JP5734948B2 - 3−アルコキシ−4,5−ジアリールチオフェン−2−カルボキサミドの誘導体、この調製およびこの治療的使用 - Google Patents
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Description
− R1は、
・−NR5R6基;
・非置換の、またはハロゲン原子、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される置換基により1回以上置換されているフェニル
を表し;
− R2は、
・(C1−C4)アルキル;
・−X−R7基
を表し;
− R3およびR4は、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される置換基により1回以上置換されているフェニルをそれぞれ独立して表し;
− R5は、水素原子または(C1−C4)アルキルを表し;
− R6は、非置換の、または1個以上のフッ素原子により、もしくは非置換の、もしくはハロゲン原子により置換されているフェニルにより置換されている(C1−C4)アルキルを表し;
− またはそうでなければ、R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンから選択される複素環を構成し、前記複素環は、非置換であり、またはハロゲン原子により1回以上置換されており;
− Xは、(C1−C5)アルキレンを表し;
− R7は、−OR8基、−NR9R10基または−SO2−(C1−C4)アルキル基を表し;
− R8は、水素原子または(C1−C4)アルキルを表し;
− R9は、水素原子または(C1−C4)アルキルを表し;
− R10は、水素原子、−COR11基、−SO2R11基または−CO(CH2)mOH基を表し;
− R11は、非置換の、または1個以上のフッ素原子により置換されている(C1−C4)アルキルを表し;
− mは、1、2または3を表す。)
に対応する化合物である。
− R1が、
・−NR5R6基;
・フェニル
を表し;
− R2が、
・メチル;
・−X−R7基
を表し;
− R3およびR4が、ハロゲン原子により1または2回置換されているフェニルをそれぞれ独立して表し;
− R5が、水素原子を表し;
− R6が、1個以上のフッ素原子により、または非置換の、もしくはハロゲン原子により置換されているフェニルにより置換されている(C1−C4)アルキルを表し;
− またはそうでなければ、R5およびR6が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の、またはハロゲン原子により1もしくは2回置換されているピペリジン−1−イル基を構成し;
− Xが、(C1−C3)アルキレンを表し;
− R7が、−OR8基、−NR9R10基または−SO2−CH3基を表し;
− R8が、水素原子を表し;
− R9が、水素原子を表し;
− R10が、水素原子、−CO−CH3基、−SO2−CH3基または−COCH2OH基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の式(I)の化合物が挙げられる。
− R1が、
・−NH(CH2)2−CF3基、4−フルオロベンジルアミノ基、ベンジルアミノ基、ピペリジン−1−イル基、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル基;
・フェニル
を表し;
− R2が、
・メチル;
・−X−R7基
を表し;
− R3が、4−クロロフェニルを表し;
− R4が、2−クロロフェニルまたは2,4−ジクロロフェニルを表し;
− Xが、メチレン、エチレンまたはトリメチレンを表し;
− R7が、−OH基、−NH2基、−NHCOCH3基、−NHSO2CH3基、−NHCOCH2OH基または−SO2−CH3基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の式(I)の化合物が挙げられる。
式:
Z−R2(III)
(式中、R2は、式(I)の化合物について定義した通りであり、およびZは、上述の脱離基を表す。)の化合物と反応させることを特徴とする方法により調製することができる。
式:
EtOAc:酢酸エチル
BBR3:三臭化ホウ素
Cs2CO3:炭酸セシウム
DCM:ジクロロメタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
Bp:沸点
エーテル:ジエチルエーテル
2N塩酸エーテル:ジエチルエーテル中2N塩酸溶液
イソエーテル:ジイソプロピルエーテル
Mp:融点
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
MeOH:メタノール
シリカH:Merck(DARMSTAD)により販売されているシリカゲル60H
緩衝溶液(pH=2):16.66gのKHSO4および32.32gのK2SO4の1リットルの水中溶液
AT:周囲温度
TBTU:O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
テトラキス:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
核磁気共鳴スペクトルは、DMSO−d6中で記録する。スペクトルの解釈に、以下の略語を使用する:s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、qui:五重線、m:未分解ピーク、bs:幅広の一重線、sd:分裂二重線。
条件A(HPLC):
Symmetry C18(50×2.1mm;3.5μm)カラムを使用する。
溶出剤B:アセトニトリル中0.005%のTFA
勾配:
XTerra MS C18(50×2.1mm;3.5μm)カラムを使用する。
溶出剤B:アセトニトリル
勾配:
Acquity BEH C18(50×2.1mm;1.7μm)カラムを使用する。
溶出剤A:水中0.005%のTFA、約pH3.1/アセトニトリル(97/3)
溶出剤B:アセトニトリル中0.035%のTFA
勾配:
質量スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレー(ESI)モードにおいて記録して分析化合物のプロトン化から得られるイオン(MH+)または他の陽イオン、例えば、Na+、K+などとのアダクトの生成から得られるイオンを観察する。
1−式(XIII)の化合物の調製例
調製例1.1:
メチル4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシチオフェン−2−カルボキシラート
ヨードメタンの9.97mlの溶液、次いで29.44gのK2CO3を34.35gのメチル4,5−ジブロモ−3−ヒドロキシチオフェン−2−カルボキシラートの150mlのDMF中溶液に滴加し、混合物をATにおいて18時間撹拌しておく。冷却後、反応混合物を100mlのエチルエーテル中で希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をヘプタン、次いでヘプタン/EtOAc混合物(85/15;v/v)により実施する。28.70gの予期化合物を得る。
