇中結晶後’獲得20.6 g預期化合物。 16E) 5-(2-氣-4-氟苯基）-4-(4-經基苯基）》塞吩·2_甲酸甲醋 將於階段1 6D)中獲得之化合物添加至j 〇〇 mi ch2ci2中， 冷卻至-50°C且添加40 ml 1 Μ含BBr3之CH2C12溶液。使溫 度回升至20 C且接著添加20 ml甲醇。將混合物濃縮至乾 燥且將殘餘物溶解於CHAl2中’用水洗滌，經Mgs〇4乾燥 且濃縮至乾燥。藉由二氧化矽層析（庚烷至庚烷/Ac〇Et (75/25))純化後’獲得4.8 g預期化合物。 16F)5-(2-氯-4-氟苯基）-4-{4-[3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧 基）丙氧基]苯基}°塞吩-2-甲酸甲酯 將4.8 g於階段16E)中獲得之化合物、3.6 g 2-(3-溴丙氧 基）四氣- 2/f-旅味及2.2 g碳酸卸添加至3〇 ml DMF中，且接 著將混合物在60°C下加熱7小時。將其傾入冰凍水中，用 乙醚進行萃取且將萃取物乾燥且濃縮至乾燥。藉由二氧化 141442.doc •52- 201011008 矽層析（庚烷及接著庚烷/AcOEt(90/10))純化後，獲得6.2 g 預期化合物。 16G) 5-(2-氣-4-氟苯基）-4-{4-[3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧 基）丙氧基]苯基}噻吩-2-甲酸 將3.1 g於階段16F)中獲得之化合物及接著800 mg氫氧化 鈉顆粒添加至30 ml曱醇及1 mi水中。使反應混合物回流2 小時。將其濃縮至乾燥，將殘餘物溶解於500 ml緩衝溶液 (pH 2)中，用乙醚進行萃取且將萃取物乾燥且濃縮至乾 燥。自戊烷中結晶，獲得3 g預期化合物》 16H) 1-{[5-(2-氣-4-氟苯基）_4-{4-[3-(四氳-2H-哌喃-2-基 氧基）丙氧基]苯基}噻吩·2_基]羰基}_4·苯基哌啶-4-甲醯胺 將0.5 g於階段16G)中獲得之化合物、〇·25 g 4-苯基哌 啶-4-甲醯胺鹽酸鹽、0.43 mi Et3N及〇 36 g TBTU添加至1〇 ml CH2C12中且接著使反應在環境溫度下進行2小時。濃縮 至乾燥，將殘餘物溶解於水/乙醚混合物中且過濾後，獲 得〇.6 g預期化合物。 161) 1-({5-(2-氣-4-氟笨基）_4_[4_(3_羥基丙氧基）苯基]噻 吩-2-基}獄基）_4-苯基旅唆甲酿胺 將〇.6 g於階段16H)中獲得之化合物及2爪丨之〗N鹽酸之 醚♦液添加至15 ml甲醇中。在環境溫度下2小時後，濾出 預期化合物。獲得G.385 g預期化合物。 實例17 . 1 -({5-(2-氣-4-氟苯基；)_4_[4·(3_經基丙氧基）苯 土] 2噻吻基}羰基）_4,4_二氟·Μ，·聯哌啶曱醯胺鹽酸鹽 17Α)1 -{[5-(2-氣-4-氣苯基(四氮_2丑派喊_2基 141442.doc -53- 201011008 氧基）丙氧基]苯基}噻吩_2-基]羰基卜4,4-二氟-1，4，-聯哌啶_ 4匕甲醯胺 將〇.5 g於階段16G)中獲得之化合物、〇.33 g 44_二氟_ M1-聯哌啶-4’-甲醯胺（描述於申請案w〇 2〇〇8/〇68423之第 23頁製備5中）、0.57 ml Et3N 及 0.36 g TBTU添加至 1〇 ml CHeh中。在環境溫度下2小時後，濃縮至乾燥，將殘餘 物溶解於水/乙醚混合物中且過濾，獲得〇.63 ^預期化合 物0 17B) 1'-({5_(2_氣_4-氟苯基）_4_[4_(3_羥基丙氧基）苯基]❿ 噻吩-2-基}羰基）_4,4_二氟_l54，_聯哌啶_4，-甲醯胺鹽酸鹽 將〇_63 g於階段17A)中獲得之化合物及2…之之n鹽酸之 醚溶液添加至15 ml甲醇中。在環境溫度下1小時後，濃縮 至乾燥且接著自AcOEt中結晶，獲得〇612§預期化合物。 實例18 · 1-((5-(2-氣-4-氟苯基）_4-[4_(3-羥基丙氧基）苯 基]嗟吩-2-基}幾基）_4_[(3,3 3_三氟丙基）胺基]略咬_4甲醯 胺鹽酸鹽 UA) Η[5_(2_氣冰氟苯基）_Μ4·[3·(四氮_2丑哌喃_2_基 ❹ 氧基）丙氧基]苯基卜塞吩_2_基]幾基}_4_[(3,3,3_三氟丙基）胺 基]哌啶-4-甲醯胺 將0.5 g於段16G)中獲得之化合物、〇 41 g 4_(3 3 3三 · 敗丙基胺基）旅咬_4_曱醯胺（製備υ、〇7i W別以及〇36 g TBTU添加至1G ml CH2Cl2f。在環境溫度下3小時後將 混合物濃駐乾燥且將殘餘物溶解於乙财，用水洗滌， 乾燥且/農縮至乾燥。藉由三氧化⑪層析（溶離梯度：庚烧/ 141442.doc •54- 201011008

AcOEt(90/10)至純AcOEt)純化後，獲得0.7 g預期化合物。 188)1-({5-(2-氣-4-氟苯基）-4-[4-(3-經基丙氧基）苯基]嗟 吩-2-基}|^_基）-4-[(3,3,3-三氟丙基）胺基]η底咬_4_甲酿胺鹽 酸鹽 • 將g於階段18 Α)中獲得之化合物及3 ml之2 Ν鹽酸之 • 醚溶液添加至1 5 ml甲醇中。在環境溫度下2小時後，濃縮 至乾燥，將殘餘物溶解於乙醚中且接著過濾，獲得〇57 g 預期化合物。 φ 實例19 : 1-{[5-(2-氣-4-氟苯基）-4-{4-[3-(曱硫基）丙氧 基]苯基}噻吩-2-基]羰基}_4_苯基哌啶_4_甲醯胺 19A) 5-(2-氣-4-氟苯基）-4-[4-(3-羥基丙氧基）苯基]嘆吩_ 2-甲酸甲酯 將3.1 g於階段16F)中獲得之化合物及！ mkAmbeHyst 15樹脂添加至40 ml曱醇中。使混合物回流2小時，濾出樹 脂且將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於乙醚中，用水洗 • 滌，乾燥且接著濃縮至乾燥。藉由二氧化矽層析（溶離梯 度：庚烷至庚烷/AC〇Et(60/40))純化後，獲得2.〇 g預期化 合物。 19B) 5-(2-氯-4-氟苯基）_4-(4-{3-[(甲基磺醯基）氧基]丙 氧基}苯基）噻吩_2_甲酸甲酯 將2 g於19A)中獲得之化合物及接著〇 79 ml价以添加至 4〇 ml CI^Cl2中。將混合物冷卻至〇t：且接著添加〇44如