段階A)の28.70gの化合物の110mlのトルエン中溶液に、16.60gの(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸を添加し、次いで87mlのNa2CO3の2M溶液を滴加する。アルゴンを反応混合物中に30分間拡散し、次いで5.03gのテトラキスを添加し、混合物を110℃において18時間加熱する。ATに冷却した後、80mlの蒸留水を反応混合物に添加し、抽出を80mlのEtOAcにより実施し、脱水をNa2SO4で実施し、溶媒を真空下で留去した。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をヘプタン、次いでヘプタン/EtOAc混合物(85/15;v/v)により実施する。16.21gの予期化合物を得る。
段階B)の16.21gの化合物の110mlのトルエン中溶液に、7.75gの(4−クロロフェニル)ボロン酸を添加し、次いで40.93mlのNa2CO3の2M溶液を滴加する。アルゴンを反応混合物中に30分間拡散し、次いで2.36gのテトラキスを添加し、加熱を110℃において18時間実施する。ATに冷却した後、反応混合物を80mlの蒸留水により洗浄し、次いで抽出を80mlのEtOAcにより実施し、脱水をNa2SO4で実施し、溶媒を真空下で留去した。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をヘプタン、次いでヘプタン/EtOAc混合物(85/15;v/v)により実施する。13.23gの予期化合物を得る。
メチル5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メトキシチオフェン−2−カルボキシラート
調製例1.1の段階A)の11.39gの化合物、5.56gの2−クロロフェニルボロン酸および34.52mlの炭酸ナトリウムの2M溶液を、60mlのトルエンに添加する。アルゴンを30分間にわたりバブリングしてから、1.99gのテトラキスを添加する。加熱を110℃において一晩実施する。周囲温度に戻した後、60mlの蒸留水を添加し、混合物を60mlの酢酸エチルにより抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させる。得られた生成物をシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ヘプタン/酢酸エチル(80/20;v/v))により精製する。7.84gの予期化合物を得る。
段階A)の7.84gの化合物、4.10gの4−クロロフェニルボロン酸および21.68mlの炭酸ナトリウムの2M溶液を、60mlのトルエンに添加する。アルゴンを30分間にわたりバブリングしてから、1.25gのテトラキスを添加する。加熱を110℃において一晩実施する。周囲温度に戻した後、60mlの蒸留水を添加し、混合物を60mlの酢酸エチルにより抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させる。得られた生成物をシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ヘプタン/酢酸エチル(80/20;v/v))により精製する。4.90gの予期化合物を得る。
調製例2.1:
4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシチオフェン−2−カルボン酸
調製例3.1:
1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシチエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド
4−(ベンジルアミノ)−1−[[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシ−2−チエニル]カルボニル]ピペリジン−4−カルボキサミド
調製例4.1:
1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシチエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド
1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシチエン−2−イル]カルボニル}−4−シクロヘキシルピペリジン−4−カルボキサミド
4−(ベンジルアミノ)−1−[[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−チエニル]カルボニル]ピペリジン−4−カルボキサミド
調製例5.1:
メチル5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシチオフェン−2−カルボキシラート
調製例6.1:
メチル5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]チオフェン−2−カルボキシラート
調製例7.1:
5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]チオフェン−2−カルボン酸
調製例8.1:
4−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]−4−ピペリジンカルボキサミド
10gのtert−ブチル4−アミノ−4−カルバモイルピペリジン−1−カルボキシラート、4.42gの3,3,3−トリフルオロプロピオンアルデヒド、17.61gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび4.51mlの酢酸をATにおいて250mlのDCMに添加し、次いで混合物を3時間撹拌する。水を添加し、予期化合物をDCMにより抽出し、有機相をNaHCO3の飽和溶液、次いで水により洗浄する。有機相の乾燥、濾過および蒸発乾固後、13gの予期化合物を得る。
(A)において得られた13gの化合物を25mlのMeOH中で撹拌し、次いで30mlの塩酸エーテル(2M)を添加し、混合物を一晩撹拌しておく。濾過および乾燥後、9.57gの予期化合物を得る。
4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
10gの1−ベンジル−4−フェニルピペリジン−4−カルボニトリルを77mlの濃硫酸に添加し、次いで混合物を100℃において1時間加熱する。次いで、反応混合物を氷に添加し、次いでNH4OHにより塩基性化する。生成物をCH2Cl2により抽出し、乾燥および蒸発させる。エーテルからの塩酸塩の結晶化後、5.7gの予期生成物を得る。
(A)において得られた5.6gの生成物、6.7gのシクロヘキサジエンおよび0.5gのパラジウム炭素(10%)を70mlのMeOHに添加し、反応混合物を6時間還流させる。触媒をセライト(celite)上で濾別し、得られた生成物を蒸発乾固させる。エーテル−イソプロピルエーテル混合物からの結晶化後、3gの予期生成物を得る。
1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド
A)1−({4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]チエン−2−イル}カルボニル)−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド
0.188gの2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピランおよび0.294gのCs2CO3を、調製例4.1の0.264gの化合物の20mlのアセトン中混合物に添加する。混合物を18時間還流させる。濾過を実施し、濾液を真空下で濃縮する。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をDCM、次いでDCM/MeOH混合物(97/3;v/v)により実施する。0.272gの予期化合物を得る。
アンバーリスト15樹脂を前段階の0.272gの化合物の15mlのアセトン中混合物に添加し、次いで混合物を2時間還流させる。濾過および濃縮を実施する。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をDCM、次いでDCM/MeOH混合物(97/3;v/v)により実施する。0.146gの予期化合物を得る。
1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロポキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド
この化合物は、実施例1に記載の段階A)およびB)に記載の手順と同様の手順により、調製例4.1の化合物および2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランを使用して調製する。
1−({4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]チエン−2−イル}カルボニル)−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド
0.148gの3−(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホナートおよび0.294gのCs2CO3を、調製例4.1の0.200gの化合物の15mlのアセトン中混合物に添加する。混合物を18時間還流させる。吸引濾過および濃縮を実施する。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をDCM、次いでDCM/MeOH混合物(97/3;v/v)により実施する。0.065mgの予期化合物を得る。
1’−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}チエン−2−イル]カルボニル}−4−シクロヘキシルピペリジン−4−カルボキサミド
A)tert−ブチル[3−({2−[(4−カルバモイル−4−シクロヘキシルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)チエン−3−イル}オキシ)プロピル]カルバマート
0.212gのtert−ブチル(3−ブロモプロピル)カルバマートおよび0.290gのCs2CO3を、調製例4.2の0.300gの化合物の20mlのアセトン中混合物に添加する。混合物を18時間還流させる。吸引濾過および濃縮を実施する。0.291gの予期化合物を得る。
5mlの塩酸エーテルの2M溶液を、前段階の0.291gの化合物の15mlのDCM中混合物に滴加する。混合物をATにおいて一晩撹拌しておく。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をエチルエーテル中で溶解させ、吸引濾過し、乾燥させる。0.257gの予期化合物を得る。
0.04mlの塩化メタンスルホニル溶液および0.18mlのトリエチルアミン溶液を、前段階の0.257mgの化合物の10mlのDCM中混合物に滴加し、混合物をATにおいて1時間撹拌しておく。反応混合物を蒸発乾固させ、洗浄を15mlの蒸留水により実施し、抽出をDCMにより実施し、乾燥および濃縮を実施する。0.198gの予期化合物を得る。
4−(ベンジルアミノ)−1−[[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−チエニル]カルボニル]ピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
A)4−(ベンジルアミノ)−1−[[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]−2−チエニル]カルボニル]ピペリジン−4−カルボキサミド
調製例4.3の0.35gの化合物、0.153gの2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランおよび0.22gのCs2CO3の15mlのアセトン中混合物を、一晩還流させる。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をDCM、次いで混合物DCM/MeOHの(75/25;v/v)までの勾配により実施する。0.3gの予期化合物を得る。
30mlの2N塩酸エーテル溶液を、前段階の0.3gの化合物の15mlのMeOH中混合物に添加し、混合物をATにおいて1時間撹拌しておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出を(65/35;v/v)から(90/10;v/v)までのMeOH/H2Oの混合物により実施する。イソエーテルからの結晶化後に0.18gの予期化合物を得る。
1−[5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−[3−(ヒドロキシプロポキシ)−2−チエニル]カルボニル]−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
A)1−[[5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]−2−チエニル]カルボニル]−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド
調製例7.1の0.3gの化合物、0.19gの4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド二塩酸塩、0.29mlのトリエチルアミンおよび0.19gのTBTUの20mlのDCM中混合物を、ATにおいて1時間撹拌しておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を70mlの緩衝液(pH=2)中で溶解させ、抽出をDCMにより実施し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過を実施し、溶媒を真空下で留去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をDCM、次いで混合物DCM/MeOHの(70/30;v/v)までの勾配により実施する。0.35gの予期生成物を得る。
30mlの2N塩酸エーテル溶液を前段階の0.35gの化合物の30mlのMeOH中混合物に添加し、混合物をATにおいて一晩撹拌しておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出を(60/40;v/v)までの混合物DCM/MeOHにより実施する。イソエーテルからの結晶化後に0.186gの予期化合物を得る。