MsC卜】5分鐘後，用水進行洗滌且乾燥有機相且濃縮至乾 燥。獲得2.38 g預期化合物。 141442.doc -55- 201011008 】9C) 5-(2-氯-4-氟苯基）_4-{4·[3-(甲硫基）丙氧基j苯基} 噻吩-2-甲酸甲酯 將2.3 8 g於19B)中獲得之化合物及〇 83 硫代烷醇鈉添 加至12 mi DMF'中且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。將 混合物傾入水中，用乙醚進行萃取且用HCb先滌萃取物， 於水中稀釋，乾燥且濃縮至乾燥。藉由二氧化矽層析（溶 離梯度··庚烷至庚烷/AcOEt(93/7))純化後，獲得168 §預 期化合物。 BD) 5-(2-氣-4-氟苯基）_4_{4-[3-(甲硫基）丙氧基]苯基} φ 噻吩-2-甲酸 將1.68 g於19C)中獲得之化合物及接著〇 45 g Na〇H添加 至20 ml MeOH及1 ml水中。使混合物回流2小時且接著濃 縮至乾燥。將殘餘物溶解於水中，用2 n HC1進行酸化， 用乙醚進行萃取且乾燥萃取物且濃縮至乾燥。獲得1.51 g 預期化合物。 19E) 1-{[5-(2-氣-4-氟苯基）·4·{4_[3_(甲硫基）丙氧基]苯 基}嗟％ _2·基]幾基} _4_笨基0底咬_4_甲酿胺 鲁 將0.5 g於19D)中獲得之化合物、0.28 g 4-苯基哌啶_4_甲 醯胺鹽酸鹽（製備2)，〇·48 ml Et3N及0.405 g TBTU添加至 10 ml CI^Cl2中。在環境溫度下2小時後，將混合物濃縮至 乾燥’將殘餘物溶解於水/乙醚混合物中且進行過渡。獲 得0.635 g預期化合物。 實例20 : 1_{[5_(2_氣·4_氟笨基）_4_{4_[3_(曱基磺醯基）丙 氧基]本基}嘆吩_2_基]幾基}_4_苯基旅咬-4-曱醯胺 141442.doc -56 - 201011008