1−[5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−[3−(ヒドロキシプロポキシ)−2−チエニル]カルボニル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド
A)1−[5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)チエニル]カルボニル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド
調製例7.1の0.26gの化合物、0.13gの4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩、0.21mlのトリエチルアミンおよび0.165gのTBTUの20mlのDCM中混合物を、ATにおいて1時間撹拌しておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を70mlの緩衝液(pH=2)中で溶解させ、抽出をDCMにより実施し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過を実施し、溶媒を真空下で留去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をDCM、次いで混合物DCM/MeOHの(60/40;v/v)までの勾配により実施する。0.2gの予期化合物を得る。
前段階の0.2gの化合物およびアンバーリスト15樹脂の30mlのMeOH中混合物を、一晩還流させる。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をDCM、次いで混合物DCM/MeOHの(60/40;v/v)までの勾配により実施する。0.1gの予期化合物を得る。
化合物24:1H NMR:DMSO−d6(250MHz):δ(ppm):1.53−1.68:m:2H;1.68−2.01:m:4H;3.25−3.34:m:4H;3.42−3.98:m:4H;3.87:t:2H;4.34:t:1H;7.10−7.21:m:3H;7.22−7.51:m:11H;7.68:d:1H。
− 計測(1):分析技術(LC−MS/MS)による、静脈内または経口投与後のマウスの脳試料中の式(I)の化合物(無変化)の定量。
本発明による化合物:50.0mg
マンニトール:223.75mg
クロスカルメロースナトリウム:6.0mg
トウモロコシデンプン:15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース:2.25mg
ステアリン酸マグネシウム:3.0mg
経口投与を介して、1日当たり投与される活性成分の用量は、1回以上の摂取を含めて、0.01から100mg/kgであり、好ましくは0.02から50mg/kgであり得る。
Claims (10)
- 塩基の形態または酸との付加塩の形態の、式(I):
− R1は、
・−NR5R6基;
・非置換の、またはハロゲン原子、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される置換基により1回以上置換されているフェニル
を表し;
− R2は、
・(C1−C4)アルキル;
・−X−R7基
を表し;
− R3およびR4は、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される置換基により1回以上置換されているフェニルをそれぞれ独立して表し;
− R5は、水素原子または(C1−C4)アルキルを表し;
− R6は、非置換の、または1個以上のフッ素原子により、もしくは非置換の、もしくはハロゲン原子により置換されているフェニルにより置換されている(C1−C4)アルキルを表し;
− またはそうでなければ、R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンから選択される複素環を構成し、前記複素環は、非置換であり、またはハロゲン原子により1回以上置換されており;
− Xは、(C1−C5)アルキレンを表し;
− R7は、−OR8基、−NR9R10基または−SO2−(C1−C4)アルキル基を表し;
− R8は、水素原子または(C1−C4)アルキルを表し;
− R9は、水素原子または(C1−C4)アルキルを表し;
− R10は、水素原子、−COR11基、−SO2R11基または−CO(CH2)mOH基を表し;
− R11は、非置換の、または1個以上のフッ素原子により置換されている(C1−C4)アルキルを表し;
− mは、1、2または3を表す。)
の化合物。 - − R1が、
・−NR5R6基;
・フェニル
を表し;
− R2が、
・メチル;
・−X−R7基
を表し;
− R3およびR4が、ハロゲン原子により1または2回置換されているフェニルをそれぞれ独立して表し;
− R5が、水素原子を表し;
− R6が、1個以上のフッ素原子により、または非置換の、もしくはハロゲン原子により置換されているフェニルにより置換されている(C1−C4)アルキルを表し;
− またはそうでなければ、R5およびR6が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の、またはハロゲン原子により1もしくは2回置換されているピペリジン−1−イル基を構成し;
− Xが、(C1−C3)アルキレンを表し;
− R7が、−OR8基、−NR9R10基または−SO2−CH3基を表し;
− R8が、水素原子を表し;
− R9が、水素原子を表し;
− R10が、水素原子、−CO−CH3基、−SO2−CH3基または−COCH2OH基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - − R1が、
・−NH(CH2)2−CF3基、4−フルオロベンジルアミノ基、ベンジルアミノ基、ピペリジン−1−イル基、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル基;
・フェニル
を表し;
− R2が、
・メチル;
・−X−R7基
を表し;
− R3が、4−クロロフェニルを表し;
− R4が、2−クロロフェニルまたは2,4−ジクロロフェニルを表し;
− Xが、メチレン、エチレンまたはトリメチレンを表し;
− R7が、−OH基、−NH2基、−NHCOCH3基、−NHSO2CH3基、−NHCOCH2OH基または−SO2−CH3基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - − 1’−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシチエン−2−イル]カルボニル}−1,4’−ビピペリジン−4’−カルボキサミド;
− 1’−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}チエン−2−イル]カルボニル}−1,4’−ビピペリジン−4’−カルボキサミド;
− 1’−({4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]チエン−2−イル}カルボニル)−1,4’−ビピペリジン−4’−カルボキサミド;