將0.43 g於階段19e)中獲得之化合物及0.425 g MCPBA 添加至1 0 ml 中且將混合物在環境溫度下攪拌3小 時。用碳酸氫鈉水溶液將其洗滌，乾燥且濃縮至乾燥。藉 由二氧化矽層析（溶離梯度：CHAh至CH2Cl2/MeOH(98/2)) ， 純化後，獲得〇·21ό g預期化合物。 . 貫例21 : l’-{[5-(2-氣-4-氟苯基）-4-{4·[3-(甲硫基）丙氧 基]苯基}噻吩-2-基]羰基}_4,4_二氟·1，4，-聯哌啶-4，-曱醯胺 鹽酸鹽 φ 將0.5 g於階段19D)中獲得之化合物、〇 η g 4 4_二敦_ 1’4 %旅咬-4’-甲酿胺（描述於申請案w〇 2〇〇8/〇68423之第 23頁製備5中）、〇·8 ml Et3N&〇4〇5 g TBTU 添加至 i〇 CE^Cl2中。在環境溫度下3小時後，將混合物濃縮至乾 燥’溶解於乙_中，用水洗務，乾燥且濃縮至乾燥。藉由 二氧化矽層析（溶離梯度：（^2〇2至(：^2(：12/^16〇汛98/2))純 化後將所獲得之化合物溶解於CH2C12中，添加鹽酸之醚 φ ，奋液使pH值降至1且接著將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物 溶解於乙醚中且過濾後，獲得〇 723 g預期化合物。 貫例22 1 {[5-(2-氯-4-氟苯基）-4-{4-[3-(曱基績酿基）丙 , 氧基]苯基}嗓吩_2_基]幾基卜4，心二氟-丨，4，·聯哌啶甲醯 胺鹽酸鹽 22A) 5-(2-氯·4_氟苯基）_4·{4-[3-(甲基磺醯基）丙氧基]苯 基}噻吩-2-甲酸 將〇.5 g於階段19D)中獲得之化合物及〇·62 g McpBA添 加至15 ml 中且接著將混合物在環境溫度下攪拌心】、 141442.doc -57- 201011008 時。濃縮，過據且用異丙，冲洗後，獲得〇 585 g預期化合 物。 —)1 {[5-(2-氣_4_氟笨基）-4-{4-[3-(甲基確酿基）丙氧 奸土 }塞力-2-基]罗厌基卜4,4_二氣“，化聯^定-^-甲酿胺 鹽酸鹽 將〇.3 g於階段22A)中獲得之化合物、〇3 § 4,4_二氟_ Μ聯。底咬_4’_甲酿胺（描述於申請案购細8/〇68423之第 頁製備5中）、〇,45 ml Ε_及〇 25目添加至w w CH2C12中。在環境溫度下3小時後將混合物濃縮至乾燥 絲殘餘物溶解於A猶中，用水洗務，乾燥且濃縮至乾 燥藉由一氧化矽層析（溶離梯度：CH2C12至 CI^Ch/MeOHP8/2))純化後，將所得化合物溶解於CH2Ci2 中，添加鹽酸之醚溶液使pH值降至丨且接著將混合物濃縮 至乾燥。獲得0.28 g預期化合物。 實例23 : 1-((5-(2-氣苯基）_4_[4_(3_羥基丙氧基）苯基]噻 吩-2-基}幾基）_4_苯基η底咬_4_曱醯胺 23Α) 1-(2-氣苯基）-2-(4-甲氧基苯基）乙酮 在氮氣下將230 ml 2 Μ含NaHMDS之THF溶液引入250 ml THF中。將溶液冷卻至_6〇°c且接著在此溫度下添加於 120 ml THF中之30.5 g (4-甲氧基苯基）乙酸。在·6〇ι下1 小時30分鐘後’添加29.8 g 2-氣苯曱酸曱酯且將混合物在 -6〇°C下攪拌45分鐘且接著使其回升至〇°c。將反應介質傾 入500 ml冰冷2 N HC1中，用乙醚進行萃取且依次用水及 氣化鈉飽和水溶液洗滌萃取物。乾燥且濃縮至乾燥後，藉 141442.doc • 58 · 201011008 由二氧化石夕層析（梯度：庚院至庚烧/Ac⑽⑽/2〇))進行純 化。獲得7·3 g預期化合物。 23B) (2五)小(2_氣笨基）_3仁曱基胺基）_2⑷甲氧基苯 基）丙胃2·稀-1 -網 將7.3 g於23A)中獲得之化合物及95 g u二甲氧基_ 二曱基甲胺添加至25⑹聊中且使混合物回流3小 時。濃縮至乾燥後，藉由二氧化矽層析（梯度：CH2Ci2至 CH2Cl2/Ac〇Et(80/20))進行純化。獲得9 2 g預期化合物。 23C) (2五)-3-氯-3-(2-氯苯基）_2_(4-曱氧基苯基）丙烯醛 將9.2 g於階段23B)中獲得之化合物及接著6 8 g p〇Ci3添 加至75 ml CHAl2中。將混合物在45°C下加熱隔夜且接著 濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於THF中且接著添加2〇 mi水。 用乙醚進行萃取且依次用水及氣化鈉飽和水溶液洗滌萃取 物乾無且?辰縮至乾燥後，獲得9.1 g預期化合物。 23D) 5-(2-氣苯基）-4-(4-曱氧基苯基）嘆吩_2_甲酸甲醋 將9.1 g於23C)中獲得之化合物及接著6.62如巯基乙酸 曱醋添加至90 ml乙腈中。將混合物加熱至6(rc且添加4.83 ml DBU »將混合物在6〇 C下保持2小時且接著在環境溫度 下保持隔夜。將其漢縮至乾燥且將殘餘物溶解於乙酸乙醋 中且依次用1 N HC1及水洗蘇。乾燥’濃縮至乾燥且接著 自曱醇中結晶後，獲得7.8 g預期化合物。 23E) 5-(2-氣苯基）-4-(4-幾基苯基）嗟吩-2-曱酸曱酯 將5 g於階段23D)中獲得之化合物添加至1〇〇 mi ch2C12 中’在-5(TC下進行冷卻且添加41.8 ml 1 μ含BBr3之 141442.doc -59- 201011008 CHzCl2溶液。使溫度回升至2(rc且接著添加2〇 ^丨甲醇。 將混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於CH2C12中，用水洗 滌，經MgS〇4乾燥且濃縮至乾燥。藉由二氧化矽層析（庚 烷至庚烷/AcOEt(75/25))純化後，獲得4 57 g預期化合物。 23F) 5-(2-氣苯基）-4-{4-[3-(四氫哌喃-2-基氧基）丙 氧基]苯基}售吩-2-甲酸曱醋 將2.3g於階段23E)中獲得之化合物、195g2_(3_溴丙氧 基）四氫-2//·略喃及1.2 g碳酸鉀添加至15 ml DMF中且接著 將混合物在60°C下加熱7小時。將其傾入冰凍水中，用乙 醚進行萃取且將萃取物乾燥且濃縮至乾燥。藉由二氧化矽 層析（庚烷至庚烷/AcOEt(80/20))純化後，獲得3^ g預期化 合物。 23G) 5-(2-氯苯基）_4-{4-[3-(四氫_2丑-哌喃_2_基氧基）丙 氧基]苯基}嗟吩-2-甲酸 將3.1 g於階段23F)中獲得之化合物及接著8〇〇 mg氫氧化 鈉顆粒添加至30 ml甲醇及！ ml水中。使反應混合物回流2 小時。將其濃縮至乾燥，將殘餘物溶解於5〇〇…緩衝溶液 (PH 2)中，用乙醚進行萃取且將萃取物乾燥且濃縮至乾 燥。自異丙醚/戊烷混合物中結晶，獲得2 8 g預期化合 物0 23H) 1-{[5-(2-氣苯基）-4-{4-[3-(四氫 基氧基） 丙氧基]苯基}噻吩_2_基]羰基}_4_苯基哌啶_4甲醯胺 將〇.5 g於階段23G)中獲得之化合物、〇26 g 4_笨基哌 啶4·甲醯胺鹽酸鹽、〇 44 ml EtsN及〇 % g 添加至Η 141442.doc •60- 201011008 ml CH2C12中且接著使反應在環境溫度下進行2小時。濃縮 至乾燥’將殘餘物溶解於水/乙醚混合物中且過滤後，獲 得0.45 g預期化合物。 231) 1-({5-(2-氣笨基）_4_[4_(3_經基丙氧基）苯基]嘆吩_2_ 基}羰基）-4-苯基η底咬_4_甲酿胺 將〇.45 g於階段23Η)中獲得之化合物及2 mi之2 Ν鹽酸之 醚溶液添加至10 ml甲醇中。在環境溫度下2小時後，濾出 預期化合物。獲得0.26 g預期化合物。 些本發明化合物之化學結構及其物理性質（藉由耦合 之LC/UV/MS :液相層析/UV偵測/質譜來分析）展示於表工 及表2中。此等化合物提供於以上實例中或係根據與實例 (實例1至23)中提供之化合物類似之程序製備。 在表1及表2中，Me表示甲基。 表1

141442.doc • 61 - 201011008 化合物 -NRiR2 -y-a-r9 LC/MS 表徵 (條件） 3 -oS 0 -0-(CH2)3-NH-S02-Me MtT=686 RT=9.41 ㈧ 4 0 -0-(CH2)3-S-Me MH+=639 RT=11.29 ㈧ 5 -o& 0 •0-(CH2)3-S〇2~Me ΜΗ =671 RT=9.39 ㈧ 6 -〇ί§ 0 -o-(ch2)2-oh ΜΗ 十=595 RT=9.04 (A) 7 rfp 0 -o-(ch2)3-oh MH+=652 RT=1.49 (C) 表2

化合物 -NRiR2 -y-a-r9 Rfi LC/MS 表徵 (條件） rs MH+=609 8 -o-(ch2)3-oh Cl RT=9.55 \一^^ 次〜nh2 0 (A) Μ^όδό 9 -U-(CH2)3~NH- Cl RT=9.68 0 SU2"M.e (A) ^ rs Mtf=662 10 -0-(^2)3-^ J Cl RT=7.48 0 (A) rs MH+=639 11 —Οώτ -s-(ch2)4-oh Cl RT=1.79 \>^~~νη2 0 (c) _ ΓΝ MH+=655 12 —n〇s~^t -so-(ch2)4-oh Cl RT=8.15 N^NH2 0 (B) 141442.doc -62- 201011008 化合物 -NRiR2 -y-a-r9 Ri LC/MS 表徵 (條件） 13 0 -S〇2-(CH2)4-〇H Cl 1^=671 RT=1.53 (C) 14 -o& 0 -0-S〇2-(CH2)2_ ch3 H MH+=623 RT=9.93 (A) 15 -oS 0 -o-so2-(ch2)2-cf3 H MH十=677 RT=10_13 (A) 16 -oS 0 -s-(ch2)3-cf3 Cl MH十=677 RT=11.25 (B) 17 -oS 0 -S〇2-(CH2)3-CF3 Cl MH 十=709 RT=1.83 (c) 18 -〇§ 0 -o-(ch2)3-oh F MH+=593 RT=1.55 (c) 19 (^fF 0 -o-(ch2)3-oh F MH+=636 RT=1.42 (C) 20 _NwyNH2 F 0 -0-(CH2)3-〇H F MH+=628 RT=1.25 (C) 21 0 -o-(ch2)3-s-ch3 F MH+=623 RT=1.95 (c) 22 -〇s92 0 -0-(CH2)3-S〇2- ch3 F MH+=655 RT=1.56 (C) 23 rfF ~O^NH2 0 -0-(CH2)3-S-CH3 F MH+=666 RT=1.82 (C) 24 (^fF 0 -0-(CH2)3-S〇2- ch3 F RT=1.42 (C) 25 -〇§ 0 -s-(ch2)2-nh2 Cl MlT=611 RT=7.34 ㈧ 26 -〇& 0 -S-(CH2)2-NH-S〇2- ch3 Cl MH+=688 RT=9.79 (A) 141442.doc -63- 201011008 化合物 -NRxR2 -y-a-r9 R6 LC/MS 表徵 (條件） 27 - 0 -0-(CH2)2-0H Cl MH+=595 RT=9.26 (A) 28 0 -o-(ch2)3-oh Cl MH+:652 RT=1.53 (C) 29 - -0-(CH2)3-0H Cl 1^=630 RT=1.6 (C) 30 C^F 0 -0-(CH2)2-〇H Cl MH+=638 RT=1.45 (C) 31 -oS 0 -0-S〇2-(CH2)2- ch3 Cl MH+=657 RT=10.62 (A) 32 0 -S〇2-(CH2)3-〇H Cl MH+=657 RT=1.52 (c) 33 0 -S-(CH2)3-〇H Cl MH+=625 RT=1.74 (B) 34 0 -0-(CH2)2-CO-NH2 H 1^=588 RT=8.32 (A) 35 -〇2 0 -o-(ch2)3-s-ch3 Cl MH+=639 RT=11.43 (A) 36 -o2 0 -0-(CH2)3-S〇2- ch3 Cl MH+=671 RT=9.64 (A) 37 -o^F 0 -s-(ch2)4-oh Cl MH+=674 RT=9.62 (B) 38 ~Nv_/yNH2 F 0 -o-(ch2)2-oh Cl MH+=629 RT=8.71 (B) 39 -〇§ 0 -so2-(ch2)3-ch3 Cl 1^=655 RT=1.84 (C) 40 (^fF 0 -s-(ch2)4-oh Cl MH+=682 RT=1.64 141442.doc -64- 201011008 化合物 -NRiR2 -y-a-r9 Rfi LC/MS 表徵 (條件） 41 o^nh2 -0-(CH2)3-0H F ΜΗ 十=565 RT=1.52 (C) 42 0 -S-(CH2)3-〇H Cl MH+=668 RT=1.63 (C) 43 - 0 人 nh2 -0-(CH2)2-0H Cl MH+=567 RT=1.52 (c) 44 -o-(ch2)3-oh Cl MH+=581 RT=1.68 (c) 45 -οβ 0 -0-(CH2)3-0H H MH+=575 RT=1.49 (C) 46 wyNH, 0 -0-(CH2)3-〇H H MH+=622 RT=1.20 (C) 47 0 -o-(ch2)2-oh H MH+=561 RT=1.43 (C) 48 0 -o-(ch2)2-oh H MH+=608 RT=1.15 (C) 藉由NMR對化合物6、8、13、27、31及45進行之分析提 供於下： 化合物6:1HNMR:d6-DMSO(250 MHz):δ(ppm):1.67-1.90: m: 2 Η; 2.39-2.58: m: 2 Η; 3.13-3.38: m: 2 Η; 3.63: q: 2 Η; 3.91: t: 2 Η; 4.03-4.22: m: 2 Η; 4.81: t: 1 Η; 6.86: d: 2 Η; 7.00-7.12: m: 3 Η; 7.15-7.47: m: 9 Η; 7.68: d: 1 Η ° 化合物8:1HNMR:d6-DMSO(250 MHz):δ(ppm):1.60-2.04: m: 4 Η; 2.37-2.62: m: 2 Η; 3.15-3.41: m: 2 Η; 3.48: q: 2 Η; 3.94: t: 2 Η; 4.02-4.21: m: 2 Η; 4.46: t: 1 Η; 6.80: d: 2 141442.doc -65- 201011008 Η; 6.97-7.13: m: 3 Η; 7.14-7.25: m: 2 Η; 7.27-7.41: m: 4 Η; 7.44: s· 2 Η，7.55: s: 1 Η; 7.68: s: 1 Η。 化合物 13.4 NMR: d6-DMSO (250 MHz): δ (ppm): 1.31-1.66: m: 4 H; 1.76-1.97: m: 2 H; 2.48-2.63: m: 2 H; 3.19-3.50: m: 6 H; 4.10-4.25: m: 2 H; 4.42: t: 1 H; 7.12: s: 1 H; 7.20-7.60: m: l〇 h; 7.75: d: 2 H; 7.82: d: 2 H。 化合物 27 : 4 NMR: d6-DMSO (250 MHz): δ (ppm): 1.77-2.02: m: 2 H; 2.46-2.62: m: 2 H; 3.20-3.53: m: 2 H; 3.68: q: 2 H; 3.95: t: 2 H; 4.10-4.25: m: 2 H; 4.83: t: 1 H; 6.85: d: 2 H; 7.07-7.17： m: 3 H; 7.22-7.30: m: 2 H; 7.32- 7.47: m: 4 H; 7.49: d: 2 H; 7.61: s: 1 H; 7.73: t·· 1 H。 化合物 31 : 4 NMR: d6-DMSO (400 MHz): δ (ppm): 1.00: t: 3 H; 1.71-1.85: m: 2 H; 1.84-1.95: m: 2 H; 2.53: d: 2 H; 3.32-3.44: m: 2 H; 3.47: t: 2 H; 4.15: d: 2 H; 7.09: s: 1 H; 7.20-7.32: m: 6 H; 7.34: t: 2 H; 7.41: d: 2 H; 7.48: dd: 1 H; 7.52: d: 1 H; 7.67： s： 1 H; 7.73: d: 1 H ° 化合物45:1HNMR:d6-DMSO(250 MHz):δ(ppm)·· 1.70-1.99: m: 4 H; 2.45-2.63 : m: 2 H; 3.31: br s: 2H; 3.53: q: 2 H; 3.98: t: 2 H; 4.17: dt: 2 H; 4.51: t: 1H; 6.82: d: 2 H; 7.0 6 - 7 · 1 8: m. 3 H; 7.2 0 - 7.6 5: m: 11 Η o 在 M. Rinaldi-Carmona 等人（FEBS Letters, 1994，350, 240-244)所述之實驗條件下，式⑴化合物對(：31類大麻酚 受體具有極佳活體外親和性（IC565xl〇-7 M)。 如 M. Bouaboula等人，j Bi〇1 chem，1995, 270, 13973-141442.doc 201011008 13980 ; M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1996，278，871-878及 M. Bouaboula 等人，】.81〇1· Chem·，1997, 272, 22330-22339中所述在抑制腺苷酸環化酶 之模型中獲得之結果活體外證實式（I)化合物的拮抗性質。 藉由以下量測方法活體内評估式（I)化合物在血腦障壁 (HEB)處之低滲透：