− 1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロポキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−({4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]チエン−2−イル}カルボニル)−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1’−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4,4−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−4’−カルボキサミド;
− 1’−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロポキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4,4−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−4’−カルボキサミド;
− 1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−({4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]チエン−2−イル}カルボニル)−4−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−{2−(ヒドロキシアセチル)アミノ]エトキシ}チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロポキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−{2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]エトキシ}チエン−2−イル]カルボニル}−3−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[3−(2−アセトアミドエトキシ)−4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)チエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロポキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−({4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]チエン−2−イル}カルボニル)−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[3−(2−アセトアミドエトキシ)−4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−{2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]エトキシ}チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−{3−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]プロポキシ}チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[3−(3−アセトアミドプロポキシ)−4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 4−(ベンジルアミノ)−1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)チエン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 4−(ベンジルアミノ)−1−{[4−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−{2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]エトキシ}チエン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロポキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロポキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[3−(2−アセトアミドエトキシ)−5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)チエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−{2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]エトキシ}チエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[3−(2−アセトアミドエトキシ)−5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)チエン−2−イル]カルボニル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド;
− 1−{[5−(2−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−{2−(ヒドロキシアセチル)アミノ]エトキシ}チエン−2−イル]カルボニル}−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミド
から選択される、塩基の形態または酸との付加塩の形態の、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または医薬的に許容される酸とのこの式(I)の化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬品。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または医薬的に許容される酸との式(I)の化合物の付加塩およびさらには少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 精神障害、物質依存症および物質からの離脱、認知障害、注意障害および意識障害ならびに急性および慢性神経変性疾患の治療および/または予防において使用される医薬品の調製のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、神経因性疼痛、急性末梢疼痛、炎症性慢性疼痛および抗癌治療により誘発される疼痛の治療および/または予防において使用される医薬品の調製のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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