-量測（1):使用LC-MS/MS分析技術，在靜脈内投藥 (iv，3 mg/kg)或口服投藥後定量小鼠腦樣本中之式（I)化 合物（無變化）。 腦中存在量 血榮中存在量 比率小於0.2反映化合物對大腦之低滲透。 -量測（2):在靜脈内投藥（10 mg/kg)後使用離體[3H]- CP55940CCB,促效劑）結合檢定量測式⑴化合物與小鼠腦 中存在之CB丨受體之相互作用，如M. Rinaldi-Carmona等 人，FEBS Letters, 1994，350, 240-244 ； M. Rinaldi· Carmona等人，Life Sciences, 1995, 56，1941-1947 ;及 M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.， 2004, 310, 905-914 中所述。 在10 mg/kg下[3H]-CP55940之結合對於大腦之抑制百分 比小於50%反映對大腦之低滲透。此百分比較佳小於 40%且更佳小於30%。 -量測（3):量測靜脈内投藥（10 mg/kg)後式（I)化合物 對由CB〗受體促效劑（CP55940)誘導之低體溫效應之阻 斷，如M. Rinaldi-Carmona等人，JPET，2004，310，905- 141442.doc -67· 201011008 9 1 4中所述。 在10 mg/kg下CP55940之低體溫效應之回復百分比小於 或等於60%反映對大腦之低滲透。此百分比較佳小於40% 且更佳小於3 0%。 藉由如 M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol. Εχρ. Ther·，2004, 310, 905-914中所述量測在口月艮投藥（經口 ， 1〇 mg/kg)後對由CP55940誘導之對胃腸傳輸（GIT)之抑制作用 的阻斷在小鼠中證實本發明之式（I)化合物與存在於周邊之 CB,受體之相互作用。 在1 0 mg/kg下CP55940之低體溫效應之回復百分比大於 50%反映對存在於周邊之CB!受體之顯著拮抗能力。回復 百分比較佳在70%與100%之間。 舉例而言，對表3之第8號及第45號化合物進行以下量 測。 表3 式(I)化合物之 定量 比率：腦中存 在量/血衆中存 在量 [3H]-CP55940之 結合對於大腦中 存在之CB丨受體 之抑制％ CP55940對於大 腦中存在之CB! 受體之低體溫效 應的回復％ CP55940^~ 於存在於周 邊之〇8丨受 體(GIT)之抑 制作用的回 [以3 mg/kg靜脈 内投藥，根據 量測⑴] [以 10 mg/kg 靜 脈内投藥，根據 量測(2)] [以10 mg/kg靜脈 内投藥，根據量 測(3)] 復％ [以 10 mg/kg 經口投藥] 對照： 利莫那班 (rimonabant) 1.8 100% 100% [有效劑量50 (DE50)=〇.3 mg/ke] 100% 第8號化合物 0.04 13% 17.5% 75.5% 第45號化合 物 nd 32% 35.5% 64.5% 141442.doc •68· 201011008 式（i)化合物可適於用作藥物。 因此，根據其另一態樣，本發明之標的物為用於人類或 獸醫學之藥物’其包含式（I)化合物或式（1)化合物與醫藥學 上可接受之酸或驗之加成鹽。 . 因此，本發明之化合物可用於人類或動物（尤其哺乳動 物，包括（不限於）犬、貓、馬、牛或羊）以治療及/或預防 涉及CBJM大麻紛受體之疾病。 舉例而言（但未加限制），式⑴化合物可用作精神藥物， 尤其可用於治療及/或預防精神病症，包括焦慮症、抑營 症、情感障礙、失眠症、妄想症、強迫症、一般性精神 病、精神分裂症或過動兒童之注意力不足過動症 (ADHD)，且可用於治療及/或預防與影響精神物質的使用 有關之病症，尤其在物質濫用及/或物質依賴（包括酒精依 賴及尼古丁依賴）之病例中。 本發明之式⑴化合物可用作藥物以治療及/或預防偏頭 • 痛、壓力症、身心官能症、恐慌發作、癲癎症、運動障 礙，尤其運動困難或帕金森氏病（Parkins〇n，s disease)、震 .顫或肌張力障礙。 本發明之式（I)化合物亦可用作藥物以治療及/或預防記 憶障礙或認知障礙，尤其治療及/或預防老年癡呆症或阿 茲海默氏病（Alzheimer’s disease)，及治療及/或預防注意 力障礙或警醒症。 此外，式（I)化合物可用作神經保護劑，用於治療局部缺 血、腦損傷及治療及/或預防包括舞蹈病、亨廷頓氏舞蹈 141442.doc -69· 201011008 病（Huntington.s chorea)或妥瑞症候群（T〇u誠&，如㈣ 之急性或慢性神經退化性疾病。 本發明之式⑴化合物可用作藥物以治療及/或預防疼 痛，尤其包括神經痛、急性周邊疼痛、因發炎引起之慢性 疼痛或由抗癌治療引起之疼痛。 本發明之式（I)化合物可用作人類或獸醫學中的藥物以治 療及/或預防代謝失調、食慾障礙、慾望障礙（對糖、碳水 化口物、藥物、酒精或任何引起慾望之物質）及/或飲食行 為障礙，尤其治療及/或預防肥胖症或貪食症以及治療及/ 或預防糖尿病（尤其第Π型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿 病），及治療及/或預防血脂異常或代謝症候群。因此，本 發明之式（I)化合物可用於治療及/或預防肥胖症及與肥胖 症相關之風險，尤其心血管風險。 此外，本發明之式（I)化合物可用作藥物以治療及/或預 防以下病症.胃腸病症、腹寫、潰瘍、，區吐、膀脱及泌尿 系統病症、酒精或非酒精源性肝病（諸如慢性肝硬化、纖 維化、肝脂肪變性或脂肝炎），以及内分泌源性病症、心 血管病症、低血壓、動脈粥樣硬化、出血性休克、敗血性 休克、哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、雷諾氏症 候群（Raynaud syndrome)、青光眼、生育障礙、早產、妊 娠中止、發炎現象、免疫系統疾病（尤其自體免疫及神經 發炎性疾病，諸如類風濕性關節炎、反應性關節炎）、造 成脫髓鞘之疾病、多發性硬化症、感染性及病毒性疾病 (諸如腦炎）或中風’且可用作用於抗癌化學療法、用於治 141442.doc 201011008 療吉蘭-巴雷症候群（Guillain-Barr6 syndrome)及治療及/或 預防骨疾病及骨質疏鬆症之藥物。 此外，本發明之式⑴化合物可因其針對由藥物誘發之心 臟毒性之保護作用而使用。 根據本發明，式（1)化合物極尤其用於製備藥物以用於治 療及/或預防精神病症（尤其精神分裂症）、注意力障礙及警 醒症，或過動兒童之注意力不足過動症（ADHD);用於治 馨療及/或預防記憶力缺失及認知障礙；物質依賴及物質戒 斷，尤其酒精依賴、菸鹼依賴、酒精戒斷及菸草戒斷；或 急性或慢性神經退化性疾病。 根據本發明，式⑴化合物亦極尤其用於製備藥物以用於 治療及/或預防食慾障礙、慾望障礙、代謝失調、肥胖 症、第II型糖尿病、代謝症候群、血脂異常、胃腸病症、 發炎現象、免疫系統疾病、精神病症、酒精依賴或菸鹼依 賴。 參 根據本發明之一態樣，本發明係關於式⑴化合物及其醫 藥予上可接受之鹽在治療及/或預防上述病症及疾病中之 用途。 根據本發明之另一態樣，本發明係關於醫藥組合物，其 包含本發明之式⑴化合物作為活性成份。此等醫藥組合物 包含有效劑量之至少一種本發明之化合物或該化合物之一 種醫藥予上可接夂之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形 劑。 根據醫藥形式及所要投藥方法，自熟習此項技術者已知 141442.doc •71· 201011008 之常用賦形劑中選擇該等賦形劑。 除式（I)化合物外’本發明之醫藥組合物亦可包含用於治 療及/或預防上述病症及疾病之一（或多）種其他活性成份。 因此，本發明之另一標的物為包含本發明之式⑴化合物 與一（或多）種選自下列治療類別中之一者之活性成份的醫 藥組合物： -另一CBt類大麻酚受體拮抗劑或立體異位調節劑； -CB2類大麻酚受體調節劑； -血管收縮素II AT!受體拮抗劑； -轉化酶抑制劑； •舞拮抗劑； 利尿劑； -β_阻斷劑； -抗高脂質血症劑或抗高膽固醇血症劑； -抗糖尿病劑； -另一抗肥胖劑或對代謝失調有效之藥劑； -菸鹼促效劑或部分菸驗促效劑； -抗抑營劑、抗精神病劑或抗焦慮劑； -抗贅生劑或抗增生劑； -類鴉片拮抗劑； 及 •改善記憶力之藥劑； 用於治療_中毒或戒斷症狀之藥劑，· -用於治療骨質疏鬆症之藥劑； 141442.doc 201011008 -非類固醇或類固醇消炎劑； -抗感染劑； -止痛劑； -平喘藥。 很媒本發明 與式（I)化合物 性成份。 種其醫藥學上可接受之鹽及其他相關:

應瞭解「同時使用」意謂投與包含於同 之本發明組合物之化合物。 一個醫藥形式中

*應瞭解「分開使用」意謂同時投與兩種各包含於獨立醫 藥形式中之本發明組合物之化合物。 應瞭解「隨時間分期使用」意謂相繼投與包含於醫藥形 式内之本發明組合物之第一化合物及接著包含於獨立醫藥 形式内之本發明組合物之第二化合物。在此情況下，投與 本發明組合物之第—化合物與投與本發明之相同組合物之 第二化合物之間經過的時期一般不超過24小時。 在用於經口、壬τ _ π . 下、皮下、肌肉内、靜脈内、表面、局 部、氣營内、魯riti _ 异内、經皮或經直腸投與之本發明之醫藥組 〇 ,中’上述式⑴之活性成份或其可選鹽可以與習知醫藥 形Μ之/ttl σ物形式以單位投藥形式投與至動物及人類以 用於防護、治療及/或預防上述病症或疾病。 適當之單位招磁 仅樂形式包含：口服形式，諸如錠劑、軟明 膠膠囊或硬明 71膠膠囊、散劑、顆粒劑及口服溶液或懸浮 液·，舌下、链j- 、項、氣管内、眼内或鼻内投藥形式；吸入投 141442.doc •73- 201011008 藥形式，表面、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式. 直腸投藥形式及植入物。對於表面施用而t，可以乳膏、 凝膠劑、軟膏或洗_式使用本發明之化合物。 、 舉例而S，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投藥形式 可包含下列組份： 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 本發明之化合物 甘露糖醇 交聯羧甲纖維素鈉 玉米澱粉 羥基丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 每天以一次或多次經口投與之活性成份之劑量可達〇 〇i mg/kg至 100 mg/kg，較佳為 〇.02 啡/“至“ mg/kg。 可lb會存在適於使用較南或較低劑量之特定情況；該等 劑量並不哮離本發明之範疇β根據慣例，由醫生根據投藥 方法及各患者之體重及反應確定適於該患者之劑量。 根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於治療及/或預 防上述病變之方法’其包含向患者投與有效劑量之本發明 之化合物或一種其醫藥學上可接受之鹽。 141442.doc •74·

Claims (1)

1. 201011008 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物： 〇

   (I) 其中： Ri及R2連同其所鍵結之氮原子形成： 包含兩個氮原子之5至7個原子之飽和雜環基，直未經取 代或經笨基、苯甲基、苯并間二氧雜環戊縣、苯并間 二氧雜環戊烯基曱基、四氫呋喃基羰基、_c〇r^及/或 -ch2C0Rii基團取代，該苯基本身未經取代或經錢1 地選自鹵素原子或（C丨-C〇烷基、三氟甲其 ¥ w 亂τ I、赵基、（C1_ C4)烧氧基及/或氣基之取代基一或多次取代. 或包含一個氮原子之4至7個原子之飽和雜環基，其未經 取代或經各獨立地選自以下之取代基—次或兩次取代： 氰基、-COR"、_CH2NHR12、-(c3_C7)環烷基、 -ch2coru , -NR12Rn ' -nhcor14 > _s〇 p a y aU2R14 及 / 或 -S02NR12R13基團； 及/或苯基、苯曱基或啦啶基；該等基團未經取代或經各 獨立地選自鹵素原子或（Ci-C4)烷基、三氟曱基、經基、 (CrC4)烷氧基及/或氰基之取代基一或多次取代； 及/或哌啶-1-基、吡咯啶_1_基或吖丁啶基，該等爲團 141442.doc 201011008 未經取代或經各獨立地選自氟原子或（Ci-Cd烷基、（Cl_ C4)烷氧基、羥基、三氟曱基及/或〇CF3基團之取代基一 或多次取代； 及/或苯基胺基或苯甲基胺基，該等基團未經取代或經各 獨立地選自鹵素原子或（CrC4)烷基、三氟曱基、羥基、 (C1-C4)统氧基及/或氮基之取代基一或多次取代；

   及/或胺基（Ci·〇6)烧基’其未經取代或經各獨立地選自鹵 素原子或經基、（C1-C4)炫氧基、（C3_C：7)環燒基及/或氰 基之取代基一或多次取代； 及/或胺基（C3-C7)環烧基，其未經取代或經各獨立地選自 画素原子或羥基、（Cl-C：4)烷基、（Cl_C4)烷氧基及/或氰 基之取代基一或多次取代，該（C1_C4)烷基未經取代或經 氟原子一或多次取代； R3、R4、R5、r6、1及118各獨立地表示氫原子、函素原 子、-CN、-S(〇)nRl4、·08〇2Κι4 或（Ci_c6)烧基及/或心 C6)烷氧基，該等基團未經取代或經氟原子一或多次取

   代，其限制條件為兩個取代基尺3及中之一者表示 R9基團； Y表示氧原子或-S(〇)n,-或-〇S〇2-基團； A表示（C^-C4)伸烷基，其未經取代或經各獨立地選自 (C「C3)烷基之取代基及/或經氟原子一或多次取代； 、-NR19R20 ' -CONHNH2、 •SO2NR19R20 ' 尺9 表示 _〇R19、、-CH3、-CF3 -C02R19、_c〇NRi9R2。、_NR】5c〇Ri9、 -CONHOH、-C0NHS02R21、_S(〇)nR2i、 141442.doc -2- 201011008 -NR18so2R21 或-NR15SO2NR19R20基團； R10表示氫原子或（C「C4)烷基且較佳為氫原子； Rll表示： 基、苯基、苯甲基、烧氧基或（Ci_c3)伸 烷基-o-CC^c：3)烷基，該等基團未經取代或經各獨立地 選自（CAm氧基及/或經基之取代基取代及/或經—或 多個氟原子取代； 及/或-NR16R17基團；

   =!2及Rla各獨立地表不氫原子或視情況經各獨立地選自 氟原子、-OH基團及/或_0Rl4基團之取代基一或多次取 代的（CVC6)烷基； 或R12及r13連同其所鍵結之氮原子形成4至7員雜環基， 該雜環基可包含選自氮、氧或硫原子之第二雜原子； η表示0、1或2 ; η'表示0、1或2 ; 14表τ未、a取代或經氟原子—或多次取代之(ο·。。烷 R】5表示氫原子或（Cl_c4)烷基； Ri6&Rn各獨立地表示： 氫原子； 及/或苯甲基，其未經 取代或經各獨立地選自齒素原子或 (C丨-C4)燒基、三觳^甲其 鼠^基、羥基、（Cl_C4)烷氧基及/或氰 基之取代基一或多次取代， · 及’或視情況經各獨立妯 地選自鹵素原子或-OH及/或-OR" 14l442.doc 201011008 基團之取代基一或多次取代的（Cl_c6)烷基； Ru表示氫原子或（Cl_C4)烷基，其未經取代或經氟原子一 或多次取代； Ri9及Rm各獨立地表示氫原子或視情況經各獨立地選自 氟原子、-OH基團及/或-OR14基團之取代基一或多次取 代的（CVC6)烷基，· 或Ri9及Rm連同其所鍵結之氮原子形成4至7員雜環基， 該雜環基可包含選自氮、氧或硫原子之第二雜原子； R；n表示未經取代或經氟原子一或多次取代之（Ci_C4)烷 基； 或其鹽。 2. 如請求項1之化合物，其具有式（IA)，其中γ表示氧原 子’或其鹽。 3. 如請求項1之化合物，其具有式（IB)，其中γ表示_s(〇)n_ 基團’或其鹽。 4. 如凊求項1之化合物，其具有式（IC),其中γ表示 -〇(S〇2)-基團，或其鹽。 5·如請求項1至4中任一項之化合物，其中： 尺3表示Y-A-R9基團； I表示氫原子、i素原子、_CN、_s⑼nn〇s〇2Ri4 基團、（Ci-C6)烷基或（c^-c：6)烷氧基，該等基團未經取代 或經氟i原子一或多次取代； 且其他取代基係如關於該等式⑴化合物所定義； 或其鹽。 141442.doc 201011008 f 6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中： R6表示Y-A-R9基團； r3表示氫原子、_素原子、_CN、_s(0)nRi4或七s〇2Ri4 基團、（q-C6)烷基或（Cl-C6)烷氧基，該等基團未經取代 或經ii原子一或多次取代； 且其他取代基係如關於該等式⑴化合物所定義； 或其鹽。 7. 如請求項1至4中任一項之化合物，宜中. ’ R3表示Y-a-r9基團； R4、R5、R6、R7及Rs各獨立地表示氫原子、齒素原子、 -CN基團及/或（Cl_C6)院基，該基團未經取代或經氟原子 一或多次取代； 且其他取代基係如關於該等式⑴化合物所定義； 或其鹽。 8.如請求項1至4中任一項之化合物，其中： _ R6表示Y-A-R9基團； R3、R4、R5、各獨立地表示氫原子、鹵素原子、 -CN基團及/或（Cl_C6)院基，該基團未經取代或經說原子 一或多次取代； 且其他取代基係如關於該等式⑴化合物所定義； 或其鹽》 9·如請求項1至4中任一項之式⑴化合物，其中： A表示未經取代之（C,-C4)伸烷基； 且其他取代基係如關於該等式⑴化合物所定義； I4I442.doc 201011008 或其鹽。 10·如凊求項1至4中任一項之式⑴化合物，其中： I 表示-OR丨9、-CH3、-CF3、鐵而。、_咖“、 NR15c〇R19、_s(〇)nR2i或_NRi8s〇2R2i基團； 且其他取代基係如關於該等式（I)化合物所定義； 或其鹽。 11. 如請求項1至4中任一項之式⑴化合物，其中： Y表示氧原子或硫原子； 且其他取代基係如關於該等式（I)化合物所定義； 或其鹽。 12. 如請求項1至4中任一項之式⑴化合物，其中： R!及R2連同其所鍵結之氮原子形成高哌啶基、略唆_ 1-基、吼嘻咬-1-基或吖丁啶-1·基’該基團係經各獨立地 選自以下之取代基一次或兩次取代： 氰基、-CORn、-NR12Ri3、_NHCOR14、_CH2CORu、 -so2r14及 / 或-S02NR12R13基團； 及/或苯基、苯甲基或n比咬基；該等基團未經取代或經各 獨立地選自鹵素原子或（C丨-C4)烷基、三氟甲基、經基、 (CrCd烷氧基及/或氰基之取代基一或多次取代； 及/或旅咬-1-基、π比洛咬-1-基或。丫丁 °定-1-基，該等基團 未經取代或經各獨立地選自氟原子或（C^Cd烷基、（Ci_ C4)烷氧基、羥基、三氟甲基及/或OCF3基團之取代基一 或多次取代； 及/或苯基胺基或苯甲基胺基’該等基團未經取代或經各 141442.doc 201011008 獨立地選自i素原子或（Cl_C4)烷基、三氟曱基、羥基、 (CrC4)烷氧基及/或氰基之取代基一或多次取代； 及/或胺基（Ci-C6)烷基，其未經取代或經各獨立地選自鹵 素原子或羥基、（C1-C4)烷氧基及/或氰基之取代基一或多 次取代； 及/或胺基（C^-C7)環烷基，其未經取代或經各獨立地選自 鹵素原子或羥基、（Cl-C4)烷基、（Cl_c4)烷氧基及/或氰 基之取代基一或多次取代，該（C1_C4)烷基未經取代或經 氟原子一或多次取代； 且其他取代基係如關於該等式⑴化合物所定義； 或其鹽。 13·如請求項12之式（I)化合物，其中： 心及尺2連同其所鍵結之氮原子形成高哌啶_丨基、痕咬_ 1-基、吡咯啶-1-基或吖丁啶-1-基，該基團係在同一碳上 經雙取代： 第一取代基係選自氰基、-COR"、_NHC〇r“或_s〇2ri4 基團； 第二取代基係選自： NR12Ri3 ; 及/或苯基，該基團未經取代或經各獨立地選自齒素原子 或（C〗-C4)烷基、三氟甲基、羥基、（Cl_C4)烷氧基及/或 氰基之取代基一或多次取代； 及/或哌啶-1 -基’該基團未經取代或經各獨立地選自氣 原子或（Ci-C4)烧基、（CVC4)烧氧基、經基、三說甲某及/ 141442.doc 201011008 或OCF3基團之取代基一或多次取代； 及/或苯甲基胺基，該基團未經取代或經各獨立地選自函 素原子或（Ci-C4)炫基、三氟甲基、羥基、（CVC4)烧氧基 及/或氰基之取代基一或多次取代； 且其他取代基係如關於該等式（I)化合物所定義； 或其鹽。 14. 如請求項13之式（I)化合物，其中： Ri及R2連同其所鍵結之氮原子形成哌啶-基或。丫丁咬_ 1 -基，該基團係在同一碳上經雙取代： 第一取代基為-CORu ; 且第二取代基係選自-NR^Ri3、苯基、苯甲基胺基或哌 啶-1 -基，該哌啶-1 -基未經取代或經各獨立地選自氟原 子或（C1-C4)烷基、（C丨-CO烷氧基、羥基、三氟甲基及/ 或OCF3基團之取代基一或多次取代； 且其他取代基係如關於該等式⑴化合物所定義； 或其鹽。 15. —種製備式⑴化合物之方法，其特徵在於使式（χχχ)、 (XXXI)或（XXXH)之化合物中之一者：

   其中： 141442.doc 201011008 W表示（CrC4)烷氧基，較佳為甲氧基， 且其他取代基R4、r5、R6、R7、 ^ 19尺20及R21係如 請求項1及請求項5至8中任一項所定義， 經皂化劑HNR^Rj處理，其中R 么 再丨及R2係如請求項1及請求 項12至Μ中任一項所定義。 16.—種製備式（I)化合物之方法，其特徵在於使式（XXX)、 (XXXI)或（χχχπ)之化合物中之一者：

   W表示羥基或氣， 19、R20及R21係如 且其他取代基R4、R5、r6、R7、r8、R 請求項1及請求項5至8中任一項所定義，

   經式HN&R2之胺處理，其中心及化係如請求項i及請求 項12至14中任一項所定義。 17.— 種式（XXX)、（XXXI)或（XXXII)之化合物：

   141442.doc -9- 201011008 18. 19. 20. 21. 22. 23. W表示（Ci-C4)烷氧基，較佳為甲氧基；齒素，較佳為氯 原子；或經基， 且其他取代基係如關於該等式（I)化合物所定義。種藥物，其特徵在於其包含如請求項1至14中任一項 之式（I)化合物或該式⑴化合物與醫藥學上可接受之酸或 驗的加成鹽。 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項丨至^中 任一項之式（I)化合物或該式⑴化合物與醫藥學上可接受 之酸的加成鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。. 一種如請求項丨至12中任一項之化合物的用途其係用 於製備意欲供治療及/或預防精神病症、物質依賴及物質 戒斷、認知障礙、注意力障礙及警醒症或急性及慢性神 經退化性疾病之藥物。種如” S求項1至12中任一項之化合物的用途，其係用 於製備意欲供治療及/或預防代謝失調 '食慾障礙、慾望 障礙肥胖症、貪食症、糖尿病、代謝症候群或血脂異 常之藥物。 一種如請求項1至12中任一項之化合物的用途其係用 於製備思欲供治療及/或預防疼痛、神經痛、急性周邊疼 痛、因發炎引起之慢性疼痛或由抗癌治療引起之疼痛的 藥物。 一種如請求項1至12中任-項之化合物的用途，其係用 於製備意欲供治療及/或預防胃腸病症、嘔吐、腹瀉、潰 瘍或肝病之藥物。 141442.doc 201011008 求们至12中任—項之化合物㈣途，其係用 相傷似欲供治療及/或預防發炎現象、免疫系統疾病、 =風濕性關節炎、造成㈣輔之疾病、多發性硬化症、 骨疾病及骨質疏鬆症之藥物。 參 25. 一種如請求項1至12中任一項之化合物的用途其係用 於製備意欲供治療及/或預防運動疾病及運動障礙、尤其 運動困難或帕金森氏病（Parkinson's disease)、老年療| 症及阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)之藥物。

   141442.doc 201011008 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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